KR101774966B1 - 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1ｈ-피라졸-4-카보닐 클로라이드 및 플루오라이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드의 신규 제조방법, 및 상기 제조방법에서 생성되는 중간체인 에틸 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 에틸 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트에 관한 것이다.

Description

5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1Ｈ-피라졸-4-카보닐 클로라이드 및 플루오라이드의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 5-FLUORO-1-ALKYL-3-FLUOROALKYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBONYL CHLORIDES AND FLUORIDES}
본 발명은 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드의 신규 제조방법, 및 상기 제조방법에서 생성되는 중간체인 에틸 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 에틸 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트에 관한 것이다.
5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드는 식물 보호제를 합성하는데 중요한 중간체이다(참조예: 미공개된 유럽특허출원 제 09356038호 및 WO 2007/087906호).
피라졸카보닐 클로라이드는 보통 WO 1992/012970호에 기술된 바와 같이, 카복실산과 염소화제를 반응시켜 제조된다. 이 방법의 한가지 이점에 따르자면, 기본적인 카복실산의 입수가 용이하고 따라서 공업즉 규모로 이용가능하다는 것이다. 그러나, 이러한 조건은 상응하는 치환된 카복실산을 용이하게 입수할 수 없기 때문에, 치환된 피라졸카보닐 클로라이드의 제조에는 적용되지 않는다. 미공개된 유럽특허출원 제 09176426호에 기술된 또 다른 방법으로서 피라졸릴카브알데하이드로부터 출발하여 다단계 합성으로 산 클로라이드를 얻을 수 있다.
염소를 불소로 교환하는 공법(할렉스(Halex) 공법)이 특히 5-클로로-1,3-디알킬-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드에 대해서 공지되었다(참조예: WO 2007/031212호 및 EP-A 0　776　889호). 이와 관련하여, 산 클로라이드가 산 플루오라이드로 전환되고, 또한 그에 따라 불소화가 촉진된다. 그러나, 활성화 그룹이 산 클로라이드(COCl) 또는 산 플루오라이드(COF)가 아닌 알데하이드(CHO)이면, 불화칼륨과의 반응으로 수율이 매우 낮아진다. 예를 들어, 1,3-디메틸-5-클로로피라졸-4-카브알데하이드와 불화칼륨과의 반응으로 5-플루오로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드는 고작 24%의 수율로 얻어진다(EP-A 0　776　889). 수율이 떨어지는 다른 가능한 이유는 또한 피라졸알데하이드의 낮은 열안정성일 수 있다(참조: EP-A 1 364 946).
따라서, 본 발명의 목적은 선행기술에 기술된 단점을 나타내지 않는 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드의 제조 경로를 가능케 하는 것이다.
본 발명에 따른 목적은
(1) 화학식 (II)의 알킬 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 염소화제의 존재하에 염소화하여 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제공하는 단계:
Figure 112012094557445-pct00001
[상기 식에서, R1은 C1-C6-알킬이고, R2는 C1-C5-플루오로알킬이며, R3은 선형 또는 분지형 C1-12-알킬 그룹이다];
(2a-i) 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 불소화하여 화학식 (V)의 알킬 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제공하고,
(2a-ii) 화학식 (V)의 알킬 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 가수분해하여 화학식 (VIa)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산을 제공하고,
(2a-iii) 후속 할로겐화로 X가 불소 또는 염소인 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 제공하는 단계:
Figure 112012094557445-pct00002
[상기 식에서, M+는 Li+, Na+, K+, Cs+ 또는 Alk4N+이고, Alk는 C1-C4-알킬이며, X는 불소 또는 염소이다];
또는
(2b-i) 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 가수분해하여 화학식 (VIb)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산을 제공하고,
(2b-ii) 후속 할로겐화로 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 제공한 후:
Figure 112012094557445-pct00003
(2b-iii) 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 불소화하여 X가 불소인 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드를 제공하는 단계:
Figure 112012094557445-pct00004
[상기 식에서, M+는 Li+, Na+, K+, Cs+ 또는 Alk4N+이고, Alk는 C1-C4-알킬이고, X는 불소이다]
를 포함하는, 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 제조하는 방법으로 이뤄진다:
Figure 112012094557445-pct00005
상기 식에서,
R1은 C1-C6-알킬이고,
R2는 C1-C5-플루오로알킬이며,
X는 불소 또는 염소이다.
알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 금속 플루오라이드로 불소화하는 것이 성공할 수 있을지는 예측할 수 없었다. 따라서, 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 금속 플루오라이드로 불소화하여 신규 알킬 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 선택적이면서 고수율로 제공할 수 있다는 것은 놀라운 일로 받아들여진다.
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 (I)로 나타내어질 수 있다:
반응식 I
Figure 112012094557445-pct00006
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 출발물질로 사용되는 알킬 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트는 화학식 (II)에 의해 일반적으로 정의된다. 이 화학식 (II)에서 R1 및 R3 래디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다. R2 래디칼은 적어도 하나의 불소 원자로 치환되거나, 과불소화된 C1-C5-플루오로알킬이다. 플루오로알킬이 과불소화된 경우에는, 염소 및 브롬, 바람직하게는 염소와 같은 추가의 할로겐 원자가 추가의 치환체로서 존재할 수 있다. R2는 바람직하게는 CF2H, CF3, CF2Cl, CCl2F, C2F5 또는 C3F7, 특히 바람직하게는 CF2H 및 CF3이다. 매우 특히 바람직하게는, 에틸 1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (II-1)가 출발물질로 사용된다. X 그룹은 불소 및 염소에서 선택된 할로겐 원자이다.
화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드의 제조가 화학식 (VIa)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 출발하여 수행되는 경우, 할로겐화 시약의 선택에 따라, 최종 할로겐화 단계 (2a-iii)에 의해 상응하는 클로라이드(X = Cl) 또는 플루오라이드(X = F)로 이어질 수 있다.
화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 불소화하여 본 발명에 따른 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 제조하는 다른 방법에서는 X가 F인 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드만이 수득된다. 그러나, 이들은 이어서 예를 들어 SiCl4를 사용한 적합한 할로겐 교환 반응으로 상응하는 클로라이드(X = Cl)로 전환될 수 있다.
화학식 (II)의 알킬 1-알킬-3-폴리플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트는 주지된 것이거나, 공지 방법(WO 2005/23690, WO 2008/022777)에 따라 제조될 수 있다.
단계 1: 염소화
화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제공하기 위한 화학식 (II)의 알킬 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트의 염소화는 본 발명에 따라 염소화제의 존재하에 수행된다. 적합한 염소화제의 예로는 Cl2, SO2Cl2, SOCl2, N-클로로숙신이미드 또는 그의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 염소화제로서 Cl2, SO2Cl2 또는 그의 혼합물이 사용된다. SO2Cl2가 특히 바람직하다. 화학식 (II)의 알킬 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 염소화제는 1:10 내지 1:1, 바람직하게는 1:5 내지 1:2의 몰비로 사용된다.
염소화는 일반적으로 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 100 ℃의 온도에서 수행되며, 표준 압력 또는 과압하에 수행될 수 있다.
염소화가 기체상으로 수행되는 경우, 이는 임의로 불활성 희석 가스, 예를 들면 질소, 이산화탄소 또는 비활성 기체의 존재하에 수행될 수 있다.
염소화는 순수하게(neat) 또는 우세한 반응 조건하에 불활성인 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 희석제로서는, 예를 들어, 일- 또는 다중염소화 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 그의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 적합한 희석제의 예로는 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠, 클로로톨루엔, 클로로벤조트리플루오라이드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소가 있다. 바람직한 희석제는 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 1,2,3-트리클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 4-클로로트리플루오로메틸벤젠, 1,3,5-트리클로로벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔 또는 그의 혼합물을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 클로로벤젠이 사용된다.
단계 (2a-iii) 및 (2b-ii): 산 할라이드의 형성
화학식 (VIb)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산의 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드로의 전환, 또는 화학식 (VIa)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산의 X가　Cl인 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드로의 전환은 본 발명에 따라 염소화제의 존재하에 수행된다. 적합한 염소화제는 예를 들면 SOCl2, COCl2, 디포스겐, 트리포스겐, POCl3, ClCO-COCl 또는 그의 혼합물이나, 이에 한정되지 않는다. 염소화제로는 바람직하게는 SOCl2, COCl2, ClCO-COCl 또는 그의 혼합물이 사용된다. SOCl2 및 COCl2가 특히 바람직하다. 화학식 (VIb)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산 또는 화학식 (VIa)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산 및 염소화제는 1:5 내지 1:1, 바람직하게는 1:2 내지 1:1.05의 몰비로 사용된다.
염소화는 순수하게 또는 우세한 반응 조건하에 불활성인 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 희석제로서는, 예를 들어, 일- 또는 다중염소화 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 그의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 적합한 희석제의 예로는 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠, 클로로톨루엔, 클로로벤조트리플루오라이드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소가 있다. 바람직한 희석제는 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 1,4-디클로로벤젠, 1,2,3-트리클로로-벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 4-클로로-트리플루오로메틸벤젠, 1,3,5-트리클로로벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔 또는 그의 혼합물을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 클로로벤젠이 사용된다.
화학식 (VIb)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산의 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드로의 전환, 또는 화학식 (VIa)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산의 X가 F인 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드로의 전환은 본 발명에 따라 불소화제의 존재하에 수행된다. 적합한 불소화제는 예를 들면, SF4, DAST, Deoxofluor, TFEDMA(HCF2-CF2NMe2) 또는 디플루오로포스겐이나, 이에 한정되지 않는다. 불소화제로는 바람직하게는 DAST 또는 TFEDMA (HCF2CF2NMe2)가 사용된다. TFEDMA가 특히 바람직하다. 화학식 (VIb)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산 또는 화학식 (VIa)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산 및 불소화제는 1:2 내지 1:1, 바람직하게는 1:2 내지 1:1.5의 몰비로 사용된다.
불소화는 순수하게 또는 우세한 반응 조건하에 불활성인 희석제의 존재하에 수행될 수 있다. 희석제로서는, 예를 들어, 일- 또는 다중염소화 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 그의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 적합한 희석제의 예로는 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠, 클로로톨루엔, 클로로벤조트리플루오라이드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소가 있다. 바람직한 희석제는 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,3-디클로로벤젠, 디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 클로로벤젠 및 디클로로메탄이 사용된다.
단계 (2a-i) 또는 (2b-iii): 불소화
단계 (2a-i)에 따라 화학식 (V)의 알킬 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제공하기 위한 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트의 불소화는 본 발명에 따라 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 수행된다.
상기 반응식 I에서 단계 (2b-iii)으로 나타내어진 본 발명에 따른 방법의 다른 구체예에 있어서, 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 마지막에 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 제공한다:
M+ F- (IV)
상기 화학식 (IV)에서,
M +는 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄 양이온, 바람직하게는 Li+, Na+, K+, Cs+, Alk4N+ 또는 그의 혼합물이고,
Alk는 C1-C4-알킬이다.
특히 바람직하게는 불소화제로 불화나트륨 및 불화칼륨 또는 그의 혼합물이 사용된다.
불화나트륨 및 불화칼륨은 공지된 합성 시약이며, 상업적으로 입수할 수 있다.
본 발명에 따른 불소화 단계를 수행하는데 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 공정은 120 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 110 ℃ 내지 180 ℃의 온도에서 수행된다.
반응 시간은 출발물질의 반응성에 따라 최대 10 시간일 수 있으나, 완전 전환으로 반응이 더 빨리 종료될 수 있다. 3 내지 5 시간의 반응 시간이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데, 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트 또는 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드중 교환가능한 염소 원자당 일반적으로 0.8 내지 1.8　mol, 바람직하게는 1 내지 1.5 mol의 화학식 (IV)의 불소화제가 사용된다.
반응은 순수하게 또는 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매는 설폴란, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,3-디메틸이미다졸리논, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n-부티로니트릴 또는 이소부티로니트릴, 또는 헥사메틸포스포르아미드이다. 특히 바람직하게는 설폴란, DMSO, 디메틸아세트아미드, DMF 또는 NMP가 사용된다.
불소화는 상전이 촉매의 첨가로 촉진될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사급 암모늄 또는 포스포늄 화합물 또는 아미도포스포늄 염이 상전이 촉매로서 특히 적합하다. 예로 테트라메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 테트라페닐포스포늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 트리스(디에틸아미노)(디메틸아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 트리스(디메틸아미노)(디헥실아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 트리스(디에틸아미노)(디헥실아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 헥사알킬구아니디늄 염 또는 사슬 길이 r이 6 내지 17이고 평균 몰질량이 500 g/mol인 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 화합물이 언급될 수 있다.
상기 반응식 I에서 단계 (2b-iii)으로 나타내어진 본 발명에 따른 방법의 다른 구체예에 있어서, 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 우선 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 반응시켜 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 제공한다. 이 경우, 할로겐화 단계 (2b-ii)는 바람직하게는 염소화 (X=Cl)이고, 이로부터 얻은 화학식 (VII) 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드는 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 X가　F인 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드로 전환된다.
화학식 (V)의 알킬 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 화학식 (V)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산은 둘 다 식물 보호제를 합성하는데 중요한 중간체이다(참조예: 유럽특허출원 09356038.7호 및 WO 2007/087906호).
단계 (2b-i) 및 (2a-ii): 가수분해
X가　Cl인 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드를 제공하거나, 또는 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드를 제공하기 위한, 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트 또는 화학식 (V)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트의 가수분해 및 화학식 (VIb)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산 또는 화학식 (VIa)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산의 제조 및 후속 염소화는 WO 2005/123690호에 기술되어 있다.
본 발명의 구체예에 바람직한 있어서, 상술된 단계는 생성된 중간체의 분리없이 수행될 수 있다.
본 발명의 추가의 대상은 본 발명의 방법에 따른 에틸 1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트의 반응을 거쳐 공정중에 생성되는 중간체 에틸 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (III-1) 및 에틸 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (V-1)이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 5-플루오로-1,3-디알킬-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드의 제조가 이후 실시예에서 설명되며, 더욱 상세히 기술된다. 그러나, 실시예를 한정적으로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예
실시예 1 : 에틸 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (III-1)
Figure 112012094557445-pct00007
20.25　g (100 mmol)의 에틸 1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 40 ml의 SO2Cl2를 아르곤하에 가하고, 혼합물을 60 ℃로 가열하여 이 온도에서 8　시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세척하고, 용매를 감압하에 제거하여 21　g의 생성물을 94%의 HPLC 순도로 수득하였다. 융점 37-39 ℃.
1H NMR (CDCl3): δ = 7.1 (1H, t), 4.3 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.4 (t, 3H) ppm.
19F NMR (CD3CN): δ = -114.9 (2F, t) ppm.
실시예 2 : 에틸 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
Figure 112012094557445-pct00008
9.63 g (166 mmol)의 분무건조된 불화칼륨, 23.8 g (100 mmol)의 에틸 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 (II-1) 및 150 ml의 설폴란을 급속 교반하면서 190 ℃로 가열하였다. 8 시간 후 반응이 완료되었다(GC 관찰). 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 물을 총 500 ml의 부피가 되도록 가한 후, 반응 혼합물을 2 × 150 ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모아진 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 순도 93%의 생성물 20　g을 수득하였다. 갈색 고체 형태의 에틸 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 추가 정제없이 더 반응시켰다.
실시예 3 : 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드 (I-1)
Figure 112012094557445-pct00009
100 ml 톨루엔 및 50 ml 10% NaOH 중의 22.3 g (100 mmol)의 에틸 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 용액을 주변 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 수성상을 분리하고, HCl로 pH 5가 되도록 조정하였다. 생성물을 클로로벤젠으로 추출하고, 유기상을 공비적으로 건조시킨 후, 이 용액에 23.8 g (200 mmol)의 SOCl2를 첨가한 다음, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 20.1 g의 생성물을 순도(GC) 98%의 오일로 수득하였다.
1H NMR (CD3CN): δ = 6.88 (1H, t), 3.7 (3H, s ) ppm.
실시예 4: 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드
Figure 112012094557445-pct00010
14.2 g (250 mmol)의 분무건조된 불화칼륨, 22.8 g (100 mmol)의 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드 및 40 ml의 설폴란을 급속 교반하면서 155 ℃로 가열하였다. 8 시간 후 반응이 완료되었다(GC 관찰). 반응 혼합물을 100 ℃에서 진공(1 mbar)하에 칼럼을 통해 직접 증류하여 설폴란을 여전히 약 20-30% 함유하고 있는 생성물 28 g을 수득하였다. 비그룩스(Vigreux) 칼럼을 통해 이차 증류하여 15.68 g의 생성물(80% 수율)을 오일 형태로 수득하였다.
GC/MS: m/z 196.

Claims (8)

  1. (1) 화학식 (II)의 알킬 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 염소화제의 존재하에 염소화하여 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제공하는 단계:
    Figure 112017047318397-pct00011

    [상기 식에서, R1은 C1-C6-알킬이고, R2는 C1-C5-플루오로알킬이며, R3은 선형 또는 분지형 C1-12-알킬 그룹이다]; 및
    (2a-i) 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 불소화하여 화학식 (V)의 알킬 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제공하고,
    (2a-ii) 화학식 (V)의 알킬 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 가수분해하여 화학식 (VIa)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산을 제공하고,
    (2a-iii) 이어서 할로겐화하여 X가 불소 또는 염소인 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 제공하는 단계:
    Figure 112017047318397-pct00012

    [상기 식에서, M+는 Li+, Na+, K+, Cs+ 또는 Alk4N+이고, Alk는 C1-C4-알킬이며, X는 불소 또는 염소이다];
    를 포함하는, 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드의 제조방법:
    Figure 112017047318397-pct00016

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6-알킬이고,
    R2는 C1-C5-플루오로알킬이며,
    X는 불소 또는 염소이다.
  2. (1) 화학식 (II)의 알킬 1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 염소화제의 존재하에 염소화하여 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 제공하는 단계:
    Figure 112017047318397-pct00017

    [상기 식에서, R1은 C1-C6-알킬이고, R2는 C1-C5-플루오로알킬이며, R3은 선형 또는 분지형 C1-12-알킬 그룹이다]; 및
    (2b-i) 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트를 가수분해하여 화학식 (VIb)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산을 제공하고,
    (2b-ii) 화학식 (VIb)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실산을 이어서 할로겐화하여 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 제공한 후:
    Figure 112017047318397-pct00013

    (2b-iii) 화학식 (VII)의 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드를 화학식 (IV)의 불소화제의 존재하에 불소화하여 X가 불소인 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 플루오라이드를 제공하는 단계:
    Figure 112017047318397-pct00014

    [상기 식에서, M+는 Li+, Na+, K+, Cs+ 또는 Alk4N+이고, Alk는 C1-C4-알킬이며, X는 불소이다]
    를 포함하는, 화학식 (I)의 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카보닐 할라이드의 제조방법:
    Figure 112017047318397-pct00015

    상기 식에서,
    R1은 C1-C6-알킬이고,
    R2는 C1-C5-플루오로알킬이며,
    X는 불소 또는 염소이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 불소화 단계가 상전이 촉매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상전이 촉매가 사급 암모늄 또는 포스포늄 화합물 또는 아미도포스포늄 염에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상전이 촉매가 테트라메틸암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 테트라페닐포스포늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 트리스(디에틸아미노)(디메틸아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 트리스(디메틸아미노)(디헥실아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 트리스(디에틸아미노)(디헥실아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드, 헥사알킬구아니디늄 염 또는 사슬 길이 r이 6 내지 17이고 평균 몰질량이 500 g/mol인 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (III)의 알킬 5-클로로-1-알킬-3-플루오로알킬-1H-피라졸-4-카복실레이트가 에틸 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트임을 특징으로 하는 방법.
  7. 에틸 5-클로로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트.
  8. 에틸 5-플루오로-1-메틸-3-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트.
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