JP2002503724A - 良性前立腺過形成の治療で用いるに有用な新規な置換ピリジノアリールピペラジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 で表される一組の複素環置換ピペラジン類、それを含めた治療方法、それを含有させた薬学組成物、そしてそれの製造で用いる中間体に関する。本発明の化合物は、良性前立腺過形成に関係すると推測されているレセプタであるα−１_aアドレナリン作動性レセプタへの結合を選択的に抑制する。このように、本化合物は、そのような病気の治療で用いるに潜在的な有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一組のピリジノアリールピペラジン誘導体、それを含有させた薬学
組成物、ならびにそれの使用方法にも関する。本発明の化合物は、良性前立腺過
形成に関係すると推測されているレセプタであるα１_aアドレナリン作動性レセ プタへの結合を選択的に抑制する。加うるに、本発明の化合物は、インビボモデ
ルで尿道内圧力を低くする。このように、本化合物は、そのような病気の治療で
用いるに潜在的な有用性を有する。

【０００２】 （背景） 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、即ち前立腺の非悪性肥大は、男性に最も通常見
られる良性腫瘍である。年令が６５才を越える男性全体の約５０％はＢＰＨをあ
る程度示し、そのような男性の１／３は膀胱排出口閉塞（ｂｌａｄｄｅｒ ｏｕ
ｔｌｅｔ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）に準ずる臨床的症状を有する（Ｈｉｅｂｌ
ｅ ａｎｄ Ｃａｉｎｅ、１９８６）。米国において、年令が５０を越える男性
の中で前立腺の良性および悪性病が原因で行われる外科手術の数は他の器官いず
れかの病気が原因で行われる手術の数よりも多い。

【０００３】 ＢＰＨには２つの要素、即ち静的および動的要素が存在する。静的要素は前立
腺肥大によるものであり、その結果として尿道の圧縮および膀胱から出る尿の流
れの詰まりがもたらされる。動的要素は膀胱首部および前立腺自身の平滑筋緊張
の増大によるものであり（それによって膀胱を空にするのが邪魔される）、これ
はアルファ１アドレナリン作動性レセプタ（α１−ＡＲ）によって調節されてい
る。ＢＰＨに有効な医学処置は前記要素をいろいろな度合で取り扱うものであり
、治療的選択が幅広い。

【０００４】 外科処置の選択にはＢＰＨの静的要素を取り扱うものであり、それには前立腺
の経尿道的切除（ＴＵＲＰ）、前立腺の経尿道的切開（ＴＵＩＰ）、開放前立腺
切除、バルーン拡張、高熱、ステント（ｓｔｅｎｔｓ）およびレーザーアブレー
ション（ｌａｓｅｒ ａｂｌａｔｉｏｎ）が含まれる。ＢＰＨを伴う患者の治療
ではＴＵＲＰが好適な治療であり、米国では１９９０年に約３２０，０００件の
ＴＵＲＰが実施され、それの推定費用は２２億ドルである（Ｗｅｉｓ他、１９９
３）。ＢＰＨの症状を示す大部分の男性にとって有効な治療ではあるが、患者の
約２０−２５％は満足される長期成果を得ていない（Ｌｅｐｏｒ ａｎｄ Ｒｉ
ｇａｕｄ、１９９０）。合併症には逆行射精（患者の７０−７５％）、インポテ
ンス（５−１０％）、手術後尿路感染（５−１０％）およびある程度の尿失禁（
２−４％）が含まれる（Ｍｅｂｕｓｔ他、１９８９）。更に、１０年以上の評価
で再手術率は男性の約１５−２０％である（Ｗｅｎｎｂｅｒｇ他、１９８７）。

【０００５】 外科的アプローチとは別に、そのような状態の静的要素を取り扱う薬剤治療が
いくつか存在する。フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）［Ｐｒｏｓｃａ
ｒ（商標）、Ｍｅｒｃｈ］が、ＢＰＨ症状の処置で示されたそのような１つ治療
薬である。この薬剤は、前立腺内でテストステロンをジヒドロテストステロンに
変換する働きをする酵素である５α−レダクターゼの競合阻害薬である（Ｇｏｒ
ｍｌｅｙ他、１９９２）、ジヒドロテストステロンが前立腺増殖の主要な分裂促
進剤であると見られており、５α−レダクターゼを阻害する作用剤は前立腺の大
きさを小さくしかつ前立腺尿道を通る尿の流れを向上させる。フィナステリドは
効力のある５α−レダクターゼ阻害剤であり、これはジヒドロテストステロンの
血清および組織濃度を顕著に低下させはするが、これがＢＰＨ症状の治療で示す
効果は僅かのみである（Ｏｅｓｔｅｒｌｉｎｇ、１９９５）。フィナステリドの
効果が現れるには６−１２カ月要し、多くの男性における臨床的改善は最小限で
ある（Ｂａｒｒｙ、１９９７）。

【０００６】 ＢＰＨの動的要素は、前立腺自身内の平滑筋緊張を和らげることで作用を示す
アドレナリン作動性レセプタ遮断薬（α１−ＡＲ遮断薬）の使用で取り扱われて
きた。ＢＰＨが原因で生じる膀胱排出口閉塞症状の治療で調査されてきたα１−
ＡＲ遮断薬（テラゾシン、ピラゾシンおよびドキサゾシン）は多様であり、テラ
ゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ”、Ａｂｂｏｔｔ）が最も広範に研究された。α１−ＡＲ
遮断薬は良好に受け入れられ（ｗｅｌｌ−ｔｏｌｅｒａｔｅｄ）はするが、患者
の約１０−１５％は臨床的に不利な結果を生じる（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ａｄ
ｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）（Ｌｅｐｏｒ、１９９５）。この種類の一員全部が示
す望ましくない影響は類似しており、体位性低血圧が最も一般的に経験する副作
用である（Ｌｅｐｏｒ他、１９９２）。α１−ＡＲ遮断薬が作用を示し始めるの
は５α−レダクターゼ阻害剤に比較して迅速である（Ｓｔｅｅｒｓ、１９９５）
。しかしながら、それらが示す治療効果は、症状評点（ｓｙｍｐｔｏｍ ｓｃｏ
ｒｅ）およびピーク尿流量の改善で測定した時僅かである（Ｏｅｓｔｅｒｌｉｎ
ｇ、１９９５）。

