JP2002521362A

JP2002521362A - ウロ選択性α１−アドレノセプターブロッカーとして有用なアリルピペラジン誘導体

Info

Publication number: JP2002521362A
Application number: JP2000561162A
Authority: JP
Inventors: アナンド，ニッチャ; シンハ，ニーリマ; ジャイン，サンジェイ; メーサ，アニーラ; サクシーナ，アニル，クマール; グプタ，ジャング，バヘデュール
Original assignee: ランバクシーラボラトリーズリミテッド
Priority date: 1999-01-26
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2002-07-16

Abstract

(57)【要約】芳香系のもので一方の窒素が置換され、（２，５-ジオキソピロリジン）-１-ｙｌ）アルカンまたは（２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）アルカンで他方の窒素が置換された新規なピペラジン誘導体は、選択的α1Aアドレナリン性作用を示すことが発見された。この化合物は、末梢血管病、うっ血性心不全、高血圧症及び特に良性前立腺肥大のごとき病気の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

１．発明の分野本願発明は、従来の化合物の作用を超える持続性ユロまたはウロ選択性α1-ア
ドレノセプター(uro-selective α1-adrenoceptor)の拮抗作用(antagonistic ac
tivity)を有した新規なピペラジン誘導体(piperazine derivatives)に関する。
本願発明の化合物は良性前立腺過形成（ＢＰＨ：benign prostatic hyperplasia
）の治療に有効である。本願発明は新規な化合物と、その化合物を含有した薬剤
の製造法にも関する。また、その化合物を利用した良性前立腺過形成の治療法に
も関する。

【０００２】

【従来の技術】

２．関連技術の説明医学/化学学会誌(J.Med.Chem.)（１９９７年第４０巻９号１２９２〜１３１５
ページ）に掲載された評論には、良性前立腺過形成の治療における現在のところ
利用可能な最も重要な薬理学的選択肢を解説している。２種の最も成功した治療
法は、α-アドレナリン性リセプター拮抗(α-adrenergic receptor antagonism)
と５α-リダクターゼ抑制剤(5α-reductase inhibitors)によるアンドロゲンレ
ベル改性(androgen levels modulation)に基いている。５α-リダクターゼ抑制
剤は、即効性の症候的(symptomatic)及びウロ動的(urodynamic)治療の観点では
効果に限界がある。それに比してα1-拮抗剤(α1-antagonists)はその効果が非
常に優れており、即効性の自覚症候的改善(subjective symptomatic improvemen
ts)をもたらし、良性前立腺過形成の制御を目的とした治療において好ましい薬
剤使用法を提供する。α1-アドレノセプターもまた血管内に存在し、血圧の調節
において重要な役割を果たしている。よって、α1-アドレノセプター拮抗剤は特
に重要である。なぜなら、それは元来は抗高血圧剤として開発されたものであり
、脂質機能障害(lipid dysfunction)とインスリン耐性(insulin resistance)に
対して有効であると考えられるからである。これら症状は一般的に真性高血圧に
関連している。

【０００３】ＢＰＨの治療に現在使用されているさらに重要なα1-アドレノセプター拮抗剤
は次のものである。

【０００４】しかしながら、たいていの公知薬剤は前立腺と血管のα1-アドレノセプターと
の間に作用選択性が存在しないため、血管性副作用（例えば、ポスチュラル性(p
ostural)高血圧、失神、眩暈、頭痛、等々）を誘発する可能性がある。前立腺α
1-アドレノセプターに対して本来的に大きな選択性を有するα1-アドレナセプタ
ー拮抗剤は改善されたウロ動的効果を提供する可能性を秘めている。このことで
、現存薬剤に関わる副作用を発生させずにウロ動的改善を提供する前立腺選択α
1-アドレノセプター拮抗剤の発見の重要性が高まる。

【０００５】近年、ヒトやイヌのごとき高等種の前立腺組織には、低親和性α1A-アドレノ
セプター亜型(low affinity α1A-adorenoceptor subtype)が豊富に存在するこ
とが知られるようになった。このことで、これら病理学的ウロ動的状態に対して
選択的作用をもたらす薬剤の開発が可能となった。本願発明は、α1Aアドレノセ
プターの大きな選択性を備え、前立腺肥大の選択的治療並びに真性高血圧の治療
を行う新規なα1-拮抗剤、すなわち、親種のピペラジン化合物(piperazine comp
ounda)の開発に関する。

【０００６】フェニルピペラジンに関する薬理学作用の文献は多数存在する。欧州医学/化
学学会誌-ケミカセラピューチカ（１９７７年第１２巻２号１７３〜１７６ペー
ジ）は、ＣＮＳ副作用をもたらすことのない食欲減退剤(anorectic agents)とし
て以下に示す環式イミノアルキル側鎖を有した置換トリフルオロメチルフェニル
ピペラジンを解説している。

【０００７】以下に掲載されているもののごとき、N-(N⁴-アリル-N¹-ヒ゜ヘ゜ロシ゛ニルメチル)-4-(4'-メトキシフェニル )ヒ゜ヘ゜リシ゛ン-2,6-タ゛イオン（インド化学学会誌、１９７８年第６０巻８１９〜８２１ページ）とN-(N⁴-アリルヒ゜ヘ゜ラシ゛ニルアルキル)-ハ゜タルイミト゛（インド化学学会誌、１９７９年第６１巻１００１〜１００５ページ）の2-[3-(4-アリル-1-ヒ゜ヘ゜ラシ゛ニル)フ゜ロヒ゜ル]- 1H-ヘ゛ンス゛[de]イソキノリン-1,3-(2H)-タ゛イオン/2,5-ヒ゜ロリシ゛ンタ゛イオン（インド化学学会誌、１９８６年第６３巻５２９〜５３０ページ）の合成及び薬理作用が解説されている
。この化合物は実験動物に対して抗高血圧性及びＣＮＳ抑制作用を提供すること
が示されている。

【０００８】しかしながら、その報告書はそれらの化合物のアドレノセプターブロック作用
に触れておらず、よって、良性前立腺過形成の治療に対する有効性は解説されて
いない。

