CZ20003044A3 - Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty - Google Patents
Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003044A3 CZ20003044A3 CZ20003044A CZ20003044A CZ20003044A3 CZ 20003044 A3 CZ20003044 A3 CZ 20003044A3 CZ 20003044 A CZ20003044 A CZ 20003044A CZ 20003044 A CZ20003044 A CZ 20003044A CZ 20003044 A3 CZ20003044 A3 CZ 20003044A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- phenyl
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty
Oblast techniky:
Tento vynález se týká řady pyridinoarylpiperazinových derivátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, stejně jako způsobů jejich použití. Sloučeniny podle vynálezu selektivně inhibují vazbu na ala adrenergický receptor, receptor, .který byl implikován v benigní prostatické hyperplasii. Spolu s tím redukují sloučeniny podle vynálezu intrauretální tlak v in vivo modelu. Tyto sloučeniny jsou tedy potenciálně vhodné pro léčení této nemoci.
Dosavadní stav techniky:
Benigní prostatická hyperplasie (BPH), nezhoubné zvětšení prostaty, je nejběžnějším benigním nádorem u mužů. Přibližně 50 % všech mužů starších než 65 let má určitý stupeň BPH a každý třetí z těchto mužů má klinické symptomy shodné s obstrukcí vývodu měchýře (Hřeble a Caine, 1986). Ve Spojených státech jsou benigní a maligní onemocnění prostaty odpovědné za více chirurgických zákroků než onemocnění jakéhokoliv jiného orgánu u mužů nad padesát let věku.
BPH má dvě složky, statickou a dynamickou složku. Statická složka je zaviněná zbytněním žlázy předstojné, prostaty, což může příčinou stlačení močové trubice a obstrukce toku moči z močového měchýře. Dynamická složka je zaviněna zvýšením tonusu hladkého svalstva hrdla měchýře a prostaty samé (což odpovídá vyprazdňování měchýře) a je regulována alfa 1 adrenergickými receptory ( al-ARS).
• ·
Medicinální ošetření určená na BPH směrují tyto složky v různých stupních a terapeutický výběr se rozšiřuje.
Výběr chirurgických ošetření je směrován ke statické složce BPH a zahrnuje transuretální resekci prostaty (TURP), transuretální incizi prostaty (TUIP), otevřenou prostatektomii, rozšíření vydutím, hypertermii, ablaci stenty a laserovou ablaci. TURP je preferovaným ošetřením u pacientů s BPH, a v roce 1990 se ve Spojených státech provedlo kolem 320 000 resekci TURP v ceně 2,2 bilionů dolarů (Weis a kol., 1993). I přes účinné léčení většiny mužů symptomatickým BPH není u přibližně 20-25 % pacientů uspokojivě dlouhodobý výsledek. Komplikace zahrnují retrográdní ejakulaci ( 70-75 % pacientů), impotenci (5 - 10 %), postoperativní infekce močového traktu (5-10 %) a určitý stupeň inkontínence moči (2-4 %)(Mebust a kol., 1989). Navíc je vyhodnocen výskyt reoperace u mužů do 10 let nebo později jako přibližně 15-20% (Wennberg a kol., 1987).
Kromě chirurgických zásahů jsou určité terapie pomocí léků, směrovaných na statickou složku tohoto chorobného stavu. Finasterid (Proscar (R), Merc) je jedním z těchto léčiv, které je určeno pro léčení symptomatického BPH. Toto léčivo je kompetitivním inhibitorem enzymu 5a-reduktasy, který je zodpovědný za konverzi testosteronu na dihydrotestosteron v prostatě (Gormley a kol., 1992). Dihydrotestosteron se zdá být podstatným mitogenem pro růst prostaty, a látky, které inhibují 5a-reduktasu, redukují velikost prostaty a zlepšují tok moči prostatickou močovou trubicí. Ačkoliv je finasterid potentním inhibitorem 5a-reduktasy a zajišťuje výrazný pokles koncentrací dihydrotestosteronu v seru a tkáni, je pouze mírně účinným při léčení symptomatického BPH (Oesterling, 1995). Trvá 6-12 měsíců než jsou účinky finasteridu evidentní, a u mnoha mužů je klinické zlepšení minimální (Barry, 1997).
• « · ·
Pro dynamickou složku BPH bylo stanoveno použití látek blokujících adrenergický receptor (al-AR blokátory), které působí snížením tonusu hladkého svalstva s prostatickou žlázou samou. Pro léčení symptomatické obstrukce hrdla měchýře vzhledem k BPH byla zkoumána řada al-AR blokátorů (terazosin, prazosin, a doxazosin), přičemž nejvíce byl studován terazosin (Hytrin, Abbott). Ačkoliv jsou al-AR blokátory dobře tolerovány, přibližně u 10-15 % pacientů se vyvinou klinicky nepříznivé účinky (Lepor, 1995). Nežádoucí účinky jsou všech členů této skupiny podobné, přičemž posturální hypertenze je nejběžněji stanoveným vedlejším účinkem (Lepor a kol. 1992). Ve srovnání s inhibitory αΐ-reduktasy mají al-AR blokátory mnohem rychlejší začátek působení (Steers, 1995). Nicméně jejich terapeutický účinek, který je měřen zlepšením symptomů a maximální rychlostí průtoku moči, je zmírněn (Oesterling, 1985).
Použití al-AR antagonistú při léčení BPH se týká jejich schopnosti snižovat tonus hladkého svalstva prostaty, vedoucí ke zmírnění obstruktivních symptomů. Bylo zjištěno, že adrenergické receptory v těle hrají dominantní úlohu při regulaci krevního tlaku, nazálního rozpoznávání, zhroucených funkcí a dalších postupů (Harrison a kol., 1991). Dále existuje řada klonovaných al-AR receptorových subtypů: ala-AR, alb -AR, a ald-AR (Bruno a kol., 1991; Forray a kol, 1994& Hirasawa a kol., 1993& Ramarao a kol.& Schwinn a kol, 1995& Weinberg a kol, 1994). Řada laboratoří charakterizovala al-AR-y v lidské prostatě technikami týkajícími se funkce, radiovazebnými technikami a technikami molekulární biologie (Forray a kol., 1994& Hatano a kol., 1994; Marshall a kol., 1992; Yamada a kol., 1994). Tyto studie poskytují důkazy na podporu názoru, že ala-AR subtyp zahrnuje většinu z al-AR-ů v lidském prostatickém hladkém svalstvu a zmírňuje kontrakce této tkáně. Tato zjištění předpokládají, že rozvoj selektivního subtypu ala-AR antagonisty by mohl vést k terapeuticky účinnému činidlu se sníženými vedlejšími účinky pro léčení BPH.
Podstata vynálezu:
Sloučeniny podle vynálezu se selektivně vážou na ala~AR receptor. Antagonizují aktivitu tohoto receptorů a jsou selektivní pro tkáň prostaty oproti aortické tkáni. Jako takové tedy znamenají dostupné léčení BPH bez vedlejších účinků spojených se známými al-AR antagonisty.
Vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I
kde
Ri je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl nebo Ci-5 alkyl;
R2 je Ci-galkyl, substituovaný Ci_6alkyl, kde jsou substituenty alkylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z
Ci-salkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogen Ci_5 alkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný Ci_5alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z • · · · • »
Ci-salkylu, halogenu, Ci_5alkoxyskupiny, a trihalogen Ci_5alkylu;
R3 je vodík, hydroxyskupina nebo Ci_5alkoxyskupina, pokud přerušovaná čára chybí, nebo je kyslík, pokud je přerušovaná čára přítomna;
R4 je vodík, Ci_5alkyl, fenylCi-salkyl nebo substituovaný fenylCi_5alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z
Ci_5alkylu, Ci-5alkoxyskupiny, a trihalogen Ci_5 alkylu;
R5 je Ci_6alkyl, substituovaný Ci_6Íkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z
Ci-salkylu, vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, C1-8 alkylu, substituovaného Ci_8alkylu, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,
Ci-5alkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci-salkylaminoskupiny, diCi-salkylaminoskupiny, Ci_5alkylkarbonylu, Ci-5alkoxykarbonylu, arylkarbonylu, nitrilu, aminosulfonylu, Ci-salkylsulfonylu, fenylsulfonylu, a substituovaného fenylsulfonylu, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny • · · · • · • · · ·
sestávající z Ci_8alkyl vodíku, halogenu, hydroxyskupiny a nitroskupiny;
fenylCi-salkyl, substituovaný fenylCi_5alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci_8alkyl vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, Ci_8 alkylu, substituovaného Ci_8alkylu, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, Ci-salkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci_5alkylaminoskupiny, diCi-5alkylaminoskupiny, Ci-salkylkarbonylu,
Cj-5 alkoxykarbonylu, a nitroskupiny;
X je kyslík, síra nebo NH;
jejich farmaceuticky přijatelné soli;
a stereoisomery, racemické směsi, stejně jako jejich enantionery.
Dále se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících účinnou dávku sloučenin vzorce I. Dále se tento vynález týká způsobů léčení nemocí spojených s oc-la adrenergického receptoru sestávajícího z podávání účinné dávky sloučeniny vzorce I savcům. Tento vynález se rovněž týká způsobu léčení benigní prostatické hyperplasie sestávající v podávání účinné dávky sloučeniny vzorce I savcům.
s Termíny užívané v popisu vynálezu jsou běžně používané a jsou známé odborníkovi v dané oblasti techniky. Termíny, které mají jiný význam než je uvedený, jsou definovány.
„HBSS označuje Hankův rovnovážný solný roztok.
„Nezávisle znamená, že pokud zde je více než jeden substituent, mohou být substituenty různé.
• ·
Termín „alkyl označuje přímý, cyklický a větvený řetězec alkylskupin, a „alkoxy označuje O-alkyl, kde je alkyl definovaný zvlášť. „DMAP označuje dimethylaminopyridin, „HOBT označuje hydroxybenzotriazol hydrát, a „EDCI označuje 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid.
Termín „HATU označuje 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronium hexafluorofosfat a symbol „Ph označuje fenyl, a „aryl zahrnuje mono- a kondenzované aromatické kruhy jako je fenyl a naftyl. Symbol „ES označuje elektrospray a symbol „MS označuje hmotové spektrum.
Některé ze sloučenin vzorce I zahrnují chirální uhlíkový atom. Tyto sloučeniny tedy mohou být připraveny jako stereoisomerní, racemické směsi nebo čisté enantiomery. Všechny stereoisomery, čisté enantiomery a racemické směsi jsou považovány za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny podle následujících schémat, kde některá schémata dokládají více než jedno provedení vynálezu. V těchto případech je výběr schématu na volbě podle schopností chemika.
Sloučenina vzorce I, kde X je NH, Rx je vodík, R2 je fenyl, R3 je hydroxyskupina, R4 je vodík a R5 je 3-trifluormethylfenyl, může být připravena za použití schématu 1. l-Azido-3-(ptoluensulfonyloxy)propan-2-ol la, je zahříván na asi 100 °C s vhodně substituovaným derivátem piperazinu, lb po asi 2-5 dní za získání azidu lc. Tento azid se zpracovává s Pd/C a H2 (50 psi; 1 psi je asi 6,9 kPa ) v inertním rozpouštědle po dobu 16 h za získání volného aminu ld. Tento amin se zpracovává s 3acyl-2-substituovaným pyridinovým derivátem, jako je 2-[(3trifluormethylfenyl) amino]-3-pyridinkarbonylchlorid, le, DMPA a « · • · · · · · ·····«· · · · ·
N,N-diisopropylethylamin v methylenchloridu při asi teplotě okolí po 2-16 h za získání požadované sloučeniny vzorce I. Toto schéma může být použito pro přípravu řady sloučenin vzorce I. Například pro přípravu sloučenin, kde Ri a R2 se mění, jednoduchou náhradou znázorněného lb jakýmikoliv známými substituovanými piperaziny. Ačkoliv byl znázorněný produkt připraven z racemického azidu la, čisté enantiomery tohoto azidu jsou známé a mohou být v tomto schématu použity. Pro přípravu sloučenin, kde R3 je jiné než substituovaný fenyl, nahradí se acylpyridinový derivát le jiným acylpyridinem. Například pro přípravu sloučeniny, kde R3 je fenylmethyl, nahradí se znázorněný le s 2-[ (fenyl-methyl) amino]-3pyridinkarbonylchloridem. Pro přípravu sloučenin, kde X je jiné než NH, aminem substituovaný acylpyridin se nahradí thionebo oxy-substituovaným pyridinem. Například pro přípravu sloučeniny, kde X je síra, R3 je vodík, R2 je fenyl, R3 je hydroxyskupina, R4 je vodík, a R5 je fenyl, nahradí se znázorněný le s 2-(fenyl-thio)pyridin-3-karboxylchloridem.
Pro přípravu sloučenin, kde R3 je Ci-5alkoxyskupina, nahradí se výchozí materiál lc s l-[l-azido-2-methoxypropan-lyl]-4-[2-isopropoxyfenyl]piperazinem a dále se provádí zbývající kroky schématu.
Sloučeniny, kde R3 je karbonyl, mohou být připraveny zpracováním produktů ze schématu 1 s oxidačním činidlem, jako je Swernovo činidlo (vzniklé z oxalylchloridu a DMSO) při -78 °C až teplotě místnosti po 30 minut až 1 hodinu.
• ···
• φφφ • ♦ · · · · φ φφφφ φ · φ · φ · • ΦΦΦ· φφφφ ΦΦ ΦΦ
Schéma 2 může být použito pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je síra, Ri je fluor, R2 je ethyl, R3 je vodík, R4 je vodík a R5 je 4-chlorfenyl. Příslušně substituovaný piperazinový derivát 2a je zpracován s N-BOC chráněným 3brompropylaminem a uhličitanem česným v acetonitrilu pod refluxem po 16 hodin za získání substituovaného derivátu piperazinu 2b. Tento derivát je konvertován na volný amin, 2c, zpracováním s TFA a methylenchloridem při teplotě místnosti po 2 až 6 hodin. Derivát 2C je kuplován se substituovaným acylpyridinovým derivátem 2d s použitím DMAP, a N,Ndiisopropylethylaminu v methylenchloridu při asi teplotě místnosti po 2 až 6 hodin za získání požadované sloučeniny vzorce I. Jak je popsáno ve schématu 1, schéma 2 může být
BOC-NH.
,Br
·**· 4 ·4 44 4« • 44 · · 4·«· * · · 4 4 4 4 •4 · 444 44 4
Další způsob přípravy sloučenin podle vynálezu znázorněn schématem 3.
chlornikotinové kyseliny je
Zpracováním derivátu 2c a 2s HOPT, DMAP, ADCI a N,Ndiisopropylethylaminem v methylenchloridu při asi teplotě místnosti po 2 až 6 hodin získá chlorpyridin 3a. Zpracování tohoto derivátu s aromatickým alkoholem jako je 3b poskytne sloučeninu podle vynálezu, kde X je kyslík, Rj. je fluor, R2 je ethyl, R3 je vodík, R4 je vodík, a R5 je 4-methylfenyl.
Schéma 3
Et
Cl <·♦«<· • · * « • · · · · · ·
9 · · • 9 · 9
9 9
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde R4 je jiné než vodík, může být použito schématu 4. Aminoskupina meziproduktů 2c může být zpracována s aldehydem 4a, jako je např. benzaldehyd, za získání iminu 4b. Tento meziprodukt může být redukován s NaBH4 při teplotě místnosti za získání monoaminu 4c. Tento amin je kuplován se substituovaným acylpyridinovým derivátem za použití DMPA a N,N-diiso-propylethylaminu v methylenchloridu při přibližně teplotě místnosti po 2 až 6 hodin za získání požadované sloučeniny vzorce I. Jak je popsáno v předchozích schématech, může být schéma 4 modifikováno pro poskytnutí řady sloučenin vzorce I. Například pro přípravu sloučeniny, kde R3 je hydroxyskupina, nahradí se 2c meziproduktem ld a následují zbývající kroky ve schématu 4.
Schéma 4
•··· · «· .· • »··· *«·· • · · · · . ·
Pro přípravu čistých enantiomerů sloučenin vzorce I, kde R3 je hydroxyskupina, může být použito schéma 5. (S)(+)epichlorhydrin (97%) může být zpracován s benzylaminem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je hexan, při přibližně teplotě místnosti po asi 48-72 hodin za získání hydroxysloučeniny 5a. Tento meziprodukt může být zpracován s BOC reakčním činidlem jako je di-terc.butyldikarbonát, a organickou bází, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je THF, při asi 0 °C až přibližně teplotě místnosti po 10 až 24 hodiny za získání N-chráněného derivátu 5b. Tento meziprodukt může být zpracován s piperazinovým derivátem, 5c, bází, jako je hydroxid draselný, v alkoholickém rozpouštědle jako je methanol při teplotě místnosti po dobu asi 1 až asi 0 °C až přibližně asi 3 dny za získání sloučeniny může být sloučeného derivátu 5d.
této odstraněna chránící skupina zpracováním s kyselinou, jako je TFA při přibližně teplotě místnosti po 18 až 24 hodiny za získání volného aminu 5e. Tento amin může být debenzylován použitím paladiového katalyzátoru a formiátu amonného v alkoholovém rozpouštědle jako je EtOH při asi 45-60 °C po 20 hodin za získání primárního aminu 5f. Tento amin může být kuplován na kyseliny typu 5g použitím peptidového kuplovacího činidla jako je HATU za získání sloučeniny vzorce I. Jak je popsáno ve schématu, může být schéma 5 modifikováno, aby se získala řada sloučenin vzorce I.
