JPH0819130B2 - ヘテロ四環系化合物 - Google Patents
ヘテロ四環系化合物Info
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- JPH0819130B2 JPH0819130B2 JP26723190A JP26723190A JPH0819130B2 JP H0819130 B2 JPH0819130 B2 JP H0819130B2 JP 26723190 A JP26723190 A JP 26723190A JP 26723190 A JP26723190 A JP 26723190A JP H0819130 B2 JPH0819130 B2 JP H0819130B2
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- pyrazino
- hexahydrodibenzo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有するヘ
テロ四環系化合物及びその薬理上許容される塩に関す
る。
テロ四環系化合物及びその薬理上許容される塩に関す
る。
従来の技術 従来、本願発明のヘテロ四環系化合物に類似する化合
物として、たとえば、以下に示す化合物A,B,C,D,E及び
Ｆ等が知られており、これらが、抗うつ作用、抗ヒスタ
ミン作用等を有することが開示されている（特公昭53-1
5520号、特開昭51-122099号、特開昭54-61199号、国際
公開88/079979号等）。
物として、たとえば、以下に示す化合物A,B,C,D,E及び
Ｆ等が知られており、これらが、抗うつ作用、抗ヒスタ
ミン作用等を有することが開示されている（特公昭53-1
5520号、特開昭51-122099号、特開昭54-61199号、国際
公開88/079979号等）。
当該発明が解決しようとする課題 しかしながら、これらの抗アレルギー作用を有する化
合物は、作用の強さ、中枢神経に対する刺激、抑圧等の
副作用等で必ずしも十分なものとは言えず、優れた抗ヒ
スタミン作用、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有
し、かつ中枢神経の刺激等の副作用が少ない薬剤の開発
が望まれている。
合物は、作用の強さ、中枢神経に対する刺激、抑圧等の
副作用等で必ずしも十分なものとは言えず、優れた抗ヒ
スタミン作用、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有
し、かつ中枢神経の刺激等の副作用が少ない薬剤の開発
が望まれている。
本発明者等は、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有
する誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘り鋭
意研究を行なった結果、特異な置換基を有するヘテロ四
環系化合物が、優れた抗ヒスタミン作用、抗アレルギー
作用及び抗喘息作用を有し、且つ、眠気などの副作用が
少なく、さらにSRS-A産生抑制作用をも有することを見
出し、本発明を完成した。
する誘導体の合成とその薬理活性について永年に亘り鋭
意研究を行なった結果、特異な置換基を有するヘテロ四
環系化合物が、優れた抗ヒスタミン作用、抗アレルギー
作用及び抗喘息作用を有し、且つ、眠気などの副作用が
少なく、さらにSRS-A産生抑制作用をも有することを見
出し、本発明を完成した。
本発明のヘテロ四環化合物は、一般式 を有する。
上記式中、Ａは、＝CH−基又は窒素原子を示し、 R1及びR2は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6ア
ルキル基、C1-C6アルコキシ基、水酸基、トリフルオロ
メチル基又はハロゲン原子を示し、 R3は、置換されたC3-C7アルキル基〔該置換基は、ヒ
ドロキシ基又は式−CO2R4を有する基、 （式中、R4は水素原子、C1-C6アルキル基、アリール
基又はアラルキル基を示す。）を示す〕、 式−Ｂ−Ｏ−D-OR4を有する基（式中、R4は、前述し
たものと同意義を示し、ＢはC2-C4アルキレン基を示
し、Ｄは、１又は２個の酸素原子で中断されていてもよ
いC2-C7アルキレン基を示す。）、 式−Ｅ−Ｏ−G-CO2R4を有する基（式中、R4は、前述
したものと同意義を示し、Ｅは、C2-C7アルキレン基を
示し、Ｇは、単結合又は１若しくは２個の酸素原子で中
断されていてもよい若しくはアリールで置換されていて
もよいC1-C9アルキレン基を示す。）、 式−Ｅ−Ｏ−G-CONR5R6を有する基〔式中、Ｅ及びＧ
は、前述したものと同意義を示し、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-C6ア
ルキル基（該置換基は、アミノ酸、モノ若しくはジ−
（C1-C6アルキル）アミノ基、又はC1-C4アルキル、アリ
ール若しくはアラルキルで置換されていてもよい３乃至
６員環アミノ基を示す。）、C1-C4アルキルで置換基さ
れていてもよいC3-C7シクロアルキル基、アリール基又
はアラルキル基を示す。又、R5及びR6は、それらが結合
している窒素原子とともに、C1-C6アルキル、アリール
若しくはアラルキルで置換されていてもよい３乃至６員
環状アミノ基を示す。〕又は 式−Ｊ−CH（OH）‐CH2R7を有する基〔式中、Ｊは、C
1-C4アルキレン基を示し、R7は、水酸基、ハロゲン原子
又は式−NR5R6を有する基〔式中、R5及びR6は、前述し
たものと同意義を示す。）を示す。〕を示す。
ルキル基、C1-C6アルコキシ基、水酸基、トリフルオロ
メチル基又はハロゲン原子を示し、 R3は、置換されたC3-C7アルキル基〔該置換基は、ヒ
ドロキシ基又は式−CO2R4を有する基、 （式中、R4は水素原子、C1-C6アルキル基、アリール
基又はアラルキル基を示す。）を示す〕、 式−Ｂ−Ｏ−D-OR4を有する基（式中、R4は、前述し
たものと同意義を示し、ＢはC2-C4アルキレン基を示
し、Ｄは、１又は２個の酸素原子で中断されていてもよ
いC2-C7アルキレン基を示す。）、 式−Ｅ−Ｏ−G-CO2R4を有する基（式中、R4は、前述
したものと同意義を示し、Ｅは、C2-C7アルキレン基を
示し、Ｇは、単結合又は１若しくは２個の酸素原子で中
断されていてもよい若しくはアリールで置換されていて
もよいC1-C9アルキレン基を示す。）、 式−Ｅ−Ｏ−G-CONR5R6を有する基〔式中、Ｅ及びＧ
は、前述したものと同意義を示し、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-C6ア
ルキル基（該置換基は、アミノ酸、モノ若しくはジ−
（C1-C6アルキル）アミノ基、又はC1-C4アルキル、アリ
ール若しくはアラルキルで置換されていてもよい３乃至
６員環アミノ基を示す。）、C1-C4アルキルで置換基さ
れていてもよいC3-C7シクロアルキル基、アリール基又
はアラルキル基を示す。又、R5及びR6は、それらが結合
している窒素原子とともに、C1-C6アルキル、アリール
若しくはアラルキルで置換されていてもよい３乃至６員
環状アミノ基を示す。〕又は 式−Ｊ−CH（OH）‐CH2R7を有する基〔式中、Ｊは、C
1-C4アルキレン基を示し、R7は、水酸基、ハロゲン原子
又は式−NR5R6を有する基〔式中、R5及びR6は、前述し
たものと同意義を示す。）を示す。〕を示す。
前記一般式（Ｉ）において、R1等のC1-C6アルキル基
又はアミノ−（C1-C6アルキル）基等のアルキル部分
は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシルのような直鎖状又は分岐
鎖状のアルキル基であり得、好適には炭素数１乃至４個
のアルキル基である。
又はアミノ−（C1-C6アルキル）基等のアルキル部分
は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシルのような直鎖状又は分岐
鎖状のアルキル基であり得、好適には炭素数１乃至４個
のアルキル基である。
R1等のC1-C6アルコキシ基とは、例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、イソペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキシルオ
キシ、イソヘキシルオキシのような直鎖状又は分岐鎖状
のアルコキシ基であり得、好適には炭素数１乃至４個の
アルコキシ基である。
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、イソペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキシルオ
キシ、イソヘキシルオキシのような直鎖状又は分岐鎖状
のアルコキシ基であり得、好適には炭素数１乃至４個の
アルコキシ基である。
R1等のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素又はヨ
ウ素を示し、好適にはフッ素又は塩素である。
ウ素を示し、好適にはフッ素又は塩素である。
R3のC3-C7アルキル基とは、例えば、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチルのような直鎖状又は分枝状のアルキル基であり
得、好適には、直鎖状のC3-C5のアルキル基であり、特
に好適には、直鎖状のC3又はC5のアルキル基である。
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチルのような直鎖状又は分枝状のアルキル基であり
得、好適には、直鎖状のC3-C5のアルキル基であり、特
に好適には、直鎖状のC3又はC5のアルキル基である。
R4等のアリール基は、置換基を１乃至３個有してもよ
い炭素数６乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例え
ば、フェニル、ナフチルのような基を挙げることがで
き、該置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子（好適には、フッ
素、塩素、臭素）、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ
基をあげることができるが、好適には、ハロゲン原子
（特に、フッ素、塩素原子）、C1-C2アルキル基（特に
メチル基）又はC1-C2アルコキシ基（特にメトキシ基）
である。
い炭素数６乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例え
ば、フェニル、ナフチルのような基を挙げることがで
き、該置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子（好適には、フッ
素、塩素、臭素）、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ
基をあげることができるが、好適には、ハロゲン原子
（特に、フッ素、塩素原子）、C1-C2アルキル基（特に
メチル基）又はC1-C2アルコキシ基（特にメトキシ基）
である。
R4等のアラルキル基とは例えば、フェニル又はナフチ
ルのようにアリール基が１又は２個置換したC1-C4アル
キル基であり得、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフ
ェニルメチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル及びジ
ナフチルメチル基を挙げることができるが、好適には、
ベンジル、ジフェニルメチルである。該アリール基は置
換基を１乃至３個有してもよく、かかる置換基としては
前述のアリール基の置換基と同様のものを挙げることが
できる。
ルのようにアリール基が１又は２個置換したC1-C4アル
キル基であり得、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフ
ェニルメチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル及びジ
ナフチルメチル基を挙げることができるが、好適には、
ベンジル、ジフェニルメチルである。該アリール基は置
換基を１乃至３個有してもよく、かかる置換基としては
前述のアリール基の置換基と同様のものを挙げることが
できる。
ＪのC1-C4アルキレン基は、例えば、メチレン、エチ
レン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンであ
り得、好適には、C1-C2アルキレン基である。
レン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンであ
り得、好適には、C1-C2アルキレン基である。
ＢのC2-C4アルキレン基は、例えば、エチレン、プロ
ピレン、トリメチレン、テトラメチレンであり得、好適
には、C2アルキレン基である。
ピレン、トリメチレン、テトラメチレンであり得、好適
には、C2アルキレン基である。
Ｄの１又は２個の酸素原子で中断されていてもよいC2
-C7アルキレン基は、例えば、エチレン、プロピレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘプ
タメチレン又は式 −CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH2−， −CH2CH2-O-CH2CH2CH2−， −CH2CH2-CH2-O-CH2−，−CH2CH2CH2CH2-O-CH2−， −CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH-O-CH2C
H2−を有する基であり得、好適には、C2-C4アルキレン
基又は式−CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH2−，−C
H2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−， −CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2−を有する基であり、さら
に好適には、C1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2-O-CH2
−，−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−を有する基である。
-C7アルキレン基は、例えば、エチレン、プロピレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘプ
タメチレン又は式 −CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH2−， −CH2CH2-O-CH2CH2CH2−， −CH2CH2-CH2-O-CH2−，−CH2CH2CH2CH2-O-CH2−， −CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH-O-CH2C
H2−を有する基であり得、好適には、C2-C4アルキレン
基又は式−CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH2−，−C
H2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−， −CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2−を有する基であり、さら
に好適には、C1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2-O-CH2
−，−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−を有する基である。
ＥのC2-C7アルキレン基は、前述したものを示し、好
適には、C2-C6アルキレン基であり、特に好適には、C2-
C4アルキレン基である。
適には、C2-C6アルキレン基であり、特に好適には、C2-
C4アルキレン基である。
Ｇの１若しくは２個の炭素原子で中断されていてもよ
い、若しくはアリールで置換されていてもよいC1-C9ア
ルキレン基は、例えば、メチレン、１−メチルメチレン
エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレン、２−メ
チルエチレン（プロピレン）、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメ
チレン、ノナメチレン、フェニルメチレン、ナフチルメ
チレン、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン
又は式−CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH2−，−CH2
CH2-O-CH2CH2CH2−， −CH2CH2CH2-O-CH2−， −CH2CH2CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−
若しくは−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2−，を有する基で
あり、好適には、C1-C4アルキレン基、フェニルメチレ
ン基又は式−CH2CH2-O-CH2−， −CH2CH2-O-CH2CH2−，−CH2CH2-O-CH2-CH2-O-CH2−，
若しくは−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2−を有する基であ
り、特に好適には、C1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2-
O-CH2−若しくは−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−を有する基
である。
い、若しくはアリールで置換されていてもよいC1-C9ア
ルキレン基は、例えば、メチレン、１−メチルメチレン
エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレン、２−メ
チルエチレン（プロピレン）、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメ
チレン、ノナメチレン、フェニルメチレン、ナフチルメ
チレン、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン
又は式−CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH2−，−CH2
CH2-O-CH2CH2CH2−， −CH2CH2CH2-O-CH2−， −CH2CH2CH2CH2-O-CH2−，−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−
若しくは−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2−，を有する基で
あり、好適には、C1-C4アルキレン基、フェニルメチレ
ン基又は式−CH2CH2-O-CH2−， −CH2CH2-O-CH2CH2−，−CH2CH2-O-CH2-CH2-O-CH2−，
若しくは−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2−を有する基であ
り、特に好適には、C1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2-
O-CH2−若しくは−CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2−を有する基
である。
R5等のC3-C7シクロアルキル基は、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル基であり得、好適には、C5-C6シク
ロアルキル基である。又は、環上には置換基を有しても
よく、それらは、C1-C4アルキル基である。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル基であり得、好適には、C5-C6シク
ロアルキル基である。又は、環上には置換基を有しても
よく、それらは、C1-C4アルキル基である。
R5等の３−６員環状アミノ基は、例えば、アジリジ
ノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノ基であり得、好適には
５乃至６員環状アミノ基である。環上には、置換基を有
してもよく、それらは、C1-C6アルキル基、アリール
基、アラルキル基であり、好適には、メチル、エチル、
フェニル、ベンジル、ベンツヒドリル、ｐ−クロロベツ
ヒドリル、又はp,p′−ジフルオロベンツヒドリル基で
ある。
ノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノ基であり得、好適には
５乃至６員環状アミノ基である。環上には、置換基を有
してもよく、それらは、C1-C6アルキル基、アリール
基、アラルキル基であり、好適には、メチル、エチル、
フェニル、ベンジル、ベンツヒドリル、ｐ−クロロベツ
ヒドリル、又はp,p′−ジフルオロベンツヒドリル基で
ある。
R3の好適な基としては、例えば −(CH2)3‐OH, −(CH2)4OH, −(CH2)5‐OH, −(CH2)6‐OH,−(CH2)2-O-CH2CH2OH, −(CH2)2-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH，−(CH2)3CO2H， −(CH2)3CO2CH3，−(CH2)3CO2C2H5， −(CH2)3CO2C3H7，−(CH2)3CO2C4H9， −(CH2)3CO2-t-C4H9，−(CH2)4CO2H, −(CH2)4CO2CH3，−(CH2)4CO2C2H5， −(CH2)4CO2C3H7，−(CH2)4CO2-i-C3H7， −(CH2)4CO2C4H9，−(CH2)5CO2H,−(CH2)5CO2CH3， −(CH2)5CO2C2H5，−(CH2)6CO2CH3，−(CH2)6CO2C2H5， −(CH2)2OCH2CO2H,−(CH2)2OCH2CO2CH3， −(CH2)2OCH2CO2C2H5，−(CH2)3OCH2CO2H, −(CH2)3OCH2CO2CH3，−(CH2)3OCH2CO2C2H5， −(CH2)4OCH2CO2C2H5，−(CH2)5OCH2CO2C2H5， −(CH2)5OCH2CO2H,−(CH2)6OCH2CO2H, −(CH2)6OCH2CO2CH3，−(CH2)6OCH2CO2C2H5， −(CH2)6OCH2CO2C3H7，−(CH2)2OCH2CONH2， −(CH2)2OCH2CONHCH3，−(CH2)2OCH2CONHC2H5 −(CH2)2OCH2CONHC3H7，−(CH2)2OCH2CONH-i-C3H7， −(CH2)2OCH2CONHC4H9，−(CH2)2OCH2CONH-i-C4H9， −(CH2)2OCH2CONH-t-C4H9， −(CH2)3OCH2CONH2 −(CH2)3OCH2CONHCH3 −(CH2)3OCH2CONHC2H5 −(CH2)3OCH2CONHC3H7 −CH2CH2OCONH2 −CH2CH2OCONHCH3 −CH2CH2OCONHC2H5 −CH2CH2OCONHC3H7 −CH2CH2OCONHC4H9 −（CH2)3-OCONH2 −（CH2)3OCONHCH3 −（CH2)3-OCONHC2H5 をあげることができる。
さらに好適には、例えば −（CH2)3‐OH, −（CH2)4OH, −（CH2)5‐OH,−（CH2)6‐OH,−（CH2)3CO2H, −（CH2)3CO2CH3，−（CH2)3CO2C2H5， −（CH2)3CO2C3H7，−（CH2)3CO2C4H9， −（CH2)3CO2-t-C4H9，−（CH2)4CO2H, −（CH2)4CO2CH3，−（CH2)4CO2C2H5， −（CH2)4CO2C3H7，−（CH2)4CO2-i-C3H7， −（CH2)4CO2C4H9，−（CH2)5CO2CH3， −（CH2)2OCH2CO2H,−（CH2)2OCHCO2CH3， −（CH2)2OCH2CO2C2H5，−（CH2)3OCH2CO2H, −（CH2)3OCH2CO2CH3，−（CH2)3OCH2CO2C2H5， −（CH2)2OCH2CONH2，−（CH2)2OCH2CONHCH3， −（CH2)2OCH2CONHC2H5，−（CH2)2OCH2CONHC3H7， −（CH2)2OCH2CONH-i-C3H7， −（CH2)2OCH2CONHC4H9， −（CH2)2OCH2CONH-i-C4H9， −（CH2)2OCH2CONH-t-C4H9， −(CH2)3OCH2CONH2，−(CH2)3OCH2CONHCH3， −(CH2)3OCH2CONHC2H5，−(CH2)3OCH2CONHC3H7， −(CH2)3OCH2CONHC4H9， −CH2CH2OCONH2 −CH2CH2OCONHCH3 −CH2CH2OCONHC2H5 −CH2CH2OCONHC3H7 −CH2CH2OCONHC4H9 をあげることができる。
前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要に応じて薬
理上許容し得る塩にすることができる。そのような塩と
しては、好適にはフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなア
リールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩
及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩などの有機酸の酸付加塩又はカルボン酸化合物にお
けるナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩、バリウム塩のようなカルボン酸
のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩を挙げる
ことができる。
理上許容し得る塩にすることができる。そのような塩と
しては、好適にはフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスル
ホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなア
リールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩
及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩などの有機酸の酸付加塩又はカルボン酸化合物にお
けるナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩、バリウム塩のようなカルボン酸
のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩を挙げる
ことができる。
なお、化合物（Ｉ）において、不斉炭素原子に基く光
学異性体が存在するが、本発明はかかる立体異性体及び
その混合物を包含するものである。
学異性体が存在するが、本発明はかかる立体異性体及び
その混合物を包含するものである。
前記一般式（Ｉ）において、好適には、 （１）Ａが、＝CH−基である化合物、 （２）R1が水素原子である化合物、 （３）R2が、水素原子又はハロゲン原子（さらに好適に
は、水素原子）である化合物、 （４）R3が、ヒドロキシ若しくは式−CO2R4（式中、R4
は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）で置換さ
れたC3-C6アルキル基、式−CH2CH2OCH2CH2OH若しくは−
CH2CH2OCH2CH2-O-CH2CH2OHを有する基、式−Ｅ−Ｏ−Ｇ
−CO2R4を有する基（式中、Ｅは、C2-C6アルキレン基を
示し、Ｇは、C1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2OCH2，
−CH2CH2OCH2CH2−，若しくは−CH2CH2OCH2CH2-OCH2−
を有する基を示し、R4は、水素原子又はC1-C4アルキル
基を示す。）、式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CONR5R6を有する基
〔式中、Ｅは、C2-C6アルキレン基を示し、Ｇは、単結
合、C1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2OCH2−，−CH2CH
2OCH2CH2−若しくは−CH2CH2OCH2CH2O-CH2−を有する基
を示し、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置
換されていてもよいC1-C4アルキル基（該置換基は、メ
チル、エチル、フェニル、ベンジル、ベンツヒドリル、
ｐ−クロロベンツヒドリル又はp,p′−ジフロロベンツ
ヒドリルで置換されていてもよい５乃至６員環状アミノ
基を示す。）、C3-C7シクロアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン、メチル又
はメトキシを示す。）又は１若しくは２個の置換されて
いてもよいフェニル（該置換基は、ハロゲン、メチル又
はメトキシを示す。）で置換されたC1-C4アルキル基を
示すか、R5及びR6が結合している窒素原子と共に、メチ
ル、エチル、フェニル、ベンジル、ベンツヒドリル、ｐ
−クロロベンツヒドリル若しくはp,p′−ジフロロベン
ツヒドリルで置換されていてもよい５乃至６員環状アミ
ノ基を示す。）を示す。〕又は式−CH2CH(OH)CH2R7を有
する基〔式中、R7は、水酸基、ハロゲン原子又は式−NR
5R6を有する基（式中、R5及びR6は、同一又は異なっ
て、水素原子、C1-C4アルキル基、C5-C6シクロアルキル
基又はハロゲン、メチル若しくはメトキシで置換されて
いてもよいフエニル基を示すか、R5及びR6が結合してい
る窒素原子と共に、メチル、エチル、フェニル、ベンジ
ル、ベンツヒドリル、ｐ−クロロベンツヒドリル若しく
はp,p′−ジフロロベンツヒドリルで置換されていても
よい５乃至６員環状アミノ基を示す。）を示す。〕であ
る化合物、 さらに好適には、 （５）R3が、ヒドロキシ−（C3-C6アルキル）基である
化合物、 （６）R3が、置換されたC3乃至C5アルキル基（該置換基
は、カルボキシ又はC1-C4アルコキシカルボニル基を示
す。）である化合物、 （７）R3が、式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−COOR4を有する基（式
中、Ｅは、C2-C4アルキレン基を示し、Ｇは、C1-C2アル
キレン基又は式−CH2CH2OCH2−若しくは−CH2CH2OCH2CH
2OCH2−を有する基を示し、R4は、水素原子又はC1-C4ア
ルキル基を示す。）である化合物、 （８）R3が、式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CONR5R6を有する基〔式
中、Ｅは、C2-C4アルキレン基を示し、Ｇは、単結合、C
1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2OCH2−若しくは−CH2C
H2OCH2CH2OCH2−を有する基を示し、R5及びR6は、同一
又は異なって、水素原子、置換基されていてもよいC1-C
4アルキル基（該置換基は、メチル、メトキシ、クロル
若しくはフロロで置換されていてもよいフェニル基を示
す。）、C3-C7シクロアルキル基又はハロゲン、メチル
若しくはメトキシで置換されていてもよいフェニル基を
示す。〕である化合物、 特に好適には、 （９）R3が、ヒドロキシ−（C3-C6アルキル）基である
化合物、 （10）R3が、カルボキシ若しくはC1-C4アルコキシカル
ボニルで置換されたC3又はC5アルキル基である化合物、 （11）R3が、式−CH2CH2OCH2COOR4を有する基（式中、R
4は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）である化
合物、 （12）R3が、式−CH2CH2OCH2CONR5R6を有する基（式
中、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-C4
アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、メチル、メトキ
シ、クロロ若しくはフロで置換されていてもよいフェニ
ル基又はメチル、メトキシ、クロロ若しくはフルオロで
置換されていてもよいベンジル基を示す。）である化合
物 をあげることができる。
は、水素原子）である化合物、 （４）R3が、ヒドロキシ若しくは式−CO2R4（式中、R4
は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）で置換さ
れたC3-C6アルキル基、式−CH2CH2OCH2CH2OH若しくは−
CH2CH2OCH2CH2-O-CH2CH2OHを有する基、式−Ｅ−Ｏ−Ｇ
−CO2R4を有する基（式中、Ｅは、C2-C6アルキレン基を
示し、Ｇは、C1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2OCH2，
−CH2CH2OCH2CH2−，若しくは−CH2CH2OCH2CH2-OCH2−
を有する基を示し、R4は、水素原子又はC1-C4アルキル
基を示す。）、式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CONR5R6を有する基
〔式中、Ｅは、C2-C6アルキレン基を示し、Ｇは、単結
合、C1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2OCH2−，−CH2CH
2OCH2CH2−若しくは−CH2CH2OCH2CH2O-CH2−を有する基
を示し、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置
換されていてもよいC1-C4アルキル基（該置換基は、メ
チル、エチル、フェニル、ベンジル、ベンツヒドリル、
ｐ−クロロベンツヒドリル又はp,p′−ジフロロベンツ
ヒドリルで置換されていてもよい５乃至６員環状アミノ
基を示す。）、C3-C7シクロアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基（該置換基は、ハロゲン、メチル又
はメトキシを示す。）又は１若しくは２個の置換されて
いてもよいフェニル（該置換基は、ハロゲン、メチル又
はメトキシを示す。）で置換されたC1-C4アルキル基を
示すか、R5及びR6が結合している窒素原子と共に、メチ
ル、エチル、フェニル、ベンジル、ベンツヒドリル、ｐ
−クロロベンツヒドリル若しくはp,p′−ジフロロベン
ツヒドリルで置換されていてもよい５乃至６員環状アミ
ノ基を示す。）を示す。〕又は式−CH2CH(OH)CH2R7を有
する基〔式中、R7は、水酸基、ハロゲン原子又は式−NR
5R6を有する基（式中、R5及びR6は、同一又は異なっ
て、水素原子、C1-C4アルキル基、C5-C6シクロアルキル
基又はハロゲン、メチル若しくはメトキシで置換されて
いてもよいフエニル基を示すか、R5及びR6が結合してい
る窒素原子と共に、メチル、エチル、フェニル、ベンジ
ル、ベンツヒドリル、ｐ−クロロベンツヒドリル若しく
はp,p′−ジフロロベンツヒドリルで置換されていても
よい５乃至６員環状アミノ基を示す。）を示す。〕であ
る化合物、 さらに好適には、 （５）R3が、ヒドロキシ−（C3-C6アルキル）基である
化合物、 （６）R3が、置換されたC3乃至C5アルキル基（該置換基
は、カルボキシ又はC1-C4アルコキシカルボニル基を示
す。）である化合物、 （７）R3が、式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−COOR4を有する基（式
中、Ｅは、C2-C4アルキレン基を示し、Ｇは、C1-C2アル
キレン基又は式−CH2CH2OCH2−若しくは−CH2CH2OCH2CH
2OCH2−を有する基を示し、R4は、水素原子又はC1-C4ア
ルキル基を示す。）である化合物、 （８）R3が、式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CONR5R6を有する基〔式
中、Ｅは、C2-C4アルキレン基を示し、Ｇは、単結合、C
1-C2アルキレン基又は式−CH2CH2OCH2−若しくは−CH2C
H2OCH2CH2OCH2−を有する基を示し、R5及びR6は、同一
又は異なって、水素原子、置換基されていてもよいC1-C
4アルキル基（該置換基は、メチル、メトキシ、クロル
若しくはフロロで置換されていてもよいフェニル基を示
す。）、C3-C7シクロアルキル基又はハロゲン、メチル
若しくはメトキシで置換されていてもよいフェニル基を
示す。〕である化合物、 特に好適には、 （９）R3が、ヒドロキシ−（C3-C6アルキル）基である
化合物、 （10）R3が、カルボキシ若しくはC1-C4アルコキシカル
ボニルで置換されたC3又はC5アルキル基である化合物、 （11）R3が、式−CH2CH2OCH2COOR4を有する基（式中、R
4は、水素原子又はC1-C4アルキル基を示す。）である化
合物、 （12）R3が、式−CH2CH2OCH2CONR5R6を有する基（式
中、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-C4
アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、メチル、メトキ
シ、クロロ若しくはフロで置換されていてもよいフェニ
ル基又はメチル、メトキシ、クロロ若しくはフルオロで
置換されていてもよいベンジル基を示す。）である化合
物 をあげることができる。
本発明の代表的な化合物としては、例えば、第１表乃
至第３表に記載する化合物をあげることができる。
至第３表に記載する化合物をあげることができる。
本願発明の化合物（Ｉ）は、次に示す方法によって製
造することができる。
造することができる。
上記式中、A,R1,R2及びR3は、前述したものと同意義
を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素、
沃素原子を示す。）を示す。
を示し、Ｘは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素、
沃素原子を示す。）を示す。
第１工程は、化合物（Ｉ）を製造する工程で、一般式
（II）を有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下
で、一般式（III）を有するハロゲン体と反応させるこ
とによって達成される。
（II）を有する化合物を、不活性溶剤中、塩基の存在下
で、一般式（III）を有するハロゲン体と反応させるこ
とによって達成される。
使用される塩基は、脱酸剤として作用するものであれ
ば特に限定されないが、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−（N,N−ジメチルア
ミノ）ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（DBU）のような有機
アミン又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルカリを挙げ
ることができ、好適にはアルカリ金属炭酸塩又はアルカ
リ金属水酸化物である。
ば特に限定されないが、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−（N,N−ジメチルア
ミノ）ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザ
ビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（DBU）のような有機
アミン又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルカリを挙げ
ることができ、好適にはアルカリ金属炭酸塩又はアルカ
リ金属水酸化物である。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロピルアルコールのようなアルコール類、アセトン、２
−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケト
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
ようなアミド類をあげることができるが、好適には、ケ
トン類である。
限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロピルアルコールのようなアルコール類、アセトン、２
−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケト
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの
ようなアミド類をあげることができるが、好適には、ケ
トン類である。
反応温度は、通常、０℃乃至150℃（好適には60℃乃
至140℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等に
よって異なるが通常、３時間乃至20時間である。
至140℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等に
よって異なるが通常、３時間乃至20時間である。
又、反応の際に触媒として、少量のヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属を用い
ることもできる。
ム、ヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属を用い
ることもできる。
一般式（II）の化合物は公知であるか、あるいは公知
の方法に類似した方法で製造可能である。公知の方法と
しては、C.N.Filer等による方法（J.Org.Chem.,46,3344
〔1981〕）,C.A.A.van Boeckel等による方法（Recl.Trd
v.Chim.Pays-Bas,104,259〔1985〕）あるいはA.Org-Lee
等による方法（J.Hetero-cyclic Chem.,20,1565〔198
3〕）等が知られている。
の方法に類似した方法で製造可能である。公知の方法と
しては、C.N.Filer等による方法（J.Org.Chem.,46,3344
〔1981〕）,C.A.A.van Boeckel等による方法（Recl.Trd
v.Chim.Pays-Bas,104,259〔1985〕）あるいはA.Org-Lee
等による方法（J.Hetero-cyclic Chem.,20,1565〔198
3〕）等が知られている。
本工程で得られた目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混合物か
ら溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水不溶性
有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去することによ
って得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混合物か
ら溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水不溶性
有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去することによ
って得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
化合物（Ｉ）において、R3が、カルボキシアルキル基
又は−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CO2H（式中、Ｅ及びＧは、前述した
ものと同意義を示す。）を有する基である化合物（Ia）
は、化合物（Ｉ）において、R3が、式CO2R4 aで置換され
たアルキル基又は式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CO2R4 a（式中、Ｅ及
びＧは、前述したものと同意義を示し、R4 aは、C1-C6ア
ルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）を有
する基である化合物（Ｉ′ａ）を加水分解しても製造さ
れる。
又は−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CO2H（式中、Ｅ及びＧは、前述した
ものと同意義を示す。）を有する基である化合物（Ia）
は、化合物（Ｉ）において、R3が、式CO2R4 aで置換され
たアルキル基又は式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CO2R4 a（式中、Ｅ及
びＧは、前述したものと同意義を示し、R4 aは、C1-C6ア
ルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）を有
する基である化合物（Ｉ′ａ）を加水分解しても製造さ
れる。
加水分解は、常法、例えば、不活性溶剤中、相当する
エステル誘導体と塩基と反応させることによって行われ
る。
エステル誘導体と塩基と反応させることによって行われ
る。
使用される塩基は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのよ
うなアルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物をあげ
ることができるが、好適には水酸化ナトリウムのような
アルカリ金属水酸化物である。
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのよ
うなアルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物をあげ
ることができるが、好適には水酸化ナトリウムのような
アルカリ金属水酸化物である。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロピルアルコールのようなアルコール類、アセトン、２
−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケト
ン類、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類をあげることができるが、好適には、アルコール類
である。
限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロピルアルコールのようなアルコール類、アセトン、２
−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケト
ン類、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類をあげることができるが、好適には、アルコール類
である。
反応温度は、通常、０℃乃至120℃（好適には０乃至8
0℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によっ
て異なるが通常、１時間乃至10時間である。
0℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によっ
て異なるが通常、１時間乃至10時間である。
本反応で得られた目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混合物か
ら溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水層を酸
性にすること又は水層を酸性にした後水不活性有機溶剤
で抽出し抽出液から溶剤を留去することによって得るこ
とができる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結
晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製
できる。
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混合物か
ら溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水層を酸
性にすること又は水層を酸性にした後水不活性有機溶剤
で抽出し抽出液から溶剤を留去することによって得るこ
とができる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結
晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製
できる。
化合物（Ｉ）において、R3が式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CO2R4
（式中、E,G及びR4は、前述したものと同意義を示
す。）を有する基である化合物（Ib）は、化合物（Ｉ）
において、R3が、式−Ｅ−OH（式中、Ｅは、前述したも
のと同意義を示す。）である化合物（Ｉ′ｂ）を、不活
性溶剤中、一般式 Ｘ−Ｇ−CO2R4 （IV） （式中、G,R4及びＸは前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と反応させることによっても製造され
る。
（式中、E,G及びR4は、前述したものと同意義を示
す。）を有する基である化合物（Ib）は、化合物（Ｉ）
において、R3が、式−Ｅ−OH（式中、Ｅは、前述したも
のと同意義を示す。）である化合物（Ｉ′ｂ）を、不活
性溶剤中、一般式 Ｘ−Ｇ−CO2R4 （IV） （式中、G,R4及びＸは前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と反応させることによっても製造され
る。
反応は、好適には、塩基の存在下に行われ、塩基とし
ては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリ
チウムのようなアルキルリチウム化合物又はナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシドをあげることができるが、好適には、ア
ルカリ金属水素化物である。
ては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリ
チウムのようなアルキルリチウム化合物又はナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシドをあげることができるが、好適には、ア
ルカリ金属水素化物である。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類をあげることができるが、好適には炭化水素類であ
る。
限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類をあげることができるが、好適には炭化水素類であ
る。
反応温度は、通常、０℃乃至150℃（好適には室温乃
至100℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等に
よって異なるが通常、３時間乃至20時間である。
至100℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等に
よって異なるが通常、３時間乃至20時間である。
本工程で得られる目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混合物か
ら溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水不活性
有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去することによ
って得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混合物か
ら溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水不活性
有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去することによ
って得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
化合物（Ｉ）において、R3が、式 −Ｅ−Ｏ−CONR5 aR6 a（式中、Ｅは、前述したものと同
意義を示し、R5 a及びR6 aは、水素原子を除く、前述した
R5及びR6と同意義を示す。）及び式−Ｅ−Ｏ−CONHR5 a
（式中、Ｅ及びR5 aは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物は、前記化合物（Ｉ′ｂ）を、不
活性溶剤中、必要に応じて、塩基の存在下、それぞれ、
一般式 又は R5 a‐NCO （VI） （式中、R5 a,R6及びＸは、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と反応させることによっても製造され
る。
意義を示し、R5 a及びR6 aは、水素原子を除く、前述した
R5及びR6と同意義を示す。）及び式−Ｅ−Ｏ−CONHR5 a
（式中、Ｅ及びR5 aは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物は、前記化合物（Ｉ′ｂ）を、不
活性溶剤中、必要に応じて、塩基の存在下、それぞれ、
一般式 又は R5 a‐NCO （VI） （式中、R5 a,R6及びＸは、前述したものと同意義を示
す。） を有する化合物と反応させることによっても製造され
る。
使用される塩基は、前記の化合物（II）と化合物（II
I）の反応に用いられるものと同様のものをあげること
ができ、使用される不活性溶剤は、後述するカルボン酸
とアミンとの縮合反応に用いられるものと同様のものを
あげることができるが、好適な塩基は、有機アミンであ
り、好適な不活性溶剤は、ハロゲン化炭化水素類であ
る。
I）の反応に用いられるものと同様のものをあげること
ができ、使用される不活性溶剤は、後述するカルボン酸
とアミンとの縮合反応に用いられるものと同様のものを
あげることができるが、好適な塩基は、有機アミンであ
り、好適な不活性溶剤は、ハロゲン化炭化水素類であ
る。
反応温度は、０℃乃至100℃（好適には、０℃乃至40
℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によって
異なるが、通常、５分間乃至20時間（好適には、10分間
乃至３時間）である。
℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によって
異なるが、通常、５分間乃至20時間（好適には、10分間
乃至３時間）である。
本工程で得られた目的化合物は、常法に従って反応混
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混合物か
ら溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水不溶性
有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去することによ
って得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
合物から採取することができる。例えば、反応混合物か
ら溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混合物か
ら溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水不溶性
有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去することによ
って得ることができる。さらに、必要に応じ、常法、例
えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。
また、化合物（Ｉ）において、R3が式−Ｅ−Ｏ−CONH
2（式中、Ｅは、前述したものと同意義を示す。）を有
する基である化合物は、化合物（Ｉ）において、R3が式
−Ｅ−OH（式中、Ｅは、前述したものと同意義を示
す。）を有する基である化合物と式R8‐NCO（式中、R8
は、アセチル、プロピオニル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
で置換されていてもよいC2-C5アルカノイル基を示す。
又、好適には、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チルである。）を有するイソシアネート化合物を反応さ
せ、アルカノイル基を除去することによって製造され
る。
2（式中、Ｅは、前述したものと同意義を示す。）を有
する基である化合物は、化合物（Ｉ）において、R3が式
−Ｅ−OH（式中、Ｅは、前述したものと同意義を示
す。）を有する基である化合物と式R8‐NCO（式中、R8
は、アセチル、プロピオニル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン
で置換されていてもよいC2-C5アルカノイル基を示す。
又、好適には、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チルである。）を有するイソシアネート化合物を反応さ
せ、アルカノイル基を除去することによって製造され
る。
化合物（Ｉ）の相当する化合物とイソシアネート化合
物の反応は、通常、不活性溶剤中で行われる。
物の反応は、通常、不活性溶剤中で行われる。
使用される不活性溶剤は、前記の化合物（II）と化合
物（III）との反応に使用されるものであり得、好適に
は、ハロゲン化炭化水素類である。
物（III）との反応に使用されるものであり得、好適に
は、ハロゲン化炭化水素類である。
反応は、通常、−20℃乃至50℃（好適には、−10℃乃
至室温）であり、反応に要する時間は、反応温度等によ
って異なるが、30分間乃至20時間（好適には、１時間乃
至５時間）である。
至室温）であり、反応に要する時間は、反応温度等によ
って異なるが、30分間乃至20時間（好適には、１時間乃
至５時間）である。
アルカノイル基を除去する反応は、不活性溶剤中、酸
又は塩基の存在下に行われる。
又は塩基の存在下に行われる。
使用される酸及び塩基は、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなア
ルカリ金属重炭酸塩、硫酸、塩酸のような鉱酸、酸性シ
リカゲル、酸性アルミナであり得、好適には、アルカリ
金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、希鉱酸、酸性シリ
カゲルのような弱塩基及び弱酸である。
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなア
ルカリ金属重炭酸塩、硫酸、塩酸のような鉱酸、酸性シ
リカゲル、酸性アルミナであり得、好適には、アルカリ
金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、希鉱酸、酸性シリ
カゲルのような弱塩基及び弱酸である。
反応温度は、通常、室温付近であり、反応に要する時
間は、１時間乃至24時間である。
間は、１時間乃至24時間である。
また、化合物（Ｉ）において、R3が式−Ｅ−Ｏ−G-CO
NR5R6（式中、E,G,R5及びR6は、前述したものと同意義
を示す。）を有する基である化合物（Ic）は、化合物
（Ｉ）において、R3が式−Ｅ−G-CO2R4（式中、E,G及び
R4は前述したものと同意義を示す。） を有する基である化合物（Ｉ′ｃ）を、式 HNR5R6 （VII） （式中、R5及びR6は、前述したものと同意義を示
す。） を有するアミンと反応させることによっても製造され
る。
NR5R6（式中、E,G,R5及びR6は、前述したものと同意義
を示す。）を有する基である化合物（Ic）は、化合物
（Ｉ）において、R3が式−Ｅ−G-CO2R4（式中、E,G及び
R4は前述したものと同意義を示す。） を有する基である化合物（Ｉ′ｃ）を、式 HNR5R6 （VII） （式中、R5及びR6は、前述したものと同意義を示
す。） を有するアミンと反応させることによっても製造され
る。
R4がR4 a、即ちアルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基である場合には、本反応は、好適には、不活性溶剤
中で行われる。
ル基である場合には、本反応は、好適には、不活性溶剤
中で行われる。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に
限定されないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、酢酸エチルのようなエステル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげるこ
とができるが、好適には、芳香族炭化水素類、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類である。
限定されないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、酢酸エチルのようなエステル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類をあげるこ
とができるが、好適には、芳香族炭化水素類、テトラヒ
ドロフランのようなエーテル類である。
また、大過剰の化合物（VII）を溶剤を兼ねて使用で
きる。
きる。
反応温度は、通常、−10℃乃至150℃（好適には０℃
乃至50℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等に
よって異なるが通常、５分間乃至20時間（好適には30分
間乃至10時間）である。
乃至50℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等に
よって異なるが通常、５分間乃至20時間（好適には30分
間乃至10時間）である。
R4が水素原子の場合には、本反応は、不活性溶剤中、
縮合剤の存在下に行われる。
縮合剤の存在下に行われる。
使用される縮合剤は、カルボン酸とアミンからアミド
結合を製造させるものなら特に限定されないが、好適に
は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、シアノ
リン酸ジエチル（DEPC）−トリエチルアミン、カルボニ
ルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（DPP
A）−トリエチルアミン又はジエチルアゾジカルボキシ
レート−トリフェニルホスフィンである。
結合を製造させるものなら特に限定されないが、好適に
は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、シアノ
リン酸ジエチル（DEPC）−トリエチルアミン、カルボニ
ルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（DPP
A）−トリエチルアミン又はジエチルアゾジカルボキシ
レート−トリフェニルホスフィンである。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければとく
に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、のようなエステル類；エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類；又はジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることが
できるが、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラ
ン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロライ
ド）、アミド類（特に、ジメチルホルムアミド）、エス
テル類（特に酢酸エチル）である。
に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、のようなエステル類；エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホロトリアミドのようなアミド類；又はジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることが
できるが、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラ
ン）、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロライ
ド）、アミド類（特に、ジメチルホルムアミド）、エス
テル類（特に酢酸エチル）である。
反応温度は、通常、０℃乃至150℃（好適には０℃乃
至50℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によ
って異なるが通常、３時間乃至20時間である。
至50℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によ
って異なるが通常、３時間乃至20時間である。
また、R4が水素原子である場合には、相当するカルボ
ン酸を反応性誘導体にした後に、アミン（VII）と反応
させることによっても製造される。
ン酸を反応性誘導体にした後に、アミン（VII）と反応
させることによっても製造される。
カルボン酸の反応性誘導体は、例えば酸クロリド、酸
ブロミドのような酸ハライド；酸アジド;N−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシイミド等と
の活性エステル；使用されるカルボン酸の酸無水物；又
はモノメチル炭酸エステル、モノエチル炭酸エステル、
モノイソブチル炭酸エステルのようなモノ−C1-C4アル
キル炭酸エステルもしくはモノフェニル炭酸エステル、
モノトリル炭酸エステルのようなモノアリール炭酸エス
テルとの混合酸無水物をあげることができるが、好適に
は、アルキル炭酸エステル類との混合酸無水物である。
そして、酸ハライド、酸無水物のようなカルボン酸の反
応性誘導体は、常法、例えば、カルボン酸を、不活性溶
剤中（例えば、メチレンクロライド、ベンゼン、テトラ
ヒドロフラン等）、必要に応じて塩基の存在下（例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン
等）、相当するハライド（例えば、チオニルクロライ
ド、チオニルブロマイド、目的とするカルボン酸の酸ク
ロライド若しくは酸ブロマイド、メチル クロル炭酸エ
ステル、エチル クロル炭酸エステル、イソブチル ク
ロル炭酸エステル、フェニル クロル炭酸エステル、ト
リル クロル炭酸エステル等）と20℃乃至100℃で、１
時間乃至20時間反応させることによって行われる。ま
た、酸アミド、活性エステルのようなカルボン酸の反応
性誘導体は、カルボン酸を相当する化合物（例えば、ア
ジ化水素、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシイミド等）と前述のカルボン酸とアミン
からアミド結合を製造させる反応と同様に反応させて製
造することができる。
ブロミドのような酸ハライド；酸アジド;N−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシイミド等と
の活性エステル；使用されるカルボン酸の酸無水物；又
はモノメチル炭酸エステル、モノエチル炭酸エステル、
モノイソブチル炭酸エステルのようなモノ−C1-C4アル
キル炭酸エステルもしくはモノフェニル炭酸エステル、
モノトリル炭酸エステルのようなモノアリール炭酸エス
テルとの混合酸無水物をあげることができるが、好適に
は、アルキル炭酸エステル類との混合酸無水物である。
そして、酸ハライド、酸無水物のようなカルボン酸の反
応性誘導体は、常法、例えば、カルボン酸を、不活性溶
剤中（例えば、メチレンクロライド、ベンゼン、テトラ
ヒドロフラン等）、必要に応じて塩基の存在下（例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン
等）、相当するハライド（例えば、チオニルクロライ
ド、チオニルブロマイド、目的とするカルボン酸の酸ク
ロライド若しくは酸ブロマイド、メチル クロル炭酸エ
ステル、エチル クロル炭酸エステル、イソブチル ク
ロル炭酸エステル、フェニル クロル炭酸エステル、ト
リル クロル炭酸エステル等）と20℃乃至100℃で、１
時間乃至20時間反応させることによって行われる。ま
た、酸アミド、活性エステルのようなカルボン酸の反応
性誘導体は、カルボン酸を相当する化合物（例えば、ア
ジ化水素、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシイミド等）と前述のカルボン酸とアミン
からアミド結合を製造させる反応と同様に反応させて製
造することができる。
カルボン酸の反応性誘導体とアミン（VII）の反応
は、前記の化合物（II）と化合物（III）との反応と同
様に行われる。
は、前記の化合物（II）と化合物（III）との反応と同
様に行われる。
化合物（Ｉ）において、R3が式 （式中、J,R5及びR6は、前述したものと同意義を示
す。）を有する基である化合物（Id）は、化合物（II）
を、一般式 （式中、Ｊ及びＸは、前述したものと同意義を示す。） を有する化合物と反応させ、R3が を有する基 （式中、Ｊ及びＸは、前述したのと同意義を示す。）で
ある化合物（Ie）を製造した後、アミン（VII）と反応
させることによって行われる。
す。）を有する基である化合物（Id）は、化合物（II）
を、一般式 （式中、Ｊ及びＸは、前述したものと同意義を示す。） を有する化合物と反応させ、R3が を有する基 （式中、Ｊ及びＸは、前述したのと同意義を示す。）で
ある化合物（Ie）を製造した後、アミン（VII）と反応
させることによって行われる。
化合物（II）と化合物（VIII）の反応は、前記Ａ法第
１工程と同様に行われ、化合物（Ie）とアミン（VII）
との反応は、前記化合物（Ｉ′ｃ）においてR4がR4 aで
ある化合物とアミン（VII）との反応と同様に行われ
る。
１工程と同様に行われ、化合物（Ie）とアミン（VII）
との反応は、前記化合物（Ｉ′ｃ）においてR4がR4 aで
ある化合物とアミン（VII）との反応と同様に行われ
る。
以上の各反応で得られた目的化合物は、常法に従って
反応混合物から採取することができる。例えば、反応混
合物から溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混
合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水
不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去するこ
とによって得ることができる。さらに、必要に応じ、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
反応混合物から採取することができる。例えば、反応混
合物から溶剤を留去すること又は、必要に応じて反応混
合物から溶剤を留去した後、反応混合物を水にあけ、水
不溶性有機溶剤で抽出し、抽出液から溶剤を留去するこ
とによって得ることができる。さらに、必要に応じ、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。
化合物（II）の光学活性体は、以下の方法によって製
造される。
造される。
第１の方法は、化合物（II）をアシル化して、アシル
体を光学分割して、脱アシル化反応を行うことによって
達成される。
体を光学分割して、脱アシル化反応を行うことによって
達成される。
アシル化反応は、塩基の存在下、不活性溶剤中、化合
物（II）のラセミ体とアシル化剤を反応させることによ
って行われる。本反応は、前記、化合物（Ｉ）におい
て、R3が式−Ｅ−Ｏ−G-CO2R4（式中、E,G及びR4は、前
述したものと同意義を示す。）を有する基である化合物
とアミンとの反応と同様に行われる。
物（II）のラセミ体とアシル化剤を反応させることによ
って行われる。本反応は、前記、化合物（Ｉ）におい
て、R3が式−Ｅ−Ｏ−G-CO2R4（式中、E,G及びR4は、前
述したものと同意義を示す。）を有する基である化合物
とアミンとの反応と同様に行われる。
本反応に使用されるアシル化合物剤は、例えば、
（＋）−又は（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロ
メチル−フェニル酢酸、（＋）−又は（−）−α−メト
キシ−α−メチル−フェニル酢酸、（＋）−又は（−）
−フエニルエタンスルホン酸、（＋）−又は（−）−シ
ス−２−ベンツアミドシクロヘキサンカルボン酸、
（＋）−又は（−）−2,2′−（1,1′−ビナフチル）リ
ン酸、これら酸の酸クロリドあるいは（＋）−又は
（−）−トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸
無水物であり得、好適には、（＋）−又は（−）−α−
メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニル酢酸クロ
リドあるいは（＋）−又は（−）−α−メトキシ−α−
メチル−フェニル酢酸クロリドである。
（＋）−又は（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロ
メチル−フェニル酢酸、（＋）−又は（−）−α−メト
キシ−α−メチル−フェニル酢酸、（＋）−又は（−）
−フエニルエタンスルホン酸、（＋）−又は（−）−シ
ス−２−ベンツアミドシクロヘキサンカルボン酸、
（＋）−又は（−）−2,2′−（1,1′−ビナフチル）リ
ン酸、これら酸の酸クロリドあるいは（＋）−又は
（−）−トランス−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸
無水物であり得、好適には、（＋）−又は（−）−α−
メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニル酢酸クロ
リドあるいは（＋）−又は（−）−α−メトキシ−α−
メチル−フェニル酢酸クロリドである。
化合物（II）のアシル体を光学分割する行程は、常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー（好適
には、再結晶）を用いて行われる。
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー（好適
には、再結晶）を用いて行われる。
光学活性なアシル体を脱アシル化する反応はアシル体
を加水分解又は還元することによって達成される。
を加水分解又は還元することによって達成される。
加水分解は、前記、化合物（Ｉ）において、R3が式−
Ｅ−Ｏ−G-CO2R4 a（式中、E,G及びR4 aは、前述したもの
と同意義を示す。）を有する基である化合物の加水分解
と同様に行われる。
Ｅ−Ｏ−G-CO2R4 a（式中、E,G及びR4 aは、前述したもの
と同意義を示す。）を有する基である化合物の加水分解
と同様に行われる。
還元反応は、アシル体を不活性溶剤中、還元剤と接触
することによって行われる。
することによって行われる。
使用される還元剤は、例えば、リチウムアルミニウム
ヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウ
ムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドであり得、
好適には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
ヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウ
ムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドであり得、
好適には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
使用される不活性溶剤は、例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化
水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類であり得、好適には、炭化水素類であ
る。
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化
水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類であり得、好適には、炭化水素類であ
る。
反応温度は、通常、−110℃乃至−30℃（好適には、
−78℃乃至−50℃）であり、反応に要する時間は、反応
温度等によって異なるが、30分間乃至10時間（好適に
は、１時間乃至５時間）である。
−78℃乃至−50℃）であり、反応に要する時間は、反応
温度等によって異なるが、30分間乃至10時間（好適に
は、１時間乃至５時間）である。
第２の方法は、化合物（Ａ）のラセミ体を光学分割し
て、脱メチル化する方法である。
て、脱メチル化する方法である。
化合物（Ａ）のラセミ体を光学分割する工程は、不活
性溶剤中、化合物（Ａ）のラセミ体を光学活性なカルボ
ン酸と処理して、ジアステレオマーの塩を製造し、それ
を分離し、アルカリで処理することによって達成され
る。
性溶剤中、化合物（Ａ）のラセミ体を光学活性なカルボ
ン酸と処理して、ジアステレオマーの塩を製造し、それ
を分離し、アルカリで処理することによって達成され
る。
ジアステレオマーの塩を製造する際に、使用される光
学活性なカルボン酸は、例えば、（＋）−酒石酸、
（−）−ジベンゾイル酒石酸、（−）−ジトルオイル酒
石酸、（−）−ジアセチル酒石酸、（−）−リンゴ酸、
（＋）−10−カンファースルホン酸、（＋）−カンファ
ー酸、（−）−ピログルタミン酸、（＋）−アスパラギ
ン酸、（＋）−フェニルエタンスルホン酸、（＋）−マ
ンデル酸、（＋）−シス−２−ベンズアミドシクロヘキ
サンカルボン酸、（＋）−2,2′−（1,1′−ビナフチ
ル）リン酸又はこれら酸の光学異性体であり得、好適に
は、（−）−ジベンゾイル酒石酸（−）−ジトルオイル
酒塩酸、（−）−ジアセチル酒石酸又は（−）−リンゴ
酸である。
学活性なカルボン酸は、例えば、（＋）−酒石酸、
（−）−ジベンゾイル酒石酸、（−）−ジトルオイル酒
石酸、（−）−ジアセチル酒石酸、（−）−リンゴ酸、
（＋）−10−カンファースルホン酸、（＋）−カンファ
ー酸、（−）−ピログルタミン酸、（＋）−アスパラギ
ン酸、（＋）−フェニルエタンスルホン酸、（＋）−マ
ンデル酸、（＋）−シス−２−ベンズアミドシクロヘキ
サンカルボン酸、（＋）−2,2′−（1,1′−ビナフチ
ル）リン酸又はこれら酸の光学異性体であり得、好適に
は、（−）−ジベンゾイル酒石酸（−）−ジトルオイル
酒塩酸、（−）−ジアセチル酒石酸又は（−）−リンゴ
酸である。
使用される不活性溶剤は、例えば、水、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル酸、アセトン、メチルエチルケトン、４−メ
チル−２−ペンタノンのようなケトン類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、又
はこれら溶剤の混合物であり得、好適には、アルコール
類である。
エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル酸、アセトン、メチルエチルケトン、４−メ
チル−２−ペンタノンのようなケトン類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、又
はこれら溶剤の混合物であり得、好適には、アルコール
類である。
化合物（II）のラセミ体と酸の処理温度は、通常、室
温付近であり、処理時間は、10分間乃至２時間である。
温付近であり、処理時間は、10分間乃至２時間である。
ジアステレオマーの塩の分離は、常法、例えば、ロ
過、再結晶を用いて行われる。
過、再結晶を用いて行われる。
光学活性な塩のアルカリ処理は、相当する塩を水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのよう
なアルカリの水溶液に溶解し、水不溶性の有機溶剤で抽
出し、溶剤を留去することによって行われる。
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのよう
なアルカリの水溶液に溶解し、水不溶性の有機溶剤で抽
出し、溶剤を留去することによって行われる。
光学活性な化合物（II）の脱メチル化反応は、公知の
方法〔例えば、Recl.Trav.Chim.Pays-Bas,104,259（198
5）等〕と同様の方法に従って行われる。
方法〔例えば、Recl.Trav.Chim.Pays-Bas,104,259（198
5）等〕と同様の方法に従って行われる。
また、化合物（II）の光学分割は、化合物（Ａ）の光
学分割と同様の方法によって行われうる。
学分割と同様の方法によって行われうる。
（発明の効果） 本発明のヘテロ四環系化合物は優れた、抗ヒスタミン
作用、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有し、またSR
S-A産生抑制作用をも有し、アレルギー疾患又は喘息の
予防、治療剤として有用である。
作用、抗アレルギー作用及び抗喘息作用を有し、またSR
S-A産生抑制作用をも有し、アレルギー疾患又は喘息の
予防、治療剤として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口投与又は注射剤、噴霧剤、点眼剤、貼付剤若
しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができる。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安
定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造
される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、１
日0.01mg〜100mg（好ましくは、0.1〜50mg）を成人に対
して、１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口投与又は注射剤、噴霧剤、点眼剤、貼付剤若
しくは坐剤等による非経口投与を挙げることができる。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安
定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造
される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、１
日0.01mg〜100mg（好ましくは、0.1〜50mg）を成人に対
して、１日１回又は数回に分けて投与することができ
る。
以下に、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体
的に説明する。
的に説明する。
実施例１ ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸エチル ４−メチル−２−ペンタノン80ml中に、1,2,3,4,10,1
4b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕ア
ゼピン2.5g、２−クロルエトキシ酢酸エチル2.4g、炭酸
ナトリウム3.82g及びヨウ化ナトリウム0.14gを加え、18
時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して得られる残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルで溶出して淡褐色油状物3.2g（収率84％）を得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸エチル ４−メチル−２−ペンタノン80ml中に、1,2,3,4,10,1
4b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕ア
ゼピン2.5g、２−クロルエトキシ酢酸エチル2.4g、炭酸
ナトリウム3.82g及びヨウ化ナトリウム0.14gを加え、18
時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して得られる残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルで溶出して淡褐色油状物3.2g（収率84％）を得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1750,2830,2950 標記化合物のエタノール溶液に当モルの蓚酸を加え、
室温で30分間攪拌した。溶剤を減圧で留去して、エタノ
ールより再結晶して、蓚酸塩を得た。
室温で30分間攪拌した。溶剤を減圧で留去して、エタノ
ールより再結晶して、蓚酸塩を得た。
融点 141-144℃ 実施例２ ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸 エタノール20ml中に、２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸エチル3.2gを溶解し、10％水酸化
ナトリウム7mlと水10mlとを加えて室温で１時間攪拌し
た。容量が約1/2になるまで濃縮し、pH4.0に調整した。
クロロホルムで抽出して泡状物2.96g（収率定量的）を
得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸 エタノール20ml中に、２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸エチル3.2gを溶解し、10％水酸化
ナトリウム7mlと水10mlとを加えて室温で１時間攪拌し
た。容量が約1/2になるまで濃縮し、pH4.0に調整した。
クロロホルムで抽出して泡状物2.96g（収率定量的）を
得た。
水から再結晶して無色針状晶を得た。
融点 135℃（分解） IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1426,1450,1491,1602,2820,2940 実施例１と同様にして、下記の塩を合成した。
ナトリウム塩 融点:140-145℃（分解） フマル酢塩 融点:187-188℃（分解） 蓚 酸 塩 融点:184-186℃（分解） 実施例３ ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸メチル ３（ａ）２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エタノ
ール エタノール30ml中に、1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン2g、２−ク
ロロエタノール0.84g、炭酸カリウム3.09g及びヨウ化ナ
トリウム0.13gを加え、16時間加熱還流した。濾過後、
溶媒を留去して目的物1.81g（収率77％）を得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸メチル ３（ａ）２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エタノ
ール エタノール30ml中に、1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン2g、２−ク
ロロエタノール0.84g、炭酸カリウム3.09g及びヨウ化ナ
トリウム0.13gを加え、16時間加熱還流した。濾過後、
溶媒を留去して目的物1.81g（収率77％）を得た。
融点 123-125℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1446,1491,2810,3300,3380 実施例17と同様にして、塩酸塩を得た。
融点 252-254℃（分解） ３（ｂ） 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル酢酸エチル ４−メチル−２−ペンタノン20ml中に、1,2,3,4,10,1
4b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕ア
ゼピン0.546g、ブロモ酢酸エチル0.437g、炭酸ナトリウ
ム0.692g及びヨウ化ナトリウム0.016gを加え、16時間加
熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出して得られた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（4:1）で溶出して淡黄色液体0.602g（収
率82％）を得た。実施例17と同様にして、塩酸塩を合成
した。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル酢酸エチル ４−メチル−２−ペンタノン20ml中に、1,2,3,4,10,1
4b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕ア
ゼピン0.546g、ブロモ酢酸エチル0.437g、炭酸ナトリウ
ム0.692g及びヨウ化ナトリウム0.016gを加え、16時間加
熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出して得られた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（4:1）で溶出して淡黄色液体0.602g（収
率82％）を得た。実施例17と同様にして、塩酸塩を合成
した。
融点 187-190℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1450,1550,1600,1745,2870,2950 ３（ｃ）２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ−〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エタ
ノール テトラヒドロフラン15ml中に、1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−
２−イル酢酸エチル2.22gを溶解し、氷冷却下、テトラ
ヒドロフラン20mlに水素化アルミニウムリチウム0.251g
を懸濁した液を窒素気流下10分間で加えた。０℃で30分
間攪拌後、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水2mlを加え濾過後、酢酸エチルで抽出後、水洗し溶
媒留去して目的物1.65g（収率85％）を得た。
〔c,f〕ピラジノ−〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エタ
ノール テトラヒドロフラン15ml中に、1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−
２−イル酢酸エチル2.22gを溶解し、氷冷却下、テトラ
ヒドロフラン20mlに水素化アルミニウムリチウム0.251g
を懸濁した液を窒素気流下10分間で加えた。０℃で30分
間攪拌後、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水2mlを加え濾過後、酢酸エチルで抽出後、水洗し溶
媒留去して目的物1.65g（収率85％）を得た。
融点 123-125℃ ３（ｄ） 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸メチル ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エタノール
1.5gを窒素気流中でトルエン20mlに溶解し、55％水素化
ナトリウム0.478gを加え40℃で２時間攪拌した。氷冷却
しブロモ酢酸メチル0.924gを追加後、40℃で４時間攪拌
した。濾過し母液を濃縮して得られる残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（1:1）で溶出して油状物0.58g（収率31％）を得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸メチル ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エタノール
1.5gを窒素気流中でトルエン20mlに溶解し、55％水素化
ナトリウム0.478gを加え40℃で２時間攪拌した。氷冷却
しブロモ酢酸メチル0.924gを追加後、40℃で４時間攪拌
した。濾過し母液を濃縮して得られる残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（1:1）で溶出して油状物0.58g（収率31％）を得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHl3）： 1450,1495,1600,1755,2820,2950 3000 実施例１と同様にして、フマル酸塩を合成した。
融点 135℃（分解） 実施例４ ２−（８−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ンベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸エチル ８−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕−アゼピンを使用する他、実
施例１と同様にして、目的化合物を52％の収率で得た。
ンベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸エチル ８−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕−アゼピンを使用する他、実
施例１と同様にして、目的化合物を52％の収率で得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1490,1600,1745,2820,2950 実施例１と同様にして、蓚酸塩を得た。
融点:191-192℃（分解） 実施例５ ２−（８−ブロモ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸メチル ８−ブロモ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び２−クロロエト
キシ酢酸メチルを使用する他、実施例１と同様にして、
目的化合物を38％の収率で得た。
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸メチル ８−ブロモ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び２−クロロエト
キシ酢酸メチルを使用する他、実施例１と同様にして、
目的化合物を38％の収率で得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1490,1715,1760,2850,2975 実施例１と同様にして、蓚酸塩を得た。
融点 183-185℃（分解） 実施例６ ２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−1,
2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
〔1,2-a〕アゼピン ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルクロリドを使
用する他、実施例１と同様にして、目的化合物を65％の
収率で得た。
2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
〔1,2-a〕アゼピン ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルクロリドを使
用する他、実施例１と同様にして、目的化合物を65％の
収率で得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1500,1600,2850,2960 実施例１と同様にして、フマル酸塩を得た。
融点 145-159℃（分解） 実施例７ ２−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ〕エチル｝−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン ２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕エ
チルクロリドを使用する他、実施例１と同様にして、目
的化合物を83％の収率で得た。
シ〕エチル｝−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン ２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ〕エ
チルクロリドを使用する他、実施例１と同様にして、目
的化合物を83％の収率で得た。
実施例１と同様にして、蓚酸塩を得た。
融点 82-85℃（分解） 実施例８ ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕
ピラジノ〔1,2-a〕ピリド〔5,6-c〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸メチル 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕ピラジ
ノ［1,2-a］ピリド［5,6-c］アゼピンと２−クロロエト
キシ酢酸メチルを使用する他、実施例１と同様にして、
目的化合物を67％の収率で得た。
ピラジノ〔1,2-a〕ピリド〔5,6-c〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸メチル 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕ピラジ
ノ［1,2-a］ピリド［5,6-c］アゼピンと２−クロロエト
キシ酢酸メチルを使用する他、実施例１と同様にして、
目的化合物を67％の収率で得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1595,1755,2970 実施例１と同様にして、蓚酸塩を得た。
融点 130-132℃（分解） 実施例4,5及び８の化合物を用いて、実施例２と同様
にして、実施例9-11の化合物を製造した。
にして、実施例9-11の化合物を製造した。
実施例９ ２−（８−クロロ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸 収率 94％ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1488,1586,2360,2480,2840,2900,2950 蓚酸塩 融点 167-169℃（分解） 実施例10 ２−（８−ブロモ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）
エトキシ酢酸 収率 定量的 IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1426,1450,1490,1600,2830,2940, 蓚酸塩 融点 177-178℃（分解） 実施例11 ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕
ピラジノ〔1,2-a〕ピリド〔5,6-c〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸 収率 72％ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1445,1500,1600,2460,2970, 蓚酸塩 融点 197-198℃（分解） 実施例６及び７の化合物を用いて、実施例３（ｄ）と
同様にして、実施例12-13の化合物を得た。
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸 収率 94％ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1488,1586,2360,2480,2840,2900,2950 蓚酸塩 融点 167-169℃（分解） 実施例10 ２−（８−ブロモ−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）
エトキシ酢酸 収率 定量的 IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1426,1450,1490,1600,2830,2940, 蓚酸塩 融点 177-178℃（分解） 実施例11 ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕
ピラジノ〔1,2-a〕ピリド〔5,6-c〕−アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸 収率 72％ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1445,1500,1600,2460,2970, 蓚酸塩 融点 197-198℃（分解） 実施例６及び７の化合物を用いて、実施例３（ｄ）と
同様にして、実施例12-13の化合物を得た。
実施例12 ２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕エトキシ酢酸エチル 収率 35％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1750,2825,2950,3010 マススペクトル（m/z）： 424（56,M+）,263（100） 実施例13 ２−｛２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロベ
ンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エ
トキシ〕−エトキシ｝エトキシ酢酸エチル 収率 24％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1490,1600,1750,2820 マススペクトル（m/z）： 468（29,M+）,263（100） 実施例12及び13の化合物を用いて、実施例２と同様に
して、実施例14-15の化合物を得た。
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕エトキシ酢酸エチル 収率 35％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1750,2825,2950,3010 マススペクトル（m/z）： 424（56,M+）,263（100） 実施例13 ２−｛２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロベ
ンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エ
トキシ〕−エトキシ｝エトキシ酢酸エチル 収率 24％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1490,1600,1750,2820 マススペクトル（m/z）： 468（29,M+）,263（100） 実施例12及び13の化合物を用いて、実施例２と同様に
して、実施例14-15の化合物を得た。
実施例14 ２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロベンゾ
〔c,f〕ピラジノ−〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ〕エトキシ酢酸 収率 定量的 IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1500,1600,1740,2460,2980 フマル酸塩 融点 169-172℃（分解） 実施例15 ２−｛２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）
エトキシ〕エトキシ｝エトキシ酢酸 収率 97％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1495,1600,2810,2960,3010 塩酸塩 融点 130-133℃（分解） 実施例16 ３−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）プロパノー
ル エタノール30ml中に1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1.5g、３−ク
ロロプロパノール0.74g、炭酸カリウム2.32g及びヨウ化
ナトリウム0.10gを加え、20時間加熱還流した。濾過
後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、５％エタノール−クロロホ
ルムで溶出して得られる結晶を酢酸エチルで再結晶し
て、目的物1.28g（収率69％）を得た。
〔c,f〕ピラジノ−〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ〕エトキシ酢酸 収率 定量的 IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1500,1600,1740,2460,2980 フマル酸塩 融点 169-172℃（分解） 実施例15 ２−｛２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）
エトキシ〕エトキシ｝エトキシ酢酸 収率 97％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1495,1600,2810,2960,3010 塩酸塩 融点 130-133℃（分解） 実施例16 ３−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）プロパノー
ル エタノール30ml中に1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1.5g、３−ク
ロロプロパノール0.74g、炭酸カリウム2.32g及びヨウ化
ナトリウム0.10gを加え、20時間加熱還流した。濾過
後、溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、５％エタノール−クロロホ
ルムで溶出して得られる結晶を酢酸エチルで再結晶し
て、目的物1.28g（収率69％）を得た。
融点 127-128℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1448,1492,2821,2895,2956,3194 実施例17 ４−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタノール ４−クロロブタノールを使用する他、実施例16と同様
にして、目的化合物を51％の収率で得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタノール ４−クロロブタノールを使用する他、実施例16と同様
にして、目的化合物を51％の収率で得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,2830,2950, 標記化合物の酢酸エチル溶液に、４規定の塩酸の酢酸
エチル溶液を加え、溶剤を減圧で留去して、塩酸塩を得
た。
エチル溶液を加え、溶剤を減圧で留去して、塩酸塩を得
た。
融点 233-235℃（分解） 実施例18 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキサノー
ル ６−クロロヘキサノールを使用する他、実施例16と同
様にして、目的化合物を34％の収率で得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキサノー
ル ６−クロロヘキサノールを使用する他、実施例16と同
様にして、目的化合物を34％の収率で得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1440,1494,1590,2813,2837,2944,3204 実施例17と同様にして、塩酸塩を得た。
融点 192-193℃（分解） 相当するブロモエチルエステルを用いて、実施例３
（ｂ）と同様にして、実施例19-21の化合物を得た。
（ｂ）と同様にして、実施例19-21の化合物を得た。
実施例19 エチル４−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタノ
エート 収率 94％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1500,1600,1735,2840,2960 実施例１と同様にして、フマル酢酸を得た。
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタノ
エート 収率 94％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1500,1600,1735,2840,2960 実施例１と同様にして、フマル酢酸を得た。
融点 139-140℃ 実施例20 エチル５−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ペンタ
ノエート 収率 97％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1730,2820,2950 実施例17と同様にして、塩酸塩を得た。
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ペンタ
ノエート 収率 97％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1730,2820,2950 実施例17と同様にして、塩酸塩を得た。
融点 167-169℃ 実施例21 エチル６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキサ
ノエート 収率 99％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1730,2800,2950 実施例１と同様にして、塩酸塩を得た。
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキサ
ノエート 収率 99％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1730,2800,2950 実施例１と同様にして、塩酸塩を得た。
融点 150-152℃ 実施例19,20及び21の化合物を使用して、実施例２及
び実施例17と同様に反応を行い、実施例22-24の化合物
を得た。
び実施例17と同様に反応を行い、実施例22-24の化合物
を得た。
実施例22 ４−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタン酸 収率 63％ 塩酸塩 融点 188-189℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1447,1492,1595,1729,2362,2949,2981 実施例23 ５−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ペンタン酸 収率 54％ 融点 240-243℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1445,1492,1744,2596,2683,2939,3020 実施例24 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキサン酸 収率 定量的 IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1500,1600,1720,2450,2970 塩酸塩 融点 193-195℃（分解） 実施例25 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオ
キシ酢酸エチル ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキサノー
ル0.40gを窒素気流中でトルエン10mlに溶解し、55％水
素化合物ナトリウム0.060gを加え、40℃で２時間攪拌し
た。氷冷却下、ブロモ酢酸エチル0.229gを添加後、40℃
で４時間攪拌した。濾過し、母液を濃縮して得られる残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付、酢酸
エチル−ヘキサン（1:1）で溶出して、目的の油状物90m
g（収率18％）を得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタン酸 収率 63％ 塩酸塩 融点 188-189℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1447,1492,1595,1729,2362,2949,2981 実施例23 ５−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ペンタン酸 収率 54％ 融点 240-243℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1445,1492,1744,2596,2683,2939,3020 実施例24 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキサン酸 収率 定量的 IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1500,1600,1720,2450,2970 塩酸塩 融点 193-195℃（分解） 実施例25 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオ
キシ酢酸エチル ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキサノー
ル0.40gを窒素気流中でトルエン10mlに溶解し、55％水
素化合物ナトリウム0.060gを加え、40℃で２時間攪拌し
た。氷冷却下、ブロモ酢酸エチル0.229gを添加後、40℃
で４時間攪拌した。濾過し、母液を濃縮して得られる残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付、酢酸
エチル−ヘキサン（1:1）で溶出して、目的の油状物90m
g（収率18％）を得た。
NMRスペクトルδppm（CDCl3）:1.26（3H,t）,1.53-1.
72（8H,m）,2.31-2.45（4H,m）,2.94（2H,d,d）,3.26-
3.37（3H,m）,3.56-3.63（2H,m）,4.06-4.25（4H,m）,
4.82（1H,d）,6.86（1H,t）,7.01-7.20（8H,m） IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1445,1490,1595,1745,2800,2925 実施例26 ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸アミド ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸0.358gとトリエチルアミン0.11gをテトラヒドロフラ
ン15mlに加え、クロルギ酸エチル0.11gのテトラヒドロ
フラン（2ml）溶液を氷冷下滴下し、30分間攪拌した。
氷冷下28％アンモニウム水溶液（2ml）を加え、室温で3
0分間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、５％メタノール−ジクロロメタン溶液
で溶出して、目的物0.29g（収率82％）を得た。
72（8H,m）,2.31-2.45（4H,m）,2.94（2H,d,d）,3.26-
3.37（3H,m）,3.56-3.63（2H,m）,4.06-4.25（4H,m）,
4.82（1H,d）,6.86（1H,t）,7.01-7.20（8H,m） IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1445,1490,1595,1745,2800,2925 実施例26 ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸アミド ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸0.358gとトリエチルアミン0.11gをテトラヒドロフラ
ン15mlに加え、クロルギ酸エチル0.11gのテトラヒドロ
フラン（2ml）溶液を氷冷下滴下し、30分間攪拌した。
氷冷下28％アンモニウム水溶液（2ml）を加え、室温で3
0分間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、５％メタノール−ジクロロメタン溶液
で溶出して、目的物0.29g（収率82％）を得た。
融点 65-68℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1450,1492,1684,2814,2942,3100,3276 相当するアミンを用いて、実施例26と同様に反応さ
せ、実施例27〜29の化合物を得た。
せ、実施例27〜29の化合物を得た。
実施例27 α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕−N,N−ジメチルアセトアミド 収率 79％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1645,2820,2950,3005 実施例17と同様にして、塩酸塩を得た。
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕−N,N−ジメチルアセトアミド 収率 79％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1645,2820,2950,3005 実施例17と同様にして、塩酸塩を得た。
融点 80-82℃（分解） 実施例28 α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕−Ｎ−フェニルアセトアミド 収率 74％ 融点 132-133℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1445,1490,1530,1600,1680,2820,2950,3400 実施例29 Ｎ−ベンジル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２
−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 74％ 融点 92-93℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1453,1491,1516,1676,2813,2938 実施例30 Ｎ−シクロヘキシル−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸アミド ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸0.358g、シクロヘキシルアミン0.1g及びトリエチルア
ミン0.11gをテトラヒドロフラン10ml中に加え、ジエチ
ルシアノホスホネート0.17gを氷冷下滴下した後、室温
で５時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出
し、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、10％エタノール−酢酸エチルで溶出
して、目的物0.4g（収率91％）を得た。
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕−Ｎ−フェニルアセトアミド 収率 74％ 融点 132-133℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1445,1490,1530,1600,1680,2820,2950,3400 実施例29 Ｎ−ベンジル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２
−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 74％ 融点 92-93℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1453,1491,1516,1676,2813,2938 実施例30 Ｎ−シクロヘキシル−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２
−イル）エトキシ酢酸アミド ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸0.358g、シクロヘキシルアミン0.1g及びトリエチルア
ミン0.11gをテトラヒドロフラン10ml中に加え、ジエチ
ルシアノホスホネート0.17gを氷冷下滴下した後、室温
で５時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出
し、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、10％エタノール−酢酸エチルで溶出
して、目的物0.4g（収率91％）を得た。
実施例17と同様にして、塩酸塩を得た。
融点 110-112℃（分解） IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1449,1493,1537,1663,2853,2931,3258, 相当するアミンを用いて、実施例30及び実施例17と同
様にして、実施例31-39の実施例の化合物を得た。
様にして、実施例31-39の実施例の化合物を得た。
実施例31 α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕−N,N−ジプロピルアセトアミド 収率 61％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1500,1645,2845,2900,2980,3020, 塩酸塩 融点 82-84℃ 実施例32 Ｎ−ｔ−ブチル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−
２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 53％ 融点 115-116℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1449,1491,1523,1673,2804,2951,2969,3401 実施例33 Ｎ−シクロプロピル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピ
ン−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 83％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1670,1720,2830,3000,3440 実施例34 Ｎ−シクロブチル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン
−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 88％ 融点 113-115℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1445,1491,1508,1651,2806,2947,3246 実施例35 Ｎ−シクロペンチル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピ
ン−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 88％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1530,1600,1665,2825,2960,3220 塩酸塩 融点 124-127℃（分解） 実施例36 Ｎ−シクロヘプチル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピ
ン−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 定量的 融点 97-99℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1530,1600,1665,2860,2945,3330 実施例37 ４−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シアセチル〕モルホリン 収率 84％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1640,1730,2820,2860, 塩酸塩 融点 110-112℃（分解） 実施例38 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−α−〔２−（1,
2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕アセトアミ
ド 収率 84％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1530,1600,1670,2840,2960,3430 ２塩酸塩 融点 133-135℃（分解） 実施例39 Ｎ−〔２−（４−p,p′−ジフルオロベンツヒドリル
ピペラジン−１−イル）エチル〕−α−〔２−（1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕−アセトアミド 収率 93％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1505,1605,1665,2820,2950,3410 ３塩酸塩 融点 176-178℃（分解） 実施例40 ２−（2,3−ジヒドリキシプロピル）−1,2,3,4,10,14
b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕ア
ゼピン エタノール2ml中に1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1gを溶解し、
氷冷下でグリシドール0.41gの水0.9ml混合液を加えた。
室温で５時間攪拌後、濃縮して得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−エ
タノール（10:1）で溶出して目的物の無色泡状物0.72g
（56％）を得た。
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕−N,N−ジプロピルアセトアミド 収率 61％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1500,1645,2845,2900,2980,3020, 塩酸塩 融点 82-84℃ 実施例32 Ｎ−ｔ−ブチル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−
２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 53％ 融点 115-116℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1449,1491,1523,1673,2804,2951,2969,3401 実施例33 Ｎ−シクロプロピル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピ
ン−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 83％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1670,1720,2830,3000,3440 実施例34 Ｎ−シクロブチル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン
−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 88％ 融点 113-115℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1445,1491,1508,1651,2806,2947,3246 実施例35 Ｎ−シクロペンチル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピ
ン−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 88％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1530,1600,1665,2825,2960,3220 塩酸塩 融点 124-127℃（分解） 実施例36 Ｎ−シクロヘプチル−α−〔２−（1,2,3,4,10,14b−
ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピ
ン−２−イル）エトキシ〕アセトアミド 収率 定量的 融点 97-99℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1530,1600,1665,2860,2945,3330 実施例37 ４−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シアセチル〕モルホリン 収率 84％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,1640,1730,2820,2860, 塩酸塩 融点 110-112℃（分解） 実施例38 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−α−〔２−（1,
2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕アセトアミ
ド 収率 84％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1530,1600,1670,2840,2960,3430 ２塩酸塩 融点 133-135℃（分解） 実施例39 Ｎ−〔２−（４−p,p′−ジフルオロベンツヒドリル
ピペラジン−１−イル）エチル〕−α−〔２−（1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ〕−アセトアミド 収率 93％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1505,1605,1665,2820,2950,3410 ３塩酸塩 融点 176-178℃（分解） 実施例40 ２−（2,3−ジヒドリキシプロピル）−1,2,3,4,10,14
b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕ア
ゼピン エタノール2ml中に1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1gを溶解し、
氷冷下でグリシドール0.41gの水0.9ml混合液を加えた。
室温で５時間攪拌後、濃縮して得られる残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−エ
タノール（10:1）で溶出して目的物の無色泡状物0.72g
（56％）を得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1500,1605,1740,2850,2980,3040 また、実施例17と同様にして、目的物の塩酸塩を得
た。
た。
融点 205-207℃（分解） 実施例41 ２−（３−クロル−２−ヒドロキシプロピル）−1,2,
3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
〔1,2-a〕アゼピン エタノール4.5mlに1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1.5gを加え、
氷冷下、さらにエピクロルヒドリン0.832gを加えた。室
温で５時間攪拌後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（1:1）で溶出
し、目的物の無色泡状物1.56g（収率76％）を得た。
3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
〔1,2-a〕アゼピン エタノール4.5mlに1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジ
ベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1.5gを加え、
氷冷下、さらにエピクロルヒドリン0.832gを加えた。室
温で５時間攪拌後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（1:1）で溶出
し、目的物の無色泡状物1.56g（収率76％）を得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1498,1600,3200 NMRスペクトル（CDCl3）δ： 2.30〜3.20（5H,m）,3.20〜3.50（3H,m）,3.50〜3.70
（2H,d）,3.78〜4.25（2H,m）,4.82（1H,d）,6.70〜7.4
0（9H,m） 実施例42 ２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ−プロピル）
−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2-a〕アゼピン ４−メチル−２−ペンタノン10ml中に２−（３−クロ
ル−２−ヒドロキシプロピル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン0.
5g、炭酸ナトリウム2.7g、ヨウ化ナトリウム0.014g及び
モルホリン0.254gを加え２時間加熱還流した。濾過し、
母液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して目的物の
無色泡状物0.50g（収率87％）を得た。
（2H,d）,3.78〜4.25（2H,m）,4.82（1H,d）,6.70〜7.4
0（9H,m） 実施例42 ２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノ−プロピル）
−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2-a〕アゼピン ４−メチル−２−ペンタノン10ml中に２−（３−クロ
ル−２−ヒドロキシプロピル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン0.
5g、炭酸ナトリウム2.7g、ヨウ化ナトリウム0.014g及び
モルホリン0.254gを加え２時間加熱還流した。濾過し、
母液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して目的物の
無色泡状物0.50g（収率87％）を得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（Nujol）： 1454,1491,2853,2951,3400, また、実施例17と同様にして、目的物の塩酸塩を得
た。
た。
融点 223-226℃（分解） 相当するアミンを用いて、実施例42次いで実施例１若
しくは実施例17と同様に反応を行い、実施例43-46の化
合物を得た。
しくは実施例17と同様に反応を行い、実施例43-46の化
合物を得た。
実施例43 ２−〔３−（４−ｐ−クロロベンツヒドリルピペラジ
ン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル〕−1,2,3,4,
10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-
a〕アゼピン 収率 99％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1495,1600,2830,2950,3400 塩酸塩 融点 213-215℃（分解） 実施例44 ２−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノプ
ロピル）1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 収率 87％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,2850,2940,3400 マレイン酸塩 融点 195-197℃（分解） 実施例45 ２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕
ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 収率 64％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,2830,2960,3350 マレイン酸塩 融点 171-173℃ 実施例46 ２−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕
ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 収率 69％ 塩酸塩 融点 223-226℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1445,1493,1603,2608,2712,2969,3319 実施例47 ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸エチル ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸0.5gを２％エタノール含有クロロホルム10mlに加え、
氷冷下クロル炭酸エチル0.11gを追加し１時間攪拌し
た。水洗し溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出して、無色液
体として0.25g得た。生成物は実施例１で合成した化合
物とIRスペクトルが一致した。実施例17と同様にして、
目的物の塩酸塩を合成した。
ン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル〕−1,2,3,4,
10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-
a〕アゼピン 収率 99％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1455,1495,1600,2830,2950,3400 塩酸塩 融点 213-215℃（分解） 実施例44 ２−（２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノプ
ロピル）1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 収率 87％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,2850,2940,3400 マレイン酸塩 融点 195-197℃（分解） 実施例45 ２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕
ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 収率 64％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1450,1495,1600,2830,2960,3350 マレイン酸塩 融点 171-173℃ 実施例46 ２−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピ
ル）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕
ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 収率 69％ 塩酸塩 融点 223-226℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1445,1493,1603,2608,2712,2969,3319 実施例47 ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸エチル ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキシ酢
酸0.5gを２％エタノール含有クロロホルム10mlに加え、
氷冷下クロル炭酸エチル0.11gを追加し１時間攪拌し
た。水洗し溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し酢酸エチルで溶出して、無色液
体として0.25g得た。生成物は実施例１で合成した化合
物とIRスペクトルが一致した。実施例17と同様にして、
目的物の塩酸塩を合成した。
融点 170-171℃ 相当するクロロエトキシ化合物を用いて、実施例８と
同様に反応して、実施例48-49の化合物を得た。
同様に反応して、実施例48-49の化合物を得た。
実施例48 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−1,2,3,4,1
0,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕ピラジノ〔1,2-a〕
ピリド〔5,6-c〕アゼピン 収率 84％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1440,1590,1730,2820,2870,2950,3300 塩酸塩 融点 132-135℃（分解） 実施例49 ２−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ〕エチル｝−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ〕ピラジノ〔1,2-a〕ピリド〔5,6-c〕アゼピン ２
塩酸塩 収率 定量的 融点 102-104℃（分解） IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1440,1590,1705,2870,2950,3450, 実施例50 ３−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）プロピルカ
ルバメート 塩化メチレン20ml中に３−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２
−イル）プロパノール400mgを溶解し、氷冷下でトリク
ロロアセチルイソシアネート0.2mlを加えた。室温で２
時間攪拌後、濃縮し、得られる残留物をメタノール22ml
に溶解しシリカゲル9.0gを加えて室温で15時間攪拌し
た。セライト濾過後、濃縮し得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出
して得られる結晶を酢酸エチルで再結晶して、目的物26
0mg（収率59％）を得た。
0,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ〕ピラジノ〔1,2-a〕
ピリド〔5,6-c〕アゼピン 収率 84％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1440,1590,1730,2820,2870,2950,3300 塩酸塩 融点 132-135℃（分解） 実施例49 ２−｛２−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ〕エチル｝−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ〕ピラジノ〔1,2-a〕ピリド〔5,6-c〕アゼピン ２
塩酸塩 収率 定量的 融点 102-104℃（分解） IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1440,1590,1705,2870,2950,3450, 実施例50 ３−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）プロピルカ
ルバメート 塩化メチレン20ml中に３−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサ
ヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２
−イル）プロパノール400mgを溶解し、氷冷下でトリク
ロロアセチルイソシアネート0.2mlを加えた。室温で２
時間攪拌後、濃縮し、得られる残留物をメタノール22ml
に溶解しシリカゲル9.0gを加えて室温で15時間攪拌し
た。セライト濾過後、濃縮し得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出
して得られる結晶を酢酸エチルで再結晶して、目的物26
0mg（収率59％）を得た。
融点 160-161℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1638,1722,3119,3313 実施例51 ２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エチル カ
ルバメート 相当するアルコールを用いて、実施例50と同様に反応
して、目的物を収率62％で得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エチル カ
ルバメート 相当するアルコールを用いて、実施例50と同様に反応
して、目的物を収率62％で得た。
融点 182-184℃（分解） IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1611,1695,1723,3278,3396 相当するクロロエステルを用い、実施例１と同様にし
て、実施例52-57の化合物を得た。
て、実施例52-57の化合物を得た。
実施例52 ３−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）プロポキシ
酢酸メチル 収率 46％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1755,2830,2970 蓚酸塩 融点 102-104℃ 実施例53 ４−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブトキシ酢
酸エチル 収率 50％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1500,1600,1750,2840,2960 蓚酸塩 融点 157-160℃ 実施例54 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオ
キシ酢酸メチル 収率 72％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1750,2830,2950 蓚酸塩 融点 140-141℃ 実施例55 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオ
キシ酢酸エチル 収率 75％ 蓚酸塩 融点 115-120℃ 実施例56 ２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕プロピオン酸エチル 収率 77％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1740,2840,2960 蓚酸塩 融点 160-162℃（分解） 実施例57 ２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕ブタン酸エチル 収率 68％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1750,2830,2950 蓚酸塩 融点 160-162℃（分解） 実施例58 （Ｓ）−２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸エチル （Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン32.48g、２−クロロエト
キシ酢酸エチル22.7g、炭酸ナトリウム48.9g及びヨウ化
ナトリウム0.79gを４−メチル−２−ペンタノン340ml中
に加え、16時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して
得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し酢酸エチル−ヘキサン（1:1）で溶出して目的物
の淡黄色液体44.85（収率91％）を得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）プロポキシ
酢酸メチル 収率 46％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1755,2830,2970 蓚酸塩 融点 102-104℃ 実施例53 ４−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブトキシ酢
酸エチル 収率 50％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1500,1600,1750,2840,2960 蓚酸塩 融点 157-160℃ 実施例54 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオ
キシ酢酸メチル 収率 72％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1750,2830,2950 蓚酸塩 融点 140-141℃ 実施例55 ６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキシルオ
キシ酢酸エチル 収率 75％ 蓚酸塩 融点 115-120℃ 実施例56 ２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕プロピオン酸エチル 収率 77％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1740,2840,2960 蓚酸塩 融点 160-162℃（分解） 実施例57 ２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ〕ブタン酸エチル 収率 68％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1750,2830,2950 蓚酸塩 融点 160-162℃（分解） 実施例58 （Ｓ）−２−〔２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イ
ル）エトキシ酢酸エチル （Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン32.48g、２−クロロエト
キシ酢酸エチル22.7g、炭酸ナトリウム48.9g及びヨウ化
ナトリウム0.79gを４−メチル−２−ペンタノン340ml中
に加え、16時間加熱還流した。濾過後、溶媒を留去して
得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し酢酸エチル−ヘキサン（1:1）で溶出して目的物
の淡黄色液体44.85（収率91％）を得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1750,2820,2950 〔α〕▲25 D▼＋275°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例59 （Ｓ）−２−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ酢酸 （Ｓ）−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸エチル44.85gをエタノール450ml中に溶解し、1
0％水酸化ナトリウム水溶液65mlと水200mlとを加え室温
で２時間攪拌した。濃塩酸を加え、pH4に調整し、濃縮
した。析出する結晶を濾取し、水から再結晶して目的物
の１水和物39.20g（収率90％）を得た。
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エトキ
シ酢酸 （Ｓ）−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸エチル44.85gをエタノール450ml中に溶解し、1
0％水酸化ナトリウム水溶液65mlと水200mlとを加え室温
で２時間攪拌した。濃塩酸を加え、pH4に調整し、濃縮
した。析出する結晶を濾取し、水から再結晶して目的物
の１水和物39.20g（収率90％）を得た。
融点 105-108℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1446,1492,1598,1633,3404,3449 〔α〕▲25 D▼ ＋325°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド） 塩酸塩 目的化合物をエタノールに溶解し、10％塩酸−エタノ
ールを加え減圧濃縮し、得られた残留物を水から再結晶
して目的化合物の塩酸塩を得た。
ールを加え減圧濃縮し、得られた残留物を水から再結晶
して目的化合物の塩酸塩を得た。
融点 210-212℃ 〔α〕▲25 D▼＋230°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） フマル酸塩 目的化合物をエタノールに溶解し、等モルのフマル酸
のエタノール溶液を加え、減圧濃縮後、酢酸エチルを加
えて、目的物の1/2フマル酸塩を得た。
ド） フマル酸塩 目的化合物をエタノールに溶解し、等モルのフマル酸
のエタノール溶液を加え、減圧濃縮後、酢酸エチルを加
えて、目的物の1/2フマル酸塩を得た。
融点 161-163℃ 〔α〕▲25 D▼＋265°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 相当するブロモエステルを用いて、実施例58、次いで
実施例17と同様にして、実施例60-62の化合物を得た。
ド） 相当するブロモエステルを用いて、実施例58、次いで
実施例17と同様にして、実施例60-62の化合物を得た。
実施例60 （Ｓ）−４−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタ
ン酸エチル 収率 97％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1680,1730,2830,2960 〔α〕▲25 D▼＋301°（Ｃ＝1.0,メタノール） フマル酸塩 融点 139-141℃ 〔α〕▲25 D▼＋215°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例61 （Ｓ）−６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキ
サン酸エチル 収率 98％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1730,2840,2955 〔α〕▲25 D▼＋284°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例62 （Ｒ）−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸エチル （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び相当するクロライド
を用いて、実施例58次いで実施例１と同様に反応して、
目的化合物及びそのフマル酸塩を得た。
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタ
ン酸エチル 収率 97％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1680,1730,2830,2960 〔α〕▲25 D▼＋301°（Ｃ＝1.0,メタノール） フマル酸塩 融点 139-141℃ 〔α〕▲25 D▼＋215°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例61 （Ｓ）−６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキ
サン酸エチル 収率 98％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1730,2840,2955 〔α〕▲25 D▼＋284°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例62 （Ｒ）−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸エチル （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び相当するクロライド
を用いて、実施例58次いで実施例１と同様に反応して、
目的化合物及びそのフマル酸塩を得た。
収率 91％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1750,2820,2950 〔α〕▲25 D▼−303°（Ｃ＝1.0,メタノール） フマル酸塩 融点 128-130℃ 〔α〕▲25 D▼−241°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンと相当するブロモエチル
エステルを用いて、実施例58次いで実施例１と同様に反
応して、実施例63及び64の化合物を得た。
ド） （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンと相当するブロモエチル
エステルを用いて、実施例58次いで実施例１と同様に反
応して、実施例63及び64の化合物を得た。
実施例63 （Ｒ）−４−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタ
ン酸エチル 収率 99％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1730,2830,2960 〔α〕▲25 D▼−296°（Ｃ＝1.0,メタノール） フマル酸塩 融点 139-141℃ 〔α〕▲25 D▼−216°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例64 （Ｒ）−６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキ
サン酸エチル 収率 98％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1730,2840,2955 〔α〕▲25 D▼−283°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例65 （Ｒ）−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸 （Ｒ）−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸エチルを用いて、実施例59と同様に反応して、
目的化合物の１水和物を88％の収率で得た。
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ブタ
ン酸エチル 収率 99％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1730,2830,2960 〔α〕▲25 D▼−296°（Ｃ＝1.0,メタノール） フマル酸塩 融点 139-141℃ 〔α〕▲25 D▼−216°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例64 （Ｒ）−６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキ
サン酸エチル 収率 98％ IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1495,1600,1730,2840,2955 〔α〕▲25 D▼−283°（Ｃ＝1.0,メタノール） 実施例65 （Ｒ）−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸 （Ｒ）−２−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）エト
キシ酢酸エチルを用いて、実施例59と同様に反応して、
目的化合物の１水和物を88％の収率で得た。
融点 104-107℃ 〔α〕▲25 D▼−322°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 実施例１又は17の方法に従って以下の塩を得た。
ド） 実施例１又は17の方法に従って以下の塩を得た。
フマル酸塩 融点 154-156℃ 〔α〕▲25 D▼−207°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 塩酸塩 融点 209-211℃ 〔α〕▲25 D▼−225°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 相当するエステルを用いて、実施例59次いで実施例17
と同様にして、実施例66及び67の化合物を得た。
ド） 塩酸塩 融点 209-211℃ 〔α〕▲25 D▼−225°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 相当するエステルを用いて、実施例59次いで実施例17
と同様にして、実施例66及び67の化合物を得た。
実施例66 （Ｓ）−６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキ
サン酸・塩酸塩 収率 85％ 融点 255-259℃（分解） 〔α〕▲25 D▼＋256°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 実施例67 （Ｒ）−６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキ
サン酸・塩酸塩 収率 92％ 融点 243-250℃（分解） 〔α〕▲25 D▼−254°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 参考例１ エチル（２−クロルエトキシ）酢酸エステル ClCH2CH2OCH2COOC2H5 ジメチルホルムアミド350mlに２−クロロエタノール5
0g及びブロモ酢酸エチル104gを加え、−50℃に冷却し
た。水素化ナトリウム（60％油性）25.0gをジメチルホ
ルムアミド100mlに懸濁させた混合物を−45°〜−40℃
で滴下した。同温度で１時間攪拌し、−30°〜−25℃で
２時間ついで−５〜＋５℃で１時間攪拌した。室温で２
時間攪拌後、減圧濃縮し、残留物にトルエン１を加え
水洗した。溶媒留去後、減圧蒸留して無色液体の目的化
合物77.6g（収率75％）を得た。
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキ
サン酸・塩酸塩 収率 85％ 融点 255-259℃（分解） 〔α〕▲25 D▼＋256°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 実施例67 （Ｒ）−６−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）ヘキ
サン酸・塩酸塩 収率 92％ 融点 243-250℃（分解） 〔α〕▲25 D▼−254°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 参考例１ エチル（２−クロルエトキシ）酢酸エステル ClCH2CH2OCH2COOC2H5 ジメチルホルムアミド350mlに２−クロロエタノール5
0g及びブロモ酢酸エチル104gを加え、−50℃に冷却し
た。水素化ナトリウム（60％油性）25.0gをジメチルホ
ルムアミド100mlに懸濁させた混合物を−45°〜−40℃
で滴下した。同温度で１時間攪拌し、−30°〜−25℃で
２時間ついで−５〜＋５℃で１時間攪拌した。室温で２
時間攪拌後、減圧濃縮し、残留物にトルエン１を加え
水洗した。溶媒留去後、減圧蒸留して無色液体の目的化
合物77.6g（収率75％）を得た。
沸点 57-58°/2.5mmHg NMRスペクトル，δppm（CDCl3）:1.30（3H,t,J＝7.0H
z）,3.70（2H,t,J＝4.5Hz）,3.84（2H,t,J＝4.5Hz）,4.
15（2H,S）,4.22（2H,q,J＝7.0Hz） 参考例２ エチル（２−クロルエトキシ）酢酸エステル ClCH2CH2OCH2CO2C2H5 アセトン1050mlとジョーンズ試薬（濃硫酸115mlと水
を加え無水クロム酸133.5gを溶解し全量を500mlに調整
した溶液）240mlを混合し−５℃に冷却した。
z）,3.70（2H,t,J＝4.5Hz）,3.84（2H,t,J＝4.5Hz）,4.
15（2H,S）,4.22（2H,q,J＝7.0Hz） 参考例２ エチル（２−クロルエトキシ）酢酸エステル ClCH2CH2OCH2CO2C2H5 アセトン1050mlとジョーンズ試薬（濃硫酸115mlと水
を加え無水クロム酸133.5gを溶解し全量を500mlに調整
した溶液）240mlを混合し−５℃に冷却した。
２−（２−クロルエトキシ）エタノール30gのアセト
ン300ml溶液を−５〜−０℃で滴下した。同温度で30分
間攪拌後、イソプロピルアルコール150mlを加え、室温
で１時間攪拌した。濾過し、母液を濃縮した後重曹水を
加えて、pH3に調整し、酢酸エチルで抽出し、溶剤を留
去して、（２−クロルエトキシ）酢酸を淡緑色液体とし
て24.9g（収率75％）を得た。
ン300ml溶液を−５〜−０℃で滴下した。同温度で30分
間攪拌後、イソプロピルアルコール150mlを加え、室温
で１時間攪拌した。濾過し、母液を濃縮した後重曹水を
加えて、pH3に調整し、酢酸エチルで抽出し、溶剤を留
去して、（２−クロルエトキシ）酢酸を淡緑色液体とし
て24.9g（収率75％）を得た。
（２−クロルエトキシ）酢酸24.9gを250mlのエタノー
ルに溶解し、塩酸ガスを導入して３時間加熱還流した。
濃縮し溶媒を留去後、蒸留して、沸点96℃/14mmHgを有
する目的物を無色液体として29.2g（収率95％）得た。
ルに溶解し、塩酸ガスを導入して３時間加熱還流した。
濃縮し溶媒を留去後、蒸留して、沸点96℃/14mmHgを有
する目的物を無色液体として29.2g（収率95％）得た。
参考例３ （Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン ３（ａ） エチル（Ｓ）−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−
イル）カルボキシレート クロルギ酸エチル6.8gをトルエン50mlに加え、80℃に
加温し、（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−
メチルジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン5.52
gのトルエン30ml溶液を10分間で滴下した。３時間加熱
還流後、析出物を濾去し、濾液を水洗した。濾液から溶
媒を留去して、目的物を淡黄色油状物として、6.57g
（収率98％）得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン ３（ａ） エチル（Ｓ）−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−
イル）カルボキシレート クロルギ酸エチル6.8gをトルエン50mlに加え、80℃に
加温し、（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−
メチルジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン5.52
gのトルエン30ml溶液を10分間で滴下した。３時間加熱
還流後、析出物を濾去し、濾液を水洗した。濾液から溶
媒を留去して、目的物を淡黄色油状物として、6.57g
（収率98％）得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1240,1435,1495,1600,1690,3010 〔α〕▲25 D▼−286°（Ｃ＝1.0,メタノール） ３（ｂ） （Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン エチル（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）カル
ボキシレート6.54gにエチレングリコール85mlと水酸化
カリウム10.2gを含む水溶液34mlを加え、16時間加熱還
流した。氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、溶剤を留
去して、目的物を無色結晶として、4.71g（収率93％）
得た。
ンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン エチル（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベン
ゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）カル
ボキシレート6.54gにエチレングリコール85mlと水酸化
カリウム10.2gを含む水溶液34mlを加え、16時間加熱還
流した。氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、溶剤を留
去して、目的物を無色結晶として、4.71g（収率93％）
得た。
融点 122-124℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1489,2791,2899,3191 〔α〕▲25 D▼＋488°（Ｃ＝1.0,メタノール） 参考例４ （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン ４（ａ） エチル（Ｒ）−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−
イル）カルボキシレート （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチル
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンを用いて、
参考例３（ａ）と同様に反応して、目的物化合物を収率
98％で得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン ４（ａ） エチル（Ｒ）−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−
イル）カルボキシレート （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチル
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンを用いて、
参考例３（ａ）と同様に反応して、目的物化合物を収率
98％で得た。
IRスペクトル，νmaxcm-1（CHCl3）： 1240,1435,1495,1600,1690,3010 〔α〕▲25 D▼−255°（Ｃ＝1.0,メタノール） ４（ｂ） （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン エチル（Ｒ）−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）カ
ルボキシレートを用いて、参考例３（ｂ）と同様に反応
して、目的物化合物を収率95％で得た。
ンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン エチル（Ｒ）−（1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン−２−イル）カ
ルボキシレートを用いて、参考例３（ｂ）と同様に反応
して、目的物化合物を収率95％で得た。
融点 122-124℃ 〔α〕▲25 D▼−486°（Ｃ＝1.0,メタノール） 参考例５ （Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンおよび（Ｒ）−1,2,3,4,
10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-
a〕アゼピン 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2-a〕アゼピン10.81g及びトリエチレンアミン
8.77gをクロロホルム90mlに溶解させ、α−メトキシ−
α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸クロリド12.0
1gを、氷冷下攪拌しながら、15分間で滴下し、０−５℃
で１時間攪拌した。水を加えて、クロロホルムで抽出
し、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/19）
で精製して、極性の低い物質を無色針状晶として8.39g
〔収率42％、融点159-161℃、〔α〕▲25 D▼＋171°
（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド）〕及び極性の高い物
質を無色プリズム晶として9.06g〔収率45％、融点224-2
27℃、〔α〕▲25 D▼−211°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルム
アミド）〕を得た。
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンおよび（Ｒ）−1,2,3,4,
10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-
a〕アゼピン 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2-a〕アゼピン10.81g及びトリエチレンアミン
8.77gをクロロホルム90mlに溶解させ、α−メトキシ−
α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸クロリド12.0
1gを、氷冷下攪拌しながら、15分間で滴下し、０−５℃
で１時間攪拌した。水を加えて、クロロホルムで抽出
し、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶剤：酢酸エチル／ヘキサン＝1/19）
で精製して、極性の低い物質を無色針状晶として8.39g
〔収率42％、融点159-161℃、〔α〕▲25 D▼＋171°
（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド）〕及び極性の高い物
質を無色プリズム晶として9.06g〔収率45％、融点224-2
27℃、〔α〕▲25 D▼−211°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルム
アミド）〕を得た。
ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5Mトルエン溶
液23.7mlを−60℃で、上記極性の低い物質8.30gのトル
エン140ml溶液中に40分間で滴下した。同温度で1.5時間
攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、室温に
まで昇温した。不溶物を濾過し、母液をトルエンで抽出
し、溶剤を留去して、得られる残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、メタノール−メチレンクロライ
ドで（1:19）溶出して、（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン2.
30g（収率52％）を得た。
液23.7mlを−60℃で、上記極性の低い物質8.30gのトル
エン140ml溶液中に40分間で滴下した。同温度で1.5時間
攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、室温に
まで昇温した。不溶物を濾過し、母液をトルエンで抽出
し、溶剤を留去して、得られる残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、メタノール−メチレンクロライ
ドで（1:19）溶出して、（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン2.
30g（収率52％）を得た。
融点 128-130℃ 〔α〕▲25 D▼＋504°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） また、上記極性の高い物質9.00gを用いて、極性
の低い物質と同様に反応及び処理して、（Ｒ）−1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
-a〕アゼピン3.12g（収率65％）を得た。
ド） また、上記極性の高い物質9.00gを用いて、極性
の低い物質と同様に反応及び処理して、（Ｒ）−1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
-a〕アゼピン3.12g（収率65％）を得た。
融点 129-131℃ IRスペクトル，νmaxcm-1（KBr）： 1489,2791,2898,3189 〔α〕▲25 D▼−483°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 参考例６ （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチル
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び（Ｓ）
−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン15gをメタノール180
mlに溶解し、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸10.8gのメタノ
ール20ml溶液を加えた。析出する結晶を濾過、乾燥して
塩を得た〔融点186℃（分解），〔α〕▲25 D▼−266°
（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド〕。この塩を10％炭酸
カリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。溶媒
を留去して、（Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−
２−メチルジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン
4.62g（収率31％）を得た〔〔α〕▲25 D▼−457°（Ｃ
＝1.0,メタノール）〕。
ド） 参考例６ （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチル
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び（Ｓ）
−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン15gをメタノール180
mlに溶解し、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸10.8gのメタノ
ール20ml溶液を加えた。析出する結晶を濾過、乾燥して
塩を得た〔融点186℃（分解），〔α〕▲25 D▼−266°
（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド〕。この塩を10％炭酸
カリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。溶媒
を留去して、（Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−
２−メチルジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン
4.62g（収率31％）を得た〔〔α〕▲25 D▼−457°（Ｃ
＝1.0,メタノール）〕。
ラセミ体15gをメタノール270mlに溶解し、ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸10.8gのメタノール30ml溶液を加えた。
析出する結晶を濾取し、乾燥して塩を得た。〔融点 18
6℃（分解），〔α〕▲25 D▼−243°（Ｃ＝1.0,ジメチ
ルホルムアミド）。この塩を10％炭酸カリウム水溶液に
懸濁し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して、
（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン4.79g（収率32％）を得
た。
ル−Ｄ−酒石酸10.8gのメタノール30ml溶液を加えた。
析出する結晶を濾取し、乾燥して塩を得た。〔融点 18
6℃（分解），〔α〕▲25 D▼−243°（Ｃ＝1.0,ジメチ
ルホルムアミド）。この塩を10％炭酸カリウム水溶液に
懸濁し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して、
（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン4.79g（収率32％）を得
た。
〔α〕▲25 D▼＋469°（Ｃ＝1.0,メタノール） 参考例７ （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチル
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び（Ｓ）
−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2-a〕アゼピン5.0gをエタノール180mlに溶解
し、ジアセチル−Ｌ−酒石酸2.66gのエタノール20ml溶
液を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥して塩を得た
〔融点188-189℃（分解）、〔α〕▲25 D▼＋274°（Ｃ
＝1.0,ジメチルホルムアミド）〕。この塩をメタノール
から再結晶した後、10％炭酸カリウム水溶液に懸濁し、
酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して（Ｒ）−1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ〔c,f〕
ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1.5g（収率30％）を得た。
ジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び（Ｓ）
−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ
〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2-a〕アゼピン5.0gをエタノール180mlに溶解
し、ジアセチル−Ｌ−酒石酸2.66gのエタノール20ml溶
液を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥して塩を得た
〔融点188-189℃（分解）、〔α〕▲25 D▼＋274°（Ｃ
＝1.0,ジメチルホルムアミド）〕。この塩をメタノール
から再結晶した後、10％炭酸カリウム水溶液に懸濁し、
酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して（Ｒ）−1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メチルジベンゾ〔c,f〕
ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1.5g（収率30％）を得た。
〔α〕▲25 D▼＋477°（Ｃ＝1.0,メタノール） 上記メタノール再結晶後の母液を濃縮し、得られた油
状物を上記と同様に炭酸カリウムと処理し、（Ｒ）−及
び（Ｓ）一体の混合物2.73gを得た。この混合物と1,2,
3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
〔1,2-a〕アゼピンのラセミ体2.27gとをエタノール180m
lに溶解し、ジアセチル−Ｄ−酒石酸2.66gのエタノール
20ml溶液を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥して塩
を得た〔融点189-190℃（分解）〔α〕▲25 D▼＋250°
（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド）〕。
状物を上記と同様に炭酸カリウムと処理し、（Ｒ）−及
び（Ｓ）一体の混合物2.73gを得た。この混合物と1,2,
3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ
〔1,2-a〕アゼピンのラセミ体2.27gとをエタノール180m
lに溶解し、ジアセチル−Ｄ−酒石酸2.66gのエタノール
20ml溶液を加えた。析出した結晶を濾取し、乾燥して塩
を得た〔融点189-190℃（分解）〔α〕▲25 D▼＋250°
（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド）〕。
この塩をメタノールから再結晶し、上記と同様に処理
して、（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メ
チルジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1.65g
（収率33％）を得た。〔α〕▲25 D▼＋467°（Ｃ＝1.0,
メタノール） 参考例８ （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び（Ｓ）−（1,2,3,4,
10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-
a〕アゼピン 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2-a〕アゼピンのラセミ体100.0gをメタノール
2.0リットルに溶解し、60℃に加温し、攪拌しながら、
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸71.7gのメタノール500ml溶液
を加えた。冷却後、析出した結晶を濾取し、乾燥して6
0.0gの塩を得た。〔融点180℃（分解）〔α〕▲25 D▼＋
185°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド）〕。
して、（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロ−２−メ
チルジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン1.65g
（収率33％）を得た。〔α〕▲25 D▼＋467°（Ｃ＝1.0,
メタノール） 参考例８ （Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピン及び（Ｓ）−（1,2,3,4,
10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2-
a〕アゼピン 1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラ
ジノ〔1,2-a〕アゼピンのラセミ体100.0gをメタノール
2.0リットルに溶解し、60℃に加温し、攪拌しながら、
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸71.7gのメタノール500ml溶液
を加えた。冷却後、析出した結晶を濾取し、乾燥して6
0.0gの塩を得た。〔融点180℃（分解）〔α〕▲25 D▼＋
185°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミド）〕。
この塩を10％炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、
60℃に加温し、トルエンで抽出した。溶媒留去して
（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンの粗製結晶37.0g（収率3
7％）を得た 〔〔α〕▲25 D▼＋478°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド）〕。
60℃に加温し、トルエンで抽出した。溶媒留去して
（Ｓ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンの粗製結晶37.0g（収率3
7％）を得た 〔〔α〕▲25 D▼＋478°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド）〕。
得られた結晶37.0gを再度ジベンゾイルＬ−酒石酸48.
0gを用いて塩を得、上記と同様に処理し（Ｓ）−1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
-a〕アゼピン23.0gを得た。
0gを用いて塩を得、上記と同様に処理し（Ｓ）−1,2,3,
4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジノ〔1,2
-a〕アゼピン23.0gを得た。
収率 23％ 融点 130.0℃ 〔α〕▲25 D▼＋520°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 塩を採取した濾液を合わせて溶媒留去した後、残留物
にトルエンと10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、加
温してトルエンで抽出した。溶媒留去して得た油状物を
メタノール1.5lに溶解し、60℃に加温し、攪拌しなが
ら、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸71.7gのメタノール500ml
溶液を加えた。冷却後、析出した結晶を濾取り、乾燥し
て塩64.6gを得た。
ド） 塩を採取した濾液を合わせて溶媒留去した後、残留物
にトルエンと10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、加
温してトルエンで抽出した。溶媒留去して得た油状物を
メタノール1.5lに溶解し、60℃に加温し、攪拌しなが
ら、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸71.7gのメタノール500ml
溶液を加えた。冷却後、析出した結晶を濾取り、乾燥し
て塩64.6gを得た。
融点 161℃（分解） 得られた塩を10％炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁さ
せ、60℃に加温しトルエンで抽出した。溶媒留去して
（Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンの粗製結晶37.3gを得
た。
せ、60℃に加温しトルエンで抽出した。溶媒留去して
（Ｒ）−1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,
f〕ピラジノ〔1,2-a〕アゼピンの粗製結晶37.3gを得
た。
〔α〕▲25 D▼−265°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 得られた粗製結晶37.3gをメタノール740mlに溶解し、
60℃に加温し、攪拌しながら、ジベンゾイル−Ｄ−酒石
酸40.0gのメタノール180ml溶液を加えた、冷却後、析出
した結晶を濾取し、乾燥して塩を得た。
ド） 得られた粗製結晶37.3gをメタノール740mlに溶解し、
60℃に加温し、攪拌しながら、ジベンゾイル−Ｄ−酒石
酸40.0gのメタノール180ml溶液を加えた、冷却後、析出
した結晶を濾取し、乾燥して塩を得た。
融点 187.0℃（分解） 〔α〕▲25 D▼−260°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） ここで得られた塩を10％炭酸水素ナトリウム水溶液に
懸濁させ、60℃に加温しトルエンで抽出した。溶媒留去
して、結晶26.0gを得た。
ド） ここで得られた塩を10％炭酸水素ナトリウム水溶液に
懸濁させ、60℃に加温しトルエンで抽出した。溶媒留去
して、結晶26.0gを得た。
収率 26％ 融点 128.0℃ 〔α〕▲25 D▼−510°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 得られた結晶を再度、上記と同様の処理を行い酢酸エ
チルを用いて晶析させて、光学純度100％eeの（Ｒ）−
1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジ
ノ〔1,2-a〕アゼピンの結晶を22.g得た。
ド） 得られた結晶を再度、上記と同様の処理を行い酢酸エ
チルを用いて晶析させて、光学純度100％eeの（Ｒ）−
1,2,3,4,10,14b−ヘキサヒドロジベンゾ〔c,f〕ピラジ
ノ〔1,2-a〕アゼピンの結晶を22.g得た。
融点 130.5℃ 〔α〕▲25 D▼−523°（Ｃ＝1.0,ジメチルホルムアミ
ド） 試験例１ ラットの受身皮膚アナフィラキシー（PCA）抑制効果 I.Mota［Immunoligy,7,681-699（1964）］の方法に従
い、卵白アルブモンに対するラットの抗血清（PCA力価2
56倍）を作成し、これを生理食塩水で４倍に希釈し、各
群４匹の雄性SDラット（５周令）背部皮内に0.05ml注射
して感作した。48時間後に本発明化合物を0.5％トラガ
ント水溶液に懸濁して経口投与し、投与60分後に0.4％
卵白アルブミンと1.0％のエバンスブルーを含む生理食
塩水混合液5ml/kg体重を尾静脈より注射し、30分後にラ
ットを炭酸ガスを用いて致死に至らしめ、背部皮内に漏
出したエバンスブルーを、Harada等の方法〔J.Pharm.Ph
amac.23,218-219（1971）〕で測定した。
ド） 試験例１ ラットの受身皮膚アナフィラキシー（PCA）抑制効果 I.Mota［Immunoligy,7,681-699（1964）］の方法に従
い、卵白アルブモンに対するラットの抗血清（PCA力価2
56倍）を作成し、これを生理食塩水で４倍に希釈し、各
群４匹の雄性SDラット（５周令）背部皮内に0.05ml注射
して感作した。48時間後に本発明化合物を0.5％トラガ
ント水溶液に懸濁して経口投与し、投与60分後に0.4％
卵白アルブミンと1.0％のエバンスブルーを含む生理食
塩水混合液5ml/kg体重を尾静脈より注射し、30分後にラ
ットを炭酸ガスを用いて致死に至らしめ、背部皮内に漏
出したエバンスブルーを、Harada等の方法〔J.Pharm.Ph
amac.23,218-219（1971）〕で測定した。
本発明化合物を含まない対照群の平均色素漏出量と比
較して抑制率を計算した。
較して抑制率を計算した。
抑制率は次の計算式により算出した。
抑制率（％）＝（1-B/A）×100 A:対照群の漏出色素量 B:検体投与群の漏出色素量 試験例２ モルモット抗原吸入時の気道収縮に対する効果 H.R.Morris［Br.J.Pharmac.,67,179-184（1979）］の
方法によりアレルギー性喘息モデルを作成した。ハート
レイ系雄性モルモット（体重400-500g）の皮下および腹
腔内に、生理食塩水にとかした卵白アルブミン（Sigma
社、grade 5）50mg/ml溶液を0.5mlずつ一群５匹に注射
し、70日後再び先と同量の卵白アルブミンで追加免疫を
施し、更に８日後に実験に用いた。態動的に感作したモ
ルモットは実験前日に絶食を行ない、抗原水溶液（10mg
/ml）を噴霧投与すると、６分以内に気道収縮による呼
吸困難の痙攣症状（喘息症状）が発現する。被検薬物を
経口投与し、60分後に抗原吸収し、６分間に喘息症状を
発現しないモルモットを有効と判定し、有効率を求め、
表示した。
方法によりアレルギー性喘息モデルを作成した。ハート
レイ系雄性モルモット（体重400-500g）の皮下および腹
腔内に、生理食塩水にとかした卵白アルブミン（Sigma
社、grade 5）50mg/ml溶液を0.5mlずつ一群５匹に注射
し、70日後再び先と同量の卵白アルブミンで追加免疫を
施し、更に８日後に実験に用いた。態動的に感作したモ
ルモットは実験前日に絶食を行ない、抗原水溶液（10mg
/ml）を噴霧投与すると、６分以内に気道収縮による呼
吸困難の痙攣症状（喘息症状）が発現する。被検薬物を
経口投与し、60分後に抗原吸収し、６分間に喘息症状を
発現しないモルモットを有効と判定し、有効率を求め、
表示した。
フロントページの続き (72)発明者 飯塚 義夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 山口 武 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 を有するヘテロ四環系化合物及びその薬理上許容される
塩。 上記式中、Ａは、＝CH−基又は窒素原子を示し、 R1及びR2は、同一又は異なって、水素原子、C1-C6アル
キル基、C1-C6アルコキシ基、水酸基、トリフルオロメ
チル基又はハロゲン原子を示し、 R3は、置換されたC3-C7アルキル基〔該置換基は、ヒド
ロキシ基又は式−CO2R4を有する基、 （式中、R4は水素原子、C1-C6アルキル基、アリール基
又はアラルキル基を示す。）を示す〕、 式−Ｂ−Ｏ−Ｄ−OR4を有する基（式中、R4は、前述し
たものと同意義を示し、ＢはC2-C4アルキレン基を示
し、Ｄは、１又は２個の酸素原子で中断されていてもよ
いC2-C7アルキレン基を示す。）、 式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CO2R4を有する基（式中、R4は、前述
したものと同意義を示し、Ｅは、C2-C7アルキレン基を
示し、Ｇは、単結合又は１若しくは２個の酸素原子で中
断されていてもよい若しくはアリールで置換されていて
もよいC1-C9アルキレン基を示す。）、 式−Ｅ−Ｏ−Ｇ−CONR5R6を有する基〔式中、Ｅ及びＧ
は、前述したものと同意義を示し、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、置換されていてもよいC1-C6ア
ルキル基（該置換基は、アミノ基、モノ若しくはジ−
（C1-C6アルキル）アミノ基、又はC1-C4アルキル、アリ
ール若しくはアラルキルで置換されていてもよい３乃至
６員環アミノ基を示す。）、C1-C4アルキルで置換され
ていてもよいC3-C7シクロアルキル基、アリール基又は
アラルキル基を示す。又、R5及びR6は、それらが結合し
ている窒素原子とともに、C1-C6アルキル、アリール若
しくはアラルキルで置換されていてもよい３乃至６員環
状アミノ基を示す。〕又は 式−Ｊ−CH（OH）−CH2R7を有する基〔式中、Ｊは、C1-
C4アルキレン基を示し、R7は、水酸基、ハロゲン原子又
は式−NR5R6を有する基〔式中、R5及びR6は、前述した
ものと同意義を示す。）を示す。〕を示す。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26723190A JPH0819130B2 (ja) | 1989-10-05 | 1990-10-04 | ヘテロ四環系化合物 |
| JP5181199A JP2892574B2 (ja) | 1990-10-04 | 1993-07-22 | 光学活性なヘテロ四環系化合物 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26059289 | 1989-10-05 | ||
| JP1-260592 | 1989-10-05 | ||
| JP8151390 | 1990-03-29 | ||
| JP2-81513 | 1990-03-29 | ||
| JP26723190A JPH0819130B2 (ja) | 1989-10-05 | 1990-10-04 | ヘテロ四環系化合物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5181199A Division JP2892574B2 (ja) | 1990-10-04 | 1993-07-22 | 光学活性なヘテロ四環系化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03279383A JPH03279383A (ja) | 1991-12-10 |
| JPH0819130B2 true JPH0819130B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=27303607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26723190A Expired - Lifetime JPH0819130B2 (ja) | 1989-10-05 | 1990-10-04 | ヘテロ四環系化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0819130B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009018992A (ja) * | 2007-07-10 | 2009-01-29 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性ミルタザピンの製造方法 |
-
1990
- 1990-10-04 JP JP26723190A patent/JPH0819130B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03279383A (ja) | 1991-12-10 |
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