HU207856B - Process for producing /2r,3r/-cys-beta-phenyl-glycidic acid - Google Patents
Process for producing /2r,3r/-cys-beta-phenyl-glycidic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU207856B HU207856B HU922668A HU266892A HU207856B HU 207856 B HU207856 B HU 207856B HU 922668 A HU922668 A HU 922668A HU 266892 A HU266892 A HU 266892A HU 207856 B HU207856 B HU 207856B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cis
- methylbenzylamine
- mixture
- phenylglycidic acid
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical class C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- HALONVPKHYIEQU-UHFFFAOYSA-N 3-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC1C1=CC=CC=C1 HALONVPKHYIEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- KJOJTPANXQIYQH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CO1 KJOJTPANXQIYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HALONVPKHYIEQU-JGVFFNPUSA-N (2r,3s)-3-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1O[C@H]1C1=CC=CC=C1 HALONVPKHYIEQU-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- OOCCDEMITAIZTP-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamyl alcohol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- YEHGSOZIZRABBU-OGFXRTJISA-N (1r)-1-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 YEHGSOZIZRABBU-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N allylic benzylic alcohol Natural products OCC=CC1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WBZFMJOAUABCPY-UHFFFAOYSA-N phenyl oxirane-2-carboxylate Chemical compound C1OC1C(=O)OC1=CC=CC=C1 WBZFMJOAUABCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-chloroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CCl KPFSGNRRZMYZPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 207 856 Β
A találmány (I) általános képletű (2R,3R)-3-fenil-glicidsav, adott esetben sói vagy észterei alakjában való előállítási eljárására vonatkozik.
A (I) általános képletű vegyületeket a taxol előállításához lehet alkalmazni, amelyet Denis, J-N. és munkatársai írtak le (J. Org. Chem. 51, 46-50 [1986], J. Amer. Chem. Soc., 110, 5917-5919 [1988]) vagy a taxol-származékait írják le a 253 738 számú európai szabadalmi leírásban.
Ismeretes, hogy elsősorban Denis, J-N. és munkatársai szerint (J. Org. Chem. 51, 46-50 [1986]) az (I) általános képletű vegyületeket cinnamilalkohol aszimmetrikus epoxidálásával állíthatjuk elő, amelyet titánnal katalizálnak, ezt követi az oxidálás, majd a kapott epoxi-alkohol észterezése, (Katsuki, T. és Sharpless, K. B. J. Amer. Chem. Soc. 102, 5974-5976 [1980], Hill, J. G. és munkatársai, J. Org. Chem. 48, 3607 [1983]). Azonban a hozam nem kielégítő, az enantiomerek többlete általában 80%-náI kisebb és az eljárás viszonylag hosszú.
Harada, K. (J. Org. Chem. 31, 1407-1410 [1966]) szerint ismert a transz-p-fenil-glicidsav izomerjeinek elválasztása úgy, hogy optikailag aktív a-metil-benzilaminnal sót képezve csapadék keletkezik.
Harada, K. és Nakajima, Y. (Bull. Chem. Soc. Japán, 47, [11] 2911-2912 [1974]) szerint a cisz-P-fenilglicidsav izomerjeinek az elválasztását úgy végzik, hogy optikailag aktív efedrinnel sót képeznek és csapadék keletkezik.
A 0342903 számú európai szabadalmi bejelentésben a 3-(4-metoxi-fenil)-glicidsav enantiomerjeinek az elválasztását úgy végzik, hogy a megfelelő diasztereoizomerből indulnak ki optikailag aktív a-metil-benzilamin segítségével.
Fenti eljárásokat azonban csak úgy lehet elvégezni, hogy előzetesen el kell választani a β-fenil-glicidsav cisz- és transz-izomerjeit.
Azt találtuk, ami a találmány tárgyát képezi, hogy a (2R,3R)-P-fenil-glicidsavat cisz- és transz-izomerjeinek keverékéből kiindulva lehet előállítani.
A találmány szerinti eljárás abból áll, hogy megfelelő oldószerben kikristályosítjuk a (2R,3R)-Pfenil-glicidsav (R)-a-metil-benzilaminnal képzett sóját az (R)-a-metil-benzil-amin-(2R,3R)^-fenÍl-glicidsavval, (2S,3S)-3-fenil-glicidsavval, (2R,3S)-3~fenil-glicidsavval és a (2S,3R)-p-fenil-glicidsavval képzett sóinak elegyéből.
