HU224067B1 - 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224067B1
HU224067B1 HU9501560A HU9501560A HU224067B1 HU 224067 B1 HU224067 B1 HU 224067B1 HU 9501560 A HU9501560 A HU 9501560A HU 9501560 A HU9501560 A HU 9501560A HU 224067 B1 HU224067 B1 HU 224067B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
propyl
benzodioxan
pyridazinone
acid addition
compounds
Prior art date
Application number
HU9501560A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75104A (en
HU9501560D0 (en
Inventor
Péter Mátyus
László Hársing
Tapfer Mariann Karimné
Judit Kosáry
dr. Behr Ágnes Pappné
Antal Simay
Yemane Tilahun
Lászlóné Tomori
Edit Horváth
Katalin Horváth
Ildikó Varga
Dénesné dr. Zára
Iglóy Margit Bidlóné
Alice Druga
György Rabloczky
Márta Varga
Endre Kasztreiner
István Király
Egon Kárpáti
Nándor Makk
György Máthé
Györgyné dr. Máthé
László Sebestyén
Original Assignee
Gyógyszerkutató Intézet Kft.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyógyszerkutató Intézet Kft. filed Critical Gyógyszerkutató Intézet Kft.
Priority to HU9501560A priority Critical patent/HU224067B1/hu
Publication of HU9501560D0 publication Critical patent/HU9501560D0/hu
Priority to EP96919967A priority patent/EP0869957B1/en
Priority to PT96919967T priority patent/PT869957E/pt
Priority to US08/973,584 priority patent/US6194411B1/en
Priority to AT96919967T priority patent/ATE214389T1/de
Priority to CA002222724A priority patent/CA2222724C/en
Priority to ES96919967T priority patent/ES2175100T3/es
Priority to AU58427/96A priority patent/AU710265B2/en
Priority to DE69619861T priority patent/DE69619861T2/de
Priority to KR1019970708521A priority patent/KR100408364B1/ko
Priority to DK96919967T priority patent/DK0869957T3/da
Priority to JP53631996A priority patent/JP3857313B2/ja
Priority to PCT/HU1996/000030 priority patent/WO1996038441A1/en
Publication of HUT75104A publication Critical patent/HUT75104A/hu
Priority to US09/649,077 priority patent/US6248907B1/en
Publication of HU224067B1 publication Critical patent/HU224067B1/hu
Priority to JP2006153349A priority patent/JP2006316064A/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Abstract

A találmány az (1) képletű R-2-[3-([1,4]benzodioxán-2-il-metil-amino)-1-propil]-3(2H)-piridazinonra, és (2) képletű S-2-[3-([1,4]benzodioxán-2-il-metil-amino)-1-propil]-3(2H)-piridazinonra, ésezek savaddíciós sóira, valamint e vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárása fenti vegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületek ?1-és ?2-adrenoceptor-antagonista hatással és urogenitálisszelektivitással rendelkeznek, így a benignus prosztatahiperpláziatüneteinek kezelésére alkalmasak.

Description

A találmány szerinti vegyületek ar és a2-adrenoceptor-antagonista hatással és urogenitális szelektivitással rendelkeznek, így a benignus prosztatahiperplázia tüneteinek kezelésére alkalmasak.
(1) [(R) konfiguráció]
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 224 067 Β1
A találmány az (1) képletű R-2-[3-([1,4]benzodioxán-2-il-metil-amino)-1-propil]-3(2H)-piridazinon és a (2) képletű S-2-[3-([1,4]benzodioxán-2-il-metil-amino)1-propil]-3(2H)-piridazinon-vegyületekre és ezek savaddíciós sóira vonatkozik.
A 195 645 számú magyar szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő hatású 2-(amino-alkil)-3(2H)-piridazinon-származékokat ismertetnek. E vegyületek tipikus példája a (3) képletű 2-[3-([1,4]benzodioxán-2-ilmetil-amino)-1-propil]-3(2H)-piridazinon [az (1) és (2) képletű vegyületek racém formája], amely in vivő állatkísérletekben az artériás vérnyomást már igen kis dózisban jelentősen csökkenti. A leírás szerint e piridazinonszármazékok szelektíven gátolják az aradrenoceptorokat és kalciumantagonista hatással rendelkeznek, és mint ilyenek a 'több hatáskomponensű vérnyomáscsökkentő hatás igényének megfelelnek’; a vegyületek esetleges egyéb farmakológiai hatásáról nem tesznek említést.
Újabban behatóan foglalkoznak a benignus prosztatahiperplázia (rövidítve BPH, a prosztata jóindulatú szövetszaporodása) gyógyszeres kezelésének lehetőségeivel. Az ötvenévesnél idősebb férfiak mintegy 50%-át érintő betegség leküzdésére ez idáig csaknem kizárólag műtéti beavatkozást végeztek. A műtét időskori fokozott kockázata és magas költségei miatt fordult a figyelem a gyógyszeres terápia felé.
Megállapították, hogy a BPH-t kísérő tünetek jelentős része összefügg a húgycső (uretra) prosztatikus szakasza és a hólyagnyak simaizomzatának fokozott tónusával, amelynek következménye az intrauretrális nyomás növekedése. Igazolták továbbá, hogy az a-adrenerg-beidegzésű simaizomzat, amelyben ar és a2-adrenoceptorok is előfordulnak, a-adrenoceptor-blokkolókkal relaxálható, és így a-adrenoceptor-blokkolókkal a BPH tünetei kedvezően befolyásolhatók [lásd például: Shapiro E. és munkatársai, J. Ural., 137, 565 (1987); Lepor H„ J. Androl., 12, 356 (1991); Heda S. és munkatársai, Eur. J. Pharm., 103, 249 (1994)]. Benignus prosztatahiperplázia kezelésére azonban előnyösen csupán azok az a-adrenoceptor-blokkoló vegyületek jöhetnek számításba, amelyek nem rendelkeznek számottevő kardiovaszkuláris mellékhatással, így például vérnyomáscsökkentő, ortosztatikus hipotenziót és szinkopét okozó hatással.
Minthogy a nemszelektív ar és a2-adrenoceptor-gátlók esetében a preszinaptikus a2-receptorok blokkolása miatt további mellékhatásokkal kell számolni (például fokozódik a szívfrekvencia), a terápiában ma kizárólag aradrenoceptor-blokkolókat alkalmaznak.
Lényeges kívánalom tehát a hatóanyag prosztata-húgycső-hólyag traktus iránt mutatott, úgynevezett urogenitális szelektivitása; mindazonáltal a rendelkezésre álló gyógyszerek (például prazosin, alfuzosin, terazosin) szelektivitása csekély, következésképpen hátrányos mellékhatásokkal rendelkeznek. így igen nagy az igény újabb, a BPH tüneteit kedvezően befolyásoló, urogenitálisan szelektív, mellékhatásoktól mentes α-adrenoceptor-blokkolók iránt.
Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti a-adrenoceptor-blokkoló (1) és (2) képletű vegyületek jelentős urogenitális szelektivitással rendelkeznek: már igen kis dózisban csökkentik az intrauretrális nyomást, ugyanakkor egyéb kardiovaszkuláris paraméterre nem vagy csupán alig fejtenek ki befolyást, vagyis megfelelnek a fenti elvárásoknak.
A vegyületek hatékonyságát és szelektivitását in vivő, valamint in vitro izoláltszervi és receptorkötési kísérletekkel igazoltuk.
A BPH egyik állatkísérletes modelljében altatott macskán, egy α-,-adrenoceptor-agonistával [például fenilefrinnel, kémiai neve: (-)-1-[3-hidroxi-fenil)-2-(metil-amino)-etanolj] intrauretrális nyomásnövekedés váltható ki.
arAdrenoceptor-antagonisták a nyomásnövekedést okozó hatást antagonizálják. A vérnyomáscsökkentő hatás a diasztolés nyomásváltozással jellemezhető.
A kísérlet eredményét az 1. táblázatban foglaljuk össze (a kísérlet kivitelezését részletesebben a farmakológiai kísérleteknél ismertetjük).
1. táblázat
Az (1) és (2) képletű vegyületek hatása fenilefrinnel előidézett intrauretrális nyomásnövekedésre és diasztolés nyomásra
Vegyület ED50 (pg/kg, iv.) D/Uc
uretra3 diasztolés nyomásb
(1) 13,9 >888 >63,9
(2) 3,4 90 26,5
(3) 28,4 130 4,6
prazosin 18,7 25 1,3
megjegyzések:
a: 15 pg/kg/perc dózisban intravénásán adagolt fenilefrinnel kiváltott nyomásnövekedést 50%-ra mérséklő dózis; b: a fenilefrinnel megemelt diasztolés össznyomást 50%-ra csökkentő dózis;
c: EDjq (diasztolés nyomás)/EDgo (uretra).
A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti (1) és (2) képletű vegyületeknek intrauretrális nyomást csökkentő hatása kis dózisban megmutatkozik és urogenitális szelektivitása (D/U) lényegesen felülmúlja a (3) képletű racém vegyület, valamint a prazosin szelektivitását.
Vizsgálatokat végeztünk továbbá ér- és hiperpláziás prosztataszövet-preparátumokon. A kísérletben a vérnyomást befolyásoló rezisztencia érmodelljeként mezenteriális eret alkalmaztunk. Azt tanulmányoztuk, hogy egy aragonista (fenilefrin) kontrakciót okozó hatását milyen mértékben gátolják a találmány szerinti vegyületek, valamint a referens szerek. Az aradrenocep2
HU 224 067 Β1 tor-antagonizmus mértékét pA2 értékekkel jellemeztük. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat arAdrenoceptor-antagonista hatás vizsgálata izoláltszervi kísérletekben
Vegyület pA2 Szelektivitás prosztata/ér
patkány mezente- riális ér humán hiperpláziás prosztataszövet
(1) 6,56 7,20 4,37
(2) 7,68 8,23 3,55
(3) 7,16 7,51 2,24
alfuzosin 8,60 8,01 0,26
terazosin 8,45 8,39 0,87
megjegyzés:
a: a pA2 értékek antilogaritmusának hányadosa.
A 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy az (1) és (2) képletű vegyűletek erős a-i-adrenoceptor-antagonista hatással rendelkeznek, és ez a hatásuk prosztataszövetben kifejezettebb, mint érpreparátumon. Figyelemre méltó, hogy a találmány szerinti vegyületek prosztataszelektivitása kedvezőbb, mint bármelyik referens szeré, ideértve a (3) képletű racém vegyületet is.
Miként a fentiekben utaltunk rá, a BPH tüneteinek kezelésében jelentősége lehet egy a2-adrenoceptor-blokkoló hatáskomponensnek is, amennyiben a posztszinaptikus a2-adrenoceptorok gátlása kifejezettebb, mint a preszinaptikus a2-receptoroké. További előnyt jelenthet a szelektív c^-adrenoceptor-gátlókkal szemben, hogy ez utóbbiak szexuális diszfunkciót okozó mellékhatását [például impotenciát, amelyet az α-i-adrenoceptor-gátló prazosin alkalmazásakor megfigyeltek (lásd például: Remington’s Pharmacological Sciences, szerkesztő: A. R. Gennaro, Mack kiadó, Easton, USA, 1985, 844. oldal)] az a2-adrenoceptor-blokkoló hatáskomponens kivédheti (lásd például: K. Reid és munkatársai, Láncét, 1987, 421). Az ismert a2-adrenoceptor-blokkolók legtöbbje azonban közel azonos mértékben gátolja a pre- és posztszinaptikus receptorokat, s ennek következtében kedvezőtlen kardiovaszkuláris mellékhatásaik lehetnek.
A találmány szerinti vegyűletek pre-, illetve posztszinaptikus a2-adrenoceptor-antagonista hatását patkány vas deferens, illetve kutya véna saphena preparátumokon határoztuk meg, agonistaként xylazint [kémiai neve: 5,6-dihidro-2-(2,6-dimetil-fenil-amino)1,3-tiazin], illetve UK 14304 [kémiai neve: 5-bróm6-(2-imidayolin-2-il-amino)-kinoxalin] vegyületet alkalmaztunk. Az antagonizmus mértékét pA2 értékekkel jellemeztük. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
Pre- és posztszinaptikus a2-adrenoceptor-antagonista hatás vizsgálata vas deferens és véna saphena preparátumokon
Vegyület pAa Szelektivitás3 posztszinaptikus/preszinaptikus
preszinapti- kus posztszi- naptikus
(D 5,81 7,87 115,0
(2) 6,81 8,14 21,4
yohimbin 6,93 8,05 13,2
megjegyzés:
a: a pA2 értékek antilogaritmusának hányadosa.
A fenti táblázat adatainak alapján megállapítható, hogy mind az (1), mind a (2) képletű vegyület igen jelentős a2-receptor-antagonista hatással rendelkezik, és meglepő módon szelektivitásuk jelentős a posztszinaptikus a2-receptorok iránt, ami egy igen előnyös addicionális elemet képez hatásmechanizmusukban.
A fent ismertetett in vivő és izoláltszervi vizsgálatok alátámasztják, hogy az (1) és (2) képletű találmány szerinti vegyűletek a (3) képletű racém vegyülettel és más referens szerekkel való összehasonlításban, a BPH kezelése szempontjából számottevő előnyökkel rendelkeznek. Mivel az (1) és (2) képletű vegyűletek toxicitása csekély, ez együttesen értékes terápiás hatást és biztonságot jelent.
Fentiek alapján a találmány tárgyát képezi benignus prosztatahiperplázia kezelésére alkalmas olyan gyógyszerkészítmény is, amely hatóanyagként az (1) vagy (2) képletű vegyületet tartalmazza.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) és (2) képletű vegyűletek előállítására.
Az (1) és (2) képletű vegyűletek és azok savaddíciós sóinak előállítását olyan módon végezzük, hogy a megfelelő optikailag aktív (4) képletű R-, illetve (5) képletű S-konfigurációjú N-([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3-klór-1-propil)-amínt a (6) képletű 3(2H)-piridazinonnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a szabad bázisból savaddíciós sót képezünk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (6) képletű vegyület, adott esetben in situ előállított, valamely bázissal képzett sóját használjuk és a reakciót aprotikus vagy protikus oldószerben, 20 °C és 150° C közötti hőmérsékleten végezzük.
Előnyösen a (6) képletű vegyület alkálifémsóját, például kálium- vagy nátriumsóját a (4) vagy (5) képletű vegyülettel poláris vagy apoláris aprotikus oldószerben 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot vagy toluolt használhatunk. A reakcióban adott esetben katalizátort, például kálium- vagy nátrium-jodidot és/vagy egy kvatemer ammóniumsót, így például tetrabutil-ammónium-bromidot is alkalmazhatunk.
HU 224 067 Β1
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (6) képletű vegyület vízmentes káliumsóját az (1) képletű vegyület előállítására a (4) képletű, a (2) képletű vegyület előállítására az (5) képletű klór-propil alkilezőszerrel keverés közben dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten mintegy 20 órán át reagáltatjuk.
Egy másik előnyös kiviteli mód szerint úgy járunk el, hogy a fenti reaktánsokat toluolban tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében a reakcióelegy forráspontján reagáltatjuk.
A reakcióelegyet önmagában ismert módon dolgozhatjuk fel, például úgy, hogy vízzel való kezelés után adott esetben az elegy meglúgosítását követően - a terméket egy vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. A nyersterméket tisztíthatjuk bázis alakjában, például kromatográfiás módszerekkel, vagy átalakíthatjuk valamely savaddíciós sójává, amelyet átkristályosítással tisztíthatunk, majd kívánt esetben a savaddíciós sót egy másik savaddíciós sóvá alakíthatjuk át.
A fenti reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott (6) képletű 3(2H)-piridazinon ismert vegyület [lásd például: Staehelin és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 39, 1741 (1956)].
A (4) és (5) képletű optikailag aktív vegyületeket a szakirodalomban még nem írták le. E vegyületeket a (7) képletű racém vegyület rezolválásával állíthatjuk elő.
A (7) képletű vegyületet például az 1 118 218 számú német szabadalmi leírás szerint nyerhetjük.
A rezolválást például a racém bázis egy optikailag aktív savval képzett diasztereomer sóin keresztül végezhetjük, olyan módon, hogy a diasztereomer sópárt, például frakcionált kristályosítás útján, elválasztjuk, majd az elkülönített diasztereomer sókból a bázist felszabadítva külön-külön nyerjük a (4) és (5) képletű enantiomereket. A diasztereomer sókat előnyösen L(-)-dibenzoil-borkősavval képezzük. A rezolválásra egy példát a kiviteli példák kapcsán ismertetünk.
Amint azt a fentiekben említettük, az (1) és (2) képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással, közelebbről BPH tüneteit kedvezően befolyásoló hatásokkal rendelkeznek.
Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja:
általában 0,02 mg/testtömeg-kg-tól
0,80 mg/testtömeg-kg-ig, előnyösen 0,05 mg/testtömeg-kg-tól
0,30 mg/testtömeg-kg-ig terjed, amelyet adott esetben több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk. Mindazonáltal a kezelt kórkép súlyosságától függően és a kezelt beteg általános állapotának figyelembevételével, a fenti dózisoktól eltérő dózisok is alkalmazhatók.
Terápiás alkalmazás céljára az adagolás történhet például tabletták, pilulák, kapszulák, granulátum, finom porok, kúpok, kenőcsök, vizes vagy nemvizes injekciók, injekcióhoz emulziók vagy szuszpenziók és hasonlók formájában, továbbá szilárd injekcióként, amit használat előtt kell feloldani, emulgeálni vagy szuszpendálni. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása hatékony lehet mind orálisan, mind parenterálisan (például intravénás injekcióval, intramuszkuláris injekcióval, szubkután (bőr alá adott) injekcióval, végbélen át történő alkalmazással vagy hasonló módokon), de általában előnyös az orális alkalmazás.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazhat általánosan használatos hordozó- és vivőanyagokat, mint például steril vizet, növényi olajat és hasonlókat, és tartalmazhat élettanilag elfogadható oldószereket, mint például etanolt, glicerint, propilénglikolt és hasonlókat csakúgy mint töltőanyagot, ragasztóanyagot, kenőanyagot, színezőanyagot, ízesítőanyagot, emulgeáló- vagy szuszpendálószert (például Tween 80-at, akácmézgát vagy hasonlókat) és egyéb adalék anyagokat.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
A vegyületek kémiai és optikai tisztaságvizsgálatát nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával (továbbiakban HPLC) állapítottuk meg. Kémiai tisztaságvizsgálat: Nucleosil C18 oszlop; mozgófázis: KH2PO4 foszfátpuffer/Na-lauril-szulfát/acetonitril.
Optikai tisztaságvizsgálat: Chiral-AGP oszlop; foszfátpuffer/acetonitril.
Az olvadáspontokat Boetius típusú olvadáspont-meghatározó készülékkel mértük.
1. példa
R-2-[3-([1,4]Benzodioxán-2-il-metil-amino)-1 -propil]-3(2H)-piridazinon hidroklorid 1,40 g (29,2 mmol) 50%-os nátrium-hidridet keverés közben nitrogénatmoszférában 57 ml vízmentes dimetil-szulfoxidba adagolunk, majd a szuszpenziót 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 2,80 g (9,2 mmol) 3(2H)-piridazinont adunk hozzá, és a kapott oldathoz 7,00 g (29,0 mmol) R-N-([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3-klór-1-propil)-amin 11 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőfokon mintegy 4 órán át keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. Ezután 50 mi jeges vízbe öntjük, és 4Ί0 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csontszénnel derítjük, majd 2*50 ml 1n sósavval extraháljuk, és az egyesített vizes-savas fázisokat toluollal mossuk. A vizes fázist jéghűtés közben 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH=9) és 5*20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonáton szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után a kapott maradékot szilikagél töltetű oszlopon aceton-toluol eluálószerrel kromatografáljuk.
A kapott nyersbázist 6 ml etanol és 14 ml dietil-éter elegyében feloldjuk, majd -5 °C-on, hidrogén-klorid etanollal készített 20%-os oldatával pH=5-re savanyítjuk. A reakcióelegyet -5 °C-on 1 órán át keverjük, majd a csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 151-152 °C, hozam: 31%.
Optikai forgatóképesség: [a][£ (c=1, etanol)=+50,3° HPLC-analízis szerint a kémiai és optikai tisztaság:
>99,5%.
HU 224 067 Β1
2. példa
S-2-[3-([1,4]Benzodioxán-2-il-metil-amino)-1 -propil]-3(2H)-piridazinon hidroklorid A reakcióban az 1. példa szerint járunk el, de R-N([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3-klór-1-propil)-amin helyett S-N-([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3-klór1- propil)-amint használunk.
Hozam: 3,2 g (33%), olvadáspont: 152-153 °C.
Optikai forgatóképesség: [a]b8 (c=1, etanol)=-50,8° HPLC-analízis szerint a kémiai és optikai tisztaság:
>99,5%.
Az 1. és 2. példában kiindulási anyagként alkalmazott R-, illetve S-N-([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N(3-klór-1-propil)-amint például az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
12,09 g (0,050 mól) racém N-([1,4]benzodioxán-2il-metil)-N-(3-klór-1-propil)-amin bázist (amelyet hidroklorid sójából 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal szabadítunk fel) 97 ml acetonban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 18,85 g (0,050 mól) L(-)-dibenzoil-borkősav monohidrátot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd acetonból többször átkristályosítjuk.
Ily módon az R-N-([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3klór-1-propil)-amin 1:1 sztöchiometriai összetételű L(-)dibenzoil-tartarát-sóját kapjuk, amelynek olvadáspontja: 149-150 °C. A termék tömege: 4,5 g. Hozam: 30%.
A fenti szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a bepárlási maradékból (amely az S-N-([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3-klór-1-propil)-amin sójában dús keverék) vizes 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel a bázist (amely az S-N-([1,4]benzodioxán2- il-metil)-N-(3-klór-1-propil)-amint tartalmazza főkomponensként) elkülönítjük. Az így előállított bázisból az alábbiak szerint nyerjük a tiszta S-konfigurációjú aminsót.
7,1 g (0,030 mól) nyersbázist 15 ml etanolban feloldunk, és 5,65 g (0,015 mól) L(-)-dibenzoil-borkősav monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűrjük, majd etanolból többször átkristályosítjuk, végül szárítjuk, így S-N-( [ 1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3-klór-1 propil)-amin 2:1 sztöchiometriai összetételű L(-)-dibenzoil-tartarát-sóját kapjuk, amelynek olvadáspontja: 100-101 °C. A termék tömege: 4,2 g. Hozam: 33%. HPLC-analízis szerint mindkét diasztereomer só kémiai és optikai tisztasága: >99%.
A diasztereomer sókból 35%-os nátrium-hidroxid-oldattal vízben szabadítjuk fel az R- és S-konfigurációjú aminbázisokat, amelyeket közvetlenül használunk az 1. és 2. példa szerinti vegyületek előállításához.
Farmakológiai kísérletek
Intrauretrális és diasztolés vérnyomásra gyakorolt hatás vizsgálata altatott macskán A kísérletet Lefévre és munkatársai módszere szerint [Br. J. Pharmacol, 109, 1282 (1993)] végeztük. A módszer lényegét az alábbiakban foglaljuk össze.
Mindkét nemű, 2,5-3,5 kg testtömegű, pentobarbitállal altatott, mesterségesen lélegeztetett macskák artéria és véna femoráliszába a vegyületek adagolása, illetve a vérnyomás mérése céljából kanülöket helyeztünk. Alsó médián laparotómiában feltártuk a hólyagot, és a trigonumon keresztül katétert vezettünk az uretrába. Az artériás és az intrauretrális nyomást nyomásjel-átalakító segítségévei, Hellige poligráfon regisztráltuk.
A nem az α-adrenoceptorokon keresztül érvényesülő autonóm hatások kizárására mecanylamint, atropint és propranololt adagoltunk vénásan, 0,5, 0,75, illetve 0,5 mg/kg dózisban.
Az intrauretrális nyomás- és vérnyomás-emelkedést 15 pg/kg/perc fenilefrininfúzióval váltottuk ki, az alapnyomás feletti változást tekintettük 100%-nak. A tesztanyagokat kumulatív módon, 1-1000 pg/kg dózisban adtuk vénásan, az egyes adagok között legalább 5 perc szünetet hagyva. Meghatároztuk az α-antagonista azon dózisát, amely 50%-kal gátolta a fenilefrinnel kiváltott nyomásfokozódást az uretrában (ED50 uretra), illetve azt a dózist, amely a fenilefrinnel megemelt diasztolés össznyomást 50%-kal csökkentette (ED50 diasztolés érték). arAdrenoceptor-antagonista hatás vizsgálata izoláltszervi kísérletekben
A) Posztszinaptikus α-,-adrenoceptorok vizsgálata patkány mezenteriális artérián
A vizsgálatokat Angus és munkatársai módszerével [J. Physiol., 403, 495 (1988)] végeztük. Az artéria mezenterika szuperior preparátumot 37 °C-os, karbogénnel átbuborékoltatott Krebs-oldatban függesztettük fel. Az előfeszítés 1 g, az ekvilibrációs idő 1,5 óra volt. Fenilefrinnel kumulatív módon dózis-hatás görbét vettünk fel, majd kétszeri átmosást követően az antagonistával történt 30 perces inkubáció után a dózis-hatás görbe felvételét megismételtük. Az antagonista hatás jellemzésére pA2 értéket számoltunk.
B) Posztszinaptikus α-,-adrenoceptorok vizsgálata humánprosztata-készítményen
A kísérleteket Scheu-Eei Yu és munkatársai módszere szerint végeztük [Eur. J. Pharmacol., 252, 29 (1994)].
Humán hiperpláziás prosztataszövetből preparált csíkokat 37 °C-os, karbogénnel átbuborékoltatott Krebs-oldatban függesztettünk fel. Az előfeszítés 1 g, az ekvilibrációs idő 1 óra volt. Fenilefrinnel dózis-hatás görbét vettünk fel, majd kimosást követően az antagonistával történt 30 perces inkubáció után a dózis-hatás görbe felvételét megismételtük. Az antagonista hatás jellemzésére pA2 értéket számoltunk.
Pre- és posztszinaptikus a2-adrenoceptor-antagonista hatás vizsgálata
A) Preszinaptikus a2-adrenoceptor-antagonizmus patkány vas deferens preparátumon
A kísérletet röviden az alábbiak szerint végeztük.
Az SPRD törzsű patkányokból izolált vas deferens preparátumot Vízi és munkatársai módszere szerint [N. S. Arch. Pharmacol., 280, 79 (1973)] készítettük. A preparátumot 35 °C-os Krebs-oldatban függesztettük fel, és elektromosan ingereltük.
Dózis-hatás görbét vettünk fel xylazinnal, majd kimosás után a szervet a vizsgálandó antagonista vegyülettel inkubáltuk. Az antagonista jelenlétében xylazinnal a dózis-hatás görbe felvételét megismételtük. Az
HU 224 067 Β1 antagonizmust pA2 értékkel jellemeztük, amelyet Arunlakshana és Schield módszere szerint határoztunk meg [Br. J. Pharmacol., 14, 48 (1959)].
B) Posztszinaptikus a2-adrenoceptor-antagonizmus kutya véna saphena preparátumon
A kísérletet Fowler és munkatársai módszerének [J. Pharmacol. Exp. Ther., 229, 712 (1984)] módosításával végeztük.
A kipreparált vénán a β-adrenerg-receptorokat propranolollal inaktiváltuk. A szelektív a2-adrenoceptor-agonista UK 14304 jelű vegyülettel (kumulatív módon) dózis-hatás görbét vettünk fel. 30 perc múlva a szerveket antagonistával inkubáltuk 30 percen keresztül. Az antagonizmust ez esetben is pA2 értékekkel jellemeztük.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. R-2-[3-([1,4]Benzodioxán-2-il-metil-amino)-1 propil]-3(2H)-piridazinon és savaddíciós sói.
  2. 2. S-2-[3-([1,4}Benzodioxán-2-il-metil-amino)-1-propil]-3(2H)-piridazinon és savaddíciós sói.
  3. 3. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek és azok savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a (6) képletű 3(2H)-piridazinont vagy annak egy bázissal képzett sóját az (1) képletű R-2[3-([1,4]benzodioxán-2-il-metil-amino)-1-propil]3(2H)-piridazinon előállítására (4) képletű R-N([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3-klór-1 -propil)-amínnal vagy a (2) képletű S-2-[3-([1,4]benzodioxán-2-ilmetil-amino)-1-propil]-3(2H)-piridazinon előállítására (5) képletű S-N-([1,4]benzodioxán-2-il-metil)-N-(3klór-1-propil)-aminnal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott bázist savaddíciós sójává átalakítjuk, és kívánt esetben egy savaddíciós sóját másik savaddíciós sójává alakítjuk, vagy kívánt esetben a savaddíciós sóból a szabad bázist felszabadítjuk.
  4. 4. Gyógyszerkészítmények benignus prosztatahiperplázia kezelésére, amelyek egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet vagy egy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokat tartalmaznak.
HU9501560A 1995-05-29 1995-05-29 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU224067B1 (hu)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501560A HU224067B1 (hu) 1995-05-29 1995-05-29 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PCT/HU1996/000030 WO1996038441A1 (en) 1995-05-29 1996-05-28 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
ES96919967T ES2175100T3 (es) 1995-05-29 1996-05-28 Piridazinonas antagonistas de alfa1-adrenoceptores, su procedimiento de preparacion, y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE69619861T DE69619861T2 (de) 1995-05-29 1996-05-28 3-(2h)-pyridazinon derivate und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US08/973,584 US6194411B1 (en) 1995-05-29 1996-05-28 3(2H)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
AT96919967T ATE214389T1 (de) 1995-05-29 1996-05-28 3-(2h)-pyridazinon derivate und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CA002222724A CA2222724C (en) 1995-05-29 1996-05-28 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP96919967A EP0869957B1 (en) 1995-05-29 1996-05-28 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU58427/96A AU710265B2 (en) 1995-05-29 1996-05-28 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
PT96919967T PT869957E (pt) 1995-05-29 1996-05-28 Derivados de 3(2h)-piridazinona e composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
KR1019970708521A KR100408364B1 (ko) 1995-05-29 1996-05-28 3(2에이치)-피리다지논유도체및이들화합물을함유하는제약학적인조성물
DK96919967T DK0869957T3 (da) 1995-05-29 1996-05-28 3(2H)-Pyridazinonderivater og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse forbindelser
JP53631996A JP3857313B2 (ja) 1995-05-29 1996-05-28 ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びその化合物含有の製薬学的組成物
US09/649,077 US6248907B1 (en) 1995-05-29 2000-08-28 N-([1,4]benzodioxan-2-ylmethyl)-N-(3-chloro-1-propyl)-amine
JP2006153349A JP2006316064A (ja) 1995-05-29 2006-06-01 ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501560A HU224067B1 (hu) 1995-05-29 1995-05-29 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501560D0 HU9501560D0 (en) 1995-07-28
HUT75104A HUT75104A (en) 1997-04-28
HU224067B1 true HU224067B1 (hu) 2005-05-30

Family

ID=10986884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501560A HU224067B1 (hu) 1995-05-29 1995-05-29 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6194411B1 (hu)
EP (1) EP0869957B1 (hu)
JP (2) JP3857313B2 (hu)
KR (1) KR100408364B1 (hu)
AT (1) ATE214389T1 (hu)
AU (1) AU710265B2 (hu)
CA (1) CA2222724C (hu)
DE (1) DE69619861T2 (hu)
DK (1) DK0869957T3 (hu)
ES (1) ES2175100T3 (hu)
HU (1) HU224067B1 (hu)
PT (1) PT869957E (hu)
WO (1) WO1996038441A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227237B1 (en) * 2001-09-27 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
WO2006089053A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU195645B (en) * 1985-10-30 1988-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR100408364B1 (ko) 2004-06-14
ES2175100T3 (es) 2002-11-16
EP0869957A2 (en) 1998-10-14
AU5842796A (en) 1996-12-18
PT869957E (pt) 2002-09-30
HUT75104A (en) 1997-04-28
JP2006316064A (ja) 2006-11-24
WO1996038441A1 (en) 1996-12-05
JPH11506094A (ja) 1999-06-02
DE69619861T2 (de) 2002-09-26
US6194411B1 (en) 2001-02-27
KR19990022042A (ko) 1999-03-25
CA2222724A1 (en) 1996-12-05
HU9501560D0 (en) 1995-07-28
EP0869957B1 (en) 2002-03-13
AU710265B2 (en) 1999-09-16
DE69619861D1 (de) 2002-04-18
CA2222724C (en) 2006-05-23
ATE214389T1 (de) 2002-03-15
US6248907B1 (en) 2001-06-19
JP3857313B2 (ja) 2006-12-13
DK0869957T3 (da) 2002-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100885308B1 (ko) ５－ｈｔ6 및／또는 ５－ｈｔ7 세로토닌 수용체의리간드로서 사용되는 ５－할로-트립타민 유도체
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
KR100835552B1 (ko) 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPS62167752A (ja) フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法
FR2479825A1 (fr) Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
IE55904B1 (en) Dihydropyridines
GB2068376A (en) Imidazoline derivative
HU224067B1 (hu) 3(2H)-Piridazinon-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CZ2001235A3 (cs) Arylpiperazinové deriváty vhodné jako uroselektivní alfa 1-adrenoceptorové blokátory
JPS62161768A (ja) ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
JPS5826871A (ja) 新規ヘテロアリールオキシプロパノールアミンおよびその製法
AU763541B2 (en) Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers
SU906366A3 (ru) Способ получени гидрохлорида N-алкильных производных 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола
US5424456A (en) N-arylalkylderivatives of 2-aminomethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine and the process of preparation thereof
JP2799892B2 (ja) 新規な誘導体類
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives
AU619728B2 (en) New N-(1H-indol-4-yl)benzamide derivatives and also their salts, their application by way of medicinal products and the compositions containing them
JPS6059230B2 (ja) 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
JPS61158968A (ja) フエナシル誘導体
JP2592276B2 (ja) １，５ーベンゾチアゼピン誘導体、排尿障害治療剤及びその製法
HU180644B (en) Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters
JPS5846511B2 (ja) ２−メトキシベンズアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050401

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees