PL181831B1

PL181831B1 - Farmakologicznie aktywne enancjomery PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL181831B1
Application number: PL94312419A
Authority: PL
Inventors: Leandro Baiocchi; Valerio Cioli
Original assignee: Angelini Francesco Ist Ricerca
Priority date: 1993-07-01
Filing date: 1994-06-21
Publication date: 2001-09-28
Also published as: RO116899B1; EP0707587A1; BG100331A; UA53607C2; EP0707587B1; FI111943B; CZ289526B6; LV11546B; JP3096065B2; SK281060B6; GEP19991791B; AU689478B2; CN1129939A; HUT73230A; GR3025806T3; NO955345L; RO121031B1; CN1215052A; CN1136201C; DK0707587T3

Abstract

1 . Farmakologicznie aktywne enancjomery (S) lub (R) zwiazku o wzorze w którym Alk reprezentuje alkil majacy od 1 do 3 atomów wegla oraz jego kwasna sól addycy- jna z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są farmakologicznie aktywne enancjomery oraz ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.

Opis patentowy nr PCT/EP93/00080 opisuje klasę nowych związków o wzorze ogólnym

R w którym tylko jedna z grup R, R', R i R reprezentuje alkil mający od 1do 3 atomów węgla, a pozostałe są atomami wodoru.

Farmakologiczne dane z powyższego zgłoszenia pokazują, że związki o wzorze (I) wykazują profil farmakologiczny podobny do trazodomu (I, R=R-R=R'=H), ale także dają pewne korzyści, np. wykazują zmniejszone powinowactwo do receptorów adrenergicznych.

Obecnie odkryto niespodziewanie, że oba enancjomery, (S) i (R) związków o wzorze (I), w których R, R' i R są atomami wodoru, a R reprezentuje alkil mający od 1 do 3 atomów węgla, wykazuje ulepszone działanie przeciwbólowe w porównaniu z racematami.

Odkrycie to jest jeszcze bardziej zaskakujące, ponieważ oba enancjomery mają niższą aktywność alfalityczną, a więc wykazująmniej działania ubocznego, w porównaniu z odpowiednimi racematami.

Tak więc pierwszym przedmiotem wynalazku sąenancjomery (S) i (R) związku o wzorze:

181 831

(ΙΑ)

Ο

w którym Alk reprezentuje alkil mający od 1do 3 atomów węgla, oraz ich sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.

Przykłady odpowiednich kwasów to chlorowodór, bromowodór, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas adypinowy i kwas pimelinowy.

Chociaż oba enancjomery (S) i (R) są aktywniejsze od odpowiednich racematów, enencjomery (S) są aktywniejsze od enancjomerów (R). Wobec tego korzystne sa enancjomery (S).

Co do znaczenia Alk, to korzystny jest metyl.

Tak więc korzystny związek według wynalazku to enancjomer (S) o wzorze (IA), w którym Alk reprezentuje metyl.

Aktywność przeciwbólową związków według wynalazku wypróbowano na myszach metodą testu fenylochinonowego drogą podskórna (Pharmacol. Exp. Ther., 125, str. 237-240, 1959). Trzydzieści zwierząt potraktowano każdym z produktów'. Wyniki doświadczalne podano w tabeli 1.

Tabela 1

Związek IA	Aktywność przeciwbólowa fenylochinon, ED50 (mg/kg)
Postać	Alk
Racemat	CH3	> 12,50
(R)	ch₃	9,02
(S)	CH3	7,80

Tabela 1 pokazuje, że wyższa dawka racematujest konieczna do uzyskania takiego samego działania analgetycznego. Oznacza to, że związek racemiczny wykazuje słabsze działanie przeciwbólowe w porównaniu z pojedynczym enancjomerem. Tabela 1 pokazuje też, że enancjomer (S) jest aktywniejszy od enancjomeru (R).

Ponieważ interferencja z układem adrenergicznym jest miarą niepożądanych efektów, określono zarówno zdolność do wiązania związków z adrenergicznymi receptorami alfa 1, jako IC₅₀, jak i aktywność alifatyczną (tabela 3).

W teście wiązania z receptorami odniesiono się do „Molecular Farmacology”, 20,295-301 (1981).

Z kolei aktywność alfalityczną określono na izolowanym organie (nasieniowodzie szczura) zgodnie z techniką opisaną w „Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology”, 6, 275-279, (1979).

Wyniki doświadczalne podaje tabela 2 i 3

181 831

Tabela 2

Związek IA	Powinowactwo wobec receptorów adrenergicznych alfa 1 (IC50)
Postać	Alk
Racemat	CH3	471
(R)	CH3	533
(S)	CH3	981

Tabela 3

Związek IA	Aktywność alfalityczna pA₂
Postać	Alk
Racemat	CH3	7,70 ±0,7
(R)	CH3	6,75 ± 0,2
(S)	CH3	5,40 ± 0,7

W tabeli 2 powinowactwo do adrenergicznych receptorów alfa 1 jest tak wysokie, jak niska jest wartość IC₅₀, podczas gdy, w tabeli 3, aktywność alfalitycznajest tak wysoka, jak wysokajest wartość pA₂. Dane z tabeli 2 i 3 są także całkowicie niespodziewane, ponieważ pokazują, że zarówno interferencja z receptorem adrenergicznym, jak i aktywność alfalityczna, a więc niepożądane efekty enancjomerów (S) i (R) są niższe niż efekty dla racematu, podczas gdy aktywność alfalityczna enancjomeru (S) jest niższa niż enancjomeru (R). Tak więc dla enancjomerów i racematu o wzorze (IA) im większa aktywność przeciwbólowa, tym mniejsza niepożądana aktywność alfalityczna.

Związki według wynalazku można wytwarzać metodą frakcjonowanej krystalizacji ich soli z optycznie aktywnym kwasem, a także metodą syntezy stereospecyficznej.

W pierwszym sposobie sole z kwasem winowym okazały się szczególnie przydatne. W tym sposobie związek racemiczny o wzorze (LA) wysala się kwasem (R,R) lub (S,S)winowym, parę tak otrzymanych soli diastereomerycznych rozdziela się metodą frakcyjnej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika i w razie potrzeby powstały enancjomer wysala się fizjologicznie dopuszczalnym kwasem. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują niższe alkohole i wodę.

Sole enancjomerów według wynalazku z kwasem (R,R) lub (S,S)winowym sa także nowe i stanowią kolejny przedmiot wynalazku.

Sposób stereospecyficznej syntezy enancjomerów o wzorze (IA) i ich addycyjnych soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, polega natomiast na tym, że związek o wzorze (III).·

lubjego sól metalu alkalicznego poddaje się reakcji ze związkiem piperazynowym o wzorze (II)

Alk CL ^X~^<CH2⁾3^{_N Ν}Λ\ / (II)

181 831 w którym Alk oznacza to samo, co powyżej, oraz X oznacza grupę opuszczającą wybraną spośród grupy obejmującej chlor, brom i -O-SO2-Z, gdzie Z oznacza alkil lub aryl, a związek (II) wykazuje absolutną konfigurację (R) lub (S), w obecności odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika lub ich mieszaniny w temperaturze 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby otrzymany enancjomer wysala się fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.

Powyższe reakcje obejjnujaw istocie alkalizację drugorzędowej grupy aminowej i można je prowadzić zgodnie z konwencjonalnymi technikami (J.March, Advanced Organic Chemistry, wyd. 3, J.Weiley & Sons, N. Y., str. 364-365).

Korzystnie, związek o wzorze (III) poddaje się reakcji w postaci soli alkalicznej, takiej jak np. sól sodowa opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-A-33 81009.

Typowe znaczenia Z to metyl, fenyl, tolil i p-bromofenyl.

Reakcję korzystnie prowadzi się łącząc sól sodową związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (II) w obecności odpowiedniego organicznego rozcieńczalnika lub ich mieszaniny w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Przykładami odpowiednich rozcieńczalników organicznych sa węglowodory aromatyczne, alkohole alifatyczne, amidy i ich mieszaniny.

Przykładami korzystnych aromatycznych węglowodorów są: benzen, toluen i ksylen. Przykładami alkoholi alifatycznych sąbutanol, t-butanol, s-butanol, izobutanol, pentanol i t-pentanol. Typowym przykładem korzystnego amidu jest dimetyloamid.

Z kolei stereospecyffcznąsyntezę związków o wzorze (II) można przeprowadzić poddając reakcji związek o wzorze

Alk f

Χ'-CH-COOY (VIII) w którym Alk ma znaczenie opisane powyżej, X' reprezentuje CH3-O-SO2-O- lub halogen, oraz Y reprezentuje alkil mający od 1 do 3 atomów węgla, o absolutnej konfiguracji (S) lub (R), ze związkiem o wzorze

Cl )=y (VII)

z wytworzeniem związku o wzorze

-NH-CH -CH -NH

I ¹ (VI)

Cl YOOC-CH ¹

I

Alk w którym Y i Alk mają konfiguracje absolutną (R), gdy związek VIII ma konfigurację (S) i vice versa.

Reakcję pomiędzy związkiem (VIII) i związkiem (VII) z wytworzeniem związku (VI) prowadzi się korzystnie w obecności akceptora kwasowego i odpowiedniego rozpuszczalnika.

Przykładami odpowiednich akceptorów kwasowych są trietyloamina i pirydyna. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są aromatyczne węglowodory takie jak toluen i ksylen.

Związek (VI) poddaje się następnie cyklizacji w celu otrzymania związku o wzorze

181 831

ALk O CL

o takiej samej absolutnej konfiguracji, jak związek (VI).

Cyklizacji związku (VI) do związku (V) nie może było prowadzić techniką opisaną w opisie patentowym nr PCT/EP93/00080 dotyczącą odpowiadającego racemicznego związku, ponieważ technika ta powoduje całkowitą racemizację. Po pewnej liczbie nieudanych prób prowadzących do racemizacji albo odzyskania nieprzereagowanego związku (VI) odkryto niespodziewanie, że pożądaną cyklizację można z łatwością prowadzić rozpuszczając związek (VI) w wodnym roztworze silnego kwasu i oddzielając, po krótkim ogrzewaniu, żądany związek (V) przez zalkalizowanie powstałego roztworu.

Typowym przykładem mocnego kwasu jest kwas chlorowodorowy-'.

Tak otrzymany związek (V) poddaje się następnie redukcji w sposób podobny do opisanego na schemacie 3 w powyżej wspomnianym zgłoszeniu patentowym nr PCT/EP93/00080.

Następnie wytwarza się związek w sposób podobny do opisanego w powyżej wspomnianym zgłoszeniu patentowym na schemacie reakcji 3.

W czasie etapu cyklizacji (VI i V) i w czasie wszystkich następujących etapów nie zachodzi inwersja konfiguracji, a tak otrzymany końcowy związek o wzorze (IA) ma taką samą absolutną konfigurację, jak związek (V). Prawdopodobieństwo racemizacji, jeśli w ogóle zachodzi, jest bardzo niskie.

Dla celów praktycznych związki zgodne z wynalazkiem można podawać w stanie czystym, jednak korzystniejsze będzie podawanie ich jako kompozycji farmaceutycznych.

Kompozycje zawierają leczniczą dawkę co najmniej jednego z enancjomerów o wzorze (IA) lub jego soli addycyjnej z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, wraz z ciekłymi lub stałymi farmaceutycznymi nośnikami.

Farmaceutyczne kompozycje mogą być stałe, takie jak tabletki, pigułki powlekane cukrem, kapsułki, proszki i postaci do kontrolowanego uwalniania, lub półciekłe, takie jak kremy i maści, lub też ciekłe, takie jak roztwory, zawiesiny i emulsje.

Poza konwencjonalnymi nośnikami kompozycje mogą zawierać inne odpowiednie farmaceutyczne dodatki, takie jak środki konwersujące, stabilizatory, emulgatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, bufory, barwniki i środki zapachowe.

W razie wymagań konkretnej terapii kompozycje mogą także zawierać inne kompatybilne aktywne składniki, których jednoczesne podawanie jest farmaceutycznie przydatne.

Dla celów terapeutycznych skuteczna ilość enancjomeru o wzorze (IA) podawana pacjentowi może się wahać w szerokim zakresie w zależności od różnych czynników, takichjak wymagana konkretna terapia, kompozycja farmaceutyczna, sposób podawania i skuteczność zastosowanego enancjomeru według wynalazku. Jednak optymalna dawka efektywna może być dobrana w prosty standardowy sposób.

Zwykle dzienna pozologia enancjomerów o wzorze (IA) korzystnie wynosi od 0,1 do 10 mg/kg.

Farmaceutyczne kompozycje można wytwarzać konwencjonalnymi technikami znanymi chemikom farmaceutom, obejmującymi mieszanie, granulację i prasowanie, w razie potrzeby lub też różne mieszanie i rozpuszczanie składników w miarę potrzeby, w celu uzyskania żądanego wyniku.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład 1

Mieszaninę 12,5 g (0,032 mol) racematu (I, R=R-R=H, R^ff=CH₃) jako zasady i 4,8 g (0,032 mol) naturalnie występującego kwasu (R,R)winowego i 125 ml absolutnego alkoholu etylowego ogrzano szybko prawie do temperatury wrzenia aż do całkowitego rozpuszczenia.

181 831

Ciało stałe wydzieliło się po ochłodzeniu, po czym odsączonoje i przekrystalizowano z absolutnego alkoholu etylowego aż do uzyskania stałej temperatury topnienia.

Temperatura topnienia 151-152°C, [a]_D ²⁰ = +13,2 ± 0,3 (1% w wodzie).

Odpowiednia zasadę otrzymano przez zawieszenie soli w wodzie i alkalizację z mieszaniem ze sproszkowanym węglanem potasu.

Pozostałość z ekstrakcji dichlorometanem ma temperaturę topnienia 63-65°C (heksan) [a]_Q20 = +32,0 ± 0,3 (1% w etanolu absolutnym).

Chlorowodorek, temperatura topnienia 122-124°C (z alkoholu etylowego, higroskopijny).

Siarczan, temperatura topnienia 204-205°C.

Maleinian, temperatura topnienia 142-143°C.

Zasadę (R) odzyskano z przesączonego roztworu, z którego przedtem wydzielono sól (R,R) związku (S), i rozpuszczonego w absolutnym alkoholu etylowym.

Równomolową ilość kwasu (S,S)winowego dodano następnie do roztworu. Sól (S,S) (R) oddzielono po ochłodzeniu. Sól ta miała taką samą temperaturę topnienia (151-152°C) jak sól (R,R)(S), [a]_D20 = -13,2 ±0,3.

Odpowiednia zasada ma temperaturę topnienia 63-65°C, [ajy⁰=-32,0 ± 0,3 (1 % w alkoholu etylowym).

Chlorowodorek, temperatura topnienia 122-124°C (higroskopijny).

Przykład 2

a) (R)-1-(3-chlorofenylo)-3-metylo-piperazyn-2-on (wzór V, Alk=CH₃)

Roztwór 18,4 g (0,108 mol) N-(3-chlorofenylo)-etanodiaminy (J. Med. Che., 9, 858-860 (1966)), 19,3 ml (0,119 mol) estru etylowego kwasu (S)-metanosulfonylomlekowego i 22,8 ml (0,163 mol) trietyloaminy w 20 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc.

Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i ekstrahowano roztworem IN kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną alkalizowano sproszkowanym węglanem potasu i ekstrahowano chlorkiem metylenu.

Tak otrzymaną zasadę oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1).

Oleistą pozostałość otrzymaną po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszczono w 10 częściach (wagowych) 2N HCl i powstały roztwór gotowano aż do zaniku substratu (TLC).

Żądany produkt, [a]/'¹ = +50,0 oddzielono przez zalkalizowanie zasadowym węglanem (sodu lub potasu).

b) (R)-2-[3-[4-(3-chlorofenylo)-1-(2-metylo)-piperazynylo]propylo]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pirydyn-3(2H)-on (wzór IA, Alk=CH₃)

Produkt tytułowy wytworzono rozpoczynając od związku otrzymanego w poprzednim etapie (a), w sposób podobny do opisanego w zgłoszeniu patentowym nr PCT/EP93/00080.

Zasada, [a^⁰ =-31,8 (1% w alkoholu etylowym)

Chlorowodorek, temperatura topnienia 122-124°C (także w mieszaninie z próbką otrzymaną według przykładu 1).

Związek pośredni, (R)-1-(3-chlorofenylo)-3-metylopiperazynę (wzór IV, Alk=CH₃) wykazywał skręcalność [a^0 = +15,0 (1% w alkoholu etylowym).

Przykład 3 (S)-2-[3-[4-(3-chlorofenylo)-1 -(2-metylo)-piperazynylo]propylo]-1,2,4-tnazolo [4,3-aj-pipetydyn-3(221) -on (wzór IA, Alk=CH3)

Produkt tytułowy wytworzono w sposób podobny, jak w przykładzie 2 powyżej Jednak zamieniono ester etylowy kwasu (S)-metanosulfonylomlekowego, równomolową ilością estru etylowego kwasu (R)-bromopropionowego.

Zasada, temperatura topnienia 63-65°C, [4^^+32,0 ± 0,3 (1% w alkoholu etylowym).

181 831

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Farmakooogicznie akkywne enancjomery (S) lub (R) związku o wzorze (IA) w którym Alk reprezentuje alkil mający od 1do 3 atomów węgla oraz jego kwaśna sól addycyjna z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem.
2. (R)-2-[3-[4-(3-chlorofenylo)-1 -(2-metylo)-piperazynylo]propylo]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pirydyn-3(2H)-on oraz jego kwaśne sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
3. (S)-2-[3-[4-(3-chlorofenylo)-l-(2-metylo)-piperazynylo]propylo]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-pirydyn-3(2H)-on oraz jego kwaśne sole addycyjne z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
4. (S,S)-winian (R)-2-[3-[4-(3-chlorofenylo)-1-(2-metylo)-piperazynylo]propylo]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pirydyn-3(2H)-onu.
5. (R.R)-wiman (S)-2-[3-[4-(3-chlorofenylo)-1-(2-metylo)-piperazynylo]propylo]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pirydyn-3(2H)-onu.