【０００９】多様な1-(4-アリル-ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl)-3-(2-オキソ-ヒ゜ロリシ゛ン-1-yl/ヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)アルカンの初期の合成法と、高血圧剤並び抗虚血剤(antischemic agents)としての有用性
は、本願発明者による未公開のインド特許出願ＤＥＬ/４９６/９５（１９９５年
３月３日）、ＤＥＬ/５００/９５（１９９５年３月２１日）及びＤＥＬ/９６/９
６（１９９６年３月２９日）に解説されている。これら化合物は低α1-アドレナ
リンブロック作用（pKi-6、フ゜ラソ゛シンのごとき周知のα1-拮抗剤の＞８に対して）を有しており、α1A、vs.α1Bまたはα1Dアドレノセプターに対するアドレノセ
プター亜類選択性を事実上有していない。ラクタムからジオキソ化合物、すなわ
ち、２-オキソピロリジンから２，５-ジオキソピロリジンと２，６-ジオキソピ
ペリジン(dioxiopiperidine)へのこれら化合物の構造的改性によってアドレノセ
プターのブロック作用が増強され、ＢＨＰの治療のための将来性のある薬剤候補
となるための条件であるところの、α1B-アドレノセプターブロック作用に較べ
てα1Aに対する選択性を大幅に増大させるということが発見されている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】

３．発明の目的本願発明の１目的は、良性前立腺過形成の特殊治療を施すための、公知化合物
による場合よりも大幅に優れたα1A-アドレナリンブロック特性を備えた新規な
アリルピペラジン誘導体(arylpiperazine derivatives)を提供することである。

【００１１】本願発明の別の目的は、その新規な化合物の合成方法を提供することである。

【００１２】本願発明のさらに別な目的は、良性前立腺過形成の治療に有用な、その新規化
合物を含有した組成物を提供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】

４．発明の概要前述の目的は以下の一般化学式Ｉを有した新規種であるピペラジン誘導体によ
って達成される。

【００１４】化学式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＺ’は独立的にＣＨまたは
Ｎであり、ｍ=０-３、ｎ=０-４であり、Ｒ1とＲ2は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃、イソイ
プロピルオキシ、シクロプロピルから選択されたものであり、Ｒ3はＨ、Ｒ6、Ｏ
ＨまたはＯＲ6であり、Ｒ6は１から６の炭素原子を有した置換または未置換アル
キル鎖であり、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ_1-3、アルキル、置換または未置換フェニルま
たは５−員スピロ環である。好適には、ｍ=０、ｎ=１のときＲ1はＨであり、Ｒ2
はＨ、ＣｌまたはＣＦ3であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5=Ｈであり、Ｙ=Ｏ、Ｑ=ＣＨであ
る。またはｍ=０、ｎ=２のときＲ1はＨであり、Ｒ2はＯＣＨであり、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ5=Ｈ、Ｙ=Ｏ、Ｑ=ＣＨである。

【００１５】この化学式ＩＩの構造を有した化合物（式中、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ’1、Ｒ2
及びＲ3は化学式Ｉの場合と同様であり、ｍ’=１-４）は、α1B-やα1D-アドレ
ノセプターと較べて、選択的で有力なα1A-アドレノセプター拮抗作用を有して
いる。化学式ＩＩにおいて、好適には、ｍ’=１、ｎ=１のときＲ1はＨであり、
Ｒ2はＨ、ＣｌまたはＣＦ₃であり、Ｒ3はＨであり、ｍ’=１、ｎ=２のときＲ1は
Ｈであり、Ｒ2はＯＣＨ₃であり、Ｒ3はＨである。

【００１６】本願発明は良性前立腺過形成の治療用薬剤化合物をも提供する。これら化合物
は、化学式Ｉの化合物、あるいは好適には化学式ＩＩから選択された化合物の少
なくとも１種の効果量、又は/及び、少なくとも１種の生理学的に利用可能なそ
れらの酸付加塩の効果量を、生理学的に利用可能な運搬体(carrier)と共に含ん
でいる。

【００１７】本願発明の利用可能な化合物のリストを以下に掲載する。化合物番号化学名１．1-[4-(4-フルオロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜リリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン２．1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン３．1-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン４．1-[4-(2-ヒ゜リシ゛ル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン５．1-[4-(3-クロロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン６．1-[4-(2-ヒ゜リミシ゛ル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン７．1-[4-(3,4-シ゛メチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン８．1-[4-(フェニルヒ゜ヘ゜ラシ゛ン)-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン９．1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-4-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゛タン１０．1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-2-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)エタン１１．1-[4-(3-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン１２．1-[4-(4-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン１３．1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン１４．1-[4-(4-フルオロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜レリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン１５．1-[4-(4-クロロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン１６．1-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛ョオキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン１７．1-[4-(2-フルオロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン１８．1-[4-(2-メチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン１９．1-[4-(2-ヒ゜リシ゛ル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン２０．1-[4-(3-クロロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン２１．1-[4-(3,4-シ゛メチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛ョオキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン２２．1-[4-(2-ヒ゜リミシ゛ル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛ョキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロ#ハ゜ン２３．1-[4-(3-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン２４．1-[4-(4-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン２５．1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-4-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゛タン２６．1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソ-3-フェニル-ヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン２７．1-[4-(フェニル)ヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン

【００１８】

【課題を解決するための手段】

５．発明の詳細な説明５a．発明化合物の合成本願発明の化合物は、前述のごとくにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ、ｎ、
Ｚ、Ｚ’、Ｑ及びＹを利用して化学式ＩＩの化合物を提供する以下に示す化学反
応手順（スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩ）の１つで提供されよう。スキームＩ、Ｉ
Ｉ、ＩＩＩの開始物質は、化学式Ｉのさらに一般的な化合物を製造するのに適し
たものが利用できよう。

【００１９】スキームＩスキームＩは、前記したＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｍ’、ｎ、Ｚ、Ｚ’及
びＹを使用した化学式ＩＩの化合物の合成を示している。この合成は化学式ＩＩ
Ｉのα,ω-ジカルボキシイミド(dicarboximides)を化学式ＩＶの１-（４-アリル
ピペラジン-１-ｙｌ）-ω-クロロアルカンで、塩基(base)と有機溶剤の存在下に
て８０℃から１５０℃で８から２４時間濃縮して、対応する化学式ＩＩの１-（
４-アリルピペラジン-１-ｙｌ）-ω-［Ｎ-（α,ω-ジカルボキシイミド）］アル
カン（Ｒ1とＲ2は前記したもの）を製造することを含んでいる。好適にはテトラ
ブチルアンモニウムブロミドである相転移触媒(phase transfer catalyst)は、
この化学反応に触媒作用を及ぼすのに特に有効である。

【００２０】スキームＩＩ化学式ＩＩの化合物も、化学式ＶＩの無水物による化学式Ｖのピペラジンの濃縮
によって製造が可能である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、Ｚ、Ｚ’、Ｘとｍ’は前記し
た。

