PT96848B - Processo de preparacao do acido cis-beta-fenilglicidico-(2r,3r) - Google Patents
Processo de preparacao do acido cis-beta-fenilglicidico-(2r,3r) Download PDFInfo
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Description
RESUMO
O presente invento refere-se ao processo de preparação do ácido (ò-fenilglicídico-(2R,3R) , (I), eventualmente sob a forma de sal ou de éster, por precipitação do sal do ácido β-fenilglicídico-(2R,3R) coma (+) - íK-metilbenzilamina-(R) numa solução de uma mistura dos sais dos ácidos (3 -fenilglicídico cis e trans com a (+) - #.-metilbenzilamina- (R) .
0.
(I) C6H5
COOH
140
ST 90012
-2MEMÕRIA DESCRITIVA
O presente invento refere-se a um novo processo de prepara ção do ãcido ¢5-fenilglicídico- (2r, 3r) de formula:
eventualmente sob forma de um sal ou éster.
Os produtos de fórmula geral (I) podem ser utilizados para preparar o taxol nas condições descritas nos artigos de J-N.
Denis e colab., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986); J. Amer. Chem. Soc., 110, 5917-5919 (1988) ou os derivados do taxol que são descritos na patente Europeia EP 253 738.
Ê conhecida, em particular segundo J-N. Denis e colab., J. Org. Chem., 51; 46-50 (1986), a preparação dos produtos de fór mula geral (I) por epoxidação assimétrica catalisada por titânio / T. Katsuki e K.B. Sharpless, J. Amer. Chem. Soc., 102, 5974-5976 (1980); J.G. Hill e colab., J. Org. Chem., 48, 3607 (1983£/ do álcool cinãmico cis, seguida pela epoxidação e esterif icação do epoxiálcool obtido. No entanto, os rendimentos não são satisfatórios, os excessos enantioméricos são, em geral, inferiores a 80% e o processo é relativamente longo.
De acordo com K. Harada, J. Org. Chem., 31, 1407-1410 (1966) , sabe-se separar os isómeros do ãcido trans-(3-fenilglicídico por precipitação de um sal com a (X.-metilbenzilamina opticamente activa.
De acordo com K. Harada e Y. Nakajima, Buli. Chem. Soc. Japan, 47, (11) 2911-2912 (1974), sabe-se separar os isómeros do ãcido cis-(?-fenilglicídico por precipitação de um sal com efedrina opticamente activa.
No entanto, para que esses processos possam ser realizados, é necessário separar previamente os isómeros cis e trans do ãci. do Ç-fenilglicídico.
Verificou-se agora, e é isto o objecto do presente invento, que o ãcido (ò-fenilglicídico- (2R, 3R) pode ser obtido a partir
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de uma mistura dos isómeros cis e trans.
processo de acordo com o invento consiste na cristalização num solvente adequado do sal do ácido β-fenilglicídico-(2R, 3R) com a (+) - ot -metilbenzilamina- (R) contido numa mistura de sais da (+)-« -metilbenzilamina-(R) com o acido β-fenilglicídi co-(2R,3R), o ácido p>-fenilglicídico-(2S, 3S) , o ácido (5-fenil glicídico-(2R,3S) e o ácido β -fenilglicídico-(2S,3R).
Como solventes podem ser utilizados a água ou um solvente orgânico escolhido de entre os álcoois alifãticos contendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como o metanol e o etanol, os éteres ou as cetonas, eventualmente em mistura com a água.
Geralmente, a precipitação do sal do ácido (5-fenilglicídi co-(2R,3R) com a ( + ) - oL -metilbenzilamina- (R) é efectuada por adição de acetona a uma solução aquosa ou orgânica, de preferên cia etanólica, da mistura dos sais dos isómeros ópticos dos áci dos (5-fenilglicídicos cis e trans com a (+) -<X -metilbenzilamina.
Desde que se opere em meio orgânico, é particularmente van tajoso juntar acetona à solução orgânica em refluxo e, depois, precipitar o sal desejado por arrefecimento.