Oldószerként alkalmazhatunk vizet vagy szerves oldószert. amelyet az 1-4 szénatomos alifás alkoholok közül választunk, mint metanolt vagy etanolt, étereket vagy ketonokat, adott esetben ezek vízzel képzett elegyét.
A (2R,3R)-P-fenil-glicidsav (R)-a-metil-benzilaminnal képzett sóját, a cisz- és transz β-fenil-glicidsav (R)-a-metil-benzil-aminnal képzett sóinak keverékét általában aceton vizes vagy szerves oldatával, előnyösen etanolos oldatával csapjuk ki.
Amennyiben szerves közegben dolgozunk, különösen előnyös aceton szerves oldatát hozzáadni, visszafolyatás közben forralni, majd lehűteni, hogy a kívánt csapadékot megkapjuk.
Ha vizes közegben dolgozunk, előnyös az aceton hozzáadása, mégpedig úgy, hogy az elegy 25-50% vizet és 75-50% acetont tartalmazzon. Legjobb eredményeket akkor kapjuk, hogyha a kristályosítási oldat körülbelül 35% vizet és 65% acetont tartalmaz.
A cisz- és transz^-fenil-glicidsav (R)-a-metil-benzil-aminnal képzett optikai izomer sóinak keverékét a következőképpen állíthatjuk elő:
- az in situ előállított β-fenil-glicidsav cisz- és transz-izomerjeinek a keverékét reagáltatjuk (R)α-metil-benzilaminnal, vagy
- (R)-a-metil-benzil-amin sóját, (pl. hidrokloridját) reagáltatjuk a cisz- és transz-3-fenilglicidsav alkálifémsóinak (pl. káliumsóinak) keverékével.
A cisz- és transz^-fenil-glicidsav alkálifémsóinak keverékét úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő észtert elszappanosítjuk szervetlen bázissal. Különösen előnyös etanolos kálium-hidroxidot alkalmazni 20 °C körüli hőmérsékleten. A bázissal való reagáltatás előtt nem szükséges az észtert elkülöníteni.
A β-fenil-glicidsav cisz és transz keverékét in situ is előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő alkálifémsók vizes oldatát megsavanyítjuk.
A β-fenil-glicidsav cisz- és transz-észtereinek keverékét úgy állíthatjuk elő, hogy alkil-halogén-acetátot, (pl. alkil-klór-acetátot vagy alkil-bróm-acetátot) reagáltatunk benzaldehiddel, amely módszert Bacherel, F, W. és Bansal, R. K. ismertette (J. Org. Chem. 34, [11] 3600-3604 [1969]). Különösen előnyös terc-butíl-klóracetátot alkalmazni, mivel ez lehetó'vé teszi, hogy gyakorlatilag a cisz- és transz-izomerek ekvimoláris keverékét kapjuk.
Amennyiben a terc-butil-klór-acetátot terc-butilbróm-acetáttal helyettesítjük és előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk, akkor ez lehetővé teszi, hogy a cisz-ízomerek aránya 75% legyen a keverékben.
A fentiekben ismertetett in situ előállítás után az észtert szervetlen bázissal, előnyösen etanolos káliumhidroxiddal reagáltatjuk, lehetővé válik a β-fenil-glicidsav cisz- és transz-izomer alkálifémsói keverékének kicsapása (káliumsó) alkálifém-halogeniddel együtt, (kálium-klorid vagy kálium-bromid), amelyet az elkülönítés után (R)-a-metil-benzil-amin vizes oldatával kezelhetünk a fentiek szerint.
Bármelyik eljárást alkalmazzuk a savak cisz- és transz-észtereinek az előállításához, elérhetjük azt, hogy az elegy 80% cisz-észtert és 20% transz-észtert tartalmaz úgy, hogy transz-izomert kristályosítjuk ki a cisz-izomerben, mely az oldószer szerepét tölti be.
A találmány szerinti eljárással előállított (2R,3R)β-fenil-glicidsav különösen előnyös a (II) általános képletű taxán-származékok előállításához, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és R] jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxi-csoport.
A következő példák a találmány gyakorlati bemutatására szolgálnak korlátozó jelleg nélkül,.