【０００７】 ＢＰＨの治療でα１−ＡＲ拮抗薬を用いることは、前立腺平滑筋の緊張を和ら
げることで閉塞症状を軽減する能力をそれが有することに関係している。アドレ
ナリン作動性レセプタは体全体に渡って見られ、血圧の制御、鼻のうっ血、前立
腺機能および他の過程で主要な役割を果す（Ｈａｒｒｉｓｏｎ他、９９１）。し
かしながら、数多くのクローン化α１−ＡＲレセプタサブタイプ（ｓｕｂｔｙｐ
ｅｓ）：即ちα１_a−ＡＲ、α１_b−ＡＲおよびα１_d−ＡＲが存在する（Ｂｒｕ ｎｏ他、１９９１；Ｆｏｒｒａｙ他、１９９４；Ｈｉｒａｓａｗａ他、１９９３
；Ｒａｍａｒａｏ他、１９９２；Ｓｃｈｗｉｎｎ他、１９９５；Ｗｅｉｎｂｅｒ
ｇ他、１９９４）数多くの実験室がヒトの前立腺におけるα１−ＡＲ類の特徴づ
けを機能、放射リガンド結合および分子生物学技術で行った（Ｆｏｒｒａｙ他、
１９９４；Ｈａｔａｎｏ他、１９９４；Ｍａｒｓｈａｌｌ他、１９９２；Ｍａｒ
ｓｈａｌｌ他、１９９５；Ｙａｍａｄａ他、１９９４）そのような研究によって
、α１_a−ＡＲサブタイプがヒトの前立腺平滑筋内のα１−ＡＲの主要部分を構 成していてそのような組織における収縮を仲介すると言った概念を支持する証拠
が得られている。そのような研究結果は、サブタイプ選択的α１_a−ＡＲ拮抗薬 を開発することができればそれはＢＰＨの処置で治療学的に有効で副作用が少な
い作用剤になるであろうことを示唆している。

【０００８】 （発明の要約） 本発明の化合物は、α１_a−ＡＲレセプタに選択的に結合し、前記レセプタの 作用に拮抗作用を示しかつ大動脈組織よりも前立腺組織に対して選択的である。
このように、それらは、公知α１−ＡＲ拮抗薬に関連した副作用を伴わない価値
有るＢＰＨ用治療薬に相当する。

【０００９】 本発明は、式Ｉ

【００１０】

【化２】

【００１１】 ｛式中、 Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-5アルコキシ、ヒドロキシルまたはＣ_1-5アルキル であり、 Ｒ₂は、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-6アルキル［このアルキルの置換基は独立して １種以上のハロゲン類から選択される］、フェニル、置換フェニル［このフェニ
ルの置換基は独立してＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシおよびトリハロＣ_1-5ア ルキルから成る群の１員以上から選択される］、フェニルＣ_1-5アルキル、また は置換フェニルＣ_1-5アルキル［このフェニルの置換基は独立してＣ_1-5アルキル
、ハロゲン、Ｃ_1-5アルコキシおよびトリハロＣ_1-5アルキルから成る群の１員以
上から選択される］であり、 Ｒ₃は、破線が存在しない場合には水素、ヒドロキシまたはＣ_1-5アルコキシであ
るか、或は破線が存在する場合には酸素であり、 Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニルＣ_1-5アルキルまたは置換フェニルＣ_1-5 アルキル［このフェニルの置換基は独立してＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシお
よびトリハロＣ_1-5アルキルから成る群の１員以上から選択される］であり、 Ｒ₅は、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-6アルキル［このアルキルの置換基は独立して １種以上のハロゲン類から選択される］、フェニル、置換フェニル［このフェニ
ルの置換基は独立してＣ_1-8アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アル
キル、置換Ｃ_1-8アルキル（このアルキルの置換基は、独立して、１種以上のハ ロゲン類から選択される）、Ｃ_1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、
ジＣ_1-5アルキルアミノ、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニ ル、アリールカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ_1-5アルキルスルホ ニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルスルホニル（このフェニルの置換
基は独立してＣ_1-8アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成 る群の１員以上から選択される）から成る群の１員以上から選択される］、フェ
ニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル［このフェニルの置換基は独立
してＣ_1-8アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキル、置換Ｃ_1-8 アルキル（このアルキルの置換基は、独立して、１種以上のハロゲン類から選択
される）、Ｃ_1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ジＣ_1-5アルキル アミノ、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニルおよびニトロか
ら成る群の１員以上から選択される］であり、 Ｘは、酸素、硫黄またはＮＨである｝ で表される化合物、それの薬学的に容認される塩、ならびにそれの立体異性体、
ラセミ混合物およびエナンチオマー類を包含する。

【００１２】 加うるに、本発明は、式Ｉで表される化合物を有効投薬量で含有させた薬学組
成物も意図する。更に、本発明は、α−１_aアドレナリン作動性レセプタに関係 した病気を治療する方法も意図し、この方法は、式Ｉで表される化合物を有効投
薬量で哺乳動物に投与することから成る。本発明は、また、良性前立腺過形成を
治療する方法も意図し、この方法は、式Ｉで表される化合物を有効投薬量で哺乳
動物に投与することから成る。

【００１３】 （発明の詳細な記述） 本発明の記述において使用される用語は、通常に使用され、そして当業者には
既知である。しかしながら、他の意味をもちうるであろう用語は定義される。「
ＨＢＳＳ」は、ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ）を指す。「独立して」は、１個以上の置換基が存在する場合、置
換基が異なっていてもよいことを意味する。用語「アルキル」は、直鎖、環式お
よび分枝鎖アルキル基を指し、そして「アルコキシ」は、アルキルが先に定義さ
れたとおりである場合のＯ−アルキルを指す。「ＤＡＭＰ」は、ジメチルアミノ
ピリジンを指し、「ＨＯＢＴ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指し
、そして「ＥＤＣＬ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩を指す。用語「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリア
ゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ
ホスフェートを指し、そして符号「Ｐｈ」は、フェニルを指し、そして「アリー
ル」は、単一および縮合芳香族環、例えばフェニルおよびナフチルを含む。符号
「ＥＳ」は、エレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）を指し、そして
符号「ＭＳ」は、質量スペクトルを指す。ある種の式Ｉの化合物は、キラル炭素
原子を含む。したがって、それらの化合物は、立体異性体、ラセミ混合物もしく
は純鏡像異性体として製造されてもよい。すべての立体異性体、純鏡像異性体お
よびラセミ混合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。

【００１４】 本発明の化合物は、以下に示すスキームによって製造されてもよく、これらの
一定のスキームは、本発明の１つ以上の実施態様を生じる。それらの場合には、
スキームの選択は、化学者の能力内にある判断事柄である。

【００１５】 ＸがＮＨであり、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がフェニルであり、Ｒ₃がヒドロキシ であり、Ｒ₄が水素であり、そしてＲ₅が３−トリフルオロメチルフェニルである
式Ｉの化合物は、スキーム１を用いて製造されてもよい。１−アジド−３−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）プロパン−２−オール１ａが、約１００℃で約２
〜５日間、適当に置換されたピペラジン誘導体、１ｂとともに加熱されて、アジ
ド、１ｃが生成される。このアジドが、不活性溶媒中で１６時間にわたってＰｄ
／ＣおよびＨ₂（５０ｐｓｉ）により処理されて、遊離アミン、１ｄが生成され る。このアミンが、塩化メチレン中３−アシル−２−置換ピリジン誘導体、例え
ば２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］−３−ピリジンカルボニ
ルクロリド、１ｅ、ＤＭＡＰおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、約
室温で２〜６時間処理されて、所望の式Ｉの化合物が生成される。このスキーム
は、多くの式Ｉの化合物を製造するために使用できる。例えば、Ｒ₁およびＲ₂が
異なる化合物を製造するためには、単に、図示される１ｂをいずれか既知の置換
ピペラジンと置き換える。図示される生成物は、ラセミ体アジド１ａから製造さ
れたけれども、このアジドの純粋な鏡像異性体は既知であり、そしてこのスキー
ムにおいて使用できる。Ｒ₅が置換フェニル以外である化合物を製造するために は、アシルピリジン誘導体１ｅをその他のアシルピリジンと置き換える。例えば
、Ｒ₅がフェニルメチルである化合物を製造するためには、図示される１ｅを２ −［（フェニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニルクロリドと置き換え
る。ＸがＮＨ以外である化合物を製造するためには、アミノ置換アシルピリジン
を、チオもしくはオキシ置換ピリジンと置き換える。例えば、Ｘが硫黄であり、
Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がフェニルであり、Ｒ₃がヒドロキシであり、Ｒ₄が水素で
あり、そしてＲ₅がフェニルである化合物を製造するためには、図示される１ｅ を２−（フェニルチオ）ピリジン−３−カルボン酸クロリドと置き換える。

【００１６】 Ｒ₃がＣ_1-5アルコキシである化合物を製造するためには、出発材料１ｃを１−
［１−アジド−２−メトキシプロパン−１−イル］−４−［２−イソプロポキシ
フェニル］ピペラジンと置き換え、そしてスキームの残りの段階を実施する。

【００１７】 Ｒ₃がカルボニルである化合物は、スキーム１の生成物を、酸化剤、例えばＳ ｗｅｒｎ試薬（塩化オキサリルおよびＤＭＳＯより形成される）により、−７８
℃〜室温で３０分〜１時間処理することによって製造されてもよい。

【００１８】

【化３】

【００１９】 スキーム２は、Ｘが硫黄であり、Ｒ₁がフルオロであり、Ｒ₂がエチルであり、
Ｒ₃が水素であり、Ｒ₄が水素であり、そしてＲ₅が４−クロロフェニルである式 Ｉの化合物を製造するために使用されてもよい。適当に置換されたピペラジン誘
導体２ａが、アセトニトリル中Ｎ−ＢＯＣ保護された３−ブロモプロピルアミン
および炭酸セシウムと、還流温度で１６時間処理されて、置換ピペラジン誘導体 ２ｂ を生成する。この誘導体が、室温で２〜６時間、ＴＦＡおよび塩化メチレン
により処理することによって、遊離アミン、２ｃに転化される。誘導体２ｃは、
塩化メチレン中ＤＭＡＰ、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて
置換アシルピリジン誘導体２ｄと、約室温で２〜６時間カップリングされて、所
望の式Ｉの化合物が生成される。スキーム１に記述されるように、スキーム２が
改変されて、多くの式Ｉの化合物が生成されてもよい。

【００２０】

【化４】

【００２１】 本発明の化合物を製造するその他の方法は、スキーム３によって具体的に説明
される。塩化メチレン中ＨＯＢＴ、ＤＭＡＰ、ＥＤＣｌおよびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミンによって、約室温で２〜６時間、誘導体２ｃおよび２−クロ
ロニコチン酸を処理することで、クロロピリジン３ａが生成される。この誘導体
を芳香族アルコール、例えば３ｂにより処理すると、Ｘが酸素であり、Ｒ₁がフ ルオロであり、Ｒ₂がエチルであり、Ｒ₃が水素であり、Ｒ₄が水素であり、そし てＲ₅が４−メチルフェニルである本発明の化合物が生成される。

【００２２】

【化５】

【００２３】 Ｒ₄が水素以外である本発明の化合物を製造するために、スキーム４が使用さ れてもよい。中間体２ｃのアミノ基は、アルデヒド４ａ、例えばベンズアルデヒ
ドと処理されてイミン４ｂが生成されてもよい。この中間体は、室温でＮａＢＨ ₄ により還元されて、モノアミン４ｃが生成されてもよい。このアミンは、塩化 メチレン中ＤＭＡＰおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、約室
温で２〜６時間、置換アシルピリジン誘導体とカップリングされて、所望の式Ｉ
の化合物が生成される。種々のスキームに記述されるように、スキーム４が改変
されて、多数の式Ｉの化合物が生成できる。例えば、Ｒ₃がヒドロキシである化 合物を製造するためには、２ｃを、中間体１ｄと置き換え、そしてスキーム４の
残りの段階を続ける。

【００２４】

【化６】

【００２５】 Ｒ₃がヒドロキシである式Ｉの化合物の純粋な鏡像異性体を製造するために、 スキーム５が使用されてもよい。（Ｓ）（＋）エピクロロヒドリン（９７％ｅｅ
）が、適当な有機溶媒、例えばヘキサン中ベンジルアミンにより約室温で約４８
〜７２時間処理されて、ヒドロキシ化合物５ａが生成されてもよい。この中間体
が、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中で、ＢＯＣ試薬、例えばジカルボン酸ジ−ｔｅ ｒｔ −ブチル、および有機塩基、例えばトリエチルアミンとともに、約０℃〜約
室温で１０〜２４時間処理されてＮ−保護された誘導体５ｂが生成される。この
中間体が、アルコール溶媒、例えばメタノール中で、ピペラジン誘導体，５ｃ、
塩基、例えば水酸化カリウムとともに、約０℃〜約室温で約１〜約３日間処理さ
れて、カップリングされた誘導体５ｄが生成されてもよい。この化合物は、酸、
例えばＴＦＡによる約室温で１８〜２４時間の処理によって脱保護されて遊離ア
ミン５ｅを生じる。このアミンは、アルコール溶媒、例えばＥｔＯＨ中で、パラ
ジウム触媒およびギ酸アンモニウムを用いて、約４５〜６０℃で２０時間脱ベン
ジル化されて、第１級アミン５ｆを生成してもよい。このアミンは、ペプチドカ
ップリング剤、例えばＨＡＴＵを用いて、タイプ５ｇの酸にカップリングされて
、式Ｉの化合物が生成される。スキーム１に記述されるように、スキーム５が改
変されて、多数の式Ｉの化合物が生成できる。

【００２６】

【化７】

【００２７】 特許請求される化合物は、α１ａ−ＡＲの拮抗薬として有用であるけれども、
若干の化合物は、他のものより活性であり、そして好適であるか特に好適である
。本発明の好適な化合物は、 Ｒ₁が、ハロゲンもしくはヒドロキシであり、 Ｒ₂が、フェニルもしくは水素であり、 Ｒ₃が、Ｃ_1-5アルコキシであり、 Ｒ₄が、Ｃ_1-5アルキルであり、 Ｒ₅が、Ｃ_1-5アルキルであり、そして Ｘが、硫黄である： 化合物を含む。

【００２８】 式Ｉの特に好適な化合物は、 Ｒ₁が、水素であり、 Ｒ₂が、Ｃ_1-6アルキルであり、 Ｒ₃が、ヒドロキシもしくは水素であり、 Ｒ₄が、水素であり、 Ｒ₅が、フェニルおよびＣ_1-5アルキル置換されたフェニルであり、 Ｘが、酸素である： 化合物を含む。

【００２９】 生物学的活性によって示されるように、式Ｉの化合物は、α１ａ−アドレナリ
ン受容体の活性を阻害することに関連する、疾患をもつ患者（ヒトおよび他の霊
長類）を治療するための薬学的組成物において使用されてもよい。好適な経路は
経口投与であるが、化合物が、静脈内注入によって投与されてもよい。経口用量
は、１日に約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である；この場合、最適用量
範囲は、約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／１日である。注入用量は、薬学的キャリ
ヤーと混合された阻害剤を数分〜数日にわたる期間をとおして、約０．００１〜
１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎの範囲であってもよい。

【００３０】 薬学的組成物は、慣用の薬学的添加物および調合技術を用いて製造することが
できる。経口剤形は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤およびそれ
に類するものであってもよい。この場合、典型的な固形キャリヤーは、不活性な
物質、例えば乳糖、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸２カルシウム、マンニトールおよび類するものであり；そして典
型的な液状経口添加物は、エタノール、グリセロール、水およびそれに類するも
のを含む。すべての添加物は、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢
剤、結合剤およびそれに類するものとともに、製剤製造の当業者には既知の慣用
技術を用いて混合されてもよい。非経口剤形は、水もしくはその他の無菌キャリ
ヤーを用いて製造されてもよい。

【００３１】 典型的には、式Ｉの化合物は、単離され、そして遊離塩基として使用されるが
、しかし、化合物が単離され、そしてそれらの薬学的的に許容しうる塩として使
用されてもよい。そのような塩の例は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素酸
、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸およびサッカリン酸との塩を含む。

【００３２】 本発明を具体的に説明するために、次の実施例が包含される。これらの実施例
は、本発明を限定するものではない。それらは、本発明を実施する方法を示唆す
ることのみを意味する。良性前立腺肥大の治療、化学合成、薬学的調合ならびに
他の専門技術における知識を有するものは、本発明を実施する他の方法を見い出
すであろう。しかしながら、それらの方法は、本発明の範囲内にあると思考され
る。

【００３３】 （製造実施例） 例１

【００３４】

【化８】

【００３５】 化合物１ １−（２−イソプロポキシフェニル）−ピペラジン（３．９１ｇ，１２ｍｍｏ
ｌ）のフマール酸塩を、２０％ＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍｌ）で塩基性にし
て、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そし
て濃縮して、油状物（２．７４ｇ）を得た。その油状物および１−アジド−３−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロパン−２−オール（３．２５ｇ，１２ｍ
ｍｏｌ，Ａｎｔｏｎｉｎ Ｈｏｌｙ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ ．１９８９，５４（２），４４６）の混合物を、１００℃で３６時間撹
拌した。冷却した混合物を、水で希釈し、そしてエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ₄）し、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）によって精製して、明褐色固体としての化合物１（２．９２ｇ，７６％）を
得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２０（ＭＨ⁺）；分析、Ｃ₁₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂の計算値 ：Ｃ，６０．１７；Ｈ，７．８９；Ｎ，２１．９３．実測値：Ｃ，６０．４５；
Ｈ，７．８３；Ｎ，２２．０１。

【００３６】 例２

【００３７】

【化９】

【００３８】 化合物２ １０％ＨＣｌ（６ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中化合物１（２．４３ｇ，
７．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２２ｇ）の混合液に添加し、そし
て混合液を、ＰａｒｒシェーカーにおいてＨ₂（５０ｐｓｉ）下で１６時間２０ ℃で水素化した。その混合液を、セライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮し
た。残渣を２０％ＮａＯＨで塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。合わせた
有機層を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、黄色油状物としての化合物
２（２．２ｇ，９５％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９４（ＭＨ⁺）。

【００３９】 例３

【００４０】

【化１０】

【００４１】 化合物３ 塩化メチレン（２ｍｌ）中化合物２（１００ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、２
−フェノキシピリジン−３−カルボニルクロリド（８１ｍｇ，０．３４１ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２
３ｍｌ）の混合液を、２０℃で１６時間撹拌した。混合液を濃縮し、水で希釈し
、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そ
して濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精
製して泡状物としての化合物３の１１６ｍｇ（６９％）を得た：¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７
．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５７
（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１
Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），
１．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９１（ＭＨ⁺ ）。

【００４２】 例４

【００４３】

【化１１】

【００４４】 化合物４ ３−ブロモプロピルアミン臭化水素塩（５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を、１０％
ＮａＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、塩化メチレンで抽出し、そして濃縮した。塩化
メチレン中遊離塩基に、（Ｂｏｃ）₂Ｏ（５．２３ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を添 加し、そしてこの混合液を、２０℃で４時間撹拌した。塩化メチレン層をＨ₂Ｏ 、希クエン酸（６％）、ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し 、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によっ
て精製し、保護されたアミン（４．８４ｇ，８９％）を得た。１−（２−イソプ
ロポキシフェニル）−ピペラジン（５．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）のフマール酸塩を
、２０％ＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍｌ）で塩基性にして、塩化メチレンで抽
出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、黄色油状物（３．１５ｇ）を得
た。ＣＨ₃ＣＮ（５０ｍｌ）中その油状物、保護アミン（３．４２ｇ，１４．３ ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（４．６６ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の混合液を、還
流温度で一夜加熱した。固形物を濾別し、そして濾液を蒸発した。生成物を、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、化合物４（４．４ｇ
，８１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７８（ＭＨ⁺）。

【００４５】 例５

【００４６】

【化１２】

【００４７】 化合物５ 化合物４（０．１８５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、２５％ＴＦＡ／塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）中に溶解し、そして１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、そして
ＴＦＡ塩をトルエン（３ｘ）で洗浄し、次いで、２０％ＮａＯＨ（水溶液）で塩
基性にして、塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃
縮して油状物を得た。この油状物を、塩化メチレン（４ｍｌ）、ジイソプロピル
エチルアミン（０．３４ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよび２−
フェノキシピリジン−３−カルボニルクロリド（０．１２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ
）中に溶解した。反応液を、２０℃、Ｎ₂下で２時間撹拌し、そして濃縮した。 生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して化合物５
（０．２ｇ，８０％）を得た：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．
６１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，
２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ）
，４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（
ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）
ｍ／ｚ：４７５（ＭＨ⁺）。

【００４８】 例６

【００４９】

【化１３】

【００５０】 化合物６ １−（２−イソプロポキシフェニル）−ピペラジン（１１２．５ｇ，３４５ｍ
ｍｏｌ）のフマール酸塩を、２０％ＮａＯＨ（水溶液）（５００ｍｌ）で塩基性
にして、塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮し
て油状物約７０ｇを得た。その油状物および（２Ｓ）−３−アジド−２−ヒドロ
キシプロピルｐ−トルエンスルホネート（９１ｇ，３３５ｍｍｏｌ，Ｋｒｉｓｔ
ｉｎａ Ｊｕｒｉｃｏｖａ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ ．１９９５，６０，２３７）の混合物を、ＮＭＰ中でトリエチルアミン（７０ｇ
，６９０ｍｍｏｌ）とともに、１００℃で３０時間撹拌した。混合物を冷却し、
水で希釈し、そしてエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を
、ＮａＣｌ（飽和）（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃
縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）および再結（塩化
メチレン／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト固体としての化合物６（
７０．６ｇ，６６％）（９８．８％ｅｅ，キラセルＡＤカラムによるアッセイ）
を得た：［α］_D ²⁵−３．６°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ６．９１（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９３ （ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３
．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
１２（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４２（
ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２０（ＭＨ⁺）。

【００５１】 例７

【００５２】

【化１４】

【００５３】 化合物７ １０％ＨＣｌ（６ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中化合物６（１５ｇ，４
７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）の混合物に添加した。その混合物を
、ＰａｒｒシェーカーにおいてＨ₂（５０ｐｓｉ）下で２１時間２０℃で水素化 した。混合液を、セライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を２０
％ＮａＯＨ（７５ｍｌ）で塩基性にして、塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、黄色油状物としての化合物７（１４ｇ，〜
１００％）を得た：［α］_D ²⁵＋２３．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ６．９１（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２
．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．６８（ｍ，
８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９４
（ＭＨ⁺）。

【００５４】 例８

【００５５】

【化１５】

【００５６】 化合物８ ピペラジン７（８ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（
１４．１ｇ，１０９．２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）混合液に
溶解した。得られる明黄色溶液を、塩化メチレン（５０ｍｌ）、２−フェノキシ
ニコチン酸（５．８７ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（５．２４ｇ，２７．
３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．６９ｇ２７．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０
ｍｇ，触媒量）の溶液に２０℃で添加し、そして１８時間撹拌した。水を添加し
、そして得られる混合液をエーテル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出液を
、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮した。生成物
を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，塩化メチレン／アセトン）によって 精製して白色泡状物としての化合物８（８．４ｇ，６２％）を得た：［α］_D ²⁵ ＋１４．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）
，８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｍ，４Ｈ），４
．５８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１
（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，
４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４９１
（ＭＨ⁺）。

【００５７】 例９

【００５８】

【化１６】

【００５９】 化合物９ 塩化メチレン（２０ｍｌ）中化合物２（９００ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、２
−クロロニコチン酸（４８５ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（５８９ｍｇ
，３．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１４ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ
（触媒量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）の混合液を、
２０℃で２０時間撹拌した。混合液を濃縮し、水で洗浄し、そしてエーテルで抽
出した。有機層を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮した。その生成物を、カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、白色泡状物としての
化合物９（５８０ｍｇ，４４％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３３（ＭＨ⁺ ）。

【００６０】 例１０

【００６１】

【化１７】

【００６２】 化合物１０ ＮＭＰ（１ｍｌ）中化合物９（４３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフ
ェノール（１２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５ｍｇ，０．２ｍ
ｍｏｌ）の混合液を、１１０℃で２０時間撹拌した。得られる混合液を冷却し、
水を添加し、そしてエーテルで抽出した。抽出液を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そ
して濃縮した。その生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によっ
て精製して、白色泡状物としての化合物１０（３６ｍｇ，６９％）を得た：ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｚ：５２１（ＭＨ⁺）。

【００６３】 例１１

【００６４】

【化１８】

【００６５】 化合物１１ 塩化メチレン（２ｍｌ）中化合物２（１００ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ニ
フルミン酸（ｎｉｆｌｕｎｉｃ ａｃｉｄ）（９６ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）
、ＥＤＣｌ（６５ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３４
１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．２３ｍｌ）の混合液を、２０℃で２０時間撹拌した。混合液を濃縮した。
その生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、泡
状物としての化合物１１（１０１ｍｇ，５３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：
５５８（ＭＨ⁺）。

【００６６】 例１２

【００６７】

【化１９】

【００６８】 化合物１２ 塩化メチレン（２ｍｌ）中化合物２（１００ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、２
−（４−クロロフェニルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（９１ｍｇ，０．３４
１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（６５ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍ
ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．２３ｍｌ）の混合液を、２０℃で２０時間撹拌した。混合液
を濃縮した。その生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって
精製して、泡状物としての化合物１２（１２８ｍｇ，７０％）を得た：ＭＳ（Ｅ
Ｓ）ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ⁺）。

【００６９】 例１３

【００７０】

【化２０】

【００７１】 化合物１３ 塩化メチレン（２ｍｌ）中化合物２（１００ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、２
−メトキシニコチン酸（５２ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（６５ｍｇ
，０．３４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ
Ｐ（触媒量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ）の混
合液を、２０℃で２０時間撹拌した。混合液を濃縮した。３％Ｋ₂ＣＯ₃（水溶液
）を添加し、そしてエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮した
。その生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、
泡状物としての化合物１３（３２ｍｇ，２２％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：
４２９（ＭＨ⁺）。

【００７２】 例１４

【００７３】

【化２１】

【００７４】 化合物１４ 化合物１（０．８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中に溶解した
。その溶液を０℃に冷却し、そして２当量の６０％ＮａＨ（０．２ｇ，５．０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、そして１．５当量のＣＨ₃Ｉ（０ ．５３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、０℃で２時間撹拌し、
ＮａＨ（０．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および１当量のＣＨ₃Ｉ（０．１５ｍｌ） を添加し、そしてこの混合液を、さらに２時間撹拌した。反応液を、飽和ＮＨ₄ Ｃｌで反応停止し、溶媒を蒸発し、そして水層を塩化メチレン（３ｘ）で洗浄し
、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）によって精製して化合物Ａ（０．６９ｇ，８３％）を得た：Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３４（ＭＨ⁺）。

【００７５】 例１５

【００７６】

【化２２】

【００７７】 化合物１５ １０％ＨＣｌ（０．３ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中化合物１４（０．６４
ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）の混合物に添加し、
そして混合物を、ＰａｒｒシェーカーにおいてＨ₂（５０ｐｓｉ）下で一夜水素 化した。混合液を、セライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を２
０％ＮａＯＨで塩基性にして、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機
抽出液を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、定量的収率で黄色油状物を
得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０８（ＭＨ⁺）。

【００７８】 例１６

【００７９】

【化２３】

【００８０】 化合物１６ 化合物１５（０．１５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（４ｍｌ）に
溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）
を添加した。この溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および
２−フェノキシニコチン酸（０．１１ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合液を添加し
た。反応液を室温Ｎ₂下で一夜撹拌し、溶媒を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ に溶解した。この溶液を、３％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、そして濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，塩 化メチレン／アセトン＝１０：１，８：１，６：１，４：１）によって精製して
油状物としての化合物１６（０．１６ｇ，６４％）を得た：¹ＨＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（
ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｍ，１
Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），
３．０３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０８（ＭＨ⁺）。

【００８１】 例１７

【００８２】

【化２４】

【００８３】 化合物１７ 塩化オキサリル（０．０３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン０．３ｍ
ｌに溶解した。塩化メチレン（３．０ｍｌ）中ＤＭＳＯ（０．０３５ｍｌ，０．
４９ｍｍｏｌ）の混合液を、−７８℃において、この溶液に滴下した。混合液を
、−７８℃で１時間撹拌した。塩化メチレン（０．４ｍｌ）中化合物３（６８４
１４，０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合液を、３
０分間撹拌し、そしてＴＥＡ（０．１４ｍｌ，１．０２ｍｍｏｌ）を徐々に添加
した。混合液を、室温まで温め、水を添加し、そして得られる混合液を、塩化メ
チレンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して
化合物１７（１３．２ｍｇ，１３％）を得た：¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ ８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．
２８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），４．５７（
ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７０（ｂ
ｒｓ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
：４８９（ＭＨ⁺）。

【００８４】 例１８

【００８５】

【化２５】

【００８６】 化合物１８ ピペラジン７（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルア
ミン（０．３５ｍｌ）および塩化メチレン（２ｍｌ）混合液に溶解した。２−（
４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−カルボニルクロリド（１２６ｍｇ，０．
５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を、上記塩化メチレン溶液に添加した
。混合液を、２０℃で１６時間撹拌し、そして濃縮した。生成物を、カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル）によって精製して泡状物としての化合物１８（１
４６ｍｇ，５７％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５０５（ＭＨ⁺）。

【００８７】 例１９

【００８８】

【化２６】

【００８９】 化合物１９ ヘキサン（４０ｍｌ）中（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（１０ｇ，１０
８．１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，９７％ｅｅ）およびベンジルアミン（１１．
５７ｇ，１０８，１ｍｍｏｌ）の混合液を、２０℃で６２時間撹拌した。白色固
形物が沈殿した。さらなるヘキサン（〜３５０ｍｌ）を添加し、２０分間撹拌し
、そして音波処理して、白色固形物の大きな塊を砕いた。白色固形物を、濾過に
よって収集し、そしてヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、白色固形物１９．８ｇ
（９２％）を得た。白色固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結して、白色結晶
状固体として１を１７．７６ｇ（８２％）を得た；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ ７．３１（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２
．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２
．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：２００（ＭＨ⁺）；分析，Ｃ₁₀Ｈ₁₄ ＮＯＣｌの計算値；Ｃ，６０．１５；Ｈ，７．０７；Ｎ，７．０１．実測値Ｃ，
６０．１０；Ｈ，７．０２；Ｎ，６．９２。

【００９０】 例２０

【００９１】

【化２７】

【００９２】 化合物２０ Ｂｏｃ₂Ｏ（１１ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１ ２ｇ，１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却し
た。アミン１９（１０ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加し、そして２０
時間撹拌しが、その間に温度は一夜に２０℃まで加温された。溶媒を真空濃縮し
、そして水を添加した。混合液を、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、そして濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結して、白 色結晶状固体として２０を９．９ｇ（６６％）得た。濾液を濃縮（油状物として
３．１ｇ）し、そしてさらなる生成物を、カラムクロマトグラフィー（ショート
カラム、ＳｉＯ₂の高さ８ｃｍ，溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精 製した。油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結して白色結晶状固体として、
２０のさらなる２．７８ｇ（１８％）を得た；［α］_D ²⁵＝−１０．２°（ｃ＝ １，ＣＨＣｌ₃）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．２２−７． ３６（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３
．９６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．９７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳ）：３２２（Ｍ＋Ｎａ）；分析，Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＮＯ₃Ｃｌの計算値；Ｃ ，６０．１０；Ｈ，７．４０；Ｎ，４．６７．実測値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，７
．４２；Ｎ，４．６３。

【００９３】 例２１

【００９４】

【化２８】

【００９５】 化合物２１ ＫＯＨ（１１．２３ｇ，２００．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２８０ｍｌ）
中に溶解し、そして１−（２−イソプロポキシフェニル）−ピペラジンのフマー
ル酸塩（１０．９ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で２０分間撹拌し、
次いで０℃に冷却した。Ｂｏｃ保護されたアミン２０（１０ｇ，３３．４ｍｍｏ
ｌ）を、そのメタノール溶液に０℃で添加し、そして２０時間撹拌しが、その間
に温度は一夜に２０℃まで加温された。溶媒を除去し、水を添加し、そして混合
液を、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮した。生
成物を、カラムクロマトグラフィー（ショートカラム、ＳｉＯ₂の高さ８ｃｍ， 溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色油状物として、３（
〜１００％ｅｅ，ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ４．６ｘ２５０ｍｍ，１ｍｌ／ｍｉｎ
，２５４ｎｍ，移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／０．１％ジエチルアミン９０／１０
／０．１）を１０．２２ｇ（６３％）得た；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ ｌ₃）δ ７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），４．６８ （ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ
），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２
．５４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３４
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４８４（ＭＨ⁺）。

【００９６】 例２２

【００９７】

【化２９】

【００９８】 化合物２２ 化合物２１（２３３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および２５％ＴＦＡ／塩化メチ
レン（３ｍｌ）の混合液を、２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、そ
して残渣を、２０％ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にして、塩化メチレン（３ｘ）
で抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、油状物として、２２を１７
４ｍｇ（〜９５％）得た。さらなる精製なしに直接使用された；ＭＳ（ＥＳ）：
３８４（ＭＨ⁺）。

【００９９】 例２３

【０１００】

【化３０】

【０１０１】 化合物２３ ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中２２（〜１５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（１５４ｍｇ）の混合物に、ギ酸アンモニウム（１５１ｍｇ，２．４ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして５５〜６０℃で２０時間撹拌した。この混合物を、セラ
イトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。生成物を
、ショートカラム（ＳｉＯ₂の高さ５ｃｍ）によって精製して、油状物としての ２３を６３ｍｇ（５４％）得た；［α］_D ²⁵＝＋２３．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ６．９１（ｍ，４Ｈ），４．５
９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２
．６８（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：
２９４（ＭＨ⁺）。

【０１０２】 生物学的実施例 本発明の化合物の生物学的活性及び選択性を以下のアッセイにより示した。第
一のアッセイは、膜結合型受容体α１_a−ＡＲ、α１_b−ＡＲ及びα１_d−ＡＲに 結合する式Ｉの化合物の能力を試験した。

【０１０３】 例２４ ３種のクローン化されたヒトα１−ＡＲサブタイプのＤＮＡ配列は公開されて
いる。さらに、クローン化ｃＤＮＡは、ＣＯＳ細胞において一過性にも、様々な
哺乳類細胞系（ＨｅＬａ、ＬＭ（ｔｋ^-）、ＣＨＯ、ｒａｔ−１繊維芽細胞）に おいて安定にも発現されており、そして放射性リガンド結合活性及びホスホイノ
シチド加水分解に共役する能力を保持することが示されている。我々は、公開さ
れたＤＮＡ配列情報を用いて各サブタイプのＲＴ−ＰＣＲ増幅において使用する
ためのプライマーを設計し、クローン化ｃＤＮＡを得た。ヒトポリＡ⁺ＲＮＡを 市販されている供給源から得、それは文献中に引用されている供給源の海馬及び
前立腺サンプルを含んだ。一次スクリーニングのために、個々のクローン化受容
体ｃＤＮＡを発現する細胞からの膜調製物を用いる放射性リガンド結合アッセイ
を使用した。３種全てのサブタイプに対する結合活性を有する放射性標識リガン
ド（非選択的）は市販されている（［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、［³Ｈ］−プラゾシン
）。

【０１０４】 逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）の標準的方法によりポリＡ⁺ ＲＮＡから各α１受容体サブタイプをクローン化した。α１受容体サブタイプの
クローニングのために以下のポリＡ⁺ＲＮＡ供給源を用いた：α１_a−ＡＲ、ヒト
海馬及び前立腺、α１_b−ＡＲ、ヒト海馬、α１_d−ＡＲ、ヒト海馬。 得られた ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３哺乳類発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ
．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）中にクローン化した。各ＤＮＡを確認のため及
び増幅工程中に導入されたあらゆる可能な突然変異を検出するためにシークエン
スした。各受容体サブタイプの公開合意からの配列のいかなる差も部位特異的突
然変異誘発により修正した。

【０１０５】 クロロキンショックを用いる標準的なＤＥＡＥ−デキストラン法を使用して、
３種のα１−ＡＲサブタイプ（ａ、ｂ、ｄ）をＣＯＳ細胞中にトランスフェクト
した。この方法では、各組織培養皿（１００ｍｍ）に３．５ｘ１０⁶細胞を接種 し、１０μｇのＤＮＡでトランスフェクトした。トランスフェクションの約７２
時間後に細胞を集め、ＣＯＳ膜を調製した。２５プレート（１００ｍｍ）からト
ランスフェクトされたＣＯＳ細胞をはがし、１５ｍＬのＴＥバッファー（５０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ ７．４）中に懸濁した。懸濁液 をホモジナイザーで破壊した。次に、それを４０℃で１０００ｘｇで１０分間遠
心分離した。上清を４℃で３４，５００ｘｇで２０分間遠心分離した。ペレット
を５ｍＬのＴＮＥバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、
１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７．４）中に再懸濁した。得られた膜調製物を等分
し、−７０℃で保存した。ＴｒｉｔｏｎＸ−１００での膜可溶化後にタンパク質
濃度を決定した。

【０１０６】 α１−ＡＲサブタイプの各々に結合する各化合物の能力を受容体結合アッセイ
において評価した。非選択的α１−ＡＲリガンドの［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴを放射 性標識リガンドとして用いた。９６ウェルプレートの各ウェルに：１４０μＬの
ＴＮＥ、ＴＮＥ中に希釈した２５μＬの［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ（５０，０００ｃ ｐｍ；最終濃度５０ｐＭ）、ＤＭＳＯ中に希釈した１０μＬの試験化合物（最終
濃度１ｐＭ−１０μＭ）、３種のα１−ＡＲサブタイプのいずれかを発現する２
５ｍＬのＣＯＳ細胞膜調製物（０．０５−０．２ｍｇ膜タンパク質）を入れた。
プレートを室温で１時間インキュベートし、反応混合物をＰａｃｋａｒｄ ＧＦ ／Ｃ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒフィルタープレートを通して濾過した。フィルタープ レートを真空オーブン中で１時間乾燥させた。シンチレーション液（２５ｍＬ）
を各ウェルに加え、フィルタープレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシ ンチレーションカウンターで計数した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウ
ェアを用いてデータを分析した。

【０１０７】 全ての受容体サブタイプにおける本発明の選択化合物のナノモル濃度単位で表
されるＩＣ₅₀値を表Ａに挙げる。

【０１０８】

【表１】

【０１０９】 例２５ 大動脈組織並びにアンタゴニストより優れた前立腺組織に対する本発明の化合
物のアンタゴニスト拮抗活性及び選択性を以下のように示した。ラット前立腺組
織及びラット大動脈組織の収縮反応をアンタゴニスト化合物の存在下及び非存在
下で調べた。拮抗作用の選択性の表示として、血管平滑筋収縮性（α１_b−ＡＲ 及びα１_d−ＡＲ）に対する試験化合物の作用を前立腺平滑筋（α１_a−ＡＲ）に
対する作用と比較した。２７５グラムの重さがあり、頸部脱臼により屠殺したＬ
ｏｎｇ Ｅｖａｎｓ由来のオスラットから前立腺組織の細片及び大動脈環を得た
。３２℃でリン酸緩衝食塩水ｐＨ ７．４を含有する１０ｍｌ浴中で前立腺組織 を１グラム張力下に置き、力変換器で等尺性張力を測定した。３７℃でリン酸緩
衝食塩水ｐＨ ７．４を含有する１０ｍｌ浴中で大動脈組織を２グラム張力下に 置いた。ノルエピネフリンにより誘導される収縮反応を５０％減少する試験化合
物の能力（ＩＣ₅₀）を決定した。化合物３は、大動脈組織において４．７４μＭ
のＩＣ₅₀で、そして前立腺組織において０．１４３μＭのＩＣ₅₀で収縮反応を阻
害した。化合物３５は、大動脈組織において８．５μＭのＩＣ₅₀で、そして前立
腺組織において０．１８μＭのＩＣ₅₀で収縮反応を阻害した。

【０１１０】 例２６ イヌにおいてフェニレフリン（ＰＥ）により誘導される尿道内圧の増加と拮抗
する能力に関して本発明の選択化合物を試験した。イヌにおいてＰＥにより誘導
される平均動脈圧（ＭＡＰ）の増加に対するこれらの化合物の作用を比較するこ
とによりそれらの選択性を示した。

【０１１１】 オスビーグル犬に麻酔をかけ、前立腺尿道における尿道内圧（ＩＵＰ）を測定
するためにカテーテルを挿入した。大腿動脈中に配置したカテーテルを用いて平
均動脈圧（ＭＡＰ）を測定した。コントロールアゴニスト量反応曲線を定めるた
めに最初にイヌにフェニレフリン（ＰＥ）の６ｉ．ｖ．ボーラス投与量（１〜＜ ３２ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＩＵＰがベースラインに戻るまで各投与後にＩＵ
Ｐ及びＭＡＰを記録した。次に、コントロールアゴニスト量反応曲線におけるよ
うに、イヌにアンタゴニスト化合物のｉ．ｖ．ボーラス投与量を、続いて増加す
る投与量のｉ．ｖ．ＰＥ攻撃を与えた。各ＰＥ攻撃後のＩＵＰ及びＭＡＰ測定を
記録した。アンタゴニスト化合物を半対数増分で３〜３００μｇ／ｋｇの投与量
範囲にわたって試験した。アンタゴニスト投与間の間隔は少なくとも４５分であ
り、各試験化合物に対して３実験を実施した。化合物８のＩＵＰ及びＭＡＰの平
均減少％を以下のグラフに示す。

【０１１２】

【表２】

【０１１３】

【表３】

【０１１４】

【表４】

【０１１５】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 プラウテイ，キヤサリン・ピー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18901ド イルスタウン・ウインザーウエイ236 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA39 BA42 BA47 BA52 BB02 BB04 BB07 BB08 CA02 CA58 CB10 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZC42

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中、 Ｒ₁は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-5アルコキシ、ヒドロキシルまたはＣ_1-5アルキル であり、 Ｒ₂は、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-6アルキル［このアルキルの置換基は独立して １種以上のハロゲン類から選択される］、フェニル、置換フェニル［このフェニ
   ルの置換基は独立してＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシおよびトリハロＣ_1-5ア ルキルから成る群の１員以上から選択される］、フェニルＣ_1-5アルキル、また は置換フェニルＣ_1-5アルキル［このフェニルの置換基は独立してＣ_1-5アルキル
   、ハロゲン、Ｃ_1-5アルコキシおよびトリハロＣ_1-5アルキルから成る群の１員以
   上から選択される］であり、 Ｒ₃は、破線が存在しない場合には水素、ヒドロキシまたはＣ_1-5アルコキシであ
   るか、或は破線が存在する場合には酸素であり、 Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-5アルキル、フェニルＣ_1-5アルキルまたは置換フェニルＣ_1-5 アルキル［このフェニルの置換基は独立してＣ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシお
   よびトリハロＣ_1-5アルキルから成る群の１員以上から選択される］であり、 Ｒ₅は、Ｃ_1-6アルキル、置換Ｃ_1-6アルキル［このアルキルの置換基は独立して １種以上のハロゲン類から選択される］、フェニル、置換フェニル［このフェニ
   ルの置換基は独立してＣ_1-8アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アル
   キル、置換Ｃ_1-8アルキル（このアルキルの置換基は、独立して、１種以上のハ ロゲン類から選択される）、Ｃ_1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、
   ジＣ_1-5アルキルアミノ、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニ ル、アリールカルボニル、ニトリル、アミノスルホニル、Ｃ_1-5アルキルスルホ ニル、フェニルスルホニルおよび置換フェニルスルホニル（このフェニルの置換
   基は独立してＣ_1-8アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成 る群の１員以上から選択される）から成る群の１員以上から選択される］、フェ
   ニルＣ_1-5アルキル、置換フェニルＣ_1-5アルキル［このフェニルの置換基は独立
   してＣ_1-8アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキル、置換Ｃ_1-8 アルキル（このアルキルの置換基は、独立して、１種以上のハロゲン類から選択
   される）、Ｃ_1-5アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ジＣ_1-5アルキル アミノ、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニルおよびニトロか
   ら成る群の１員以上から選択される］であり、 Ｘは、酸素、硫黄またはＮＨである｝ で表される化合物、それの薬学的に容認される塩、およびそれの立体異性体、ラ
   セミ混合物、ならびにエナンチオマー類。
2. 【請求項２】 Ｒ₃が酸素である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₃が水素またはヒドロキシである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が水素、ハロゲンまたはヒドロキシであり、Ｒ₂がフェニ
   ル、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ₄がＣ_1-5アルキルまたは水素でありそ してＲ₅がＣ_1-5アルキル、フェニルまたは置換フェニルでありそしてＸが硫黄ま
   たは酸素である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がＣ_1-5アルキルであり、Ｒ₃が水素で
   あり、Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅が置換フェニルでありそしてＸが酸素である請求項
   ４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がｉ−プロピルであり、Ｒ₃がヒドロ キシまたは水素であり、Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅がフェニルまたは置換フェニルで
   あり、ここで、このフェニルの置換基が独立してＣ_1-5アルコキシ、ハロゲン、 ジＣ_1-5アルキルアミノ、Ｃ_1-5アルキルおよびハロゲン置換Ｃ_1-5アルキルから 成る群の１員以上から選択され、そしてＸが酸素である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がｉ−プロピルであり、Ｒ₃がヒドロ キシであり、Ｒ₄が水素であり、Ｒ₅がフェニルであり、Ｘが酸素でありそしてキ
   ラリティーを持つ酸素の立体化学がＳである請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 良性前立腺過形成を治療する方法であって、式Ｉで表される
   化合物を有効投薬量で哺乳動物に投与することから成る方法。
9. 【請求項９】 前記有効投薬量が約０．１から約２５．０ｍｇ／ｋｇである
   請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 α−１_aアドレナリン作動性レセプタに関係した病気を治 療する方法であって、式Ｉで表される化合物を有効投薬量で哺乳動物に投与する
    ことから成る方法。
11. 【請求項１１】 前記有効投薬量が約０．１から約２５．０ｍｇ／ｋｇであ
    る請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 薬学組成物であって、式Ｉで表される化合物を有効投薬量
    で含有する薬学組成物。
13. 【請求項１３】 式Ｉで表される化合物の有効投薬量が約０．１から約２５
    ．０ｍｇ／ｋｇである請求項１２記載の薬学組成物。
14. 【請求項１４】 式Ｉで表される化合物の有効投薬量が約０．０１から約１
    ．０ｍｇ／ｋｇである請求項１２記載の薬学組成物。