【００２１】スキームＩＩＩ化学式ＩＩの化合物も、α,ω-ジハロアルカンでのα,ω-ジカルボキシイミドモ
イエティ(dicarboximide moiety)のアルキル化と、得られた１-（ω-ハロアルキ
ル）ジカルボキシイミド（化学式ＶＩＩＩ）を以下に示すように１-アリルピペ
ラジン（化学式ＶＩＩＩ）（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ、Ｚ、Ｚ’、Ｘ、ｍ’及びｎは
前述のもの）で濃縮することによって製造が可能である。好適にはこの反応は、
塩基と有機溶剤の存在下で、６０℃から１００℃の温度にて１０から２４時間か
けて行われ、対応する化学式ＩＩの１-（４-アリルピペラジン-１-ｙｌ）-ω-［
Ｎ-（α,ω-ジカルボキシイミド）］アルカンを製造する。好適にはテトラブチ
ルアンモニウムブロミドとポタシウムイオジドである相移転触媒は、この化学反
応を触媒するのに有効である。

【００２２】特定の塩基、酸、溶剤、相転移触媒、等々が紹介されている前出のスキームに
おいて、当業者に知られているその他の酸、塩基、溶剤、相転移触媒、等々も利
用が可能である。同様に、反応温度及び反応時間も個別に調整することができる
。

【００２３】化学式ＩＶ、Ｖ及びＶＩＩＩの開始ピペラジンは周知であり、医学/化学学会
誌、１９７８年第２１巻１３０１ページに記載されているキリッチＪ．Ａ．他に
より紹介されている手法、米国特許第３６３７７０５号（アボット、１９７２年
）、仏国特許第２１７９４９１号（１９７３年）に記載されている手順、インド
化学学会誌、１９８２年第２１Ｂ巻４２５〜４３９ページに記載されているアガ
ルワル他により紹介されている手順、並びに米国特許第２９２２７８８号（パー
セル、１９６０年）に紹介されている手法で合成が可能である。

【００２４】５b．薬理試験結果各亜型のα-アドレノセプターに対する本願発明の化合物の親和性は以下に記載
した例にて記述されているリセプター結合評価分析（ＲＢＡ:receptor binding
assay）により評価することができる。前出のリセプターの特定並びに特徴付け
は現在も進行中であり、それらの型及び亜型は将来的に評価が変動するであろう
。

【００２５】以下に記載するリセプター結合と試験管内分析評価の研究は、本願発明の化合
物が、α1Bやα1Dアドレノセプターよりも優れた選択的で有効なα1Aアドレノセ
プター拮抗作用を備えていることを示した。本願発明は、血管組織よりも前立腺
組織に対して化合物の選択的親和性を発揮させる方法をも提供する。さらに、以
下に提供した例は哺乳動物におけるＢＰＨの治療方法を解説している。この試験
用化合物は、投薬により、血圧に大きな変化をもたらさずに、血圧を緩和させた
。本願発明のいくつかの化合物は、テラゾシン、ドキサゾシン、等々の公知化合
物と比して、前立腺組織に対する明確な選択性を示した。本願発明の化合物は長
期にわたる作用効果を有して、血圧をも低下させた。本願発明の化合物は温血動
物と哺乳動物の治療に有効であることを示した。これら化合物は経口投与できる
。あるいは適当な組成物内で注射投与させることができる。

【００２６】本願発明の好適な化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１
-ｙｌ］-３-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパン（２番化合物）、
１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-４-（２，５-ジオキソ
ピロリジン-１-ｙｌ）ブタン（９番化合物）、及び１-［４-（２-メトキシフェ
ニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２，６-ジオキシピペリジン-１-ｙｌ）プロ
パン（１３番化合物）である。

【００２７】化学式ＩとＩＩの遊離基の利用性を備えた、本願発明の化合物の、薬剤として
利用可能であり、無害な酸付加塩(acid addition salt)は無機酸あるいは有機酸
を使用して、公知の方法にて製造が可能であり、遊離基に代わって使用が可能で
ある。そのような酸付加塩の製造に適した代表的な酸は、林檎酸、フマール酸、
安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸(pamoic acid)、琥珀酸、ビスメチレン
サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パ
ルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、
ベンゼンサルファミン酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、塩酸及び硝酸である。

【００２８】本願発明はその範囲の中に化学式ＩとＩＩのプロトラッグ(prodrug)をも含む
。一般的に、このようなプロドラッグはそれら化合物の官能誘導体(functional
derivatives)であろう。それらは生体内で定義された化合物に容易に変換できる
。適当なプロドラッグの選択及び製造のための従来手法は知られている。

【００２９】本願発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ-オキシド及び薬剤とし
て利用が可能なこれら化合物の塩並びに同一型の作用を有する代謝産物をも含ん
でいる。本願発明はさらに、薬剤に利用できる運搬体と、オプションで含まれる
補形薬と共に、化学式ＩとＩＩ，またはプロドラッグ、代謝産物、エナンチオマ
ー、ジアステレオマー、Ｎ-オキシド（酸化物）、または薬剤として利用が可能
なそれらの塩を含んだ薬剤として利用できる組成物をも含んでいる。

【００３０】さらに別の特徴によれば、本願発明は、本願発明の化合物の適量を、例えば、
細胞外媒質へ前記のリセプターの環境下で搬送することで（あるいは、そのリセ
プターを有する哺乳動物に投与することで）α1Aリセプターを選択的にブロック
する方法にも関する。

【００３１】

【発明の実施の形態】

本願発明を以下の非限定実施例を利用して解説することにする。１-［４-（４-フルオロフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-［２，５-ジオキソ
ピロリジン-１-ｙｌ］プロパン（１番化合物）の製造スキームＩ：アセトン内の２，５-ジオキソピロリジン（０.５００ｇ、５ｍモ
ル）、１-［４-（４-フルオロフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-クロロプロ
パン（１.２８ｇ、５ｍモル）、炭酸カリウム（０.５０２ｇ、３.７５ｍモル）
及び臭化テトラブチルアンモニウム（０.３２２ｇ、１ｍモル）の混合物（２５
ｍｌ）は８０℃で１６時間攪拌されながら還流(reflux)された。この溶剤は真空
内で蒸発され、残留物は水中（８０ｍｌ）内で懸濁された。この水溶液はクロロ
ホルム（３ｘ５０ｍｌ）で抽出され、有機層は組み合わされ、水洗され（２ｘ５
０ｍｌ）、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥され、真空で蒸発されて、標記の化合物が得られ
た。この生成物は、エリューエント(eluent)としてクロロホルム-メタノール（
９８：２）を使用し、フラッシュシリカゲル(flash silica gel)にてカラムクロ
マトグラフィ(column chromatography)で純粋化(purified)された。１００ｇ（
６５％）のオイルが得られた。