HU 207 856 Β
7. példa
a) 2 literes lombikba 106 g benzaldehidet (1 mól), 150,7 g terc-butil-klór-acetátot (1 mól) és 450 ml terc-butil-alkoholt viszünk. Ezt követően 2 óra 40 perc alatt 18 és 24 °C közötti hőmérsékleten, 112,5 g (1 mól) kálium-terc-butilát 850 ml terc-butilalkohollal készített oldatát adjuk. 18 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, ezt követően a terc-butil-alkoholt csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 1000 ml vízzel felvesszük. Háromszor 300-300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 210 g olajat kapunk, amelynek moláris összetételét protonmágneses magrezonancia spektroszkópia segítségével határozzuk meg, és összetétele a következő:
terc-butil-cisz-P-fenil-glicidát: 53% terc-butil-transz-É-fenil-glicidát: 42% terc-butil-klór-acetát: 5%.
b) A fentiek szerinti eljárással dolgozunk, azonban a terc-butil-klór-acetát helyett 195 g terc-butil-brómacetátot (1 mól) alkalmazunk és így 213 g olajat kapunk, amelynek moláris összetételét protonmágneses magrezonancia spektroszkópia segítségével határozzuk meg, és összetétele a következő:
terc-butil-cisz-P-fenil-glicidát: 63 % terc-butil-transz-P-fenil-glicidát: 32% terc-butil-bróra-acetát: 5%.
A reaktorba 800 ml etanolt és 298 g keveréket viszünk, amelynek összetétele 80% terc-butil-cisz-p-fenil-glicidát és 20% terc-butil-transz-P-fenil-glicidát, melyet úgy állítunk elő, hogy az a) vagy a b) szerint előállított transz- és cisz-izomerek keverékét több napon át 4 °C-on kristályosítjuk és a transz-izomert elkülönítjük.
Az etanolos oldatot lehűtjük 0 °C körüli hőmérsékletre, majd 3 órán keresztül 134 g 85%-os (2,03 mól) kálium-hidroxid 600 ml etanollal készített oldatával kezeljük. 18 órán keresztül keverjük, ezt követően a reakcióelegyet szűrjük. A kapott szilárd anyagot 200 ml hideg etanollal mossuk, majd az állandó súly eléréséig szárítjuk. így 185 g szilárd fehér anyagot kapunk, amelynek összetételét protonmágneses magrezonancia spektroszkópiával határozzuk meg, és ez a következő:
kálium-cisz^-fenil-glicidát: 74% kálium-transz-p-fenil-glicidát: 42%.
Reaktorba a következőket visszük:
- 185 g a fentiekben előállított kálium-P-fenil-glicidátot
- 625 ml jég és víz elegyét,
- 770 ml etil-étert.
Az elegyet 0 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően ezen a hőmérsékleten 2 óra alatt 185 ml 5n hidrogén-kloridoldatot adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után a szerves fázist és a vizes fázist leöntéssel elkülönítjük. A vizes fázist kétszer 100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szerves fázist erőteljes keverés közben 125 ml (0,95 mól) (R)-a-metil-benzilaminnal kezeljük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 200 ml hideg dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 194 g fehér port kapunk, amelynek protonmágneses magrezonancia spektroszkóppal végzett analízise szerint 85% (R)-a-metil-benzil-amin-cisz-pfenil-glicidátot és 19% (R)-a-metil-benzil-amintransz-P-fenil-glicidátot tartalmaz.
A reaktorba a fentiek szerint előállított só 193 g-ját és 800 ml etanolt viszünk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk. így homogén, színtelen oldatot kapunk, amelyet 1600 ml acetonnal kezelünk viszszafolyató alkalmazásával forralva. Hagyjuk lehűlni a homogén oldatot 45 ’C hőmérsékletig, majd néhány kristály (R)-a-metil-benzil-amin-(2R,3R)-(3-fenil-glicidátot adunk hozzá. Amikor a hőmérséklet a 42 °C-ot eléri, bőséges csapadék keletkezik. Az aceton hozzáadásának befejeződése után 2 órával a hőmérséklet 25 ’C körüli. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és az állandó súly eléréséig szárítjuk, így 36 g (0,126 mól) (R)-a-metil-benzil-amin(2R,3R)-P-fenil-glicidatot kapunk, amely gyakorlatilag tiszta.
