JP2001519413A - 良性の前立腺過形成の治療に有用な複素環化合物およびそれらの中間体 - Google Patents

良性の前立腺過形成の治療に有用な複素環化合物およびそれらの中間体

Info

Publication number
JP2001519413A
JP2001519413A JP2000515872A JP2000515872A JP2001519413A JP 2001519413 A JP2001519413 A JP 2001519413A JP 2000515872 A JP2000515872 A JP 2000515872A JP 2000515872 A JP2000515872 A JP 2000515872A JP 2001519413 A JP2001519413 A JP 2001519413A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
phenyl
hydrogen
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2000515872A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001519413A5 (ja
Inventor
ハツチングス，リチヤード・エイチ
カトウヤ，ハリパダ
クオ，ゲー−ホング
リ，シアオビング
マレイ，ウイリアム・ブイ
プラウテイ，キヤサリン
マーヤノフ，シンシア
ビラーニ，フランク
イム，ネルソン・シー・エフ
Original Assignee
オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド filed Critical オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Publication of JP2001519413A publication Critical patent/JP2001519413A/ja
Publication of JP2001519413A5 publication Critical patent/JP2001519413A5/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一連の式Ｉの複素環式置換ピペラジン、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製造において使用される中間体に関する。本発明の化合物は、α−ｌａアドレナリン受容体、良性前立腺過形成に関与させられる受容体、への結合を選択的に阻害する。それだけで本化合物は、この疾病の治療において潜在的に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、一連のアリールピペラジン置換された複素環化合物、それらを含有
する医薬組成物およびそれらの製造において使用される中間体に関する。本発明
の化合物は、α−ｌａアドレナリン受容体、良性前立腺過形成に関係のある受容
体への結合を選択的に阻害する。それだけで本化合物は、この疾病の治療におい
て潜在的に有用である。
【０００２】 背景 良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、前立腺の非悪性肥大、は、男性においてもっと
も共通の良性腫瘍である。６５歳以上の全男性のほぼ５０％は、ある程度のＢＰ
Ｈを有しており、そしてこれらの男性の３分の１は、膀胱出口閉鎖症と一致する
臨床症候をもつ（Ｈｉｅｂｌｅ ａｎｄ Ｃａｉｎｅ，１９８６）。米国では、
前立腺の良性および悪性疾病は、５０才を超えた男性において、いかなる他の器
官の疾病よりも外科手術の原因になる。
【０００３】 ＢＰＨの２つの構成要素、静的および動的要素が存在する。静的要素は、前立
腺の肥大によっており、これは尿道の圧迫と膀胱からの尿流出の閉鎖をもたらす
であろう。動的要素は、膀胱首部および前立腺それ自体の平滑筋緊張力の増強（
膀胱を空にすることを妨げる）によっており、そしてα１アドレナリン受容体（
α１−ＡＲ）によって制御される。ＢＰＨのために利用しうる薬物治療は、これ
らの要素の程度を変えることに向けられ、そして治療上の選択が拡大しつつある
。
【０００４】 外科的治療の選択は、ＢＰＨの静的要素に向けられ、そして前立腺の経尿道摘
出（ＴＵＲＰ）、前立腺の経尿道切開（ＴＵＩＰ）、開放前立腺切除術、バルー
ン拡張法、過温法、ステントおよびレーザー剥離を含む。ＴＵＲＰは、ＢＰＨを
もつ患者にとって黄金の標準的治療であり、約３２０，０００件のＴＵＲＰが、
算定費用２．２×１０9ドルにおいて１９９０年に米国において遂行された（Ｗ ｅｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。ＢＰＨ症状をもつほとんどの男性、患者の
約２０〜２５％に対する効果的な治療は、満足できる長期の成果を期待できない
（Ｌｅｐｏｒ ａｎｄ Ｒｉｇａｕｄ，１９９０）。合併症は、逆行性射精（患
者の７０〜７５％）、勃起不全（５〜１０％）、術後の尿管感染症（５〜１０％
）およびある程度の尿失禁（２〜４％）を含む（Ｗｅｎｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ
．，１９８７）。
【０００５】 外科的アプローチとは別に、この症状の静的要素に向けられるある種の薬物療
法が存在する。フィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）（Ｐｒｏｓｃａｒ，
Ｍｅｒｃｋ）は、ＢＰＨ症状の治療に向けられるそのような療法の１つである。
この薬物は、前立腺においてテストステロンのジヒドロテストステロンへの変換
に関与している酵素５ａ−レダクターゼの競合的阻害剤である（Ｇｏｒｍｌｅｙ
ｅｔ ａｌ．，１９９２）。ジヒドロテストステロンは、前立腺成長のための
主要な分裂促進因子であると考えられ、そして５ａ−レダクターゼを阻害する薬
剤は、前立腺の大きさを減少し、そして前立腺尿道を通過する尿流動を改善する
。フィナステリドは、強力な５ａ−レダクターゼ阻害剤であり、そしてジヒドロ
テストステロンの血清および組織濃度において顕著な低下を引き起こすけれども
、それは、ＢＰＨ症状を治療するには、穏やかな効果があるだけである（Ｏｅｓ
ｔｅｒｌｉｎｇ，１９９５）。フィナステリドの効果は、現れるまでに６〜１２
カ月かかり、しかも多くの男性にとって、臨床的改善は最小である（Ｂａｒｒｙ
，１９９７）。
【０００６】 ＢＰＨの動的要素は、前立腺自体内の平滑筋緊張力を減少することで働くアド
レナリン受容体遮断剤（α１−ＡＲ遮断薬）の使用によって標的とされてきた。
種々のα１−ＡＲ遮断薬（テトラゾシン、パラゾシンおよびドキサゾシン）が、
ＢＰＨによる膀胱出口閉鎖症状の治療のために研究されてきたが、テトラゾシン
（Ｈｙｔｒｉｎ，Ａｂｂｏｔｔ）を用いてもっとも広範に研究された。α１−Ａ
Ｒ遮断薬は、良好に許容されるけれども、患者の約１０〜１５％は、臨床的に逆
の結果が現れる（Ｌｅｐｏｒ，１９９５）。このクラス全員の望ましくない効果
は類似しているが、もっとも共通に経験される副作用は低血圧状態である（Ｌｅ
ｐｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２）。５ａ−レダクターゼ阻害剤に比較して、α
１−ＡＲ遮断剤は、作用のより急速な開始を有する（Ｓｔｅｅｒｓ，１９９５）
。しかしながら、症候スコアと最高尿流速における改善によって測られるそれら
の治療効果は穏やかである（Ｏｅｓｔｅｒｌｉｎｇ，１９９５）。
【０００７】 ＢＰＨの治療におけるα１−ＡＲ拮抗薬の使用は、それらの前立腺平滑筋の緊
張力を低下する能力に関係しており、閉鎖症状の軽減をもたらす。アドレナリン
受容体は、全身中に見いだされ、それは、血圧、鼻充血、前立腺機能および他の
作用経路の調節において顕著な役割を演じている（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａ
ｌ．，１９９１）。しかしながら、多くのクローン化されたα１−ＡＲ受容体サ
ブタイプ：α１ａ−ＡＲ、α１ｂ−ＡＲおよびα１ｄ−ＡＲが存在する（Ｂｒｕ
ｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｆｏｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｈｉ
ｒａｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｒａｍａｒａｏ ｅｔ ａｌ．，１９
９２；Ｓｃｈｗｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ｅｔ ａ
ｌ．，１９９４）。多くのｌａｂは、機能的な、放射リガンド結合および分子生
物学技術によってヒト前立腺におけるα１−ＡＲを特定した（Ｆｏｒｒａｙ ｅ
ｔ ａｌ．，１９９４；Ｈａｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｍａｒｓｈａ
ｌｌ ｅ ａｌ．，１９９２；Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｙ
ａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。これらの研究は、α１ａ−ＡＲサブタ
イプが、ヒト前立腺平滑筋中におけるα１−ＡＲの大多数を含み、そしてこの組
織における収縮を媒介しているという概念の支持において証拠を提供する。これ
らの発見は、サブタイプ選択性α１ａ−ＡＲ拮抗薬の開発が、ＢＰＨの治療のた
めに、副作用の少い治療的に有効な薬剤をもたらすであろうということを示唆す
る。
【０００８】 本発明の化合物は、α１ａ−ＡＲ受容体に選択的に結合し、該受容体の活性に
拮抗し、そして大動脈組織よりも前立腺組織に対して選択的である。それだけで
、これらは、既知のα１−ＡＲ拮抗薬に伴う副作用なしに、ＢＰＨの将来性のあ
る治療を代表する。
【０００９】 発明の概要 本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１２】
【００１１】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＣ1-6アルキ ルであり； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル（この場合、アルキルの置換基は１ 個以上のハロゲンである）、 フェニル、置換フェニル（この場合、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1 -5 アルコキシおよびトリハロＣ1-5アルキルからなる群の１個以上から独立して 選ばれる）、 フェニルＣ1-5アルキル、または置換フェニルＣ1-5アルキル（この場合、フェニ
ルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシおよびトリハロＣ1- 5 アルキルからなる群の１個以上から独立して選ばれる）であり； Ｒ3は、水素、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5ア
ルキル、ホルミル、アセチル、アミドもしくは酸素（この場合、もしＲ3が酸素 であれば、破線は実線であり、他の実線と一緒になって二重結合を表し、そして
もしＲ3が酸素でなければ、破線は水素に添付された単結合を表す）であり； Ａは、
【００１２】
【化１３】
【００１３】 （この場合、結合点は、切られた結合によって描かれ、結合の１つの点は、描か
れたピペラジンに隣接するメチレンに結合され、そして結合の第２の点は、他の
メチレンに結合される）からなる群から選ばれ； Ｒ4は、水素もしくはＣ1-5アルキルであり； Ｂは、水素もしくは酸素（この場合、もしＢが酸素であれば、破線は実線であり
、他の実線と一緒になって二重結合を表し、そしてもしＢが水素であれば、破線
は水素に添付された単結合を表す）であり； Ｚは、−（ＣＨ2）n−（この場合、ｎは１〜５である）、−ＣＨ2−ＣＲ5Ｒ6− ＣＨ2−、−ＣＨＲ5Ｒ6ＣＨ−（この場合、Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1-5アルキ
ルであるか、または一緒になってＣ3-8シクロアルカンを形成する）または
【００１４】
【化１４】
【００１５】 （この場合、環Ｘは６員の芳香族環である）である］ の化合物、またはそれらの製薬的に許容しうる塩に関する。
【００１６】 式Ｉの化合物とは別に、本発明は、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を意図する
。これらの化合物は、式Ｉの化合物の製造における中間体として有用であり、そ
して次のとおりである：
【００１７】
【化１５】
【００１８】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＣ1-6アルキ ルであり； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル（この場合、アルキルの置換基は１ 個以上のハロゲンである）、 フェニル、置換フェニル（この場合、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1 -5 アルコキシおよびトリハロＣ1-5アルキルからなる群の１個以上から独立して 選ばれる）、 フェニルＣ1-5アルキル、または置換フェニルＣ1-5アルキル（この場合、フェニ
ルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシおよびトリハロＣ1- 5 アルキルからなる群の１個以上から独立して選ばれる）であり；そして Ｄは、酸素もしくはＮ−ＯＨである］。
【００１９】
【化１６】
【００２０】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＣ1-6アルキ ルであり； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル（この場合、アルキルの置換基は１ 個以上のハロゲンである）、 フェニル、置換フェニル（この場合、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1 -5 アルコキシおよびトリハロＣ1-5アルキルからなる群の１個以上から独立して 選ばれる）、 フェニルＣ1-5アルキル、または置換フェニルＣ1-5アルキル（この場合、フェニ
ルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシおよびトリハロＣ1- 5 アルキルからなる群の１個以上から独立して選ばれる）であり；そして Ｑは、
【００２１】
【化１７】
【００２２】 （この場合、結合点は、切られた結合によって描かれ、結合の１つの点は、描か
れたピペラジンに隣接するメチレンに結合され、そして結合の第２の点は、Ｒ9 に結合される）からなる群から選ばれ； Ｒ7は、ホルミル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリ ルオキシメチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルおよびカルボキシである］。
【００２３】 本発明の詳細な記述 本発明を記述する際に使用される用語は、通常に使用され、そして当業者には
既知である。しかしながら、他の意味をもちうるであろう用語が定義される。「
ＨＢＳＳ」は、Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ
を指す。「独立して」は、１個以上の置換基が存在する場合、置換基が異なって
いてもよいことを意味する。用語「アルキル」は、直鎖、環式および分枝鎖アル
キル基を指し、そして「アルコキシ」は、アルキルが上記のとおりである場合の
Ｏ−アルキルを指す。「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを指し、そ
して「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを指す。記号「Ｒｈ」は、フェ
ニルを指し、そして「アリール」は、単一および縮合芳香族環、例えばフェニル
およびナフチルを含む。符号「ＣＰＤＡ」は、１，１−シクロペンタンジアセト
イミド−１−イルを指し、そして「ＩＩＤ」は、１Ｈ−イソインドール１，３（
２Ｈ）ジオン−１−イルを指す。
【００２４】 本発明の化合物は、以下に示すスキームによって製造されてもよく、この場合
、若干のスキームは、本発明の１つより多くの実施態様を生じる。それらの場合
には、スキームの選択は、当業者の能力内である判断の問題である。
【００２５】 Ｒ1が水素であり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であり、Ａが２−メルカ プトピリミジンであり、Ｂが酸素であり、そしてＺが（ＣＨ2）4である式Ｉの化
合物は、スキーム１を用いて製造されてもよい。このスキームの出発原料は、タ
イプ１ａのモノＮ−置換ピペラジンである。この出発原料は、弱塩基、例えばＫ 2 ＣＯ3およびアルキル化剤、例えばクロロアセトンとともに還流下で約１８〜２
４ｈ処理されて中間体１ｂを生成する。化合物１ｂは、強塩基、例えばＮａＨお
よび試薬１ｃ、例えばヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸エ
チルエステルとともに、０℃〜室温で１〜１６時間処理されてジケト化合物１ｄ
が生成されてもよい。この化合物は、弱塩基、例えば酢酸ナトリウム、試薬１ｅ
、例えばチオ尿素とともに、アルコール溶媒、例えばＥｔＯＨ中、約室温〜還流
下で１〜３日間処理されて、Ｒ2がフェニルであり、Ａが２−メルカプトピリミ ジンであり、そしてＺが（ＣＨ2）4である式Ｉの化合物が生成されてもよい。
【００２６】 図示された化合物とは別に、スキーム１は、多数の本発明の他の化合物を製造
するために使用されてもよい。例えば、Ａが２−ヒドロキシピリミジンである化
合物を製造するためには、試薬１ｅが、尿素と置き換えられ、そしてスキームの
残りの段階が、記述されたように実施される。Ａがピラゾールである化合物を製
造するためには、図示された試薬１ｅが、ヒドラジンと置き換えられ、そして残
りの段階が、記述されたように実施される。Ａがピラゾールであり、そしてＲ4 がＣ1-5アルキルである化合物を製造するためには、試薬１ｅが、適当な置換Ｎ −アルキルヒドラジンと置き換えられる。Ａがイソオキサゾールである化合物は
、このスキームを用いて製造されてもよい。アルコール溶媒、例えばメタノール
中２０〜１００℃で数時間、ヒドロキシルアミン塩酸および当量の有機塩基、例
えばピリジンによる中間体１ｄの処理は、所望の生成物を生成する。複素環式Ａ
置換基とは別に、スキーム１は、Ａが、
【００２７】
【化１８】
【００２８】 である式Ｉの化合物を製造するために使用されてもよい。
【００２９】 Ａの改変に加えて、スキーム１は、Ｚが（ＣＨ2）1-5である化合物を製造する
ために使用されてもよい。図示された試薬１ｃの、その他の既知環式ラクタムに
よる置換は、所望の生成物を生成する。例えば、ＺがＣＨ2である化合物を製造 するためには、ヘキサヒドロ−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−２−カルボン酸を
、４−オキソ−２−アゼチジンカルボン酸エチルエステルと置き換える。Ｒ1お よびＲ2を改変するためには、既知のフェニル置換ピペラジンが、１ａの代わり に使用されてもよい。例えば、Ｒ1がフルオロであり、そしてＲ2が２，２，２−
トリフルオロエチルである化合物を製造するためには、１−（２−フェノキシ）
フェニルピペラジンが、１−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェニル］ピペラジンと置換される。
【００３０】
【化１９】
【００３１】 スキーム２は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であり、 Ａがイソオキサゾールであり、Ｂが酸素であり、そしてＺが（ＣＨ2）2である本
発明の化合物を製造するために使用されてもよい。試薬１ａは、不活性溶媒、例
えばＴＨＦ中ブロモエタノールおよび弱塩基、例えばＫ2ＣＯ3とともに還流下で
数日間処理されてアルコール２ａが生成されてもよい。２ａを、ＴＨＦ中ＤＭＳ
Ｏおよび塩化オキサリルおよびトリエチルアミンとともに、温度範囲−７８℃〜
室温で数時間処理して、アルデヒド２ｂが生成する。続くアルコール溶媒、例え
ばエタノール中、室温で８〜３６時間のヒドロキシルアミンによる２ｂの処理に
より、オキシム２ｃを生成する。ラクタム２ｄ、ＮａＯＣｌ水溶液および微量の
トリエチルアミンとともに、室温で数日間、２ｃの処理は、Ｒ1が水素であり、 Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が水素であり、Ａがイソオキサゾールであり、Ｂが酸
素であり、そしてＺが（ＣＨ2）2である式Ｉの化合物を生成する。図示された生
成物とは別に、スキーム２は、種々の本発明の化合物を製造するために使用され
てもよい。例えば、Ａが３，４−ジヒドロイソオキサゾールであり、そしてＺが
（ＣＨ2）4である化合物を製造するためには、試薬２ｄが、ヘキサヒドロ−１−
（２−プロペニル）−２Ｈ−アゼピン−２−オンと置き換えられる。Ｚが（ＣＨ 2 ）3であり、そしてＡがイソオキサゾールである化合物を製造するためには、２
ｄを、ヘキサヒドロ−１−（２−プロピニル）−２Ｈ−アゼピン−２−オンと置
き換える。Ｒ1およびＲ2が、それぞれフェニルおよび水素以外のものである化合
物を製造するためには、出発ピペラジンが、スキーム１において指示されたよう
に改変されてもよい。
【００３２】
【化２０】
【００３３】 図示されるように、スキーム３は、Ｒ1が塩素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ 3 が水素であり、Ａがオキサゾールであり、Ｂが酸素であり、そしてＺが（ＣＨ2 ）2である本発明の化合物を製造するために使用されてもよい。不活性溶媒中出 発原料１ａの類似体、すなわち１−［４−クロロ−２−メトキシフェニル］ピペ
ラジン、および有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンとともに、３ａ、
２−ブロモメチル−４−カルボメトキシオキサゾールの還流下１〜１６時間の処
理が、カップルされた中間体３ｂを生成する。３ｂの、室温〜還流温度下での還
元剤、例えばＮａＢＨ4による処理と、その後の室温におけるハロゲン化剤、例 えば塩化チオニルによる連続処理によって塩化物３ｃを生成する。不活性溶媒、
例えばＴＨＦ中室温で数分〜６時間、環式ラクタム３ｄ、例えば２−ピロリジノ
ンおよび強塩基、例えば水素化カリウムによる塩化物３ｃの２ｃの処理は、図示
される化合物を生成する。
【００３４】 このスキームは、Ａがチアゾールである本発明の化合物を製造するために使用
されてもよい。３ａは、２−ブロモメチル−４−カルボエトキシチアゾールと置
き換えることができ、スキーム３の残りの段階が実施されてそれらの化合物が得
られる。Ｒ3がアルキルである化合物を製造するためには、３ｄが、アルキル化 ラクタム、例えば６−メチル−２−ピペリドンと置き換えられる。Ｒ3がＣ1-5ア
ルコキシカルボニルである化合物が所望されれば、３ｄを、６−オキソ−２−ピ
ペリジンカルボン酸エチルエステルと置き換える。さらに、Ｂが水素である化合
物は、３ｄを、環式アミン、例えばピペリジンと置換することによって製造でき
る。他のスキームにおけるように、Ｒ1、Ｒ2およびＺにおける置換パターンの改
変は、１ａおよび３ｄそれぞれの類似体を使用することによって達成されるであ
ろう。前記生成物に加えて、スキーム３は、Ａがイミダゾールである化合物を製
造するために使用されてもよい。例えば、Ａがチアゾールである化合物を製造す
るためには、図示される出発原料３ａが、エチル−２−（ブロモメチル）イミダ
ゾール−４−カルボキシレートと置き換えられ、そしてスキーム３の残りの段階
が続く。
【００３５】
【化２１】
【００３６】 スキーム４は、Ｒ1が塩素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3が水素であり、Ａ がピリジンであり、Ｂが酸素であり、そしてＺが（ＣＨ2）4である化合物を製造
するために使用されてもよい。反応物４ａ、２，６−ビスクロロメチルピリジン
が、１ａ類似体および有機塩基、例えばピリジンとともに、還流下約１〜５時間
処理されて、カップルされた生成物４ｂが生成される。不活性溶媒中０℃〜還流
温度下での環式ラクタム誘導体、４ｃ、強塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉによる４ｂ
の処理は、図示される式Ｉの化合物を生成する。図示される化合物に加えて、ス
キーム４は、スキーム１〜３において述べられたようなそれぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、ＢおよびＺが、塩素、メトキシ、水素、酸素および（ＣＨ2）4以外である化合
物を合成するために使用されてもよい。
【００３７】
【化２２】
【００３８】 Ａがチオフェンである化合物を製造するために、スキーム５が使用されてもよ
い。試薬５ａ、２−ブロモ−５−チオフェンカルボキシアルデヒドが、１ａの類
似体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3および酢酸とともに、不活性溶媒、例えば塩化メチ レン中、室温で約３〜１０時間処理されて、カップルされた生成物５ｂが生成さ
れてもよい。−７８℃〜０℃において、強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムおよ
びＤＭＦによる５ｂの処理は、アルデヒド５ｃを生成する。この中間体は、還元
剤、例えばＮａＢＨ4により処理されてもよくアルコール５ｄを生成する。この アルコールは、室温において約６時間、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中塩化
チオニルにより処理され；続いて、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中室温で、環式ラ
クタムおよび強塩基、例えばＮａＨにより処理されて式Ｉの化合物を生成する。
図示されるスキーム５の生成物は、２，５−置換チオフェンであるけれども、ス
キームは、２，４−置換チオフェンを製造するために使用されてもよい。２，４
−置換化合物は、図示される試薬５ａを２−ブロモ−４−チオフェンカルボキシ
アルデヒドに置き換えることによって製造されてもよい。さらに、このスキーム
は、前スキームにおいて議論されたような本発明のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ＢおよびＺ 置換体のすべてを製造するために使用されてもよい。
【００３９】
【化２３】
【００４０】 スキーム５の生成物は、スキーム６によって具体的に説明されるような他の化
合物を製造するために使用されてもよい。Ｂが水素であり、Ａがチオフェンであ
り、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がカルボエトキシであり、そしてＺが（ＣＨ2）3 である本発明の化合物を製造するためには、中間体５ｃの２−フェノキシ類似体
が、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、トリエチルアミンおよび反応物６ａ、２−ピペリジ ンカルボン酸エチルエステル塩酸塩とともに、室温で４〜１２時間処理されて所
望の式Ｉのエステル誘導体が生成されてもよい。図示されるエステル誘導体とは
別に、スキーム５は、エステルを室温において３０分間、ＮａＢＨ4および不活 性溶媒、例えばメタノールにより処理することによって、ヒドロキシメチル誘導
体を製造するために使用されてもよい。このヒドロキシメチル誘導体は、標準の
Ｓｗｅｒｎ条件下で酸化でき、対応するアルデヒドを生成する。
【００４１】
【化２４】
【００４２】 Ｂが酸素であり、Ａがイソオキサゾールであり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3が
カルボエトキシであり、そしてＺが（ＣＨ2）3である化合物を製造するために、
スキーム７が使用されてもよい。不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、１ａ
の臭化プロパルギルおよび弱塩基、例えばＫ2ＣＯ3による処理により、アルキニ
ル中間体７ａが生成する。７ａを、不活性溶媒、例えばトルエン中で、トリエチ
ルアミン、２−（２−ニトロエトキシ）テトラヒドロピランおよびイソシアン酸
フェニルによる約６０℃２４〜４８時間処理し、続いて室温で１〜５時間、酸水
溶液により処理することによって、アルコール中間体７ｂが生成する。中間体７
ｂは、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、室温で１〜１２時間、塩化チオニル
により処理されて塩化物７ｃを生成してもよい。不活性溶媒、例えばＤＭＦ中室
温で１０〜２４時間、１当量の強塩基、例えばＮａＨおよび反応物７ｄ、すなわ
ち６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルによる７ｃの処理は、
所望の式Ｉの化合物を生成する。
【００４３】 図示される生成物に加えて、スキーム７は、Ｂが水素である本発明の化合物を
製造するために使用されてもよい。試薬７ｄを他の環式ラクタム、例えばプロリ
ンメチルエステルに置き換えることによって、Ｂが水素であり、Ａがイソオキサ
ゾールであり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がカルボエトキシであり、そしてＺが
（ＣＨ2）1である本発明の化合物が生成する。前記生成物とは別に、スキーム７
は、前スキームにおいて議論されたような本発明のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ＢおよびＺ 置換体のすべてを製造するために使用されてもよい。
【００４４】
【化２５】
【００４５】 Ｂが酸素であり、Ａがチオフェンであり、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がカルボ
エトキシであり、そしてＺが（ＣＨ2）4である本発明の化合物を製造するために
、スキーム８が使用されてもよい。不活性溶媒、例えばＤＭＦ中、室温で１０〜
４８時間、シリル化剤、例えばｔ−ブチルジフェニルクロロシランおよびイミダ
ゾールによる３−チオフェンメタノールの処理が、中間体８ａを生成する。この
中間体は、約−７８℃で３０分〜２時間、ＤＭＦおよび強塩基、例えばｔ−ブチ
ルリチウムによりホルミル化されてアルデヒド８ｂが生成されてもよい。室温で
３〜６時間、中間体１ａ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3および氷酢酸を用いるアルデヒ ドの還元アミノ化は、カップルされた中間体８ｃを生成する。この中間体は、Ｔ
ＨＦ中室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムにより脱保護されてアルコール
８ｄが生成されてもよい。このアルコールは、不活性溶媒、例えば塩化メチレン
中、室温で１〜１０時間、塩化チオニルにより塩素化され、続いて、試薬８ｅと
カップルされてもよい。強塩基、例えばＮａＨおよび適当な溶媒、例えばＤＭＦ
は、室温で１０〜２４時間進行するこの反応を促進して、所望の式Ｉの化合物を
生成する。
【００４６】 図示される生成物に加えて、スキーム８は、Ｂが水素である本発明の化合物を
製造するために使用されてもよい。試薬８ｅの、その他の環式ラクタム、例えば
プロリンメチルエステルによる置換は、Ｂが水素であり、Ａがチオフェンであり
、Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がカルボエトキシであり、そしてＺが（ＣＨ2）2で
ある本発明の化合物が生成する。また、Ｂが水素であり、そしてＲ3が水素であ る化合物が、このスキームによるこの方式で製造されてもよい。プロリンによる
８ｄの置換は、Ｂが水素であり、Ａがチオフェンであり、Ｒ2がフェニルであり 、Ｒ3が水素であり、そしてＺが（ＣＨ2）2である本発明の化合物を生成する。 前記生成物とは別に、スキーム８は、前スキームにおいて議論されたような本発
明のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ＢおよびＺ置換体のすべてを製造するために使用されても よい。
【００４７】
【化２６】
【００４８】 Ａが
【００４９】
【化２７】
【００５０】 である化合物を製造するために、スキーム９が使用されてもよい。適当な溶媒、
例えばＭｅＯＨ中で還元剤、例えばＮａＢＨ4により化合物１ｄを処理すること によって、所望のジオールが生成する。ジオールとは別に、このスキームは、Ａ
が
【００５１】
【化２８】
【００５２】 である化合物を製造するために使用されてもよい。化合物１ｄは、室温で数日間
、水酸化アンモニウム水溶液により処理されてレギオ異性体の混合物としての不
飽和生成物を生成する。この生成物は、液体アンモニア中還元剤、例えばナトリ
ウムを用いて約−３３℃で２〜８時間処理されて、所望の飽和生成物を生成する
。
【００５３】
【化２９】
【００５４】 スキーム１０は、Ａが
【００５５】
【化３０】
【００５６】 である化合物を製造するために使用されてもよい。ケトン１０ａが、不活性溶媒
中ＬＤＡにより−７８℃約２時間処理され、そしてこの混合液がアルデヒド１０
ｂと処理されて、所望の本発明のアルコール化合物を生成する。このアルコール
は、塩化メタンスルホニル、ＤＭＡＰおよび有機塩基により数時間室温で処置さ
れて、不飽和生成物を生成する。図示される生成物のレギオ異性体を製造するた
めに、出発原料は、出発原料を含有するピペラジンにおいてケトン官能基を作成
し；そして環式ラクタム部分にアルデヒドを作成することによって改変される。
一般的構造の他の改変に関しては、前記スキームにおいて使用された同じ方法が
、スキーム１０中に組み入れられてもよい。
【００５７】
【化３１】
【００５８】 特許請求される化合物は、α１ａ−ＡＲの拮抗薬として有用であるけれども、
若干の化合物は、その他のものより活性であり、そして好適であるか特に好適で
ある。本発明の好適な化合物は：
【００５９】
【化３２】
【００６０】
【化３３】
【００６１】 を含む。
【００６２】 式Ｉの特に好適な化合物は、 Ｒ1が、水素であり、 Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、フェニルもしくは置換フェニルであり、 Ｒ3が、水素であり、 Ｒ4が、水素であり、 Ａが、
【００６３】
【化３４】
【００６４】 であり、 Ｂが、酸素であり、 Ｚが、（ＣＨ2）nであり、そして ｎが、１〜４である： 化合物を含む。
【００６５】 生物学的活性によって示されるように、式Ｉの化合物は、α１ａ−アドレナリ
ン受容体の活性を阻害することに関連する、障害をもつ患者（ヒトおよび他の霊
長類）を治療するための医薬組成物において使用されてもよい。好適な経路は経
口投与であるが、化合物が、筋肉内注入によって投与されてもよい。経口用量は
、１日に約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。注入用量は、製薬キャリヤーと
混合された阻害剤を数分〜数日にわたる期間に、約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／ｍ
ｉｎの範囲であってもよい。
【００６６】 医薬組成物は、慣用の製薬添加物および調合技術を用いて製造することができ
る。経口剤形は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤およびそれに類
するものであってもよい。この場合、典型的な固形キャリヤーは、不活性な物質
、例えば乳糖、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸２カルシウム、マンニトールおよび類するものであり；そして典型的
な液状経口添加物は、エタノール、グリセロール、水およびそれに類するものを
含む。すべての添加物は、必要に応じて、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、
結合剤およびそれに類するものとともに、製剤製造の当業者には既知の慣用技術
を用いて混合されてもよい。非経口剤形は、水もしくはその他の滅菌キャリヤー
を用いて製造されてもよい。
【００６７】 典型的には、式Ｉの化合物は、単離され、そして遊離塩基として使用されるが
、しかし、化合物が単離され、そしてそれらの製薬的に許容しうる塩として使用
されてもよい。そのような塩の例は、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩化水素酸、
過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、シクロヘキサンスルファミン酸およびサッカリン酸との塩を含む。
【００６８】 それらの生物学的活性とは別に、 Ａが、
【００６９】
【化３５】
【００７０】 である本発明の化合物は、本発明の他の化合物の製造における中間体として有用
である。
【００７１】 本発明を具体的に説明するために、次の実施例が組み入れられる。これらの実
施例は、本発明を限定するものではない。それらは、本発明を実施する方法を示
唆することのみを意味する。当業者は、かれらにとって明瞭な、本発明を実施す
る他の方法を見い出すであろう。しかしながら、それらの方法は、本発明の範囲
内にあると思考される。
【００７２】 製造実施例 例１
【００７３】
【化３６】
【００７４】 化合物１ クロロアセトン（３．８ｍｌ，４８．２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１０．０
ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を、１−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（
１０．６ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして得られる混合液を、還流
下で１日間加熱した。混合液を濾過し、そして濾液を真空濃縮して、精製なしで
使用される固形物としての表題の化合物を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）ｄ ６．９１（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ， ２Ｈ），３．１５（ｂｔ，４Ｈ），２．６７（ｂｔ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３
Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ２７７（ＭＨ＋）
． 例２
【００７５】
【化３７】
【００７６】 化合物２ ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中化合物１（１．９５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）および１
−（エトキシカルボニルメチル）−２−ピペルドン（２．６１ｇ，１４．１ｍｍ
ｏｌ）溶液を、徐々に、ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中水素化ナトリウム（９５％工
業用、３５６．０ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ）懸濁液に添加した。ＭｅＯＨを、触
媒量において添加し、そして混合液を、Ｎ2下室温で４時間撹拌した。得られる 混合液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応停止し、そして酢酸エチルで抽出した。 合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして真空濃縮した。残渣
を、溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン（９５：３：２）を
用いて、シリカゲルにおけるＭＰＬＣによって精製して、オイルとしての化合物
２を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．９１（ｍ，４Ｈ），
４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２６＆４．１８（２ｓ，２Ｈ），３．６９＆３．３
０（２ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｓ，２Ｈ），３．１４
（ｂｓ，４Ｈ），２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ
，４Ｈ），１．３４（２ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ
Ｈ＋）．α１ａ、α１ｂおよびα１ｃスクリーニングにおける化合物２の活性は
、それぞれ４１７，＞１００００および６０４３ｎｍであった。
【００７７】 例３
【００７８】
【化３８】
【００７９】 化合物３ エタノール中化合物２（５７２．０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン
１水和物（１０３．０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３時間撹拌し
た。溶媒を真空除去し、そして残渣を、溶出液として３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 を用いるシリカゲルにおけるＭＰＬＣによって精製して、固形物としての表題の
化合物、化合物３を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．９１
（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，
２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｓ，４．
Ｈ），２．６７（ｂｓ，４Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）
，１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）． 例４
【００８０】
【化３９】
【００８１】 化合物４ エタノール（２０．０ｍｌ）中化合物３（１１９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、
グアニジン塩酸塩（１０９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２
３８ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の混合液を、５０℃で１日間加熱した。溶媒を真
空除去し、そして残渣を、酢酸エチルに溶解し、連続して一定分量の水で洗浄し
た。有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残
渣を、溶出液として３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルにおける
ＭＰＬＣによって精製して、オイルとしての表題の化合物、化合物４を得た：1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９１（ｍ，４Ｈ），６．７０（
ｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，
２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｓ，４Ｈ
），２．６６（ｂｓ，４Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ），
１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ４３９（ＭＨ＋）． 例５
【００８２】
【化４０】
【００８３】 化合物５ ブロモエタノール（２．１ｍｌ，２９．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．６
ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中Ｎ−１−（２−イ
ソプロポキシフェニル）ピペラジン（４．９ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）溶液に添加
し、そして得られる混合液を、還流下で２日間加熱した。混合液を濾過し、そし
て濾液を真空濃縮した。残渣を、溶出液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用
いるシリカゲルにおけるＭＰＬＣによって精製して、オイルとしての化合物５を
得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９１（ｍ，４Ｈ），４．
５９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ），３．２７（ｂｓ
，１Ｈ），３．１２（ｂｓ，４Ｈ），２．６８（ｂｓ，４Ｈ），２．６０（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）；ＭＳｍ
／ｚ２６５（ＭＨ＋）． 例６
【００８４】
【化４１】
【００８５】 化合物６ ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中ＤＭＳＯ（０．７４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）溶液を
、ＴＨＦ中塩化オキサリル（０．６６ｍｌ，７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒
素下−７８℃で徐々に添加し、そして得られる混合液を３０分間撹拌した。ＣＨ 2 Ｃｌ2（１０．０ｍｌ）中化合物５（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）溶液を添加し
、そして混合液を、−７８℃で５時間撹拌した。トリエチルアミン（４．２ｇ，
４２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を放置して室温まで暖めた。３０分
後、水（１００ｍｌ）を添加し、そして混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせ
た有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濾液を真空濃縮して、さら
なる精製なしでオイルとしての化合物６を得た。
【００８６】 例７
【００８７】
【化４２】
【００８８】 化合物７ ピリジン（１．５ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍｌ）中化合
物６（１．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６
ｇ，３．７ｍｍｏｌ）溶液に、徐々に添加した。得られる混合液を、室温で一夜
撹拌し、そして溶媒を真空除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、連続して一
定分量の水で洗浄した。有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濾液
を真空濃縮して、さらなる精製なしでオイルとしての化合物７を得た：1ＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ） ，６．９１（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０２Ｈｚ），３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ），３．１５（ｍ，６
Ｈ），２．７３（ｂｓ，４Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ）；Ｍ
Ｓｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）． 例８
【００８９】
【化４３】
【００９０】 化合物８ ＮａＯＣｌ水溶液（１１．４ｍｌ，７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．０４ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を、４分量に分割して４０時間かけて、ＣＨ 2 Ｃｌ2（１５ｍｌ）中化合物７（１９０．５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−
プロパルギルδ−バレロラクタム（１４０．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に添加し、そして混合液を、室温でこの時間撹拌した。混合液を水に注入し、
そしてエーテルで抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し
、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルにおけ
るＭＰＬＣによって精製して、オイルとしての表題の化合物を得た：1ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．９１（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３
．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ），３．１２（ｂｓ，４Ｈ），２．６８（
ｂｓ，４Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６５），１．８３（ｍ，４Ｈ），
１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ４１３（ＭＨ＋）． 例９
【００９１】
【化４４】
【００９２】 化合物９ ＮａＯＣｌ水溶液（１１．４ｍｌ，７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．０４ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を、４分割した分量で４０時間かけて、ＣＨ 2 Ｃｌ2（１５ｍｌ）中化合物７（２００．０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＮ−
アリルδ−バレロラクタム（１５０．０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
室温で添加した。混合液を水に注入し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有
機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、
７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルにおけるＭＰＬＣによって精
製して、オイルとしての表題の化合物を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ ６．９１（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１ Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３
．４１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１１
（ｂｓ，４Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），２．６３（ｔ，
４Ｈ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１
．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）． 例１０
【００９３】
【化４５】
【００９４】 化合物１０ １−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（１．３ｇ，６．０ｍｍｏｌ
）、２−ブロモメチル−３−カルボメトキシオキサゾール（１．２ｇ，５．４ｍ
ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ，８．１ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中で合体し、そして還流するまで（３時間）加熱した。反応
混合液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水および食塩水で洗
浄した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして粗オイルに濃縮し
た。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン［１３：６：１］を
用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、黄色ガラ
ス状物として化合物１０を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）ｄ；ＬＣ ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（Ｍ+＋１） 例１１
【００９５】
【化４６】
【００９６】 化合物１１ 無水エタノール（１５ｍｌ）中化合物１０（３７９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）
溶液を、ＮａＢＨ4（９５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と合体し、そして還流下で１ 時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、水（３５ｍｌ）で反応停止し、そ
して１ＮＨＣｌによりｐＨ＜４に調節した。続いて、反応混合液を、飽和ＮａＨ
ＣＯ3によりｐＨ＞６に調節し、そしてエーテル／酢酸エチル（１：１）で抽出 （３ｘ）した。有機抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）し、そして真空濃縮して、無色オイルとしての粗アルコールを得た：1ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ ７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９１
（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．５９（
ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＣＩ）
ｍ／ｚ３３２（Ｍ+＋１）．ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中粗アルコール（２１０ｍｇ ，０．６３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１．０ｍｌ，１３．５ｍｍｏｌ）と合
わせ、そして撹拌放置した（１６時間）。溶媒および過剰の塩化チオニルを真空
下で除去し、そして残渣をベンゼン（２ｘ）から濃縮した。残留する塩を、ＣＨ 2 Ｃｌ2およびＮａＨＣＯ3水溶液間で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄 し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮して、褐色オイルとして２００ｍｇ（５
７％）の１１を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ ６．８７−６． ９２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ），
４．３１（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３
．４２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．５６（ｂｒ ｍ，４Ｈ
），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３５０（
Ｍ+＋１）． 例１２
【００９７】
【化４７】
【００９８】 化合物１２ δ−バレロラクタム（８６ｍｇ，８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中水素
化カリウム（４４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に添加し、そして１５
分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中化合物１１（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）
溶液を、この混合液に添加し、そして得られる混合液を、一夜撹拌放置した。反
応混合液を、注意して水（２５ｍｌ）で反応停止し、そしてエーテル／酢酸エチ
ル（１：１）で抽出（３ｘ）した。合わせた抽出液を、水（５ｘ）および食塩水
で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして粗オイルまで濃縮した。溶出液として
酢酸エチル／トリエチルアミン［１９：１］を用いるフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィーによる精製で、無色ガラス状物として化合物１２、表題の化合物
を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），６． ８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ
，２Ｈ），４．３２（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，
２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．６０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．１５
（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．１４−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ+＋１）． 例１３
【００９９】
【化４８】
【０１００】 化合物１３ Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ
（１５８ｍｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ4（４０ｍｌ）中２−メチル− ５−（カルボエトキシ）チアゾール（１．６５ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に添加した。混合液を８０℃で５時間撹拌し、追加分量のＡＩＢＮ（１５８ｍ
ｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を、さらに１６時間
８０℃で撹拌した。混合液を冷却し、セライトを通して濾過し、そして濾液を真
空濃縮した。残渣を、溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを用いるシリカゲルに
おけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、暗赤色オイルとしての化合
物１３（１．０９ｇ，１３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）：２５０（ＭＨ+）． 例１４
【０１０１】
【化４９】
【０１０２】 化合物１４ ４−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジンのフマール酸塩（２．７
８ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を、２０％ＮａＯＨ（７０ｍｌ）でアルカリ性にしてＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空濃縮
して黄色オイルを得た。１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）中黄色オイ
ル、化合物１３（１．９４ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
．５７ｇ，１５．５２ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃で２１時間撹拌し、そして
水で反応停止した。得られる有機層をエーテルで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し
、そして真空濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルに
おけるカラムクロマトグラフィーによって精製して、赤色オイルとしての化合物
１４（２．２７ｇ，６９％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）：３９０（ＭＨ+）． 例１５
【０１０３】
【化５０】
【０１０４】 化合物１５ 化合物１４（２．２７ｇ，５．８ｍｍｏｌ）およびホウ水素化ナトリウム（１
．１ｇ，２９ｍｍｏｌ）を７８℃で５時間撹拌した。水を添加し、そして混合液
を１ＮＨＣｌ（水溶液）によりｐＨ７に酸性化した。混合水溶液を、エーテル数
回の分量で抽出し、そして合わせた有機抽出液を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そし
て真空濃縮した。残渣を、シリカゲルＣＨ2Ｃｌ2／アセトンにおけるカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、黄褐色オイルとしての化合物１５（１．６４
ｇ，８１％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）：３４８（ＭＨ+）． 例１６
【０１０５】
【化５１】
【０１０６】 化合物１６ ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中化合物１５（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）および塩化チオ
ニル（１．７ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）混合液を、２０℃で２０時間撹拌した。氷
を添加し、そして混合液を、ＮａＨＣＯ3（水溶液）の滴下によりｐＨ７〜８の 塩基性にした。得られる水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして合わせた有機抽出液
を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空濃縮して、暗赤色としての粗塩化物を得
た：ＭＳ（ＥＳ）：３６８（ＭＨ+）． δ−バレロラクタム（３４４ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ
）中に溶解し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍｌ，１．６Ｍ，３．５ｍｍｏｌ）
と２０℃で１５分間処理した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中粗塩化物（８５０ｍｇ，２．
３２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そして得られる混合液を、８０℃で２０時間撹拌
した。反応混合液を、水とエーテル間に分配した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルＥｔＯＡｃ／ヘキサンにお けるカラムクロマトグラフィーによって精製して黄褐色オイルとしての化合物１
６を得た：ＭＳ（ＥＳ）：４２９（ＭＨ+）． 例１７
【０１０７】
【化５２】
【０１０８】 化合物１７ ２−ピロリジノン（３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶
解し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（０．２３ｍｌ，１．６Ｍ，０．３６ｍｍｏｌ）と２
０℃で１５分間処理した。ＤＭＦ（１ｍｌ）中粗塩化物（８７ｍｇ，０．２４ｍ
ｍｏｌ）溶液を添加し、そして混合液を、８０℃で３時間撹拌した。得られる混
合液を、水との間で分配し、水層をエーテル数回の分量で抽出した。合わせた有
機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空濃縮した。残渣を、シリカゲルＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色オ
イルとしての化合物１７（１８ｍｇ，１８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）：４１５（
ＭＨ+）． 例１８
【０１０９】
【化５３】
【０１１０】 化合物１８ １−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ
）を、２，６−ビス（クロロメチル）ピリジン（３．１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（１１．９ｍｍｏｌ）と処理した。得られる褐色溶液を
、ＴＨＦ（無水）４０ｍｌ中還流下で３時間加熱した。溶液を冷却し、そして濃
ＨＣｌ、（１ｍｌ）エーテルおよび水（１０ｍｌ）と処理した。生成物を水層中
に抽出し、塩基性（飽和ＮａＨＣＯ3）にし、そしてエーテル中に抽出した。合 わせた有機抽出液を真空濃縮して、シロップとしての化合物１８（０．９８ｇ、
４７％）を得た。
【０１１１】 例１９
【０１１２】
【化５４】
【０１１３】 化合物１９ 無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中ε−カプロラクタム（９５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）溶
液を、１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）とＮ2下０℃で処 理した。得られる懸濁液を、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中化合物１８（２１５ｍｇ，
０．６ｍｍｏｌ）溶液と処理し、還流下で２時間加熱し、そして冷却した。得ら
れる混合液を水と処理し、そしてエーテル中に抽出した。合わせた有機層を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空濃縮した。残渣を、濃度を変えたＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ
ｅＯＨ（５０：１，４０：１，３０：１，２０：１）を用いるシリカゲルにおけ
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して化合物１９（０．１７６，６
８％）を得た：ＭＳｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７ ．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，４Ｈ），４．７２（
ｓ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３
．４２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６９（ｂｒｓ，４Ｈ），
２．６２（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈ
ｚ，６Ｈ）． 例２０
【０１１４】
【化５５】
【０１１５】 化合物２０ 氷ＡｃＯＨ（１．８ｍｌ，３１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（ ８．６５ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を、室温で連続して、ＣＨ2Ｃｌ2中１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン（６．０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）および５−ブロ
モ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６．０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に添加した。混合液を４時間撹拌し、そしてエーテルと飽和Ｎａ2ＣＯ3間
に分配した。この混合液を、数回分量のエーテルで抽出し、そして合わせた有機
抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空濃縮した。残渣を
、ＥｔＯＡｃで溶出する短いシリカゲルプラグを通してフラッシュして、化合物
２０を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）６．８４−７
．０３（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，
３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｂｓ，４Ｈ），２．６９（ｂｓ，４
Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３６７（ＭＨ+）および３６９（ＭＨ+）． 例２１
【０１１６】
【化５６】
【０１１７】 化合物２１ １．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム（７．９ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ
中化合物２０（４．１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で添加した。１時
間後ＤＭＦ（２．０ｍｌ，２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液
を、−７８℃でさらに６時間撹拌した。反応混合液を０℃に加温し、飽和ＮＨ4 Ｃｌの添加によって停止し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液
を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空濃縮した。その物質を
、短いシリカゲルプラグを通してフラッシュし、そしてＥｔＯＡｃで溶出して、
化合物２１を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）９．８
５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．０１（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
，３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｓ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝４．５
Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３１７（ＭＨ+）． 例２２
【０１１８】
【化５７】
【０１１９】 化合物２２ ＮａＢＨ4（１．２６ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中上記化合物２１ （３．６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）溶液に周囲温度において少しづつ添加した。０
．５時間後に溶媒を除去し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌを残渣に添加した。水層をＥ ｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）し、そして真空濃縮した。その残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキ
サン（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルにおけるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２２を得た：1ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）６．７９−７．０２（ｍ，６Ｈ），４． ７７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．０９（
ｂｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｓ，４Ｈ），１．９９（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ
３１９（ＭＨ+）． 例２３
【０１２０】
【化５８】
【０１２１】 化合物２３ ＳＯＣｌ2（３．０ｍｌ，過剰量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中化合物２ ２（０．１８２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を、６時間撹拌し、
そして真空濃縮して粗クロロ誘導体を得た。別のフラスコにおいて、ピロリジノ
ン（０．０９８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中ＮａＨ（０．０５５ｇ，２
．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に添加した。０．５時間後、ＤＭＦ（１．０ｍｌ
）中クロロ誘導体溶液を、後者に滴下注入した。得られる混合液を、１８時間撹
拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によって停止し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合 わせた抽出液を、水および食塩水で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そ
して真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜２５％）を用いるシ
リカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物２３を得た
：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）６．７７−７．００（ｍ
，６Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ
），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｓ，４Ｈ），２．６
９（ｂｓ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｑｕｉ
ｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３８６（ＭＨ+）． 例２４
【０１２２】
【化５９】
【０１２３】 化合物２４ Ｅｔ3Ｎ（１．０５ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．
７３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ2Ｃｌ2中化合物２１（２．０ｇ，６．
３ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（１．０４ｇ，６．３ｍ
ｍｏｌ）に連続して添加した。６時間後、反応混合液を、飽和Ｎａ2ＣＯ3により
停止し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出液を、食塩水で洗浄し
、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１
０〜２０％）を用いるシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して化合物２４を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐ
ｍ）６．７８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３
．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｂｍ，５Ｈ），２．７０（ｂｓ，４Ｈ），２
．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−２．１８（ｍ
，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４３０（ＭＨ+）． 例２５
【０１２４】
【化６０】
【０１２５】 化合物２５ 臭化プロパルギル（トルエン中８０ｗｔ．％；９．４ｍｌ，８４．０ｍｍｏｌ
）を、ＣＨ3ＣＮ中１−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（１５．４ ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１２．５８ｇ，９１．０ｍｍｏｌ）の
混合液に添加し、そして２４時間６５℃において加熱した。反応混合液を濃縮し
、そして溶出液として５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルにお
けるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２５を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）６．８５−６．９８（ｍ，４ Ｈ），４．６０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｂｓ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４
Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ
，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ２５９（ＭＨ+）． 例２６
【０１２６】
【化６１】
【０１２７】 化合物２６ Ｅｔ3Ｎ（０．８ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を、トルエン中化合物２５（１４． ５ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）、２−（２−ニトロエトキシ）テトラヒドロピラン（
１４．８ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）およびＰｈＮＣＯ（２４．４ｍｌ，２２４．５
ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、徐々に注入した。反応混合液を、６２℃にお
いて３２時間加熱し、そして周囲温度まで冷却した。水（１０．０ｍｌ）を添加
し、そして得られる混合液を２時間撹拌した。固形副生物を濾別し、濾液を濃縮
して、さらなる精製なしに使用した暗色粘稠物を得た。
【０１２８】 暗色物質をエーテル（８０ｍｌ）に溶解し、そして１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）
とともに２時間撹拌した。次いで、反応液を、飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和し、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）し、そして濃縮した。残渣を、溶出液として２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンを用いるシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、化合物２６を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）
６．８４−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ
），４．５９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３
．１４（ｂｓ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２２（ｂ
ｓ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３３２（ＭＨ + ）． 例２７
【０１２９】
【化６２】
【０１３０】 化合物２７ 塩化チオニル（３．０ｍｌ，過剰量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中化合物
２６（０．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）に添加し、そして反応液を、周囲温度で６時
間撹拌した。次いで、揮発成分を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し
、そして１０％ＮａＨＣＯ3により中和した。有機層を、水と食塩水で連続して 洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。溶媒を蒸発し、そしてトルエ
ンを残渣に添加し、そして溶液を真空濃縮して、さらなる精製なしに使用した化
合物２７を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）６．８５
−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．
５８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．１４（
ｂｓ，４Ｈ），２．７３（ｂｓ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ
）． 例２８
【０１３１】
【化６３】
【０１３２】 化合物２８ ピロリジノン（０．１９５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中ＮａＨ（０．０
５５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に添加した。０．５時間後、化合物２
７の溶液（ＤＭＦ１．０ｍｌ）を注入し、続いてＫＩ（．０２ｇ，ｃａｔ．）を
添加した。１８時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し、そしてＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた抽出液を、水と食塩水で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）し、そして濃縮した。残渣を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い るシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製して、化合物２８を得た
：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）６．８４−６．９８（ｍ
，４Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｓ，４Ｈ），２．７０（ｂｓ，４Ｈ），２．４３（
ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３９９（ＭＨ+）． 例２９
【０１３３】
【化６４】
【０１３４】 化合物２９ ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１１．３ｍｌ，４３．３ｍｍｏｌ）を、
室温で、ＤＭＦ中３−チオフェンメタノール（４．５ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）お
よびイミダゾール（５．９ｇ，８６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２４
時間後、反応混合液を食塩水で停止し、そしてＥｔＯＡｃを用いて回収した。合
わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空濃縮し
た。残渣を、エーテルで溶出するシリカゲルパッドで精製し、そして真空濃縮し
て、化合物２９を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）７
．６９（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝
１．７Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６
（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）． 例３０
【０１３５】
【化６５】
【０１３６】 化合物３０ ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ；０．８４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ
中３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）チオフェン（０．４２ｇ，
１．２ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で添加した。１時間後ＤＭＦ（０．２３ｍｌ，
３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を、−７８℃でさらに６時間継続した。
混合液を０℃まで放置して加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌの添加によって停止し、そし てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）し、そして濃縮した。粗残留物の1ＨＮＭＲは、微量の未同定物質とと もに主生成物として化合物３０を示したけれども、残留物を、さらなる精製なし
に使用した：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）９．８７（ｓ
，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（
ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．３６−７．４４（
ｍ，６Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３６１
（ＭＨ+）． 例３１
【０１３７】
【化６６】
【０１３８】 化合物３１ 氷ＡｃＯＨ（０．５５ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3 （２．７６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を、室温で連続して、ＣＨ2Ｃｌ2中１−（２
−イソプロポキシフェニル）ピペラジン（２．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および
化合物３０（３．８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。４時間後、
反応混合液を、飽和Ｎａ2ＣＯ3を徐々に添加して停止し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして
濃縮した。物質を、ＥｔＯＡｃで溶出する短いシリカゲルプラグを通してフラッ
シュして、化合物３１を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐ
ｍ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，６Ｈ）
，７．０６（ｂｓ，１Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｓ
，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｂｓ，４Ｈ），２．６６（ｂｓ，４Ｈ）
，１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ
５８５（ＭＨ+）． 例３２
【０１３９】
【化６７】
【０１４０】 化合物３２ ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１１．７ｍｌ，１１．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ
中化合物３１（５．７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして得られる混合
液を一夜撹拌した。食塩水を添加し、そして混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。合
わせた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した
。残渣を、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルに
おけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するアルコールを
得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）７．１２（ｓ，１Ｈ
），６．８４−６．９５（ｍ，５Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓｅ
ｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｓ，４Ｈ
），２．６７（ｂｓ，４Ｈ），１．７１（ｂｓ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３４７（ＭＨ+）． ＳＯＣｌ2（３．０ｍｌ，過剰量）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中そのアル コール（０．２ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を６時間撹拌し、次
いで、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そして真空乾燥して粗ホルミルクロ
ロ誘導体を得、これを直接、精製なしで使用した。
【０１４１】 ピロリジノン（０．０９８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中ＮａＨ（０．
０５５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に添加した。０．５時間後、ＤＭＦ
（１．０ｍｌ）中クロロ誘導体溶液を、反応混合液に注入し、そして反応液を１
８時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し、そして混合液を数回分のＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた抽出液を、水および食塩水で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）し、そして濃縮した。生成物を、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
溶出液として用いるシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製
して化合物３２を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）７
．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｂｓ，１
Ｈ），４．５９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），
３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｂ
ｓ，４Ｈ），２．６５（ｂｓ，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
，２．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４１４（ＭＨ+）． 例３３
【０１４２】
【化６８】
【０１４３】 化合物３３ 水酸化アンモニウム水溶液（３０％，２．０ｍｌ）を、ＥｔＯＨ（２５．０ｍ
ｌ）中化合物２（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）溶液に添加し、そして得られ
る混合液を、室温で３日間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、そして残渣を
酢酸エチル中に採取した。この溶液を、連続して一定量の水で洗浄し、そして合
わせた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濾液を真空濃縮した。
残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中３〜５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルにおけるＭＰＬＣに
よって精製して、オイルとしてのレギオ異性体の混合物を得た：1ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．９１（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，４Ｈ）， ４．１５（ｓ，２Ｈ），３．３３＆３．３０（２ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，６
Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），
１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ４１５（ＭＨ+）．α１ ａ、α１ｂおよびα１ｃスクリーニングにおける化合物３３の活性は、それぞれ
３１７，＞１００００および１２６８ｎｍであった。
【０１４４】 例３４
【０１４５】
【化６９】
【０１４６】 化合物３４ ＤＩＢＡＬ（Ｈ）（３５．０ｍｌ，トルエン中１Ｍ溶液）を、トルエン（５０
．０ｍｌ）中１−（２−アセトニトリル）−４−（２−イソプロポキシフェニル
）ピペラジン（６．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃Ｎ2下で徐々に 添加し、そして得られる混合液を、この温度で３時間撹拌した。次いで、混合液
を室温まで加温し、そしてさらに３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を
添加し、そして混合液を、連続して一定分量の酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を
、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶出液として用いるシリカゲルにおけるＭ
ＰＬＣによって精製して、オイルとしての所望のアルデヒドを得た：1ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ９．７５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ），３．
１７（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０３
Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ２９５（ＭｅＯＨにおけるヘミアセタールのＭＨ＋）． 例３５
【０１４７】
【化７０】
【０１４８】 化合物３５ ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中ＬＤＡ（１．６ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１
．５Ｍ溶液）溶液に、Ｎ2下−７８℃で、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中化合物３４（ ３８２ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして混合液を、この温度で１
時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中１−（２−オキソプロピル）−２−ピペラジ
ン（６４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そして得られる混合液をＮ2 下−７８℃で３時間撹拌した。混合液を室温でさらに３時間撹拌し、飽和塩化ア
ンモニウム溶液を添加し、そして得られる混合液を、連続して一定分量の酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濾
液を真空濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨを溶出液として用いるシ
リカゲルにおけるＭＰＬＣによって精製して、オイルとしての化合物３５を得た
：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．９１（ｍ，４Ｈ），４．５９
（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ
），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１
１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ
，４Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ）；
ＭＳｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋）．α１ａ、α１ｂおよびα１ｃスクリーニングにお
ける化合物３５の活性は、それぞれ２８，＞１００００および２５３ｎｍであっ
た。
【０１４９】 例３６
【０１５０】
【化７１】
【０１５１】 化合物３６ 塩化メタンスルホニル（６２．７ｍＭ，０．８ｍｌ），トリエチルアミン（０
．２ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）
を、ジクロロメタン（１５．０ｍｌ）中化合物３５（２２５ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）溶液に添加し、そして混合液を、Ｎ2下室温で一夜撹拌した。得られる混合 液を、連続して一定分量の水で洗浄し、そして合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し、濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中３〜５ ％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルにおけるＭＰＬＣによって精製して、オイルとし
ての化合物３６を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．９２（
ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
，４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｓ，２Ｈ），３
．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１４（ｂｓ，４Ｈ），２．６６（ｂ
ｓ，４Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；ＭＳｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）．α１ａ、α１ｂおよび
α１ｃスクリーニングにおける化合物３６の活性は、それぞれ１８，５３１６お
よび６０２ｎｍであった。
【０１５２】 例３７
【０１５３】
【化７２】
【０１５４】 化合物３７ ホウ水素化ナトリウム（２３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下０℃で、メタ ノール（０．８ｍｌ）中化合物２（１２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）溶液に添加し
、そして混合液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに
溶解し、そして連続して一定分量の水で洗浄した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして濾液を真空濃縮して、さらなる精製なしに固形物
としての表題の化合物を得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ６．
９１（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５７（
ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｂｓ，５Ｈ），２．８６（ｍ，
１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，６Ｈ），１．８１（ｍ，５Ｈ）
，１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）．α１ａ、
α１ｂおよびα１ｃスクリーニングにおける化合物３７の活性は、それぞれ５３
，＞１００００および２２４ｎｍであった。
【０１５５】 生物学的実施例 本発明の化合物の生物学的活性および選択性を、次のイン・ビトロのアッセイ
によって例証した。第１のアッセイは、膜結合受容体α１ａ−ＡＲ、α１ｂ−Ａ
Ｒおよびα１ｄ−ＡＲへの、式Ｉの化合物の結合能を試験した。
【０１５６】 例３８ ３種のクローン化されたヒトα１−ＡＲサブタイプのＤＮＡ配列は既に公表さ
れている。さらにまた、クローン化されたｃＤＮＡは、ＣＯＳ細胞において過渡
的に、そして種々の哺乳動物細胞系（ＨｅＬａ，ＬＭ（ｔｋ−），ＣＨＯ，ｒａ
ｔ−１繊維芽細胞）において安定にともに発現され、そして放射性リガンド結合
活性およびホスホイノシチド加水分解への共役能を保持することが分かっている
。本発明者らは、クローン化ｃＤＮＡを得るために、公表されたＤＮＡ配列情報
を用いて各サブタイプのＲＴ−ＰＣＲ増幅において使用するプライマーを設計し
た。ヒトのポリＡ＋ＲＮＡは、市販される起源から、そして海馬および前立腺サ
ンプルを含む、文献に引用されている起源から得られた。第１のスクリーニング
では、個々のクローン化された受容体ｃＤＮＡを発現する細胞からの膜標品を用
いる放射性リガンド結合アッセイが使用された。全３種のサブタイプへの結合活
性（非選択的）をもつ放射性リガンドは、市販されている（［１２５Ｉ］−ＨＥ
ＡＴ，［３Ｈ］−ｐｒａｚｏｓｉｎ）。
【０１５７】 各α１受容体サブタイプは、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）
の標準法によってポリＡ＋ＲＮＡからクローン化された。次のポリＡ＋ＲＮＡの
起源が、α１受容体サブタイプのクローニングのために使用された：α１ａ−Ａ
Ｒ、ヒト海馬および前立腺、ａ１ｂ−ＡＲ、ヒト海馬、α１ｄ−ＡＲ、ヒト海馬
。得られるｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３哺乳動物発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）中にクローン化された。各ＤＮ
Ａは、確認のため、そして増幅工程中に導入される何らかの可能性のある変異を
検出するために配列決定された。各受容体サブタイプに関する公表されたコンセ
ンサスと異なる配列におけるすべての変異は、部位特異的変異誘発によって修正
された。
【０１５８】 ３種のα１−ＡＲサブタイプ（ａ，ｂ，ｄ）は、クロロキン・ショックによる
標準のＤＥＡＥ−デキストラン操作を用いてＣＯＳ細胞中にトランスフェクショ
ンされた。この操作において、各組織培養皿（１００ｍｍ）は、３．５ｘ１０6 細胞を接種され、そしてＤＮＡ１０μｇによりトランスフェクションされた。ト
ランスフェクション後約７２時間目に、細胞が収穫され、そしてＣＯＳ膜が調製
された。２５枚のプレート（１００ｍｍ）からトランスフェクションされたＣＯ
Ｓ細胞が掻き取られ、そしてＴＥバッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，５ｍＭ
ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４）１５ｍｌ中に懸濁された。懸濁液は、ホモジナイザー
により破壊された。次いで、それが、４℃で１０分間、１０００ｘｇにおいて遠
心された。上澄液は、４℃で２０分間、３４，５００ｘｇにおいて遠心された。
ペレットは、ＴＮＥバッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，５ｍＭ ＥＤＴＡ，
１５０ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）５ｍｌ中に再懸濁された。得られる膜標品
は、一定分量づつにされ、そして−７０℃で保存された。タンパク質濃度は、Ｔ
ｒｉｔｏｎＸ−１００による膜可溶化の後に測定された。
【０１５９】 各化合物の、各々のα１−ＡＲサブタイプへの結合能が、受容体結合アッセイ
によって調べられた。［１２５Ｉ］−ＨＥＡＴ、非選択性α１−ＡＲリガンドは
、放射能標識リガンドとして使用された。９６穴プレートの各ウェルに、ＴＮＥ
１４０μｌ、ＴＮＥ中に希釈された［１２５Ｉ］−ＨＥＡＴ（５０，０００ｃ
ｐｍ；最終濃度５０ｐＭ）２５μｌ、ＤＭＳＯ中に希釈された試験化合物（最終
濃度１ｐＭ−１０μＭ）１０μｌ、３種のα１−ＡＲサブタイプの１種を発現し
ているＣＯＳ細胞膜標品（０．０５〜０．２ｍｇ膜タンパク質）２５ｍｌを入れ
た。そのプレートは、室温で１時間インキュベートされ、そして反応混合液が、
Ｐａｃｋａｒｄ Ｇｆ／Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プレートを通して濾過された。
濾過プレートは、真空オーブン中で１時間乾燥された。シンチレーション液（２
５ｍｌ）が、各ウェルに添加され、そして濾過プレートが、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔ
ｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントされた。データは
、Ｐａｃｋａｒｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアーを用いて解析された。
【０１６０】 表Ａ〜Ｊは、全ての受容体サブタイプにおいて、本発明の選定化合物のナノモ
ル濃度で表されたＩＣ50値を列挙している。
【０１６１】
【表１】
【０１６２】
【表２】
【０１６３】
【表３】
【０１６４】
【表４】
【０１６５】 例３９ 本発明の化合物の、大動脈組織よりも前立腺組織に対する拮抗活性と選択性な
らびにそれらの拮抗薬が、次のように例証された。ラット前立腺組織およびラッ
ト大動脈組織の収縮応答が、拮抗薬化合物の存在および不在下で試験された。拮
抗の選択性の指標として、血管平滑筋収縮（α１ｂ−ＡＲおよびα１ｄ−ＡＲ）
に及ぼす試験化合物の効果が、前立腺平滑筋（α１ａ−ＡＲ）に及ぼす効果と比
較された。前立腺組織および大動脈輪（ｒｉｎｇ）の断片が、頸部脱臼によって
犠牲にされたＬｏｎｇ Ｅｖａｎｓ由来の雄ラット体重２７５グラムから得られ
た。前立腺組織は、３２℃でリン酸バッファー生理食塩水ｐＨ７．４を含有する
１０ｍｌ容浴槽中に１グラムの張力下に設置され、そして等容積（ｉｓｏｍｅｔ
ｒｉｃ）張力がフォース・トランスデューサー（ｆｏｒｃｅ ｔｒａｎｓｄｕｃ
ｅｒ）を用いて測定された。大動脈組織は、３７℃でリン酸バッファー生理食塩
水ｐＨ７．４を含有する１０ｍｌ容浴槽中に２グラムの張力下に設置された。ノ
ルエピネフリン誘導収縮応答を５０％減少させる試験化合物の能力（ＩＣ50）が
測定された。化合物３は、大動脈組織においてはＩＣ50３１．９μＭで、そして
前立腺組織においてはＩＣ50１．３μＭで、収縮応答を阻害した。化合物１６は
、大動脈組織においてはＩＣ50１３．５μＭで、そして前立腺組織においてはＩ
Ｃ50０．３８μＭで、収縮応答を阻害した。
【０１６６】 例４０ 化合物３が、イヌにおける尿道内圧のフェニルエフリン（ＰＥ）誘導増加に拮
抗するその能力に関して試験された。化合物の選択性は、イヌにおける平均動脈
圧（ＭＡＰ）のＰＥ誘導増加に及ぼすその効果と比較することによって例証され
た。
【０１６７】 雄ビーグル犬が麻酔され、そして前立腺尿道における尿道内圧（ＩＵＰ）を測
定するためにカテーテル挿入された。平均動脈圧（ＭＡＰ）は、大腿動脈中に設
置されたカテーテルを用いて測定された。イヌは、最初に、フェニルエフリン（
ＰＥ）６回のｉ．ｖ．大（ｂｏｌｕｓ）用量（１〜≦３２ｍｇ／ｋｇ）を投与さ
れて、対照作動薬の用量−応答曲線が確立された。ＩＵＰおよびＭＡＰが、ＩＵ
Ｐがベースラインに戻るまで、各用量にしたがって記録された。次いで、イヌは
、拮抗薬化合物のｉ．ｖ．大用量を与えられ、続いて、対照作動薬の用量−応答
曲線におけるように、増加する用量のｉ．ｖ．ＰＥチャレンジを受けた。各ＰＥ
チャレンジ後のＩＵＰおよびＭＡＰ測定が記録された。拮抗薬化合物は、半対数
増加量において用量範囲３〜３００ｕｇ／ｋｇにわたって試験された。拮抗薬の
用量間の間隔は、少なくとも４５分であり、そして各試験化合物について１用量
レベル当たり３回の実験が実施された。下記グラフは、化合物３に関するＩＵＰ
およびＭＡＰにおける平均減少パーセンテージを図示している。
【０１６８】
【表５】
【０１６９】 参照文献
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
【表７】
【０１７２】
【表８】
【０１７３】
【表９】
【０１７４】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ ４Ｃ０８６ Ｃ０７Ｄ 261/08 Ｃ０７Ｄ 261/08 263/32 263/32 263/34 263/34 277/28 277/28 277/56 277/56 295/08 295/08 Ａ 295/10 295/10 Ａ 295/12 295/12 Ａ 333/20 333/20 333/22 333/22 401/06 401/06 409/06 409/06 413/06 413/06 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クオ，ゲー−ホング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07076 スコツチプレインズ・トラベラーウエイ３ (72)発明者 リ，シアオビング アメリカ合衆国カリフオルニア州92122サ ンデイエゴ・パルミラドライブ7693・アパ ートメント2307 (72)発明者 マレイ，ウイリアム・ブイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08502 ベルミード・タウンシツプラインロード 447 (72)発明者 プラウテイ，キヤサリン アメリカ合衆国ペンシルベニア州18901ド イルスタウン・ウインザーウエイ236 (72)発明者 マーヤノフ，シンシア アメリカ合衆国ペンシルベニア州18938ニ ユーホープ・ピーオーボツクス239・デボ ンシヤードライブ4029 (72)発明者 ビラーニ，フランク アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944パ ーカシー・パインウツドレイン２ (72)発明者 イム，ネルソン・シー・エフ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19002ア ンブラー・メドウブルツクアベニユー669 Ｆターム(参考） 4C023 BA01 CA03 DA02 HA04 4C033 AD06 AD16 AD17 AD20 4C054 AA02 CC03 DD23 EE01 FF01 4C056 AA01 AB01 AC01 AC02 AD01 AE03 AF04 BA08 BA11 BA20 BB14 BC01 FA08 FA14 4C063 AA01 AA03 BB03 BB04 CC34 CC51 CC52 CC62 CC92 DD03 DD10 DD11 DD19 DD22 DD23 DD29 DD34 EE01 4C086 AA03 BC31 BC36 BC38 BC42 BC50 BC67 BC69 BC82 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA02 MA04 MA05 MA52 NA14 ZA81 ZB26 ZC42

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＣ1-6アルキ ルであり； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル（この場合、アルキルの置換基は１ 個以上のハロゲンである）、 フェニル、置換フェニル（この場合、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1 -5 アルコキシおよびトリハロＣ1-5アルキルからなる群の１個以上から独立して 選ばれる）、 フェニルＣ1-5アルキル、または置換フェニルＣ1-5アルキル（この場合、フェニ
    ルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシおよびトリハロＣ1- 5 アルキルからなる群の１個以上から独立して選ばれる）であり； Ｒ3は、水素、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、Ｃ1-5アルキル、ヒドロキシＣ1-5ア
    ルキル、ホルミル、アセチル、アミドもしくは酸素（この場合、もしＲ3が酸素 であれば、破線は実線であり、他の実線と一緒になって二重結合を表し、そして
    もしＲ3が酸素でなければ、破線は水素に添付された単結合を表す）であり； Ａは、 【化２】 （この場合、結合点は、切られた結合によって描かれ、結合の１つの点は、描か
    れたピペラジンに隣接するメチレンに結合され、そして結合の第２の点は、他の
    メチレンに結合される）からなる群から選ばれ； Ｒ4は、水素もしくはＣ1-5アルキルであり； Ｂは、水素もしくは酸素（この場合、もしＢが酸素であれば、破線は実線であり
    、他の実線と一緒になって二重結合を表し、そしてもしＢが水素であれば、破線
    は水素に添付された単結合を表す）であり； Ｚは、−（ＣＨ2）n−（この場合、ｎは１〜５である）、−ＣＨ2−ＣＲ5Ｒ6− ＣＨ2−、−ＣＨＲ5Ｒ6ＣＨ−（この場合、Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1-5アルキ
    ルであるか、または一緒になってＣ3-8シクロアルカンを形成する）または 【化３】 （この場合、環Ｘは６員の芳香族環である）である］ の化合物、またはそれらの製薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素もしくはＣ1-6アルキルであり、Ｚが（ＣＨ2）nで
    あり、ｎが１〜４であり、そしてＡが、 【化４】 である、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが、 【化５】 である、請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が水素であり、Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、フェニルもしく は置換フェニルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素であり、Ｂが酸素であり、
    Ｚが（ＣＨ2）nであり、ｎが１〜４であり、そしてＡが、 【化６】 である、請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 【化７】 【化８】 からなる群から選ばれる、化合物およびそれらの製薬的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物および製薬的に許容しうるキャリヤー
    もしくは希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
  7. 【請求項７】 請求項５記載の化合物および製薬的に許容しうるキャリヤー
    もしくは希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１の化合物を有効用量において患者に投与することを
    含んでなる、α−１ａアドレナリン受容体によって媒介される疾病の治療方法。
  9. 【請求項９】 請求項６の組成物を有効用量において患者に投与することを
    含んでなる、α−１ａアドレナリン受容体によって媒介される疾病の治療方法。
  10. 【請求項１０】 化合物が経口的に投与され、そして有効用量が１日に０．
    ０１〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項８の方法。
  11. 【請求項１１】 用量が１日に０．０５〜１．０ｍｇ／ｋｇである、請求項
    ８の方法。
  12. 【請求項１２】 有効用量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、良
    性前立腺過形成の治療方法。
  13. 【請求項１３】 式ＩＩ 【化９】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＣ1-6アルキ ルであり； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル（この場合、アルキルの置換基は１ 個以上のハロゲンである）、 フェニル、置換フェニル（この場合、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1 -5 アルコキシおよびトリハロＣ1-5アルキルからなる群の１個以上から独立して 選ばれる）、 フェニルＣ1-5アルキル、または置換フェニルＣ1-5アルキル（この場合、フェニ
    ルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシおよびトリハロＣ1- 5 アルキルからなる群の１個以上から独立して選ばれる）であり；そして Ｅは、酸素もしくはＮ−ＯＨである］の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が、水素もしくはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2が、Ｃ1-6 アルキル、フェニルもしくは置換フェニル（この場合、フェニルの置換基は、Ｃ 1-5 アルキル、Ｃ1-5アルコキシおよびトリハロＣ1-5アルキルからなる群の１個 以上から独立して選ばれる）である、請求項１３の化合物。
  15. 【請求項１５】 式ＩＩＩ 【化１０】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＣ1-6アルキ ルであり； Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル（この場合、アルキルの置換基は１ 個以上のハロゲンである）、 フェニル、置換フェニル（この場合、フェニルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1 -5 アルコキシおよびトリハロＣ1-5アルキルからなる群の１個以上から独立して 選ばれる）、 フェニルＣ1-5アルキル、または置換フェニルＣ1-5アルキル（この場合、フェニ
    ルの置換基は、Ｃ1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシおよびトリハロＣ1- 5 アルキルからなる群の１個以上から独立して選ばれる）であり； Ｒ7は、ホルミル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリ ルオキシメチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルおよびカルボキシであり；そして Ｑは、 【化１１】 （この場合、結合点は、切られた結合によって描かれ、結合の１つの点は、描か
    れたピペラジンに隣接するメチレンに結合され、そして結合の第２の点は、Ｒ7 に結合される）からなる群から選ばれる］の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1が、水素もしくはＣ1-6アルキルであり、Ｒ2が、Ｃ1-6 アルキル、フェニルもしくは置換フェニル（この場合、フェニルの置換基は、Ｃ 1-5 アルキル、Ｃ1-5アルコキシおよびトリハロＣ1-5アルキルからなる群の１個 以上から独立して選ばれる）である、請求項１５の化合物。
JP2000515872A 1997-10-09 1998-10-09 良性の前立腺過形成の治療に有用な複素環化合物およびそれらの中間体 Ceased JP2001519413A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6161897P 1997-10-09 1997-10-09
US60/061,618 1997-10-09
PCT/US1998/021470 WO1999019299A1 (en) 1997-10-09 1998-10-09 Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001519413A true JP2001519413A (ja) 2001-10-23
JP2001519413A5 JP2001519413A5 (ja) 2006-01-05

Family

ID=22036961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000515872A Ceased JP2001519413A (ja) 1997-10-09 1998-10-09 良性の前立腺過形成の治療に有用な複素環化合物およびそれらの中間体

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6384035B1 (ja)
EP (1) EP1025085B1 (ja)
JP (1) JP2001519413A (ja)
AT (2) ATE284869T1 (ja)
AU (1) AU1078399A (ja)
CA (1) CA2305353A1 (ja)
DE (2) DE69828207T2 (ja)
DK (2) DK1273572T3 (ja)
ES (2) ES2195410T3 (ja)
HK (1) HK1026701A1 (ja)
PT (2) PT1273572E (ja)
WO (1) WO1999019299A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
DE60328690D1 (de) 2002-06-12 2009-09-17 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituierte piperazin-derivate zur verwendung als ccr1-antagonisten zur behandlung von entzündungen und immunerkrankungen
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
CN1950082B (zh) * 2004-03-03 2013-02-06 凯莫森特里克斯股份有限公司 双环和桥连的含氮杂环化物
WO2006051399A1 (en) * 2004-11-11 2006-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Piperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
GB0516313D0 (en) * 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
WO2008017827A2 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
US9845302B2 (en) * 2013-02-19 2017-12-19 Council Of Scientific And Industrial Research Anticancer compounds and process for the preparation thereof
CN103484498B (zh) * 2013-09-04 2016-08-24 广州医科大学 一种α1-AR亚型选择性拮抗剂的高通量筛选细胞模型及其构建方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2024428A1 (en) * 1989-09-06 1991-03-07 Masayuki Ishikawa Agent for treating urinary obstruction
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5403847A (en) 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia

Also Published As

Publication number Publication date
DK1025085T3 (da) 2003-07-14
ES2233769T3 (es) 2005-06-16
AU1078399A (en) 1999-05-03
ATE284869T1 (de) 2005-01-15
EP1025085B1 (en) 2003-03-26
DE69828207D1 (de) 2005-01-20
EP1025085A1 (en) 2000-08-09
WO1999019299A1 (en) 1999-04-22
DE69812676D1 (de) 2003-04-30
US20020165219A1 (en) 2002-11-07
CA2305353A1 (en) 1999-04-22
ES2195410T3 (es) 2003-12-01
ATE235466T1 (de) 2003-04-15
DE69812676T2 (de) 2004-02-05
PT1273572E (pt) 2005-03-31
US6841682B2 (en) 2005-01-11
HK1026701A1 (en) 2000-12-22
DK1273572T3 (da) 2005-03-29
US6384035B1 (en) 2002-05-07
PT1025085E (pt) 2003-07-31
DE69828207T2 (de) 2005-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5985878A (en) Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
EP0689535B1 (en) Benzimidazole derivatives
JP3070958B2 (ja) 療法に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物
US7119098B2 (en) Heteroarylakanoic acids as intergrin receptor antagonists
US5861392A (en) Therapeutic heterocycles
US5668148A (en) Alpha1a adrenergic receptor antagonists
JP3421323B2 (ja) ピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗薬
IE913571A1 (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof
JPH04178375A (ja) 新規なベンズオキサジン誘導体及びその中間体並びにその医薬
KR20030019555A (ko) 프로판-1,3-디온 유도체
EA002851B1 (ru) Хинолиновые и хиназолиновые соединения, применяемые в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
JP2002542229A (ja) カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用
HUT67852A (en) New benzocycloheptenes, and benzoxepines, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
JP2001519413A (ja) 良性の前立腺過形成の治療に有用な複素環化合物およびそれらの中間体
JP2006524686A (ja) ミエロペルオキシダーゼ酵素（ｍｐｏ）の阻害剤としての２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン誘導体の使用
JPS624285A (ja) インド−ル誘導体
JP2001515899A (ja) テトラヒドロガンマ−カルボリン類
US5919784A (en) Heterocyclic aminomethyl compounds
RU2412181C2 (ru) Гетероарилзамещенные амиды, содержащие насыщенную связывающую группу, и их применение в качестве фармацевтических средств
US5510359A (en) Heteroaromatic 5-hydroxytryptamine receptor agonists
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
AU732129B2 (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
CA2011834A1 (en) Indole derivatives
JP2002503724A (ja) 良性前立腺過形成の治療で用いるに有用な新規な置換ピリジノアリールピペラジン類

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050929

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050929

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080427

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20081112

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081118

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090218

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090225

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090518

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20090728

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20091120