【００３２】スキームＩＩ：１-アミノ-３-［４-（４-フルオロフェニル）ピペラジン-１-
ｙｌ］プロパン（０.７００ｇ、２.９４ｍモル）と無水琥珀酸（０.２９５ｇ、
２.９５ｍモル）がピリジン（１０ｍｌ）内で１０時間還流された。無水酢酸（
２ｍｌ、過剰(excess)）が加えられ、混合物はさらに５時間還流された。溶剤が
真空で除去され、残留物は水中で懸濁され、クロロホルム（２ｘ１５ｍｌ）で抽
出された。有機層は組み合わされ、水洗（２ｘ２５ｍｌ）され、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥され、濃縮された。この化合物はエリューエントとしてクロロホルム-メタノ
ール（９８：２）を使用し、フラッシュシリカゲルでカラムクロマトグラフィー
により純粋化された。０.４３６ｇ（４６％）のオイルが提供された。

【００３３】スキームＩＩＩ：Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の１-クロロ-
３-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパン（１.５４ｇ、８.８０ｍモ
ル）、１-（４-フルオロフェニル）ピペラジン（１.５８ｇ、８.８０ｍモル））
炭酸カリウム（１.２１ｇ、８.８０ｍモル））及びヨウ化カリウム（０.１４６
ｇ、０.８８ｍモル）混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶剤は減圧下で蒸
発された。残留物は水（２５ｍｌ）で振混され、クロロホルム（２ｘ２５ｍｌ）
で抽出され、有機層は組み合わされ、水洗（２ｘ２０ｍｌ）され、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥され、濃縮されてオイルが提供された。これはエリューエントとしてクロロ
ホルム-メタノール（９８：２）を使用し、フラッシュシリカゲルによりカラム
クロマトグラフィーで純粋化された。２.００ｇ（７１％）のオイルが得られた
。

【００３４】多量の１-［４-（４-フルオロフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２，５-
ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパン（１番化合物）の塩酸塩(hydrochloride
salt)が、遊離基のメタノール溶液にエーテル性塩化水素溶液(hydrogen chlor
ide solution)を加えることで製造され、残留沈下物が濾過によって収集された
。融点２４６℃から２４７℃。

【００３５】１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-［２，５−ジオ
キソピロリジン-１-ｙｌ］プロパン（２番化合物）の製造スキームＩ：アセトン（１００ｍｌ）内の、２，５-ジオキソピロリジン（３.
６８ｇ、２７.２４ｍモル）１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-３-クロロプロパン（１０.０ｇ、３７.２４ｍモル）、炭酸カリウム（７.
７０ｇ、５５.８ｍモル）、）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２.３８ｇ、
７.４ｍモル）の混合物が８０℃で攪拌されながら１２時間還流された。この溶
剤は真空で蒸発され、残留物は水中（８０ｍｌ）に入れられた。この水溶液はク
ロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で抽出され、有機層は組み合わされ、水洗（２ｘ５
０ｍｌ）され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、真空で蒸発されて標記の化合物が得られ
た。得られた化合物はエリューエントとしてクロロホルム-メタノール（９９：
１）を使用し、フラッシュシリカゲルにてカラムクロマトグラフィーで純粋化さ
れた。８．００ｇ（６５％）のオイルが得られた。塩酸塩は前述の方法で製造さ
れた。融点１９９℃から２０２℃。

【００３６】スキームＩＩ：Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１１５ｍｌ）内の１-クロロ-
３-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパン（２８.００ｇｍ、１５９.
５ｍモル）、１-（２-メトキシフェニル）塩酸ピペラジン（３６.４５ｇ、１５
９.５ｍモル））炭酸カリウム（４４.０３ｇ、３１９.０ｍモル）とヨウ化カリ
ウム（１.５８ｇ、９.５７ｍモル）の混合物が８０℃で１７時間加熱され、その
溶剤は減圧下で蒸発された。残留物は酢酸エチル（６００ｍｌ）内で懸濁され、
水洗（５ｘ１００ｍｌ）され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濃縮されてオイルを提供
し、エリューエントとしてクロロホルム-メタノール（９９：１）を使用してシ
リカゲル（１００から２００メッシュ）にてカラムクロマトグラフィーによって
純粋化された。５５.１ｇ（８０％）のオイルが得られた。この製造物の塩酸塩
が前述のように得られた。融点１９９℃から２０２℃。

【００３７】１-クロロ-３-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンは、アセトン
内の炭酸カリウムと臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、２，５-ジオキ
ソピロリジンと１-ブロモ-３-クロロプロパンとの反応によって得ることができ
る。

【００３８】１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-４-［２，５-ジオキ
ソピロリジン-１-ｙｌ］ブタン（９番化合物）の製造スキームＩＩＩ：Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）内の１-クロロ-
４-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）ブタン（１１.０ｇ、５８.０４ｍモ
ル）、１-（２-メトキシフェニル）塩酸ピペラジン（１２.９９ｇ、５６.８５ｍ
モル）、炭酸カリウム（１６.０２ｇ、１１６.０９ｍモル）及びヨウ化カリウム
（０.５７７ｇ、３.４８ｍモル）の混合物が１００℃で１８時間攪拌された。Ｎ
，Ｎ-ジメチルホルムアミドは減圧下で蒸発され、残留物は水中（１００ｍｌ）
に加えられ、クロロホルム（２ｘ１００ｍｌ）で抽出された。抽出物はＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥され、減圧下で濃縮されて１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジ
ン-１-ｙｌ］-４-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）ブタンがオイルとし
て得られた。このオイルはエリューエントとしてクロロホルム-メタノール（９
８：２）を使用し、シリカゲル（２３０から４００メッシュ）にてカラムクロマ
トグラフィーで純粋化された。１８.００ｇ（９２％）のオイルが得られた。塩
酸塩は前述の方法で製造された。融点２１８℃から２２０℃。

【００３９】１-クロロ-４-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）ブタンはアセトン内の
炭酸カリウムと臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で２，５-ジオキソピロ
リジンと１-ブロモ-３-クロロブタンとの反応により得ることができる。

【００４０】１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２，６-ジオキ
ソピペリジン-１-ｙｌ）プロパン（１３番化合物）の製造スキームＩ：アセトン（８０ｍｌ）内の２，６-ジオキソピペリジン（２.６０
ｇ、２３.０２ｍモル）、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ
］-３-クロロプロパン（６.１８ｇ、２３.０２ｍモル））炭酸カリウム（２.３
８ｇ、１７.２７ｍモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１.４８ｇ、４.
６０ｍモル）の混合物が８０℃で１６時間攪拌されながら還流された。その溶剤
は真空で蒸発され、残留物は水中（６０ｍｌ）で懸濁され、クロロホルム（３ｘ
４０ｍモル）で抽出され、有機層が組み合わされ、水洗（２.４０ｍｌ）され、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、真空で蒸発されて標記の化合物が得られた。この生
成物はエリューエントとしてのクロロホルム-メタノール（９８：１）を使用し
てフラッシュシリカゲル（２３０から４００メッシュ）にてカラムクロマトグラ
フィーで純粋化された。３.５８ｇ（４５％）のオイルが得られた。

【００４１】塩酸塩は前述の方法で多量に得られた。融点２０６℃から２１０℃。

【００４２】スキームＩＩＩ：Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）内での１-クロロ
-３-（２，６−ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパン（２２.０６ｇ、１１６.
４０ｍモル）、１-（２-メトキシフェニル）ピペラジン（２１.９０ｇ、１１４.
０６ｍモル）、炭酸カリウム（１６.０６ｇ、１１６.４０ｍモル）、ヨウ化カリ
ウム（１.１６ｇ、６.９８ｍモル）の混合物を８０℃で１７時間加熱し、溶剤は
減圧下で蒸発された。残留物は酢酸エチル（４００ｍｌ）で溶解され、水洗（５
ｘ１００ｍｌ）され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濃縮されてオイルが得られた。こ
のオイルはエルーエントとしてクロロホルム-メタノール（９９：１）を使用し
てシリカゲル（１００から２００メッシュ）にてカラムグロマトグラフィーで純
粋化された。３３.８ｇ（８６％）のオイルが得られた。多量の硫酸塩は、余剰
のエーテル性塩化水素溶液を遊離基の代謝溶液に加え、得られた沈降物を濾過す
ることで得られた。融点２０６℃から２１０℃。

【００４３】前述の方法によって合成された本願発明の化合物の説明用リストを以下に掲載
する。

【００４４】 1-[4-(4-フルオロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン、融点２４６℃から２４７℃ 1-[4-(2-ネトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン、融点１９９℃から２０２℃ 1-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン、融点２１８℃から２２０℃ 1-[4-(2-ヒ゜リシ゛ル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２６１℃から２６２℃ 1-[4-(3-クロロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-チ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２３０℃から２３１℃ 1-[4-(2-ヒ゜リミシ゛ル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛ョオキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点１９６℃から１９８℃ 1-[4-(3,4-シ゛メチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２４４℃から２４６℃ 1-[4-(フェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２５８℃から２５９℃ 1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-4-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゛タン、融点２１８℃から２２０℃ 1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-2-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸エタン、融点２３２℃から２３４℃ 1-[4-(3-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点１９９℃から２０１℃ 1-[4-(4-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２４０℃から２４２℃ 1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２０６℃から２１０℃ 1-[4-(4-フルオロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)フ゜ロハ゜ン、融点２００℃から２０２℃ 1-[4-(4-クロロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２０６℃から２０８℃ 1-[4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２２８℃から２２９℃ 1-[4-(2-フルオロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２１５℃から２１６℃ 1-[4-(2-メチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２０６℃から２０７℃ 1-[4-(2-ヒ゜リシ゛ル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２４４℃から２４５℃ 1-[4-(3-クロロフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２１４℃から２１５℃ 1-[4-(3,4-シ゛メチルフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、低融解ヒク゛ロスコヒ゜ン 1-[4-(2-ヒ゜リミシ゛ル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点１９５℃から１９６℃ 1-[4-(3-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点１９６℃から１９７℃ 1-[4-(4-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２１８℃から２２０℃ 1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-4-(2,6-シ゛オキソヒ゜ヘ゜リシ゛ン-1-yl)塩酸フ゛タン、融点１９０℃から１９２℃ 1-[4-(2-メトキシフェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-ジオキソ-3-フェニルヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点１７１℃から１７２℃ 1-[4-(フェニル)ヒ゜ヘ゜ラシ゛ン-1-yl]-3-(2,5-シ゛オキソヒ゜ロリシ゛ン-1-yl)塩酸フ゜ロハ゜ン、融点２０８℃から２０９℃ 前記の全ての融点は非補正であり、ブッチ(Buchi)５３５を使用してオープン
毛管法(open capillary method)により測定された。

【００４５】リセプター結合分析評価生体外リセプター結合リセプター結合分析評価（ＲＢＡ:receptor binding assay）が天然(native)α1
-アドレノセプターに対して実施された。ラット下顎とラット肝臓膜標本が使用
され、α1A及びα1B亜型に対する親和性がそれぞれ評価された。膜プロテインの
部分標本（１００-２００ｍｇ）は、０.５nM［³Ｈ］プラゾシン(prazosin)で６
０分間２８℃にて、最終体積２５０ｍｌアセイバッファ(assay buffer)（５０ｍ
Ｍトリス、０.５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７.４）で培養された。反応はミリ孔フィ
ルターでの急速濾過により停止された。フィルターは乾燥され、結合された放射
能(bound radioactivity)が計測された。非特定結合が０.３ｍＭプラゾシンの存
在下で決定された。プロテインはロウリ、Ｏ．Ｈ．によるプロテイン予測(prote
in estimation)の方法に従って分析評価された。生物/化学学会誌第１９３巻２
６５から２７５ページ（１９５１年）。結果は表１に提供されている。

【００４６】

【表１】

【００４７】

【表２】

【００４８】生体外官能研究生体外α1-アドレノセプター選択性異なるα-アドレノセプター亜型に対する本願発明の作用選択性を研究するため
に、大動脈（α1D）、前立腺（α1A）及び脾（α1B）のα1-アドレノセプター拮
抗誘導収縮反応に拮抗作用を及ぼすこれら化合物の能力が研究された。大動脈、
前立腺、及び脾組織はウレタン麻酔された(urethane anaesthetized)（１.５ｇ/
ｋｇ）オスのウィスタラットから分離された。分離された組織は次の組成物（ｍ
Ｍ）のクレブス・ヘンセライトバッファを含んだ有機バス内に入れられた：Ｎａ
Ｃｌ１１８；ＣａＣｌ₂ ２.５；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ１.２；ＮａＨＣＯ₃
２５；ＫＨ₂ＰＯ₄ １.２；グルコース１１.５．バッファは３７℃に維持され
、９５％のＯ₂と５％のＣＯ₂の混合物で通気処理された。２ｇ（大動脈）あるい
は１ｇ（脾及び前立腺）の不動荷重(resting tension)が組織に適用された。収
縮反応は力移動トランスジューサ(force displacement transducer)を使用して
モニターされ、チャートレコーダに記録された。組織は２時間平衡状態にされた
。平衡期間の終了時に、試験された化合物（濃度０.１、１及び１０μＭ）の不
存在下と存在下でノルエピネフリン（大動脈）とフェニルエフリン（脾及び前立
腺）に対する濃度反応曲線が得られた。拮抗親和性は計算され、ｐＫB値として
表１に表されている。

【００４９】生体外リセプター選択性本願発明の化合物の作用の選択性は異なるリセプター、例えば、β1-及びα1-ア
ドレナリン性、ムスカリンコリン性、セロトニン性（５-ＨＴ2A）、ヒスタミン
性（Ｈ1）、アンギオテンシンＩＩ、エンドテリン（ＥＴA及びＥＴB）、並びに
カルシウム及びカリウム通路(channel)に対して試験された。５-ＨＴ2 A、ＥＴA
、カルシウム及びカリウム通路に対する化合物の効果の研究にはラットの大動脈
が使用された。アンギオテンシンＩＩリセプター拮抗性作用はラビットの大動脈
で研究された。ムスカリンコリンリセプターとＥＴBリセプター拮抗作用はラッ
トの気管で研究された。ギニアピッグの気管はＨ1リセプター拮抗作用の研究に
使用された。電気的に刺激したラットの精管はα2-アドレノセプターの効果の研
究に使用され、β1-アドレノセプター拮抗作用は電気的に刺激されたラットの脳
帯(ventricular strips)を使用して研究された。この選択性研究の結果は表２に
示されている。

【００５０】

【表３】

【００５１】生体内血圧低下効果麻酔状態で意識がある正常血圧と自然高血圧ラットの血圧を降下させる能力を調
べるため、静脈、経口及び十二指腸ルートで投与して本願発明の化合物の血圧降
下作用が研究された。結果は表１と３に示されている。

【００５２】麻酔された正常血圧ラット静脈ルートオスのウィスターラットがウレタン（２.５ｇ/ｋｇ）で麻酔された。大腿静脈と
頚動脈がカニューレ処理された。スタサム圧力トランスジューサを使用して血圧
と脈拍が記録された。データはグラスポリグラフに記録され、オンラインデータ
取得システム（Buxco AT）も使用された。静脈投与された本願発明の化合物は、
血圧に対する効果を調べるために当初に３時間かけて０.３ｍｇ/ｋｇで試験され
た。その結果は表１に示されている。化合物のいくつかに対して、０.０３、０.
１及び１ｍｇ/ｋｇの静脈投与で血圧低下効果も調べられた。

【００５３】十二指腸ルートオスのウィスターラットが１８時間絶食された。ラットはウレタンで麻酔された
。大腿静脈と頚動脈がカニューレ処理された。ラプラトミ(lapratomy)に続いて
カテーテルが十二指腸に挿入された。本願発明の化合物（投与量０.３、１、３
、１０ｍｇ/ｋｇ）が十二指腸に投与され、血圧が３時間モニターされた。結果
は表３に記録されている。

【００５４】

【表４】

【００５５】覚醒正常血圧ラット一晩の軽い絶食後の正常血圧のオスのウィスターラットの大腿動脈がペントバル
ビトン麻酔（３５ｍｇ/ｋｇ）状態でカテーテル処理された。大腿動脈カテーテ
ルは血圧計測のために頚部を介して体外露出された。本願発明の化合物（投与量
０.１、０.３、１ｍｇ/ｋｇ）が、一晩絶食したラットに対してチューブ与食の
形態で経口的に実施された後に、２４時間投与された。血圧と脈拍はグラスポリ
グラフにてスタサム血圧トランスジューサを利用して記録された。その結果は表
４に示す。

【００５６】

【表５】

【００５７】覚醒自然高血圧ラット２５０ｇから３００ｇの自然高血圧ラットがこの研究に使用された。ラットは一
晩断食された。血圧は尾の動脈で、半自動非侵入血圧モニター装置を使用してモ
ニターされた。本願発明の化合物（投与量１、３、１０、３０ｍｇ/ｋｇ）が経
口投与された。血圧は薬剤投与後の１.５、４、６および２４時間目にモニター
された。結果は表５に示されている。

【００５８】

【表６】

【００５９】生体内選択性の研究オスのモングレルドッグ（１２から２０Ｋｇ）がペンタバルビトンナトリウム（
３５ｍｇ/ｋｇ、iv）で麻酔された。人工呼吸のため、気管に挿管された。大腿
動脈と大腿静脈が血圧測定と薬液投与のためにそれぞれカニューレ処置された。
血圧は血圧トランスジューサを介してポリグラフに記録された。ペニスの側方に
て傍内切開が行われ、膀胱が露出された。尿は膀胱に直接挿入されたカニューレ
で排出され、徐々に尿道内に通され、前立腺尿道に置かれた。バルーンが２ｃｃ
の空気で膨張され、その設置は先端圧で確認された。尿道圧が圧力トランスジュ
ーサでポリグラフに記録された。フェニルエフリン（１から１６μｇ/ｋｇ、iv
）の段階的な投与量反応関係は、本願発明の化合物の投与に先立って前立腺圧と
血圧で得られた。化合物２、９及び１３（投与量０.０１、０.０３、０.１及び
０.３ｍｇ/ｋｇ）は、フェニルエフリン投与反応曲線を得る１０分に前に静脈投
与された。結果は分析され、仮のｐＫB値がケニー他（１９９６年）により解説
されたように計算された。結果は表６に示す。

【００６０】

【表７】

【００６１】本願発明は特定の実施例を基にして解説されているが、これは本願発明の説明
のみを目的としている。多数の代用実施例が当業技術者にとっては明白であろう
。よって、それらは本願発明の範囲に入るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 ４Ｈ０３９ 9/12 9/12 13/08 13/08 Ｃ０７Ｄ 211/86 Ｃ０７Ｄ 211/86 211/88 211/88 213/69 213/69 401/12 401/12 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ジャイン，サンジェイインド国アッタープラデッシュ，ノイダ 201 301，セクター−25，Ｋ−55 (72)発明者メーサ，アニーラインド国ハーヤナ，122 001，ガーガオン，キュタブエンクレーブ，フェイズＩＩ−ＤＬＦ，Ｌ−19／３ (72)発明者サクシーナ，アニル，クマールインド国，アッタープラデッシュ，ラックナウ 226 01，インディラナジャール，Ｄ−1051 (72)発明者グプタ，ジャング，バヘデュールインド国，ニューデリー 110 019，アラクナンダ，ガンゴトリエンクレーブ，Ｃ−41−ＢＦターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD23 EE01 FF01 4C055 AA12 BA03 BA42 CA01 DA01 4C063 AA01 BB09 CC12 DD03 DD10 EE01 4C069 AC31 4C086 AA01 AA03 AA04 BC07 BC21 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA81 4H039 CA71 CD10 CD20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化学式Ｉの構造を備えた化合物、薬剤的に利用可能なその塩、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、
Ｎ-オキシド、アミド、プロドラッグまたは代謝産物であって、化学式中、Ｙは
ＯまたはＳであり、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＺ’は個々にＣＨまたはＮであり、ｍ=０〜
３であり、ｎ=０〜４であり、Ｒ1、Ｒ2は個々にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ₃、
ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃、イソプロピルオキ
シ、及びシクロプロピルから選択されたものであり、Ｒ3はＨ、Ｒ6、ＯＨまたは
ＯＲ₆であり、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を含んだ置換または非置換アルキル鎖で
あり、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ_1-3アルキル、置換または非置換フェニル、または５-員
スピロ環であり、但し、ｍ=０でｎ=１のときには、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨ、Ｃ
ｌまたはＣＦ₃であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5=Ｈであり、Ｙ=Ｏであり、Ｑ=ＣＨであ
り、ｍ=０でｎ=２のときには、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＯＣＨ₃であり、Ｒ3、Ｒ4
及びＲ5=Ｙであり、Ｙ=Ｏであり、Ｑ=ＣＨである、ことを特徴とする化合物。
【請求項２】化学式ＩＩの構造を備えた請求項１の化合物であって、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は化学式Ｉで定義されたものであり、ｍ
’=１〜４であり、但し、ｍ’=１でｎ=１の場合には、Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨ
、ＣｌまたはＣＦ₃であり、Ｒ3はＨであり、ｍ’=１でｎ=２の場合には、Ｒ1は
Ｈであり、Ｒ2はＯＣＨ₃であり、Ｒ3はＨであることを特徴とする請求項１記載
の化合物。
【請求項３】１-［４-（４-フルオロフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】１-［４-（２-ピリジル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２，５-ジ
オキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを特徴とする
請求項１記載の化合物。
【請求項６】１-［４-（２-ピリミジル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２，５-
ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを特徴とす
る請求項１記載の化合物。
【請求項７】１-［４-（３，４-ジメチルフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３
-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であること
を特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-２-（
２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）エタンまたはその塩酸塩であることを特
徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】１-［４-（３-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】１-［４-（４-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１２】１-［４-（４-フルオロフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】１-［４-（４-クロロフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２
，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを特
徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】１-［４-（３-トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-３-（２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩で
あることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１５】１-［４-（２-フルオロフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１６】１-［４-（２-メチルフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２
，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを特
徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１７】１-［４-（２-ピリジル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２，６-ジ
オキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを特徴とする
請求項１記載の化合物。
【請求項１８】１-［４-（３-クロロフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２
，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを特
徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１９】１-［４-（３，４-ジメチルフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３
-（２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であること
を特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２０】１-［４-（２-ピリミジル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（２，６-
ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを特徴とす
る請求項１記載の化合物。
【請求項２１】１-［４-（３-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２２】１-［４-（４-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-（
２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩であることを
特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２３】１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-４-（
２，６−ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）ブタンまたはその塩酸塩であることを特
徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２４】１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-［
２，５-ジオキソ-３-フェニル-ピロリジン-１-ｙｌ］プロパンまたはその塩酸塩
であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項２５】１-［４-（フェニル）ピペラジン-１-ｙｌ］-３-［２，５-ジオ
キソピロリジン-１-ｙｌ］プロパンまたはその塩酸塩であることを特徴とする請
求項１記載の化合物。
【請求項２６】請求項１の化合物と薬剤的に利用可能な運搬剤(carrier)とを含
んでいることを特徴とする薬剤化合物。
【請求項２７】哺乳類においてα1-アドレナリン性リセプターを選択的に拮抗(a
ntagonize)させる方法であって、哺乳類に対し、化学式Ｉの構造を備えた化合物
、薬剤的に利用可能なその塩、エステル、アミド、エナンチオマー、ジアステレ
オマー、Ｎ-オキシド、プロドラッグまたは代謝産物を投与することを含んでお
り、化学式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＺ’は個々にＣＨまたは
Ｎであり、ｍ=０〜３であり、ｎ=０〜４であり、Ｒ1、Ｒ2は個々にＨ、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃、
イソプロピルオキシ及びシクロプロピルから選択されたものであり、Ｒ3はＨ、
Ｒ6、ＯＨまたはＯＲ₆であり、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を含んだ置換または非
置換アルキル鎖であり、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ_1-3アルキル、置換または非置換フェ
ニルまたは５-員スピロ環である、ことを特徴とする方法。
【請求項２８】化合物は化学式ＩＩの構造を備えており、化学式中、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化学式Ｉで定義されたもので
あり、ｍ’=１〜４であることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項２９】化合物は、１-［４-（２-メトキシ-フェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-３-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩で
あることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-４-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）ブタンまたはその塩酸塩であ
ることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３１】化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-３-（２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩で
あることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３２】哺乳類の良性前立腺肥大の治療方法であって、哺乳類に対し、化
学式Ｉの構造を備えた化合物、薬剤的に利用可能なその塩、エステル、アミド、エナンチオマー、ジアステレオ
マー、Ｎ-オキシド、プロドラッグ、または代謝産物を投与することを含んでお
り、化学式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＺ’は個々にＣＨまたは
Ｎであり、ｍ=０〜３であり、ｎ=０〜４であり、Ｒ1、Ｒ2は個々にＨ、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃、
イソプロピルオキシ、及びシクロプロピルから選択されたものであり、Ｒ3はＨ
、Ｒ6、ＯＨまたはＯＲ₆であり、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を含んだ置換または
非置換アルキル鎖であり、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ_1-3アルキル、置換または非置換フ
ェニル、または５-員スピロ環であることを特徴とする治療方法。
【請求項３３】化合物は化学式ＩＩの構造を備えており、化学式中、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化学式Ｉで定義されたもので
あり、ｍ’=１〜４であることを特徴とする請求項３２記載の治療方法。
【請求項３４】化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-３-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩で
あることを特徴とする請求項３３記載の治療方法。
【請求項３５】化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-４-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）ブタンまたはその塩酸塩であ
ることを特徴とする請求項３３記載の治療方法。
【請求項３６】化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-３-（２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩で
あることを特徴とする請求項３３記載の治療方法。
【請求項３７】哺乳類の血管病、うっ血性心不全、または高血圧の治療方法であ
って、哺乳類に対し、化学式Ｉの構造を備えた化合物、薬剤的に利用可能なその塩、エステル、アミド、エナンチオマー、ジステレオマ
ー、Ｎ-オキシド、プロドラッグ、または代謝産物を投与することを含んでおり
、化学式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＺ’は個々にＣＨまたはＮ
であり、ｍ=０〜３であり、ｎ=０〜４であり、Ｒ1、Ｒ2は個々にＨ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＯＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃、イ
ソプロピルオキシ、及びシクロプロピルから選択されたものであり、Ｒ3はＨ、
Ｒ6、ＯＨまたはＯＲ₆であり、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を含んだ置換または非
置換アルキル鎖であり、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ_1-3アルキル、置換または非置換フェ
ニル、または５-員スピロ環であることを特徴とする治療方法。
【請求項３８】化合物は化学式ＩＩの構造を備えており、化学式中、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化学式ＩＩで定義されたもの
であり、ｍ’=１〜４であることを特徴とする請求項３７記載の治療方法。
【請求項３９】化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-３-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩で
あることを特徴とする請求項３８記載の治療方法。
【請求項４０】化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-４-（２，５-ジオキソピロリジン-１-ｙｌ）ブタンまたはその塩酸塩であ
ることを特徴とする請求項３３記載の治療方法。
【請求項４１】化合物は、１-［４-（２-メトキシフェニル）ピペラジン-１-ｙ
ｌ］-３-（２，６-ジオキソピペリジン-１-ｙｌ）プロパンまたはその塩酸塩で
あることを特徴とする請求項３３記載の治療方法。
【請求項４２】化学式Ｉの構造を備えた化合物、薬剤的に利用可能なその塩、エステル、アミド、エナンチオマー、ジステレオマ
ー、Ｎ-オキシド、プロドラッグ、または代謝産物の製造方法であって、化学式
中、ＹはＯまたはＳであり、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＺ’は個々にＣＨまたはＮであり、
ｍ=０〜３であり、ｎ=０〜４であり、Ｒ1、Ｒ2は個々にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ
ＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃、イソプロピ
ルオキシ、及びシクロプロピルから選択されたものであり、Ｒ3はＨ、Ｒ6、ＯＨ
またはＯＲ₆であり、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を含んだ置換または非置換アルキ
ル鎖であり、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ_1-3アルキル、置換または非置換フェニル、また
は５-員スピロ環であり、化学式ＩＩＩ’の構造を備えた化合物を、化学式ＩＶの構造を備えた化合物と化学反応させ、化学式Ｉの化合物を製造することを特徴とする製造方法。
【請求項４３】化学式ＩＩの構造を備えた化合物であって、化学式中、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化学式Ｉで定義されたもので
あり、ｍ’=１〜４である化合物を製造する方法であって、化学式ＩＩＩの構造を備えた化合物を、前記の化学式ＩＶの構造を備えた化合物と化学反応させることを特徴とする請求
項４２記載の製造方法。
【請求項４４】化学式Ｉの構造を備えた化合物、薬剤的に利用可能なその塩、エステル、アミド、エナンチオマー、ジステレオマ
ー、Ｎ-オキシド、プロドラッグ、または代謝産物の製造方法であって、化学式
中、ＹはＯまたはＳであり、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＺ’は個々にＣＨまたはＮであり、
ｍ=０〜３であり、ｎ=０〜４であり、Ｒ1、Ｒ2は個々にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ
ＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃、イソプロピ
ルオキシ、及びシクロプロピルから選択されたものであり、Ｒ3はＨ、Ｒ6、ＯＨ
またはＯＲ₆であり、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を含んだ置換または非置換アルキ
ル鎖であり、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ_1-3アルキル、置換または非置換フェニル、また
は５-員スピロ環であり、化学式ＶＩ’の構造を備えた化合物を、化学式Ｖの構造を備えた化合物と化学反応させて化学式Ｉの化合物を製造することを特徴とする製造方法。
【請求項４５】化学式ＩＩの構造を備えた化合物であって、化学式中、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化学式Ｉで定義されたもので
あり、ｍ’=１〜４である化合物を製造する方法であって、化学式ＶＩの構造を備えた化合物を、前記の化学式Ｖの構造を備えた化合物と化学反応させることを特徴とする請求項
４４記載の製造方法。
【請求項４６】化学式Ｉの構造を備えた化合物、薬剤的に利用可能なその塩、エステル、アミド、エナンチオマー、ジステレオマ
ー、Ｎ-オキシド、プロドラッグ、または代謝産物の製造方法であって、化学式
中、ＹはＯまたはＳであり、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びＺ’は個々にＣＨまたはＮであり、
ｍ=０〜３であり、ｎ=０〜４であり、Ｒ1、Ｒ2は個々にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ
ＣＨ₃、ＯＣ₂Ｈ₅、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＦ₃、イソプロピ
ルオキシ、及びシクロプロピルから選択されたものであり、Ｒ3はＨ、Ｒ6、ＯＨ
またはＯＲ6であり、Ｒ6は１〜６個の炭素原子を含んだ置換または非置換アルキ
ル鎖であり、Ｒ4、Ｒ5はＨ、Ｃ_1-3アルキル、置換または非置換フェニル、また
は５-員スピロ環であり、化学式ＶＩＩ’の構造を備えた化合物を、化学式ＶＩＩＩの構造を備えた化合物と化学反応させ、化学式Ｉの化合物を製造することを特徴とする製造方法。
【請求項４７】化学式ＩＩの構造を備えた化合物であって、化学式中、ｎ、Ｘ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化学式Ｉで定義されたもの
であり、ｍ’=１〜４である化合物を製造する方法であって、化学式ＶＩＩの構造を備えた化合物を、前記の化学式ＶＩＩＩの構造を備えた化合物と化学反応させることを特徴とする
請求項４６記載の製造方法。