Az enantiomer többletet metil-észterré való átalakítás után mérjük királis nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, és ez 97%.
2. példa
A reaktorba 28,53 g (0,1 mól) (R)-a-metil-benzilamin-(2R,3R)-P-fenil-glicidátot viszünk, amelyet az 1. példa szerint állítunk elő, valamint 200 ml diklór-metánt. A heterogén elegyhez 20 perc alatt 22 ’C-on 50 ml 2n kálium-hidroxid-oldatot adunk. A hozzáadás után a két folyékony fázist leöntéssel elkülönítjük. A szerves fázist vízzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és szárazra betöményítjük. így 19,9 g (2R,3R)-kálium-Pfenil-glicidátot kapunk, amelynek forgatóképessége [<X]D=—2,8 (c = 7,4, víz).
3. példa literes lombikba 523 ml (R)-a-metil-benzilamint (3,97 mól) és 760 ml etanolt viszünk. A reakcióelegyet kívülről hűtjük jég és aceton elegyével. A hőmérsékletét 10 ’C alatt tartva 143 ml 2,78n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegy tiszta és színtelen marad.
literes lombikba 3,8 liter etanolt 768 g következő összetételű elegyhez adunk:
kálium-cisz-p-fenil-glicidát: 80% kálium-transz-P-fenil-glicidát: 12% kálium-klór-acetát: 8%.
Az így kapott heterogén oldatot 35-40 ’C hőmérsékletre hevítjük, majd a fentiekben előállított (R)-ctmetil-benzil-amin-hidroklorid-oldatot adjuk hozzá. A reakcióelegyet 50 ’C-on tartjuk 2 órán keresztül. A keletkezett kálium-klorid kicsapódik, amelyet szűréssel elkülönítünk és forrásban lévő metanollal mosunk. A szűrletet 2445 g súly eléréséig betöményítjük, majd 18 órán keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, hatszor
HU 207 856 Β
200-200 ml etanollal mossuk, és az állandó súly eléréséig szárítjuk. így 530 g kristályt kapunk, amely protonmágneses magrezonancia spektroszkópos vizsgálat alapján (R)-a-metil-benzil-amin-cisz-P-feníl-glicidátból áll és az enantiomertöbblet 7%.
Az így előállított só 525 g-ját reaktorba visszük, amely 3,15 liter etanolt tartalmaz. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, amíg gyakorlatilag homogénné nem válik. Ekkor 6,3 liter fonásban lévő acetont adunk hozzá és néhány (2R,3R)-só kristályt. Ezt követően az elegyet hagyjuk lassan lehűlni szobahőmérsékletre. A megjelenő kristályokat szűréssel elkülönítjük, hatszor 200-200 ml acetonnal mossuk és az állandó súly eléréséig szárítjuk.
így 217 g (R)-a-metil-benzil-amin-(2R,3R)-P-fenil-glicidátot kapunk, amelynek enantiomertöbblete 98,4%.
4. példa
a) 170 literes, nem oxidálódó acélreaktorba nitrogénatmoszférában, 30 ’C hőmérsékleten 17,6 g kálium-terc-butilátot oldunk 60 liter terc-butil-alkohol és 65 liter tetrahidrofurán elegyében. így 134 liter A-oldatot kapunk.
250 literes reaktorba nitrogénatmoszférában, 20 ”C hőmérsékleten 28,720 kg terc-butil-bróm-acetát és 16,2 kg benzaldehid 125 liter terc-butil-alkohollal készített oldatát visszük. 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük és 3 óra alatt adjuk hozzá az a A-oldatot, eközben a hőmérsékletét 0 ’C-on tartjuk. Ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet még 2-3 órán keresztül.
A 0 ’C hőmérsékleten tartott oldathoz 1 óra 20 perc alatt 12,480 kg kálium-hidroxid-pasztilla 50 liter vízmentes etanollal készített oldatát adjuk. 20 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten tartjuk erőteljes keverés közben (150 fordulat percenként). Ekkor 24 liter desztillált vizet adunk hozzá, majd 1 óra 30 perc alatt 50 ’C hőmérsékletre hevítjük és 10 percen keresztül tartjuk ezen a hőmérsékleten. Majd lehűtjük 6 óra alatt -10 °C-ra, és szűrjük 2 bar nitrogénnyomáson. A szűrőlepényt háromszor 30-30 liter, majd 20 liter r etil-tercbutil-éter és etanol 1: 1 térfogatarányú elegye el mossuk, majd csökkentett nyomáson (1 Hgmm, 0,13 kPa) 30 ’C-on szárítjuk. így 45,58 kg terméket kapunk, amelynek összetételét protonmágneses magrezonancia spektroszkópiával határozunk meg, 57 tömeg% β-fenil-glicidsav káliumsóját cisz- (73%) és transz-alakban (27%), és 43 tömeg% kálium-bromidot tartalmaz.
b) 100 literes reaktorba nitrogénatmoszférában 31,86 kg (R)-ct-metil-benzil-amint és 12 kg jeget viszünk. Kívülről lehűtjük -20 °C-ra, majd 2 óra alatt 23,64 liter tömény, 1O,9N hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és az elegy hőmérsékletét 20 és 25 °C között tartjuk. így 65 liter tiszta oldatot kapunk.
250 literes reaktorba nitrogénatmoszférában a fentiek szerint előállított 87,3 kg cisz és transz β-fenil-glicidsav káliumsóját, kálium-bromidot, valamint 200 liter desztillált vizet viszünk. 45 ’C hőmérsékleten hevítjük, amíg oldatot nem kapunk, majd lehűtjük 30 ’C hőmérsékletre. Ekkor 10 perc alatt 20 liter (R)-a-metilbenzil-amin-hidroklorid-oldatot adunk hozzá. A kristályosodást 13 g (R.R)-cisz-sóval indítjuk meg, a kristályosodás azonnal megindul. Ekkor 15 perc alatt adjuk hozzá az (R)-a-metil-benzil-amin-hidroklorid-oldat maradékát.
óra alatt lehűtjük 22 °C-ra, és 17,5 kg nátriumkloridot adunk hozzá, majd 3 órán keresztül keverjük. A hőmérséklet 17 °C. 2 bar nitrogénnyomáson szűrjük, így 263 liter szűrletet és 60 liter szűrőlepényt kapunk. A szűrőlepényt kétszer 40-40 liter vizes nátrium-klorid-oldattal, amely literenként 340 g nátrium-kloridot tartalmaz, majd 25 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk. így 118 liter mosófolyadékot és 48 liter szűrőlepényt kapunk. A szűrőlepényt a szűrőn 50 liter 0 ’C hőmérsékletű vízzel dörzsöljük 1 órán keresztül. így 55 liter szűrletet és 45 liter szűrőlepényt kapunk, amelyet az állandó súly eléréséig szárítunk. így 34,1 ég cisz-P-fenil-glicidsav (R)-a-metil-benzil-aminnal képzett gyakorlatilag tiszta sóját kapjuk (gőzfázisú folyadékkromatográfia derivatizálással, protonmágneses magrezonancia spektrum, 200 MHz, potenciometrikus meghatározás).
250 literes zománcozott reaktorba 51,2 kg vizet, 36,4 liter acetont, majd 33,7 kg cisz-béta-fenil-glicidsav (R)-a-metil-benzil-amínnal képzett sóját visszük. Anyagtartalom 95%, a keverék 53,2%, vagyis 60,4 mól 2R,3R-terméket tartalmaz.
A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával hevítjük 63 °C-on, majd a kristályosodás megindításához 58 g tiszta 2R,3R-sót adunk és ezt követően lassan lehűtjük.
Néhány órán keresztül hagyjuk állni 20 °C hőmérsékleten, a kristályokat szűréssel elkülönítjük, háromszor 15-15 liter víz és aceton 36:64 térfogatarányú elegyével, majd háromszor 15-15 liter acetonnal mossuk. Az állandó súly eléréséig szárítjuk csökkentett nyomáson (5 mbar) 30 ’C-on és így 12,5 g (2R,3R)cisz-P-fenil-glicidsav (R)-a-metil-benzilaminnal képzett tiszta sóját kapjuk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárás segítségével határozunk meg királis oszlopon. A hozam 72%.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (2R,3R)-cisz-3-fenil-glicidsav, adott esetben sói vagy észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő (2R,3R)-P-fenil-glicidsav, (2S,3S)-Pfenil-glicidsav, (2R,3S)-P-fenil-glicidsav és (2S,3R)-^fenil-glicidsav (R)-a-metil-benzil-aminnal képzett sói keverékének oldatából megfelelő oldószerben szelektíven kikristályosítjuk a (2R,3R)-P-fenil-glicidsav (R)α-metil-benzil-aminnal képzett sóját, egy kapott terméket elkülönítünk és kívánt esetben alkálifémsójává vagy észterévé alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy oldószerként vizet vagy szerves oldószert, előnyösen 1-4 szénatomos alifás alkoholt, étert vagy ketont, illetve adott esetben ezek vízzel képzett elegyét alkalmazzuk.HU 207 856 Β
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint meghatározott keverék vizes, szerves vagy vizes-szerves oldatához acetont adunk, majd a (2R,3R)-P-fenilglicidsav (R)-a-metil-benzil-aminnal képzett sóját kicsapjuk és a kapott terméket szűréssel elkülönítjük.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan keveréket alkalmazunk, amely 80%-ban tartalmazza a β-fenil-glicidsav ciszizomerjének (R)-a-metil-benzil-aminnal képzett sóját, és 20%-ban a β-fenil-glicidsav transz-izomerjének (R)α-metil-benzil-aminnal képzett sóját.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hogy a β-fenil-glicidsav cisz- és transz-izomerek (R)-a-metil-benzil-aminnal képzett sóit úgy állítjuk elő, hogy az in situ előállított β-fenilglicidsav cisz- és transz-izomerjeinek keverékét rea5 gáltatjuk az (R)-a-metil-benzil-aminnal.
- 6. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a β-fenil-glicidsav cisz- és transz-izomerjeinek (R)-a-metil-benzil-aminnal képzett sóinak keverékét úgy állítjuk elő, hogy az (R)-a10 metil-benzil-amin egy sóját reagáltatjuk az adott esetben in situ előállított cisz- és transz-β-fenil-glicidsav alkálifémsóinak keverékével.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9002098A FR2658513B1 (fr) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202668D0 HU9202668D0 (en) | 1992-12-28 |
| HU207856B true HU207856B (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=9393961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU922668A HU207856B (en) | 1990-02-21 | 1991-02-20 | Process for producing /2r,3r/-cys-beta-phenyl-glycidic acid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256803A (hu) |
| EP (1) | EP0515541B1 (hu) |
| JP (1) | JP3012325B2 (hu) |
| KR (1) | KR100190559B1 (hu) |
| AT (1) | ATE104970T1 (hu) |
| AU (1) | AU647088B2 (hu) |
| CA (1) | CA2071979C (hu) |
| CZ (1) | CZ279594B6 (hu) |
| DE (1) | DE69101836T2 (hu) |
| DK (1) | DK0515541T3 (hu) |
| ES (1) | ES2063499T3 (hu) |
| FI (1) | FI113766B (hu) |
| FR (1) | FR2658513B1 (hu) |
| HU (1) | HU207856B (hu) |
| IE (1) | IE65338B1 (hu) |
| IL (1) | IL97276A (hu) |
| NO (1) | NO179836C (hu) |
| NZ (1) | NZ237173A (hu) |
| PT (1) | PT96848B (hu) |
| RU (1) | RU2056414C1 (hu) |
| SK (1) | SK278331B6 (hu) |
| WO (1) | WO1991013066A2 (hu) |
| YU (1) | YU48670B (hu) |
| ZA (1) | ZA911280B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3140093A (en) * | 1991-11-22 | 1993-06-15 | University Of Mississippi, The | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| JPH07505887A (ja) * | 1992-04-17 | 1995-06-29 | アボツト・ラボラトリーズ | タキソール誘導体 |
| FR2691460B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1994-07-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| ATE264316T1 (de) * | 1993-06-11 | 2004-04-15 | Upjohn Co | Delta 6,7-taxol derivate antineoplastische verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| IL127598A (en) * | 1994-01-28 | 2003-04-10 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| CA2216866A1 (en) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Stanley Michael Roberts | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US6228955B1 (en) | 1996-04-19 | 2001-05-08 | Chirotech Technology, Ltd. | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| FR2776292B1 (fr) * | 1998-03-20 | 2004-09-10 | Oncopharm | Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901915A (en) * | 1973-10-10 | 1975-08-26 | Hoffmann La Roche | Optical resolution of organic carboxylic acids |
| JPS56110683A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of optical active epoxysuccinate |
| JPS6013775A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法 |
| JPS61145174A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法 |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| JPH01226881A (ja) * | 1988-03-04 | 1989-09-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US4885375A (en) * | 1988-05-18 | 1989-12-05 | Marion Laboratories, Inc. | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters |
| DE3906953A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung optisch reiner oxirancarbonsaeuren |
| CA2023645C (fr) * | 1989-08-23 | 2002-03-26 | Jean-Noel Denis | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| DE69113048T2 (de) * | 1990-08-01 | 1996-02-22 | Smithkline Beecham Corp | Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenylpropansäuren. |
-
1990
- 1990-02-21 FR FR9002098A patent/FR2658513B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-19 IL IL9727691A patent/IL97276A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 JP JP3505197A patent/JP3012325B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 DE DE69101836T patent/DE69101836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 US US07/920,509 patent/US5256803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 NZ NZ237173A patent/NZ237173A/xx unknown
- 1991-02-20 AU AU73461/91A patent/AU647088B2/en not_active Expired
- 1991-02-20 DK DK91905073.2T patent/DK0515541T3/da active
- 1991-02-20 IE IE58791A patent/IE65338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 YU YU30291A patent/YU48670B/sh unknown
- 1991-02-20 EP EP91905073A patent/EP0515541B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 CZ CS91439A patent/CZ279594B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 AT AT9191905073T patent/ATE104970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 SK SK439-91A patent/SK278331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 HU HU922668A patent/HU207856B/hu unknown
- 1991-02-20 WO PCT/FR1991/000133 patent/WO1991013066A2/fr active IP Right Grant
- 1991-02-20 CA CA002071979A patent/CA2071979C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 RU SU915053046A patent/RU2056414C1/ru active
- 1991-02-20 ES ES91905073T patent/ES2063499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 ZA ZA911280A patent/ZA911280B/xx unknown
- 1991-02-21 PT PT96848A patent/PT96848B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-17 FI FI923680A patent/FI113766B/fi active
- 1992-08-18 NO NO923225A patent/NO179836C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 KR KR1019920701997A patent/KR100190559B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207856B (en) | Process for producing /2r,3r/-cys-beta-phenyl-glycidic acid | |
| EP3107904B1 (en) | Substituted delta-lactones and methods of preparing same | |
| MX2007014781A (es) | Proceso para la resolucion dinamica de acido (r) o (s)-mandelico (substituido). | |
| JP3171931B2 (ja) | （Ｒ）−（−）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル及びその製造方法 | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| JPH09502459A (ja) | （＋）−（１ｒ）−シス−３−オキソ−２−ペンチル−１−シクロペンタン酢酸の製造法 | |
| EP1008590B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives | |
| JPH0569818B2 (hu) | ||
| US20060009515A1 (en) | Process and intermediates for preparing escitalopram | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| JPH0717627B2 (ja) | Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
| JPH0428268B2 (hu) | ||
| JP2879456B2 (ja) | 光学活性フルオロアルコールおよびその製造方法 | |
| Youn et al. | Highly diastereoselective additions of methoxyallene and acetylenes to chiral α-keto amidesElectronic supplementary information (ESI) available: synthesis and spectroscopic data for 4b, 5g, 6b and 7b. See http://www. rsc. org/suppdata/cc/b1/b100355k | |
| WO2006083030A1 (ja) | 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶 | |
| JP3012370B2 (ja) | 異性体分離法 | |
| JPH0119376B2 (hu) | ||
| HUT62252A (en) | Process for producing diastereomer-free esters of ketoprofen and (r)- and (s)-ketoprofen | |
| JPH0417938B2 (hu) | ||
| HU213616B (en) | Method for producing (2r,3s)-beta-phenyl-isoserine and its salts | |
| JP3965606B2 (ja) | 光学活性２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール類及び置換スチレンオキサイド類の製造方法及びその光学純度を高める方法 | |
| JP2750874B2 (ja) | （−）−３−（ｐ−トリル）グリシドール | |
| FR2609032A1 (fr) | Epoxydes fonctionnels enantiomeriquement purs, leur procede de preparation et leur application comme synthons chiraux | |
| JP4251530B2 (ja) | フラノンの製造法およびその新規中間体 | |
| JPH1059947A (ja) | キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 |