JP2006282606A - （３ｓ，４ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の結晶化方法 - Google Patents
（３ｓ，４ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の結晶化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006282606A JP2006282606A JP2005105852A JP2005105852A JP2006282606A JP 2006282606 A JP2006282606 A JP 2006282606A JP 2005105852 A JP2005105852 A JP 2005105852A JP 2005105852 A JP2005105852 A JP 2005105852A JP 2006282606 A JP2006282606 A JP 2006282606A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- fluorophenyl
- hydroxymethylpiperidine
- acetone
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
【課題】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割する方法において、高い収率で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を結晶化する方法、および溶媒のアセトンを再使用する方法を提供すること。
【解決手段】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸０．６〜１.０モルを使用し、それらをアセトン１〜３．２Lに溶解し、水１.５〜３モルの存在下、−１０〜２５℃で晶析熟成させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法、およびろ液中のアセトンを単蒸留で回収して再使用する。
【選択図】なし
【解決手段】（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸０．６〜１.０モルを使用し、それらをアセトン１〜３．２Lに溶解し、水１.５〜３モルの存在下、−１０〜２５℃で晶析熟成させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法、およびろ液中のアセトンを単蒸留で回収して再使用する。
【選択図】なし
Description
本発明は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法に関する。さらに詳しくは、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体である、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を高収率で結晶化する方法、および光学分割後のろ液からアセトンを回収し、再使用する方法に関する。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は抗鬱剤の塩酸パロキセチンの有用な中間体である。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して得られるが、従来、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で分割する方法がいくつか提案されている。
例えば、水溶媒中で光学分割する方法（特許文献１）、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンをセライトなどで一旦ろ過し、水：アセトン＝１：０．１〜０.５の水主体の混合溶媒で光学分割する方法などである（特許文献２）。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して得られるが、従来、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で分割する方法がいくつか提案されている。
例えば、水溶媒中で光学分割する方法（特許文献１）、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンをセライトなどで一旦ろ過し、水：アセトン＝１：０．１〜０.５の水主体の混合溶媒で光学分割する方法などである（特許文献２）。
光学分割後のろ液に含まれる溶媒を、簡便な方法で回収して再使用する方法は知られていない。
特開平10‐291975号公報
特開2001‐131148号公報
特許文献１の方法は、水溶媒中で（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを光学分割する方法であるが、得られる（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶の純度が充分でなく、光学純度を向上させるために再結晶をする必要があり、収率が低下し、結晶化時間の延長により光学異性体が増加する傾向にあった。
特許文献２には、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンに対して１．０５倍モル量使用し、アセトン濃度が９〜３３％の溶媒を、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して約１５倍容量（ｍｌ）使用し、セライトなどを用いてろ過をする操作が好ましいと記載されている。
また、特許文献２には、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して１０ｍｌのアセトン溶媒に、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンと等モル量の水を加えて、光学分割する方法も記載されているが、光学異性体が３．２％混入し、収率が３２．７％と必ずしも満足すべきものでない。このため、水主体の溶媒にアセトンを加えて光学分割する方法が好ましいと記載されている。
光学分割においては、ラセミ体の半分しか利用されないため、より高い収率が望まれている。
水主体のアセトン混合溶媒を使用した場合、光学分割後のろ液中のアセトンを簡便に回収し再使用することは困難で、通常焼却処分され、経済的ではない。
特許文献２には、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸を（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンに対して１．０５倍モル量使用し、アセトン濃度が９〜３３％の溶媒を、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して約１５倍容量（ｍｌ）使用し、セライトなどを用いてろ過をする操作が好ましいと記載されている。
また、特許文献２には、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１ｇに対して１０ｍｌのアセトン溶媒に、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンと等モル量の水を加えて、光学分割する方法も記載されているが、光学異性体が３．２％混入し、収率が３２．７％と必ずしも満足すべきものでない。このため、水主体の溶媒にアセトンを加えて光学分割する方法が好ましいと記載されている。
光学分割においては、ラセミ体の半分しか利用されないため、より高い収率が望まれている。
水主体のアセトン混合溶媒を使用した場合、光学分割後のろ液中のアセトンを簡便に回収し再使用することは困難で、通常焼却処分され、経済的ではない。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行い、アセトン溶媒中、結晶化に必要な最少量の水の存在下、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割することにより、光学分割後のろ液中のアセトンが簡便に回収でき、さらに晶析熟成温度を低くすることにより、高収率で（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を結晶化する方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸０．６〜１.０モルを使用し、それらをアセトン１〜３．２Lに溶解し、水１.５〜３モルの存在下、−１０〜２５℃で晶析熟成させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法、
[２]光学分割後のろ液を蒸留して回収したアセトンを使用する[１]に記載の結晶化方法、
に関する。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸０．６〜１.０モルを使用し、それらをアセトン１〜３．２Lに溶解し、水１.５〜３モルの存在下、−１０〜２５℃で晶析熟成させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法、
[２]光学分割後のろ液を蒸留して回収したアセトンを使用する[１]に記載の結晶化方法、
に関する。
本発明の方法により、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸により光学分割して、抗鬱剤塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用しうる（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を高収率で結晶化することができる。また、光学分割後のろ液中のアセトンは、簡便に蒸留することにより、再使用することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は大気下で実施してもよいし、窒素などの不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
本発明で使用される(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジは種々の方法で製造できる。例えば、特許文献２の参考例記載の方法により製造することができる。
光学分割剤(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は、特許3257779号公報記載の方法により製造することができる。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、０．６〜１.０モルを使用する。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が０．６モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が１.０モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの異性体が混入する虞がある。
本発明で使用される(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジは種々の方法で製造できる。例えば、特許文献２の参考例記載の方法により製造することができる。
光学分割剤(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は、特許3257779号公報記載の方法により製造することができる。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、０．６〜１.０モルを使用する。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が０．６モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸の使用量が１.０モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの異性体が混入する虞がある。
アセトンの使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常１〜３.２Lである。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの１ｇに対しては、４〜１５ｍｌである。
アセトンの使用量が、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して１L未満であると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの異性体が混入する虞がある。
アセトンの使用量が３．２Lを超えると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞があり、また生産性が劣る。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの１ｇに対しては、４〜１５ｍｌである。
アセトンの使用量が、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して１L未満であると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物に、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンの異性体が混入する虞がある。
アセトンの使用量が３．２Lを超えると、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞があり、また生産性が劣る。
(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸はアセトンに溶解する。
溶解温度は特に限定されないが、通常０〜５６℃で溶解することができる。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸をアセトンに溶解した後、ろ過処理をすることなく光学分割することができる。これはアセトン主体の溶媒を使用することにより、不溶物がなく、従来のろ過、洗浄等の操作をすることなく、光学分割することができる。
溶解温度は特に限定されないが、通常０〜５６℃で溶解することができる。
（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンと(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸をアセトンに溶解した後、ろ過処理をすることなく光学分割することができる。これはアセトン主体の溶媒を使用することにより、不溶物がなく、従来のろ過、洗浄等の操作をすることなく、光学分割することができる。
次いで水を加える。水は流入してもよく、また滴下してもよい。水の使用量としては、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、１.５〜３モルである。
水の使用量が１.５モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
水の使用量が３モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下し、光学純度が低下する虞がある。
回収したアセトンを使用して光学分割する場合の水の使用量は、アセトンに含まれる水分量に応じて、加える水の量を調整する。
水を加える温度は、通常０〜５６℃である。
水の使用量が１.５モル未満の場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下する虞がある。
水の使用量が３モルを超える場合は、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の収率が低下し、光学純度が低下する虞がある。
回収したアセトンを使用して光学分割する場合の水の使用量は、アセトンに含まれる水分量に応じて、加える水の量を調整する。
水を加える温度は、通常０〜５６℃である。
水を加えた後に結晶が析出する。通常、水を加えた直後に結晶の析出が見られる。結晶の析出が認められない場合は、少量の種結晶を添加してもよい。種結晶の量は特に限定されないが、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常０．１〜１０ミリモル程度でよい。
次いで結晶を晶析熟成させる。晶析熟成の温度は通常−１０〜２５℃の範囲である。
晶析熟成とは、結晶化する結晶の９５％以上晶析する状態になるまで攪拌することである。
晶析熟成とは、結晶化する結晶の９５％以上晶析する状態になるまで攪拌することである。
晶析熟成の時間は特に限定されないが、1時間で十分であり、熟成時間を延長しても光学純度には影響しない。
析出した（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はろ過する。
ろ過温度は通常０〜２５℃でよい。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はアセトンで洗浄する。洗浄用のアセトンの使用量は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常０．４〜０．９Lである。
ろ過温度は通常０〜２５℃でよい。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶はアセトンで洗浄する。洗浄用のアセトンの使用量は、（3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、通常０．４〜０．９Lである。
得られた（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶は、通常６０℃未満の温度で乾燥する。乾燥を早めるために減圧下乾燥してもよい。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の光学異性体の混入は、通常３％以下であればよく、特に２％以下であれば、最終の医薬品である塩酸パロキセチンの医薬品としての規格を満足することができる。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の光学異性体の混入は、通常３％以下であればよく、特に２％以下であれば、最終の医薬品である塩酸パロキセチンの医薬品としての規格を満足することができる。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物は、抗鬱剤である塩酸パロキセチンの有用な中間体として好適に使用する事ができる。
光学分割で得られたろ液中のアセトンは蒸留することにより、光学分割にそのまま使用することができる。蒸留法としては化学工場で通常使用されている単蒸留などの簡便な蒸留方法が用いることができる。
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンは、特許文献２の参考例に記載の方法により製造した。
また、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は、特許3257779号公報記載の方法により製造した。
光学純度の測定は以下の方法により実施した。
（HPLC条件）
検出器：UV 265nm
カラム：SUMICHIRAL OA‐4000（4.6mmφ×25cm）
カラム温度 ：25℃
移動相：ヘキサン／2‐プロパノール／メタノール／トリフルオロ酢酸混合液（2000：200：40：1）
流量：1.0mL/min
また、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸は、特許3257779号公報記載の方法により製造した。
光学純度の測定は以下の方法により実施した。
（HPLC条件）
検出器：UV 265nm
カラム：SUMICHIRAL OA‐4000（4.6mmφ×25cm）
カラム温度 ：25℃
移動相：ヘキサン／2‐プロパノール／メタノール／トリフルオロ酢酸混合液（2000：200：40：1）
流量：1.0mL/min
実施例１
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、アセトン６０ｍｌで溶解した。０℃で水０．８６ｇ（４７．８ミリモル）を滴下、同温度で４８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで洗浄し、４０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．３１ｇを得た。収率は４５．６％、光学異性体含量は１．９５％であった。
実施例２
アセトン６０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０ｇ(４７．８ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸９．９３ｇ(３８．２ミリモル)を加え、４０℃で溶解した。４０℃で水１．７２ｇ（９５．６ミリモル）を滴下し、−１０℃で８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１０．３ｇを得た。収率は４４．３％、光学異性体含量は０．９２％であった。
（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物
反応容器に、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、アセトン６０ｍｌで溶解した。０℃で水０．８６ｇ（４７．８ミリモル）を滴下、同温度で４８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで洗浄し、４０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．３１ｇを得た。収率は４５．６％、光学異性体含量は１．９５％であった。
実施例２
アセトン６０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０ｇ(４７．８ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸９．９３ｇ(３８．２ミリモル)を加え、４０℃で溶解した。４０℃で水１．７２ｇ（９５．６ミリモル）を滴下し、−１０℃で８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１０．３ｇを得た。収率は４４．３％、光学異性体含量は０．９２％であった。
実施例３
アセトン６０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０ｇ(４７．８ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１１．１７ｇ(４３ミリモル)を加え、４０℃で溶解した。４０℃で水１．７２ｇ（９５．６ミリモル）を滴下、−１０℃で８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１０．５５ｇを得た。収率は４５．３％、光学異性体含量は１．２０％であった。
実施例４
アセトン１２０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン２０ｇ(９５．６ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸２２．３４ｇ(８６ミリモル)を加え、２５℃で溶解した。０℃で水３．４４ｇ（１９０ミリモル）を滴下、０℃で２７時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、４０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物２１．１９ｇを得た。収率は４５．５％、光学異性体含量は０．９０％であった。
アセトン６０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１０ｇ(４７．８ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸１１．１７ｇ(４３ミリモル)を加え、４０℃で溶解した。４０℃で水１．７２ｇ（９５．６ミリモル）を滴下、−１０℃で８時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物１０．５５ｇを得た。収率は４５．３％、光学異性体含量は１．２０％であった。
実施例４
アセトン１２０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン２０ｇ(９５．６ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸２２．３４ｇ(８６ミリモル)を加え、２５℃で溶解した。０℃で水３．４４ｇ（１９０ミリモル）を滴下、０℃で２７時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、４０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物２１．１９ｇを得た。収率は４５．５％、光学異性体含量は０．９０％であった。
実施例５
アセトン３０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸５．５８ｇ(２１．５ミリモル)を加え、５６℃で溶解した。５６℃で水０．８６ｇ（４７．８ミリモル）を滴下、０℃で９時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．１９ｇを得た。収率は４４．６％、光学異性体含量は０．６３％であった。
実施例６
アセトン３５ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、２２℃で溶解した。２２℃で水１．２９ｇ（７１．７ミリモル）を滴下、２２℃で１５時間攪拌し、晶析熟成した。
２２℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．０５ｇを得た。収率は４３．４％、光学異性体含量は１．３７％であった。
アセトン３０ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸５．５８ｇ(２１．５ミリモル)を加え、５６℃で溶解した。５６℃で水０．８６ｇ（４７．８ミリモル）を滴下、０℃で９時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．１９ｇを得た。収率は４４．６％、光学異性体含量は０．６３％であった。
実施例６
アセトン３５ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、２２℃で溶解した。２２℃で水１．２９ｇ（７１．７ミリモル）を滴下、２２℃で１５時間攪拌し、晶析熟成した。
２２℃でろ過、１０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．０５ｇを得た。収率は４３．４％、光学異性体含量は１．３７％であった。
実施例７
アセトン３５ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、２２℃で溶解した。２２℃で水１．０８ｇ（５９．８ミリモル）を滴下、２２℃で９時間攪拌し、晶析熟成した。
２２℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．０９ｇを得た。収率は４３．８％、光学異性体含量は１．３３％であった。
実施例８
アセトン３７５ｍｌに(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン２５ｇ(１１９.５ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸２７．９２ｇ(１０７.５ミリモル)を加え、溶解した。５０℃で水４．３１ｇ（２３８．９ミリモル）を滴下した後、０℃に冷却して２４時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、５０ｍｌのアセトンで洗浄し、４０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物２６ｇを得た。収率は４４．７％、光学異性体含量は１．６３％であった。
実施例９
実施例８でろ過、洗浄したろ液を合わせ、単蒸留で回収したアセトンを用い、実施例１と同様の方法で光学分割し、０℃で２４時間攪拌、晶析熟成した。結晶を６０℃で乾燥し（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を収率４４．７％で得た。光学異性体は０．７３％であった。
アセトン３５ｍｌに、(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン５ｇ(２３.９ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸６．２１ｇ(２３．９ミリモル)を加え、２２℃で溶解した。２２℃で水１．０８ｇ（５９．８ミリモル）を滴下、２２℃で９時間攪拌し、晶析熟成した。
２２℃でろ過、２０ｍｌのアセトンで結晶を洗浄し、５０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物５．０９ｇを得た。収率は４３．８％、光学異性体含量は１．３３％であった。
実施例８
アセトン３７５ｍｌに(3SR，4RS)‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン２５ｇ(１１９.５ミリモル)と(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸２７．９２ｇ(１０７.５ミリモル)を加え、溶解した。５０℃で水４．３１ｇ（２３８．９ミリモル）を滴下した後、０℃に冷却して２４時間攪拌し、晶析熟成した。
０℃でろ過、５０ｍｌのアセトンで洗浄し、４０℃で減圧下、乾燥した。（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物２６ｇを得た。収率は４４．７％、光学異性体含量は１．６３％であった。
実施例９
実施例８でろ過、洗浄したろ液を合わせ、単蒸留で回収したアセトンを用い、実施例１と同様の方法で光学分割し、０℃で２４時間攪拌、晶析熟成した。結晶を６０℃で乾燥し（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物を収率４４．７％で得た。光学異性体は０．７３％であった。
Claims (2)
- （3SR，4RS）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン１モルに対して、(＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸０．６〜１.０モルを使用し、それらをアセトン１〜３．２Lに溶解し、水１.５〜３モルの存在下、−１０〜２５℃で晶析熟成させることを特徴とする、（3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化方法。
- （3S，4R）‐トランス‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (＋)‐2’‐クロロタルトラニル酸 １水和物の結晶化後のろ液を蒸留して回収したアセトンを使用する請求項１記載の結晶化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005105852A JP2006282606A (ja) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | （３ｓ，４ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の結晶化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005105852A JP2006282606A (ja) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | （３ｓ，４ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の結晶化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006282606A true JP2006282606A (ja) | 2006-10-19 |
Family
ID=37404882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005105852A Pending JP2006282606A (ja) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | （３ｓ，４ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の結晶化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2006282606A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011024691A1 (ja) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | 住友化学株式会社 | 光学活性な１－アミノ－２－エテニルシクロプロパンカルボン酸エチルの製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10291975A (ja) * | 1996-06-13 | 1998-11-04 | Sumika Fine Chem Kk | ピペリジン誘導体およびその製造方法 |
| JP2001131148A (ja) * | 1999-11-09 | 2001-05-15 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ジアステレオマ−結晶の析出方法 |
-
2005
- 2005-04-01 JP JP2005105852A patent/JP2006282606A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10291975A (ja) * | 1996-06-13 | 1998-11-04 | Sumika Fine Chem Kk | ピペリジン誘導体およびその製造方法 |
| JP2001131148A (ja) * | 1999-11-09 | 2001-05-15 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ジアステレオマ−結晶の析出方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011024691A1 (ja) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | 住友化学株式会社 | 光学活性な１－アミノ－２－エテニルシクロプロパンカルボン酸エチルの製造方法 |
| JP2011046613A (ja) * | 2009-08-25 | 2011-03-10 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性な１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−カルボン酸エチルまたはその酸付加塩の製造方法、およびその製造方法に用いられる中間体 |
| CN102482200A (zh) * | 2009-08-25 | 2012-05-30 | 住友化学株式会社 | 光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸乙酯的制造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011503122A (ja) | ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離 | |
| JP2017186350A (ja) | アルガトロバン一水和物合成のためのプロセス中間体の製造方法 | |
| JP4322621B2 (ja) | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 | |
| JP2006282606A (ja) | （３ｓ，４ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の結晶化方法 | |
| JP4483165B2 (ja) | 光学活性な３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オールの製造方法および製造の中間体 | |
| JP5403517B2 (ja) | 光学活性３−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３−アミノピロリジンの光学分割方法 | |
| WO2011010579A1 (ja) | 光学活性ニペコタミドの製造方法 | |
| JP2011012032A (ja) | 光学活性な３−アミノピペリジンの製造方法および製造の中間体 | |
| JP4540568B2 (ja) | Ｌ−カルノシンの製造方法 | |
| JP5031778B2 (ja) | 光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸を用いたアミン化合物の製造方法 | |
| JP2006282605A (ja) | （３ｓ，４ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の製造方法および光学分割剤の回収方法 | |
| JP4792789B2 (ja) | （３ｓ，４ｒ）‐トランス‐４‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（＋）‐２’‐クロロタルトラニル酸１水和物の精製方法 | |
| JP4392661B2 (ja) | 光学活性ジアシル酒石酸の回収方法 | |
| JPH09176115A (ja) | 光学活性なｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| JPH05279326A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシピロリジンの製法 | |
| JP2007015978A (ja) | アムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法 | |
| JP5397706B2 (ja) | 高純度１−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 | |
| JP2008169204A (ja) | （１ｒ，２ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法 | |
| JP4768145B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 | |
| JP2006225272A (ja) | （ｒ）−ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンｌ−酒石酸塩およびそれを用いる（ｒ）−ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの精製方法 | |
| JPH10101629A (ja) | 光学活性酪酸誘導体の製造方法 | |
| JP2551216B2 (ja) | 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製法 | |
| JPH11228546A (ja) | 光学活性２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジンの製造法 | |
| JP2009018992A (ja) | 光学活性ミルタザピンの製造方法 | |
| JP5704182B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071203 |
|
| RD05 | Notification of revocation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425 Effective date: 20080131 |
|
| RD05 | Notification of revocation of power of attorney |
Effective date: 20080514 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110920 |