··«·
cf3 • 0
0 0 0 0
0 0 0 4
00000 00 00
Ačkoliv jsou nárokované sloučeniny vhodné jako antagonisty ala-AR, některé sloučeniny jsou účinnější než druhé a jsou buď preferovány, nebo zvláště preferovány. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny, kde:
Ri | je | halogen nebo hydroxyskupina, |
r2 | je | fenyl nebo vodík, |
r3 | je | Ci_5al koxy skupina, |
r4 | je | Ci_5alkyl, |
Rs | je | Ci-5alkyl, a |
X | je | síra. |
Zejména | výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde | |
Ri | je | vodík, |
r2 | je | Ci-6alkyl, |
r3 | je | hydroxyskupina nebo vodík |
r4 | je | vodík, |
Rs | je | fenyl a Ci-salkyl-substituovaný fenyl |
X | je | kyslík. |
Jak | je | indikováno biologickou aktivitou, sloučeni |
vzorce I mohou být použity ve farmaceutických prostředcích pro léčení pacientů (lidí nebo jiných savců) s poruchami týkajícími se inhibice aktivity alaadrenergického receptoru. Preferovanou cestou je orální podávání. Rozmezí orálních dávek jsou od asi 0,01 do asi 100 mg/kg denně; přičemž optimální rozmezí dávek je asi 0,1 až asi 25 mg/kg/denně. Infúzní dávky jsou v rozmezí od asi 0,001 - 1 mg/kg/min inhibitoru, smíšeného s farmaceutickým nosičem, po dobu trvající od několika minut do několika dní mohou být podávány intravenózní infuzí.
Farmaceutické prostředky mohou být připraveny s běžnými farmaceutickými excipienty a slučovacími technikami. Orálními dávkovými formami mohou být elixíry, sirupy, kapsle, tablety a podobné. Typickým pevným nosičem je inertní látka, jako je laktosa, škrob, glukosa, methylcelulosa, stearát hořečnatý, • · · · • · • 9 • 99 99 fosfát vápenatý, mannitol a podobné; a typické kapalné orální excipienty zahrnují ethanol, glycerol, vodu a podobné. Všechny excipienty mohou být dle potřeby smíseny s dezintegračními prostředky, ředidly, granulačními látkami, mazadly, pojivý a a podobně s použitím běžných postupů známých odborníkům ze stavu techniky pro přípravu dávkových forem. Parenterální dávkové formy se připravují s použitím vody nebo jiného sterilního nosiče.
Obvykle jsou sloučeniny vzorce I izolovány a používány jako volné báze, nicméně sloučeniny mohou být izolovány a použity jako své farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto solí zahrnují sůl bromovodíkovou, jodovodíkovou, chlorovodíkovou, chloristou, sírovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, mandlovou, methansulfonovou, hydroethansulfonovou, benzensulfonovou, oxalovou, pamoovou, 2-naftalensulfonovou, p-toluen-sulfonovou, cyklohexansulfamovou a glukarovou.
Pro ilustraci vynálezu jsou zařazeny následující příklady. Tyto příklady neomezují vynález. Jsou předkládány pouze pro doložení postupu provádění vynálezu. Ti, kteří znají léčení benigní prostatické hyperplasie, chemické syntézy, farmaceutické slučovací reakce stejně jako další odbornosti, mohou nalézt jiné postupy vedoucí k uskutečnění vynálezu. Nicméně tyto postupy jsou předpokládány za spadající do rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu:
PŘÍKLADY PŘÍPRAVY
Příklad 1
Slouč.1 • · · · • ·
Fumarátová sůl 1-(2-isopropoxyfenyl)-piperazinu (3,91 g, 12 mmol) byla upravena 20% NaOH (vod.) (100 ml) a extrahována methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za získání oleje (2,74 g). Směs oleje a l-azido-3-(p-toluensulfonyloxy)propan-2-olu (3,25 g, 12 mmol, Antonín Hol, Collect.Czech. Chem. Comm. 1989, 54(2), 446) byla míchána při 100 °°C po 36 h. Ochlazená směs byla zředěna vodou a extrahována etherem, sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání výtěžku sloučeniny 1 (2,92 g, 76 %) jako světle hnědé pevné látky: MS (ES) m/z: 320 (MH+) ; Anal. vypočt. Pro C16H25N5O2: C, 60,17; H, .7,89; N, 21,93. Nalezeno: C, 60, 45; H, 7,83; N, 22,01.
Příklad 2
OH
Slouč.2
10% HCl (6 ml) byla přidána do směsi sloučeniny 1 (2,43 g, 7,6 mmol) a 10% Pd/°C (1,22 g) v MeOH (60 ml) a směs byla hydrogenována pod H2 (50 psi; 1 psi je asi 6,9 kPa) v Parrově třepačce po 16 h při 20 °C. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl upraven zásadou, 20% NaOH, a extrahován methylenchloridem. Spojné organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za získání sloučeniny 2 jako nažloutlého oleje. MS(ES) m/z: 294 (MH+) .
• · • · • · • ·
Slouč. 3
Příklad 3:
OH
Směs sloučeniny 2 (100 mg, 0,341 mmol), 2-fenoxypyridin-3-karbonylchloridu (81 mg, 0,341 mmol), DMPA (kat.) a N,N-diisopropylethylaminu (0,23 ml) v methylenchloridu (2 ml) byla míchána při 20 °°C po 16 hodin. Směs byla konvertovaná, zředěna vodou a extrahována EtOAc. Spojená organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně ( silikagel) za získání 116 mg (69%) sloučeniny 3 jako pěny:
XH | NMR (300 MHz, CDC13) | δ 8,59 | (d, | J = 6,3 Hz, 1 Η), 8,32 (brs, |
1 | H), 8,20 (d, J % 3,1 | Hz, 1 | H), | 7,44 (m, 2 Η), 7,21 (m, 4H), |
6, | 87 (m, 4 H), 4,57 (m, | 1 H), | 3, 98 | (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,5 |
(m | i, 1 H), 3,06 (m, 4 H) | , 2,79 | (m, | 2H) , 2,48 (m, 4 Η), 1,33 (d, |
J | = 5,9 Hz, 6 H) ; MS (ES) m/z: | 491 | (MH+) . |
Příklad 4
Slouč.4
3-Brompropylamin hyčrobromid (5 g, 22,8 mmol) byl rozpuštěn v 10% NaOH (50 ml), extrahován methylenchloridem a koncentrován. Do volné báze methylenchloridu byl přidán
• · (Boc)20 (5,23 g, 23,9 mmol) a tato směs byla míchána při 20 °C po 4 hodiny. Methylenchloridová vrstva byla míchána kyselinou citrónovou (6%) zředěnou vodou, NaHCO3 a nasyc. roztokem NaCl, sušen a koncentrován. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání chráněného aminu (4,84, 89%). Fumarátová sůl 1-(2-isopropoxyfenyl)-piperazinu (5,1 g, 15 mmol) byla upravena na bazickou pomocí 20% NaOH (vodn.) (100 ml), extrahována methylenchloridem, sušena (Na2SO4) a koncentrována za získání žlutého oleje (3,15 g) . Směs oleje, chráněného aminu (3,42 g, 14,3 mmol) a Cs2CO3 (4,66 g, 14,3 mmol) v CH3CN (50 ml) byla přes noc zahřívána pod refluxem. Pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 4 (4,4 g, 81%): MS (ES) m/z: 378 (MH+) .
Příklad 5
Slouč.5
Sloučenina 4 (0,185 g, 0,53 mmol) byla rozpuštěna ve 25% TFA/methylenchloridu (5 ml) a míchána po 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno a TFA sůl byla promyta toluenem (3 x) a potom upravena na bazickou pomocí 20% NaOH (vodn.), následovala extrakce methylenchloridem (3x), sušena (Na2SO4) a koncentrována za získání oleje. Tento olej byl rozpuštěn • · · · • · v methylenchloridu (4 ml), diisopropylethylaminu (0,34 g, 2,64 mmol), katalytickém množství DMAP a 2-fenoxypyridin-3karbonylchloridu (0,12 g,0,53 mmol). Reakční směs byla míchána při 20 °°C pod dusíkem po 2 hodiny a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 5 (0,2 g, 80%):
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,61 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 Η), 8,20 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1 Η), 8,05 (m, 1 H), 7,46 (m, 2 Η), 7,29 (d, J - 7,4 Hz, 1H), 7,15 (m, 3 Η) , 6,88 (m, 4 Η) , 4,56 (m, 1 H), 3,59 (q, J = 6,3 Hz, 2 Η) , 3,03 (m, 4 Η) , 2,56 (m, 4 Η) , 2,49 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,87 (m, 2 Η), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); MS (ES) -m/z: 475 (MH+) .
Příklad 6
Slouč.6
Fumarátová sůl 1-(2-isopropoxyfenyl)-piperazinu (112,5 g, 345 mmol) byla upravena zásadou 20% NaOH (vodn.) (500 ml), sušena (Na2SO4) a
Směs oleje a (2S)-3(91 g, 335 mmol, Comm. 1995, 60, 237)
C v NMP s triethylaminem (70 g, 690 ochlazena, zředěna vodou a Spojené extrakty byly opět ml), sušeny (Na2SO4) a extrahována methylenchloridem (3 x) , koncentrována za získání asi 70 g oleje azido-2-hydroxypropyl p-toluensulfonatu Kristina Juřicova, Collect. Czech. Chem. byla míchána při 100 mmol) po 30 hodin. Směs byla extrahována etherem (3x 500 ml) promyty NaCl (nasyc.) (100 koncentrovány. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) a rekrystalizací (methylenchlorid/hexan) za získání 70,6 g (66%) sloučeniny 6 (98,8% testováno chiracel AD kolonou) jako téměř bílé látky:
• · [oí]25d -3,6°(c = 1, CH3OH);
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,91 (m, 4 Η) , 4,59 (m, 1 Η) , 3,93 (m, 1 H), 3,67 (brs, 1 Η) , 3,42 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, 1H),
3,23 (dd, J = 12,6, 5,4 Hz, 1 Η), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (m, 2 Η),
2,53 (m, 3 H), 2,42 (dd, J = 12,2, 3,8 Hz, 1 Η), 1,34 (d, J =
6,0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 320 (MH+) .
Příklad 7
Slouč.7
10% HC1 (6 ml) byl přidán do směsi sloučeniny 6 (15 g, 47 mmol) a 10% Pd/°C (4 g) v MeOH (100 ml). Směs byla hydrogenována pod vodíkem (50 psi ; 1 psi je asi 6,9 kPa) v Parrově třepačce po 21 h při 20 °C. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl upraven zásadou, 20% NaOH (vodn.) (75 ml), extrahován methylenchloridem (3x), sušen (Na2SO4) a koncentrován za získání sloučeniny 7 (14 g, asi 100%) jako nažloutlého oleje:
[a]25D + 23,6° (c = 1, CH3OH);
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,91 (m, 4 Η) , 4,59 (m, 1 Η) , 3,76 (m, 1 H), 3,12 (m, 4 H), 2,83 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 2H) , 2,82 (m, 1 H), 2,25-2,68 (m, 8 Η), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H) ; MS (ES) m/z: 294 (MH+) .
Příklad 8
Slouč. 8 • 4 4 4 • 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
Piperazin 7 (8 g, 27,3 mmol) byl rozpuštěn ve směsi diisopropylethylaminu (14,1 g, 109,2 mmol) a methylenchloridu (100 ml). Získaný světlý nažloutlý roztok byl přidáván pomalu do roztoku methylenchloridu (50 ml), 2-fenoxynikotinové lyseliny (5,87 g, 27,3 mmol), EDCI (5,24 g, 27,3 mmol), HOBT (3,69 g, 27,3 mmol) a DMPA (50, mg, kat.) při 20 °C a míchán po 18 hodin. Byla přidána voda a získaná směs byla extrahována etherem (3 x) . Spojené organické extrakty byly promyty NaCl (nasyc)., sušeny (Na2SO4) a koncentrovány. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (SiO2, methylenchlorid/aceton) za získání sloučeniny 8 (8,4 g, 62%) jako bílé pěny:
[oí]ZSd +14,8° (c = 1, CH3OH) ;
XH NMR | (3' | 00 MHz, CDCI3) | δ 8,60 | (dd, | J = 7,5, | 2 | Hz, 1 | Η) , | 8,31 |
(brs, | 1H) | , 8,22 (dd, J | = 4,7, | 2 Hz, | 1 H), 7, | 43 | (brt, | J = | 7,7 |
Hz, 2 | Η) , | 7,14-7,30 (m, | 4H), 6, | 87 (m, | 4 H), 4, | 58 | (m, 1 | H), | 3,97 |
(m, 1 | Η) , | 3,75 (m, 1 H) | , 3,51 | (m, 1 | H), 3,06 | (m, | 4H) , | 2,80 | (m, |
2H) , 2 | ,49 | (m, 4H), 1,33 | (d, J | = 6,0 | Hz, 6H); | MS | (ES) | m/ z: | 491 |
(MH+) .
Příklad 9 (Π η ?H
Cl O
Slouč. 9
Směs sloučeniny 2 (900 mg, 3,07 mmol), 2-chlornikotinové kyseliny (485 mg, 3,07 mmol), EDCI (589 mg, 3,07 mmol), HOBT (414 mg, 3,07 mmol), DMAP (kat.) a N,N-diisopropylethylaminu (2 ml) v methylenchloridu (20 ml) byla míchána při 20 °C po 20 hodin. Směs byla koncentrována, zředěna vodou a extrahována etherem. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a * φ φ φ φ φ φ · koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání 580 mg (44%) sloučeniny 8 jako bílé pěny: MS (ES) m/z: 433 (MH+) .
Příklad 10
Slouč. 10
Směs sloučeniny 9 (43 mg, 0,1 mmol), 4-methoxyfenolu (124 mg, 1 mmol) a uhličitanu česného (65 mg, 0,2 mmol) v NMP (1 ml) byla míchána při 110 °C po 20 hodin. Získaná směs byla ochlazena, byla přidána voda a tato směs byla extrahována etherem. Extrakt byl sušen (Na2SO4) a koncentrován. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 10 (36 mg, 69%) jako bílé pěny: MS (ES) m/z: 521 (MH+) .
Příklad 11
Slouč. 11 f3c
Směs sloučeniny 2 (100 mg, 0,341 mmol), kyseliny niflumové (96 mg, 0,341 mmol), EDC1 (65 mg, 0,341 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol), DMPA (kat.) a N,N-diisopropylethylaminu (0,23 ml) v methylenchloridu (2 ml) byla míchána při 20 °C po 20 hodin.
• 0 0 0 • 0 · 0 • · 9 9 0 • · 0 · • · · ·
Směs byla koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 11 (101 mg, 53%) jako pěny: MS(ES) m/z: 558 (MH+)
Příklad 12
Slouč. 12
Směs sloučeniny 2 (100 mg, 0,341 mmol), 2—(4 — chlorfenylthio)pyridin-3-karboxylové kyseliny (91 mg, 0,341 mmol), EDC1 (65 mg, 0,341 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol), DMAP (kat.) a N,N-diisopropylethylaminu (0,23 ml) v methylenchloridu (2 ml) byla míchána při 20 °C po 20 hodin. Směs byla koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 12 (128 mg, 70%) jako pěny: MS (ES) m/z: 541 (MH+) .
Příklad 13
OH
o.
I
Slouč. 13 mmol) , 2EDC1 (65 mg, mg, 0,341 0,341 mmol),
Směs sloučeniny 2 (100 methoxynikotinové kyseliny (52 mg,
0,341 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol), DMAP (kat.) a N,Ndiisopropylethylaminu (0,23 ml) v methylenchloridu (2 ml) byla míchána při 20 °C po 20 hodin. Směs byla koncentrována. Byl • · φ φ ·ΦΦ·
ΦΦ přidán 3% Κ2ΟΟ3 (vodn.) a extrahována etherem, sušena (na2SO4)a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 13 (32 mg, 22%) jako pěny: MS (ES) m/z: 429 (MH+) .
Příklad 14
N
Slouč. 14
Sloučenina 1 (0,8 g, 2,5 mmol) byla rozpuštěna v 50 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na 0 °C a byly přidány 2 ekv. 60% NaH ( 0,2 g, 5,0 mmol). Roztok byl míchán po 10 minut a bylo přidáno 1,5 ekv. CH3I (0,53 g, 3,8 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po 2 hodiny. Byl přidán NaH (0,1 g, 2,5 mmol) a 1 ekv. CH3I (0,15 ml) a směs byla míchána po další 2 hodiny. Reakce byla zmrazená nasyceným NH4CI, rozpouštědlo bylo odpařeno a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem (3x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny A (0,69 g, 83%): MS (ES) m/z: 334 (MH+).
Příklad 15
Slouč. 15
10% HCl (0,3 ml) byl přidán do směsi sloučeniny 14 (0,64 g, • · · · ·· ·· ·· ·· · ·· · ♦ · · · ♦ • · · ····· • · ♦ · ······
1,9 mmol) a 10% Pd/°C (0,13 g) v MeOH ( ml) a směs byla hydrogenována pod vodíkem (50 psi; 1 psi je asi 6,9 kPa) v Parrově třepačce přes noc. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl koncentrován, Zbytek byl upraven zásadou 20% NaOH a extrahován methylenchloridem (3 x). Spojené organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) a koncentrovány za získání žlutého oleje v kvantitativním výtěžku. MS (ES) m/z: 308 (MH+) .
Přiklad 16
N
Slouč.16
Sloučenina 15 (0,15 g, 0,49 mmol) byla rozpuštěna v methylenchloridu (4 ml) a byl přidán diisopropylethylamin (0,25 g, 1,95 mmol). Do tohoto roztoku byla přidána směs HATU (0,185 g, 0,49 mmol) a 2-fenoxynikotinová kyselina (0,11 g, 0,49 mmol). Reakce byla míchána pod dusíkem přes noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc. Tento roztok byl promyt 3% K2CO3, organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifikován mžikovou chromatografií (SiO2, methylenchlorid/aceton = 10:1, 8:1, 6:1, 4:1) za získání sloučeniny 16 (0,16 g, 64%) jako oleje:
XH NMR (300 MHz, CDC13) , δ 8,61 (dd, J = 7,4 Hz, 1 H), .8,27 (brs, 1 H), 8,23 (m, 1 Η), 7,44 (m, 2 H), 7,26 (m, 1 Η) , 7,17 (m, 3 H), 6,87 (m, 4 Η), 4,58 (m, 1 Η), 3,92 (m, 1 Η), 3,55 (m, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 3,03 (brs, 4 Η), 2,54 (m, 6 Η), 1,33 (d, J = 6,0 Hz); MS (ES) m/z: 308 (MH+) .
Příklad 17 • · • · • ·
O
O,
Slouč. 17
Oxalylchlorid (0,03g, 0,22 mmol) byl rozpuštěn v 0,3 ml ml, 0,49 mmol) methylenchloridu. v methylenchloridu roztoku při -78 °C,
Směs DMSO (0,035 )3,0 ml) byla přidána po kapkách do tohoto Směs byla míchána při -78 °C po 1 hodinu.
Roztok sloučeniny 3 (68414, 0,1 g, 0,2 mmol) v methylenchloridu (0,4 ml) byl přidáván pomalu. Reakční směs byla míchána po 30 minut a pomalu byla přidána TEA (0,14 ml, 1,02 mmol). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, byla přidána voda a získaná směs byla extrahována methylenchloridem. Spojené organické vrstvy byly sušeny (Na2SO4)a koncentrovány za získání sloučeniny 17 (13,2 mg, 13%) :
XH NMR (300 MHz, CDC13) , δ 8,61 (dd, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 8,23 (dd, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2 Η), 7,28 (m, 3 H), 7,15 (m, 1 H), 6,89 (m, 4 Η) , 4,57 (m, 3 Η) , 3,35 (s, 2 Η), 3,15 (brs, 4 H), 2,70 (brs, 4 Η), 1,33 (d, J = 5,97 Hz, 6 H); MS (ES) m/z: 489 (MH+) .
Příklad 18
Slouč. 18
Piperazin 7 (150 mg, 0,51 mmol) byl rozpuštěn ve směsi diisopropylethylaminu (0,35 ml) a methylenchloridu (2 ml). 2(4-Methylfenoxy)pyridin-3-karbonylchlorid (126 mg, 0,51 mmol) a
DMAP (kat.) byly přidány do výše uvedeného methylenchloridového roztoku. Směs byla míchána při 20 °°C po 16 hodin a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (silikagel) za získání sloučeniny 18 (146 mg, 57%) jako pěny: MS (ES) m/z: 505 (MH+) .
Příklad 19
Ph
Slouč. 19
Směs (S)-(+)-epichlorhydrinu (10 g, 108,1 mmol) v hexanu (40 ml) byla míchána při 20 °C po 62 hodin. Vysrážela se bílá pevná látka. Byl přidán další hexan (asi 350 ml), míchán po 20 min a vystaven ultrazvuku, aby se rozbily velké shluky bílé sraženiny. Bílá pevná látka byla spojena filtrací a promyta hexanem, sušena pod vakuem za získání 19,8 g ( 92%) bílé pevné látky. Bílá pevná látka rekrystalizovala z EtOAc/hexanu za získání 17,76 g (82%) 1 jako bílé krystalické látky;
XH NMR | (300 MHz, CDCI3), δ | 7,31 (m, 5 | Η) , | 3,88 | (m, 1 H), 3,79 |
(m, 2 H) | , 3,53 (d, J = 5,3 : | Hz, 2 Η), 2 | ,89 ( | m, 2 | H), 2,81 (dd, J |
= 12,4, | 4,1 Hz, 1 H), 2,69 | (dd, J = | 12,2, | 7,9 | Hz, 1 H), 2,69 |
(dd, J | = 12,2, 7,9 Hz, | 1 H); MS | (ES) | : 200 (MH+); Anal. | |
Vypočteno pro CioH14NOC1: C, | 60,15; H, | 7,07 | ; N, | 7,01. Nalezeno: |
C, 60,10; H, 7,02; N, 6,92.
Příklad 20
Boc OH
Slouč. 20
B0C2O (lig, 50,1 mmol) a triethylamin (10,12 g, 100 ml) byly rozpuštěny v THF (25 ml) a ochlazeny na 0 °C. Amin 19 (10 g, 50,1 mmol) byl přidán po částech a míchán po 20 hodin,
4444
• 44 44 44
4 4 4 4 4 4 přičemž teplota byla udržována do 20 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo koncentrováno ve vakuu a byla přidána voda. Směs byla extrahována etherem (3x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Surový zbytek rekrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání 9,9 g (66%) sloučeniny 20 jako bílé krystalické pevné látky. Filtrát byl koncentrován (3,1 g jako oleje) a další produkt byl purifikován chromatografií na koloně (krátká kolona, 8 cm výška SiO2, EtOAc/hexan jako rozpouštědlo). Olej rekrystalizoval z EtOAc/hexanu za získání dalších 2,78 g ( 18%) látky 20 jako bílé krystalické pevné látky;
[a]D 25 = -10,20 (c = 1, CHC13); ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) , δ 7,227.36 (m, 5 H), 4,52 (m, 2 Η), 4,30 (brs, 0,5 Η), 3,96 (m, 1 Η),
3.36 - 3,97 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H); MS (ES): 322 (M+Na); Anal. Vypočt. Pro Ci5H22NO3Cl: C, 60,10; H, 7,40; N, 4,67. Nalezeno: C, 60,26, H, 7,42; N, 4,63.
Příklad 21
Ph
Slouč.21
KOH (11,23 g, 200,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (280 ml) a fumarátová sůl 1-(2-isopropoxyfenyl)piperazinu (10,9 g, 33,4 mmol) byla přidána a míchána při 20 °°C po 20 minut, potom byla ochlazena na 0 °C.Boc-chráněný amin 20 (10 g, 33,4 mmol) byl přidán do methanolového roztoku při 0 °C a byl míchán po 20 hodin, při ohřívání přes noc na teplotu do 20 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno, byla přidána voda a směs byla extrahována etherem (3x), sušena (Na2SO4) a koncentrována. Produkt byl purifikován chromatografií na koloně (krátká kolona, 8 cm výška SiO2, EtOAc/hexan jako rozpouštědlo) za
9··· 9 99 99 99 • 99 9« 9999 • 9 9 9 9 9 9
9 99999 9 • 9 99 9999 *· 999 9999 99 9* získání 10,22 g (63%) látky 3 (téměř 100%, Chiralpak OD 4,6 x 250 mm, 1 ml/min, 254 nm, mobilní fáze: 90/10/0,1 hexanu /IPA/0,1% diethylaminu) jako nažloutlého oleje;
NMR (300 MHz, CDC13) , δ 7,26-7,35 (m, 5 Η) , 6,91 (m, 4 Η) ,
4,68 | (d, J = 15,6 | Hz, 1 H) | . 4,59 | (m, 3 | H), 3,95 | (m, 1 | H), 3,35 |
(m, 2 | H), 3,11 (m, | 4 H), 2, | 75 (m, | 2 H), | 2,54 (m, | 2 H), | 2,38 (m, |
2 H), | 1,45 (m, 9 | H), 1,34 | (d, J | = 6,1 | Hz, 6 H) | ; MS | (ES): 484 |
(MH+) .
Příklad 22
Slouč. 22
Směs sloučeniny 21 (233 mg, 0,48 mmol) a 25% TFA/methylenchloriču (3 ml) byla míchána při 20 °C po 18 hodin. Rozpouštědlo bylo koncentrováno ve vakuu a zbytek byl upraven zásadou 20% NaOH (vodn.), extrahován methylenchloridem (3x), sušen (Na2SO4) a koncentrován za získání 174 mg (asi 95%) látky 22 jako oleje. Použití přímo bez další purifikace; MS (ES): 384 (MH+) .
Příklad 23 ·
Do směsi látky 22 (asi 154 mg, 0,4 mmol) a 10% Pd/°C (154 mg) v EtOH (3 ml) byl přidán mravenčan amonný (151 mg, • · • · hodin. Směs Filtrát bvl
.....
2,4 mmol) a směs byla míchána při 55-60 °C po 20 byla zfiltrována přes celit a promyta methanolem.
koncentrován. Produkt byl purifikován na krátké koloně (5 cm výška SiO2) za získání 63 mg (54%) látky 23 jako oleje;
[a]D 25 = +23, 6° (c = 1, CHCls); XH NMR (300 MHz, CDC13), δ 6,91 (m, 4 H), 4,59 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 Η) , 3,12 (m, 4 Η), 2,83 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 2 Η), 2,82 (m, 1 Η), 2,52-2,68 (m, 8 Η) , 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6 H); MS (ES): 294 (MH+).
BIOLOGICKÉ PŘÍKLADY
Biologická aktivita a selektivita sloučenin podle vynálezu byla doložena následujícími zkouškami. První zkouška testovala schopnost sloučenin vzorce I vázat na membránu vazebné receptory ala-AR, alb-AR, ald-AR.
Příklad 24
Byly zveřejněny DNA sekvence tří klonovaných lidských subtypů al-AR. Klonované cDNA byly exprimovány jednak přechodně v COS buňkách, jednak stabilně ve varietách savčích buněčných linií (HeLa, LM(tk-), CHO, krysí-1 fibroblast) a bylo předvedeno, že zachovávají vazebnou aktivitu radioligandu a schopnost vázat hydrolýzu fosfoinositidu. Použili jsme publikovanou informaci o DNA sekvenci k určení primerů pro použití v ŘT-PCR amplifikaci každého subtypu pro získání klonovaných cDNA. Lidská póly A+ RNA byla získána z komerčně dostupných zdrojů a zahrnovala vzorky hippocampu a prostaty, zdrojů, které byly citovány v literatuře. Pro primární zjištění byl použit radioligandový vazebný test, který vyžívá membránové přípravky z buněk exprimujících jednotlivé klonované receptorové cDNA. Radioznačené ligandy s vazebnou aktivitou na všechny tři subtypy (neselektivní) jsou komerčně dostupné ([1251]-HEAT, [3H]-prazosin).
• ·
Každý subtyp al receptorů byl klonován z póly A+ RNA standardní metodou reverzní transkripce-polymerázové reakce řetězce (RT-PCR). Následující zdroje polyA+ RNA byly použity pro klonování subtypů al receptorů: ala-AR, lidský hippocampus a prostata, ala-AR, lidský hippocampus, ald~AR, lidský hippocampus. Získané cDNA byly klonovány do pcDNA3 savčího vektoru exprese (Invitrogen Corp., San Diego CA). Každá DNA byla sekvenována pro verifikaci a pro detekci možných mutací zabudovaných v průběhu procesu amplifikace. Jakákoliv úchylka v sekvenci proti publikovanému konsensu pro každý receptorový subtyp byla opravena místně řízenou mutagenezi.
Tři subtypy ala-AR (a, b, d) byly přeneseny do COS buněk použitím standardního DEAE-dextranového postupu s chlorchinovým šokem. V tomto postupu byla každá nádobka (100 mm) s kultivační tkání inokulována 3,5 x 106 buněk a transfekována 10 pg DNA. Přibližně 72 hodiny po transfekci byly buňky odebrány a byly připraveny COS membrány. Transfekované COS buňky z 25 desek (lOOmm) byly seškrábnuty a suspendovány v 15ml TE pufru (50 mM Tris-HCl, 5mM EDTA, pH 7,4). Suspenze byla roztříštěna homogenizerem. Potom byla odstředěna 1000 x g po 10 minut při 40 °C. Supernatant byl odstředěn při 34 500 x g po 20 minut při 4 °C. Peleta byla resuspendována v 5 ml TNE pufru (50 mM Tris-HCl, 5mM EDTA, 150mM NaCl, pH 7,4). Získaný membránový preparát byl rozdělen a uskladněn při -70 °C. Koncentrace proteinů byla stanovena následnou solubilizací membrány s TritonemX-100.
Schopnost každé sloučeniny vázat se na každý z subtypů ala-AR byla zkoumána ve zkoušce receptorové vazebnosti. [1251]-HEAT, neselektivní al-AR ligand, byl použit jako radioznačený ligand. Každá miska z 96-miskové desky obsahovala: 140 pl TNE, , 25 pl [1251]-HEAT zředěného v TNE (50 000 cpm; finální koncentrace 50 pM), 10 pl testované sloučeniny zředěné ····· » ·· ·· · · ·· · ···* ···· • · · · · · · · v DMSO (finální koncentrace 1 pM-10 μΜ) , 25 ml COS buněčného membránového preparátu exprimujícího jeden ze tří subtypů alAR (0,05-0,2 mg membránového proteinu). Plotna byla inkubována po 1 hodinu při teplotě místnosti a reakční směsi byly filtrovány přes filtrační desku Packard GF/C Unifiltr. Filtrační deska byla sušena po 1 hodinu ve vakuové peci. Do každé misky byla přidána scintilační tekutina (25 ml) a filtrační deska byla počítána scintilačním čítačem Packard Topcount. Data byla analyzována softwarem GraphPad Prism.
Tabulka A uvádí soupis hodnot vyjádřených v nanomolární koncentraci u vybraných sloučenin podle vynálezu ve všech receptorových subtypech.
• 0 • 0 • · · ·
Tabulka A
Λ | 32- | R? | Rs | ala | alb | ||
3 | O | .-propyl | OH | Ph | 1.5 | 909 | 211 |
5 | 0 | .-propyl | H | Ph | 0.64 | 151 | 40 |
8 | O t-propyl* | OH | Ph | 0.76 | 668 | 81 | |
35 | 0 | -propyl** | OH | Ph | 10.2 | 889 | 314 |
10 | O | -propyl | OH | 4-OCH3-Ph | 2.4 | 1910 | 131 |
36 | O | -propyl | OH | 4-F-Ph | 1.5 | 1182 | 148 |
37 | O | -propyl | OH | 3-CI-Ph | 0.91 | 952 | 180 |
38 | O | -propyl | OH | 3-N(CH3)2-Ph | 2 | 972 | 56 |
39 | O | hpropyl | OH | 2-CH3-Ph | 1.1 | 730 | 1.7 |
40 | O i-propyl | OH | 2-OCH3-Ph | 1.7 | 580 | 2.2 | |
11 | NH | t-propyl | OH | 3-CF3-Ph | 25 | 1020 | 79 |
12 | S | i-propyl | OH | 4-CI-Ph | 2.6 | 806 | 299 |
41 | O | -propyl | OH | 4-CHrPh | 0.52 | 928 | 21 |
42 | O | -propyl | OH | 4-CI-Ph | 1 | 838 | 74 |
43 | S | -propyl | OH | Ph | 2 | 1220 | 70 |
18 | 0 | -propyl* | OH | 4-CH3-Ph | 0.51 | 290 | 50 |
27 | 0 | -propyl* | OH | 4-CI-Ph | 0.86 | 791 | 57 |
28 | O | -propyl** | OH | 4-CH3-Ph | 25 | 361 | 969 |
29 | O | -propyl | H | 4-CH3-Ph | 0.27 | >2000 | 43 |
30 | O | -propyl | OH | 3,4-di-CI-Ph | 2 | 2251 | 56 |
31 | NH | -propyl | OH | Ph | 25 | 736 | 25 |
32 | 0 CHa | OH | Ph | 30 | 1570 | 147 | |
13 | O kpropyl | OH | CH3 | 3.5 | >2,000 | 191 | |
33 | O i-propyl | OH | 4-(CH3)3C-Ph | 3.3 | >2,000 | 78 | |
34 | o ch3ch2 | OH | Ph | 9.1 | 132 | 206 | |
16 | O i-propyl | OCH3 | Ph | 2.4 | 1356 | 21 | |
17 | O i-propyl | O | 4-(CH3)3C-Ph | 63 | 887 | 546 |
* označuje „S stereochemii ** označuje „R stereochemii • ·
Antagonistická aktivita a selektivita sloučenin podle vynálezu pro prostatické tkáně oproti aortickým tkáním stejně
Příklad 25 jako jejich Kontraktilní tkáně byly a ala-AR) byly svalstvo (ala-AR) .
antagonistů byla demonstrována následně, odezvy krysí prostatické tkáně a krysí aortické zkoumány za přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonistických sloučenin. Jako indikace selektivity antagonismu, účinky testované sloučeniny na kontraktilitu vaskulárního hladkého svalstva (alb-AR srovnávány s účinky na prostatické hladké
Proužky prostatické tkáně a kroužky z aorty byly získány z myších samců z Long Evans, vážících 275 gramů a usmrcených cervikální dislokací. Prostatické tkáň byla vložena pod jednogramovou zátěž v 10 ml lázně obsahující fosfátový pufrový roztok pH 7,4 při 32 °C, a isometrické napětí bylo měřeno převodníky síly. Aortická tkáň byla vložena pod dvougramovou zátěž v 10 ml lázně obsahující fosfátový pufrový
7,4 při 37 °C. Byla stanovena schopnost testované redukovat norepinephrinem indukovanou kontraktilní % (IC50) . Sloučenina 3 inhibovala kontraktilní odezvu v aortické tkáni s IC50 4,74 μΜ, a v prostatické tkáni s IC50 35 inhibovala kontraktilní odezvu 8,5 μΜ a v prostatické tkáni s IC50 roztok o pH sloučeniny odezvu v 50
0,143 μΜ. v aortické 0,18 μΜ.
Sloučenina tkáni s IC50
Příklad 26
Vybrané sloučeniny z vynálezu byly testovány na svou schopnost antagonizovat fenylephrinem (PE) indukované zvýšení intrauretálního tlaku u psů. Selektivita těchto sloučenin byla demonstrována porovnáváním jejich účinku na PE indukovaných zvýšeních středního arteriálního tlaku (MAP) u psů.
Samcům psů beagle byla podána anestezie a byli katerizováni pro měření intrauretálního tlaku (IUP) v prostatické trubici. Střední arteriální tlak (MAP) byl měřen použitím katetru vloženého do femorální arterie. Nejprve bylo podáno psům šest i.v. bolusových dávek (1 až 32 mg/kg) fenylephrinu (PE) ke stanovení kontrolní křivky odezvy na dávku agonisty. Byly zaznamenávány IUP a MAP po sobě následujících dávek, až se IUP vrátila k základní linii. Potom byla psům podávána i. v. bolusová dávka antagonistické sloučeniny, následovaná i.v. PA čelendžemi vzestupného dávkování, jako u kontrolní křivky pro odezvu na dávku agonisty. Byla zaznamenávána měření IUP a MAP, následující vždy po PE čelendži. Antagonistické sloučeniny byla testovány v dávkovém rozmezí 3 až 300 pg/kg v polo-logaritmických přírůstcích. Interval mezi antagonistickými dávkami byl alespoň 45 min a pro každou testovanou sloučeninu se provedly tři experimenty. Graf na obr. 1 dokládá střední procentické snížení IUP a MAP u sloučeniny 8.
« 4 • ·
ODKAZY
M.Barry & C. Roehborn, Management of Benign Prostatic
Hyperplasia, 48 Annu. Rev. Med. 177 - 89 (1997),
Bruno JF, Whittaker J, Song J, a Berelowitz M. (1991) Molecular cloning and sequencing of a cDNA encoding a human alA adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 14851490,
Forray C. Bard JA, Wetzel JM, Chiu G, Shapiro E, Tang R, Lepor H, Hartig PR, Weinshank RL, Branchek TA a Gluchowski C (1994): The al- adrenergic receptor that mediates smooth muscle contraction in human prostatě has the pharmacological properties of the cloned human ale subtype. Mol. Pharmacol. 45: 703-708,
Gormley G, Stoner E, Briskewitz RC a kol., (1992): The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 327: 1185-1191.
Hatano A, Takahashi H, Tamaki M, Koneyama T, Koizumi T a Takeda M (1994): Pharmacological evidence of distinct aladrenoreceptor subtypes mediating the contraction of human prostatic urethra and peripheral artery. Br. J. Pharmacol. 113: 723-728.
Harrison JK, Pearson WR, a Lynch KR (1991): Molecular characterization of al- a a2-adrenoreceptors. Trends Pharmacol. Sci. 12:62-67,
Hieble JP a Caine M (1986): Etiology of benign prostatic hyperplasia and approaches to pharmacological management. Fed. Proč. 45 : 2601-2603.
• · · ·
Hirasawa A, Horie K, Tanakava T, Tagasaki K, Murai M, Yano J, a Tsujimoto G (1993): Cloning, functional expression and tissue distribution of human cDNA for the alc-adrenergic receptor. Biochem. Biophys.Res. Commun. 195: 902-909.
Lepor H a Rigaud G (1990): The efficacy o tranurethral tesection of the prostatě in men with moderate symptoms of prostatism. J. Urol. 143: 533-537.
Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A a kol. (1992): A randomized, placebo-controlled multicenter study of the efficacy of terazosin in the treatment f benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 148: 1467-1474.
Lepor H (1995): α-Blockade for benign prostatic hyperplasia (BPH) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 750-753
Marshall I, Buřt RP, Andersson PO, Chapple CR, Greengrass PM, Johnson GI a Wyllie MG (1992): Human ale- adrenoreceptor: functional characterisation in prostatě. Br. J. Pharmacol. 107
(Proč. Suppl. | Dec) | :327P, | ||||
Marshall I, | Buřt | RP, | a Chapple | CR (1995): | Noradrenaline | |
contractions | of | human | prostatě | mediated by | alA- | (ale-) |
adrenoreceptor subtype. Br. J. Pharmacol. 115: 781-786,
Mebust WK, Holtgrewe HL, Cockett ATK a Peters PC (1989): Transurethral prostatectomy : immediate and postoperative complications. A cooperative study of 13 participating institutions 3885 patients. J. Urol-, 141: 243-247.
Oesterling JE (1995) Benign prostatic hyperplasia. Medical and minimally invasive treatment options. N. Engl. J. Med. 332:99109, • · · · • · « · · · · · · · · • · * ·«··· • · · · 9 9 9 9 9 9
Ramarao CS, Kincade Denker JM, Perez DM, Gaivin RJ, Riek RP, a Graham RM (1992): Genomic organization and expression of the human αΙΒ-adrenergic receptor. J. Biol. Chem. 267:21936-21945.
Schwinn DA, Johnston GI, Page SO, Mosley MJ, Wilson KH, Worman NP, Campbell S, Fidock MD, Furness LM, Parry-Smith DJ, Peter B a Baíley DS (1995): Cloning and pharmacological characterization of human alpha-1 adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues. JPET 272: 134-142.
William D.· Steers & Burkhart Zorn, Benign Prostatic Hyperplasia, in Disease-a-Month (M. Greenbeerger a kol., Eds., 1995).
Weinberg DH, Trivedi P, Tan CP, Mitra S, Perkins-Barrow A, Borkowski D, Strader CD, a Bayne M (1994): Cloning, expression and characterization of human a adrenergic receptors alA, alB a alC. Biochem. Biophys. Res.Commun. 201: 1296-1304.
Weis KA, Epstein RS, Huse DM, Deverka PA a Oster G (1993): The costs of prostatectomy for benign prostatic hyperplasia. Prostatě 22: 325-334.
Wennberg JE, Roos N, Sóla L, Schori A, a Jaffe R. (1987): Use of claims data systems to evaluate health care outcomes: mortality and reoperation following prostatectomy. JAMA 257:933-936.
Yamada S, Tanaka C, Kimura R a Kawabe K (1994) : Alpha 1adrenoreceptors in human prostatě: characterization and binding characterístics of alpha 1-antagonists. Life Sci. 54: 18451854.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce I ri r3 .X o (I)R,Ri je vodík, halogen, Ci-salkoxyskupina, hydroxyl neboCi-5 alkyl;R2 je Ci_6alkyl, substituovaný Ci-galkyl, kde jsou substituenty alkylu nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, Cj-salkoxyskupiny, a trihalogen C1-5 alkylu, fenylCi-salkyl, nebo substituovaný Ci-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, halogenu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogen Ci-salkylu;R3 je vodík, hydroxyskupina přerušovaná čára chybí, přerušovaná čára přítomna;nebo Ci-salkoxyskupina, pokud nebo je kyslík, pokud je • · • 9 • · r4 r5 je vodík, Ci-salkyl, fenylCi-salkyl nebo substituovaný fenylCi_5alkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-salkylu, Ci-salkoxyskupiny, a trihalogen C1-5 alkylu;je Ci_6alkyl, substituovaný Ci_6lkyl, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, fenyl, substituovaný fenyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci-ealkylu, vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, Ci_8 alkylu, substituovaného Ci-salkylu, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů,Ci-salkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci-salkylaminoskupiny, diCi-salkylaminoskupiny, Ci-salkylkarbonylu, Ci-salkoxykarbonylu, arylkarbonylu, nitrilu, aminosulfonylu, Ci-salkylsulfonylu, fenylsulfonylu, a substituovaného fenylsulfonylu, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci-8alkyl vodíku, halogenu, hydroxyskupiny a nitroskupiny;fenylCi-salkyl, substituovaný fenylCi-salkyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů ze skupiny sestávající z Ci_8alkyl vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, ··»·Cí-β alkylu, substituovaného Ci-ealkylu, kde substituenty alkylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více halogenů, Ci-salkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci-5alkylaminoskupiny, diCi-5alkylaminoskupiny, Ci-salkylkarbonylu,Ci-5 alkoxykarbonylu, a nitroskupiny;X je kyslík, síra nebo NH;její farmaceuticky přijatelné soli;a stereoisomery, racemické směsi, stejně jako jejich enantionery.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je kyslík.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je vodík nebo hydroxyskupina.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Ri je vodík, halogen nebo hydroxyskupina, R2 je fenyl, vodík nebo Ci_6alkyl, R4 je Ci_ 5alkyl nebo vodík, a R5 je Ci_5alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl a X je síra nebo kyslík.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde Ri je vodík, R2 je Ci_5alkyl, R3 je hydroxyskupina, R4 je vodík, R5 je substituovaný fenyl a X je kyslík.
- 6. Sloučenina podle nároku T, kde Ri je vodík, R2 je i-propyl, R3 je hydroxyskupina nebo vodík, R4 je vodík, R5 je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty fenylu jsou nezávisle vybrány z jednoho nebo více členů skupiny sestávající z Ci_ 5alkoxyskupiny, halogenu, diCi-salkylaminoCi-salkylu, a halogenem substituovaného Ci_5alkylu, a X je kyslík.*«· · · · · ·· · » · · 43 ····· ······· ·· ··
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kde Rx je vodík, R2 je i-propyl,R3 je hydroxyskupina, R4 je vodík, R5 je fenyl, X je kyslík a stereochemie chirálního uhlíku je S.
- 8. Způsob léčení benigní prostatické hyperplasie vyznačující se tím, že se savcům podává účinná dávka sloučeniny vzorce I.
- 9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že účinná dávka je asi 0,1 až asi 25,0 mg/kg.
- 10. Způsob léčení nemocí spojených s a-la adrenergickým receptorem vyznačující se tím, že se savcům podává účinná dávka sloučeniny vzorce I.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že účinná dávka je asi 0,1 až asi 25,0 mg/kg.
- 12. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje účinnou dávku sloučeniny vzorce I.
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že účinná dávka sloučeniny vzorce I je asi 0,1 až asi 25,0 mg/kg.
- 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 12 vyznačující se tím, že účinná dávka sloučeniny vzorce I je asi 0,01 až asi 1,0 mg/kg.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7532198P | 1998-02-20 | 1998-02-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003044A3 true CZ20003044A3 (cs) | 2001-04-11 |
CZ294136B6 CZ294136B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=22124955
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003044A CZ294136B6 (cs) | 1998-02-20 | 1999-02-19 | Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6218396B1 (cs) |
EP (1) | EP1054868B1 (cs) |
JP (1) | JP2002503724A (cs) |
KR (1) | KR100591028B1 (cs) |
CN (1) | CN1121390C (cs) |
AR (1) | AR014626A1 (cs) |
AT (1) | ATE250580T1 (cs) |
AU (1) | AU766398B2 (cs) |
BR (1) | BR9909647A (cs) |
CZ (1) | CZ294136B6 (cs) |
DE (1) | DE69911582T2 (cs) |
DK (1) | DK1054868T3 (cs) |
ES (1) | ES2209468T3 (cs) |
HK (1) | HK1030776A1 (cs) |
HU (1) | HUP0100781A3 (cs) |
IL (2) | IL137954A0 (cs) |
NO (1) | NO317103B1 (cs) |
NZ (1) | NZ506462A (cs) |
PL (1) | PL342339A1 (cs) |
PT (1) | PT1054868E (cs) |
TR (1) | TR200003220T2 (cs) |
TW (1) | TW565555B (cs) |
WO (1) | WO1999042448A1 (cs) |
ZA (1) | ZA991315B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL192596B1 (pl) * | 1997-05-12 | 2006-11-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pochodna piperazyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie pochodnej piperazyny oraz związek pośredni do jej wytwarzania |
EP1311482B1 (en) | 2000-08-08 | 2007-02-21 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands |
KR100614862B1 (ko) | 2001-12-28 | 2006-08-22 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 배뇨 장애 예방제/치료제 |
JP5483880B2 (ja) * | 2006-10-23 | 2014-05-07 | 武田薬品工業株式会社 | イミノピリジン誘導体およびその用途 |
UY31781A (es) * | 2008-04-23 | 2009-12-14 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de iminopiridina y su uso |
US20110039892A1 (en) * | 2008-04-23 | 2011-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivative and use thereof |
US8481569B2 (en) | 2008-04-23 | 2013-07-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Iminopyridine derivatives and use thereof |
CN103980195A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-08-13 | 广州医科大学 | 酰胺类苯基哌嗪衍生物及其盐与在制备治疗良性前列腺增生症药物中的应用 |
CN108530391B (zh) * | 2018-05-17 | 2022-05-17 | 袁牧 | 一种酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2027898A6 (es) * | 1991-01-24 | 1992-06-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina. |
US5403847A (en) | 1992-11-13 | 1995-04-04 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia |
IT1266582B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici |
DE4425146A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
US5688795A (en) | 1994-11-08 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists |
AU8130298A (en) * | 1997-07-15 | 1999-02-10 | Sankyo Company Limited | Piperazine derivatives |
-
1999
- 1999-02-18 US US09/252,313 patent/US6218396B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-18 ZA ZA9901315A patent/ZA991315B/xx unknown
- 1999-02-19 DE DE69911582T patent/DE69911582T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 TR TR2000/03220T patent/TR200003220T2/xx unknown
- 1999-02-19 NZ NZ506462A patent/NZ506462A/en unknown
- 1999-02-19 DK DK99934281T patent/DK1054868T3/da active
- 1999-02-19 IL IL13795499A patent/IL137954A0/xx active IP Right Grant
- 1999-02-19 AT AT99934281T patent/ATE250580T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 HU HU0100781A patent/HUP0100781A3/hu unknown
- 1999-02-19 CN CN99803027A patent/CN1121390C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 JP JP2000532400A patent/JP2002503724A/ja active Pending
- 1999-02-19 CZ CZ20003044A patent/CZ294136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 BR BR9909647-1A patent/BR9909647A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 PT PT99934281T patent/PT1054868E/pt unknown
- 1999-02-19 AU AU33025/99A patent/AU766398B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 KR KR1020007009156A patent/KR100591028B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 ES ES99934281T patent/ES2209468T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 PL PL99342339A patent/PL342339A1/xx unknown
- 1999-02-19 WO PCT/US1999/003608 patent/WO1999042448A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-19 EP EP99934281A patent/EP1054868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-23 AR ARP990100675A patent/AR014626A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-02 TW TW088102511A patent/TW565555B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-18 IL IL137954A patent/IL137954A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-18 NO NO20004141A patent/NO317103B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-08 HK HK01101679A patent/HK1030776A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE250580T1 (de) | 2003-10-15 |
AR014626A1 (es) | 2001-03-28 |
BR9909647A (pt) | 2000-11-21 |
AU766398B2 (en) | 2003-10-16 |
PL342339A1 (en) | 2001-06-04 |
ES2209468T3 (es) | 2004-06-16 |
JP2002503724A (ja) | 2002-02-05 |
WO1999042448A1 (en) | 1999-08-26 |
NO20004141D0 (no) | 2000-08-18 |
HK1030776A1 (en) | 2001-05-18 |
TW565555B (en) | 2003-12-11 |
CN1121390C (zh) | 2003-09-17 |
DK1054868T3 (da) | 2003-12-22 |
US6218396B1 (en) | 2001-04-17 |
TR200003220T2 (tr) | 2001-04-20 |
DE69911582T2 (de) | 2005-09-15 |
CZ294136B6 (cs) | 2004-10-13 |
PT1054868E (pt) | 2004-01-30 |
KR100591028B1 (ko) | 2006-06-22 |
ZA991315B (en) | 2000-11-20 |
NO317103B1 (no) | 2004-08-09 |
NO20004141L (no) | 2000-10-19 |
IL137954A0 (en) | 2001-10-31 |
EP1054868B1 (en) | 2003-09-24 |
AU3302599A (en) | 1999-09-06 |
KR20010041115A (ko) | 2001-05-15 |
DE69911582D1 (de) | 2003-10-30 |
NZ506462A (en) | 2003-07-25 |
HUP0100781A3 (en) | 2002-12-28 |
CN1291188A (zh) | 2001-04-11 |
IL137954A (en) | 2007-06-03 |
EP1054868A1 (en) | 2000-11-29 |
HUP0100781A2 (hu) | 2001-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20003044A3 (cs) | Substituované pyridinoarylpiperaziny použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty | |
IE55904B1 (en) | Dihydropyridines | |
US6384035B1 (en) | Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
AP1349A (en) | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. | |
EP1056720B1 (en) | Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
US6063785A (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
US6362338B1 (en) | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
CZ20003045A3 (cs) | Ftalimidoarylpiperaziny jako antagonisty alfa IA receptorů použitelné při léčení benigního zbytnění prostaty | |
MXPA00008220A (en) | Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
EP1346983A2 (en) | Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
MXPA00008219A (en) | Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia | |
JP2003502374A (ja) | Npy拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体 | |
HU224067B1 (hu) | 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100219 |