DE69812676T2 - Heterozyklen zur behandlung von gutartiger prostata-hyperplasie und deren zwischenprodukte - Google Patents

Heterozyklen zur behandlung von gutartiger prostata-hyperplasie und deren zwischenprodukte Download PDF

Info

Publication number
DE69812676T2
DE69812676T2 DE69812676T DE69812676T DE69812676T2 DE 69812676 T2 DE69812676 T2 DE 69812676T2 DE 69812676 T DE69812676 T DE 69812676T DE 69812676 T DE69812676 T DE 69812676T DE 69812676 T2 DE69812676 T2 DE 69812676T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
phenyl
alkoxy
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69812676T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69812676D1 (de
Inventor
Richard H. Hutchings
Haripada Khatuya
Gee-Hong Kuo
Xiaobing Li
V. William MURRAY
Catherine Prouty
Cynthia Marynoff
Frank Villani
C.F. Nelson YIM
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69812676D1 publication Critical patent/DE69812676D1/de
Publication of DE69812676T2 publication Critical patent/DE69812676T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Arylpiperazin-substituierten Heterozyklen, pharmazeutische Zusammensetzungen, diese enthaltend, und Intermediate, die bei deren Herstellung verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung inhibieren selektiv die Bindung an den α-1a-adrenrgm Rezeptor, einen Rezeptor, der bei benigne Prostata-Hyperplasie impliziert worden ist. Als solche sind die Verbindungen bei der Behandlung dieser Krankheit potentiell nützlich.
  • HINTERGRUND
  • Benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), eine nicht-maligne Vergrößerung der Prostata, ist der häufigste gutartige Tumor bei Männern. Näherungsweise 50% aller Manner, die älter als 65 Jahre sind, haben einen gewissen Grad an BPH, und ein Drittel dieser Männer haben klinische Symptome, die in Übereinstimmung mit einer Verengung des Blasenausganges stehen (Heble und Caine, 1986). In den USA sind gutartige und bösartige Erkrankungen der Prostata für mehr Operationen verantwortlich als Krankheiten eines jeden anderen Organs bei Männern älter als 50 Jahre.
  • Es gibt zwei Bestandteile von BPH, einen statischen und einen dynamischen Bestandteil Der statische Bestandteil beruht auf einer Vergrößerung der Prostatadruse, die zur Kompression des Harnleiters und zu einer Behinderung des Flusses von Urin aus der Blase führen kann Der dynamische Bestandteil beruht auf einem erhöhten Tonus der glatten Muskulatur des Blasenhalses und der Prostata selbst (was bd da Entleaung der Blase stört) und wird durch α-1-adrenerge Rezeptoren (α1-Ars)reguliert. Die medizinisch Verfügung stehen, betreffen diese Bestandteile in verschiedenem Ausmaßen, und die therapeutischen Auswahlen weiten sich aus.
  • Möglichkeiten zur chirurgischen Behandlung richten sich auf den statischen Bestandteil von BPH und schließen eine Transurether-Resektion der Prostata (TURP), Transurether-hzision der Prostata (TUIP), offene Prostatektomie, Ballondilatation , Hypertherrnie, Stents und Laser-Abtragung ein TURP ist die goldene Standardbe handlung für Patienten mit BPH, und 1990 wurden näherungsweise 320.000 TURPs in dm US A bei geschätzten Kosten von 2,2 Millarden Dollar durchgefuhrt (Weis et al., 1993). Obwohl dies eine wirksame Behandlung für die meisten Männer mit symptomatischer BPH ist, haben näherungsweise 20–25% der Patienten kein zufriedenstellendes langfristiges Ergebnis (Lepor und Rigaud, 1990). Komplikationen schließen retrograde Ejakulation (70-75% der Patienten), Impotenz (5-10%), postoperative Hamwegsinfektion (5-10%) und einen gewissen Grad an Haminkontinenz (24%) ein (Mebust et al., 1989). Darüberhinaus beträgt die Rate der erneuten Operation näherungsweise 15-20% bei Männem, die für 10 Jahre oder länger bewertet wurden (Wennberg et al.,1987).
  • Abgesehen von operativen Ansätzen gibt es einige medikamentöse Therapien, die sich auf den statischen Bestandteil dieser Bestimmung beziehen Finasterid (Proscar, Merck) ist eine solche Therapie, die für die Behandlung von symptomatischer BPH angezeigt ist Diese Arznei ist ein kornpetitiver Inhibitor des Enzyms 5a-Reduktase, die für die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostatadrüse verantwortlich ist (Gormley et al., 1992). Dihydrotestosteron scheint das Haupt-Mtogen für das Wachstrumi der Prostata zu sein, und Mittel, welche die 5a-Reduktase inhibieren, reduzieren die Größe der Prostata und verbessern den Hamfluß durch den Prostata-Hamleiter. Obwohl Finasterid ein potenter 5a-Reduktase-Inhibitor ist und eine merkbare Abnahme der Serum- und Gewebekonzentrationen von Dihydrotestosteron verursacht, ist es nur mäßig wirksam beim Behandeln von symptomatischer BPH (Oesterling, 1995). Die Effekte von Finasterid benötigen 6-12 Monate, um sichtbar zu werden, und für viele Männer ist die klinische Verbesserug minimal (Barry, 1997).
  • Der dynamische Bestaridteil von BPH ist duirh die Verwendimg von adrenergeri Rezeptor-blockierenden Mit telri (α1-AR-Blocker) angegangen worden, die dadurch wirken, daß sie den Torius der glatten Muskulatur in nerhalb der Prostatadriise selbst verringem Eine Vielzahl von α1-AR-Blockem (Tetazosin, Prazosiei, Doxazosin) sind im Hinblick auf die Behandlung von symptomatischen Blasenattsgangsverengungeri, die aurch BPH veiursacht weirien, ertorscht woni, wobei Teiawsin (Hytrin, Abbott) am tnnfasserxlsten unteasiacht wiride. Obwohl die α1-AR-Blocker gut toleriert errtwickeln 10–15% der Patienten ein klinisch nachteiliges Ereignis (Lepor,1995). Die tmerwinischten Effekte aller Mitgliedes dieser Klasse sind ähnlich, wobei posäualer Untettiruck die häufigste auftretende Nebenwirkung ist (Lepor et al.,1992). Irn Vergleich zu den 5a-Reduktase-Inhibitoii, haben die a1-AR-blockierenden Agenzieri einen raschexri Wirkimgseintritt (Steers, 1995). Jedoch ist ihr therapeutischer Effekt mäßig gemessen anhand der Verbesserung der Symptom-Werte ("symptom score) und der Spitzen-Harnflußrate (Oesteriing, 1995).
  • Die Verwendung von α1-AR-Antagonisten bei der Behandlung von BPH steht im Zusammenhang mit ihrer Fähigkeit, den Tonus der glatten Muskulatur der Prostata zu verringern, was zu einer Erleichterung der verengenden Symptome für Es wird gefunden, daß adrenerge Rezeptoren überall im Körper eine dominante Rolle bei der Kontrolle von Blutdruck, Nasenverstopfung Prostatafunktion und anderen Prozessen spielen (Harrison et al, 1991) Jedoch gibt es eine Anzahl von klonierten α1-AR-Rezeptor-Subtypen: α1a-AR, alb-AR und α1d-AR (Bruno et al, 1991;Forray et al, 1994;Hirasawa et al, 1993;Ramarao et al, 1992; Schwinn et al, 1995; Weinberg et al, 1994). Eine Anzahl von Labors haben die α1-Ars bei der menschlichen Prostata mit Hilfe von funktionellen, Radioliganden-Bindungs- und molekularbiologischen Techniken charakterisiert (Forray et al., 1994; Hatano et al, 1994; Marshall et al, 1992; Marshall et al, 1995; Yamada et al, 1994). Diese Studien liefern unterstützende Hinweise für das Konzept, daß der α1a-AR-Subtyp die Mehrzahl an la-ARs bei der glatten Muskulatur der menschlichen Prostata umfaßt und die Kontraktion in diesem Gewebe vermittelt Diese Ergebnisse legen nahe, daß die Entwicklung eines Subtyp-selektiven α1a-AR Antagonisten zu einem therapeutisch wirksamen Mittel mit reduzierten Nebenwirkungen bei der Behandlung von BPH führen könnte.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung binden selektiv an den ala-AR-Rezeptor, antagonisieren die Aktivität dieses Rezeptors und sind selektiv für Prostatagewebe gegenüber Aortagewebe. Als solches stellen sie eine durchführbare Behandlung für BPH ohne die Nebenwirkungen dar, die mit bekannten α1-AR-Antagonisten assoziiert sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00030001

