DE69828207T2

DE69828207T2 - Mit Thiophen substituierte Piperazine für die Behandlung von benigner Prostatahyperplasie

Info

Publication number: DE69828207T2
Application number: DE69828207T
Authority: DE
Inventors: Richard H. Hutchings; Haripada Khatuya; Gee-Hong Kuo; Xiaobing Flemington Li; William V. Murray; Catherine Prouty; Cynthia Maryanoff; Frank Villani; Nelson C.F. Yim
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-09
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2018-10-10
Also published as: CA2305353A1; ATE235466T1; DE69812676T2; HK1026701A1; ATE284869T1; EP1025085B1; US20020165219A1; US6841682B2; AU1078399A; DE69828207D1; US6384035B1; JP2001519413A; ES2233769T3; ES2195410T3; DK1273572T3; PT1025085E; PT1273572E; WO1999019299A1; DE69812676D1; DK1025085T3

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von Arylpiperazin-substituierten Heterozyklen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese und Intermediate, die zu ihrer Herstellung verwendet werden, enthalten. Die Verbindungen der Erfindung inhibieren selektiv die Bindung an den α-1a adrenergen Rezeptor welcher mit benigner Prostata-Hyperplasie in Verbindung gebracht wurde. Als solches sind die Verbindungen potentiell nützlich zur Behandlung dieser Krankheit.
HINTERGRUND
Benigne Prostata Hyperplasie (BPH), eine nicht-maligne Vergrößerung der Prostata, ist der häufigste benigne Tumor bei Männern. Ungefähr 50% aller Männer, die älter als 65 Jahre sind, haben zu einem gewissen Ausmaß BPH und ein Drittel dieser Männer haben klinische Symptome, die mit einer Blasenentleerungsstörung übereinstimmen (Hieble and Caine, 1986). In den USA sind bei Männern, die älter als fünfzig sind, benigne und maligne Krankheiten der Prostata für mehr Operationen verantwortlich als Krankheiten eines anderen Organs.
Es gibt zwei Komponenten von BPH, eine statische und eine dynamische Komponente. Die statische Komponente beruht auf der Vergrößerung der Prostatadrüse, welche in einer Kompression der Harnröhre und Störung des Urinflußes aus der Blase resultieren kann. Die dynamische Komponente beruht auf zunehmendem Tonus der glatten Muskulatur am Blasenhals und der Prostata selbst (was mit dem Entleeren der Blase interferiert) und wird durch alpha 1-adrenergen Rezeptor (α-1-ARs) reguliert. Die für BPH zur Verfügung stehenden medizinischen Behandlungen adressieren diese Komponenten in verschiedenen Abstufungen. Die therapeutischen Auswahlmöglichkeiten nehmen zu.
Operative Behandlungsoptionen adressieren die statische Komponente von BPH und schließen eine transurethrale Resektion der Prostata (TURP), transurethrale Inzisur der Prostata (TUIP), offene Prostata-Ektomie, Ballon-Dilatation, Hyperthermie, Stente und Laser-Ablation ein. TURP ist die „goldene Standardbehandlung" für Patienten mit BPH und ungefähr 320.000 TURPs wurden in den USA 1990 durchgeführt, was ungefähr $ 2,2 Milliarden kostete (Weis et al., 1993). Obwohl eine effektive Behandlung für die meisten Männer mit symptomatischer BPH existiert, haben ungefähr 20-25% der Patienten keine befriedigende Langzeit-Heilung (Lepor and Rigaud, 1990). Komplikationen schießen retrograde Ejakulation (70- 75% der Patienten), Impotenz (5-10%), postoperative Harntraktinfektionen (5-10%) und zu einem gewissen Grad Harninkontinenz (2-4%) ein (Mebust et al., 1989). Weiterhin ist die Rate der wiederholten Operation ungefähr 15-29% bei Männern, die für 10 Jahre oder länger bewertet wurden (Wennberg at al., 1987).
Neben den operativen Methoden gibt es einige Wirkstoff-Therapien, welche die statische Komponente dieser Krankheit adressieren. Finasterid (Proscar, Merck) ist eine solche Therapie, welche für die Behandlung von symptomatischer BPH angezeigt ist. Dieser Wirkstoff ist ein kompetitiver Inhibitor des Enzyms 5a-Reduktase, welche für die Umwandlung von Testosteron in die Dihydrotestosteron in der Prostatadrüse verantwortlich ist (Gormley at al., 1992). Dihydrotestosteron scheint das hauptsächliche Mitogen für Prostatawachstum zu sein, und Mittel, welche 5a-Reduktase inhibieren, reduzieren die Größe der Prostata und verbessern den Urinfluß durch die Prostata-Harnröhre. Obwohl Finasterid ein potenter 5a-Reduktase-Inhibitor ist und eine merkliche Abnahme in der Serum- und Gewebekonzentrationen von Dihydrotestosteron verursacht, ist es nur moderat effektiv in der Behandlung symptomatischer BPH (Oesterling, 1995). Die Effekte von Finasterid benötigen 6-12 Monate, um offenkundig zu werden, und für viele Männer ist die klinische Verbesserung minimal (Barry, 1997).
Die dynamische Komponente von BPH wurde durch die Verwendung von Mitteln, die den adrenergen Rezeptor blockieren (α1-AR-Blocker) adressiert, welche durch Verringerung des Tonus der glatten Muskulatur innerhalb der Prostata-Drüse selbst agieren. Eine Vielzahl von α1-AR-Blockern (Terazosin, Prazosin, und Doxazosin) wurden für die Behandlung von symptomatischer Blasenentleerungstörung untersucht, die durch BPH verursacht wird, wobei Terazosin (Hytrin, Abbot) am umfassendsten studiert wurde. Obwohl die α1-AR-Blocker gut toleriert werden, entwickeln ungefähr 10-15% der Patienten einen klinisch nachteiligen Verlauf (Lepor, 1995). Die unerwünschten Effekte sind bei allen Mitgliedern dieser Klasse gleich, wobei posturale Hypotension der häufigste beobachtete Nebeneffekt ist (Lepor et al., 1992). Im Vergleich zu den 5a-Reduktase Inhibitoren haben die α1-AR-blockierenden Mittel einen schnelleren Wirkungsbeginn (Steers, 1995). Dennoch ist ihr therapeutischer Effekt moderat, wie gemessen durch Verbesserung der Symptom-Auswertung („symptom score") und der Spitzenrate des Harnflußes (Oesterling, 1995).
Die Verwendung von α1-AR-Antagonisten in der Behandlung von BPH bezieht sich auf deren Fähigkeit, den Tonus der glatten Muskulatur der Prostata zu verringern, was zu einer Befreiung von den behindernden Symptomen führt. Adrenerge Rezeptoren werden überall im Körper gefunden und spielen eine dominante Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks, nasaler Kongestion, Prostatafunktion und anderen Prozessen (Harrison at al., 1991). Jedoch gibt es eine Reihe von klonierten α1-AR-Rezeptor-Subtypen: α1a-AR, α1b-AR und α1d-AR (Bruno et al., 1991; Forray et al., 1994, Hirasawa et al., 1993, Ramarao et al., 1992, Schwinn et al., 1995, Weinberg et al., 1994). Eine Reihe von Labors haben die α1-AR's in humaner Prostata durch funktionale Radioliganden-Bindung und molekularbiologische Techniken charakterisiert (Forrey at al., 1994; Hatano et al., 1994; Marshall et al., 1992; Marshall et al., 1995; Yamada et al., 1994). Diese Studien stellen Beweise zur Unterstützung des Konzepts zur Verfügung, daß der α1a-AR-Subtyp die Mehrheit der α1-AR's in der menschlichen glatten Muskulatur der Prostata darstellt und die Kontraktionen in diesem Gewebe vermittelt. Diese Befunde schlagen vor, daß die Entwicklung eines Subtypen-selektiven α1-AR-Antagoniiten in einem therapeutisch effektiven Mittel resultieren könnte, welches die Nebeneffekte in der Behandlung von BPH reduziert.
Die Verbindungen dieser Erfindung binden selektiv an den α1a-AR-Rezeptor, antagonisieren die Aktivität des besagten Rezeptors und sind selektiv für Prostata-Gewebe im Vergleich zu Aorta-Gewebe. Daher stellen diese eine brauchbare Behandlung von BHP ohne die Nebeneffekte, die mit bekannten α1-AR-Antagonisten assoziiert werden, dar.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I:
wobei:
R₁ Halogen, C_1-5-Alkoxy, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist;
R₂ C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-6-Alkyl (wo der Alkylsubstituent ein oder mehrere Halogene ist), Phenyl, substituiertes Phenyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist), Phenyl-C_1-5-Alkyl oder substituiertes Phenyl-C_1-5-Alkyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, Halogen, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist) ist;
R₃ Wasserstoff, C_1-5-Alkoxycarbonyl, C_1-5-Alkyl, Hydroxy-C_1-5-Alkyl, Formyl, Acetyl, Amido oder Sauerstoff ist, wo, wenn R₃ Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie durchgehend ist und mit der anderen durchgehenden Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen, und, wenn R₃ nicht Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie eine Einzelbindung darstellt, die an einen Wasserstoff gebunden ist;
ist,
wo die Bindungspunkte durch die gestrichelten Bindungen dargestellt sind, ein Bindungspunkt an das Methylen gebunden ist, angrenzend an das dargestellte Piperazin, und der zweite Bindungspunkt an das andere Methylen gebunden ist;
R₄ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl ist;
B Wasserstoff oder Sauerstoff ist, wo, wenn B Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie durchgehend ist und mit der anderen durchgehenden Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen, und, wenn B Wasserstoff ist, die gestrichelte Linie eine Einzelbindung darstellt, die an einen Wasserstoff gebunden ist;
Z -(CH₂)_n- ist, wo n 1 bis 5 oder -CH₂-CR₅R₆-CH₂- oder -CHR₅R₆CH- ist, wo R₅ and R₆ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen ein C_3-8-Cycloalkan, oder
bilden,
wobei der Ring X ein sechsgliedriger aromatischer Ring ist;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I:
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, vermittelt durch den α-1_a-adrenergen Rezeptor;
wobei:
R₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkoxy, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist;
R₂ C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-6-Alkyl (wo der Alkylsubstituent ein oder mehrere Halogene ist), Phenyl, substituiertes Phenyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist), Phenyl-C_1-5-Alkyl oder substituiertes Phenyl-C_1-5-Alkyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, Halogen, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist) ist;
R₃ Wasserstoff, C_1-5-Alkoxycarbonyl, C_1-5-Alkyl, Hydroxy-C_1-5-Alkyl, Formyl, Acetyl, Amido, oder Sauerstoff ist, wo, wenn R₃ Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie durchgehend ist und mit der anderen durchgehenden Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen, und, wenn R₃ nicht Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie eine Einzelbindung darstellt, die an einen Wasserstoff gebunden ist;
ist,
wo die Bindungspunkte durch die gestrichelten Bindungen dargestellt sind, ein Bindungspunkt an das Methylen gebunden ist, angrenzend an das dargestellte Piperazin, und der zweite Bindungspunkt an das andere Methylen gebunden ist;
R₄ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl ist;
B Wasserstoff oder Sauerstoff ist, wo, wenn B Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie durchgehend ist und mit der anderen durchgehenden Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen, und, wenn B Wasserstoff ist, die gestrichelte Linie eine Einzelbindung darstellt, die an einen Wasserstoff gebunden ist;
Z -(CH₂)_n- ist, wo n 1 bis 5 oder -CH₂-CR₅R₆-CH₂- oder -CHR₅R₆CH- ist, wo R₅ and R₆ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen ein C_3-8-Cycloalkan, oder
bilden,
wobei der Ring X ein sechsgliedriger aromatischer Ring ist;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Neben den Verbindungen der Formel I betrachtet die Erfindung Verbindungen der Formel III. Diese Verbindungen sind nützlich als Intermediate in der Herstellung der Verbindungen nach Formel I und sind wie folgt:
wobei:
R₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkoxy, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist;
R₂ C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-6-Alkyl (wo der Alkylsubstituent ein oder mehrere Halogene ist), Phenyl, substituiertes Phenyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist), Phenyl-C_1-5-Alkyl oder substituiertes Phenyl-C_1-5-Alkyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, Halogen, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist) ist;
R₇ Formyl, Halomethyl, Hydroxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Carboxy ist; und
ist,
wo die Bindungspunkte durch gestrichelte Bindungen dargestellt sind, ein Bindungspunkt an das Methylen gebunden ist, angrenzend an das dargestellte Piperazin, und der zweite Bindungspunkt an R₇ gebunden ist.
DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Begriffe, die zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden, sind weithin verwendet und dem Fachmann bekannt. Jedoch werden Begriffe, die andere Bedeutungen haben könnten, definiert. „HBSS" bezieht sich auf Hank' s Balanced Salzlösung. „Unabhängig" bedeutet, daß die Substituenten verschieden sein können, wenn es mehr als einen Substituenten gibt. Der Begriff „Alkyl" bezieht sich auf gerade, zyklische oder verzweigt-kettige Alkyl-Gruppen und „Alkoxy" bezieht sich auf O-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist. „LDA" bezieht sich auf Lithiumdiisopropylamid und „LAH" bezieht sich auf Lithiumaluminiumhydrid. Das Symbol „Ph" bezieht sich auf Phenyl und „Aryl" schließt mono- und kondensierte aromatische Ringe, wie z.B. Phenyl und Naphthyl, ein. Das Symbol "CPDA" bezieht sich auf 1,1-Cyclopentandiacetimid-1-yl und "IID" bezieht sich auf 1H-Isoindol-1,3(2H)dion-1-yl.
Die Verbindungen der Erfindung können gemäß den folgenden Schemata hergestellt werden, wobei einige Schemata mehr als nur eine Ausführungsform der Erfindung herstellen. In die sen Fällen ist die Wahl des Schemas eine Ermessensfrage, welche innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns liegt.
Um Verbindungen herzustellen, wo A Thiophen ist, kann Schema 5 verwendet werden. Reagenz 5a, 2-Brom-5-thiophencarboxaldehyd, kann mit einem Analogon von 1a, NaBH(OAc)₃ und Essigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur für ungefähr 3-10 Stunden behandelt werden, um das gekuppelte Produkt 5b zu erhalten. Behandlung von 5b mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, und DMF bei –78 °C bis 0 °C ergibt den Aldehyd 5c. Dieses Intermediat kann mit einem reduzierenden Mittel, wie NaBH₄, behandelt werden, um den Alkohol 5d zu ergeben. Dieser Alkohol wird mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, für ungefähr 6 Stunden bei Raumtemperatur behandelt und wird nachfolgend mit einem cyclischen Lactam und einer starken Base, wie NaH, in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, bei Raumtemperatur behandelt, um die Verbindung der Formel I zu ergeben. Obwohl das abgebildete Produkt von Schema 5 ein 2,5-substituiertes Thiophen ist, kann das Schema auch zur Herstellung von 2,4-substitutierten Thiophenen verwendet werden. Die 2,4-substituierten Verbindungen können durch Substituieren von 2-Brom-4-thiophenecarboxaldehyd für das illustrierte Reagenz 5a hergestellt werden. Weiterhin kann dieses Schema zur Herstellung aller R₁, R₂, R₃, B and Z-Substitutionen der Erfindung, wie in den vorhergehenden Schemata diskutiert, verwendet werden.
Schema 5
Die Produkte von Schema 5 können dazu verwendet werden, um andere Verbindungen herzustellen, wie durch Schema 6 illustriert. Um Verbindungen der Erfindung herzustellen, wo B Wasserstoff, A Thiophen, R₂ Phenyl, R₃ Carbethoxy und Z (CH₂)₃ ist, kann das 2-Phenoxy-Analogon von Intermediat 5c mit NaBH(OAc)₃, Triethylamin und Reaktant 6a, 2-Piperidincarbonsäureethylesterhydrochlorid, bei Raumtemperatur für 4-12 Stunden behandelt werden, um das gewünschte Esterderivat von Formel I zu erhalten. Neben dem angegebenen Esterderivat kann, Schema 5 auch dazu verwendet werden, um das Hydroxymethylderivat herzustellen, und zwar durch Behandlung des Esters mit NaBH₄ und einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, bei Raumtemperatur für 30 min. Dieses Hydroxymethylderivat könnte unter Standard-Swern-Bedingungen oxidiert werden, um den korrespondierenden Aldehyd zu ergeben.
Schema 6
Um Verbindungen der Erfindungen herzustellen, wo B Sauerstoff, A Thiophen, R₂ Phenyl, R₃ Carbethoxy und Z (CH₂)₄ ist, kann Schema 8 verwendet werden. Die Behandlung von 3-Thiophenmethanol mit einem silanisierenden Mittel, wie t-Butyldiphenylchlrsilan, und Imidazol bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, für 10-48 Stunden ergibt Intermediat 8a. Dieses Intermediat kann mit DMF und einer starken Base such, wie t-Butyllithium bei ungefähr –78 °C für 30 min bis 2 Stunden formuliert werden, um den Aldehyd 8b zu ergeben. Reduktive Animierung des Aldehyds mit Indermediat 1a, NaBH(OAc)₃ und Eisessig bei Raumtemperatur für 3-6 Stunden ergibt das gekuppelte Intermediat 8c. Dieses Intermediat kann mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF bei Raumtemperatur entschützt werden, um Alkohol 8d zu ergeben. Dieser Alkohol kann mit Thionylchlorid und einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur für 1-10 Stunden chloriert werden und anschließend mit Sequenz 8e gekuppelt werden. Eine starke Base, wie NaH, und ein geeignetes Lösungsmittel, wie DMF, fördern diese Reaktion, die bei Raumtemperatur für 10-24 Stunden stattfindet, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu ergeben.
Zusätzlich zum illustrierten Produkt kann Schema 8 dazu verwendet werden, um Verbindungen der Erfindung herzustellen, wo B Wasserstoff ist. Ersetzen des Reagenz 8e mit einem anderen zyklischen Lactam, wie Prolinmethylester, ergibt eine Verbindung der Erfindung, wo B Wasserstoff, A Thiophen, R₂ Phenyl, R₃ Carbethoxy und Z (CH₂)₂ ist. Verbindungen, wo B Wasserstoff und R₃ Wasserstoff ist, können ebenso auf diese Weise durch dieses Schema hergestellt werden. Ersetzen von 8d mit Prolin ergibt ein Verbindung der Erfindung, wo B Wasserstoff, A Thiophen, R₂ Phenyl, R₃ Wasserstoff und Z (CH₂)₂ ist. Neben den zuvor erwähnten Produkten kann Schema 8 auch dazu verwendet werden, um alle R₁ R₂ R₃, B and Z-Substitutionen der Erfindung, wie in den vorhergehenden Schemata diskutiert, herzustellen.
Schema 8
Wie durch die biologische Aktivität angezeigt, können die Verbindungen der Formel I in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, um Patienten (Menschen oder andere Primaten) mit Erkrankungen zu behandeln, die sich auf die Inhibierung der Aktivität von α1a-andrenergem Rezeptor beziehen. Der bevorzugte Weg ist orale Administration, jedoch können die Verbindungen auch durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Orale Dosierungen reichen von ungefähr 1-100 mg/kg täglich. Infusions-Dosierungen können von ungefähr 0,01-1 mg/kg/min des Inhibitors reichen, vermischt mit einem pharmazeutischen Träger über einen Zeitraum, der von einigen Minuten bis einigen Tagen reicht.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können unter der Verwendung konventioneller pharmazeutischer Arzneistoffträger und Mischungstechniken hergestellt werden. Orale Dosierungsformen können Elixiere, Sirup, Kapsel-Tabletten und ähnliches sein. Wo der typische feste Träger eine inerte Substanz, wie Laktose, Stärke, Glukose, Methylzellulose, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat, Mannitol und ähnliches ist; und der typische flüssige orale Arzneistoffträger Ethanol, Glyzerol, Wasser und ähnliches einschließt. Alle Arzneistoffträger können wie erforderlich mit disintegrierenden Mitteln, Verdünnungsmitteln, granulierenden Mitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln und ähnlichem vermischt werden, und zwar unter der Verwendung von konventionellen Techniken, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Dosierungsformen bekannt sind. Parenterale Dosierungsformen können unter der Verwendung von Wasser oder einem anderen sterilen Träger hergestellt werden.
Typischerweise werden die Verbindungen nach Formel I isoliert und als freie Basen verwendet, jedoch können die Verbindungen auch isoliert werden und als ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden. Beispiele für solche Salze schließen Salze der Hydrobrom-, Hydrojod-, Salz-, Perchlor-, Schwefel-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Mehansulfon-, Hydroethansulfon-, Benzensulfon-, Oxal-, Pamin-, 2-Naphthalensufon-, p-Toluolsulfon-, Zyklohexansulfaminsäure und Saccharin ein.
Um die Erfindung zu illustrieren, sind folgende Beispiele eingeschlossen. Diese Beispiele limitieren die Erfindung nicht, sie sind nur dazu vorgesehen, ein Verfahren zur Umsetzung der Erfindung vorzuschlagen. Der Fachmann wird andere Verfahren zur Umsetzung der Erfindung finden, welche für ihn offensichtlich sind. Es ist beabsichtigt, daß diese Verfahren auch innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
PRÄPARATIVE BEISPIELE
Beispiel 20
Verbindung 20
Eisessig AcOH (1,8 mL; 31,4 mmol) und NaBH(OAc)₃ (8,65 g; 40,8 mmol) werden nacheinander zu einer gerührten Lösung von 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (6,4 g; 31,4 mmol) und 5-Brom-2-thiophencarboxaldehyd (6,0 g; 3,4 mmol) in CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur addiert. Die Mischung wird für 4 Stunden gerührt und zwischen Ether and gesättigter Na₂CO₃ verteilt. Diese Mischung wird mit verschiedenen Portionen Ether extrahiert und und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (NA₂SO₄) und konzentriert. Der Rest wird durch einen kurzen Silicagel-Stopfen gespült, mit EtOAc eluiert, um Verbindung 20 zu erhalten: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 6,84–7,03 (m, 5H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,09 (bs, 4H), 2,69 (bs, 4H); MS m/z 367 (MH⁺) und 369 (MH⁺).
Beispiel 21
Verbindung 21
1,7 M t-Butyllithium (7,9 ml; 13,4 mmol) wurden zu einer Lösung der Verbindung 20 (4,1 g; 11,2 mmol) in THF bei –78 °C addiert. DMF (2,0 ml; 25,8 mmol) wurde nach einer Stunde addiert und die resultierende Mischung für weitere 6 Stunden bei –78 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 °C erwärmt, durch Addition von gesättigtem NH₄Cl gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Das Material wurde durch einen kurzen Silikagel-Stopfen gespült, mit EtOAc eluiert, um Verbindung 21 zu erhalten: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 9,85 (s, 1h), 7,64 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,84–7,01 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,11 (bs, 4H), 2,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H); MS m/z 317 (MH⁺).
Beispiel 22
Verbindung 22
NaBH₄ (1,26 g; 34,1 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung der oberen Verbindung 21 (3,6 g; 11,4 mmol) in MeOH bei Raumtemperatur addiert. Das Lösungsmittel wurde nach 0,5 Stunden entfernt und gesättigtes NH₄Cl zum Rest addiert. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter der Verwendung von Ethylacetat/Hexan (20-30 % EtOAc in Hexan) als ein Eluent gereinigt, um Verbindung 22 zu ergeben: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 6,79–7,02 (m, 6H), 4,77 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,09 (bs, 4H), 2,70 (bs, 4H), 1,99 (bs, 1H); MS m/z 319 (MH⁺).
Beispiel 23
Verbindung 23
SOCl₂ (3,0 ml, Überschuß) wurde zu Verbindung 22 (0,182 g; 0,57 mmol) in CH₂Cl₂ (5,0 ml) addiert. Die Reaktion wurde für 6 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert, um das rohe Chlorderivat zu ergeben. In einer separaten Flasche wurde Pyrrolidinon (0,098 g; 1,16 mmol) langsam zu einer Suspension von NaH (0,055 g; 2,3 mmol) in DMF addiert. Nach einer hal ben Stunde wurde eine Lösung des Chlorderivats in DMF (1,0 ml) tropfenweise zu der späteren injiziert. Die resultierende Mischung wurde für 18 Stunden gerührt, durch die Addition von gesättigtem NH₄Cl gelöscht und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromotographie an Silicagel unter der Verwendung von EtOAc/Hexan (10-25%) gereinigt, um Verbindung 23 zu ergeben: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 6,77–7.00 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,10 (bs, 4H), 2,69 (bs, 4H), 2,42 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,01 (quin, J = 7,5 Hz, 2H); MS m/z 386 (MH⁺).
Beispiel 24
Verbindung 24
Et₃N (1,05 ml, 7,5 mmol) und NaBH(OAc)₃ (1,73g; 8,2 mmol) wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung von Verbindung 21 (2,0 g; 6,3 mmol) und L-Prolinmethylesterhydrochlorid (1,04 g; 6,3 mmol) in CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur addiert. Nach 6 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Na₂CO₃ gelöscht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromotographie an Silicagel unter der Verwendung von EtOAc/Hexan [10-20 %] gereinigt, um Verbindungt 24 zu ergeben: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 6,78–7,02 (m, 4H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 5,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 3,10 (bm, 5H), 2,70 (bs, 4H), 2,55 (dd, J = 6,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 1,61–2,18 (m, 4H); MS m/z 430 (MH⁺).
Beispiel 29
Verbindung 29
t-Butyldiphenylchlorsilan (11,3 ml; 43,3 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von 3-Thiophenmethanol (4,5 g; 39,4 mmol) und Imidazol (5,9 g; 86,7 mmol) in DMF bei Raumtemperatur addiert. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit gesättiger NaCl-Lösung gelöscht und unter der Verwendung von EtOAc aufgearbeitet. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättiger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde an einem Silicagel-Block gereinigt, mit Ether eluiert und im Vakuum konzentriert, um Verbindung 29 zu ergeben: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7,69 (m, 4H), 7,34–7,43 (m, 6H), 7,27 (dd, J = 1,7 Hz, 3,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,4 Hz, 2,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,0 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 1,08 (s, 9H).
Beispiel 30
Verbindung 30
t-Butyllithium (1,7 M; 0,84 ml; 1,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(t-Butyldiphenylsilyloxymethyl)thiophen (0,42 g; 1,2 mmol) in THF bei –78 °C addiert. DMF (0,23 ml, 3,0 mmol) wurde nach 1 Stunde addiert und das Rühren für weitere 6 Stunden bei –78 ° C fortgesetzt. Der Mischung wurde erlaubt, sich auf 0 °C zu erwärmen, wurde durch Addition von gesättigtem NH₄Cl gelöscht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättiger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Obwohl das ¹HNMR des rohen Restes Verbindung 30 als überwiegendes Produkt neben einer Spur eines unidentifizierten Materials zeigte, wurde der Rest ohne weitere Reinigung verwendet: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 9,87 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 1,4 Hz, 6,0 Hz, 4H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H) 7,55 (bs, 1H), 7,36–7,44 (m, 6H), 4,74 (s, 2H), 1,09 (s, 9H): MS m/z 381 (MH⁺).
Beispiel 31
Verbindung 31
Eisessig AcOH (0,55 ml, 10,0 mmol) und NaBH(OAc)₃ (2,76 g; 13,0 mmol) wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung von 1-(2-Isopropoxyphenyl)piperazin (2,2 g; 10,0 mmol) und Verbindung 30 (3,8 g, 10,0 mmol) in CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur addiert. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch langsame Addition von gesättigter Na₂CO₃ gelöscht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Material wurde durch einen kurzen Silicagel-Pfropfen gespült, mit EtOAc eluiert zur Verbindung 31: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 4H), 7,35–7,44 (m, 6H), 7,06 (bs, 1H), 6,84–6,94 (m, 4H), 6,81 (bs, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,59 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,13 (bs, 4H), 2,66 (bs, 4H), 1,33 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1,08 (s, 9H); MS m/z 585 (MH⁺).
Beispiel 32
Verbindung 32
TBAF (1,0 M in THF; 11,7 ml; 11,7 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung 31 (5,7 g, 9,8 mmol) in THF addiert und die resultierende Mischung über Nacht gerührt. Gesättigte NaCl-Lösung wurde addiert und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter der Verwendung von 5-20% EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, um den korrespondierenden Alkohol zu ergeben: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7,12 (s, 1H), 6,84–6,95 (m, 5H), 4,63 (s, 2H), 4,59 (sept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,12 (bs, 4H), 2,67 (bs, 4H), 1,71 (bs, 1H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6H); MS m/z 347 (MH⁺).
SOCl₂ (3,0 ml, Überschuß) wurde zu dem Alkohol (0,2 g; 0,57 mmol) in CH₂Cl₂ (5,0 ml) addiert. Die Reaktion wurde für 6 Stunden gerührt, danach in einem Rotationsverdampfer konzentriert und im Vakuum getrocknet, um das rohe schaumige Chlor-Derivat zu erhalten, welches sofort ohne Reinigung verwendet wurde.
Pyrrolidinon (0,098 g; 1,16 mmol) wurde langsam zu einer Suspension von NaH (0,055 g; 2,3 mmol) in DMF addiert. Nach 0.5 Stunden wurde eine Lösung des Chlor-Derivats in DMF (1,0 ml) in die Reaktionsmischung injiziert und die Reaktion für 18 Stunden gerührt. Gesättigtes NH₄Cl wurde addiert und die Mischung mit mehreren Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter der Verwendung von 10-25% EtOAc/Hexan als Eluent greinigt, um Verbindung 32 zu erhalten: ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 7,02 (bs, 1H), 6,84–6,91 (m, 4H), 6,84 (bs, 1H), 4,59 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,12 (bs, 4H), 2,65 (bs, 4H), 2,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,00 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H); MS m/z 414 (MH⁺).
BIOLOGISCHE BEISPIELE
Die biologische Aktivität und Selektivität der Verbindungen wurde durch folgende in vitro-Assays demonstriert. Der erste Assay testete die Fähigkeit der Verbindungen nach Formel I, an Membran-gebundene Rezeptoren α1_a-AR, α1_b-AR und α1_d-AR zu binden.
Beispiel 38
Die DNA-Sequenzen der drei klonierten humanen α1-AR-Subtypen sind veröffentlicht. Weiterhin wurde klonierte cDNA transient in COS-Zellen und stabil in einer Vielzahl von Säugetierzelllinien (HeLa, (LM(tk-), CHO, Ratten-1-Fibroblast) exprimiert und es wurde gezeigt, daß sie Radioligand-Bindungsaktivität und die Fähigkeit, Phosphoinositid-Hydrolyse zu koppeln, behalten. Wir haben veröffentlichte DNA-Sequenz-Information verwendet, um Primer zur Verwendung in RT-PCR-Amplifizierung von jedem Subtyp zu konzipieren, um klonierte cDNA zu erhalten. Humane polyA+ RNA wurde von kommerziell verfügbaren Quellen erhalten und schloß Hyppocampus- und Prostata-Proben ein; die Quellen wurden in der Literatur zitiert. Für das primäre Durchsuchen („screen") wurde ein Radioligand-Bindungs-Assay verwendet, welcher Membranpräparationen von Zellen verwendet, die individuelle klonierte Rezeptor-cDNA exprimieren. Radiomarakierte Liganden mit Bindungsaktivität an allen drei Subtypen (nicht-selektiv) sind kommerziell erhältlich ([125I]-HEAT, [3H]-Prazosin).
Jeder α1-Rezeptor-Subtyp wurde von polyA+ RNA durch Standardmethoden der reversen Transkription-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) kloniert. Die folgenden Quellen für poly A+ RNA wurden für das Klonieren der α1-Rezeptor-Subtypen verwendet: α1_a-AR, humaner Hyppocampus und Prostata. α1_b-AR, humaner Hyppocampus, α1_d-AR, humaner Hyppocampus. Die resultierende cDNA wurde in den Säugetierexpressionsvektor pcDNA3 (Invitrogen Corp., San Diego CA) kloniert. Jede DNA wurde zur Verifizierung und um mögliche Mutationen, die während des Amplifizierungsprozsses eingefügt wurden, zu detektieren, sequenziert. Jede Abweichung in der Sequenz von dem veröffentlichten Consensus für jeden Rezeptor-Subtyp wurde durch ortsgerichtete Mutagenese korrigiert.
Drei- α1-AR-Subtypen (a, b, d) wurden in COS-Zellen unter der Verwendung eines Standard-DEAE-Dextran-Verfahrens mit einem Chlorochin-Schock transfiziert. In diesem Verfahren wurde jede Gewebekulturschale (100mm) mit 3,5 × 10⁶ Zellen inokuliert und mit 10 μg DNA transfiziert. Ungefähr 72 Stunden nach der Transfektion wurden die Zellen geerntet und COS-Membranen präpariert. Transfizierte COS-Zellen wurden von 25 Platten (100 mm) abgekratzt und in 15 ml TE-Puffer (50 mM Tris-HCl, 5mM EDTA, pH 7,4) suspendiert. Die Suspension wurde mit einem Homogenisator unterbrochen. Es wurde danach bei 1000×g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 34.500×g für 20 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Das Pellet wurde in 5 ml TNE-Puffer (50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 7,4) resuspendiert. Die resultierende Membran-Präparation wurde aliquotiert und bei –70 °C aufbewahrt. Die Proteinkonzentration wurde durch folgende Membran-Solubilisierung mit TritonX-100 bestimmt.
Die Fähigkeit jeder Verbindung, an jeden der α1-AR-Subtypen zu binden, wurde in einem Rezeptor-Bindungsassay untersucht. [125I]-HEAT, ein nicht-selektiver α1-AR-Ligand, wurde als der radiomarkierte Ligand verwendet. Jedes Well einer 96-Well-Platte empfing: 140 μl TNE, 25 μl [125I]-HEAT, verdünnt in TNE (50.000 cpm; Endkonzentration 50 pM), 10 μl Test-Verbindung verdünnt in DMSO (Endkonzentration 1 pM-10 μM), 25 ml COS-Zell-Membran-Präparation, die eine der drei α1-AR-Subtypen exprimiert (0,05-0,2 mg Membranprotein). Die Platte wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktionsmischungen durch eine Packard GF/C Unifilterplatte filtriert. Die Filterplatte wurde für eine Stunde in einem Vakuumofen getrocknet. Szintillationsflüssigkeit (25ml) wurde zu jedem Well addiert und die Filterplatte in einem Packard Topcount Szintillations-Meßgerät gemessen. Die Daten wurden unter der Verwendung der GraphPad Prism-Software analysiert.
Tabellen A bis J führen die IC₅₀-Werte auf, ausgedrückt in Nanomolarkonzentration, für ausgewählte Verbindungen der Erfindung in allen Rezeptor-Subtypen.
REFERENZEN

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Claims

Verbindung der Formel I
wobei: R₁ Halogen, C_1-5-Alkoxy, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist; R₂ C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-6-Alkyl (wo der Alkylsubstituent ein oder mehrere Halogene ist), Phenyl, substituiertes Phenyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist), Phenyl-C_1-5-Alkyl oder substituiertes Phenyl-C_1-5-Alkyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, Halogen, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist) ist; R₃ Wasserstoff, C_1-5-Alkoxycarbonyl, C_1-5-Alkyl, Hydoxy-C_1-5-Alkyl, Formyl, Acetyl, Amido oder Sauerstoff ist, wo, wenn R₃ Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie durchgehend ist und mit der anderen durchgehenden Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen und, wenn R₃ nicht Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie eine Einzelbindung darstellt, die an ein Wasserstoff gebunden ist; A
ist, wo die Bindungspunkte durch die gestrichelten Bindungen dargestellt sind, ein Bindungspunkt an das Methylen gebunden ist, angrenzend an das dargestellt Piperazin und der zweite Bindungspunkt an das andere Methylen gebunden ist; R₄ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl ist; B Wasserstoff oder Sauerstoff ist, wo, wenn B Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie durchgehend ist und mit der anderen durchgehenden Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen und, wenn B Wasserstoff ist, die gestrichelte Linie eine Einzelbindung darstellt, die an ein Wasserstoff gebunden ist; Z -(CH₂)_n- ist, wo n 1 bis 5 oder -CH₂-CR₅R₆-CH₂- oder -CHR₅R₆CH- ist, wo R₅ und R₆ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen ein C_3-8-Cycloalkan oder
bilden, wobei der Ring X ein sechsgliedriger aromatischer Ring ist; oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ C_1-6-Alkyl ist, Z (CH₂)_n ist, n 1-4 ist und A
ist.
Eine der folgenden Verbindungen
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die wirksame Dosis täglich 0,01 bis 100 mg/kg ist, bevorzugt täglich 0,05 bis 1,0 mg/kg.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5 zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der unter einer Krankheit wie beispielsweise benigner Prostatahyperplasie leidet, vermittelt durch den α-1_a-adrenergen Rezeptor.
Verwendung einer Verbindung der Formel I
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, vermittelt durch den α-1_a-adrenergen Rezeptor; wobei: R₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkoxy, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist; R₂ C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-6-Alkyl (wo der Alkylsubstituent ein oder mehrere Halogene ist), Phenyl, substituiertes Phenyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist), Phenyl-C_1-5Alkyl oder substituiertes Phenyl-C_1-5-Alkyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, Halogen, C_1-5-Akloxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist) ist; R₃ Wasserstoff, C_1-5-Alkoxycarbonyl, C_1-5-Alkyl, Hydroxy-C_1-5-Alkyl, Formyl, Acetyl, Amido oder Sauerstoff ist, wo, wenn R₃ Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie durchgehend ist und mit der anderen durchgehenden Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen und, wenn R₃ nicht Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie eine Einzelbindung darstellt, die an ein Wasserstoff gebunden ist;
ist, wo die Bindungspunkte durch die gestrichelten Bindungen dargestellt sind, ein Bindungspunkt an das Methylen gebunden ist, angrenzenden an das dargestellte Piperazin und der zweite Bindungspunkt an das andere Methylen gebunden ist; R₄ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl ist; B Wasserstoff oder Sauerstoff ist, wo, wenn B Sauerstoff ist, die gestrichelte Linie durchgehend ist und mit der anderen durchgehenden Linie zusammengenommen wird, um eine Doppelbindung darzustellen und, wenn B Wasserstoff ist, die gestrichelte Linie eine Einzelbindung darstellt, die an ein Wasserstoff gebunden ist; Z -(CH₂)_n- ist, wo n 1 bis 5 ist oder -CH₂-CR₅R₆CH₂- oder CHR₅R₆CH- ist, wo R₅ und R₆ Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl sind oder zusammengenommen ein C_3-8-Cycloalkan oder
bilden, wobei der Ring X ein sechsgliedriger aromatischer Ring ist; oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei R₁ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, z (CH₂)_n ist, n 1-4¹ ist und A
ist.
Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 9, wobei die Krankheit eine benigne Prostatahyperplasie ist.
Verbindung der Formel III
wobei: R₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkoxy, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist; R₂ C_1-6-Alkyl, substituiertes C_1-6-Alkyl (wo der Alkylsubstituent ein oder mehrere Halogene ist), Phenyl, substituiertes Phenyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist), Phenyl-C_1-5-Alkyl oder substi tuiertes Phenyl-C_1-5-Alkyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere aus C_1-5-Alkyl, Halogen, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist) ist; R₇ Formyl, Halomethyl, Hydroxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Carboxy ist; und
ist, wo die Bindungspunkte durch gestrichelte Bindungen dargestellt sind, ein Bindungspunkt an das Methylen gebunden ist, angrenzend an das dargestellte Piperazin und der zweite Bindungspunkt an R₇ gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei R₁ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, R₂ C_1-6-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl (wo der Phenylsubstituent ein oder mehrere von C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy und Trihalo-C_1-5-Alkyl ist) ist.