Desde que se opere em meio aquoso, é particularmente vantajoso adicionar acetona até à obtenção de uma mistura contendo de 25 a 50% de água e de 75 a 50% de acetona. De preferência, obtêm-se os melhores resultados quando a solução de cristalização contêm cerca de 35% de água e 65% de acetona.
A mistura dos sais dos isómeros ópticos dos ácidos (^-fenil glicídicos cis e trans com a (+)- ot-metilbenzilamina-(R) pode ser obtida:
- por acção da (+)- ck-metilbenzilamina- (R) sobre uma mistura dos isómeros cis e trans do ácido (3-fenilglicídico preparado in situ, ou então
- por acção de um sal da (+)- et-metilbenzilamina-(R) , tal como o hidrocloreto, sobre a mistura dos sais alcalinos, tais como os sais de potássio, dos ácidos (3-fenilglicídicos cis e trans.
A mistura dos sais alcalinos dos ácidos (5-fenilglicídi72 140
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cos cis e trans pode ser obtida por saponificação dos ésteres correspondentes por meio de uma base mineral. É particularmen te útil utilizar a pôtassa etanõlica operando a uma temperatu ra próxima de 20°C. Não é necessário isolar os ésteres antes da acção da base mineral.
A mistura dos ácidos (3-fenilglicídicos cis e trans pode ser obtida in situ por acidificação de uma solução aquosa da mistura dos sais alcalinos correspondentes.
A mistura dos ésteres dos ácidos (?> -fenilglicídicos cis e trans pode ser obtida por acção de um halogenoacetato de alqui lo, tal como um cloro- ou bromo- acetato de alquilo, sobre o benzaldeído de acordo com o processo descrito por F. W. Bacheler e R. K. Bansal, J. Org. Chem., 34 (11) 3600-3604 (1969). É particularmente vantajoso utilizar o cloroacetato de t-butilo que permite obter uma mistura praticamente equimolar dos isõme ros cis e trans.
Substituindo o cloroacetato de t-butilo pelo bromoacetato de t-butilo e operando, de preferência, na proximidade de 0°C, ê possível obter uma mistura na qual a proporção do isõmero cis está próxima de 75%.
Por acção de uma base mineral, de preferência a pôtassa etanõlica, sobre o éster preparado in situ, como indicado ante riormente, ê possível precipitar a mistura dos sais alcalinos dos ácidos (^-fenilglicídico cis e trans (sais de potássio) em associação com o halogeneto alcalino (cloreto ou brometo de po tãssio) que pode ser tratada, após o isolamento, por uma solução aquosa de um sal da (+) - (X. -metilbenzilamina- (R) , como indi cado anteriormente.
Qualquer que seja o processo utilizado para preparar a mis_ tura dos ácidos cis e trans, ê possível obter uma mistura contendo 80% do éster cis e 20% do éster trans por cristalização do isõmero trans no isõmero cis que desempenha o papel de solvente .
O ácido (3 -fenilglicídico-(2R,3R) obtido segundo o proces so do presente invento é particularmente útil para preparar os derivados do taxano de fórmula geral:
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(II) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical aceti lo e R-^ representa um radical fenilo ou t-butoxi.
Desta forma, o ácido (¾ -fenilglicídico-(2R,3R) de fórmula (I) pode ser transformado, segundo processos conhecidos em -fenil-iso-serina-(2'R,31S) de fórmula:
R-pCO-NH
COOH (III)
C,Hc ÕH o
na qual R^ ê definido como anteriormente, eventualmente sob a forma de um sal ou éster.
A (3-fenil-iso-serina-(2'R,3'S) de fórmula (III), cuja fun çao hidroxi está protegida é condensada, de acordo com métodos conhecidos, com a bacatina III ou com a 10-desacetil-bacatina III cujas funções hidroxi na posição 7 e, eventualmente, na posição 10 estão protegidas, para dar um derivado do taxano de fõr mula geral:
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-6- „Λ'-' - .
na qual R' representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidroxi escolhido de entre os radicais sililados ou
2.2.2- tricloroetoxicarbonilo, Z representa um grupo protector da função hidroxi escolhido de entre os radicais sililados ou
2.2.2- tricloroetoxicarbonilo e Z' representa um grupo protector da função hidroxi tal como o radical 1-etoxietilo, que, apôs substituição dos grupos protectores por átomos de hidrogénio, conduz ao derivado do taxano de fórmula geral (II).
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, mos tram como se pode pôr em prática o invento.
EXEMPLO 1
a) Introduzem-se, num balão de 2 litros, 106 g de benzaldeído (1 mole), 150,7 g de cloroacetato de t-butilo (1 mole) e
450 cm de t-butanol. Adiciona-se, em seguida, em 2 horas e 40 minutos a uma temperatura compreendida entre 18 e 24°C, uma so ~ -3 luçao de 112,5 g de t-butilato.de potássio (1 mole) em 850 cm de t-butanol. Apôs 18 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, evapora-se o t-butanol sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado em 1000 cm de água. Extracta-se por 3 vezes com 300 cm de cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio. Apôs filtração e concentração atê à secura sob pressão reduzida, obtém-se um óleo (210 g) cuja composição molar, determina pelo espectro de ressonância magnética nuclear de protão, ê a seguinte:
cis- (3 -fenilglicidato de t-butilo : 53% trans- -fenilglicidato de t-butilo : 42% cloroacetato de t-butilo : 5%
b) Operando-se como anteriormente, mas substituindo o cloroacetato de t-butilo por195 g de bromoacetato de t-butilo (1 mole) obtém-se um óleo (213 g) cuja composição molar, determina da pelo espectro de ressonância magnética nuclear, de protão, é a seguinte:
cis-(3-fenilglicidato de t-butilo : 63% trans-(3-fenilglicidato de t-butilo : 32% bromoacetato de t-butilo : 5%
Num reactor, introduzem-se 800 cm de etanol e 298 g de uma
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mistura de cis- (ò-fenilglicidato de t-butilo (80%) e de trans- [3-fenilglicidato de t-butilo (20%) obtidos após cristalização a 4°C durante vários dias e separação do isómero trans na mistura dos isõmeros cis e trans obtida anteriormente em a) ou b).
A solução etanólica ê arrefecida atê uma temperatura próxima de 0°C e, depois, ê tratada em 3 horas com 134 g de potas sa a 85% (2,03 mole) em solução em 600 cm de etanol. Apos 18 horas de agitação, a mistura reaccional é filtrada. O sólido - 3 obtido e lavado com 200 cm de etanol frio e, depois, seco ate ter peso constante. Obtêm-se, assim, 185 g de um sólido branco cuja composição, determinada pelo espectro de ressonância magnê tica nuclear de protão, é a seguinte:
cis-Ç> -fenilglicidato de potássio : 74% trans-(3-fenilglicidato de potássio : 42%
Introduzem-se num reactor:
- 185 g de (3 -fenilglicidato de potássio obtido anteriormente
- 625 cm de uma mistura de gelo-agua
- 770 cm^ de éter etílico
A mistura ê arrefecida atê 0°C. Adiciona-se, a esta tempe3 ratura, em 2 horas, 185 cm de ácido clorídrico 5 N. Depois do fim da adição, as fases orgânica e aquosa são separadas por de~ - 3 cantaçao. A fase aquosa e extractada 2 vezes com 100 cm de eter. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio. Após filtração, as fases orgânicas são tratadas, com agitação forte, 3 com 125 cm de (+)-0(-metilbenzilamina-(R) (0,95 mole). O pre_ 3 cipitado formado e separado por filtraçao, lavado com 200 cm de éter etílico fresco e, depois, seco. Obtêm-se, assim, 194 g de um pó branco, cuja análise por espectro de ressonância magnê tica nuclear de protão, mostra que ele ê constituído por 81% de cis-^-fenilglicidato de (+)-p(-metilbenzilamina-(R) e por 19% de trans-(3-fenilglicidato de (+)-(K-metilbenzilamina-(R) .
Introduzem-se, num reactor, 193 g do sal obtido anterior3 mente e 800 cm de etanol. A mistura ê aquecida ao refluxo.
Obtêm-se, assim, uma solução homogénea incolor que é tratada 3 ao refluxo com 160 cm de acetona. Deixa-se arrefecer a solução homogénea atê 45°C e depois adicionam-se alguns cristais de (3-fenilglicidato-(2R,3R) de (+)-Λ-metilbenzilamina-(R).
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que o
Assim/a temperatura atinge 42 C forma-se um precipitado abundan te. Duas horas após o fim da adição da acetona, a temperatura está próxima de 25°C. O precipitado ê separado por filtração, lavado com acetona e seco até ter peso constante. Obtêm-se, assim, 36 g de β-fenilglicidato-(2R,3R) de (+)-(X-metilbenzilami na-(R) (0,126 mole) praticamente puro.
O excesso enantiomérico medido apõs transformação no éster metílico seguida por uma análise por HPLC quiral ê de 97%.
EXEMPLO 2
Introduzem-se, num reactor, 28,53 g de (3-fenilglicidato-(2R,3R) de (+) - 0( -metilbenzilamina- (R) (0,1 mole), obtido no exemplo 1, e 200 cm de diclorometano. Adiciona-se a mistura he terogênea, em 20 minutos, a 22°C, 50 cm-5 de potassa 2 N. Apõs o fim da adição as duas fases liquidas são separadas por decantação. A fase orgânica ê lavada com ãgua. As fases aquosas reunidas são concentradas atê à secura. Obtêm-se, assim, 19,9 g de
-fenilglicidato de potássio-(2R,3R) cujo poder rotatório ê = “2,8 (c = 7,4; ãgua).
EXEMPLO 3
Introduzem-se, num balao de 6 litros, 523 cm de (+)-p(-me3 tilbenzilamina-(R) (3,97 moles) e 760 cm de etanol. A mistura reaccional ê arrefecida exteriormente por uma mistura de gelo-acetona. Adicionam-se, mantendo a temperatura inferior a 10 C,
143 cm de ácido clorídrico 2,78 N. A mistura reaccional permanece límpida e incolor.
Num balão de 10 1, introduzem-se 3,8 litros de etanol e 768 g de um produto cuja composição é a seguinte: cis- Ç>-fenilglicidato de potássio : 80% trans-(3-fenilglicidato de potássio : 12% cloroacetato de potássio : 8%
Adiciona-se à mistura heterogénea assim obtida, aquecida a 35-40°C, a solução de hidrocloreto de (+)--metilbenzilamina-(R) preparada acima. A mistura reaccional é mantida a 50°C durante duas horas. O cloreto de potássio que precipita é separado por filtração e ê lavado com metanol em ebulição. O filtrado
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-9J?2 ê concentrado até ter um peso de 2445 g e, depois, é deixado à temperatura ambiente durante 18 horas. Os cristais que aparece~ ~ 3 ram sao separados por filtraçao, lavado 6 vezes com 200 cm de etanol e secos atê terem peso constante. Obtêm-se, assim 530 g de cristais cuja análise pelo espectro de ressonância magnética nuclear de protão mostra que ele ê constituído por cis-p-fenilglicidato de (+)-metilbenzilamina-(R) puro, cujo excesso enantio mêrico é de 7%.
Colocam-se 525 g do sal assim obtido num reactor contendo
3,15 litros de etanol. A mistura ê aquecida até ao refluxo de modo a tornar-se praticamente homogénea. Adicionam-se, então,
6,3 litros de acetona em ebulição e alguns cristais do sal (2R,
3R). Deixa-se arrefecer, lentamente, atê à temperatura ambiente.
Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavado por 3 vezes com 200 cm de acetona e secos ate terem peso constante.
Obtêm-se, assim, 271 g de (¾-fenilglicidato-(2R,3R) de (+)-(X-metilbenzilamina-(R) cujo excesso enantiomérico ê de 98,4%.
EXEMPLO 4
a) Num reactor de 170 litros em aço inoxidável, dissolvem-se, sob atmosfera de azoto, a 30°C, 17,6 kg de t-butilato de potássio numa mistura de 60 litros de t-butanol e de 65 litros de tetra-hidrofurano. Obtêm-se, assim, 134 litros de uma solução
A.
Num reactor de 250 litros, introduzem-se, sob atmosfera de azoto, a 20°C, 28,720 kg de bromoacetato de t-butilo e 16,2 kg de benzaldeído em 125 litros de t-butanol. Arrefece-se a 0°C e, de pois, adiciona-se, em 3 horas, a solução A mantendo a temperatu ra a 0°C. Mantém-se a temperatura a 0°C durante mais 2 a 3 horas.
Á solução obtida, mantida a 0°C, adiciona-se durante 1 hora e 20 minutos uma solução de potassa em pastilhas em 50 litros de etanol absoluto. Mantém-se a temperatura a 20°C durante cerca de 20 horas, agitando vigorosamente (150 rotações/minuto). Adicionam-se, então, 24 litros de ãgua dismutada e, depois, aquece-se a 50°C durante 1 hora e 30 minutos, mantendo, então, essa tempe ratura durante 10 minutos. Arrefece-se a -10°C em 6 horas e, filtra-se sob uma pressão de azoto de 2 x 10 kPa (2 bar). O bolo
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de filtração e lavado por 3 vezes 30 litros e, depois, por 20 litros de uma mistura de metil-terc-tiobutiléter-etanol (1-1 em volume) e, depois, é seco sob pressão reduzida (1 mm de mercúrio ; 0,13 kPa) a 30°C. Obtêm-se, assim, 45,58 kg de um produto que contêm, segundo o espectro de ressonância magnética nuclear de protão, 57% em peso de uma mistura de sais de potássio dos ã eidos -fenilglicrdico cis (73%) e trans (27%) e 43% em peso de brometo de potássio.
b) Num reactor de 100 litros, introduzem-se, sob atmosfera de azoto, 31,86 kg de (+)-<X-metilbenzilamina-(R) e 12 kg de gelo. Arrefece-se exteriormente atê -20°C e, depois, adicionam-se em 2 horas, 23,64 litros de ácido clorídrico concentrado (10,9 N), mantendo a temperatura da mistura reaccional entre 20 e 25°C. Obtêm-se, assim, 65 litros de uma solução límpida incolor.
Num reactor de 250 litros, introduzem-se, sob atmosfera de azoto, 87,3 kg de uma mistura de sais de potássio dos ácidos (à -fenilglicídicos cis e trans e brometo de potássio, obtido nas condições descritas anteriormente, e 200 litros de água destila da. Aquece-se até 45°C atê â dissolução e, depois, arrefece-se até 30°C. Adicionam-se, em 10 minutos, 20 litros de uma solução do hidrocloreto de (+)-(X-metilbenzilamina-(R) . Inicia-se a cristalização com 13 g de sal de cis-(R,R). A cristalização é instantânea. Adiciona-se, então, em 15 minutos, o resto da solu ção de hidrocloreto de (+) - (K-metilbenzilamina- (R) .
Após uma hora de arrefecimento a 22°C, adicionam-se 17,5 kg de cloreto de sódio e agita-se durante 3 horas. A temperatura é de 17 C. Filtra-se sob uma pressão de azoto de 2 x 10z kPa (2 bar). Obtêm-se 263 litros de filtrado e 60 litros de bolo. O bo lo ê lavado com 2 vezes 40 litros de uma solução aquosa de cloreto de sÓdio a 340 g/litro e, depois, com 25 litros de solução de cloreto de sódio. Obtêm-se 118 litros de lavagens e 48 litros de bolo. O bolo é misturado no filtro com 50 litros de água a 0°C durante uma hora. Obtêm-se 55 litros de filtrado e 45 litros de bolo que ê seco até ter peso constante. Obtêm-se, assim, 34,1 kg do sal do acido cis- (Õ-fenilglicrdico com a (+) - o(-metilbenzilamina-(R) praticamente puro (cromatografia líquida em fase
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vapor com derivação, espectro de ressonância magnética nuclear de protão a 200 MHz, dosagem potenciométrica).
Num reactor esmaltado de 250 litros, introduzem-se 51,2 kg de ãgua e 36,4 litros de acetona e, depois, 33,7 kg de sal do ãcido cis-(3-fenilglicídico com a (+) - <X -metilbenzilamina- (R) , com titulo de 95% e contendo 53,2% do produto 2R,3R, ou seja 60,4 moles.
A mistura reaccional ê aquecida ao refluxo (63°C) e, depois, arrefecida lentamente após sementeira por adição de 58 g de sal 2R,3R puro.
Após algumas horas a uma temperatura próxima de 20°C, os cristais são separados por filtração, lavados com 3 vezes 15 litros de uma mistura ãgua-acetona (36-64 em volume) e, depois, com 3 vezes 15 litros de acetona. Após secagem até peso constan te sob pressão reduzida 0,5 kPa (5 mbar) a 30°C obtêm-se 12,5 kg de sal do ãcido cis- (3-fenilglicídico- (2R,3R) com a p(-metilbenzilamina-(R) puro, após análise por HPLC quiral.
O rendimento é 72%.
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Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação do ácido cis- -fenilglicídico(2R,3R) de fórmulaC6H5 COOHCOOH (I) eventualmente sob a forma de sal ou éster, caracterizado por se cristalizar selectivamente, num solvente adequado, o sal do ãci. do β -fenilglicídico- (2R,3R) com a (+) - tX-metilbenzilamina-(R) numa solução de uma mistura dos sais da (+) - (X -metilbenzilamina - (R) com os ácidos (?>-fenilglicídico-(2R, 3R) , (¾-fenilglicídico-(2S,3S) β -fenilglicídico-(2R,3S) e β-fenilglicídico-(2S,3R) e se isolar o produto obtido e o transformar, eventualmente, num sal de metal alcalino ou em éster.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente ser escolhido de entre a ãgua e os solventes orgâ nicos, sendo estes escolhidos de entre os álcoois alifáticos con tendo de 1 a 4 átomos de carbono, os ésteres e as cetonas, eventualmente em mistura com a ãgua.
- 3 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se juntar acetona a uma solução aquosa, orgâ nica ou hidro-orgânica da mistura dos sais definidos na reivindicação l,se precipitar, em seguida, o sal do ãcido (i-fenilgli cídico-(2R, 3R) com a (+) - <X-metilbenzilamina- (R) e o isolar' por filtração.
- 4 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar uma mistura constituída por cerca de 80% dos sais do isõmero cis do ácido β>-fenilglicídico com a (+)-(X-metilbenzilamina e por cerca de 20% dos sais do isõmero trans do ãcido (3-fenilglicídico com a (+) - o( -metilbenzilamina-(R) .
- 5 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a mistura dos sais da (+)-(X-metilbenzilamina obtida pela acção da (+)- X-metilbenzilamina-(R) sobre uma mis72 140ST 90012-13tura dos isómeros cis e trans do ácido (3-fenilglicídico prepa rada in situ.
- 6 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a mistura dos sais da (+) - oí. -metilbenzilamina-(R) com os isómeros cis e trans do ãcido (3-fenilglicídico ser obtida por acção de um sal da (+) - -metilbenzilamina- (R) sobre a mistura dos sais alcalinos dos ácidos (3-fenilglicídicos cis e trans, eventualmente, preparada in situ.Lisboa, 2í céu
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