    wobei:
    R1 Wasserstoff, Halogen, C1-6Alkoxy, Hydroxyl oder C1-6Alkyl ist;
    R2 C1-6Alkl, substituentes C1-6Alkyl,
    wobei die Alkyl-Substituenten ein oder mehrere Halogene sind,Phenyl, substituiertes Phenyl,
    wobei die Phenyl-Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren aus
    der Gruppe, bestehend aus C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy und Trihalogen C1-5alkyl sind),Phenyl C1-5Alkyl oder substituiertes Phenyl C1-5Alkyl ist,
    wobei die Phenyl-Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren aus R3 Wasserstoff C1-5Alkoxycarbonyl, C1-5Alkyl, Hydroxy C1-5Alkyl Formyl, Acetyl, Amido oder Sauer-
    R3 Wasserstoff C1-5Alkoxycarbonyl, C1-5Alkyl, Hydroxy C1-5Alkyl Formyl, Acetyl, Amido oder Sauer- stoff ist,
    wobei, wenn R3 Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie eine durchgezogene Linie ist und mit der anderen durchgezogenen Linie zusarrrmengenornmen wird, um eine Doppel bindung darzustellen, und, wenn R3 kein Sauerstoff ist, die durchgezogene Linie eine einfache Bindung darstellt, die zu einem Wasserstoff fuhrt;
    A
    Figure 00040001

    ist
    wobei die Anknüpfungspunkte mittels gestrichlter Bindungen dargestellt sind,
    wobei ein Anknüpfungspunkt mit dem Methylen verbunden ist, das an das dargestellte Piper azin angrenzt, und der zweite Anknupfungspunkt mit dem anderen Methylen verbunden ist;
    R4 Wasseroder C1-5Alkyl ist;
    B Wasserstoff oderSauerstoff ist,
    wobei, wenn B Sauerstoff ist, äie gestrichelte Linie eine dueehgezogene Linie ist und mit der andereri ducrhgezogenen Liriie zusanrriengenoirnneri wird, um eine Doppelbirxiimg darzii stellen, und, wenn B Wasserstoff ist, die gestrichelte Linie eine einfachen Bindung darstellt, die zu einem Wasserstofffiätnt;
    Z -(CH2)n-, wobei n 1-5 ist, -CH2-CR5R6-CH2-, -CHR5R6CH- ist;
    wobei R5 und R6 Wasserstof. C1-5Alkyl sind oder zusammengeriommeri weii, um ein C3- 8Cycloalkan oder
    Figure 00050001

    zu bilden, wobei der Ring X ein aromatischer Ring aus 6 Zentren ist; oder pharmazeutisch an nehmbare Salze davon.
  • Neben den Verbindungen der Formel I zieht die Erfindung Verbindungen der Formel M in Erwägung Diese Verbindungen sind als Intermediate bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I nützlich und sind wie folgt
    Figure 00050002

    wobei:
    R1 Wasserstoff Halogen, C1-5Alkoxy, Hydroxyl oder C1-6Alkyl ist;
    R2 C1-6Alkyl, substituiertes C1-6Alkyl,
    wobei die Alkyl-Substituenten ein oder mehrere Halogene sind, Phenyl, substituiertes Phenyl,
    wobei die Phenyl-Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren der Gruppe, bestehend aus C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy und TrihalogenC1-5Alkyl), Phenyl C1-5Alkyl oder substituiertes Phenyl C1-5Alkyl ist,
    wobei die Phmyl-Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren der Gruppe, bestehend aus C1-5Alkyl, Halogen, C1-5Alkoxy und Trihalogen C1-5Alkyl ist; und
    Q
    Figure 00060001

    ist,
    wobei ein Anknüpfungspunkt mit dem Methylen verbunden ist, das an das dargestellte Piper-
    wobei ein Anknüpfungspunkt mit dem Methylen verbunden ist, das an das dargestellte Piper azin angrenzt, und der zweite Anknüpfungspunkt mit R9 verbunden ist;
    wobei R7 Formyl, Halogenmethyl, Hydroxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl, C1-6 6Alkoxycarbonyl und Carboxy ist.
  • DFTAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendeten Begriffe werden häufig verwendet und sind Fachleuten bekannt Jedoch werden die Begriffe, die andere Bedeutungen haben könnten, definiert, „HBSS" bezieht sich auf Hanksche Ausgeglichene Salzlösung („Hank's Balanced Salt Soluton"). „Unabhängig" bedeutet, daß,, wenn es mehr als einen Substituenten gibt, die Substituenten unterschiedlich sein können Der Begriff „Alkyl" bezieht sich auf geradkettige, zyklische und verzweigtkettige Alkylgruppen, und „Alkoxy" bezieht sich auf O- Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist, LDA" bezieht sich auf Lithiumdiisopropylamid, und "LAH" beziht sich auf Lithiumaluirniniumhydrid Das Symbol „Ph" bezieht sich auf Phenyl, und, "Aryl" schließt mono- und kondensierte aromatische Ringe ein, wie etwa Phenyl und Naphthyl Das Symbol „CPDA"bezieht sich auf 1,1- Cyclopentadiacetimid-1-yl, und "IID" bezieht sich auf 1H-Isoindol 1,3(2H)dion-1-yl.
  • Die Verbindungen der Erfindung können mittels der folgenden Methoden hergestellt werden, wobei einige Methoden mehr als eine Ausfuhrungsform der Erfindung erzeugen. In diesem Fall die Auswahl der Methode eine Ermessensangelegenheit, die innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns liegt.
  • Wie dargestellt, kann Methode 3 verwendet werden, um Verbindungen zu erzeugen, bei denen R1 Chlor ist, R2 Methyl ist, R3 Wasserstoff ist, A Qxazol ist, B Sauerstoff ist und Z (CH2)2 ist. Eine Behandlung von Sa, 2- Brommethyl-4-carbomerhoxyoxazol mit einem Analog des Ausgangsmaterials 1a, nämlich l-[4-Chlor-2- Methoxyphenyl]piperazin, und einer organischen Base, wie etwa Diisopropylethylamin in einem inerten Lö sungsmittel unter Rückfluß für 1-16 h ergibt das gekoppelte htermediat 3b. Eine darauffolgende Behandlung von 3b mit einem Reduktionsmittel, wie etwa NaBH4, bei Zimmertemperatur unter Rückfluß, gefolgt von ei nem Halogenierungsmittel, wie etwa Thionylchlorid bei Zimmertemperatur, ergibt das Chlorid 3c. Eine Be handlung des Chlorids 3c mit einem zyklischen Lactam 3d, wie etwa 2-Pyrrolidinon, und einer starken Base, wie etwa Kallimhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa THF, über mehrere Minuten bis 6 h bei Zimmertemperatur ergibt die dargestellte Verbindung von Formel I.
  • Diese Methode kann verwendet werden, um Verbindungen der Erfindung herzustellen, bei denen A Thiazol ist Man kann 3a mit 2-Brommethyl-4-carboethoxythiazol ersetzen und die verbleibenden Schritte der Methode 3 durchführen, um diese Verbindungen zu erhalten. Um Verbindungen zu erzeugen, bei denen R3 Alkyl ist, wird 3d durch ein alkyliertes Lactam, wie etwa 6-Methyl-2-piperidon ersetzt Wenn Verbindungen erwünscht wer den, bei denen R3 C1-5Alkoxycarbonyl ist, wird 3d durch 6-Oxo2-pipperidincarbonsäureethylester ersetzt Zu- sätzlich kann man Verbindungen erzeugen, bei denen B Wasserstoff ist, indem 3d durch zyklische Amine, wie etwa Piperidin, ersetzt wird Wie bei anderen Methoden körmen Modifizierungen der Suubstitutionmuster an R1, R2 und Z erreicht werden, indem Analoge von la bzw. 3d verwendet werden Zusätzlich zu den vorher er wähnten Produkten kann Methode 3 verwendet werden, um Verbindungen zu erzeugen, bei denen A Imidazol ist Um zum Beispiel Verbindungen zu erzeugen, bei denen A Thiazol ist, wird das dargestellte Ausgangsmate rial 3a durch Ethyl-2-(brommethyl)-irnidazol-4-carboxylat ersetzt, und es werden die verbleibenden Schritte von Methode 3 befolgt. Methode 3
    Figure 00080001
  • Obwohl die beanspruchten Verbindungen als Antagonisten von alα-AR nützlich sind, sind einige Verbindun gen aktiver als andere und werden entweder bevorzugt oder besonders bevorzugt Die bevorzugten Verbindun gen der Erfindung schließen ein:
    Figure 00090001
  • Die besonders bevorzugten Verbindungen von Formel I schließen Verbindungen ein, bei denen
    R1 Wasserstoffist,
    R2 C1-5Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist,
    R3 Wasserstoff ist,
    R4 Wasserstoff ist
    Figure 00090002

    B Sauerstoff ist,
    Z (CH2)n ist und
    n 1-4 ist
  • Wie durch die biologische Aktivität angedeutet, können die Verbindungen der Formel I bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, um Patienten (Menschen und andere Primaten) mit Störungen zu behandeln, die zu einem Inhibieren der Aktivität des α1a-adrenergen Rezeptors in Bezug stehen. Die bevorzug ten Route ist die orale Verabreichung jedoch können die Verbindungen auch mittels intravenöser Infusion ver abreicht werden. Orale Dosen liegen im Bereich von ungefähr 1-100 mg/kg pro Tag. Die Infusionsdosen kön nen im Bereich von ungefähr 0,01-1 mg/kg/min an Inhibitor liegen, der mit einem pharmazeutischen Träger gemischt ist, über eine Periode im Bereich von mehreren Minuten bis mehreren Tage.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeuti schen Bindemitteln und Mischtechniken hergestellt werden Orale Dosierungsformen können Elixiere, Sirupe, Kapseln, Tabletten und ähnliches sein. Wenn der typische feste Träger eine inerte Substanz ist, wie etwa Laktose, Stärke, Glukose, Methylzellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Mannitol und ähnliches; und typische flüssige orale Bindemittel schließen Ethanol, Glycerol, Wasser und ähnliches ein Alle Bindemittel können nach Bedarf mit Zersetzungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Granuliermitteln, Schmiermitteln, Bindesubstanzen und ähnlichem vermischt werden unter Verwendung von herkömmlichen Techniken, die Fachleuten auf dem Ge biet der Herstellung von Dosierungsformen bekannt sind. Parenterale Dosierungsformen können hergestellt werden unter Verwendung von Wasser oder einem anderen sterilen Träger.
  • Typischerweise werden die Verbindungen der Formel I isoliert und als freie Basen verwendet, jedoch können die Verbindungen isoliert werden und als ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden Beispiele für solche Salze schließen das Bromwasserstoflsalz, Jodwasserstofisalz, Chlorwasserstofisalz, Perchlorsäuresalz, Schwefelsäuresalz, Maleinsäuresalz, Fumarsäuresalz, Äpfelsäuresalz, Weinsäuresalz, Zitronensäuresalz, Ben zoesäuresalz, Mandelsäuresalz, Methansulfonsäuresalz, Hydtoethansulfonsäuresalz, Benzolsulfonsäuresalz, Oxalsäuresalz, Pamoinsäuresalz ("pamoic"), 2-Naphthalensulfonsäuresalz, p-Toluolsulfonsäuresalz, Cyclo hexansulfämidsäuresak und Zuckersäuresalz ein.
  • Abgesehen von ihrer biologischen Aktivität sind die Verbindungen, bei denen A
    Figure 00100001

    ist
    als Intermediäre bei der Herstellung von Verbindungen der Erfindung nützlich.
  • Um die Erfindung zu veranschaulichen, werden die folgenden Beispiele gegeben. Diese Beispiele beschränken die Erfindung nicht. Sie sollen nur ein Verfahren zum Ausüben der Erfindung nahelegen. Fachleute auf dem Gebiet können andere Verfahren zum Ausüben der Erfindung finden, die für sie naheliegend sind Jedoch sollen diese Verfahren als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung angesehen werden.
  • Beispiel 13
  • Figure 00110001
  • N-Bromsuccinimid (2,58 g, 14,5 mmol) und AIBN (158 mg, 0,965 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von 2-Methyl-5-(carboethoxy)thiazol (1,65 g 9,65 mmol) in CCl4 (40 ml) zugegeben Die Mischung wurde bei 80°C für 5 h gerührt, ein zusätzlicher Teil von AIBN (158 mg, 0,965 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde für weitere 16 h bei 80°C gerührt Die Mischung wurde gekühlt, durch Celite gefiltert, und das Filtrat wurde in vacuo auf konzentriert Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Kie selgel unter Verwendung von CH2Cl2/Hexan als ein Elutionsmittel aufgereinigt, um Verbindung 13 (1,09 g 13%) Gas ein dunkelrotes Öl zu ergeben: MS (ES): 250 (MH+).
  • Beispiel 14
  • Figure 00110002
  • Das Fumaratsalz von 4-(2-fermpyloxyphenyI)piperazin (2,78 g, 8,5 mmol) wurde mit 20% NaOH (70 ml) basifiziert und mit CH2Cl2 extrahiert Die kombinierte organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und in vacuo aufkonzentriert, um ein gelbliches Öl zu ergeben. Eine Mischung des gelblichen Öls, Verbindung 13 (1,94g 7,76 mmol) und Triethylarnin (1,57 g 15,52 mmol) in 1-Methl-2-Pyrrolidinon(15 ml)wurde bei 85°C für 21 h gerührt und mit Wasser gequencht Die resultierende organische Schicht wurde mit Ether extrahiert, getrocknet, (Na2SO4) und in vacuo aufkonzentriert Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel EtOAc/Hexan aufgereinigt, um Verbindung 14 als ein rotes Öl (2,27 g, 69%) zu ergeben: MS (ES): 390 (MH+).
  • Beispiel 15
    Figure 00120001
  • Eine Mischung von Verbindung 14(2,27 g, 5,8 mmol)undNatriumborihydridb (1,1 g,29 mmol) wurde bei 78°C für 5 h gerührt Wasser wurde zugegeben, und die Mischung wurde auf pH 7 mit 1 NHCl(aq) angesäuert Die wäßrige Mischung wurde mit mehreren Teilen Ether extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und in vacuo auflconzentriert Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatogra phie auf Kieselgel CH2Cl2/Aceton auigereirrigt, um Verbindung 15 (1,64 g, 81%) als gelb-braunes Öl zu erge ben: MS (ES): 348 (MH+).
  • Beispiel 16
    Figure 00120002
  • Eine Mischung von Verbindung 15 (1 g, 2,9 mmol) und Thionylchlorid (1,7 g, 14,3 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde bei 20°C für 20 h gerührt Eis wurde zugegeben und die Mischung wurde auf einen pH von 7–8 durch die tropfenweise Zugabe von NaHCQ3(aq) basisch eingestellt Die resultierende wäßrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und in vacuo zu dem rohen Chlorid als ein dunkelrotes Öl aufkonzentriert MS (ES): 368 (MH+).
  • Das δ-Valerolactam (344 mg, 3,47 mmol) wurde in THF (10 ml) aufgelöst und mit n-BuLi (2,2 ml, 1 ,6 M, 3,5 mmol) bei 20°C für 15 min. behandelt Eine Lösung des rohen Chlorids (850 mg, 232 mmol) in DMF (2 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 80°C für 20 h gerührt Die Reakdonsmischung wurde zwischen Wasser und Ether verteilt Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und in vacuo aufkonzentriert Da Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel EtOAc/Hexan aufgereinigt, um Verbindung 16 als ein gelbbraunes Öl zu ergeben: MS (ES): 429 (MH+).
  • Beispiel 17
    Figure 00130001
  • 2-Pyrrolidinon (30 mg, 036 rnmol) wurde in THF (2 ml) aufgelöst und mit n-BuLi (0,23 ml, 1,6 M, 036 mmol) bei 20°C für 15 min behandelt Eine Lösung des rohen Chlorids (87 mg 0,24 mmol) in DMF (1 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 80°C für 3 h gerührt Die resultierende Mischung wurde zwischen Wasser verteilt, und die wäßrige Schicht wurde mit mehreren Teilen Ether extrahiert Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und in vacuo auflconzenrriert Der Rückstarri wurde rriittels Saulen Chromatographie auf Kieselgel EtOAc/Hexan aufgereinigt, um Verbindung 17 (18 mg 18%) als gelbes Öl zu ergeben: MS (ES): 415 (MF+).
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die biologische Aktivität und Selektivität der Verbindungen der Erfindung wurden durch die folgenden in-vrtro- Assays demonstriert Der erste Assay testete die Fähigkeit der Verbindungen der Formel l, die Membran gebundenen Rezeptoren α1a-AR, α1b-AR und α1d-AR zu binden.
  • Beispiel 38
  • Die DNA-Sequenzen der drei klonierten menschlichen α1-AR-Subtypen sind veröffentlicht worden Darüber- hinaus sind die klonierten cDNAs sowohl vorübergehend in COS-Zellen als auch stabil in einer Vielzahl von Säugetiozellinien (HeLa, LM (tk-), CHO, Ratten-1-Fibroblasten) exprimiert worden, und es ist gezeigt worden, daß sie eine Radioliganden-Bindungsaktivilät sowie die Fähigkeit, Phosphoinositid-Hydrolyse zu koppeln, bei behalten Wir verwendeten publizierte DNA-Sequenz-Information, um Primer zur Verwendung bei der RT- PCR-Amplifizierung jeden Subtyps zu designen, um klonierte cDNA zu erhalten. Menschliche Poly-A+-RNA wurde aus kommerziell verfugbaren Quellen erhalten und schloß Proben aus Ffippocampus und Prostata ein, Quellen, die in der Literatur zitiert worden sind. Für den primären Screen wurde ein Radioliganden- Bindungsassay verwendet, der Membranzubereitungen aus Zellen verwendete, die die individuellen klonierten Rezeptor-cDNAs exprimiertea Radioaktiv markierte Liganden mit einer Bindungsaktivität an allen drei Subty pen (nicht-selektiv) sind kommerziell erhältlich ([125I]-HEAT, [3H]-Prazosin).
  • Jeder α1 -RezeptDr-Subtyp wurde aus der Poly-A+-RNA mittels des Standardverfahrens der reversen Transkrrp tion-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) klonieit. Die folgenden Quellen von polyA+ RNA wurden zum Klonieren der a1-Rezeptor-Subtypen verwendet α1a-AR, menschlicher Hiprxcarnpus und Prostata, α1b-AR, menschlicher Ffippocampus, α1d-AR, menschlicher Ffippocampus. Die resultierenden cDNA wurden in den pcDNA3 Säugetier-Expressionsvektar (Invitrogen Corp., San Diego CA) kloniert. Jede DNA wurde zur Verifi zierung sequenziert und um jegliche mögliche Mutationen nachzuweisen, die während des Anplifizierungspro zesses eingeführt wurden. Jede Abweichung der Sequenz von dem publizierten Consensus für jeden Rezeptor Subtyp wurde mittels stellengerichteter Mutagenese korrigiert.
  • Die drei α1-AR-Subtypen (a, b, d) wurden in COS-Zellen unter Verwendung einer Standard-DEAE-Dextran- Prozedur mit einem Chloroquin-Schock transfiziert. Bei dieser Prozedur wurde jede Gewebekulturschale (100 mm) mit 3,5 × 106 Zellen inokuliert und mit 10 μg DNA transfiziert. Näherungsweise 72 Stunden nach der Transfektion wurden die Zellen geemtet, und COS-Membrane wurden hergestellt Transfizierte COS-Zellen aus 25 Platten (100 mm) wurden zusammengekratzt und in 15 ml TE-Puffer (50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7,4) suspendiert Die Suspension wurde mit einem Homogenisator zerstört Sie wurde dann bei 1000 xg für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 34.500 xg für 20 Minute bei 4°C zentrifügiert Das Pellet wurde in 5 ml TNE-Puffer (50 mM Tris-HO, 5 mM EDTA, 150 mM NaO, pH 7,4) resuspendiert Die resultierende Membranzubereitung wurde aliquotisiert und bei -70°C gelagert Die Proteinkonzentration wurde bestimmt nach einer Membran-Solubilisierung mit TritonX-100.
  • Die Fähigkeit jeder Verbindung, an jeden der α1-AR-Subtypen zu binden, wurde in einem Rezeptor- Bindungsassay beurteilt [125I]-HEAT, ein nicht-selektiver α1-AR-Iigand, wurde als der radioaktiv markierte Ligand verwendet Jeder Napf einer 96-Napf-Platte nahm auf 140 ul TNE, 25 μl [125I]-HEAT, verdünnt in TNE (50.000 cpm; Endkonzentration 50 pM), 10 μl-Testverbindung, verdünnt in DMSO (Endkonzentration 1 pM-10 μM), 25 ml COS-Zellmembran-Zubereitung, die einen der drei a1-AR-Subtypen exprimierte (0,05-0,2 mg Membranprotein). Die Platte wurde für 1 Stunde bei Zimmertemperatur inkubiert, und die Reaktionsmi schungen wurden durch eine Packard GF/C Uhiflter-Filterplatte gefiltert Die Filterplatte wurde für 1 Stunde in einem Vakuumofen getrocknet Szintillationsflüssigkeit (25 ml) wurde zu jedem Napf dazugegeben, und die Filterplatte wurde in einem Packard Topcount-Szintillationszähler gezählt Die Daten wurden unter Verwen dung der GraphPad Prism-Software analysiert.
  • Tabelle I enthält eine Liste der IC50-Werte, ausgedrückt in nanomolarer Konzentration, für ausgewählte Verbin dungen der Erfindung bei allen Rezeptor-Subtypen.
    Figure 00150001

    Tabelle I
    Figure 00150002
  • Beispie139
  • Die Antagonistenaktivität und die Selektivität der Verbindungen der Erfindung für Prostatageweben gegenüber Aortageweben sowie ihre Antagorristen wunden wie folgt demonstriert. Die kontraktilen Antworten von Prosta tagewebe aus Ratte und Aortageweben aus Ratte wunden in Anwesenheit und Abwesenheit von Antagonisten- Verbindungen untersucht Als ein Hinweis auf die Selektivität des Antagonismus wunden Testverbindungsef fekte auf die Kontraktilität der glatten Gefaßmuskulatur (α1b-AR und α1d-AR) mit den Effekten auf die glatte Muskulatur der Prostata (α1a-AR) verglichen Streifen von Prostatagewebe und Aorten-Ringe wurden von Long-Evans-abgeleiteten männlichen Ratten erhalten, die 275 Gramm wogen und mittels Genickverdrehung geopfert wunden. Das Prostatagewebe wunde unter 1 Gramm Zug in ein 10 ml-Bad gebracht, enthaltend Phos- phat-gepufferte Salzlösung, pH 7,4, bei 32°C, und die isometrische Spannung wurde mit einem Krafi- Transducer gemessen Das Aortagewebe wurde unter 2 Gramm Zug in ein 10 ml-Bad gebracht, enthaltend Phosphat-gepufferte Salzlösung pH 7,4, bei 37°C. Die Fähigkeit einer Testverbindung, die Norepinephrin- induzierte kontraktile Antwort um 50% (IC50) zu reduzieren, wunde bestimmt Verbindung 16 inhibierte die kontraktile Antwort in Aortengewebe mit einem IC50-Wert von 13,5 μM und in Prostatagewebe mit einem IC50- Wert von 0,38 μM.
  • LITERATURANGABEN
  • Breslin D, Fields DW, Chou T-C, Marion DN, Kane M, Vaughan ED, and Felsen D (1993) Medical managment of benign prostatic hyperplasia: a canine model comparing the in vivo efficacy of alpha-l adrenergic antagonists in the prostate. J. Urol. 149: 395–399.
  • Bruno JF, Whittaker J, Song J, and Berelowitz M. (1991) Molecar cloning and sequencing of a cDNA encoding a human α1A adrenergic receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 179: 1485–1490..
  • Bylund DB, Eikenberg DC, Hieble JP, Langer SZ, Lefkowitz RJ, Minneman KP, Molinoff PB, Ruffolo RR, and Trendelenburg U (1994) IV. International Union of Pharmacology nomenclature of adrenoceptora. Pharmacol. Rev. 46: 121–136.
  • Carruthers 5G (1994) Adverse effects of α1-adrenergic blocking drugs. Drug Safety 11: 12–20.
  • Faure C, Gouhier C, Langer SZ, and Graham D (1995) Quantification of α1-adrenocepcor subtypes in human tissues by competitive RT-PCR analysis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 213: 935–943.
  • Flavahan NA and VanHoutte PM (1986) Adrenoceptor klasaification in vascular smooth muscle. Trends Pharmacol. Sei. 7: 347–349.
  • Ford APDW, Arredondo NF, Blue DR, Bonhaus DW, Jasper J, Bava MS, Lesnick J, Pfister JR, Shieh IA, Vimont RL, Williams RJ McNeal JE, Stamey TA, and Clarke DE (1996) RS-17053 (N-[2-(2- Cyclopropylmethoxyphenoxy)ethyl]-5-chloro-a, a-dimethyl-lH-indole-3- ethanamine hydrochloride), a seleccive α1A-adrenoceptor anragonist, displays low affinicy for functional α1-adrenoceptors in human prostate: Implicacions for adrenoceptor classification. Mol. Pharmacol. 49: 209–215.
  • Forray C, Bard JA, Wekzel JM, Chiu G, Shapiro E, Tang R, Lepor H, Hartig PR, Weinshank RL, Branchek TA, and Gluchowski C (1994) The α1-adrenergic receptor that mediates smooth muscle contraction in human prostate has the pharmacological properties of the cloned human alc subtype. Mol. Pharmacol. 45: 703–708.
  • Gormley G, Stoner E, Bruskewitz RC et al. (1992) The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 327: 1185–1191..
  • Hatano A, Takahashi H, Tamaki M, Komeyama T, Koizumi T, and Takeda M (1994) Pharmacological evidence of distinct α1-adrenoceptor subtypes mediating the contraction of humanprostatic urethra and peripheral artery. Br. J. Pharmacol. 113: 723–728.
  • Harrison JK, Pearson WR, and Lynch KR (1991) Molecular characterization of α1- and a-adrenoceptors. Trends Pharmacol. Sei 12: 62–67.
  • Hieble JP and Caine M (1986) Etiology of benign prostatic hyperplasia and approaches to pharmacological management. Fed. Proc. 45: 2601–2603
  • Hirasawa A, Horie K, Tanaka T, Takagaki K, Murai M, Yano J, and Tsujimoto G (1993) Cloning, functional expression and tissue distribution of human cDNA for the α1c-adrenergic recepcor. Biochem.. Biophys. Res. Commun. 195: 902–909.
  • Holck M Jenes CHM, and Haeusler G (1983) Differential interactions of clonidine and methoxamine with postsynaptic α-adrenoceptors of rabbit main pulmonary arrery. J Cardiovasc. Pharm 5: 240–248.
  • Lepor H and Rigaud G (1990) The efficacy of transurethral resection of the prostate in men with moderate symptoms of prostatism. J. Urol. 143: 533–537.
  • Lepor H, Auerbach S, Puras-Baez A et al. (1992) A randomized, placebo-controlled multicenter study of the efficacy and safety of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 148: 1467–1474..
  • Lepor H (1995) α-Blockade for benign prostatic hyperplasia (BPH) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 750–753.
  • Marshall I, Burt RP, Andersson PO, Chapple CR, Greengrass PM, Johnson GI, and Wyllie MG (1992) Human α1c-adrenoceptor: functional characterisacion in prostate. Br. J. Pharmacol,107 (Proc. Suppl. Dec): 327 P.
  • Marshall I, Burt RP, and Chapple CR (1995) Noradrenaline contraction of human prostate by α1A (α1C-)ladrenocepcor subtype. Br. J. Pharmacol. 115: 781–786.
  • Mebust WK, Holtgrewe HL, Cockett ATK, and Peters PC (1989) Transurethral prostatectomy: immediate and postoperative complications Acooperative study of 13 participating institutions evaluating 3,885 patients. J. Urol. ,141: 243–247.
  • Minneman KP, Han C and Abel PW (1988) Comparison of α1-adrenergic receptor subtypes distinguished by chloroethylclonidine and WB4101.
  • Mol. Pharmacol. 33: 509–514.
  • Minneman KP and Esbenshade TA (1994) α1-Adrenergic receptor subtypes. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 34: 117–133.
  • Morrow AL and Creese I (1986) Characteriration of α1-adrenergic receptor subtypes in rat brain: A reevaluation of [3H]WB4104 and [3H]prazosin binding. Mol. Pharmacol. 29: 321–330. .
  • Muramatsu I (1992) A pharmacological perspecrive of α1- adrenoceptors: subclassification and functional aspects, in α- Adrenoceptors (Fujiwara M, Sugimoto T, and Kogure K, eds.). Excerpta Medica Ltd., Tokyo, 193–202.
  • Muramatsu I, Oshita M, Ohmura T, Kigoshi S, Akino H, Gobara M, and. Okada K (1994) Pharmacological characteriration of α1-adrenoceptor subtypes in the human prostate: functional and binding studies. Br. J. Urol. 74: 572–577..
  • Oesterling JE (1995) Benign prostatic hyperplasia. Medical and minimally invasive treatment options. N. Engl. J. Med. 332: 99–109.
  • Price DT, Lefkowitz RJ, Caron MG, Berkowitz D, and Schwinn DA (1994) Localization of mRNA for three distinc α1-adrenergic receptor subtypes in human tissues: implications for human α-adrenergic physiology. Mol. Pharmacol. 45: 171–175.
  • Ramarao CS, Kincade Denker JM, Perez DM, Gaivin RJ, Riek RP, and Graham RM (1992) Genomic organization and expression of the human α1B-adrenergic receptor. J. Biol. Chem. 267: 21936–21945.
  • Schwinn DA, Johnston GI, Page SO, Mosley MJ, Wilson KH, Worman NP, Campbell S, Fidock MD, Furness LM, Parry-Sinith DJ, Peter B, and Bailey DS (1995) Cloning and pharmacological characterization of human alpha-l adrenergic receptors: sequence corrections and direct comparison with other species homologues. JPET 272: 134–142.
  • Weinberg DH, Trivedi P, Tan CP, Mitra S, Perkins-Barrow A, Borkowski D, Strader CD, and Bayne M (1994) Cloning, expression and characterization of human a adrenergic receptorsα1A, α1B, and α1C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 201: 1296–1304.
  • Weis KA, Epstein RS, Huse DM, Deverka PA and Oster G (1993) The costs of prostatectoray for benign prostatic hyperplasia. Prostata 22: 325–334.
  • Wennberg JE, Roos N, Sola L, Schori A, and Jaffe R (1987) Use of claims data systems to evaluate health care outcomes: mortality and reoperation following prostatectomy. JAMA 257: 933–936.
  • Yamada S, Tanaka C, Kimura R, and Kawabe K (1994) Alpha 1- adrenoceptors in human prostate: characterization and binding characteristics of alpha 1-antagonists. Life Sei. 54: 1845–1854..

Claims (9)

  1. Eine Verbindung der Formel I
    Figure 00210001
    wobei: R1 Wasserstoff, Halogen, C1-5; Alkoxy, Hydroxyl oder C1-6Alkyl ist; R2 C1_6Alkyl, substituiertes C1_6Alkyl (wobei der Alkylsubstituent ein oder mehrere Halogene ist), Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei der Phenylsubstituent ein oder mehrere aus C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy und TrihalogenC1-5Alkyl ist), PhenylC1-5Alkyl oder substituiertes PhenylC1-5Alkyl ist (wobei der Phenylsubstituent ein oder mehrere aus C1-5Alkyl, Halogen, C1-5Alkoxy und TrihalogenC1-5Alkyl ist); R3 Wasserstoff, C1-5Alkoxycarbonyl, C1-5Alkyl, HydroxyC1-5Alkyl, Formyl, Acetyl, Amido oder Sauerstoff ist, wobei, wenn R3 Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie eine durchgezogene Linie ist und mit der anderen durchgezogenen Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen, und, wenn R3 kein Sauerstoff, die gestrichelte Linie eine einfache Bindung darstellt, die zu einem Wasserstoff führt; A
    Figure 00210002
    ist, wobei die Anknüpfungspunkte mittel gestrtichelter Bindungen dargestellt sind, wobei ein Anknüpfungspunkt mit dem Methylen verbunden ist, das an das dargestellte Piperazin angrenzt, und der zweite Anknüpfungspunkt mit dem anderen Methylen verbunden ist; R4 Wasserstoff oder C1-5Alkyl ist; B Wasserstoff oder Sauerstoff ist, wobei, wenn B Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie eine durchgezogene Linie ist und mit der anderen durchgezogenen Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen, und, wenn B Wasserstoff ist, die gestrichelte Linie eine einfache Bindung darstellt, die zu einem Wasserstoff führt. Z -(CH2)n-, wobei n 1 bis 5 ist, oder -CH2-CR5R6-CH2- oder -CHR5R6CH- ist, wobei R5 und R6 Wasserstoff oder C1-5Alkyl sind oder zusammengenommen ein C3-8Cycloalkan oder
    Figure 00220001
    bilden, wobei der Ring X ein aromatischer Ring aus 6 Zentren ist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff ist oder C1-6Alkyl ist, z (CH2)n ist, n 1 ist, und A
    Figure 00220002
    ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff ist, R2 Cl-6Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, R3 Wasserstoff ist, R4 Wasserstoff ist, B Sauerstoff ist, Z (CH2)n ist, n 1 ist und A
    Figure 00220003
    ist.
  4. Eine der folgenden Verbindungen
    Figure 00230001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder V erdünnungsmittel.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die wirksame Dosis von 0,01 bis 100 mg/kg täglich, bevorzugt 0,05 bis 1,0 mg/kg täglich beträgt.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6 zur Verwendung beim Behandeln eines Patienten, der von einer Krankheit betroffen ist, wie etwa der benignen Prostatahyperplasie, die durch den α-1a-adrenergen Rezeptor vermittelt wird.
  8. Verbindung der Formel III
    Figure 00230002
    wobei: R1 Wasserstoff, Halogen, C1-5 Alkoxy, Hydroxyl oder C1-6Alkyl ist; R2 C1-6Alkyl, substituiertes C1-6Alkyl (wobei der Alkylsubstituent ein oder mehrere Halogene ist), Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei der Phenylsubstituent ein oder mehrere aus C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy und TrihalogenC1-5Alkyl ist), PhenylC1-5Alkyl oder substituiertes PhenylC1-5Alkyl ist (wobei der Phenylsubstituent ein oder mehrere aus C1-5Alkyl, Halogen, C1-5Alkoxy und TrihalogenC1-5Alkyl ist); R7 Formyl, Halogenmethyl, Hydroxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl, C1-6 Alkoxycarbonyl oder Carboxy ist; und Q
    Figure 00240001
    ist, wobei die Anknüpfungspunkte durch die gestrichelten Bindungen dargestellt sind, wobei ein Anknüpfungspunkt mit dem Methylen verbunden ist, das an das dargestellte Piperazin angrenzt, und der zweite Anknüpfungspunkt mit R7 verbunden ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1 Wasserstoff oder C1-6Alkyl ist, R2 C1-6Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist (wobei der Phenylsubstituent ein oder mehrere aus C1-5Alkyl, C1-5Alkoxy und TrihalogenC1-5Alkyl ist).
DE69812676T 1997-10-09 1998-10-09 Heterozyklen zur behandlung von gutartiger prostata-hyperplasie und deren zwischenprodukte Expired - Fee Related DE69812676T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6161897P 1997-10-09 1997-10-09
US61618P 1997-10-09
PCT/US1998/021470 WO1999019299A1 (en) 1997-10-09 1998-10-09 Heterocycles useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69812676D1 DE69812676D1 (de) 2003-04-30
DE69812676T2 true DE69812676T2 (de) 2004-02-05

Family

ID=22036961

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69812676T Expired - Fee Related DE69812676T2 (de) 1997-10-09 1998-10-09 Heterozyklen zur behandlung von gutartiger prostata-hyperplasie und deren zwischenprodukte
DE69828207T Expired - Fee Related DE69828207T2 (de) 1997-10-09 1998-10-09 Mit Thiophen substituierte Piperazine für die Behandlung von benigner Prostatahyperplasie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69828207T Expired - Fee Related DE69828207T2 (de) 1997-10-09 1998-10-09 Mit Thiophen substituierte Piperazine für die Behandlung von benigner Prostatahyperplasie

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6384035B1 (de)
EP (1) EP1025085B1 (de)
JP (1) JP2001519413A (de)
AT (2) ATE284869T1 (de)
AU (1) AU1078399A (de)
CA (1) CA2305353A1 (de)
DE (2) DE69812676T2 (de)
DK (2) DK1025085T3 (de)
ES (2) ES2195410T3 (de)
HK (1) HK1026701A1 (de)
PT (2) PT1273572E (de)
WO (1) WO1999019299A1 (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
AU2005219438B2 (en) * 2004-03-03 2011-02-17 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
WO2006051399A1 (en) * 2004-11-11 2006-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Piperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
GB0516313D0 (en) * 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
WO2008017827A2 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
WO2014128723A2 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 Council Of Scientific And Industrial Research Anticancer compounds and process for the preparation thereof
CN103484498B (zh) * 2013-09-04 2016-08-24 广州医科大学 一种α1-AR亚型选择性拮抗剂的高通量筛选细胞模型及其构建方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2024428A1 (en) 1989-09-06 1991-03-07 Masayuki Ishikawa Agent for treating urinary obstruction
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5332732A (en) 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5403847A (en) 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia

Also Published As

Publication number Publication date
CA2305353A1 (en) 1999-04-22
ATE235466T1 (de) 2003-04-15
HK1026701A1 (en) 2000-12-22
ATE284869T1 (de) 2005-01-15
EP1025085B1 (de) 2003-03-26
US20020165219A1 (en) 2002-11-07
US6841682B2 (en) 2005-01-11
AU1078399A (en) 1999-05-03
DE69828207D1 (de) 2005-01-20
US6384035B1 (en) 2002-05-07
JP2001519413A (ja) 2001-10-23
ES2233769T3 (es) 2005-06-16
ES2195410T3 (es) 2003-12-01
DK1273572T3 (da) 2005-03-29
PT1025085E (pt) 2003-07-31
PT1273572E (pt) 2005-03-31
WO1999019299A1 (en) 1999-04-22
DE69828207T2 (de) 2005-12-01
DE69812676D1 (de) 2003-04-30
DK1025085T3 (da) 2003-07-14
EP1025085A1 (de) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69812676T2 (de) Heterozyklen zur behandlung von gutartiger prostata-hyperplasie und deren zwischenprodukte
US6949554B2 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
EP1218341B1 (de) Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US7186726B2 (en) Preferentially substituted calcium channel blockers
US20060084660A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
Dukat et al. Structure− activity relationships for the binding of arylpiperazines and arylbiguanides at 5-HT3 serotonin receptors
US20040259866A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040266784A1 (en) Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
DE69818255T2 (de) Arylsubstituierte piperazine die bei der behandlung von gutartiger prostatischer hyperlasie nützlich sind
DE69911582T2 (de) Substituierte pyridino-arylpiperazine zur behandlung benigner prostatahyperplasie
DE3620643A1 (de) Thiazole, ihre herstellung und verwendung
DE69921300T2 (de) Phthalimido arylpiperazinen als alpha 1a rezeptor antagonisten nützlich zur behandlung von gutartigen prostatahyperplasia
JPS58208255A (ja) アミノアルカジエン誘導体
SK279199B6 (sk) Diamidy n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridín-2,4-dikarbo
DE69930844T2 (de) Inhibitoren von mycobakterien
DE60209794T2 (de) Phenylalkyne
JPH07509711A (ja) 新規なピリジル−およびピリミジルピペラジン誘導体
EP1273572B9 (de) Mit Thiophen substituierte Piperazine für die Behandlung von benigner Prostatahyperplasie
DE19833105A1 (de) Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3446484A1 (de) Therapeutische verwendung von benzoesaeurepiperidylestern oder -amiden
MXPA99010518A (en) Arylsubstituted piperazines useful in the treatement of benign prostatic hyperlasia
MXPA00008219A (en) Phtalimido arylpiperazines as alpha 1a receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
MXPA00008220A (en) Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
DE4431868A1 (de) Phenylenderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: BOEHMERT & BOEHMERT, 28209 BREMEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee