NO179836B - Fremgangsmåte for fremstilling av cis--fenylglycidinsyre-(2R,3R) - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av cis--fenylglycidinsyre-(2R,3R) Download PDFInfo
- Publication number
- NO179836B NO179836B NO923225A NO923225A NO179836B NO 179836 B NO179836 B NO 179836B NO 923225 A NO923225 A NO 923225A NO 923225 A NO923225 A NO 923225A NO 179836 B NO179836 B NO 179836B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylbenzylamine
- mixture
- cis
- salt
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- KJOJTPANXQIYQH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CO1 KJOJTPANXQIYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av e-fenylglycidinsyre-(2R,3R) med formelen:
eventuelt i form av et salt eller en ester.
Produktene med den generelle formel (I) kan benyttes for å fremstille taksol under de betingelser som er beskrevet i artikler av J-N. Denis et al., "J. Org. Chem.", 51, 46-50
(1986); "J. Amer. Chem. Soc.", 110, 5917-5919 (1988) eller derivater av taksol som beskrevet i EP 253 738.
Det er kjent, for eksempel i henhold til J-N. Denis et al., "J. Org. Chem.", 5_1> 46-50 (1986), å fremstille produkter med den generelle formel (I) ved asymmetrisk epoksydering, katalysert med titan [T. Katsuki og K.B. Sharpless, "J. Amer. Chem. Soc", 102» 5974-5976 (1980 ); J.G. Hill et al., "J. Org. Chem.", 48, 3607 (1983)] av cis-cinnaminalkohol fulgt av oksydasjon og forestring av den oppnådde epoksy-alkohol. Imidlertid er utbyttene ikke tilfredsstillende, enantiomeroverskuddet er generelt under 80$ og arbeidsveien er relativt lang.
I henhold til K. Earada, "J. Org. Chem.", 31, 1407-1410
(1966) er det kjent å separere isomerene av trans-g<->fenylglycidinsyre ved precipitering av et salt med optisk aktiv a—metylbenzylamin.
I henhold til K. Harada og Y. Nakajima, "Bull. Chem. Soc. Japan", 47 (11) 2911-2912 (1974) er det kjent å separere isomerene av cis-P-fenylglycidinsyre ved precipitering av et salt med optisk aktiv efedrin.
I EP 0 342 903 er det beskrevet en separering av en enantiomer av p<->(4-metoksyfenyl)glycidinsyre ut fra den tilsvarende diastereoisomer ved hjelp av optisk aktiv a—metylbenzylamin.
For at disse fremgangsmåter skal kunne gjennomføres er det imidlertid nødvendig på forhånd å separere cis- og trans-isomerene av p<->fenylglycidinsyre.
Det er i mellomtiden funnet, og det er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, at p<->fenylglycidinsyre-(2R,3R) kan oppnås fra en blanding av cis- og trans-isomerene.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av cis-p<->fenyl-glycidinsyre-(2R,3R) med formel (I), eventuelt i form av et salt eller en ester, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man selektivt, i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel, valgt blant vann og organiske oppløsningsmidler valgt blant alifatiske C1_4-alkoholer, etere og ketoner, eventuelt i blanding med vann.
Generelt gjennomføres precipiteringen av saltet av g<->fenylglycidinsyre-(2R, 3R ) med (+ )-cx-metylbenzylamin-(R ) ved tilsetning av aceton til en vandig eller organisk, fortrinnsvis etanolisk, oppløsning av blandingen av salter av de optiske isomerer av cis- og trans-p<->fenylglycidinsyre med (+)-a-metylbenzylamin.
Når man arbeider i organisk medium, er det spesielt fordelaktig å sette aceton til den organiske oppløsning under tilbakeløp for derefter å precipitere det ønskede salt ved avkjøling.
Når man arbeider i vandig medium er det spesielt fordelaktig å tilsette aceton inntil man oppnår en blanding som inneholder 25 til 50$ vann og 75 til 50$ aceton. Fortrinnsvis arbeider man ved og de beste resultater oppnås når krystalli-ser ingsoppløsningen inneholder ca. 35$ vann og 65$ aceton.
Blandingen av de optiske isomerer av cis- og trans-<p>—fenyl-glycidinsyrene med (+ )-a-metylbenzylamin-(R ) kan oppnås: ved innvirkning av (+)-a-metylbenzylamin-(R) på en
blanding av cis- og trans-p-fenylglycidinsyre fremstilt in
situ, eller
- ved innvirkning av et salt av (+)-a-metylbenzylamin-(R) som hydrokloridet, på en blanding av alkalisalter som kaliumsaltene, av cis- og trans-fenylglycidinsyrene.
Blandingen av alkalisalter av cis- og trans-p<->fenylglycidinsyrene kan oppnås ved forsepning av de tilsvarende estere ved hjelp av en mineralbase. Det er spesielt fordelaktig å benytte etanolisk kalium og å arbeide ved en temperatur nær 20° C. Det er ikke nødvendig å isolere estrene før inn-virkningen av mineralbasen.
Blandingen av cis- og trans-p<->fenylglycidinsyrene kan oppnås in situ ved surgjøring av en vandig oppløsning av blandingen av de tilsvarende alkalimetallsalter.
Blandingen av estrene av cis- og trans-p-fenylglycidinsyrene kan oppnås ved innvirkning av et alkylhalogenacetat som alkylklor- eller -bromacetat, på benzaldehyd i henhold til den metode som er beskrevet av F.V/. Bacheler og R.K. Bansal, "J. Org. Chem.", 34 (11 ) 3600-3604 (1969 ). Det er spesielt fordelaktig å benytte t-butylkloracetat som tillater å oppnå en praktisk talt ekvimolekylær blanding av cis- og trans-isomerene.
Ved å erstatte t-butylkloracetat med t-butylbromacetat og ved fortrinnsvis å arbeide ved en temperatur nær 0°C, er det mulig å oppnå en blanding der cis-isomer-andelen er nær 75$. Ved innvirkning av en mineralbase og fortrinnsvis etanolisk kalium, på esteren som fremstilt in situ som angitt ovenfor, er det mulig å precipitere blandingen av alkalisaltene av cis- og trans-e-fenylglycidinsyrene (kaliumsaltene) i forbindelse med et alkalihalogenid (kaliumklorid eller —bromid) som, efter isolering, kan behandles med en vandig oppløsning av et salt av (+ )-a-metylbenzylamin-(R) som antydet ovenfor.
"Uansett hvilken fremgangsmåte man benytter for å fremstille blandingen av cis- og transsyreestrene er det mulig å oppnå en blanding inneholdende 80$ cis-ester og 20$ trans-ester ved krystallisering fra trans-isomeren i cis-isomeren som spiller rollen som oppløsningsmiddel.
p-fenylglycidinsyre-(2R,3R) som oppnås ifølge oppfinnelsen er spesielt brukbar for fremstilling av taksanderivater med den generelle formel:
der R betyr et hydrogenatom eller en acetylrest og R^ betyr en fenyl- eller t-butoksyrest.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1
a) Til en 2-liters beholder settes 106 g eller 1 mol benzaldehyd, 150,7 g eller 1 mol t-butylkloracetat og 450
cm<5> t-butanol. Man tilsetter så, i løpet av 2 timer og 40
minutter og ved en temperatur mellom 18 og 24° C, en oppløsning av 112,5 g eller 1 mol kalium-t-butylat i 850 cm<5> t-butanol. Efter 18 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C blir t-butanolen fordampet under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp med 1000 cm<5> vann. Man ekstra-herer med 3 x 300 cm<5> metylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat. Efter filtrering og konsentrering under redusert trykk oppnås 210 g av en olje hvis molare sammensetning, bestemt ved proton-NMR, er som følger:
b) Ved å arbeide som ovenfor, men ved å erstatte t-butylkloracetat med 195 g eller 1 mol t-butylbromacetat oppnås 213 g av en olje hvis sammensetning, bestemt på samme måte, er som følger.:
Til en reaktor settes 800 cm<5> etanol og 298 g av en 80 $-ig t-butyl-cis-p<->fenylglycidat og 20$ t-butyl-trans-p<->fenylglycidat, oppnådd efter krystallisering ved 4°C i flere dager og separering av trans-isomeren i cis- og trans-isomer-blandingen som oppnådd ovenfor under a) og b).
Den etanoliske avkjøles til en temperatur nær 0°C og behandles så i 3 timer med 134 g eller 2,03 mol 85 $-ig kaliumhydroksyd i oppløsning i 600 cm<5> etanol. Efter 18 timers omrøring ble reaksjonsblandingen filtrert. Det oppnådde faststoff vaskes med 200 cm<5> kold etanol og tørkes så til konstant vekt. Man oppnår på denne måte 185 g av en faststoff hvis sammensetning, bestemt ved proton-NMR, er som følger:
Til en reaktor settes:
185 g kalium-p<->fenylglycidat, oppnådd som tidligere,
625 cm<5> av en is/vann-blanding og
770 cm<5> etyleter.
Blandingen avkjøles til 0°C. Ved denne temperatur tilsettes, i løpet av 2 timer, 185 cm<5> 5N saltsyre. Efter ferdig tilsetning blir de organiske og vandige faser separert ved dekantering. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 100 cm<3 >eter. De organiske faser tørkes over natriumsulfat. Efter filtrering blir de organiske faser under sterk omrøring behandlet med 125 cm<5> eller 0,95 mol (+ )-a-metylbenzylamin-(R). Det dannede precipitat separeres ved filtrering, vaskes med 200 cm<5> kold etyleter og tørkes. Man oppnår på denne måte 194 g av et hvitt pulver hvis proton-NMR-analyse viser at det består av
81$ cis-p-fenylglycidat av (+)-a-metylbenzylamin-(R) og 19$ trans-p<->fenylglycidat av (+)-cx-metylbenzylamin-(R ).
Til en reaktor settes 193 g av saltet som oppnådd ovenfor og 800 cm<5> etanol. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp. Man oppnår på denne måte en farveløs homogen oppløsning som behandles under tilbakeløp med 1600 cm<5> aceton. Man lar den homogene oppløsning avkjøles til 45° C og tilsetter så noen krystaller av p<->fenylglycidat-(2R,3R) av (+)-a-metylbenzylamin-(R). Efter at temperaturen har nådd 42°C, danner det seg et rikelig precipitat. 2 timer efter slutten av acetontilset-ningen ligger temperaturen nær 25°C. Precipitatet separeres ved filtrering, skylles med aceton og tørkes til konstant vekt. Man oppnår på denne måte 36 g eller 0,126 mol praktisk talt rent p-fenylglycidat-(2R,3R) av (+)-a-metylbenzylamin-(R).
Det enantiomere overskudd, målt efter derivatisering til metylester fulgt av en kiral HPLC-analyse, er 97$.
Eksempel 2
Til en reaktor settes 28,53 g eller 0,1 mol 3-fenylglycidat-(2R,3R) av (+)-a-metylbenzylamin-(R), oppnådd i eksempel 1, samt 200 cm<5> diklormetan. Til den heterogene blanding settes det i løpet av 20 minutter og ved 22° C, 50 cm<5> 2N kaliumhydroksyd. Efter ferdig tilsetning separeres de to flytende faser ved dekantering. Den organiske fase vaskes med vann. De vandige faser forenes og konsentreres til tørr tilstand. Man oppnår på denne måte 19,9 g kalium-e-fenylglycidat-(2R,3R) hvis optiske dreining [a]p = -2,8 (c = 7,4; vann).
Eksempel 3
Til en 6-liters kolbe settes 523 cm<5> eller 3,97 mol (+)-a-metylbenzylamin-(R) og 760 cm<5> etanol. Reaksjonsblandingen avkjøles eksternt ved hjelp av en is/aceton-blanding. Man tilsetter, mens temperaturen holdes under 10°C, 143 cm<5> 2,78N saltsyre. Reaksjonsblandingen blir uklar og farveløs.
Til en 10-liters kolbe settes 3,8 1 etanol og 768 g av et produkt med følgende sammensetning:
Til den således oppnådde heterogene blanding, oppvarmet til 35 til 40°C, settes den ovenfor fremstilte (+)-a-metylbenzylamin-(R)-hydrokloridoppløsning som fremstilt ovenfor. Reaksjonsblandingen holdes ved 50°C i 2 timer. Kaliumkloridet som precipiteres separeres ved filtrering og vaskes med kokende metanol. Filtratet konsentreres til en vekt på 2445 g og settes så hen i 18 timer ved omgivelsestemperatur. De opptredende krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 6 x 200 cm<5> etanol og tørkes til konstant vekt. Man oppnår på denne måte 530 g krystaller hvis proton-NMR viser at de består av cis-g<->fenylglycidatet av (+)-a-metylbenzylamin-(R) i ren form og hvis enantiomeroverskudd er 7$.
Man anbringer 525 g av det således oppnådde salt i en reaktor inneholdende 3,15 1 etanol. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp og blir praktisk talt homogen. Man tilsetter så 6,3 1 kokende aceton og noen krystaller (2R,3R)-salt. Man lar det hele langsomt avkjøles til omgivelsestemperatur. De opptredende krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 6 x 200 cm<5> aceton og tørkes til konstant vekt.
Man oppnår på denne måte 217 g g<->fenylglycidat-(2R,3R) av ( +)-a-metylbenzylamin-(R) hvis enantiomeroverskudd er 98,4$.
Eksempel 4
a) Til en reaktor på 170 1 av rustfritt stål oppløses, under nitrogenatmosfære, ved 30°C, 17,6 kg kalium-t-butylat i
en blanding av 60 1 t-butanol og 65 1 tetrahydrofuran. Man oppnår på denne måte 134 1 av en oppløsning A.
Til en reaktor på 250 1, settes under nitrogen og ved 20°C, 28,720 kg t-butyl-bromacetat og 16,2 kg benzaldehyd i 125 1 t-butanol. Man avkjøler til 0°C og tilsetter derefter, i løpet av 3 timer, oppløsning A, mens temperaturen holdes ved 0°C. Temperaturen holdes ved 0°C i ytterligere 2 til 3 timer.
Til den oppnådde oppløsning, holdt ved 0°C, settes, i løpet av 1 time og 20 minutter, en oppløsning av 12,480 kg kaliumpastiller i 50 1 absolutt etanol. Man holder temperaturen ved 20° C i 20 timer under sterk omrøring ved 150 omdr./min. Man tilsetter så 24 1 av et dismutert vann og oppvarmer til 50° C i 1 time og 30 minutter og holder det hele i 10 minutter ved denne temperatur. Det hele avkjøles til -10°C i 6 timer og filtreres så ved et nitrogentrykk på 2 bar. Filterkaken vaskes med 3 x 30 1 og så med 20 1 metyl-tert-butyleter: etanol 1:1 og tørkes så ved 0,13 kPa ved 30°C. Man oppnår på denne måte 45,58 kg av et produkt som, i henhold til proton-NMR, inneholder 57 vekt-$ av en blanding av kaliumsaltene av cis-p<->fenylglycidinsyre ( 73%) og trans-p<->fenylglycidinsyre (27$) samt 43 vekt-$ kaliumbromid.
b) Til en reaktor på 100 1 settes, under nitrogen, 31,86 kg ( +)-a-metylbenzylamin-(R) og 12 kg is. Det hele avkjøles
eksternt til -20°C og derefter tilsettes i løpet av 2 timer, 23,64 1 10,9N konsentrert saltsyre, mens temperaturen i blandingen holdes mellom 20 og 25°C. Man oppnår på denne måte 65 1 av en farveløs, uklar væske.
Til en 250 1 reaktor settes, under nitrogen, 87,3 kg av en blanding av kaliumsaltene av cis- og trans-p<->fenylglycidin-syren og kaliumbromid som oppnås under de ovenfor beskrevne betingelser, samt 200 1 destillert vann. Man oppvarmer til 45°C akkurat til oppløsning og avkjøler så til 30°C. I løpet av 10 minutter tilsettes 20 1 (+)-a-metylbenzylamin-(R)-hydrokloridoppløsning. Man understøtter krystalliseringen med 13 g cis-(R,R)-saltet. Krystalliseringen er umiddelbar. Man tilsetter så, i løpet av 15 minutter, resten av (+)-a-metylbenzylamin-(R)-hydrokloridoppløsningen.
Efter avkjøling i 1 time ved 22°C tilsettes 17,5 kg natriumklorid og det hele omrøres i 3 timer. Temperaturen er 17° C. Man filtrerer under et nitrogentrykk på 2 bar. Man oppnår 263 1 filtrat og 60 1 filterkake. Filterkaken vaskes med 2 x 40 1 av en vandig oppløsning av natriumklorid på 340 g/l og derefter 25 1 natriumkloridoppløsning. Man oppnår 118 1 vaskevann og 48 1 filterkake. Filterkaken behandles på filteret med 50 1 vann ved 0°C il time. Man oppnår 55 1 filtrat og 45 1 filterkake som tørkes til konstant vekt. Man oppnår på denne måte 34,1 kg salt av cis-p<->fenylglycidinsyre med (+ )-a-metylbenzylamin-(R) i praktisk talt ren tilstand (dampfasevæskekromatografi med derivatisering, proton-NMR ved 200 MHz, potensiometrisk titrering).
Til en emaljert reaktor på 250 1 settes 51,2 kg vann og 36,4 1 aceton og derefter 33,7 kg salt av cis-g<->fenylglycidinsyre med ( + )-a-metylbenzylamin-(R) med en titer på 95$ og inneholdende 53,2$ 2R,3R-produkt, det vil si 60,4 mol.
Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp ved 63" C og avkjøles langsomt efter ymping ved tilsetning av 58 g rent 2R,3R-salt.
Efter noen timer ved en temperatur nær 20 °C separeres krystallene ved filtrering, vaskes med 3 x 15 1 vannraceton i volumforholdet 36:64 og derefter med 3 x 15 1 aceton. Efter tørking til konstant vekt ved 5 mbar og 30°C, oppnås 12,5 kg salt av cis-g<->fenylglycidinsyre-(2R,3R) med a-metylbenzylamin-(R) i ren form i henhold til kiral HPLC-analyse.
Utbyttet er 72$.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av cis-p-fenylglycidinsyre-(2R,3R) med formelen:
eventuelt i form av et salt eller en ester, karakterisert ved at man selektivt, i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel, valgt blant vann og organiske oppløsningsmidler valgt blant alifatiske C1_4-alkoholer, etere og ketoner, eventuelt i blanding med vann, krystalli-serer saltet av <p>—fenylglycidinsyre-(2R,3R) med (+)-a-metylbenzylamin-(R), i en oppløsning av en blanding av salter av (+)-a-metylbenzylamin-(R) med e-fenylglycidin-(2R,3R)-, (3-fenylglycidin(2S,3S)-, e-fenylglycidin-(2R,3S)-og p<->fenylglycidin-(2S,3R)-syre og derefter isolerer det oppnådde produkt og eventuelt omdanner det til alkalimetall-salt eller en ester.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man tilsetter aceton til en vandig, organisk eller hydroorganisk oppløsning av blandingen som angitt i krav 1 og precipiterer saltet av e-fenylglycidinsyre-(2R,3R) med ( + )-cx-metylbenzylamin-(R) og isolerer det ved filtrering.
3.
Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 2, karakterisert ved at man benytter en blanding bestående 80% cis-isomer av saltet av e-fenylglycidinsyre med (+)-a-metylbenzylamin-(R) og ca. 20% av trans-isomeren av saltet av p<->fenylglycidinsyre med (+ )-a-metylbenzylamin-(R ).
4.
Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at blandingen av salter av (+)-«-metylbenzylamin-(R) med cis- og trans-isomerene av <p>—fenyl-glycidinsyre oppnås ved innvirkning av (+ )-a-metylbenzylamin på en blanding av cis- og trans-isomerene av p<->fenylglycidinsyre, fremstilt in situ.
5 .
Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at blandingen av salter av ( + )-cx-metylbenzylamin-(R) med cis- og trans-isomerene av <p>—fenyl-glycidinsyre oppnås ved innvirkning av et salt av (+)-a-metylbenzylamin på blandingen av alkalimetallsalter av cis-og trans-p<->fenylglycidinsyrene, eventuelt fremstilt in situ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9002098A FR2658513B1 (fr) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| PCT/FR1991/000133 WO1991013066A2 (fr) | 1990-02-21 | 1991-02-20 | PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE CIS-β-PHENYLGLYCIDIQUE-(2R,3R) |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923225L NO923225L (no) | 1992-08-18 |
| NO923225D0 NO923225D0 (no) | 1992-08-18 |
| NO179836B true NO179836B (no) | 1996-09-16 |
| NO179836C NO179836C (no) | 1996-12-27 |
Family
ID=9393961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923225A NO179836C (no) | 1990-02-21 | 1992-08-18 | Fremgangsmåte for fremstilling av cis--fenylglycidinsyre-(2R,3R) |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256803A (no) |
| EP (1) | EP0515541B1 (no) |
| JP (1) | JP3012325B2 (no) |
| KR (1) | KR100190559B1 (no) |
| AT (1) | ATE104970T1 (no) |
| AU (1) | AU647088B2 (no) |
| CA (1) | CA2071979C (no) |
| CZ (1) | CZ279594B6 (no) |
| DE (1) | DE69101836T2 (no) |
| DK (1) | DK0515541T3 (no) |
| ES (1) | ES2063499T3 (no) |
| FI (1) | FI113766B (no) |
| FR (1) | FR2658513B1 (no) |
| HU (1) | HU207856B (no) |
| IE (1) | IE65338B1 (no) |
| IL (1) | IL97276A (no) |
| NO (1) | NO179836C (no) |
| NZ (1) | NZ237173A (no) |
| PT (1) | PT96848B (no) |
| RU (1) | RU2056414C1 (no) |
| SK (1) | SK278331B6 (no) |
| WO (1) | WO1991013066A2 (no) |
| YU (1) | YU48670B (no) |
| ZA (1) | ZA911280B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010076A1 (en) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | The University Of Mississippi | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
| EP0639186B1 (en) * | 1992-04-17 | 1999-06-23 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| FR2691460B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1994-07-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5684175A (en) * | 1993-02-05 | 1997-11-04 | Napro Biotherapeutics, Inc. | C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor |
| CA2155304C (en) * | 1993-02-05 | 2010-07-20 | Charles Swindell | Syntheses of paclitaxel, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| DK0703909T3 (da) * | 1993-06-11 | 2000-09-11 | Upjohn Co | Delta6,7-taxoler, antineoplastisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende dem |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| JPH11509173A (ja) * | 1995-04-20 | 1999-08-17 | カイロサイエンス・リミテッド | 非対称エポキシド、その合成および利用 |
| US5675025A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| US6228955B1 (en) | 1996-04-19 | 2001-05-08 | Chirotech Technology, Ltd. | Asymmetric epoxides, their synthesis and use |
| US5750737A (en) * | 1996-09-25 | 1998-05-12 | Sisti; Nicholas J. | Method for paclitaxel synthesis |
| FR2776292B1 (fr) * | 1998-03-20 | 2004-09-10 | Oncopharm | Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese |
| US6479679B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-11-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Two-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
| US6452025B1 (en) | 2001-04-25 | 2002-09-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901915A (en) * | 1973-10-10 | 1975-08-26 | Hoffmann La Roche | Optical resolution of organic carboxylic acids |
| JPS56110683A (en) * | 1980-02-07 | 1981-09-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of optical active epoxysuccinate |
| JPS6013775A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Sawai Seiyaku Kk | 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸アルカリ金属塩の製造法 |
| JPS61145174A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な光学活性エポキシプロピオン酸エステル誘導体の製造法 |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH01226881A (ja) * | 1988-03-04 | 1989-09-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US4885375A (en) * | 1988-05-18 | 1989-12-05 | Marion Laboratories, Inc. | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters |
| DE3906953A1 (de) * | 1989-03-04 | 1990-09-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung optisch reiner oxirancarbonsaeuren |
| IL95436A (en) * | 1989-08-23 | 1996-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Process for preparing the history of phenylisosarine |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| EP0541706B1 (en) * | 1990-08-01 | 1995-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids |
-
1990
- 1990-02-21 FR FR9002098A patent/FR2658513B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-19 IL IL9727691A patent/IL97276A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 HU HU922668A patent/HU207856B/hu unknown
- 1991-02-20 DK DK91905073.2T patent/DK0515541T3/da active
- 1991-02-20 US US07/920,509 patent/US5256803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 IE IE58791A patent/IE65338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 RU SU915053046A patent/RU2056414C1/ru active
- 1991-02-20 AU AU73461/91A patent/AU647088B2/en not_active Expired
- 1991-02-20 AT AT9191905073T patent/ATE104970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 YU YU30291A patent/YU48670B/sh unknown
- 1991-02-20 WO PCT/FR1991/000133 patent/WO1991013066A2/fr active IP Right Grant
- 1991-02-20 SK SK439-91A patent/SK278331B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-02-20 ES ES91905073T patent/ES2063499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 NZ NZ237173A patent/NZ237173A/xx unknown
- 1991-02-20 CA CA002071979A patent/CA2071979C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 DE DE69101836T patent/DE69101836T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 EP EP91905073A patent/EP0515541B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 JP JP3505197A patent/JP3012325B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-20 CZ CS91439A patent/CZ279594B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 ZA ZA911280A patent/ZA911280B/xx unknown
- 1991-02-21 PT PT96848A patent/PT96848B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-17 FI FI923680A patent/FI113766B/fi active
- 1992-08-18 NO NO923225A patent/NO179836C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 KR KR1019920701997A patent/KR100190559B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179836B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av cis--fenylglycidinsyre-(2R,3R) | |
| US5677469A (en) | Process for resolving chiral acids with 1-aminoindan-2-ols | |
| MX2007014781A (es) | Proceso para la resolucion dinamica de acido (r) o (s)-mandelico (substituido). | |
| US7199259B2 (en) | Resolution of α-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives | |
| JP2976214B2 (ja) | 光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造方法 | |
| JP2013227345A (ja) | ハーフエステルの合成方法 | |
| US4275217A (en) | Process for the preparation of optically active α-amino acids and their derivatives | |
| US6403804B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivative | |
| JP4784725B2 (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| JP4138928B2 (ja) | Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体 | |
| EP0937705A2 (en) | Process for preparing D-alloisoleucine and intermediates for preparation | |
| CA2529774A1 (en) | Resolution of .alpha.-(phenoxy)phenylacetic acid derivatives | |
| US5334730A (en) | Process for the preparation of optically active carboxylic acids and amide intermediates | |
| JPH02169555A (ja) | 光学活性カルニチンエステルの製法 | |
| RU2015953C1 (ru) | Способ расщепления рацемата 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты | |
| US5587510A (en) | (S)-2-aralkyl-3-chloropropionic acid and process for the preparation thereof | |
| HUT62252A (en) | Process for producing diastereomer-free esters of ketoprofen and (r)- and (s)-ketoprofen | |
| JP2652027B2 (ja) | （ｒ）−２−ヒドロキシフェニル酪酸及びエステル類の調製及び単離法 | |
| EP0138468B1 (en) | Method for preparing optically active dialkyl trans-epoxysuccinates | |
| JPH0119376B2 (no) | ||
| EP0679629A1 (fr) | Procédé de préparation d'un acide alpha-(hydroxyphenoxy)-alcanecarboxylique optiquement actif et de ses dérivés | |
| JP2687939B2 (ja) | ジヒドロジャスモン酸の光学分割方法 | |
| EP0540437A1 (fr) | Procédé de production d'acides, de sels et/ou d'esters aminoalcanephosphoniques | |
| FR2643635A1 (fr) | Procede de preparation d'(alpha)-alkyl-lactones | |
| JP2005008555A (ja) | ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |