CN1268937A - 具有神经元分化促进活性的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的胞环素衍生物,它们具有独特的神经元分化促进活性,因而可用作治疗中枢和外周神经系统疾病等的药物。

Description

具有神经元分化促进活性的新化合物
技术领域
本发明涉及具有神经元分化促进活性的新化合物及其药用用途。
背景技术
神经营养因子是一类参与神经元分化诱导和维持神经细胞生存和存活的蛋白质化合物。其中神经生长因子(以下往往简称为NGF)是这类化合物的已知代表物(神经纪事(Ann.Neuro.)，10，499-503(1981))。研究表明，NGF与中枢和外周神经系统中神经元的分化、生存维持和修复有很大关系。
老化、内部及外部因素对神经造成的损伤往往会发展成各种病理症状。在中枢神经系统中，发现这类损伤会引起阿尔茨海默氏病、脑血管病所致的痴呆症、大脑挫伤导致的意识障碍、帕金森病引发的震颤和肌肉强直等。同样人们还认识到，肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、意外伤害并发的神经元损伤导致的运动机能障碍等疾病会引起外周神经系统损伤，而且糖尿病、尿毒症、维生素B1或B12缺乏、慢性肝病、肉样瘤病、淀粉样变性、甲状腺机能减退、癌症、血管病、斯耶格伦(Sjogren)症状，感染伴随的免疫病、遗传性疾病、生理压迫、药物(制癌药、结核菌抑制剂、抗癫痫药等)或中毒(砷、铊、二硫化碳等)等都会导致神经发生病变；详细内容可参见RINSHO KENSA(临床试验《Clinical Test》，40，760-766(1996))。本领域已认识到，当神经元遭受到这些疾病所致的不可逆损伤时，损伤神经元很难再生和修复。但是根据如果神经营养因子作用于神经元则可以治疗神经病变的假设，已经进行了神经营养因子作为治疗神经病药物的研究。(科学《Science》，264，772-774(1994))。例如，NGF正在进行治疗阿尔茨海默氏病、神经损伤或脊髓损伤的临床试验。
NGF是一组具有大约50,000分子量的蛋白质。就神经病的治疗而言，通常需要较长时间。鉴于这些原因，很难研制出一套有效给药方法和可行的药物制剂。基因治疗(即诱导NGF基因)是另一种可供选择的治疗方法，但其治疗效果尚不确切。
已知当有NGF存在时，PC12细胞(即克隆自大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的确立细胞株)终止细胞增殖并分化成具有轴突的类神经元细胞。这一方法能够用于筛选具有NGF样神经元分化促进活性的有效物质。例如，已发现抗生素星形孢菌素具有PC12细胞分化促进活性(SHINKEI KAGAKU，26，200-220(1987))。近来观测到由链霉菌属的种NK175203菌株FERM BP-4372(WO 95/31992)产生的生理活性化合物NK175203(以下称作胞环素(cystacyclin))具有类似的分化促进活性。
但是，星形孢菌素的体内毒性和药动力学性质使得其难以作为药物应用。因而，迫切需要开发一种具有神经元分化促进活性、低毒而且易合成制备的低分子量化合物。
发明公开
本发明人对胞环素(cystacycline)衍生物进行了广泛研究，结果发现了由通式[1A]，[1B]，[1C]，[1D]，[1E]和[1F]所示的新化合物及其可药用盐。从而完成了本发明。本发明涉及下列化合物及包含它们的组合物。
1)式[1A]所示的环戊酮衍生物或其可药用盐：
Figure A9880871300361
其中
XA为O，S，SO，SO2或NH；
YA为含有1-20个碳原子的直链或支链脂族烃基，它可以是取代或未取代的，或者为具有3-6个碳原子的取代或未取代的芳烃基或芳族单环杂环；
Z1A，Z2A和Z3A各自相同或不同，且独立地代表羧基或其衍生基团，未取代或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，单环杂芳基，卤素或氢；或者Z2A和Z3A一起结合形成取代或未取代的芳烃环或芳族杂环；和
Z1A为羧基或其衍生基团，未取代或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，卤素或氢，其条件是，当Z2A和Z3A均为氢时，Z1A为羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或芳族单环杂环，卤素或氢，且YA为取代或未取代的C1-C6直链或支链脂族烃基；
其条件是下述(1)-(7)中情况除外：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢；
式[1B]所示的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐：
Figure A9880871300381
其中
XB为O，S，SO，SO2或NH；
YB为：
未取代或取代的C7-C20直链或支链脂族烃基，
含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基，其中：
至少一个氢被COW1取代(其中W1为未取代的或取代的芳族
杂环或饱和杂环)，且至少一个氢可进一步被衍生自氨基的基团
取代；或
至少一个氢被NHCOV1取代(其中V1为含有2-5个碳原子和
4-11个卤原子的烷基)，且至少一个氢可进一步被羧基或其衍
生基团取代；或
至少一个氢被取代或未取代的芳族单环杂环取代，且至少一个氢可进一步被氨基或其衍生基团取代；
或，
具有3-6个碳原子的取代或未取代的芳烃基或芳族单环杂环；
ZB为羧基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，未取代的或取代的C1-C4烷基，羟基，OR1(其中R1为未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，NHCOR2(其中R2为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NHSO2R2′(其中R2′为未取代的或取代的C1-C4烷基或苯基)，芳族单环杂环，卤素或氢；
式[1C]所示的环戊烯酮衍生物或其可药用盐：其中：
环A具有一个与氧代基团共轭的双键；
XC为O，S，SO，SO2或NH；
YC为取代或未取代的C1-C6脂族烃基，或者为具有3-6个碳原子的取代或未取代的芳烃基或芳族单环杂环；
Z1C，Z2C和Z3C各自相同或不同，且独立地代表羧基或其衍生基团，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，取代或未取代的C1-C4烷基或链烯基，芳族单环杂环，卤原子或氢；
其条件是，当XC为O或NH时，Z1C和Z3C不为氢和，Z2C不为氢或，羟基或其衍生基团；
式[1D]酮衍生物或其可药用盐：
Figure A9880871300392
其中：
AD为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基，或未取代的或取代的芳烃、杂环或饱和杂环；
BD为氢或未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；或，
AD和BD一起结合形成未取代的或取代的C3-C7(C5除外)环烷烃-1-酮环；
XD为O，S，SO，SO2或NH；
YD为取代或未取代的C1-C6脂族烃基，或为具有3-6个碳原子的取代或未取代的芳烃基或芳族单环杂环；
ZD为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的C1-C4烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，或磷酸酯或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢；
其条件是，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，下列(1)-(4)中情况除外：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和，ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和，ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，或者，当AD为未取代的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基；
式[1E]化合物或其可药用盐：或，
式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物：
Figure A9880871300411
其中：
AF为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基，或为未取代的或取代的芳烃环、芳杂环或饱和杂环；
BF为氢或为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；或，
AF和BF一起结合形成未取代的或取代的C3-C7环烷烃-1-酮环，或者形成C3-C7环烷烃-1-酮环并与芳烃环或芳族杂环稠合；
XF和YF各自为未取代的或取代的C1-C10直链或支链脂族烃基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成未取代的或取代的杂环；
ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的C1-C4烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，芳族单环杂环或卤素；
其条件是，当AF为未取代的苯环时，不包括其中BF为氢，XF和YF彼此直接键合形成哌啶环和ZF为羧基的化合物。
2)根据上文1)的式[1A]环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XA为S，O，S或SO；
YA为含有1-20个碳原子的直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢原子被羧基或其衍生基团，或氨基或其衍生基团取代)；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基或其衍生基团，未取代或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢；或者Z2A和Z3A一起结合形成取代或未取代的芳烃环或芳族杂环；和
Z1A为羧基或其衍生基团，未取代或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，卤素或氢。
3)根据上述2)的式[1A]环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XA为S；
YA为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基，其中：
至少一个氢原子被下述基团取代：羧基，COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)，COW1(其中W1为未取代的或被羧基或其衍生基团取代的杂环)或NR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同并独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基，COOR4(其中R4为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CONR5R6(其中R5和R6各自可以相同或不同且独立地代表氢或取代或未取代的C1-C4烷基)，氰基，羟基，OR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基，或为未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，氯，氟或氢；或者，
Z2A和Z3A一起结合形成取代或未取代的芳烃；和，
Z1A为羧基，COOR4(其中R4为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CONR5R6(其中R5和R6各自可以相同或不同且独立地代表氢或取代或未取代的C1-C4烷基)，氰基，羟基，OR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基，或为未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，氯，氟或氢。
4)根据上述3)的式[1A]环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XA为S；
YA为含有1-6个碳原子的直链脂族烃基，其中：
至少两个氢原子被任何下述基团取代：羧基，COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)，COW2(其中W2为未取代的或被COOR11取代的饱和杂环(其中R11为C1-C4烷基))或NHCOR12(其中R12为C1-C4烷基)；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基，COOR4′(其中R4′为C1-C4烷基)，羟基，OCOR13(其中R13为C1-C4烷基)，CH2OR10′(其中R10′为氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)，或氢；或者，
Z2A和Z3A一起结合形成未取代的或被下列基团取代的苯环：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，三氟甲基或卤素；和，
Z1A为羧基，COOR4′(其中R4′为C1-C4烷基)，羟基，OCOR13(其中R13为C1-C4烷基)，CH2OR10′(其中R10′为氢，C1-C4烷基，或C1-C5酰基)，或氢。
5)根据上述4)的式[1A]环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XA为S；
YA为含有1-6个碳原子的直链脂族烃基，其中：
一个氢被羧基、甲氧基羰基、COW3(其中W3为吡咯烷，哌啶，氮杂环丁烷，吗啉或哌嗪环，它们可以是未取代的或被甲氧基羰基取代)取代，且另外一个氢被乙酰氨基取代；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基，甲氧基羰基，羟基，乙酰氧基甲基，羟甲基或氢；或者
Z2A和Z3A一起结合形成未取代的苯环；和，
Z1A为羧基，甲氧基羰基，羟基，乙酰氧基甲基，羟甲基或氢。
6).根据上述5)的式[1A]环戊酮衍生物或其可药用盐，其中环戊酮衍生物选自：
(I)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-羧基乙基，Z1A和Z3A为氢以及Z2A为羧基；
(II)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基，Z1A和Z3A为氢以及Z2A为羧基；
(III)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-羧基乙基，Z1A和Z3A为氢以及Z2A为羟基；
(IV)XA为S，YA为2-乙酰氨基-3-氧代-3-{1-(2-甲氧基羰基)吡咯烷基}丙基，Z1A和Z3A为氢以及Z2A为羟基；
(V)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基，Z2A和Z3A一起结合形成未取代的苯环，以及Z1A为羧基；和
(VI)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-羧基乙基，Z2A和Z3A一起结合形成未取代的苯环，以及Z1A为羧基。
7)根据上面1)的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S，O或SO；
YB为：
C7-C20直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢可任选被羧基或其衍生基团，或氨基或其衍生基团取代)；以及，
ZB为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CH2OR4(其中R4为氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)，或CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基)。
8)根据上述7)的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为C7-C20直链脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR6(其中R6为具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)或NR7R8取代(其中R7和R8各自可以相同或不同，且独立地代表氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)；和
ZB为羧基，甲氧基羰基，羟甲基或乙酰氧基甲基。
9)根据上述8)的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为11-乙酰氨基-11-羧基-正-十一烷基；和
ZB为羧基。
10)根据上述1)的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S，O或SO；
YB为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基，其中至少一个氢被COW2取代{其中W2为未取代的或被下列基团取代的饱和杂环环：羧基，具有1-4个碳原子的羟烷基，苯基或COOR9(其中R9为未取代的或取代的C1-C4烷基)}，以及至少另外一个氢被NR10R11取代(其中R10和R11各自可以相同或不同，且独立地代表氢、未取代的或取代的C1-C4烷基或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
ZB为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CH2OR4(其中R4为氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)，或CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基)。
11)根据上述10)的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基{其中一个氢被COW3取代(其中W3为1-氮杂环丁基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，1-哌嗪基或4-吗啉基，这些基团可以是未取代的或被羧基、甲氧基羰基、2-羟基乙基、苯基或叔丁氧羰基取代)，且另外一个氢被NHCOR12取代(其中R12为C1-C4烷基)}；和
ZB为羧基，甲氧基羰基，羟甲基或乙酰氧基。
12)根据上述11)的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙基，2-乙酰氨基-3-{1-(2-甲氧基羰基)吡咯烷基}-3-氧代丙基，2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-哌啶基)丙基，2-乙酰氨基-3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基，2-乙酰氨基-3-{1-(2-甲氧基羰基)氮杂环丁基}-3-氧代丙基，2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-哌嗪基)丙基，2-乙酰氨基-3-[1-{4-(2-羟基乙基)哌嗪基}]-3-氧代丙基，2-乙酰氨基-3-{1-(4-苯基哌嗪基)}-3-氧代丙基或2-乙酰氨基-3-{1-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)}-3-氧代丙基；和
ZB为羧基或甲氧基羰基。
13)根据上述1)的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S，O或SO；
YB为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基{其中至少一个氢被NHCOV1取代(其中V1为含有2-5个碳原子和4-11个卤原子的烷基)，以及至少另外一个氢可进一步被羧基或COOR13取代(其中R13为未取代的或取代的含有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)}；和
ZB为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CH2OR4(其中R4为氢或为未取代的或取代的C1-C4烷基)，或CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基)。
14)根据上述13)的上面1)中所述式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为含有1-6个碳原子的直链脂族烃基{其中一个氢被NHCOV2取代(其中V2为含有2-5个碳原子和4-11个氟原子的烷基)，且另外一个氢可进一步被羧基或COOR13′取代(其中R13′为含有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)}；和，
ZB为羧基，甲氧基羰基，羟甲基或乙酰氧基甲基。
15)根据上述14)的上文1)中所述的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为2-羧基-2-(五氟丙酰基)氨基乙基；和，
ZB为羧基或羟甲基。
16)根据上面1)的在上文1)中所述的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S，O或SO；
YB为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基{其中至少一个氢被取代的或未取代的芳族单环杂环取代和至少另外一个氢进一步被NR15R16取代(其中R15和R16可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)}；和
ZB为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CH2OR4(其中R4为氢或为未取代的或取代的C1-C4烷基)，或CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基)。
17)根据上述16)的上文1)中所述的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为含有1-4个碳原子的直链脂族烃基{其中一个氢应当被未取代的或被C1-C4烷基取代的吡啶环取代或被5-四唑基取代，且另外一个氢可进一步被NHCOR17取代(其中R17为含有1-4个碳原子的烷基)}；和，
ZB为羧基，甲氧基羰基，羟甲基或乙酰氧基甲基。
18)根据上述17)的上文1)中所述的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为3-(3-吡啶基)丙基，3-{3-(碘化1-甲基吡啶鎓基)}丙基或2-乙酰氨基-2-(5-四唑基)乙基；
ZB为羧基或甲氧基羰基。
19)根据上述1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A中与CH2-XC-YC连接的碳原子形成氧代共轭双键；
XC为S，O或SO；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或羟基或其衍生基团取代)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自可以相同或不同，且独立地代表羧基或其衍生基团，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，具有1-4个碳原子的取代或未取代的烷基或链烯基，芳族单环杂环，卤素或氢。
20)根据上述19)的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A中与CH2-XC-YC连接的碳原子形成氧代共轭双键；
XC为S，O或SO；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或者氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自独立地代表羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
21)根据上述20)的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A中与CH2-XC-YC连接的碳原子形成氧代共轭双键；
XC为S；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢，或C1-C5酰基)。
22)根据上述21)的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A中与CH2-XC-YC连接的碳原子形成氧代共轭双键；
XC为S；
YC为2-乙酰氨基-2-羧基乙基；和
Z1C或Z2C为羟基，且Z1C，Z2C和Z3C中的剩余基团均为氢。
23)根据上述1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A形成不包含与CH2-XC-YC连接的碳原子的氧代共轭双键；
XC为S，O或SO；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或羟基或其衍生基团取代)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自为羧基或其衍生基团，取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。
24)根据上述23)的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A形成不包含与CH2-XC-YC连接的碳原子的氧代共轭双键；
XC为S，O或SO；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或者氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自独立地代表羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
25)根据上述24)的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A形成不包含与CH2-XC-YC连接的碳原子的氧代共轭双键；
XC为S；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢，或C1-C5酰基)。
26)根据上述25)的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A形成不包含与CH2-XC-YC连接的碳原子的氧代共轭双键；
XC为S；
YC为2-乙酰氨基-2-羧基乙基；和
Z1C，Z2C和Z3C均为氢。
27)根据上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
BD为氢或者未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
XD为S，O或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；和
ZD为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。
28)根据上述27)的上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为C1-C4脂族烃基；
BD为氢或C1-C4脂族烃基；
XD为S，O或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或者氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
ZD为羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C5烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
29)根据上述28)的上文1)中所述式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为C1-C4烷基；
BD为氢或C1-C4烷基；
XD为S；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；
ZD为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢，或C1-C5酰基)。
30)根据上述29)的上文1)中所述式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为甲基；
BD为氢；
XD为S；
YD为2-乙酰氨基-2-羧基乙基或2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙基；和
ZD为羧基，甲氧基羰基，乙酰氧基甲基或羟甲基。
31)根据上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的或取代的芳烃、芳族杂环或饱和杂环；
BD为氢或者未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
XD为S，O，或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；和
ZD为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。
32)根据上述31)的上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的苯环，其中，当被取代时，1-3个氢原子被未取代的或取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的烷基-或二烷基氨基、巯基、羧基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、具有1-5个碳原子的酰氧基、具有1-5个碳原子的酰硫基、具有1-5个碳原子的酰氨基、氰基或三氟甲基取代；
BD为氢或C1-C4脂族烃基；
XD为S，O或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
ZD为羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
33)根据上述32)的上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的或取代的苯环，其中，当被取代的时，1-3个氢原子被甲基、甲氧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代；
BD为氢或C1-C4烷基；
XD为S；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；
ZD为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢，或C1-C5酰基)。
34)根据上述33)的上文1)中所述式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的苯环或被甲基或甲氧基取代的苯环；
BD为氢；
XD为S；
YD为2-乙酰氨基-2-羧基乙基，2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙基或2-乙酰氨基乙基；和
ZD为羧基，甲氧基羰基，乙酰氧基甲基或羟甲基。
35)根据上述1)中所述的式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD和BD一起结合形成未取代的或取代的C3-C7(C5除外)环烷烃-1-酮环；
XD为S，O，或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；和
ZD为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。
36)根据上述35)的上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD和BD一起结合形成未取代的或取代的环丁烷-1-酮环或环己烷-1-酮环；
XD为S，O或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或者氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
ZD为羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH20R10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
37)根据上述36)的上文1)中所述式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD和BD一起结合形成环丁烷-1-酮环或环己烷-1-酮环；
XD为S；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；
ZD为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢，或C1-C5酰基)。
38)根据37)的上文1)中所述式[1D]酮衍生物或其可药用盐，其中：
(I)AD和BD一起结合形成环丁烷-1-酮环，XD为S，YD为2-乙酰氨基-2-羧基乙基和ZD为羧基；
(II)AD和BD一起结合形成环丁烷-1-酮环，XD为S，YD为2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙基和ZD为甲氧基羰基；
(III)AD和BD一起结合形成环丁烷-1-酮环，XD为S，YD为2，3-二羟基-正丙基和ZD为乙酰氧基甲基；和
(IV)AD和BD一起结合形成环己烷-1-酮环，XD为S，YD为2-乙酰氨基-2-羧基乙基和ZD为羧基。
39)根据上述1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
BF为氢或者为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
XF和YF为C1-C10直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢可任选被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团或者羟基或其衍生基团取代)，或者；XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成单环杂环(其中至少一个氢可任选被C1-C4烷基、苯基、羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团或者羟基或其衍生基团取代)；
ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环或卤素。
40)根据上述39)的上文1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为甲基，乙基，正丙基或异丙基，它们可以是未取代的或被取代的；
BF为氢；
XF和YF各自可以相同或不同，且独立地为C1-C6烷基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成单环杂芳基环，所述单环杂芳基环可以是未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代；
ZF为羧基，COOR1(其中R1为取代或未取代的C1-C4烷基或为苯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR4(其中R4为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基，或为未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR6R7(其中R6和R7各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯或氟。
41)根据上述40)的上文1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为甲基；
BF为氢；
XF和YF均为乙基，正丙基或异丙基，XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成吡咯烷，哌啶，吗啉，4-甲基哌嗪或4-苯基哌嗪环；
ZF为羧基，COOR1′(其中R1′为C1-C4烷基)，CONR2′R3′(其中R2′和R3′各自可以相同或不同，且各自为氢或C1-C4烷基)或氰基。
42)根据上述1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的芳基、杂芳基或饱和杂环；
BF为氢或者为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
XF和YF为C1-C10直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢可任选被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团或者羟基或其衍生基团取代)，或者；XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成杂环(其中至少一个氢可任选被C1-C4烷基，苯基，羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团或者羟基或其衍生基团取代)；
ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环或卤素。
43)根据上述42)的上文1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的苯环，或为芳族单环杂环；
BF为氢；
XF和YF可以相同或不同，且为C1-C6直链或支链脂族烃基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代的杂环；
ZF为羧基，COOR1(其中R1为取代或未取代的C1-C4烷基或为苯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR4(其中R4为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基，或为未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR6R7(其中R6和R7各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯或氟。
44)根据上述43)的上文1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的苯环，其中，当被取代时，1-3个氢原子被C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基-或二烷基氨基、巯基、羧基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、具有1-5个碳原子的酰氧基、具有1-5个碳原子的酰硫基、具有1-5个碳原子的酰氨基、氰基或三氟甲基取代；
BF为氢；
XF和YF各自可以相同或不同，且独立地代表C1-C6烷基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代的单环杂环；
ZF为羧基，COOR1′(其中R1′为C1-C4烷基)，CONR2′R3′(其中R2′和R3′可以相同或不同，且各自为氢或C1-C4烷基)，氰基或CH2OR4′(其中R4′为氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)。
45)根据上述44)的上文1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的苯环，其中，当被取代时，1-3个氢原子被甲基、甲氧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代
BF为氢；
XF和YF均为乙基，正丙基或异丙基；或者，XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成吡咯烷、哌啶、吗啉、4-甲基哌嗪或4-苯基哌嗪环；
ZF为羧基，COOR1″(其中R1″为甲基或乙基)，CONR2″R3″(其中R2″和R3″可以相同或不同，且各自为氢，甲基或乙基)或氰基。
46)根据上述1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF和BF一起结合形成未取代的或取代的C3-C7环烷烃-1-酮环，或者AF和BF一起结合形成与芳烃环或芳族杂环稠合的C3-C7环烷烃-1-酮环；
XF和YF为C1-C10直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢可任选被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团或者羟基或其衍生基团取代)，或者；XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成杂环(其中至少一个氢可任选被C1-C4烷基，苯基，羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团或者羟基或其衍生基团取代)；
ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的含有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环或卤素。
47)根据上述46)的上文1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF和BF一起结合形成未取代的或取代的C4-C6环烷烃-1-酮环，或者形成未取代或取代的并与芳烃环或芳族单环杂环稠合的C4-C6环烷烃-1-酮环；
XF和YF各自可以相同或不同，且独立地为C1-C6直链或支链脂族烃基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代的单环杂环；
ZF为羧基，COOR1(其中R1为取代或未取代的C1-C4烷基或苯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR4(其中R4为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基，或为未取代的或取代的C1-C5酰基，优选C1-C4烷基或C1-C5酰基)，NR6R7(其中R6和R7各自可以相同或不同，且独立地代表氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)，5-四唑基，氯或氟。
48)根据上述47)的上文1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF和BF一起结合形成未取代的或取代的环戊烷-1-酮环，或者形成未取代或取代的与苯或芳族单环杂环稠合的环戊烷-1-酮环；
XF和YF各自可以相同或不同，且独立地代表C1-C6烷基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成单环杂芳基环，所述单环杂芳基环可以是未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代；
ZF为羧基，COOR1′(其中R1′为C1-C4烷基)，CONR2′R3′(其中R2′和R3′可以相同或不同，且各自为氢或C1-C4烷基)，氰基或CH2OR4′(其中R4′为氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)。
49)根据上述48)的上文1)中所述的式[1F]β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF和BF一起结合形成环戊烷-1-酮环或2，3-二氢化茚-1-酮环；
XF和YF均为乙基，正丙基或异丙基；或者，XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成吡咯烷、哌啶、吗啉、4-甲基哌嗪或4-苯基哌嗪环；和
ZF为羧基，COOR1″(其中R1″为甲基或乙基)，CONR2″R3″(其中R2″和R3″可以相同或不同，且各自为氢，甲基或乙基)或氰基。
50)一种药物组合物，它包括作为活性成分的根据上述1)的式[1A]环戊酮衍生物或根据上述2)-6)中任一项的环戊酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊酮衍生物进一步包括：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢。
51)一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的根据上述1)的式[1A]环戊酮衍生物或根据上述2)-6)中任一项的环戊酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊酮衍生物进一步包括：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢。
52)一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的根据上述1)的式[1A]环戊酮衍生物或根据上述2)-6)中任一项的环戊酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊酮衍生物进一步包括：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢。
53)一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包括作为活性成分的根据上述1)的式[1A]环戊酮衍生物或根据上述2)-6)中任一项的环戊酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊酮衍生物进一步包括：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢。
54)一种药物组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或根据上述7)-18)中任一项的2，3-二取代环戊酮衍生物，或其可药用盐。
55)一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或根据上述7)-18)中任一项的2，3-二取代环戊酮衍生物，或其可药用盐。
56)一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或根据上述7)-18)中任一项的2，3-二取代环戊酮衍生物，或其可药用盐。
57)一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或根据上述7)-18)中任一项的2，3-二取代环戊酮衍生物，或其可药用盐。
58)一种药物组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或根据上述19)-26)中任一项的环戊烯酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊烯酮衍生物进一步包括当XC为O或NH时，Z1C和Z3C为氢和，Z2C为氢或，羟基或其衍生基团的化合物。
59)一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或根据上述19)-26)中任一项的环戊烯酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊烯酮衍生物进一步包括当XC为O或NH时，Z1C和Z3C为氢和，Z2C为氢或，羟基或其衍生基团的化合物。
60)一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或根据上述19)-26)中任一项的环戊烯酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊烯酮衍生物进一步包括当XC为O或NH时，Z1C和Z3C为氢和，Z2C为氢或，羟基或其衍生基团的化合物。
61)一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1C]环戊烯酮衍生物或根据上述19)-26)中任一项的环戊烯酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊烯酮衍生物进一步包括当XC为O或NH时，Z1C和Z3C为氢和，Z2C为氢或，羟基或其衍生基团的化合物。
62)一种药物组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或根据上述26)-38)中任一项的酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，所述酮衍生物进一步包括下面(1)-(4)中定义的化合物：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，以及，当AD为未取代的的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基。
63)一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或根据上述26)-38)中任一项的酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，所述酮衍生物进一步包括下面(1)-(4)中定义的化合物：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，以及，当AD为未取代的的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基。
64)一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的上文1)中所述的式[1D]酮衍生物或根据上述26)-38)中任一项的酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，所述酮衍生物进一步包括下面(1)-(4)中定义的化合物：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，以及，当AD为未取代的的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基。
65)一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1D]酮衍生物或根据上述26)-38)中任一项的酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，所述酮衍生物进一步包括下面(1)-(4)中定义的化合物：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，以及，当AD为未取代的的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基。
66)一种药物组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1E]化合物或其可药用盐。
67)一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1E]化合物或其可药用盐。
68)一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1E]化合物或其可药用盐。
69)一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1E]化合物或其可药用盐。
70)一种药物组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1F]β-二取代氨基酮衍生物或根据上述39)-49)中任一项的β-二取代氨基酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AF为未取代的苯环时，所述β-二取代氨基酮衍生物进一步包括其中BF为氢，XF和YF直接键联形成哌啶环和ZF为羧基的那些化合物。
71)一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1F]β-二取代氨基酮衍生物或根据上述39)-49)中任一项的β-二取代氨基酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AF为未取代的苯环时，所述β-二取代氨基酮衍生物进一步包括其中BF为氢，XF和YF直接键联形成哌啶环和ZF为羧基的那些化合物。
72)一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1F]β-二取代氨基酮衍生物或根据上述39)-49)中任一项的β-二取代氨基酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AF为未取代的苯环时，所述β-二取代氨基酮衍生物进一步包括其中BF为氢，XF和YF直接键联形成哌啶环和ZF为羧基的那些化合物。
73)一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包括作为活性成分的根据上文1)的式[1F]β-二取代氨基酮衍生物或根据上述39)-49)中任一项的β-二取代氨基酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AF为未取代的苯环时，所述β-二取代氨基酮衍生物进一步包括其中BF为氢，XF和YF直接键联形成哌啶环和ZF为羧基的那些化合物。
附图简述
图1为采用溴化钾压片测量的NA32176A(式[1E]的化合物)的红外吸收光谱图。
图2为在重水中测量的NA32176A(式[1E]的化合物)的核磁共振氢谱图。
图3为在重水中测量的NA32176A(式[1E]的化合物)的核磁共振碳谱图。
实施发明的最佳方式
式[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]和[1F]所示的本发明化合物显示出神经元分化促进活性，因而可用作治疗中枢和外周神经系统神经紊乱的药物。
本发明化合物的更为详细的描述如下。[A] 式[1A]化合物
在通式[1A]中，XA优选为O，S或SO，最优选S。
通式[1A]中YA所表示的C1-C20直链或支链脂族烃基是指含有1-20个碳原子的烷基或链烯基，优选C1-C6烷基，如甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基或叔丁基，更优选C1-C4直链脂族基，最优选乙基。所述脂族基可以是未取代的或取代的。当所述脂族基被取代时，该脂族基上存在1-6个、优选1-3个取代基。这类取代基的实例为羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团或者羟基或其衍生基团。
就通式[1A]中的具有3-6个碳原子的芳烃和芳族单环杂环而言，所述芳烃基优选为苯环，且所述芳族单环杂环指含有氮、氧或硫原子的5-或6-元环。当这些基团被取代时，取代基的实例与上面脂族基所给出的相同。
衍生自羧基的基团包括羧基官能基如酯化或酰胺化的羧基，通过还原这些官能基形成的氰基、羟甲基或氨甲基，以及通过修饰如酰化所述官能基而衍生得到的官能基。优选羧基及其衍生基团包括羧基，COOR1(其中R1为取代的或未取代的具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)，和COW(其中W为未取代的或取代的饱和杂环)。COOR1中R1所表示的烷基、链烯基或炔基可以是直链、支链或环状的。当R1被取代时，R1上可存在1-6个、优选1-3个取代基，而且所述取代基的实例包括卤素，羟基，羧基，甲氧基羰基，氰基和乙酰氨基。R1优选为未取代的。烷基的实例有甲基，乙基，亚乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，异丁基，叔丁基和环丁基，优选甲基，乙基，亚乙基和正丙基，更优选甲基。链烯基的实例有乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。炔基的典型实例为2-丙炔基。W代表杂环，优选饱和杂环，更优选氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷、吗啉或哌嗪环。这些杂环可经由碳或氮原子与羰基连接，优选经氮原子与羰基相连。在杂环被取代的情况下，各环上可存在1-4个、优选1-2个取代基。所述取代基的优选实例包括羧基及其衍生基团，更优选羧基和COOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基；在此情况下，烷基以及烷基被取代情况下的取代基的实例均与上述R1中的相同)。
衍生自氨基的基团实例包括将氨基烷基化、酰基化或磺化所得的官能团，硝基，羟基氨基，亚氨基和含有氨基氮原子的杂环，优选NR2R3所示的基团(其中R2和R3各自可以不同或相同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)。在NR2R3所示基团中，R2和R3的烷基和烷基被取代情况下的取代基均与R1中的相同。R2和R3的酰基可以是直链、支链、环状、饱和或不饱和的。在所述酰基被取代的情况下，所述取代基与R1中的相同。更优选的是，氨基衍生基团由NHCOR12表示(其中R12为C1-C4烷基，且R12的实例与R1中的相同)，最优选R12为甲基。
衍生自羟基的基团实例包括其中羟基被烷基化或酰化的官能团，如OCOR14(其中R14中烷基化官能团为未取代的或取代的烷基，且烷基的实例与R1中的相同；R14中的酰化官能团为未取代的或取代的酰基，且酰基的实例与R2中的相同)，酮基和卤素。
式[1A]化合物中的Z1A，Z2A和Z3A各自代表羧基或其衍生基团，未取代的或取代的C1-CA烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢；或者Z2A和Z3A一起结合形成取代或未取代的芳烃环或芳杂环；在这种情况下，Z1A为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，卤素或氢。衍生自磺酸酯的基团实例包括磺酰胺衍生物的基团，如SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2和SO2NHCOCH3。衍生自磷酸酯的基团实例为P(O)(OH)H，P(O)(OH)(NH2)和P(O)(OH)CH(OCH3)2。衍生自羧基、羟基和氨基的基团实例与上述相同。衍生自氨基的基团实例还包括NHSO2Ph，NHCOCF3，NHCOC2F5，NHSO2CF3和NHSO2C2F5。Z1A，Z2A和Z3A的优选实例包括羧基，COOR4(其中R4为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CONR5R6(其中R5和R6各自可以不同或相同，且独立地代表氢或取代的或未取代的C1-C4烷基)，氰基，羟基，OR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或者取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，卤素或氢。上述未取代的或取代的C1-C4烷基，R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10所表示的烷基，以及在这些基团被取代时的取代基的实例均与R1中的相同。R7、R8、R9或R10所示的酰基以及这些基团被取代时的取代基均匀R2中的相同。所述酰基的具体实例为乙酰基，丙酰基，丙烯酰基，丙炔酰基，正丁酰基，异丁酰基，巴豆酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基，优选乙酰基，丙酰基，丙烯酰基和丙炔酰基。更优选乙酰基。R8和R9的特别优选组合为R8为氢和R9为乙酰基。卤素的实例为氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。Z1A、Z2A和Z3A的取代基的优选实例为其中一个或两个为非氢的取代基情形，更优选的取代基如羧基，COOR4，OCOR13(其R13为C1-C4烷基，且烷基的实例与R1的那些相同)，羟基和CH2OR10，最优选羧基，甲氧基羰基，羟甲基，羟基和乙酰氧基甲基。
Z2A结合Z3A所形成的芳烃实例为苯环和萘环。由Z2A和Z3A所形成的芳杂环的实例为6-元杂芳基，如吡啶、吡嗪或嘧啶环，和5-元芳杂环如噻吩、吡咯、呋喃、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑或唑类环。优选Z2A和Z3A形成的基团为芳烃，更优选为苯环。当该环被取代时，取代基的实例与Z的那些相同。所述取代基的优选实例包括C1-C4烷基，优选甲基，乙基，正丙基和异丙基，它们可以是未取代的或被卤素(如氟)取代，如三氟甲基；C1-C4烷氧基如甲氧基和乙氧基；硝基和卤素，如氟，氯或溴。[B] 式[1B]化合物
在式[1B]所示的本发明化合物中，XB优选为S，O或SO，最优选S。
YB所表示的C7-C20直链或支链脂族烃基是指具有7-20个碳原子的烷基或链烯基。所述烷基或链烯基的实例为正戊基，正辛基，正壬基，正癸基，正-十一烷基，正-十二烷基，正-十三烷基，正-十四烷基，正-十五烷基，正-十二烷基，正-十六烷基，正-十七烷基和正-十八烷基，优选具有7-15个碳原子的烷基，最优选正-十二烷基。所述脂族烃基可以是未取代的或取代的。在脂族烃基被取代的情况下，所述脂族烃基可以带有，例如1-6个，优选1-3个取代基。作为这类取代基，包括羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，羟基或其衍生基团。
衍生自羧基的基团包括羧基官能基如酯化或酰胺化的羧基，通过还原这些官能基形成的氰基、羟甲基或氨甲基，以及通过修饰如酰化所述官能基而衍生得到的官能基。优选所述羧基及其衍生基团包括羧基和COOR6(其中R6为未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)。COOR6中R6所表示的烷基、链烯基或炔基可以是直链、支链或环状的。在R6被取代的情况下，所述取代基的实例包括卤素，羟基，羧基，甲氧基羰基，氰基和乙酰氨基。R6优选为未取代的。所述烷基的实例有甲基，乙基，亚乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，异丁基，叔丁基和环丁基，优选甲基，乙基，亚乙基和正丙基。所述链烯基的实例有乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。所述炔基的典型实例为2-丙炔基。
衍生自氨基的基团实例包括将氨基烷基化、酰基化或磺化得到的官能团，硝基，羟基氨基，亚氨基和含有氨基氮原子的杂环基，优选NR7R8所示的基团(其中R7和R8各自可以不同或相同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)。在NR7R8所示基团中，R7和R8的所述烷基和烷基被取代情况下的所述取代基均与R6中的相同。R7和R8的酰基可以是直链、支链、环状、饱和或不饱和的。在酰基被取代的情况下，所述取代基与R6中的相同。所述酰基的代表性实例为乙酰基，丙酰基，丙烯酰基，丙炔酰基，正丁酰基，异丁酰基，巴豆酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基，优选乙酰基，丙酰基，丙烯酰基和丙炔酰基。最优选乙酰基。R7和R8的特别优选组合为R7为氢和R8为乙酰基。
衍生自羟基的基团实例包括其中羟基被烷基化或酰化的官能团，如OCOR14(其中R14中烷基化官能团为未取代的或取代的烷基，且该烷基的实例与R6中的相同；R14中的酰化官能团为未取代的或取代的酰基，且该酰基的实例与R7中的相同)，酮基和卤素。
在通式[1B]化合物中，被COW取代的C1-C6直链或支链脂族基的实例有甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基和叔丁基，优选C1-C4直链脂族基，更优选乙基。在所述脂族基中，至少一个氢(优选一个氢)应当被COW取代。W代表未取代的或取代的杂芳基或饱和芳杂环，优选饱和的芳杂环，更优选氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷、哌嗪或吗啉环。这些杂环可经由碳或氮原子(优选经由氮)与羰基连接。在杂环被取代的情况下，各环上可包含1-4个、优选1-2个取代基。所述取代基的优选实例为羧基，具有1-4个碳原子的羟烷基，苯基或COOR9(其中R9为未取代的或取代的C1-C4烷基；在此，所述烷基和烷基被取代情况下的取代基的实例均与上文R6中所述的相同)。羟烷基的实例有2-羟基乙基，3-羟基丙基和4-羟基丁基，优选2-羟基乙基。COOR9优选为叔丁氧羰基。在COOR9中，至少一个氢(优选一个氢)可被氨基或其衍生基团取代。衍生自氨基的基团实例与上述相同，优选NR10R11(其中R10和R11各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)。在NR10R11所示基团中，所述烷基和烷基被取代情况下的取代基的实例与R6中所述的相同。在NR10R11所示基团中，R10和R11的酰基可以是直链、支链、环状、饱和或不饱和的。在酰基被取代的情况下，取代基与R6中所述的相同，优选NHCOR12(其中R12为含有1-4个碳原子的烷基，烷基的实例与R6中所给出的相同)。
通式[1B]化合物中，具有1-6个碳原子和被NHCOV1取代的直链或支链脂族基团的实例有甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基和叔丁基，优选C1-C4直链脂族基，更优选乙基。在所述脂族基中，至少一个氢(优选一个氢)应当被NHCOV1取代。V代表含有4-11个卤原子的C2-C5烷基。卤素的实例有氟，氯，溴和碘，优选氟。NHCOV1取代的烷基的具体实例有四氟乙基，七氟正丙基，九氟正丁基和十一氟正戊基。在这种脂族烃基中，至少一个氢(优选一个氢)可被羧基或其衍生基团取代。羧基衍生基团的实例与上文所述的那些相同，优选羧基或COOR13(其中R13为未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基，链烯基或炔基，且这些基团的实例与R6中所给出的相同)，更优选羧基。
在通式[1B]所示化合物的YB中，所述的具有3-6个碳原子的芳基是指例如苯环，且具有3-6个碳原子的芳族单环杂环是指含有氮、氧或硫的5-或6-元环。在所述芳烃环或芳族单环杂环被取代的情况下，这类取代基的实例与上面脂族基中所给出的那些相同。
在通式[1B]所示化合物的YB中，具有1-6个碳原子的直链或支链脂族基(被芳族单环杂环取代)的实例有甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基和叔丁基，优选具有1-4个碳原子的直链脂族基，更优选乙基和正丙基。在所述脂族基中，至少一个氢(优选一个氢)应被芳族单环杂环取代。所述芳族单环杂环的实例有吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吡咯、咪唑、三唑、四唑、呋喃和噻吩环，优选吡啶或四唑。这些杂环可经碳或氮(优选经碳)与所述脂族基相连。在所述杂环被取代的情况下，各环上可含有1-4个，优选1-2个取代基。所述取代基的实例为具有1-4个碳原子的烷基，优选甲基。在这种脂族基中，至少一个氢(优选一个氢)可被氨基或其衍生基团取代。衍生自氨基的基团实例与上述相同，优选NR15R16(其中R15和R16各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)。在NR15R16所示基团中，所述烷基和烷基被取代情况下的取代基的实例与R6中所述的相同。在NR15R16所示基团中，R15和R16的酰基可以是直链、支链、环状、饱和或不饱和的。在所述酰基被取代的情况下，取代基与R6中给出的相同，优选NHCOR17(其中R17为含有1-4个碳原子的烷基，烷基的实例与R6中所给出的相同)。
在通式[1B]所示的化合物中，ZB为羧基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，未取代的或取代的C1-C4烷基，羟基，OR1(其中R1为未取代的或取代的C1-C4烷基或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，NHCOR2(其中R2为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NHSO2R2′(其中R2′为未取代的或取代的C1-C4烷基或苯基)，芳族单环杂环，卤素或氢。羧基衍生基团的实例与上文所述的相同。衍生自磺酸酯的基团实例为磺酰胺衍生物的基团，如SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2和SO2NHCOCH3。衍生自磷酸酯的基团实例为P(O)(OH)H，P(O)(OH)(NH2)和P(O)(OH)CH(OCH3)2。所述的具有1-4个碳原子的烷基，R1、R2和R2′所示的烷基以及这些烷基在取代情况下的取代基的实例与R6中所给出的那些相同。R1中的酰基和所述酰基在取代情况下的取代基的实例与R7中所给出的那些相同。NHCOR2的实例为NHCOCH3，NHCOCF3和NHCOC2F5。NHSO2R2′的实例为NHSO2Ph，NHSO2CF3和NHSO2C2F5。所述单环杂芳基的优选实例为5-四唑基。在ZR中，所述卤素的实例为氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。Z的优选实例为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基，所述烷基及烷基上的取代基的实例与R6中给出的那些相同)，CH2OR4(其中R4为未取代的或取代的C1-C4烷基，且所述烷基及烷基上的取代基的实例与R6中给出的那些相同)，和CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基，且所述烷基及烷基上的取代基的实例与R6中所给出的那些相同)，更优选羧基，甲氧基羰基，羟甲基和乙酰氧基甲基。[C] 式[1C]化合物
在本发明中，通式[1C]所示化合物中的环A表示2-环戊烯-1-酮环，它包括YC-XC-CH2部分与双键的碳连接以及与单键的碳连接的情况。
在式[1C]所示的本发明化合物中，XC优选为S，O或SO，最优选S。
就通式[1C]所示化合物中的YC而言，C1-C6直链或支链脂族基包括烷基或链烯基。烷基的实例为甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基或叔丁基。链烯基的实例有乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。优选所述的脂族烃基为具有1-4个碳原子的烷基，更优选乙基。所述的脂族基可以是未取代的或取代的。当所述脂族烃基被取代时，它可以包含1-6个，优选1-4个取代基。作为这类取代基，可提及的有羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团以及羟基或其衍生基团。具有3-6个碳原子的芳烃环和芳单环杂环是指芳烃环如苯环和芳族杂环如含有氮、氧或硫的5-或6-元环。当所述芳烃环或芳杂环被取代时，这些取代基的实例与所述脂族基所给出的那些相同。
衍生自羧基的基团包括羧基官能基如酯化或酰胺化的羧基，通过还原这些官能基形成的氰基、羟甲基或氨甲基，以及通过修饰如酰化或烷基化所述官能基而衍生得到的官能团。优选羧基及其衍生基团包括羧基，COOR1(其中R1为未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以不同或相同，且独立地代表氢或者取代或未取代的C1-C4烷基)，和COW(其中W代表不饱和或饱和的杂环)。这里COOR1中R1所表示的烷基可以是直链、支链或环状的。所述的烷基的实例有甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，异丁基，叔丁基和环丁基，优选甲基，乙基和正丙基，更优选甲基。所述的链烯基的实例有乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。当被取代时，例如，可以存在1-6个、优选1-3个取代基。所述的取代基的实例为卤素，羟基，巯基，羧基，甲氧基羰基，乙酰氧基，乙酰硫基，氰基和乙酰氨基。卤素的实例为溴，氯和氟。优选R1上的取代基是未取代的。
在R2或R3所示的烷基及其取代基被取代的情况下，这类取代基的实例与R1中所给出的那些相同。
优选W代表饱和杂环，更优选氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷、哌嗪或吗啉环。这些杂环可以经由碳或氮与羰基连接，优选经氮与羰基相连。在所述杂环被取代的情况下，各环上可存在1-4个、优选1-2个取代基。所述取代基的实例为羧基或其衍生基团和氨基或其衍生基团。这些基团的实例见本说明书所述。
衍生自氨基的基团实例包括烷基化或酰基化氨基所得的官能团，硝基，羟基氨基，亚氨基和含有氨基氮原子的杂环基，优选NR4R5所示的基团(其中R4和R5各自可以不同或相同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或者未取代的或取代的C1-C5酰基)。在NR4R5所示基团中，R4和R5的烷基以及所述烷基被取代情况下的取代基均与R1中的那些相同。R4和R5的酰基可以是直链、支链、环状、饱和或不饱和的。所述酰基的代表性实例有乙酰基，丙酰基，丙烯酰基，丙炔酰基，正丁酰基，异丁酰基，巴豆酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基。在所述酰基被取代的情况下，取代基与R1中的相同。优选所述的氨基衍生基团为NHCOR14表示(其中R14为其中氢可被氟取代的C1-C4烷基，且所述烷基的实例与R1中的那些相同)。可以取代的氟原子的数目为1-9，优选1-7。最优选R14为甲基。
衍生自羟基的基团实例包括其中羟基被烷基化或酰化的官能团，酮基和卤素，优选OCOR15(其中R15为C1-C4烷基，且烷基的实例与R1中的那些相同)。
在通式[1C]所示的环戊烯酮衍生物中，Z1C，Z2C和Z3C各自代表羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。衍生自羧基、氨基和羟基的基团实例与上文所述的那些相同。所述烷基和链烯基以及烷基和链烯基被取代情况下的取代基的实例均与A中所给出的相同。Z1C，Z2C和Z3C的优选实例包括羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，羟基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以不同或相同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。R7、R8、R9、R10、R11、R12或R13所表示的烷基以及所述烷基被取代时的取代基的实例均与R1中给出的那些相同。另外，R10、R12和R13的酰基以及所述酰基被取代时的取代基的实例均匀R4中给出的那些相同。R12和R13的优选组合为R12为氢和R13为乙酰基。卤素的实例为氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。取代基Z1C、Z2C和Z3C的优选实例为所有这些取代基都为氢，或者为其中一个或两个为非氢取代基的情形。除氢外，更优选的该取代基实例为羧基，COOR7′(其中R7′为具有1-4个碳原子的烷基)和CH2OR10′(其中R10′为氢，未取代的或取代的C1-C5酰基)。R7′的实例与R1中给出的那些相同。R10′中的酰基实例与R4中给出的那些相同，最优选羧基，甲氧基羰基，羟甲基，羟基和乙酰氧基甲基。[D] 式[1D]化合物
在通式[1D]所示的本发明酮衍生物中，AD所示的未取代的或取代的C1-C4脂族烃基是指具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，它们可任选被取代。该烷基的实例为甲基，乙基，正丙基，正丁基，异丙基，环丙基和叔丁基。该链烯基的实例有乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。优选所述的脂族烃基的实例为甲基，乙基，正丙基和异丙基，更优选甲基。所述脂族烃基可以是未取代的或取代的。当所述脂族基被取代时，可以存在1-6个，优选1-3个取代基。这类取代基的实例为卤素，羟基，巯基，羧基，甲氧基羰基，乙酰氧基，乙酰硫基，氰基和乙酰氨基。卤素的实例为溴，氯和氟。所述脂族烃基优选为未取代的。
通式[1D]化合物中AD所示的未取代的或取代的芳烃环、芳杂环或饱和杂环的实例有苯、1-萘、2-萘、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、吡唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、2，3-二氢化茚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、香豆素、吡咯烷、哌啶或哌嗪环，优选苯环和芳族单环杂环，更优选苯环。这些环可以是未取代的或取代的。当被取代时，各环上可以存在1-6个、优选1-3个取代基。这些取代基的实例包括C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，具有1-4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基，巯基，羧基，具有1-4个碳原子的烷氧基羰基，具有1-5个碳原子的酰氧基，具有1-5个碳原子的酰硫基，具有1-5个碳原子的酰氨基，氰基和三氟甲基。卤素的实例为溴，氯和氟。C1-C4烷基以及具有1-5个碳原子的酰基中的烷基部分的实例与A中所给出的那些相同。AD的优选实例为未取代的那些，或被甲基、甲氧基，甲氧基羰基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代了1-3个氢原子的那些。
在通式[1D]的酮衍生物中，具有1-4个碳原子的未取代或取代的脂族基BD的实例和AD所给出的那些相同，优选氢或甲基。
在通式[1D]的酮衍生物中，AD和BD一起结合形成未取代的或取代的C3-C7(C5除外)环烷烃-1-酮环，这种环的实例包括环丙酮，环丁酮，环己酮和环庚酮环，优选环丁酮和环己酮环。除了通式[1D]中的现有取代情形外，环烷烃-1-酮环可以是未取代的和取代的。当所述环被取代时，各环可存在1-4个、优选1-2个取代基。这些取代基的实例包括卤素，羟基，巯基，羧基，甲氧基羰基，羟甲基，乙酰氧基甲基，氰基和乙酰氨基。卤素的实例与AD所给出的那些相同。优选所述环是未取代的。
在式[1D]所示的本发明酮衍生物中，XD优选为S，O或SO，最优选S。
就通式[1D]所示酮衍生物中的YD而言，C1-C6直链或支链脂族基包括烷基或链烯基。该烷基的实例为甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基或叔丁基。该链烯基的实例有乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。所述脂族烃基优选为具有1-4个碳原子的烷基，更优选乙基。所述脂族基可以是未取代的或取代的。当所述脂族烃基被取代时，它可以包含例如1-6个、优选1-4个取代基。作为这类取代基，可提及的有羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团以及羟基或其衍生基团。具有3-6个碳原子的所述芳烃环和芳族单环杂环是指芳烃环如苯环和芳杂环如含有氮、氧或硫的5-或6-元环。当所述芳烃环或芳杂环被取代时，这些取代基的实例与所述脂族基所给出的那些相同。
衍生自羧基的基团包括羧基官能基，如酯化或酰胺化的羧基，通过还原这些官能基形成的氰基、羟甲基或氨甲基，以及通过修饰如酰化或烷基化所述官能基而衍生得到的官能团。优选所述羧基及其衍生基团包括羧基，COOR1(其中R1为未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以不同或相同，且独立地代表氢或取代或未取代的C1-C4烷基)和COW(其中W代表未取代的或取代的的杂环)。这里COOR1中R1所示的烷基可以是直链、支链或环状的。该烷基部分的实例有甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，异丁基，叔丁基和环丁基，优选甲基，乙基和正丙基，更优选甲基。该链烯基的实例有乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。当所述烷基或链烯基被取代时，例如，可以存在1-6个、优选1-3个取代基。取代基的实例为卤素，羟基，巯基，羧基，甲氧基羰基，乙酰氧基，乙酰硫基，氰基和乙酰氨基。卤素的实例和A定义中的相同。优选R1的烷基是未取代的。
在R2或R3所示的烷基及其取代基被取代的情况下的取代基，这类取代基的实例与R1中所述的那些相同。
优选W代表饱和杂环，更优选氮杂环丁烷、哌啶、吡咯烷、哌嗪或吗啉环。这些杂环可以经由碳或氮与羰基连接，优选经氮与羰基相连。在所述杂环被取代的情况下，各环上可存在1-4个、优选1-2个取代基。所述取代基的实例为羧基或其衍生基团和氨基或其衍生基团。这些基团的实例见本说明书中所述。
衍生自氨基的基团实例包括烷基化、酰基化或磺化氨基所得的官能团，硝基，羟基氨基，亚氨基和含有氨基氮原子的杂环基，优选NR4R5所示的基团(其中R4和R5各自可以不同或相同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或者未取代的或取代的C1-C5酰基)。在NR4R5所示基团中，R4和R5的烷基部分以及该烷基被取代情况下的取代基均与R1所定义的那些相同。R4和R5的酰基可以是直链、支链、环状、饱和或不饱和的。所述酰基的代表性实例有乙酰基，丙酰基，丙烯酰基，丙炔酰基，正丁酰基，异丁酰基，巴豆酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基。在所述酰基被取代的情况下，取代基实例与R1所述的那些相同。优选所述氨基衍生基团为NHCOR14表示(其中R14为其中氢可被氟取代的C1-C4烷基，且烷基的实例与R1中的相同)。可以取代的氟原子的数目为1-9，优选1-7。最优选R14为甲基。
衍生自羟基的基团实例包括其中羟基被烷基化或酰化的官能团，酮基和卤素，优选OCOR15(其中R15为C1-C4烷基，且烷基的实例与R1中所定义的相同)。
本发明酮衍生物[1D]中的ZD代表羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。衍生自羧基、羟基和氨基的基团实例与上文所述的那些相同。衍生自氨基的基团的实例还包括NHSO2Ph，NHCOCF3，NHCOC2F5，NHSO2CF3和NHSO2C2F5。所述烷基和链烯基以及该烷基和链烯基被取代情况下的取代基的实例均与AD中所述的那些相同。衍生自磺酸酯的基团实例为磺酰胺衍生物的基团，如SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2和SO2NHCOCH3。衍生自磷酸酯的基团的实例为P(O)(OH)H，P(O)(OH)(NH2)和P(O)(OH)CH(OCH3)2。ZD的优选实例包括羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CONR8R9(其中R8和R9各自可以不同或相同，且独立地代表氢或者取代的或未取代的C1-C4烷基)，氰基，羟基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或者取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以不同或相同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，卤素或氢。R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13所表示的烷基部分以及该烷基部分被取代时的取代基的实例均与R1所述的那些相同。R10、R12和R13所示的酰基以及所述酰基被取代时的取代基的实例均与R4中所述的那些的相同。R12和R13的优选组合为R12为氢和R13为乙酰基。卤素的实例为氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。更优选的ZD的实例为羧基，COOR7′(其中R7′为具有1-4个碳原子的烷基)和CH2OR10′(其中R10′为氢，未取代的或取代的C1-C5酰基)。R7′的实例与R1中给出的相同。R10′中的酰基部分的实例与R4中给出的相同，最优选羧基，甲氧基羰基，羟甲基，羟基和乙酰氧基甲基。[E] 式[1E]化合物
式[1E]化合物由上述式[1E]表示。[F] 式[1F]化合物
在通式[1F]所示的本发明化合物中，AF所示的未取代的或取代的C1-C4脂族烃基是指具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，它们可任选被取代。所述烷基的实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。所述链烯基的实例有乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。优选的脂族烃基的实例为甲基，乙基，正丙基和异丙基，更优选甲基。所述脂族烃基可以是未取代的或取代的。当所述脂族烃基被取代时，可以存在1-6个、优选1-3个取代基。这类取代基的实例为C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，具有1-4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基，硝基，氰基，三氟甲基，羧基，具有1-4个碳原子的烷氧基羰基，具有1-5个碳原子的酰氧基，具有1-5个碳原子的酰硫基和具有1-5个碳原子的酰氨基。所述卤素的实例为溴，氯和氟。所述C1-C4烷基以及具有1-5个碳原子的酰基中的C1-C4烷基部分的实例与AF所述的那些相同。
通式[1F]化合物中AF所示的未取代的或取代的芳烃环、芳杂环或饱和杂环包括苯、1-萘、2-萘、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、吡唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、2，3-二氢化茚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、香豆素、吡咯烷、哌啶或哌嗪环，优选苯环和芳族单环杂环，更优选苯环。这些环可以是未取代的或取代的。当所述环被取代时，各环上可以存在1-6个、优选1-3个取代基。该取代基的实例包括C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，具有1-4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基，巯基，羧基，具有1-4个碳原子的烷氧基羰基，具有1-5个碳原子的酰氧基，具有1-5个碳原子的酰硫基，具有1-5个碳原子的酰氨基，氰基和三氟甲基。所述卤素的实例为溴，氯和氟。所述C1-C4烷基以及具有1-5个碳原子的酰基中的烷基部分的实例与A中所给出的那些相同。AF的优选实例为未取代的那些，或被甲基、甲氧基，甲氧基羰基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代了1-3个氢原子的那些。
在通式[1F]的化合物中，具有1-4个碳原子的未取代或取代的脂族烃基BF的实例和AF所给出的那些相同。
在通式[1F]的化合物中，AF和BF一起结合形成未取代的或取代的C3-C7环烷烃-1-酮环，所述环的实例包括环丙烷-1-酮，环丁烷-1-酮，环戊烷-1-酮，环己烷-1-酮和环庚烷-1-酮环，优选环丁烷-1-酮、环戊烷-1-酮和环己烷-1-酮环，更优选环戊烷-1-酮环。这些环可以是未取代的和取代的。在所述环被取代的情况下，各环上可存在，例如1-2个取代基。所述取代基的实例包括卤素，羟基，羧基，甲氧基羰基，乙酰氧基，乙酰硫基，氰基和乙酰氨基。所述卤素的实例为溴，氯和氟。作为存在两个取代基的实例，具有代表性的是与芳烃环或芳杂环稠合的环。AF和BF形成的芳烃环的实例为苯环和萘环。所述芳杂环的实例为6-元芳杂环如吡啶、吡嗪或嘧啶环，和5-元杂芳基如噻吩、吡咯、呋喃、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑或氮杂五元环(azole)。优选AF和BF形成的所述基团是芳烃环，更优选是苯环。在所述环被取代的情况下，所述取代基的实例为具有1-4个碳原子的烷基，例如未取代的烷基如乙基，正丙基和异丙基，或卤素(如氟)取代的烷基如三氟甲基；C1-C4烷氧基如甲氧基和乙氧基；硝基和卤素，如氟，氯或溴。具体实例为2，3-二氢化茚-1-酮，6，7-二氢-5-氧代环戊二烯并[b]吡啶和5，6-二氢-7-氧代环戊二烯并[b]吡啶，优选2，3-二氢化茚-1-酮。
在通式[1F]所示的本发明化合物中，XF或YF所示的C1-C10直链或支链脂族烃基是指具有1-10个碳原子的烷基或链烯基。优选所述脂族烃基为具有1-6个碳原子的烷基，其实例为乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基和叔丁基，更优选乙基，正丙基和异丙基，最优选乙基。所述脂族基可以是未取代的或取代的。当所述脂族基被取代时，它可以包含例如1-6个、优选1-3个取代基。所述取代基的实例有羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团以及羟基或其衍生基团。
衍生自羧基的基团包括羧基官能基，如酯化或酰胺化的羧基(如下述的-COOR1，-COOR1′，-COOR1″，-CONR2R3，-CONR2′R3′，-CONR2″R3″等)，通过还原这些官能基形成的氰基、羟甲基或氨甲基，以及通过修饰如酰化所述官能基而衍生得到的官能团(如下述的-CH2OR4，-CH2OR4′)。
衍生自氨基的基团实例包括烷基化、酰基化或磺化氨基所得的官能团(如上述-NR6R7)，硝基，羟基氨基，亚氨基和含有氨基氮原子的杂环基。
衍生自羟基的基团实例包括其中羟基被烷基化或酰化的官能团(如上述的-OR5)，酮基和卤素。
在通式[1F]所示的本发明化合物中，XF和YF彼此直接连接或经由杂原子连接而形成的杂环基实例为吡咯、咪唑、吲哚、吲唑、嘌呤、咔唑、咪唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和二氢吲哚环。优选所述杂环基为单杂环如吡咯、咪唑、咪唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉环，更优选饱和的单杂环如吡咯烷、哌啶和吗啉环。这些环可以是未取代的或取代的。在所述环被取代的情况下，各环上可以存在例如1-6个、优选1-3个取代基。这些取代基的实例包括C1-C4烷基，苯基，羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，羟基或其衍生基团。衍生自羧基、氨基或羟基的基团实例如上所述。所述取代基的优选实例为C1-C4烷基和苯基，更优选甲基和苯基。所述取代杂芳基的优选实例为咪唑烷和哌嗪环，更优选4-甲基哌嗪和4-苯基哌嗪环。
在通式[1F]所示的本发明化合物中，ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，单环杂芳基或卤素。衍生自羧基、羟基和氨基的基团实例如上所述。衍生自氨基的基团实例还包括NHSO2Ph，NHCOCF3，NHCOC2F5，NHSO2CF3和NHSO2C2F5。衍生自磺酸酯的基团实例为磺酰胺衍生物的基团，如SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2和SO2NHCOCH3。衍生自磷酸酯的基团实例为P(O)(OH)H，P(O)(OH)(NH2)和P(O)(OH)CH(OCH3)2。所述C1-C4烷基的实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。所述C1-C4链烯基的实例为乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基和2-丁烯基。在所述烷基或链烯基被取代的情况下，其取代基的实例与AF中的脂族基所述的相同。单环杂芳基的实例包括5-四唑基，3-(4H-5-氧代-1，2，4-噁二唑基)，5-(3-羟基异噁唑基)，5-(3-羟基异噻唑基)和4-(3-羟基-1，2，5-噻二唑基)。所述卤素的实例为氟，氯，溴和碘。更优选的ZF的实例为羧基，COOR1(其中R1为未取代的或取代的C1-C4烷基或苯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以不同或相同，且独立地代表氢或者取代的或未取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR4(其中R4为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)，-OR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯和氟。其中烷基或酰基的取代基的实例与AF所示的脂族基的取代基所述的那些相同。更优选的AF的实例为羧基，COOR1′(其中R1′为C1-C4烷基)，CONR2′R3′(其中R2′和R3′各自可以不同或相同，且独立地代表氢或C1-C4烷基)，氰基和CH2OR4′(其中R4′是氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)。ZF的特别优选实例包括羧基，COOR1″(其中R1″为甲基或乙基)，CONR2″R3″(其中R2″和R3″各自可以不同或相同，且独立地代表氢，甲基或乙基)和氰基。
下文中列出了本发明化合物的代表性实例。式[1A]化合物(1A)反式-4-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-3-
氧代-1-环戊烷羧酸；(2A)反式-4-{(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫基}甲
基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；(3A)(2RS，4S)-2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲
基-4-羟基-1-环戊酮；(4A)(2RS，4S)-2-[(2R)-3-乙酰氨基-3-{1-{(2S)-2
-甲氧基羰基}吡咯烷基]-3-氧代丙硫基}甲基-4-羟基-1-
环戊酮；(5A)2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-3-氧代-
2，3-二氢化茚-1-羧酸；(6A)2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫基}甲基-3-
氧代-2，3-二氢化茚-1-羧酸；式[1B]化合物(1B)(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1
-吡咯烷基)}丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；(2B)(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-(4-吗啉基)
-3-氧代}丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；(3B)(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1
-哌啶基)丙硫基}]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；(4B)(1R，2S)-2-[(2R)-({2-羧基-2-五氟丙酰氨基)
乙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；(5B)反式-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯
烷基)}丙硫基]甲基-3-甲氧基羰基-1-环戊酮；(6B)反式-2-[(2R)-[2-乙酰氨基-3-{1-((2S)-2-甲氧
基羰基吡咯烷基)}-3-氧代]丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊
烷羧酸；(7B)反式-2-[(2R)-[2-乙酰氨基-3-{1-((2S)-2-甲氧
基羰基氮杂环丁基)}-3-氧代]丙硫基]甲基-3-氧代-1-环
戊烷羧酸；(8B)反式-2-[(2R)-(2-羧基-2-五氟丙酰氨基)乙硫基]
甲基-3-羟甲基-1-环戊酮；(9B)反式-2-[(11-乙酰氨基-11-羧基)十一烷硫基]甲基-3
-氧代-1-环戊烷羧酸；(10B)(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1
-哌嗪基)丙硫基}]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；(11B)(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1
-(4-羟甲基)哌嗪基)丙硫基}]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧
酸；(12B)(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1
-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基)丙硫基}]甲基-3-氧代-1-环戊
烷羧酸；(13B)(1R，2S)-2-[(2R)-[2-乙酰氨基-3-氧代-3-{1
-(4-苯基)哌嗪基}丙硫基]]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；(14B)(1R，2S)-2-{3-(3-吡啶基)丙硫基}]甲基-3-氧代
-1-环戊烷羧酸；(15B)(1R，2S)-2-[3-{3-(碘化1-甲基吡啶鎓基)}丙硫基]
甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；(16B)(1R，2S)-2-[2-乙酰氨基-2-(5-四唑基)乙硫基]]
甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸；式[1C]化合物(1C)5-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-2-环戊烯-1-酮；(2C)(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基
-4-羟基-2-环戊烯-1-酮；(3C)2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-羟
基-2-环戊烯-1-酮；(4C)5-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-羧
基-2-环戊烯-1-酮；(5C)5-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-甲
氧基羰基-2-环戊烯-1-酮；(6C)5-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-羟
甲基-2-环戊烯-1-酮；(7C)5-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-乙
酰氧基甲基-2-环戊烯-1-酮；(8C)5-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基
-4-羧基-2-环戊烯-1-酮；(9C)5-[(2-乙酰氨基)乙硫基]甲基-4-羧基-2-环戊烯-1
-酮；(10C)2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-
羧基-2-环戊烯-1-酮；(11C)2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-
甲氧基羰基-2-环戊烯-1-酮；(12C)2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-
羟甲基-2-环戊烯-1-酮；(13C)2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-
乙酰氧基甲基-2-环戊烯-1-酮；(14C)2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基
-3-羧基-2-环戊烯-1-酮；(15C)2-[(2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-3-羧基-2-环戊烯
-1-酮；(16C)2-[(2-乙酰氨基)乙硫基]甲基-3-羧基-2-环戊烯-1
-酮；式[1D]化合物(1D)3-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-4-氧代-
1-正戊酸；(2D)3-{(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫基}甲基-4-
氧代-1-正戊酸；(3D)反式-2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫基}甲
基-3-乙氧基羰基-1-环丁酮；(4D)反式-2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-3-
氧代-1-环丁烷羧酸；(5D)2-(2，3-二羟基-正丙基)硫甲基-3-乙酰氧基甲基-1
-环丁酮；(6D)2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-3-氧代-
1-环己烷羧酸；(7D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-氧
代-4-苯基丁酸；(8D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基
-4-氧代-4-苯基丁酸；(9D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基
-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；(10D)3-{2-(乙酰氨基)乙硫基}甲基-4-(4-甲氧基苯基)
-4-氧代丁酸；(11D)3-{2-(乙酰氨基)乙硫基}甲基-4-氧代-4-苯基丁酸；(12D)3-{2-(乙酰氨基)乙硫基}甲基-4-(4-甲基苯基)-3
-氧代丁酸；(13D)3-{(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基}甲基
-4-(4-甲基苯基)-3-氧代丁酸；(14D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
氧代-4-(4-三氟甲基苯基)丁酸；(15D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
氧代-4-(2-三氟甲基苯基)丁酸；(16D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁酸；(17D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
氧代-4-(3-吡啶基)丁酸；(18D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
氧代-4-(2-吡啶基)丁酸；(19D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
氧代-4-(4-吡啶基)丁酸；(20D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
(1-萘基)-4-氧代丁酸；(21D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
(2-萘基)-4-氧代丁酸；(22D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
氧代-4-(1-哌啶基)丁酸；(23D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-
(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代丁酸；(24D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-氧
代-4-(4-苯基-1-哌嗪基)丁酸；(25D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-(2
-呋喃基)-4-氧代丁酸；(26D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-(3
-呋喃基)-4-氧代丁酸；(27D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-氧
代-4-(2-噻吩基)丁酸；(28D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-氧
代-4-(3-噻吩基)丁酸；(29D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-氧
代-4-(2-吡咯基)丁酸；(30D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-氧
代-4-(3-吡咯基)丁酸；(31D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-(2
-咪唑基)-4-氧代丁酸；(32D)3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基
-4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸；(38D)3-[(2R)-{(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基}]甲基-5
-氧代-5-苯基戊酸。式[1E]化合物(1E)(1R，2S)-2-[N-(泛酰(panthoyl)--丙氨酰氨基)乙
硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸.式[1F]化合物(1F)4-氧代-4-苯基-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(2F)4-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(3F)4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(4F)4-氧代-4-苯基-3-(1-吡咯烷基)甲基丁酸；(5F)3-(4-吗啉基)甲基-4-氧代-4-苯基丁酸；(6F)3-{1-(4-甲基哌嗪基)}甲基-4-氧代-4-苯基丁酸；(7F)3-(二乙氨基)甲基-4-氧代-4-苯基丁酸；(8F)(1R，2R)-3-氧代-2-(1-哌啶基)甲基-1-环戊烷羧酸；(9F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(4-三氟甲基苯基)丁酸；(10F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(2-三氟甲基苯基)丁酸；(11F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(3-三氟甲基苯基)丁酸；(12F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(3-吡啶基)丁酸；(13F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(2-吡啶基)丁酸；(14F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(4-吡啶基)丁酸；(15F)3-氧代-2-(1-哌啶基)甲基-2，3-二氢化茚-1-羧酸；(16F)3-氧代-2-(1-吡咯烷基)甲基-2，3-二氢化茚-1-羧酸；(17F)2-(4-吗啉基)甲基-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-羧酸；(18F)2-{1-(4-甲基哌嗪基)}甲基-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-羧酸；(19F)3-{1-(4-苯基哌嗪基)}甲基-4-氧代-4-苯基丁酸；(20F)4-氧代-4-(1-萘基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(21F)4-氧代-4-(2-萘基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(22F)氧代-4-(1-哌啶基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(23F)4-氧代-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(24F)4-氧代-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(25F)4-氧代-4-(1-萘基)-3-(1-吡咯烷基)甲基丁酸；(26F)4-氧代-4-(2-萘基)-3-(1-吡咯烷基)甲基丁酸；(26F)4-(2-呋喃基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(27F)4-(3-呋喃基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(28F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(2-噻吩基)丁酸；(29F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(3-噻吩基)丁酸；(30F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(2-吡咯基)丁酸；(31F)4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-(3-吡咯基)丁酸；(32F)4-(2-咪唑基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸；(33F)4-氧代-4-苯基-3-(1-哌啶基)甲基丁腈；(34F)4-氧代-4-苯基-3-(1-哌啶基)甲基丁酸甲酯；(35F)4-氧代-4-苯基-3-(1-哌啶基)甲基丁酸乙酯；(36F)4-(2-咪唑基)-4-氧代-3-(1-吡咯烷基)甲基丁酸；(37F)4-氧代-4-苯基-3-(1-吡咯烷基)甲基丁腈；(38F)4-氧代-4-苯基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基丁腈；(39F)4-氧代-4-苯基-3-(4-吗啉基)甲基丁腈；(40F)4-(2-咪唑基)-4-氧代-3-(4-吗啉基)甲基丁酸；(41F)2-甲基-4-氧代-4-苯基-3-(1-哌嗪基)甲基丁酸；(42F)4-(1-哌嗪基)甲基-5-氧代-5-苯基戊酸。
本发明化合物亦可以以立体异构体如几何异构体及其混合物、非对映异构体及其混合物、旋光异构体和外消旋异构体形式存在。本发明化合物包括所有这些立体异构体及其混合物。
本发明混合物可以任选地以其可药用盐形式存在。这些盐的实例为与酸所成的盐，包括无机盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，和IIIA族盐，如铝盐等；以及有机盐如对甲苯磺酸盐。作为与碱成的盐，有与碱金属如钠或钾所成的盐，与碱土金属如钙所成的盐，以及与甲胺、乙二胺等成的有机盐。本发明化合物的这些可药用盐可以用已知方法制备。
下文给出了制备本发明化合物的代表性方法，但并不仅限于这些方法。下述本发明化合物及其中间体可以用萃取、重结晶、色谱法等常规方法分离。[A]制备式[1A]化合物的方法
其中XA为S，O或NH的通式[1A]化合物的制备如下：使通式[2A]所示的环戊酮衍生物(其中如果需要的话可以将其1位羰基加以保护；以下简称作活性衍生物)：
Figure A9880871300941
(其中U为离去基团，而Z1′A，Z2′A和Z3′A的定义同Z1A，Z2A和Z3A，但当这些基团含有官能团时，它们可任选地加以保护)与通式[3A]化合物反应：
                    HXA2-Y′A    [3A](其中XA2为S，O或NH，且Y′A的定义同YA，但当其含有官能团时，如果需要，可以将所述官能团加以保护)，并且如果需要的话，脱除保护基。上述活性衍生物的优选实例为通式[4A]，[5A]，[6A]，[7A]和[8A]化合物。
Figure A9880871300951
在上述各式中，R15为具有1-10个碳原子的烃基，如烷基、链烯基或芳基。这些基团可以是取代的或未取代的。在取代基为官能团的情况下，如果必要和必需的话，所述官能团可以用保护基加以保护。R16和R17各自可以相同或不同，且独立地代表C1-C4烷基，或者R16和R17一起结合形成哌嗪或吡咯烷环。Z1′A，Z2′A和Z3′A的定义同上。
通式[4A]、[5A]、[6A]和[7A]化合物的实例见下所述。(a)4-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(b)4-亚甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(c)(2RS，4S)-2-{(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基}甲基-4-羟基环戊烷-1-酮
就其中XA为S和YA为氨基酸衍生物残基的通式[3A]而言，式[3A]化合物包括下列：(d)(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫醇(e)(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫醇
就此反应而言，可以使用任何缩合方法，只要求式[2A]化合物能与式[3A]化合物缩合就行。该反应通常在有机溶剂、水或其混合物中进行。作为有机溶剂，可使用芳烃如苯，甲苯等；醇如甲醇，乙醇等；醚如四氢呋喃，乙醚等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；酮如丙酮，甲乙酮等；非质子极性溶剂如二甲亚砜，二甲基甲酰胺等。所述溶剂的优选实例为醚如四氢呋喃或乙醚，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮或甲乙酮，非质子极性溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这类溶剂与水的混合物。所述反应通常在有或无酸或碱或任何催化剂存在下进行，优选在使用下述碱的碱性条件下进行：无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，或有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。这些反应物的用量大约为0.1-20倍摩尔，优选大约0.5-5倍摩尔量。反应温度没有特殊限制，因此反应可以在冷却、环境温度或加热下进行。优选所述反应在0-100℃下进行。式[2A]化合物可以与等摩尔量的式[3A]化合物反应。特别是，可使用过量的式[3A]化合物，如1-2倍摩尔。反应进行0.1-200小时，优选0.1-72小时。
通过用氧化剂氧化其中XA为S的式[1A]化合物，可以制备其中XA为SO2的式[1A]化合物。关于氧化剂，可以使用有机过酸如间氯过苯甲酸等，无机氧化剂如高锰酸盐，铬酸，四氧化钌等，过氧化氢，有机过氧化物等，优选有机过酸如间氯过苯甲酸。
其中XA为SO的式[1A]化合物也可以通过用氧化剂氧化其中XA为S的式[1A]化合物制备。作为氧化剂，可以使用有机过酸如间氯过苯甲酸等，无机氧化剂如二氧化锰，铬酸，四氧化钌等，过氧化氢，有机过氧化物，卤素型氧化剂如高碘酸等。
例如，上述化合物(a)和(b)可按下述方法制备。
起始物2，4-双(甲氧基羰基)环戊酮(化合物1A-A)是已知的，而且可按照例如有机化学杂志，47，2379(1982)所述方法或其改进法以含有2，3-双(甲氧基烃基)环戊酮(化合物1A-a)的混合物形式制得。然后保护混合物的酮基(化合物1A-B和化合物1A-b)，通过还原将酯转化为羟甲基。随后去除保护基得到2，4-双(羟甲基)环戊酮(化合物1A-C)和2，3-双(羟甲基)环戊酮(化合物1A-c)。通过硅胶柱色谱除去化合物(1A-c)以分离出化合物(1A-C)。用常规方式酰化化合物(1A-C)，得到化合物(1A-D)。由化合物(1A-D)制备化合物(1A-E)的反应在缩合式[2A]化合物和式[3A]化合物所用的类似条件下进行。在这种情况下，使用α-硫甘油作为式[3A]化合物。然后保护化合物(1A-E)的1，2-二醇部分。作为保护基，可以使用缩醛、缩酮或原酸酯。然后优选在酸催化剂和丙酮或其衍生物存在下，将化合物(1A-E)转化为异亚丙基，得到化合物(1A-F)。其后，用常规方法碱性水解化合物(1A-F)，除去乙酰基，并得到化合物(1A-G)。接下来氧化化合物(1A-G)硫化物形成砜。从而得到化合物(1A-H)。反应在上述氧化反应所用的类似条件下进行，其中需设置反应条件以免氧化羟基。在羟基亦被氧化的情况下，得到化合物(a)。然后再氧化羟基得到化合物(a)。可使用的氧化剂的实例为无机氧化剂如高锰酸盐和铬酸，优选铬酸。通过在缩合式[2A]化合物和式[3A]化合物所用的类似碱性条件下放置化合物(a)，可以制得化合物(b)。在这一反应中，没必要加入式[3A]化合物。用于反应的反应物可以是无机碱，如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠等，或有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯等，优选有机碱如三乙胺。
化合物(c)可按下述方法制备。
Figure A9880871300991
起始物(4R)-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(化合物3A-a)是已知物并且可从市场上购得(例如可购自Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)。对于由化合物(3A-a)制备化合物(3A-b)的反应，可以使用类似于缩合式[2A]化合物和式[3A]化合物所用的反应条件。在这一反应中，使用N-乙酰基-L-半胱氨酸作为式[3B]化合物。化合物(3B-b)的羟基保护基采用酸或氟化合物通过常规方式除去。通过氧化，随后将化合物(3B-c)硫化物转化为相应的砜，从而得到化合物(3B-d)。该反应可以在类似于上述不氧化羟基的氧化反应条件下进行。然后用还原剂还原环中双键，得到化合物(c)。作为该还原剂，可使用催化还原剂如钯-碳等，可溶性金属还原剂如锂-氨等，有机锡氢化物，有机硅氢化物等，优选催化还原剂如钯-碳。
通式[4A]-[7A]中除上述化合物(a)-(c)之外的化合物可通过适当变化制备化合物(a)-(c)用的上述方法来制备。
化合物(c)是市售品(例如可购自Tokyo Kasei K.K.)。通过在酸性催化剂存在下在甲醇中加热化合物(d)，可以很容易地制备化合物(e)。作为酸性催化剂，包括无机酸如盐酸、硫酸等，有机酸如对-甲苯磺酸，或路易斯酸如醚合三氟化硼等，优选有机酸如对-甲苯磺酸。
例如，如下所示，通过酰胺化化合物(3A)，可以很容易地制得本发明化合物(4A)。
Figure A9880871301001
所述酰胺化通过在碱性条件下或采用缩合剂缩合完成。对于所述酰胺化，优选使用缩合剂。缩合剂的实例为二环己基碳二亚胺(DCC)和WSC。
使通式(8a)化合物与通式(3A)化合物在加热下反应，可以制备本发明的化合物(5A)和(6A)。此反应在无溶剂存在下或在有机溶剂中加热至30℃-200℃进行，以得到所需产物。作为式[8A]化合物，其代表例为如(f)2-(1-哌啶基甲基)-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-羧酸。化合物(f)可按照《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，7，716(1964)所述改进方法制备。[B]制备式[1B]化合物的方法
其中XB为S，O或NH的通式[1B]化合物的制备如下：使通式[2B]所示的2，3-二取代环戊酮衍生物(其中如果需要的话可以将其1位羰基加以适当保护；以下简称作活性衍生物)：
Figure A9880871301002
(其中U为离去基团，而Z′B的定义同ZB，但当此基团含有官能团时，该官能团可加以适当保护)与通式[3B]化合物反应：
     HXB2-Y′B      [3](其中XB2为S，O或NH，且Y′B的定义同YB，但当其含有官能团时，可以将该官能团加以适当保护)，并且当需要时，脱除保护基。上述活性衍生物的优选实例为通式[4B]，[5B]，[6B]和[7B]所示的化合物。
在上述各式中，R18为具有1-10个碳原子的烃基，如烷基、链烯基或芳基。这些基团可以是取代的或未取代的。在取代基包含官能团的情况下，该官能团可用保护基加以适当保护。
通式[4B]，[5B]，[6B]和[7B]化合物的实例如下：(a)2，3-双(乙酰氧基甲基)环戊酮(b)3-乙酰氧基甲基-2-亚甲基环戊酮(c)2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(d)2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-甲氧基羰基环戊酮(e)2-亚甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(f)3-甲氧基羰基-2-亚甲基环戊酮
就其中XB为S且YB为氨基酸衍生物残基的通式[3B]化合物而言，式[3B]化合物包括下列：(g)(2R)-2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙硫醇(h)(2R)-2-乙酰氨基-3-(4-吗啉基)-3-氧代丙硫醇(i)(2R)-2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-哌啶基)丙硫醇(j)(2R)-2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙硫醇(k)(2R)-2-乙酰氨基-3-[1-{(2S)-2-甲氧基羰基}吡咯烷
基]-3-氧代丙硫醇(l)(2R)-2-乙酰氨基-3-[1-{(2S)-2-甲氧基羰基}氮杂环
丁基]-3-氧代丙硫醇(m)(2R)-2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-哌嗪基)丙硫醇(n)(2R)-2-乙酰氨基-3-{1-(4-羟甲基)哌嗪基}-3-氧
代丙硫醇(o)(2R)-2-乙酰氨基-3-{1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基}-3
-氧代丙硫醇(p)(2R)-2-乙酰氨基-3-{1-(4-苯基)哌嗪基}-3-氧代
丙硫醇(q)(2R)-2-羧基-2-五氟丙酰氨基乙硫醇(r)1-乙酰氨基-1-羧基-11-巯基十一烷硫醇(s)2-乙酰氨基-2-(5-四唑基)乙硫醇(t)3-(3-吡啶基)丙硫醇(u)3-{3-(碘化1-甲基吡啶鎓基)}丙硫醇
上述反应可以通过任何缩合方法进行，只要式[2B]化合物能与式[3B]化合物能够缩合即可。该反应通常在有机溶剂、水或其混合物中进行。作为有机溶剂，可使用芳烃如苯，甲苯等；醇如甲醇，乙醇等；醚如四氢呋喃，乙醚等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；酮如丙酮，甲乙酮等；非质子极性溶剂如二甲亚砜，二甲基甲酰胺等。所述溶剂的优选实例为醚如四氢呋喃或乙醚，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮或甲乙酮，非质子极性溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这类溶剂与水的混合物。所述反应通常在有或无酸或碱或催化剂存在下进行，优选在碱性条件下进行。反应所用的反应物为无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，或有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。这些反应物的用量大约为0.1-20倍摩尔，优选大约0.5-5倍摩尔量。反应温度没有特殊限制，因此反应可以在冷却、环境温度或加热下进行。优选所述反应在0-100℃下进行。式[2B]化合物可以与等摩尔量的式[3B]化合物反应。特别是，可使用过量的式[3B]化合物，如1-2倍摩尔。该反应进行0.1-200小时，优选0.1-72小时。
通过用氧化剂氧化其中XB为S的式[1B]化合物，可以制备其中XB为SO2的式[1B]化合物。关于氧化剂，可以使用有机过酸如间氯过苯甲酸等，无机氧化剂如高锰酸盐，铬酸，四氧化钌等，过氧化氢，有机过氧化物等，优选有机过酸如间氯过苯甲酸。
其中XB为SO的式[1B]化合物也可以通过用氧化剂氧化其中XB为S的式[1B]化合物制备。作为氧化剂，可以使用有机过酸如间氯过苯甲酸等，无机氧化剂如二氧化锰，铬酸，四氧化钌等，过氧化氢，有机过氧化物，卤素型氧化剂如高碘酸等。
例如，上述化合物(a)和(b)可用下述方法制备。
起始物2，3-双(羟甲基)环戊酮(化合物a-1)是文献中已知的化合物，并且可按照例如日本专利特开平5-1044中所述方法或其改进法制备。用常规方法酰化化合物(a-1)得到化合物(a)。具有(2R，3R)立体构型的旋光化合物(a)可按照日本专利特开平8-231469中所述方法制备。旋光化合物(a)也可以通过例如用手性拆分色谱对非旋光体进行手性拆分来制备。通过将化合物(a)在类似于化合物[2B]和化合物[3B]缩合所用的条件下放置，可以制备化合物(b)，在进行这一反应时，不一定必需使用式[3B]化合物。用于该反应的反应物为无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，或有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选有机碱如三乙胺。
化合物(c)和(d)可如下制备。
Figure A9880871301041
由化合物(a)制备化合物(a-2)的反应在式[2B]化合物和式[3B]化合物间缩合所用的类似条件下进行。在这种情况下，使用α-硫甘油作为式[3B]化合物。然后保护化合物(a-2)的1，2-二醇部分。作为保护基，可以使用缩醛、缩酮或原酸酯。然后优选在酸催化剂和丙酮或其衍生物存在下，将化合物(a-2)转化为异亚丙基，从而得到化合物(a-3)。其后，用常规方法碱性水解化合物(a-3)，除去乙酰基。从而得到化合物(a-4)。接下来氧化化合物(a-4)硫化物形成砜，以制备化合物(a-5)。该反应在上述氧化反应所用的类似条件下进行，其中调整反应条件以免氧化羟基。在羟基亦被氧化的情况下，会得到化合物(a)。然后再氧化羟基得到化合物(c)。反应中可使用的氧化剂的实例为无机氧化剂如高锰酸盐和铬酸，优选铬酸。最后用常规方法酯化化合物(c)中的羧酸，以制备化合物(d)。
在转化化合物(a)形成化合物(b)所用的类似条件下，可以由化合物(c)和(d)制得化合物(e)和(f)。
化合物(c)和(d)的旋光形式可按照上述制备化合物(c)和(d)的类似方式制备，参见下文所述。
Figure A9880871301051
通式[4B]-[7B]中除上述化合物(a)-(f)之外的化合物可通过适当改变制备化合物(a)-(f)用的上述方法来制备。
化合物(g)-(u)可如下制备。
Figure A9880871301052
用常规方法苯甲酰化N-乙酰基-L-半胱氨酸(g-1)可制备化合物(g-2)。然后以常规方式与下述通式[8b]化合物进行酰胺形成反应：
            HW4                [8B]其中W4为1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，1-(2-甲氧基羰基)氮杂环丁基，1-(2-甲氧基羰基)吡咯烷基，1-哌嗪基，1-(4-羟乙基)哌嗪基，4-苯基哌嗪基或1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基。由此制得化合物(g-3)。水解除去保护基苯甲酰基，得到化合物(g)-(p)。
通过使L-半胱氨酸与五氟丙酸酐反应，可以很容易地制得化合物(q)。
化合物(r)可如下制备。
使易得到的化合物(r-1)与乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱存在下反应，可以制备化合物(r-2)，这种反应是制备氨基酸衍生物的常规反应。然后用常规方法除去保护基苄基，以便将化合物(r-2)转化为化合物(r-3)。在酸性条件下加热使化合物(r-3)脱羧，以制备化合物(r-4)。随后将羧基保护成甲酯形式，并以常规方式在温和条件下使用反应物对-甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓、硫代乙酸和三乙胺将其羟基转化为乙酰硫基。从而制得化合物(r-5)。通过在弱碱性条件下除去甲氧基和S-乙酰基保护基，可以由化合物(r-5)得到化合物(r)。
化合物(s)可通过下述方法很容易地制备，此方法包括将硫醇被保护的L-半胱氨酸的COOH转化为氰基，与叠氮化钠反应以转化为5-四唑基，然后除去保护基释放出硫醇。
按照化学通信《Chemistry Letters》，133-136(1977)中所述方法，使用3-吡啶基丙醇作为起始化合物，可以很容易地制得化合物(t)。
化合物(u)可按下所述轻易制得：使硫醇-被保护的化合物(t)与甲基碘反应，然后通过从所得碘化吡啶鎓中除去保护基，释放出硫醇。[C]制备式[1C]化合物的方法
其中XC为S，O或NH的通式[1C]化合物的制备如下：使通式[2C]所示的环戊烯酮衍生物(其中1位羰基可被适当保护；以下简称作活性衍生物)：
Figure A9880871301071
(其中U为离去基团，而Z1′C、Z2′C和Z3′C的定义同Z1C、Z2C和Z3C，但当所述基团含有官能团时，该官能团可加以适当保护)与通式[3C]化合物反应：
                HXC2-Y′C    [3C](其中XC2为S，O或NH，且Y′C的定义同YC，但当其含有官能团时，可以将所述官能团加以适当保护)，并且当需要时，除去该保护基。上述活性衍生物的优选实例为通式[4C]，[5C]，[6C]，[7C]和[8C]所示的化合物。
在上述各式中，R16为具有1-10个碳原子的脂族烃基，如烷基、链烯基或芳基。这些基团可以是取代的或未取代的。在所述取代基为官能基的情况下，如果需要和必需的话，该官能基可用保护基加以适当保护。R17和R18各自代表氢或具有1-10个碳原子的脂族烃基，例如烷基，链烯基或芳基。这些基团可以是取代的或未取代的。在取代基为官能基的情况下，如果需要和必需的话，该官能基可用保护基加以适当保护。Z1′C，Z2′C和Z3′C的定义同上。
通式[4C]、[5C]、[6C]，[7C]和[8C]化合物的实例见下所述。(a)2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]甲基
-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烷-1-酮(b)2-亚甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烷-1-酮(c)2-二乙氨基甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(d)3-乙酰氧基-2-苯磺酰基甲基-2-环戊烯-1-酮
就其中XC为S的通式[3C]而言，式[3C]化合物包括下列：(e)(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫醇(f)(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫醇
为进行上述反应，可以使用任何缩合方法，只要式[2C]化合物能与式[3C]化合物能缩合即可。该反应通常在有机溶剂、水或其混合物中进行。作为有机溶剂，可使用芳烃如苯，甲苯等；醇如甲醇，乙醇等；醚如四氢呋喃，乙醚等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；酮如丙酮，甲乙酮等；非质子极性溶剂如二甲亚砜，二甲基甲酰胺等。所述溶剂的优选实例为醚如四氢呋喃或乙醚，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮或甲乙酮，非质子极性溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或这类溶剂与水的混合物。该反应通常在有或无酸或碱或任何催化剂存在下进行，优选在使用下述碱的碱性条件下进行，即无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，或有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。这些反应物的用量大约为0.1-20倍摩尔，优选大约0.5-5倍摩尔量。所述反应温度没有特殊限制，因此反应可以在冷却、环境温度或加热下进行。优选反应在0-100℃下进行。式[2C]化合物可以与等摩尔量的式[3C]化合物反应。特别是，可使用过量的式[3C]化合物，如1-2倍摩尔。该反应进行0.1-200小时，优选0.1-72小时。
在化合物(a)或化合物(b)选作式[2C]化合物的情况下，所得缩合产物可在除去羟基保护基后进一步脱水，以得到所需的环戊烯酮衍生物。作为去除保护基和进行脱水用的反应物，可以使用酸，酸性树脂，路易斯酸或氟试剂。可使用的酸包括无机酸如盐酸或硫酸和有机酸如对-甲苯磺酸和乙酸。作为酸性树脂，优选Dowex 50。醚合氟化硼等适宜用作路易斯酸。氟试剂包括四丁基氟化铵和氟化氢。
对其中XC为N的通式[2C]化合物而言，亦即在式[7C]化合物与式[3C]化合物缩合的情况下，目标缩合产物可如下制备：先甲基化或氧化式[7C]所示化合物的氮，，然后使该甲基化或氧化产物与式[3C]化合物反应。甲基化试剂的实例为甲基卤和硫酸二甲酯，优选甲基碘。氧化剂包括有机过酸如间氯过苯甲酸，过氧化氢，有机过氧化物等，优选有机酸如间氯过苯甲酸，或过氧化氢。
通过用氧化剂氧化其中XC为S的式[1C]化合物，可以制备其中XC为SO2的式[1C]化合物。适合使用的氧化剂包括有机过酸如间氯过苯甲酸等，无机氧化剂如二氧化锰，铬酸，四氧化钌等，过氧化氢，有机过氧化物等，优选有机过酸如间氯过苯甲酸。
其中XC为SO的式[1C]化合物也可以通过氧化其中XC为S的式[1C]化合物制备。适合使用的氧化剂包括有机过酸如间氯过苯甲酸等，无机氧化剂如二氧化锰，铬酸，四氧化钌等，过氧化氢，有机过氧化物，卤素型氧化剂如高碘酸等。
例如，上述化合物(a)和化合物(b)可如下制备。
Figure A9880871301101
起始化合物(c)和已知的并且可以从例如Nissan Chemical Co.，Ltd.购得。在类似于缩合其中XC为N的式[2C]化合物所用的反应条件下，可以将化合物(c)转化为化合物(a-1)。化合物(a-2)可以在类似于上述形成SO2的氧化反应条件下制备得到。化合物(a-2)的碳-碳双键可以用常规方法还原，以得到化合物(a)。作为还原剂，可以使用碱金属还原剂，有机锡还原剂，有机硅还原剂，催化氢化还原剂等，优选催化氢化还原剂如钯-碳等。在碱性条件下处理化合物(a)，可以制得化合物(b)。就碱性条件而言，可使用的反应物为无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，和有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选有机碱如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯。
Figure A9880871301111
化合物(d-1)是文献中已知的，并可以按照有机化学杂志《J.Org.Chem.》，58，3953-3959(1993)中所述方法制备。通过常规方式乙酰化化合物(d-1)，可以制备化合物(d)。
通式[4C]-[8C]中除上述化合物(a)-(d)之外的化合物都可通过适当改变制备化合物(a)-(d)的上述方法来制备。
化合物(e)可从例如Tokyo Kasei K.K.购得。在酸性催化剂存在下，在甲醇中加热化合物(e)，能够容易地制得化合物(f)。作为所述酸性催化剂，包括无机酸如盐酸、硫酸等，有机酸如对-甲苯磺酸，或路易斯酸如醚合三氟化硼等，优选有机酸如对-甲苯磺酸。[D]制备式[1D]化合物的方法
其中XD为S，O或NH的通式[1D]化合物的制备如下：使通式[2D]所示的酮衍生物(其中1位羰基可被适当保护；以下简称作活性衍生物)：(其中U为离去基团，而A′D、B′D和Z′D的定义同AD、BD和ZD，但当所述基团含有官能团时，该官能团可被适当保护)与通式[3D]化合物反应：
                    HXD2-Y′D    [3D](其中XD2为S，O或NH，且Y′D的定义同YD，但当其含有官能团时，所述官能团可被适当保护)，并且当需要时，除去该保护基。上述活性衍生物的优选实例为通式[4D]，[5D]，[6D]，[7D]和[8D]所示的化合物。
Figure A9880871301122
在上述各式中，R16为具有1-10个碳原子的脂族基，如烷基、链烯基或芳基。这些基团可以是取代的或未取代的。在取代基为官能基的情况下，该官能基可用保护基加以适当保护。R17和R18各自代表氢或C1-C4烷基，或者R17和R18一起结合形成哌嗪环或吡咯烷环。A′D、B′D和Z′D的定义同上。R16和Z′D也可以结合形成γ-丁内酯环。
通式[4D]、[5D]、[6D]，[7D]和[8D]化合物的实例见下所述。(a)4-乙酰基-γ-丁内酯(b)3-亚甲基-4-氧代-1-正戊酸(c)反式-2，3-双(乙酰氧基甲基)-1-环丁酮(d)3-乙酰氧基甲基-2-亚甲基-1-环丁酮(e)3-乙氧羰基-2-甲磺酰氧基甲基-1-环丁酮(f)3-乙氧羰基-2-亚甲基-1-环丁酮(g)2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]-1-甲基-3-氧代-1-环己烷羧酸(h)2-亚甲基-3-氧代-1-环己烷羧酸(i)4-氧代-4-苯基-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(j)4-氧代-4-(3-吡啶基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(p)4-(1-哌啶基)甲基-5-氧代-5-苯基戊酸
就其中XD为S的式[3D]化合物而言，式[3D]化合物包括下列：(q)(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫醇(r)(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫醇(s)2，3-二羟基丙-1-硫醇(α-硫甘油)
为进行上述反应，可以使用任何缩合方法，只要式[2D]化合物能与式[3D]化合物能缩合即可。该反应通常在有机溶剂、水或其混合物中进行。作为有机溶剂，可使用芳烃如苯，甲苯等；醇如甲醇，乙醇等；醚如四氢呋喃，乙醚等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；酮如丙酮，甲乙酮等；非质子极性溶剂如二甲亚砜，二甲基甲酰胺等。可用溶剂的优选实例为醚如四氢呋喃或乙醚，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮或甲乙酮，非质子极性溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺；醇如甲醇，乙醇等，或这类溶剂与水的混合物。所述反应通常在有或无酸或碱或任何催化剂存在下进行，优选在碱性条件下进行。当不使用催化剂时，反应有时可能需要在加热条件下进行。用于形成反应体系的反应物为无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，或有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。这些反应物的用量大约为0.1-20倍摩尔，优选大约0.5-5倍摩尔量。反应温度没有特殊限制，因此反应可以在冷却、环境温度或加热下进行。优选所述反应在-20℃至130℃下进行。当所述缩合是在无催化剂存在的情况下进行时，反应温度优选为30-200℃。式[2D]化合物可以与等摩尔量的式[3D]化合物反应。特别是，可使用过量的式[3D]化合物，如1-2倍摩尔。反应进行0.1-200小时，优选0.1-72小时。
通过用氧化剂氧化其中XD为S的式[1D]化合物，可以制备其中XD为SO2的式[1D]化合物。适合使用的氧化剂包括有机过酸如间氯过苯甲酸等，无机氧化剂如高锰酸盐，铬酸，四氧化钌等，过氧化氢，有机过氧化物等，优选为有机过酸如间氯过苯甲酸。
其中XD为SO的式[1D]化合物也可以通过氧化其中XD为S的式[1D]化合物制备。适合使用的氧化剂包括有机过酸如间氯过苯甲酸等，无机氧化剂如二氧化锰，铬酸，四氧化钌等，过氧化氢，有机过氧化物，卤素型氧化剂如高碘酸等。
例如，上述化合物(a)和化合物(b)可如下制备。
化合物(a)是已知的，并可以按照如日本化学会通报《Bull.Chem.Soc.Jpn.》，32，1282(1959)中所述方法制备。化合物(b)亦是已知的，而且可以按照例如日本专利公告昭和37-5911中公开的方法制备。在酸性或碱性条件下放置化合物(a)，可以制备化合物(b)。用于上述反应的反应物为无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，无机酸如盐酸，硫酸等，以及有机酸如对-甲苯磺酸，优选有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯或无机酸如硫酸。
化合物(c)和(d)制备如下：
Figure A9880871301151
化合物(c)类似物是已知的，例如见于四面体通讯《TetrahedronLett.》，6453(1989)，其中化合物(c)本身易通过本文所述方法制备。化合物(d)可通过在碱性条件下放置化合物(c)而制得。用于此反应有利的反应物为无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选有机碱如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯。
化合物(e)和(f)可如下制备：
Figure A9880871301161
化合物(e-1)是已知的，并且可按照如《有机化学杂志》，53，3841(1988)中所述方法制备。为将化合物(e-1)转化为化合物(e)，进而再转化为化合物(f)，可以使用适当改进的《有机化学杂志》，53，611(1988)中所述方法。亦即，化合物(e-2)可通过用碱处理化合物(e-1)，进行再用甲醛处理所形成的阴离子而制备。作为所述的碱，可以使用LDA，正丁基锂，KHMDS，氢化钠等，优选LDA。甲醛优选以裂解其聚合物后形成的单体形式参与反应。化合物(e)可以常规方法甲磺酰化化合物(e-2)制备。更具体讲，是在冰冷却和有三乙胺碱存在下，将化合物(e-2)在二氯甲烷中与甲磺酰氯反应物反应。化合物(f)可在同样体系中自发地由化合物(e)生成。
化合物(g)和(h)可如下制备。
Figure A9880871301171
化合物(g-1)和化合物(g-2)是文献中已知的，并且可从商业途径购得，通过使它们以常规方式进行狄尔斯-阿德尔(Diels-Alder)反应，可以产生化合物(g-3)。通过用氢化铝锂还原和脱除甲硅烷基保护基，可以将化合物(g-3)转化为化合物(g-4)。以常规方式用二氧化锰氧化化合物(g-4)中的烯丙醇部分。然后将所得化合物(g-5)中的羟基基团在作为反应物的乙酸酐-吡啶中乙酰化，接着用钯-碳还原环中双键。从而能够容易地制得化合物(g-6)。
由化合物(g-6)形成化合物(g-7)的反应可在类似于缩合式[2D]化合物和式[3D]化合物所用的条件下进行。在此反应中，使用α-硫甘油用作为式[3D]化合物。接着将化合物(g-7)中的1，2-二醇基用保护基如缩醛、缩酮或原酸酯保护。优选在酸催化剂存在下使化合物(g-7)与丙酮或其活化衍生物反应，产生化合物(g-8)，其中1，2-二醇由异亚丙基保护。其后，以常规方法碱性水解脱除该乙酰基，得到化合物(g-9)。将化合物(g-9)的硫化物氧化成砜，由此可制得化合物(g-10)。所述反应在类似于所述氧化反应用的、但不氧化羟基的条件下进行。在羟基被氧化成COOH的情况下，可一步制得化合物(g)。化合物(g)可通过用氧化剂氧化羟基制备。可用的氧化剂包括无机酸如高锰酸盐，铬酸等，优选铬酸。化合物(h)可通过在类似于缩合式[2D]化合物和式[3D]化合物所用的碱性条件下反应化合物(g)制备，其中无需向反应体系中加式[3D]化合物。适合用于此反应的有利反应物为无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠等，和有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选有机碱如三乙胺。
化合物(i)是已知的，并且可按照例如《有机化学杂志》(C)2308(1967)中所述方法制备。化合物(j)可如下制备：在催化剂如氰化钠或氯化3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓等存在下，使相应的醛与丙烯酸衍生物反应(化学报告《Chem，Ber.》，109，289，541(1976))，然后将所得反应产物进行曼尼奇(Mannich)反应。化合物(p)可由已知物5-氧代-5-苯基戊酸经曼尼奇(Mannich)反应制备。
化合物(q)和(s)可用从例如Tokyo Kasei K.K.购得。在酸催化剂存在下，通过在甲醇中加热化合物(q)，能够很容易地制备化合物(r)。关于该酸催化剂，可用使用无机酸如盐酸，硫酸等，有机酸如对-甲苯磺酸，或路易斯酸如醚合氟化硼等，优选有机酸如对-甲苯磺酸。[E]制备式[1E]化合物的方法
式[1E]化合物(以下有时称作生理活性物质NA)可如下制备：培养链霉菌属的NA32176产生菌株，产生并积累生理活性物质NA32176A，自培养液中收集这种生理活性物质NA32176A。能产生生理活性物质NA32176A的细菌的代表性实例具有下述微生物学及生理学特征。1.形态特征
在27℃培养2周后进行观察，气生菌丝体为简单分支形式，顶部呈螺旋或钩状。没有观察到孢子囊和环生分支。也没有观察到游动孢子。孢子表面平整或粗糙。孢子为圆柱形，且大小为0.7-0.9×1.3μm。在多于20个的菌丝链中形成孢子。2.在不同培养基中的生长
下表1中给出了在不同培养基中于27℃下培养2周的生长条件。
                         表1培养基          生长   气生              底物          可溶
                   菌丝体            菌丝体        色素蔗糖-硝酸盐     中等   中等，            无色          无-琼脂培养基            棕白色～浅棕灰色  ～浅黄色
                   ～黑色
                   (吸湿)葡萄糖-天冬酰   中等   丰富，            浅黄色        稍微带点褐色胺-琼脂培养基          棕白色～浅棕灰色  ～棕色
                   ～黑色
                   (吸湿)甘油-天冬酰胺   中等   丰富，            无色～浅黄色  带点褐色-琼脂培养基            棕白色～浅棕灰色(ISP 5 med.)           ～黑色
                   (吸湿)淀粉-无机盐-    良好   中等，            浅黄色        稍微带点褐色琼脂培养基             棕白色～浅棕灰色(ISP 4 med.)           ～黑色
                   (吸湿)酪氨酸-琼脂培   良好   中等，            浅黄色        带点褐色养基                   棕白色～浅棕灰色(ISP 7 med.)           ～黑色
                   (吸湿)营养琼脂培养    中等   中等，            浅黄色        稍微带点褐色基                     白色酵母-麦芽糖-    良好   丰富，            无色          稍微带点褐色琼脂培养基             棕白色～浅棕灰色(ISP 2 med.)           ～黑色
                   (吸湿)燕麦片-琼脂培   中等   中等，            无色          无养基                   棕白色～浅棕灰色(ISP 3 med.)           ～黑色
                   (吸湿)3.生理特性
1)最佳生长温度范围：24～37℃
2)硝酸盐还原：阴性
3)明胶的液化作用(葡萄糖-胨-明胶培养基，20℃)：假阳性
4)淀粉水解(淀粉-无机盐-琼脂培养基)：阳性
5)脱脂乳的固化作用：阴性
6)脱脂乳的胨化作用：阳性
7)类黑素的形成：阴性4.碳源的同化作用(Pridham-Gottlieb琼脂培养基)
L-阿拉伯糖   +
D-木糖       +
D-葡萄糖     +
D-果糖       +
蔗糖         +
肌醇         -
L-鼠李糖     -
棉子糖       +
D-甘露糖醇   +5.细胞壁中的二氨基庚二酸
LL-二氨基庚二酸
根据上述结果，此菌株的细胞壁为LL-二氨基庚二酸；按照《(国际链霉菌目录》(简写作ISP)，孢子形成菌丝体的形态属于螺旋菌部分。孢子表面为平整或粗糙的；菌丝体为灰色系和吸湿的。不产生黑色色素。底物菌丝体呈浅黄色或浅棕色。该菌株同化碳源L-阿拉伯糖，D-葡萄糖，D-果糖，蔗糖，棉子糖，D-甘露糖，D-甘露糖醇和D-木糖。
基于上述特性，根据R.E.Buchanan和N.E.Gibbons，《杰伯氏鉴定细菌学手册》，第八版(1974)，通盘考虑后认为菌株NA32176应属于链霉菌属。因此，此菌株定名为链霉菌NA32176。
此菌株于1997年8月8日寄存在国立生命科学和人体技术研究所(National Institute Bioscience and Human-Technology Agencyof Industrial Science and Technology)(No.1-3，Higashi1-chome，Tsukubashi，Ibaraki，Japan)，保藏号为FERM P-16372。然后于1998年7月7日将此寄存菌株转换成《布达佩斯条约》下的国际保藏菌株，且保藏号为FERM BP-6411。
能够产生本发明生理活性物质NA32176A(该化合物具有上文所述的神经元分化促进活性)的菌株属于链霉菌属。由本发明人分离出的链霉菌NA32716(在国立生命科学和人体技术研究所的保藏号为FERMP-16372；国际保藏号为FERM BP-6411)，是本发明中使用最有效的菌株的一个实例。
与链霉菌属中的其它菌株一样，本发明所用的链霉菌属菌株的性质易发生变化，因此通过用如UV射线、X射线或化学品进行人工突变，它们很容易发生突变。任何一种突变株都可用于本发明，只要它能产生本发明的生理活性物质NA32176A即可。
为产生本发明的生理活性物质NA32176A，在含有链霉菌能利用的营养物的培养基中通气培养上述菌株。作为营养源，可以使用迄今用于培养链霉菌的任何已知营养物。碳源为葡萄糖，果糖，甘油，蔗糖，糊精，半乳糖，有机酸等，它们可以单独或组合使用。
无机和有机氮源为氯化铵、硫酸铵、尿素、硝酸铵、硝酸钠、胨、肉浸膏、酵母提取物、干酵母、玉米浆、大豆粉、棉子渣、酪蛋白氨基酸、bacto-大豆蛋白胨，可溶性植物蛋白、燕麦片等，它们可以单独或组合使用。
如有必要以及如果需要的话，还可以向所述体系中加入无机盐，如氯化钠、碳酸钙、硫酸镁、硫酸铜、铁的硫酸盐、硫酸锌、氯化锰、磷酸盐等。此外，亦可以在培养体系中适当补加有机物如氨基酸、维生素、核酸和无机物。
对培养来讲，最适宜的为液体培养、尤其是深层旋转培养。培养温度宜为20℃-40℃，pH范围为弱酸性-弱碱性。
在液体培养方式中，通常培养3-5天，结果在培养液中产生并积聚了物质NA32176A。待所产生的物质量达到最高值后，终止培养。然后通过过滤自培养基中分离细胞，纯化并分离产物。
从滤液中提纯和分离产物可用常规用于分离和纯化培养细胞中微生物代谢物的方法来进行。
亦即，通过常规过滤将培养液分离成滤液和细胞。然后在碱性条件下将所得滤液通过DIAION HP-20(商标名，Mitsubishi ChemicalIndustries，Ltd.)柱以吸附目标物。待用水洗涤后，用水-80％水合甲醇进行线性梯度洗脱。浓缩洗脱出的活性级分，蒸除甲醇。所得浓缩物在盐酸酸性条件下用正丁醇提取。
真空浓缩正丁醇相。然后将浓缩物通过Sephadex LH-20(商标名，Pharmacia Biotech)进行柱层析(流动相：甲醇)。收集含活性物质的级分，浓缩，进而溶于乙酸乙酯-水混合物(1∶1)中。将所得溶液通过离心液-液分配色谱(Sanki Engineering K.K.生产，CPC-LLB-M)纯化，其中上述乙酸乙酯-水混合物的下层作为固定相。用混合物的上层洗涤之后，用下层逆向洗脱活性级分。进一步通过Sephadex LH-20柱层析(流动相：甲醇)，得到NA32176A。
如此得到的生理活性物质NA32176A具有下述理化性质。1)形状：白色粉末2)分子量：4183)分子式：C18H30N2O7S
(高分辨率质谱测定)4)溶解性：
溶于低级醇、水或二甲亚砜；
不溶于己烷或石油醚5)Rf值(ODS薄层色谱)：
0.7(展开剂：正丁醇∶乙酸∶水＝4∶1∶2)6)UV吸收光谱：
在水中显示出极限吸收7)IR吸收光谱：
用溴化钾压片测量的光谱如图1所示。8)1H-核磁共振谱：
图2示出了在重水中测量得到的光谱9)13C-核磁共振谱：
图3中示出了在重水中测量得到的光谱。其化学位移值如下：
δ(ppm)  223.5(s)，180.1(s)，176.4(s)，
         175.1(s)，77.0(d)，69.6(t)，
          53.4(d)，47.7(d)，39.8(s)，
          39.7(t)，38.9(t)，36.7(t)，
          36.5(t)，32.5(t)，31.0(t)，
          25.7(t)，21.8(q)，20.3(q)10)成色反应：
阳性(钼酸磷和氯化钯)
式[1E]所示的生理活性物质NA32176A也可以用上述制备式[1B]化合物的类似方法制备。
具体讲，生理活性物质NA32176A可以按下所述很容易地制备：使用泛酰巯基乙胺(半胱胺和泛酸彼此结合的产物)作为式[3B]化合物，在化合物(a)-(f)所用的类似条件下缩合泛酰巯基乙胺。
泛酰巯基乙胺可由瑞士化学学报《Helv.Chim.Acta.》，35，1903(1952)中得知，并且可以通过常规方式在碱性条件下水解泛酰巯基乙胺S-苯甲酰基酯容易地制得。[F]制备式[1F]的方法
同时[1F]化合物可按如下所述制备：使通式[2F]化合物：
Figure A9880871301241
(其中A′F、B′F和Z′F的定义同AF、BF和ZF，但当所述基团含有官能团时，该官能团可被适当保护)与通式[3F]化合物反应：
                HNX′FY′F            [3F](其中X′F和Y′F的定义同XF和YF，但当其含有官能团时，所述官能团可被适当保护)，并且当需要时，除去保护基。大多数式[3F]化合物可从商业途径购得。化合物[3F]的具体实例有哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基哌嗪、N-苯基哌嗪、二乙胺，二-正丙基胺、二异丙胺等。
为进行上述反应，可以使用任何缩合方法，以式[2F]化合物能与式[3F]化合物能缩合为准。所述反应通常在有机溶剂、水或其混合物中进行。作为有机溶剂，可使用芳烃如苯，甲苯等；醇如甲醇、乙醇等；醚如四氢呋喃，乙醚等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；酮如丙酮，甲乙酮等；非质子极性溶剂如二甲亚砜，二甲基甲酰胺等。可用溶剂的优选实例为醚如四氢呋喃或乙醚，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮或甲乙酮，非质子极性溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺；醇如甲醇，乙醇等，或这类溶剂与水的混合物。所述反应通常是在有或无碱或任何催化剂存在下进行。用于维持碱性条件的反应物为无机碱如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等，或有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。这些反应物的用量大约为0.1-20倍摩尔，优选大约0.5-5倍摩尔量。反应温度没有特殊限制，因此反应可以在冷却、环境温度或加热下进行。优选反应在-50℃至150℃下进行。式[2F]化合物可以与等摩尔量的式[3F]化合物反应。特别是，可使用过量的式[3F]化合物，如1-2倍摩尔。反应进行0.1-250小时，优选0.1-96小时。
通式[1F]化合物如下所述也可以很容易地制备：在甲醛或其等同物存在下，使通式[4F]化合物：
Figure A9880871301261
(其中A′F、B′F和Z′F的定义同AF、BF和ZF，但当所述基团含有官能团时，该官能团可被适当保护)与通式[3F]化合物反应：
            HNX′FY′F            [3F](其中X′F和Y′F的定义同XF和YF，但当其含有官能团时，所述官能团可被适当保护)，并且当需要时，除去保护基。有关式[3F]化合物的详细内容，上述内容也适用于此。
式[4F]化合物和式[3F]化合物在甲醛或其等同物存在下的缩合方法称为曼尼奇(Mannich)反应，其细节早已在各种综述中有介绍(如，四面体，46，1791(1990)，合成(Synthesis)，1973，703)。该反应通常在有机溶剂、水或其混合物中进行。作为有机溶剂，可使用芳烃如苯，甲苯等；醇如甲醇、乙醇等；醚如四氢呋喃，乙醚等；卤代烃如二氯甲烷，氯仿等；酮如丙酮，甲乙酮等；非质子极性溶剂如二甲亚砜，二甲基甲酰胺等。可用溶剂的优选实例为醚如四氢呋喃或乙醚，卤代烃如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮或甲乙酮，非质子极性溶剂如二甲亚砜或二甲基甲酰胺；醇如甲醇或乙醇，或这类溶剂与水的混合物。所述反应通常是在有任何催化剂存在下进行。如有必要以及如果需要的话，也可以使用酸作为催化剂。甲醛等同物的实例为1，3，5-三氧己环和双(二甲氨基)甲烷。甲醛及其等同物可以以大约0.9-100倍摩尔量使用，优选以1-20倍摩尔量使用。反应温度没有特殊限制，因此所述反应可以在冷却、环境温度或加热下进行。优选所述反应在0℃-200℃下进行。式[4F]化合物可以与等摩尔量的式[3F]化合物反应。实际上，可使用过量的式[3F]化合物，如1-2倍摩尔。反应进行0.1-360小时，优选0.1-120小时。
通式[1F]化合物如下所述也可以很容易地制备：使通式[5F]化合物：
Figure A9880871301271
(其中A′F、B′F和Z′F的定义同AF、BF和ZF，但当所述基团含有官能团时，该官能团可被适当保护，而U为离去基团，且1位羰基也可被适当保护)与通式[3F]化合物反应：
        HNX′FY′F                    [3F](其中X′F和Y′F的定义同XF和YF，但当其含有官能团时，所述官能团可被适当保护)，并且当需要时，除去保护基。这里所述的式[3F]化合物同上。所述反应用的反应条件类似于化合物[2F]和[3F]化合物的反应条件。
所述离去基团的优选实例为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、氯甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氯甲磺酰氧基和(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基。
式[5F]化合物的具体实例如下：(a)2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(b)2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-甲氧基羰基环戊酮
下文描述了制备式[2F]化合物的代表性方法。亦即，式[2F]化合物可以很容易地如下文所述制备：在仲胺存在下，如果需要同时进行加热，使式[4F]化合物：
Figure A9880871301281
(其中A′F、B′F和Z′F的定义同AF、BF和ZF，但当所述基团含有官能团时，该官能团可被适当保护)与甲醛或其等同物反应。反应条件类似于上述式[4F]化合物与式[3F]化合物反应所用的条件。在需要进一步加热的情况下，优选在30-200℃下加热。另一方面，式[2F]化合物也可以如下制备：通过曼尼奇(Mannich)反应产生式[1F]化合物，用氧化剂氧化式[1F]化合物的氮，或者用烷基化剂对所述氮进行烷基化，以转化为季铵盐，然后如果需要的话，进行加热。适于氧化反应用的氧化剂包括有机过酸如间氯过苯甲酸等，过氧化氢，有机过氧化物等。烷基化剂包括甲基碘、硫酸二甲酯、乙基碘等。氧化或烷基化之后任选进行的加热条件与上文所述的类似。
对于其中A′F为例如脂族烃基的式[4F]化合物，在曼尼奇(Mannich)反应中的区域选择性有时可能会产生一些问题。在这种情况下，如下所述可以防止产生这种问题。例如，将已知物3-乙酰基丁内酯(Bull.Chem.Soc.Jpn.，32，1282(1959))保持在酸性或碱性条件下，以制备3-亚甲基-4-氧代-1-正戊酸。该反应用的反应物为无机碱如氢氧化钠等，有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，无机酸如盐酸，硫酸等，以及有机酸如对-甲苯磺酸，优选有机碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯和无机酸如硫酸。
为了解决区域选择性问题，也可以使用其它可采用的方法，例如化学通信《J.Chem.Soc.Commun.》，1974，253中所述的方法，其中使用了对曼尼奇(Mannich)反应呈高位置选择性的反应物，或如四面体，46，987(1990)中公开的方法，即将酮位置专一性地转化为烯醇，接着在该烯醇上导入氨基亚甲基单元。
一些式[4F]化合物作为试剂可从商业途径购得。它们为例如4-苯基-4-氧代丁酸，4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸，4-苯甲酰基丁酸等。在路易斯酸催化剂如氯化铝存在下，通过使用马来酸酐进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰基化，还可以合成式[4F]化合物，其中AF为例如苯环或被给电子基取代的苯环(有机合成(累积)《Org.Synthesis》，Coll.III，109(1955))。
其中AF不为上述基团的式[4F]化合物，或其还原产物(醇产物)可以通过改进的瑞佛马斯基(Reformatsky)反应制备，即在锌存在下，使AF的相应酰卤或醛与γ-碘丙酸乙酯反应(美国化学会志《J.Am.Chem.Soc.》，109，8056(1987))。所得还原产物可以常规方法氧化成相应的酮，得到式[4F]化合物。另一方面，式[4F]化合物还可以如化学报告《Chem.Ber.》，109，Section 289，541(1976)所述进行制备：在催化剂如氰化钠或氯化3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓存在下，使AF的相应醛与丙烯酸衍生物反应。此外，式[4F]化合物还可以如药物化学杂志《J.Med.Chem.》15，918(1972)所述进行制备，即在真空加热下，使AF的相应甲基酮与二羟乙酸进行醛醇缩合并同时伴随着脱水，然后以常规方式如使用锌粉-乙酸还原所形成的碳-碳双键。
例如，式[5F]化合物可按照下述方法制备。其中A′F、B′F和Z′F的定义同AF、BF和ZF，但当所述基团含有官能团时，该官能团可被适当保护，而U为离去基团，且1位上的羰基可被适当保护。
式[5F-a]化合物可以按照改进的制备β-羟基酮的已知方法由式[4F]化合物制备，例如，使式[4F]化合物与甲醛在碱性条件下反应，或在酸性条件下使式[4F]化合物的甲硅烷基-烯醇衍生物和甲醛反应。将如此得到式[5F-a]化合物与磺酰氯如对-甲苯磺酰氯反应(如果需要，可在碱的存在下进行)，或者以常规方式与羟基的卤化剂如亚硫酰氯、三苯膦-卤化剂、三苯膦-偶氮二羧酸二乙酯-卤化剂等反应，可以很容易地制备式[5F]化合物。如此制备的式[5F]化合物可以无需分离而直接用于下步反应。
上述化合物(a)和(b)与制备式[1B]化合物中的化合物(c)和(d)相同，并且可以按这些化合物部分所述的方法制备。
下面详细阐述本发明化合物的药学性质。
本发明化合物及其可药用盐显示出强效神经元分化促进活性。因此，包含本发明化合物及其可药用盐作为活性成分的组合物能够有效地促进或加速神经元分化，因而可用作治疗中枢和外周神经疾病的药物。
在本发明化合物及其可药用盐用作神经元分化促进剂的情况下，所述组合物可以以药物制剂形式使用，如注射液、滴剂、颗粒剂、片剂、粒剂、细微颗粒、粉剂、胶囊剂、液剂、吸入剂、栓剂、洗眼剂、硬膏剂、软膏剂、喷剂等，它们可以单独或与可药用添加剂，如载体、赋形剂、稀释剂、溶解助剂等结合使用。给药途径可以选用口服和胃肠外给药(全身性和局部给药)。
本发明化合物或其可药用盐在药物组合物中的含量随剂型而变化，但优选0.1-100wt％。剂量根据患者年龄、性别、体重、病症以及治疗目的等因素确定，但一般每天在大约0.001-5000mg/kg范围内。
下面参照下列实施例，详细描述制备本发明化合物或其可药用盐的方法以及它们的神经元分化促进活性。实施例1制备4-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物1A)(1)制备1，1-二甲氧基-2，4-双(甲氧基羰基)环戊烷(化合物1A-B)和1，1-二甲氧基-2，3-双(甲氧基羰基)环戊烷(化合物1A-b)
例如，可按照有机化学杂志《J.Org.Chem.》，47，2379(1982)中所述方法制备2，4-双(甲氧基羰基)环戊酮(化合物1A-A)，所得产物为含有2，3-双(甲氧基羰基)环戊酮(化合物1-Aa)的混合物。通过将此混合物转化为2，4-双(羟甲基)环戊酮和2，3-双(羟甲基)环戊酮，可以利用硅胶柱色谱将它们彼此分离成两个化合物。
向化合物(1A-A)与化合物(1A-a)的混合物(6970mg，34.85mmol)中加入无水甲醇(35ml)、原甲酸甲酯(4.74ml)和对-甲苯磺酸一水合物(165mg)。混合物在室温下搅拌18小时。然后向反应混合物中加入甲苯(60ml)，用碳酸氢钠饱和溶液(25ml)洗涤两次。甲苯层用氯化钠饱和水溶液(50ml)洗涤，浓缩后得到1，1-二甲氧基-2，4-双(甲氧基羰基)环戊烷(化合物1A-B)和1，1-二甲氧基-2，3-双(甲氧基羰基)环戊烷(化合物1A-b)的混合物(8334mg，产率：97.2％)。(2)制备2，4-双(羟甲基)环戊酮(化合物1A-C)
冰冷却下，将化合物(1A-B)和化合物(1A-b)的混合物(9676mg，39.32mmol)在无水乙醚(10ml)中的溶液逐滴加到氢化铝锂(3120mg)的无水乙醚(43ml)悬浮液内，历时1小时。搅拌30分钟后，进一步向混合物内加入水(3.12ml)、15％氢氧化钠(3.12ml)和水(3.12ml)，接着继续搅拌30分钟。向该混合物中加入无水硫酸钠(10g)、乙醚(55ml)和HAIFURO SUPER CEL(6g)。搅拌30分钟后，过滤混合物。残留物进一步用乙醚(100ml)萃取两次。收集所有乙醚部分并浓缩。将所得残留物溶于丙酮(37ml)。向所得溶液内加入水(1.85ml)和1N盐酸(1.85ml)。室温下搅拌混合物30分钟。尔后向反应混合物内加入1N氢氧化钠(1.85ml)，并向其中加入硅胶(18g)，接着浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(550ml，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到化合物(1A-C，1310mg，产率：23.1％)和化合物(1A-c，1539mg，产率：27.0％)。TLC(硅胶：氯仿∶甲醇＝10∶1)：化合物(1A-C，Rf＝0.42)，化合物(1A-c，Rf＝0.45)。(3)制备2，4-双(乙酰氧基甲基)环戊酮(化合物1A-D)
将化合物(1A-C)(1130mg，7.847mmol)加到无水吡啶(4ml)和无水乙酸(4ml)中。室温下搅拌混合物1小时。然后浓缩反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(150ml，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物(1A-D)(1598mg，产率：89.2％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.45-1.70(1H，m)，1.85-2.12(7H，m)，2.15-2.78(4H，m)，4.00-4.39(4H，m)MS(FAB，POS)m/z：229(M+H)+(4)制备4-乙酰氧基甲基-2-{(2，3-二羟基)丙硫基}甲基环戊酮(化合物1A-E)
向化合物(1A-D)(1.4g，133mmol)和α-硫甘油(0.66g，133mmol)中加入甲醇(5ml)、丙酮(30ml)和1N氢氧化钠(6.1ml)。搅拌混合物45分钟。然后通过向反应溶液中加入1N盐酸调节pH至7.0，浓缩混合物。向残留物中加入氯化钠饱和水溶液(30ml)。混合物用二氯甲烷(30ml)萃取5次。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，接着浓缩。随后将如此得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化(300ml，氯仿∶甲醇＝40∶1-10∶1)，得到化合物(1A-E)(1.5g，产率：88.23％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.50(1H，m)，1.78-2.28(5H，m)，2.35-2.80(8H，m)，2.85-3.08(1H，m)，3.50-3.63(1H，m)，3.68-3.90(2H，m)，3.98-4.20(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：277(M+H)+(5)制备4-乙酰氧基甲基-2-{(2，3-0-异亚丙基)丙硫基}甲基环戊酮(化合物1A-F)
向化合物(1A-E)(1.6g，5.78mmol)中加入丙酮(15ml)、二甲氧基丙烷(1.81g，17.34mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(0.11g，0.578mmol)中。混合物在室温下搅拌2小时。尔后向反应混合物内加入水(20ml)和乙酸乙酯(80ml)，用饱和碳酸氢钠调节水相的pH至7.0。向水相中加入氯化钠直至饱和进行分离。该水相进一步用乙酸乙酯(50ml)萃取两次。收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。浓缩后所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(300ml，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物(1A-F)(1.6g，产率：87.4％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(1H，s)，1.42(3H，s)，1.85-2.26(5H，m)，2.30-2.85(7H，m)，2.95-3.12(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.27Hz，8.22HZ)，3.98-4.32(4H，m)MS(FAB，POS)m/z：317(M+H)+(6)制备4-羟甲基-2-[(2，3-0-异亚丙基)丙硫基]甲基环戊酮(化合物1A-G)
向化合物(1A-F)(1.6g，5.05mmol)中加入甲醇(20ml)和水(5ml)。在冰冷却下向该混合物内加入1N氢氧化钠(3.2ml，3.20mmol)，接着搅拌1小时。用1N盐酸调节pH至7.0，之后浓缩反应溶液，接着向残留物中加入氯化钠饱和水溶液(15ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取三次后，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(250ml，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)，得到化合物(1A-G)(1.0g，产率：72.4％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.42(31H，s)，1.61-1.73(1H，m)，1.95-2.85(9H，m)，3.00(1H，m)，3.60-3.78(3H，m)，4.05-4.12(1H，m)，4.18-4.33(1，m)MS(FAB，POS)m/z：275(M+H)+(7)制备4-羟甲基-2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基环戊酮(化合物1A-H)
将化合物(1A-G)(1.0g，3.64mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中。在冰冷却下，分四批向溶液中加入1.74g间-氯过苯甲酸(纯度80％，8.04mmol)。搅拌1.5小时后过滤。随后向滤液中加入水(10ml)、20％亚硫酸氢钠(1ml)和饱和碳酸氢钠(2ml)。混合物在室温下搅拌15分钟。然后向反应溶液内加入氯化钠饱和水溶液(20ml)，分离混合物。水相进一步用二氯甲烷(25ml)萃取两次。收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(300ml，乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)，得到化合物(1A-H)(1.0g，产率：89.2％).(8)制备4-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物a)
将化合物(1A-H)(1.0g，3.26mmol)溶于丙酮(55ml)中。搅拌及冷却下，向溶液中滴加琼斯(Jones)试剂(2.5ml)，历时15分钟。搅拌反应溶液20分钟，在此期间反应溶液保持为橙色。向反应混合物中加入2-丙醇(1ml)。搅拌5分钟后，浓缩混合物。向残留物中加入水(20ml)和氯化钠饱和水溶液(30ml)。所得混合物用二氯甲烷(40ml)萃取八次。将二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液(200ml)洗涤，以无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(100ml，氯仿∶甲醇＝10∶1-4∶1)，得到化合物(a)(0.69g，产率：66.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，s)，1.44(1.5H，s)，1.45(1.5H，s)，1.78-2.31(1H，m)，2.32-3.51(8H，m)，3.75(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝8.67Hz，8.71Hz)，4.60(1H，m)，6.80(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：321(M+H)+(9)制备4-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物1A)
将化合物(a)(170mg，0.53mmol)溶于丙酮(7ml)。向此溶液内加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(87mg，0.53mmol)和1N氢氧化钠(1.5ml)。混合物在室温下搅拌2小时。然后通过向反应混合物内加1N盐酸调节pH至6.8，接着浓缩混合物。残留物用QAE-Sephadex(200ml，Cl型，0.05M-0.4M氯化钠水溶液，各700ml，梯度洗脱)纯化，得到目标级份。浓缩所得级份后，加入甲醇(3ml)以滤去不溶盐。滤液通过Sephadex LH-20(100ml，80％水合甲醇)纯化，得到化合物(1A)的钠盐(85mg，产率：46.1％).1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：108(1H，m)，2.06(3H，s)，2.10-2.80(5H，m)，2.81-3.16(4H，m)，4.36(1H，dd，J＝44.4Hz，8.1Hz)MS(FAB，POS)m/z：348(M+H)+实施例2制备4-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物2A)
向化合物(a)(200mg，0.624mmol)中加入丙酮(6ml)、N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(110.6mg，0.624mmol)、水(2ml)和1N氢氧化钠(1.25ml)。混合物在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加lN盐酸调节pH至6.8，接着浓缩混合物。残留物用QAE-Sephadex(200ml，Cl型，0.05M-0.3M氯化钠水溶液，各700ml，梯度洗脱)纯化，得到目标馏份。浓缩所得馏份后，加入甲醇(3ml)以便滤去不溶物盐。滤液经Sephadex LH-20(100ml，80％水合甲醇)纯化，得到化合物(2A)的钠盐(140mg，产率：66.6％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.80(1H，m)，2.06(3H，s)，2.08-2.80(5H，m)，2.81-3.18(4H，m)，3.79(3H，s)，4.64(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：340(M+H)+实施例3制备(2RS，4S)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-羟基-1-环戊酮(化合物3A)(1)制备(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(化合物3A-b)
将(4R)-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(化合物3A-a)(370mg，1.24mmol)溶于甲醇(4ml)中。向此溶液中加入碘甲烷(0.16ml，2.48mmol)，接着在室温下搅拌2小时。之后浓缩反应溶液，向残留物中加入甲醇(3ml)和N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(220mg，1.24mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时。然后浓缩反应溶液，残留物通过硅胶柱色谱纯化(60ml，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到化合物(3A-b)(378mg，产率：75.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.12(3H，s)，0.14(3H，s)，0.92(9H，s)，2.07(3H，s)，2.31(1H，dd，J＝2，11Hz，18.31Hz)2.80(1H，dd，J＝5.99Hz，18.31Hz)，2.99(2H，m)，3.30(2H，m)，3.78(3H，s)，4.86(1H，m)，4.92(1H，m)，6.56(1H，d，J＝7.69Hz)，7.29(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：402(M+H)+(2)制备(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮(化合物3A-c)
向化合物(3A-b)(64mg，0.16mmol)中加入甲醇(4ml)、水(0.2ml)和Dowex 50(H+型，300mg)。室温下搅拌混合物20小时。浓缩反应混合物并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物(3A-c)(33.6mg，产率：73.6％)。MS(FAB，POS)m/z：288(M+H)+.(3)制备(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]甲基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮(化合物3A-d)
将化合物(3A-c)(33.6mg，0.117mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中。在冰冷却下，向该溶液中加入间-氯过苯甲酸(纯度80％，50mg，0.23mmol)。室温下搅拌2小时之后，向反应混合物中加入水(5ml)和二氯甲烷(5ml)。随后再向混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液，直至水层变为中性。向混合物中加入亚硫酸氢钠(20％水溶液，5滴)进行分离。然后浓缩二氯甲烷层，残留物通过硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物(3A-d)(36mg，产率：96.4％)。MS(FAB，POS)m/z：320(M+H)+。(4)制备(4S)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]甲基-4-羟基-2-环戊烷-1-酮(化合物c)
向化合物(3A-d)(36mg，0.112mmol)中加入乙醇(3ml)、甲醇(1.5ml)和10％Pd-C(50％湿物，8.8mg)。混合物在氢气氛下室温搅拌10小时。过滤反应溶液并浓缩滤液，得到化合物(c)(36mg，产率：100％)。MS(FAB，POS)m/z：322(M+H)+.(5)制备(2RS，4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-羟基-1-环戊酮(化合物3A)
向化合物(c)(48mg，0.149mmol)中加入丙酮(3ml)、N-乙酰基-L-半胱氨酸(24.3mg，0.149mmol)、甲醇(1.5ml)和1N氢氧化钠(0.22ml)。混合物在室温下搅拌1.5小时。然后向反应溶液内加入硅胶(500mg)，浓缩混合物至干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(80ml，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝5∶1∶0.1)，并再次浓缩。残留物溶于水(4ml)，用1N氢氧化钠调节pH至6.8，浓缩所得溶液后得到化合物(3A)的钠盐(26.6mg，产率：60％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：1.76(1H，m)，2.00(3H，s)，2.20(1H，dd，J＝7.13Hz，18.9Hz)，2.30-3.16(8H，m)，4.40-4.62(2H，m)MS(ESI，NEG)m/z：274(M-H)-实施例4(2RS，4S)-2-[(2R)-3-乙酰氨基-3-[1-{(2S)-甲氧基羰基}吡咯烷基]-3-氧代丙硫基]甲基-4-羟基-1-环戊酮(化合物4A)
将化合物(3)(28.2mg，0.1mmol)和脯氨酸甲酯盐酸盐(16.95mg)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。在冰冷却下，向溶液中加入三乙胺(14.1μl)、1-羟基苯并三唑(16.5mg，0.12mmol)和二环己基碳二亚胺(23.1mg)。室温搅拌混合物2小时。浓缩反应溶液，残留物通过硅胶柱色谱纯化(30ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物(4A)(18.2mg，产率：47％).1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.85-2.10(3H，m)，2.00(3H，s)，2.10-3.13(10H，m)，3.64-3.90(5H，m)，4.42-4.70(2H，m)，4.98(1H，m)，6.68(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：387(M+H)+实施例52-((2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基)甲基-3-氧代-2，3-二氢化茚-1-羧酸(化合物6A)
向3-氧代-2，3-二氢化茚-1-羧酸(191mg，1.08mmol)和哌啶(92.3mg，1.08mmol)的混合物中加入37％福尔马林(0.088ml，1.08mmol)，之后在室温下搅拌混合物3小时。浓缩反应溶液。向残留物中加入乙醇(3ml)和N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(80mg，0.45mmol)。加热回流混合物10分钟，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(100ml，氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶1∶0.5)，得到化合物(6A)(62mg，产率：15.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.05-2.12(3H)，2.63-3.30(4H，m)，3.42(1H，m)，3.74-3.81(3H)，4.21(1H，d，J＝4.4Hz)，4.89(1H，m)，6.66-6.80(1H，NH)，7.25(1H，brs)，7.41-7.86(4H，m)MS(FAB，POS)m/z：366(M+H)+实施例6(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)}丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物1B)(1)(2S，3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2RS)-2，3-双(羟基)-丙硫基]甲基环戊酮(化合物A-2)
向(2R，3R)-2，3-双(乙酰氧基甲基)环戊酮(化合物A)(20.56g，90.17mmol)的丙酮(178ml)溶液中加入α-硫甘油(9.558g，90.17mmol)。然后再向此混合物中加入甲醇(20ml)和1N氢氧化钠(90.17ml)，接着在室温下搅拌40分钟。通过加入1N盐酸调节反应溶液的pH至7.0后，浓缩混合物。所得残留物溶于甲醇(200ml)中，向此溶液中加入硅胶(120g)。浓缩混合物至干，然后通过硅胶柱色谱纯化(330ml，二氯甲烷∶甲醇＝25∶1至5∶1)，得到化合物(A-2)(22.06g，产率：88.63％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ：1.56-1.79(1H，m)，2.07(3H，s)，2.07(3H，s)，2.10-2.16(9H，m)，3.50-3.6034数据1(2H，m)，3.66-3.78(1H，m)，4.21- 4.34(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：277(M+H)+(2)制备(2S，3R)-3-乙酰氧基甲基-2-[(2RS)-(2，3-0-异亚丙基)丙硫基]甲基环戊酮(化合物A-3)
将化合物(A-2)(22.06g，79.92mmol)溶于无水丙酮(120ml)中。在冰冷却下，向此溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(1.5g)、二甲氧基丙烷(29.46ml，240mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入水(150ml)和乙酸乙酯(300ml)，用饱和碳酸氢钠调节水相的pH至7.0。水相用乙酸乙酯(300ml)萃取两次。将乙酸乙酯层用氯化钠饱和水溶液(160ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到化合物(A-3)(24.00g，产率：95.0％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.42(3H，s)，1.51-1.76(1H，m)，2.08(3H，s)，2.10-2.96(9H，m)，3.65-3.74(1H，m)，4.05-4.18(1H，m)，4.18-4.29(2H，m).MS(FAB，POS)m/z：317(M+H)+(3)制备(2S，3R)-3-羟甲基-2-[(2RS)-(2，3-0-异亚丙基)丙硫基]甲基环戊酮(化合物A-4)
将化合物(A-3)(25.22g，79.81mmol)溶于甲醇(253ml)中。在冰冷却下，向所得溶液中加入1N氢氧化钠(50ml)。混合物在室温下搅拌18分钟。然后在冰冷却下用1N盐酸调节混合物的pH至5.8，真空浓缩混合物得一残留物。向该残留物中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取所得混合物三次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩。如此得到的残留物以硅胶柱色谱法纯化(300ml，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化，得到化合物(A-4)(18.67g，产率：85.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，s)，1.43(3H，s)，1.58-1.81(1H，m)，2.00-2.82(9H，m)，3.02-3.11(1H，dd，J＝3.6Hz，13.2Hz)，3.64-3.73(1H，m)，3.76-3.91(2H，m)，4.06-4.34(2H，m).MS(FAB，POS)m/z：275(M+H)+(4)制备(2S，3R)-3-羟甲基-2-[(2RS)-(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基环戊酮(化合物A-5)
将化合物(A-4)(5.558g，20.28mmol)溶于二氯甲烷(55ml)中。在冰冷却下，向所得溶液中加入间-氯过苯甲酸(纯度80％，8.74g，40.56mmol)的二氯甲烷(85ml)溶液。室温下搅拌混合物1小时，过滤反应溶液，并向滤液中加入20％亚硫酸氢钠(6.48ml)、碳酸钠饱和水溶液(16.2ml)和水(50ml)，接着搅拌10分钟。在液-液分离后，将二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩。如此得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化(150ml，己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，得到化合物(A-5)(5.798g，产率：93.4％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.38(3H，s)，1.45(3H，s)，1.68-1.92(1H，m)，1.99-2.76(6H，m)，3.10-3.50(3H，m)，3.70-4.08(4H，m)，4.10-4.24(1H，dd，J＝6.14Hz，7.42Hz)，4.56-4.68(1H，m).MS(FAB，POS)m/z：307(M+H)+(5)制备(1R，2S)-2-[(2RS)-(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物C)
将化合物(A-5)(5.80g，18.94mmol)溶于丙酮(320ml)中。搅拌下，向所得溶液中加入琼斯(Jones)试剂直至溶液保持橙色为止。在冰冷却下，向反应混合物中加入2-丙醇，直至反应溶液变为绿色。真空浓缩混合物除去丙酮。向残留物中加入水(120ml)。混合物用二氯甲烷(200ml)萃取两次。二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到化合物(C)(4.59g，产率：75.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，s)，1.43(1.5H，s)，1.47(1.5H，s)，2.02(1H，m)，2.22-2.65(3H，m)，2.94-3.32(3H，m)，3.32-3.84(4H，m)，4.19(1H，m)，4.40(1H，m)，4.59(1H，m).MS(ESI，NEG)m/z：319(M-H)-(6)制备(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)}丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物1B)
将化合物(C)(32mg，0.1mmol)溶于丙酮(2ml)中，向其中加入(2R)-2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙硫醇(21.6mg，0.1mmol)的丙酮(1ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。然后向该反应溶液中加1N盐酸，以调节pH至6.8，之后浓缩该混合物。残留物用QAE-Sephadex(Cl型，110ml，0.05M-0.5M NaCl，各300ml，梯度洗脱)。收集目标馏份。在将pH调节至2.6后，将产物吸附在DIAION-SP207(10ml，Nippon Rensui K.K.)上，然后用水洗涤和用80％水合甲醇洗脱。用1N氢氧化钠调节pH至6.8，然后浓缩洗脱液至干，得到化合物(1B)的钠盐(26mg，产率：68.7％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：1.75-2.05(5H，m)，1.98(3H，s)，2.06-2.61(3H，m)，2.62-3.25(6H，m)，3.28-3.49(2H，m)，3.52-3.75(2H，m)，4.69(1H，t，J＝6.88Hz)MS(ESI，NEG)m/z：355(M-Na)-实施例7制备(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-(4-吗啉基)-3-氧代}丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物2B)
将化合物(C)(32mg，0.1mmol)溶于丙酮(2ml)中，并向其中加入(2R)-2-乙酰氨基-3-(4-吗啉基)-3-氧代丙硫醇(23.2mg，0.1mmol)的丙酮(1ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。按类似于实施例1的方式进行纯化，得到化合物(2B)的钠盐(22.4mg，产率：56.8％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：1.78-1.98(1H，m)，1.99(1H，s)，2.05-2.60(3H，m)，2.65-3.00(6H，m)，3.45-3.89(8H，m)，4.90(1H，t，J＝6.96)MS(FAB，POS)m/z：395(M+Na+H)+实施例8制备(1R，2S)-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-哌啶基)丙硫基}]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物3B)
将化合物(C)(32mg，0.1mmol)溶于丙酮(2ml)中，并向此溶液中加入(2R)-2-乙酰氨基-3-(1-哌啶基)-3-氧代丙硫醇(23mg，0.1mmol)的丙酮(1ml)溶液和1N氢氧化钠(0.2ml)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。按实施例6的类似方式进行纯化，得到化合物(3B)的钠盐(26.0mg，产率：66.3％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：1.40-1.72(6H，m)，1.82(1H，m)，1.98(3H，s)，2.04-2.60(3H，m)，2.62-3.20(4H，m)，3.32-3.70(4H，m)，4.98(1H，t，J＝7.04Hz)MS(ESI，NEG)m/z：369(M-Na)-实施例9制备(1R，2S)-2-[(2R)-({2-羧基-2-五氟丙酰氨基)乙硫基}]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物4B)
将化合物(C)(32mg，0.1mmol)溶于丙酮(2ml)中，并向此溶液中加入(2R)-2-羧基-2-五氟丙酰氨基乙硫醇(25.3mg，0.1mmol)的丙酮(1ml)溶液、甲醇(1ml)和1N氢氧化钠(0.3ml)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后按实施例1的类似方式进行纯化，得到化合物(4B)的钠盐(30.0mg，产率：66.5％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：1.71-1.98(1H，m)，2.05-2.60(3H，m)，2.62-3.25(6H，m)，4.41(1H，dd，J＝4.19Hz，9.24Hz)MS(ESI，NEG)m/z：428(M-Na)-实施例10制备反式-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)}丙硫基]甲基-3-甲氧基羰基-1-环戊酮(化合物5B)(1)制备反式-3-乙酰氧基-2-[2，3-双(羟基)丙硫基]甲基环戊酮(化合物a-2)
将反式-2，3-双(乙酰氧基甲基)环戊酮(化合物(a)，18.72g，81.8mmol)的丙酮(160ml)溶液加到α-硫甘油(8.7g)中。所得混合物在室温下搅拌20分钟。浓缩反应溶液。所得残留物溶于甲醇，并向其中加入硅胶(100g)，接着浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(300ml，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-5∶1)，得到化合物(a-2)(21.88g，产率：96.8％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ：1.56-1.79(1H，m)，2.07(3H，s)，2.10-2.96(9H，m)，3.56-3.60(2H，m)，3.66-3.78(1H，m)，4.21-4.34(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：277(M+H)+(2)制备反式-3-乙酰氧基-2-[2，3-0-异亚丙基)丙硫基]甲基环戊酮(化合物a-3)
将化合物(a-2)(21.9g，79.27mmol)溶于无水丙酮(120ml)中。在冰冷却下，向所得溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(1.4g)、二甲氧基丙烷(29.4ml)。混合物在室温下搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入水(140ml)和乙酸乙酯(280ml)，用饱和碳酸氢钠调节水相的pH至7.0。水相用乙酸乙酯(200ml)萃取两次。以氯化钠饱和水溶液(150ml)洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物(a-3)(23.34g，产率：93.2％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，1.42(3H，s)，1.50-1.76(1H，m)，2.08(3H，m)，2.10-2.96(9H，m)，3.65-3.74(1H，m)，4.05-4.18(2H，m)，4.18-4.29(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：317(M+H)+(3)制备反式-3-羟甲基-2-[2，3-0-异亚丙基)丙硫基]甲基环戊酮(化合物a-4)
将化合物(a-3)(1097mg，3.47mmol)溶于甲醇(200ml)中，在冰冷却下，向其中加入1N氢氧化钠(3.47ml)。室温搅拌混合物15分钟。然后在冰冷却下用1N盐酸调节pH至7.0，浓缩该混合物。向所得残留物中加入水(3ml)，用乙酸乙酯(15ml)萃取三次。将乙酸乙酯层用氯化钠饱和水溶液(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所得残留物以硅胶柱色谱法纯化(50ml，氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到化合物(a-4)(739mg，产率：77.5％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.35(3H，s)，1.43(3H，s)，1.58-1.81(1H，m)，2.00-2.81(9H，m)，3.02-3.11(1H，dd，J＝3.5Hz，13.2Hz)，3.64-3.73(1H，m)，3.76-3.91(2H，m)，4.06-4.34(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：275(M+H)+(4)制备反式-3-羟甲基-2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基环戊酮(化合物a-5)
将化合物(a-4)(5140mg，18.76mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。在冰冷却下，向此溶液中加入间-氯过苯甲酸(8093mg，纯度80％，37.32mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时。过滤反应溶液，向滤液中加入20％亚硫酸氢钠(6ml)、碳酸钠饱和水溶液(6ml)和水(50ml)，随后进行搅拌。待液-液分离后，将二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。如此得到的残留物以硅胶柱色谱法纯化(160ml，己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，得到化合物(a-5)(4610mg，产率：80.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，s)，1.46(3H，s)，1.73-1.92(1H，m)，1.98-2.73(6H，m)，3.10-3.49(3H，m)，3.68-4.08(4H，m)，4.16-4.24(1H，dd，J＝6.14Hz，7.42Hz)，4.56-4.68(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：307(M+H)+(5)制备反式-2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物c)
将化合物(a-5)(2630mg，8.59mmol)溶于丙酮(150ml)中。搅拌下，向此溶液中加入琼斯试剂，直至反应溶液变为橙色。然后在冰冷却下，向该反应混合物中加2-丙醇至反应溶液变为绿色为止。浓缩混合物，并向残留物中加水(60ml)。混合物用二氯甲烷(100ml)萃取三次。将二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到化合物(c)(1948mg，产率：70.8％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，s)，1.43(1.5H，s)，1.47(1.5H，s)，2.02(1H，m)，2.22-2.65(3H，m)，2.94-3.32(3H，m)，3.32-3.84(4H，m)，4.19(1H，m)，4.40(1H，m)，4.59(1H，m)MS(ESI，NEG)m/z：319(M-H)-(6)制备反式-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)}丙硫基]甲基-3-甲氧基羰基-1-环戊酮(化合物5B)
按照实施例1的类似方法，使化合物(c)(32mg，0.1mmol)、(2R)-2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙硫醇(21.6mg，0.1mmol)和1N氢氧化钠(0.2ml)进行反应和纯化，得到反式-2-[(2R)-{2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-吡咯烷基)}丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸钠。将此产物溶于DMF(3ml)中，并向其中加入甲基碘(20μl)，随后在室温下搅拌35分钟。浓缩反应溶液至干。残留物以硅胶柱色谱法纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得到化合物(5B)(18mg，产率：48.6％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.80-2.10(5H，m)，2.00(3H，s)，2.10-2.60(3H，m)，2.68-3.20(6H，m)，3.38-3.70(4H，m)，3.75(3H，s)，4.90(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.34Hz)MS(FAB，POS)m/z：371(M+H)+实施例11制备反式-2-[(2R)-[2-乙酰氨基-3-{1-((2S)-2-甲氧基羰基吡咯烷基)}-3-氧代]丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物6B)
将化合物(c)(53mg，0.165mmol)和(2R)-2-乙酰氨基-3-[1-{(2S)-2-甲氧基羰基]吡咯烷基}-3-氧代丙硫醇(45.3mg，0.165mmol)溶于丙酮(3ml)中。向此溶液中加入甲醇(1ml)和1N氢氧化钠(0.33ml)。室温搅拌该混合物1.5小时。之后向反应混合物中加入1N盐酸以调节pH至2.5，浓缩混合物至干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(25ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物(6B)(40.3mg，产率：58.9％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.80-2.55(8H，m)，2.01-2.02(3H，sx2)，2.56-3.42(6H，m)，3.62-4.00(5H，m)，4.50(1H，m)，4.75-5.19(1H，m)，7，207.52(1H，m)，7.80(1H，brs)MS(ESI，NEG)m/z：414(M-H)-实施例12制备反式-2-[(2R)-[2-乙酰氨基-3-{1-((2S)-2-甲氧基羰基氮杂环丁基)}-3-氧代]丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物7B)
将化合物(c)(92mg，0.288mmol)和(2R)-2-乙酰氨基-3-[1-{(2S)-2-甲氧基羰基]氮杂环丁基}-3-氧代丙硫醇(75.0mg，0.288mmol)溶于丙酮(3ml)中。向此溶液中加入甲醇(1ml)和1N氢氧化钠(0.58ml)。室温搅拌混合物1.5小时。之后向反应混合物中加入1N盐酸以调节pH至2.5，浓缩该混合物至干。残留物通过硅胶柱色谱纯化(25ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物(7B)(43.0mg，产率：37.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.00(3H，sx2)，2.08-3.60(12H，m)，3.76-3.84(3H，sx2)，3.99-4.55(2H，m)，4.60-5.35(2H，m)，7.12-7.50(1H，m)，7.90-8.60(1H，brs)MS(ESI，NEG)m/z：399(M-H)-实施例13制备反式-2-[(2R)-(2-羧基-2-五氟丙酰氨基)乙硫基]甲基-3-羟甲基-1-环戊酮(化合物8B)
将化合物(c)(45.6mg，0.2mmol)溶于丙酮(4ml)中。向此溶液中加入(2R)-2-羧基-2-五氟丙酰氨基乙硫醇(50.6mg，0.2mmol)的甲醇(1.5ml)溶液和1N氢氧化钠(0.8ml)。室温搅拌混合物1小时。之后向反应混合物中加入1N盐酸调节pH至2.5，浓缩混合物至干。残留物按实施例1的类似方法纯化，得到化合物(8B)(71mg，产率：83.1％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：1.50-1.76(1H，m)，2.20-2.65(5H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.50-3.90(2H，m)，4.43(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：416(M+H)+实施例14制备反式-2-[(11-乙酰氨基-11-羧基)十一烷硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物9B)(1)制备1-乙酰氨基-11-苄氧基-1，1-二乙氧基羰基十一烷(化合物r-2)
向乙醇钠(834mg，12.25mmol)中加入无水乙醇(10.5ml)和乙酰胺基丙二酸二乙酯(2661mg，12.25mmol)。之后搅拌10分钟，再向混合物中加入1-苄氧基-10-碘癸烷(化合物q-1)(2661mg，12.25mmol)。加热回流混合物4小时，然后真空浓缩。向残留物中加入氯仿(200ml)和水(100ml)进行分离。有机层用氯化钠饱和水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(300ml，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到化合物(r-2)(5080mg，产率：89.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.05-1.42(18H，m)，1.60(4H，m)，2.02(3H，s)，2.30(2H，m)，3.48(2H，t，J＝6.64Hz)，4.26(4H，q，J＝7.08Hz)，4.50(2H，s)，6.78(1H，brs)，7.30(5H，m)(2)制备1-乙酰氨基-1，1-二乙氧基羰基-11-羟基十一烷(化合物r-3)
将化合物(r-2)(5090mg，10.99mmol)溶于乙醇(132ml)中，向此溶液中加入10％Pd-C(50％湿物，1100mg)。然后将混合物在氢气氛下室温搅拌3小时。过滤反应溶液，浓缩滤液后得到化合物(r-3)(3760mg，产率：91.7％)。MS(FAB，POS)m/z：374(M+H)+.(3)制备1-乙酰氨基-1-羧基-11-羟基十一烷(化合物r-4)
将化合物(r-3)(3760mg，10.08mmol)溶于乙醇(6ml)中。用1N盐酸调节pH至2.0，然后加热回流混合物8小时，在此期间通过加1N盐酸保持pH为2.0。冷却反应溶液，沉淀出无色结晶。过滤此结晶得到化合物(r-4)(1341mg，产率：48.7％)。MS(FAB，POS)m/z：274(M+H)+.(4)制备1-乙酰氨基-11-乙酰硫基-1-甲氧基羰基十一烷(化合物r-5)
将化合物(r-4)(176mg，0.64mmol)溶于甲醇(2ml)中，加入TMS-重氮甲烷。使其反应15分钟，然后浓缩混合物。将残留物加入到对-甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓盐(190mg，0.637mmol)的苯∶丙酮(1∶1，3ml)溶液内，并向其中进一步加入三乙胺(88.6μl)。所得混合物于30℃搅拌2小时。然后向该反应溶液中加入硫代乙酸(45.5μl)和三乙胺(88.6μl)。加热回流混合物2小时。之后浓缩反应溶液。向残留物中加入二氯甲烷(10ml)和水(5ml)用于液相分离。水层用二氯甲烷(10ml)萃取两次。收集二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱纯化(25ml，二氯甲烷)，得到化合物(r-5)(222mg，产率：100％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.30(15H，m)，1.47-1.96(5H，m)，2.04(3H，s)，2.33(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.04Hz)，3.76(3H，s)，4.61(1H，m)，6.02(1H，d，J＝7.69Hz)(5)制备1-乙酰氨基-1-羧基-11-巯基十一烷(化合物r)
将化合物(r-5)(222mg，0.64mmol)溶于甲醇(3ml)中，并向此溶液中加入1N盐酸(1.3ml)，接着室温搅拌2小时。待用1N盐酸调节pH至3.0后，浓缩混合物。所得残留物以硅胶柱色谱法纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到化合物(r)(123mg，产率：66.9％)。MS(ESI，NEG)m/z：288(M-H)-.(6)制备反式-2-[(11-乙酰氨基-11-羧基)十一烷硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物9B)
将化合物(r)(57.8mg，0.2mmol)和反式-2-[(2RS)-(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物c)(64mg，0.2mmol)溶于丙酮(3ml)中。向此溶液中加入1N氢氧化钠(0.6ml)，之后将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后用1N盐酸调节pH至6.8。浓缩混合物，并用QAE-Sephadex纯化所得残留物。再次调节pH至6.8。将产物吸附在活性炭(12ml)上，用水洗涤，接着用80％水合甲醇洗脱。浓缩洗脱液，得到化合物(9B)的钠盐(28.9mg，产率：32.7％)。1H-NMR(200MHz)δ：1.15-1.41(16H，m)，1.45-1.98(5H，m)，1.99(3H，s)，2.10-2.65(5H，m)，2.71-3.00(4H，m)，4.08(1H，dd，J＝4.68，8.6Hz)MS(ESI，NEG)m/z：450(M-Na)-实施例15制备(1R，2S)-2-[(2R)-2-乙酰氨基-3-氧代-3-{1-(4-苯基)哌嗪基}丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物13B)
向化合物(C)(32mg，1mmol)中加入(2R)-2-乙酰氨基-3-氧代-3-[1-(4-苯基哌嗪基)]丙硫醇(29.3mg，1mmol)的甲醇溶液(3ml)、丙酮(1ml)和1N氢氧化钠(0.2ml)。所得混合物在室温下搅拌3小时。然后该向反应溶液中加入1N盐酸调节pH至2.8，再加入200mg硅胶。浓缩混合物至干。残留物用硅胶柱色谱纯化(30ml，氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到化合物(13B)(28.5mg，产率：63.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.85，2.13(1H，m)，2.01(3H，s)，2.06-2.60(3H，m)，2.63-3.12(6H，m)，3.68-3.92(4H，m)，5.25(1H，dd，J＝6.96Hz，15.02Hz)，6.25(1H，brs)，6.93(3H，m)，7.28(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.42Hz)MS(FAB，POS)m/z：448(M+H)+实施例16制备(1R，2S)-2-{3-(3-吡啶基)丙硫基}甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物14B)
将化合物(C)(32mg，0.1mmol)溶于丙酮(1ml)中，并向其中加入3-(3-吡啶基)丙硫醇(15.3mg，0.1mmol)的甲醇溶液(1ml)和1N氢氧化钠(0.18ml)。室温搅拌所得混合物3小时。浓缩混合物，并将残留物用QAE-Sephadex(Cl型，110ml，0.05M-0.5M氯化钠水溶液，各300ml，梯度洗脱)。收集目标级份。待pH调节至2.8之后，将产物吸附在SEPABEADS SP207(12ml，Nippon Rensui K.K.)上，水洗，然后用80％水合甲醇洗脱。收集目标级份，得到化合物(14B)(29.6mg，产率：89.8％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ：1.81-2.08(3H，m)，2.10-2.60(5H，m)，2.68-3.00(5H，m)，3.08(1H，m)，7.40(1H，m)，7.78(1H，m)，8.40(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：294(M+H)+实施例17制备(1R，2S)-2-[3-{3-(碘化1-甲基吡啶鎓基)}丙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物15B)
将化合物(C)(32mg，0.1mmol)溶于丙酮(1ml)中。向此溶液中加入3-{3-(碘化1-甲基吡啶鎓基)}丙硫醇(30mg，0.1mmol)的甲醇溶液(1.5ml)和1N氢氧化钠。室温搅拌混合物2小时。然后浓缩反应溶液，残留物按实施例16的类似方式纯化，得到化合物(15B)(17.8mg，产率：41％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ：1.85-2.10(3H，m)，2.12-2.48(3H，m)，2.48-2.86(5H，m)，2.87-3.08(3H，m)，4.42(3H，m)，7.99(1H，dd，J＝6.23Hz，7.69Hz)，8.48(1H，d，J＝7.69Hz)，8.76(1H，d，J＝6.23Hz)，8.89(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：308(M-H)+实施例18制备5-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-2-环戊烯-1-酮(化合物1C)(1)制备(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(化合物a)
将化合物(c)(370mg，1.24mmol)溶于甲醇(4ml)中，并向此溶液中加入甲基碘(0.16ml，2.48mmol)。室温搅拌该混合物2小时。浓缩反应溶液之后，向残留物中加入甲醇(3ml)和N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(220mg，1.24mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应溶液，残留物用硅胶柱色谱纯化(60ml，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，得到化合物(a-1)(378mg，产率：75.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.12(3H，s)，0.14(3H，s)，0.92(9H，s)，2.07(3H，s)，2.31(1H，dd，J＝2.11Hz，18.31Hz)，2.80(1H，dd，J＝5.99Hz，18.31Hz)，2.99(2H，m)，3.30(2H，m)，3.78(3H，s)，4.86(1H，m)，4.92(1H，m)，6.56(1H，d，J＝7.69Hz)，7.29(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：402(M+H)+(2)制备(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(化合物a-2)
将化合物(a-1)(378mg，0.94mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中。在冰冷却下，向此溶液中加入间-氯过苯甲酸(406mg，纯度80％，1.88mmol)。之后再向反应溶液中加入水(15ml)和20％亚硫酸氢钠(3ml)，并向混合物中加入碳酸氢钠饱和溶液至水层的pH变为7.0。所得二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液洗涤，尔后浓缩。残留物用硅胶柱色谱纯化(50ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物(a-2)(355mg，产率：87.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.13(3H，s)，0.14(3H，s)，0.96(9H，s)，2.08(3H，s)，2.35(1H，dd，J＝2.16Hz，18.52Hz)，2.86(1H，dd，J＝5.94Hz，18.52Hz)，3.65(2H，d，J＝4.97Hz)，3.80(3H，s)，3.81-4.16(2H，m)，4.89-5.09(2H，m)，6.70(1H，brd，J＝7.41z)，7.66(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：434(M+H)+(3)制备(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烷-1-酮(化合物a)
将化合物(a-2)(355mg，0.82mmol)溶于乙醇(20ml)中，并向此溶液中加入10％Pd-C(80mg，50％水合物)。所得混合物在氢气氛下室温搅拌5小时。过滤反应溶液，浓缩滤液后得到化合物(a)(330mg，产率：92.9％)。MS(FAB，POS)m/z：436(M+H)+。(4)制备(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羰基)乙硫基]甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烷-1-酮(化合物a-3)
向化合物(a)(330mg，0.76mmol)中加入丙酮(2ml)、甲醇(8ml)、N-乙酰基-L-半胱氨酸(123.9mg，0.76mmol)和1N氢氧化钠(1.52ml)。室温搅拌混合物2小时。然后浓缩反应溶液，采用Sephadex LH-20(200ml，80％水合甲醇)纯化，得到化合物(a-3)(299mg)。此化合物无需进一步纯化直接用于后续反应。(5)制备5-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-2-环戊烯-1-酮(化合物1C)
向化合物(a-3)(299mg，0.76mmol)中加入甲醇(15ml)、水(1ml)和Dowex 50(H+型，300mg)。室温搅拌所得混合物20小时。过滤后，向滤液中加入硅胶(1g)，接着浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(80ml，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝5∶1∶0.1)，得到化合物(1C)(83mg，产率：39％)。1H-NMR(200MHz，D20)δ：2.00(3H，s)，2.45-3.16(7H，m)，4.52(1H，m)，6.20(1H，m)，7.98(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：258(M+H)+实施例19制备(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-羟基-2-环戊烯-1-酮(化合物2C)
在(4R)-2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙磺酰基]甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯-1-酮(165mg，0.38mmol)中加入丙酮(2ml)、甲醇(4ml)、N-乙酰基-L-半胱氨酸(61.9mg，0.39mmol)和1N氢氧化钠(0.76ml)。室温搅拌所得混合物2小时。然后浓缩反应溶液。向残留物中加入甲醇(5ml)、水(1ml)和Dowex 50(H型，700mg)，接着室温搅拌16小时。过滤后，向反应混合物中加入硅胶(500mg)，然后浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(80ml，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝5∶1∶0.1)。浓缩后，将残留物溶于水(10ml)，并向其中加入1N氢氧化钠调节pH至6.9。从而得到化合物(2C)的钠盐(61mg，产率：54.4％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：2.00(3H，s)，2.3(1H，dd，J＝1.83Hz，18.83Hz)，2.75-3.07(3H，m)，3.32(2H，s)，4.48(1，dd，J＝4.76Hz，8.01Hz)，4.98(1H，m)，7.52(1H，m)MS(ESI，NEG)m/z：272(M-Na)-实施例20制备2-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-3-羟基-2-环戊烯-1-酮(化合物3C)
向化合物(d)(347mg，1.18mmol)中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(193mg，1.18mmol)、甲醇(2ml)、丙酮(4ml)和1N氢氧化钠(2.36ml)。所得混合物在室温下搅拌，向混合物中分批加入1N氢氧化钠直至反应溶液变为中性(4小时)。然后向反应溶液中加入硅胶(1.2g)。浓缩该混合物。残留物以硅胶柱色谱法纯化(100ml，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝5∶1∶0.1至2.5∶1∶0.1)，得到化合物(3C)(308mg，产率：95.6％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：2.00(1H，s)，2.49(4H，s)，2.72-2.99(2H，s)，3.26(2H，s)，4.38(1H，dd，J＝4.68Hz，8.26Hz)MS(FAB，NEG)m/z：272(M-H)-实施例21制备3-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-4-氧代-1-正戊酸(化合物1D)
将化合物(a)(256.3mg，2.00mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，并向此溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(609mg，4.00mmol)。室温反应混合物过夜。然后向该反应混合物中加入Amberlist-15(3g)，搅拌该混合物5分钟。滤除树脂，真空浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(40ml，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2至1∶1)，以分离含化合物(b)的级份。真空浓缩所得级份。将所得残留物溶于四氢呋喃(3ml)，并向其中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(107.7mg，0.66mmol)和三乙胺(265.1mg，2.62mmol)。室温搅拌过夜，尔后真空浓缩反应溶液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(40ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1至2∶1)。真空浓缩收集的目标级份，进而再溶于四氢呋喃(3ml)和甲醇(1ml)中。向所得溶液中加入Amberlist-15(2g)。搅拌混合物3分钟后，滤除树脂，并真空浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱纯化(40ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物(1D)(40.9mg，产率：7％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6))δ：1.86(3H，s)，2.18(3H，s)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.05(1H，m)，4.38(1H，ddd，J＝8.1，8.1，5.1Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)MS(FAB，POS)m/z：292(M+H)+
按照和上述方法类似的方式，可以制得3-{(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫基}甲基-4-氧代-1-正戊酸(化合物2D)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.86(3H，s)，2.17(3H，s)，2.4-2.7(2H，m)，2.7-3.0(4H，m)，3.04(1H，m)，3.65(3H，s)，4.46(1H，ddd，J＝8.1，8.1，5.7Hz)，8.39(1H，d，J＝8.1Hz)MS(FAB，POS)m/z：306(M+H)+实施例22制备反式-2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫基}甲基-3-乙氧基羰基-1-环丁酮(化合物3D)(1)制备反式-2-羟甲基-3-乙氧基羰基-1-环丁酮(化合物e-2)
冰冷却下，向正丁基锂(1.59M/己烷溶液，2.79mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中加入二异丙胺(0.296g，2.92mmol)，搅拌所得混合物10分钟。冷却至-78℃后，向混合物中滴加入3-乙氧基羰基-1-环丁酮(化合物e-1)(355.4mg，2.50mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液，然后搅拌15分钟。待温度升高至0℃后，搅拌混合物15分钟，并再次冷却至-78℃。向该反应体系中加入六甲基磷酰三胺(535.8mg，2.99mmol)。搅拌5分钟后，将通过在160℃下裂化并用-78℃乙醚吸收而收集到的甲醛溶液通过针注入到反应体系中。加盐酸终止反应，然后滤除不溶物。真空浓缩所得滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(50ml，己烷∶乙醚＝1∶1至1∶2)，得到化合物(e-2)(50.7mg，产率：12％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.17(1H，br)，3.23(2H，m)，3.6-4.0(4H，m)，4.20(2H，q，J＝7Hz)(2)制备2-亚甲基-3-乙氧基羰基-1-环丁酮(化合物f)
将化合物(e-2)溶于二氯甲烷(2ml)中。在冰冷却下，向此溶液中加入三乙胺(60.1mg，0.59mmol)和甲磺酰氯(36.7mg，0.32mmol)。在同样条件下搅拌该混合物30分钟。向该反应体系中加入水和乙醚进行分离。所得有机层用水和氯化钠饱和水溶液依次洗涤，以无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到化合物(f)(40.3mg，产率：96％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7Hz)，3.30(1H，dd，J＝15Hz，8Hz)，3.40(1H，dd，J＝15.6Hz)，4.00(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7Hz)，5.50(1H，m)，6.03(1H，m)(3)制备反式-2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙硫基}甲基-3-乙氧基羰基-1-环丁酮(化合物3D)
将化合物(f)(40.3mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。在冰冷却下，向此溶液中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(46.1mg，0.26mmol)和三乙胺(10.9mg，0.11mmol)。在同样条件下搅拌该混合物1小时。浓缩反应溶液，残留物通过硅胶柱色谱(20ml，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)和Sephadex LH-20(10ml，用甲醇洗脱)纯化，得到化合物(3D)(27.4mg，产率：36.4％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，2.07(3H，s)，2.80(2H，m)，3.0-3.5(5H，m)，3.78(3H，s)，3.84(1H，m)，4.24(2H，dd，J＝7.0，1.7Hz)，4.83(1H，dt，J＝7.6，4.9Hz)，6.46(1H，brs，J＝6.3Hz)MS(FAB，POS)m/z：332(M+H)+实施例23制备反式-2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-3-氧代-1-环丁烷羧酸(化合物4D)
在向化合物(3)(17.4mg，0.05mmol)中加入3N盐酸水溶液(4ml)后，室温搅拌混合物过夜。真空浓缩反应溶液。所得残留物用SephadexLH-20(100ml和200ml，甲醇洗脱)纯化两次，再通过硅胶柱色谱纯化两次(2ml，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1至2∶1)，得到化合物(4D)(6.0mg，产率：40％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ：2.01(3H，2.80-4.0(8H，m)，4.60(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：290(M+H)+实施例24制备反式-3-乙酰氧基甲基-2-(2，3-二羟基丙硫基)甲基-1-环丁酮(化合物5D)(1)制备3-乙酰氧基甲基-2-亚甲基-1-环丁酮(化合物d)
向化合物(c)(30mg，0.14mmol)中加入四氢呋喃(3ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(25.5mg，0.168mmol)，然后室温搅拌所得混合物1小时。反应溶液通过硅胶柱色谱纯化(10ml，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物(d)(23mg，产率：95.5％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：2.00(3H，s)，2.65-3.30(3H，m)，4.33(2H，m)，5.30(1H，d，J＝4.1Hz)，5.80(1H，d，J＝4.1Hz)(2)制备反式-3-乙酰氧基甲基-2-(2，3-二羟基丙硫基)甲基-1-环丁酮(化合物5D)
将化合物(d)(23mg，0.133mmol)溶于丙酮(1ml)中，并向此溶液中加入α-硫甘油(11μl，0.133mmol)的甲醇(1ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物(5D)(19mg，产率：51.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.07，2.10(3H，sx2)，2.45-3.45(8H，m)，3.50-3.90(3H，m)，4.33(2H，m)实施例24制备2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-3-氧代-1-环己烷羧酸(化合物6D)(1)制备4，5-二甲氧基羰基-3-三甲基甲硅烷氧基-1-环己烯(化合物g-3)
将化合物(g-1)(589mg，4.09mmol)和化合物(g-2)(588mg，4.09mmol)溶于苯。在150℃反应5小时。然后浓缩反应溶液，残留物通过硅胶柱色谱纯化(80ml，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)，得到化合物(g-3)(875mg，产率：74.6％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：0.05-0.12(9H，m)，1.95-2.20(1H，m)，2.70-2.94(1H，m)，2.95-3.19(1H，m)，3.68(3H，m)，3.70(3H，s)，4.50(1H，m)，5.50-5.90(2H，m)(2)制备4，5-双(羟甲基)-3-羟基-1-环己烯(化合物g-4)
将硼氢化锂悬浮在无水四氢呋喃(25ml)中。在冰冷却下，向此悬浮液中滴加化合物(g-3)(875mg，3.05mmol)的无水四氢呋喃(4ml)溶液。反应2小时。然后向该混合物中加入水(0.196ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.196ml)和水(0.59ml)。继续搅拌。然后过所得滤悬浮液，并浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物(g-4)(340mg，70.5％)。(3)制备5，6-双(羟甲基)-2-环己烯-1-酮(化合物g-5)
将化合物(g-4)(320mg，2.02mmol)溶于丙酮(20ml)中。逐渐向该溶液内加入二氧化锰(1400mg)。反应之后，滤去沉淀物，并浓缩所得滤液，残留物通过硅胶柱色谱纯化(40ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物(g-5)(205mg，61.1％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.30-2.60(4H，m)，3.65(2H，m)，3.76(1H，dd，J＝3.67Hz，11.08Hz)，4.10(1H，dd，J＝3.67Hz，11.08Hz)，5.98(1H，dt，J＝2.12Hz，12.13Hz)，7.08(1H，m)
(4)制备2，3-双(乙酰氧基甲基)-1-环己酮(化合物g-6)
向化合物(g-5)(205mg，1.31mmol)中加入吡啶(10ml)和乙酸酐(3ml)。所得混合物在室温下反应2小时。然后浓缩反应溶液，残留物通过硅胶柱色谱(20ml，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化。浓缩所得级份，进而将所得浓缩物溶于乙醇(20ml)。向此溶液中加入钯-碳(50％水合物)(50mg)。在氢气氛及室温下反应过夜。滤去催化剂，并浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(30ml，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物(g-6)(175mg，73.0％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.70(2H，m)，1.89-2.20(3H，m)，2.02(3H，s)，2.08(3H，s)，4.13(2H，m)，4.38(2H，m)(5)制备3-乙酰氧基甲基-2-[2，3-(二羟基)丙硫基]甲基-1-环己酮(化合物g-7)
将2，3-双(乙酰氧基甲基)-1-环己酮(化合物g-6)(200mg，0.826mmol)溶于丙酮(3ml)中。向此溶液中加入α-硫甘油(89.2mg，0.826mmol)的甲醇(1ml)溶液和1N氢氧化钠(0.826ml)。室温搅拌所得混合物1小时。向反应混合物中加入硅胶(1g)。浓缩后，将残留物以硅胶柱色谱法纯化(30ml，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物(g-7)(175mg，产率：73.0％)。MS(FAB，POS)m/z：291(M+H)+.(6)制备3-乙酰氧基甲基-2-[(2，3-0-异亚丙基)丙硫基]甲基-1-环己酮(化合物g-8)
将化合物(g-7)(170mg，0.586mmol)溶于无水丙酮(1.5ml)中。向此溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(11mg，0.06mmol)、二甲氧基丙烷(0.34ml，1.76mmol)。室温搅拌所得混合物30分钟。然后向反应混合物中加入水(2ml)，用饱和碳酸氢钠调节pH至7.0，接着用乙酸乙酯(5ml)萃取混合物三次。有机层用氯化钠饱和水溶液(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物(g-8)(191mg，产率：98.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.30(3H，s)，1.39(3H，s)，1.52-2.15(5H，m)，2.03(3H，s)，2.20-3.05(7H，m)，3.67(1H，m)，3.82-4.29(4H，m)(7)制备3-羟甲基-2-[(2，3-0-异亚丙基)丙硫基]甲基-1-环己酮(化合物g-9)
将化合物(g-8)(191mg，0.578mmol)溶于甲醇(2ml)中。在冰冷却下，向此溶液中加入水(0.2ml)和1N氢氧化钠(0.57ml)。在冰冷却下搅拌该混合物15分钟。向反应混合物中加入1N盐酸，将其pH调节至6.8。向反应体系中加入500mg硅胶。然后浓缩该混合物，并将残留物用硅胶柱色谱纯化(20ml，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到化合物(g-9)(155mg，产率：93.1％)。MS(FAB，POS)m/z：289(M+H)+.(8)制备3-羟甲基-2-[(2RS)-(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-1-环己酮(化合物g-10)
将化合物(g-9)(155mg，0.538mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中。在冰冷却下，向此溶液中加入间-氯过苯甲酸(232mg，纯度：80％，1.07mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。反应之后，过滤混合物，并向所得滤液中加入水(4ml)和20％亚硫酸氢钠(0.17ml)。向混合物中加入饱和碳酸氢钠至水层的pH变为7.0为止。然后用二氯甲烷(10ml)萃取水层两次，并将二氯甲烷层用氯化钠饱和水溶液(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。残留物以硅胶柱色谱法纯化(18ml，己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)，得到化合物(g-10)(151mg，产率：87.7％)。MS(FAB，POS)m/z：321(M+H)+.(9)制备2-[(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环己烷羧酸(化合物g)
将化合物(g-10)(151mg，0.47mmol)溶于丙酮(9ml)。向溶液中加琼斯试剂至溶液变为橙色为止。室温搅拌混合物10分钟。然后向该反应混合物中加入2-丙醇至其变为绿色为止。浓缩混合物，接着向该浓缩物中加入水(5ml)。所得溶液用二氯甲烷(5ml)萃取三次。用氯化钠饱和水溶液(10ml)洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物(g)(88.6mg，产率：56.4％)。MS(ESI，NEG)m/z：333(M-H)-.(10)制备2-{(2R)-2-乙酰氨基-2-羧基乙硫基}甲基-3-氧代-1-环己烷羧酸(化合物6D)
将化合物(g)(88.6mg，0.265mmol)溶于丙酮(3ml)中。向此溶液中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(43.2mg，0.265mmol)、1N氢氧化钠(0.78ml，0.795mmol)和甲醇(1ml)。室温搅拌所得混合物2小时。然后用1N盐酸调节混合物的pH至6.8，残留物通过Sephadex LH-20纯化(200ml，80％水合甲醇)，得到化合物(6D)的钠盐(57.7mg，产率：60.3％)。1H-NMR(200MHz，D2O)δ：1.52-2.18(4H，m)，2.00(3H，s)，2.27-3.22(8H，m)，4.28(1H，dd，J＝4.03Hz，8.34Hz)MS(ESI，NEG)m/z：361(M-Na)-实施例25制备3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基]甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(化合物7D)
向4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-苯基丁酸(66mg，0.24mmol)中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸(39mg，0.24mmol)和乙醇(4ml)。加热回流所得混合物2小时。然后真空浓缩反应混合物，并向残留物中加入水(5ml)和乙酸乙酯(8ml)。用1N盐酸调节水层的pH至2.0，接着进行液-液分离。混合物用乙酸乙酯(8ml)萃取两次。收集乙酸乙酯层，用氯化钠饱和水溶液(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(20ml，氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到化合物(7D)(45mg，产率：53.1％)。1H-NMR(60MHz，CD3OD)δ：2.19(1.5H，s)，2.20(1.5H，s)，2.50-3.30(6H，m)，4.16(1H，m)，4.58(1H，m)，7.55(3H，m)，8.00(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：354(M+H)+实施例26制备3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(化合物8D)
向4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-苯基丁酸(103mg，0.37mmol)中依次加入N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(66.3mg，0.37mmol)和乙醇(4ml)。加热回流所得混合物1小时。然后按实施例25的类似方式纯化反应混合物，得到化合物(8D)(116mg，产率：84.5％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：2.01(1.5H，s)，2.03(1.5H，s)，2.48-3.16(6H，m)，3.70(1.5H，s)，3.73(1H，s)，4.17(1H，m)，4.85(1H，m)，6.70(1H，m)，7.52(3H，m)，7.90(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：368(M+H)+实施例27制备3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(化合物9D)
向4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-丁酸(109mg，0.37mmol)中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(66.3mg，0.37mmol)和乙醇(3ml)。加热回流所得混合物2小时。然后以实施例25的类似方式进行纯化，得到化合物(9D)(110mg，产率：73.4％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.98(1.5H，s)，2.05(1.5H，s)，2.68(2H，m)，2.90(4H，m)，3.69(1.5H，s)，3.72(1.5H，s)，3.89(3H，s)，4.02(1H，m)，4.80(1H，m)，6.48-6.72(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.92Hz)，7.40(1H，brs)，7.98(2H，dd，J＝3.3Hz，8.92Hz)MS(FAB，POS)m/z：398(M+H)+实施例28制备3-{2-(乙酰氨基)乙硫基}甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(化合物10D)
向4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-4-苯基丁酸(109mg，0.37mmol)中加入N-乙酰基-L-半胱胺(45mg，0.37mmol)和乙醇(3ml)。加热回流所得混合物2小时。然后以实施例25的类似方式进行纯化，得到化合物(10D)(93mg，产率：72％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.98(1.5H，s)，2.58-2.76(4H，m)，2.90(2H，m)，3.39(2H，m)，3.89(3H，m)，4.07(1H，m)，6.12(1H，t，J＝4.68Hz)，6.60(1H，brs)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.98(2H，d，J＝8.9Hz)MS(FAB，POS)m/z：340(M+H)+实施例29制备3-{2-(乙酰氨基)乙硫基}甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(化合物11D)
向4-氧代-4-苯基-3-(1-哌啶基)甲基-丁酸(103mg，0.37mmol)中加入N-乙酰基-L-半胱胺(45mg，0.37mmol)和乙醇(3ml)。加热回流所得混合物2小时。然后以实施例25的类似方式进行纯化，得到化合物(11D)(83mg，产率：71.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.97(3H，s)，2.58-2.78(4H，m)，2.90(2H，m)，3.48(2H，m)，4.11(1H，m)，6.25(1H，t，J＝5.21Hz)，7.50(3H，m)，7.98(2H，m)，8.05(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：310(M+H)+实施例30制备3-{2-(乙酰氨基)乙硫基}甲基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(化合物12D)
向4-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-丁酸(131mg，0.47mmol)中加入N-乙酰基-L-半胱胺(57mg，0.47mmol)和乙醇(3ml)。加热回流所得混合物。然后以实施例25的类似方式进行纯化，得到化合物(12D)(114mg，产率：73.6％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：2.30(3H，s)，2.70(3H，s)，2.76-3.30(4H，m)，3.30-4.15(4H，m)，4.33(1H，m)，6.70(1H，t，J＝6.0Hz)，7.50(2H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，brs)，8.16(2H，d，J＝9.2Hz)MS(FAB，POS)m/z：382(M+H)+实施例31制备3-{(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基}甲基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(化合物13D)
向4-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基-丁酸(142mg，0.52mmol)中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(92mg，0.52mmol)和乙醇(3ml)。加热回流此混合物2小时。然后以实施例25的类似方式进行纯化，得到化合物(13D)(126mg，产率：63.5％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：2.30(3H，s)，2.38(1.5H，s)，2.80(3H，s)，2.98-3.60(6H，m)，4.01(1.5H，s)，4.10(1.5H，s)，4.40(1H，m)，5.14(1H，m)，7.02(1H，m)，7.41(1H，brs)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)MS(FAB，POS)m/z：324(M+H)+实施例32制备3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸(化合物32D)(1)制备4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸甲酯(化合物32D-A)
氮气氛下，向30℃的氰化钠(2.44g，50mmol)的无水二甲基甲酰胺(80ml)溶液中滴加3-吡啶甲醛(10.7g，100mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液，历时30分钟。搅拌30分钟后，再于1小时内向该反应溶液内滴加入丙烯酸甲酯(8.6g，100mmol)的无水二甲基甲酰胺(80ml)溶液，接着在30℃下搅拌3小时。向反应溶液中加入乙酸(0.66ml)和水(30ml)。搅拌10分钟后，真空浓缩该混合物。向残留物中加水(360ml)和氯仿(300ml×3)进行分离。所得有机相用氯化钠饱和水溶液(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(650ml，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)，得到化合物(32D-A)(7.87g，产率：40.7％)。(2)制备4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸(化合物32D-B)
将化合物(32D-A)(5.04g，26.11mmol)溶于甲醇(60ml)中。然后向此溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(32ml)，室温搅拌所得混合物3小时。接着再向该反应混合物中加入2N盐酸(16ml)，尔后真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(250ml，氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶0.5)，得到化合物(32D-B)(3.13g，产率：66.9％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ：2.72(3H，t，J＝6.5Hz)，3.33(3H，t，J＝6.5Hz)，7.59(1H，m)，8.42(1H，m)，8.73(1H，m)，9.14(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：180(M+H)+(3)制备4-氧代-4-(3-吡啶基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(化合物32D-C)
在化合物(32D-B)(246mg，1.37mmol)中加入哌啶(140mg，1.64mmol)和37％福尔马林(0.133ml，1.64mmol)。于100℃搅拌所得混合物2小时。向该反应溶液中加入硅胶(1.8g)。之后浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(30ml，氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶0.5至10∶5∶3)，得到化合物(32D-C)(300mg，产率：79％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.45-1.80(6H，m)，2.30-3.15(8H，m)，4.28(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝4.7Hz，8.0Hz)，8.00(1H，brs)，8.37(1H，dt，J＝2.0Hz，8.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝4.8Hz)，9.28(1H，d，J＝1.6Hz)(4)制备3-[(2R)-(2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基)乙硫基]甲基-4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸(化合物32D)
向化合物(32D-C)(150ml，0.54mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入N-乙酰基-L-半胱氨酸甲酯(96.2mg，0.54mmol)。加热回流该混合物2小时。浓缩反应混合物。残留物以硅胶柱色谱法纯化(30ml，氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶0.5)，得到化合物(32D)(89mg，产率：44.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.98(1.5H，s)，2.01(1.5H，s)，2.70(2H，m)，2.93(4H，m)，3.68(1.5H，s)，3.71(1.5H，s)，4.06(1H，m)，4.79(1H，m)，6.80(1H，m)，7.20(1H，m，NH)，7.49(1H，m)，8.35(1H，m)，8.75(1H，d，J＝3.9Hz)，9.24(1H，s)，1.048(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：369(M+H)+实施例33制备4-[(2R)-{(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基}]甲基-5-氧代-5-苯基戊酸(化合物38D)(1)制备4-(1-哌嗪基)甲基-5-氧代-5-苯基戊酸(化合物38D-A)
将4-苯甲酰基丁酸(1000.9mg，5.21mmol)悬浮在福尔马林水溶液(507mg，6.25mmol)和哌啶(532mg，6.25mmol)中。于100℃反应3.5小时。向其中加入哌啶(517mg，6.07mmol)，并加热混合物至100℃进一步反应3小时。待自然冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(100ml，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1至5∶1)，得到化合物(38D-A)(1500.8mg，产率：99％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.2-1.8(8H，m)，2.10(1H，m)，2.42(1H，m)，2.5-3.0(4H，m)，3.16(1H，dd，J＝2.0Hz，12.7Hz)，3.38(4H，m)，3.16(1H，dd，J＝2.0Hz，12.7Hz)，3.38(1H，dd，J＝8.1Hz，12.5Hz)，4.37(1H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.4Hz)，8.41(2H，d，J＝7.2Hz)，9.30(1H，br).MS(FAB，POS)m/z：290(M+H)+(2)制备4-[(2R)-{(2-乙酰氨基-2-羧基)乙硫基}]甲基-5-氧代-5-苯基戊酸(化合物38D)
将化合物(38D-A)(576.0mg，1.99mmol)和(R)-N-乙酰基半胱氨酸(324.7mg，1.99mmol)溶于乙醇(5ml)中。加热回流此溶液4小时。然后自然冷却，真空浓缩混合物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(100ml，氯仿∶甲醇＝10∶1至3∶1)，得到化合物(38D)(417.4mg，产率：57％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.7-2.0(2H，m)，1.83(3H，d，J＝2Hz)，2.20(2H，t，J＝7.3Hz)，2.6-3.0(4H，m)，3.86(1H，m)，4.33(1H，dt，J＝4.8Hz，7.4Hz)，7.5-7.7(3H，m)，8.00(2H，dd，J＝7.0Hz，2.2Hz)，8.09(1H，d，J-7.3Hz).MS(FAB，NEG)m/z：366(M-H)+实施例34制备(1R，2S)-2-[N-(泛酰基-丙氨酰氧基)乙硫基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(化合物1E)
在500ml体积的摇床上爱伦美氏(Erlenmeyer)烧瓶内放入100ml等份种子培养基(2.0％甘油，1.0％葡萄糖，0.5％大豆粉，0.3％胨，0.5％酵母提取物，0.2％碳酸钙，0.05％磷酸氢二钾和0.05％硫酸镁；pH7.0)，并在高压釜中于120℃灭菌20分钟。菌株NA32176(FERM P-16372)的一个铂环接种到培养基内，并在220rpm下于27℃培养2天。
对主要培养而言，在经过120℃高压釜灭菌20分钟的500ml体积的摇床中Erlenmeyer烧瓶内放入100ml等份培养基(1.0％葡萄糖，4.0％淀粉浆，1.0％玉米浆，0.2％酵母提取物，1.0％麸粉，0.00011％七水合硫酸铁，0.00064％五水合硫酸铜，0.00015％七水合硫酸锌，0.00079％四水合氯化锰，0.0001％氯化钴和0.2％碳酸钙；pH7.0)。取1升上述种子培养液接种到置于烧瓶内的主要培养基中，在220rpm下于27℃培养2天。
以常规方式过滤培养后的培养液(10L)，以分离滤液和菌丝饼。
然后用4N氢氧化钠调节pH至8，将滤液加载到DIAION HP-20柱上(1L)，然后淋洗。淋洗采用从水(2L)至80％甲醇(2L)的线性梯度方式进行。然后除去甲醇，用1N盐酸调节洗脱所得级分的pH至2。接着用正丁醇萃取。
真空浓缩正丁醇层。残留物(491mg)加载到Sephadex LH-20柱色谱上(fai 3.5×90cm，流动相：甲醇)。将如此得到的活性级分(267mg)溶于乙酸乙酯-水(1∶1)的混合物中。然后将该溶液进行离心液-液分配色谱(体积250ml，1500rpm，流速：3ml/min)-该混合物的下层相预先进行接种处理作为固定相)。然后用该混合物的上层相液体洗涤，活性级分用下层相逆向洗脱，得到活性物质粗品(16mg)。所得粗品用Sephadex LH-20柱色谱纯化(fai 1.8×85cm，流动相：甲醇)，得到NA32176A(化合物E)(13mg)。
测定上述纯化NA32176A(化合物E)的外观、分子量、溶解性、ODS薄层色谱的Rf值、UV吸收光谱、IR吸收光谱、1H-NMR光谱和13C-NMR光谱。NA32176A(化合物1E)的理化性质如上所述。实施例35制备4-氧代-4-苯基-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(化合物1F)
化合物(1F)可用已知方法，例如化学会志《J.Chem.Soc.》(C)，2308(1967)中所述的方法制备。实施例36制备4-(4-甲基苯基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(化合物2F)
向4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(2320mg，12.07mmol)中加入哌啶(1027mg，12.07mmol)和37％甲醛水溶液(0.98ml，12.07mmol)。加热所得混合物至均匀。然后室温搅拌反应溶液15小时，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1至10∶1)，得到化合物(2F)(745mg，产率：22.6％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：1.66-2.36(6H，m)，2.50-3.05(2H，m)，2.85(3H，s)，3.60(2H，m)，4.70(1H，m)，7.61(2H，d，J＝9.1Hz)，8.30(2H，d，J＝9.1Hz)，10.3(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：274(M+H)+实施例37制备4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(化合物3F)
向4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(2080mg，10mmol)中加入哌啶(851mg，10mmol)和37％甲醛水溶液(0.81ml，10mmol)。加热所得混合物至均匀。然后室温搅拌反应溶液3小时，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(250ml，氯仿∶甲醇＝20∶1至10∶1)，得到化合物(3F)(552mg，产率：19％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：1.60-2.48(6H，m)，2.66-3.30(2H，m)，3.16-3.50(4H，m)，3.70(3H，m)，4.33(3H，m)，4.80(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.5Hz)，8.50(2H，d，J＝9.5Hz)，11.40(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：290(M+H)+实施例38制备4-氧代-4-苯基-3-(1-吡咯烷基)甲基丁酸(化合物4F)
在4-氧代-4-苯基丁酸(2555mg，14.34mmol)中加入吡咯烷(1020mg，14.34mmol)和37％甲醛水溶液(1.16ml)。加热所得混合物至均匀。然后室温搅拌反应溶液10小时，并真空浓缩。取部分残留物(920mg)通过硅胶柱色谱纯化(90ml，氯仿∶甲醇＝5∶1至2∶1)，得到化合物(4F)(372mg，产率：40％)。1H-NMR(60MHz，CD3OD)δ：2.17(4H，m)，2.64(2H，m)，3.30-3.72(6H，m)，4.33(1H，m)，7.60(3H，m)，8.12(2H，m)MS(FAB，POS)m/z：262(M+H)+实施例39制备3-(4-吗啉基)甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(化合物5F)
在4-氧代-4-苯基丁酸(797mg，4.47mmol)中加入吗啉(3891mg，4.47mmol)和37％甲醛水溶液(0.37g，4.47mmol)。加热所得混合物至均匀。然后室温搅拌反应溶液15小时，之后真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(200ml，氯仿∶甲醇＝10∶1至2∶1)，得到化合物(5F)(510mg，产率：41％)。1H-NMR(200MHz，CD3CD)δ：2.40-3.08(8H，m)，3.69(4H，t，J＝4.68Hz)，4.21(1H，m)，7.50(3H，m)，8.00(2H，m)，10.40(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：278(M+H)+实施例40制备3-{1-(4-甲基哌嗪基)}甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(化合物6F)
在4-氧代-4-苯基丁酸(627mg，3.51mmol)中加入1-甲基哌嗪(349mg，3.51mmol)和37％甲醛水溶液(0.29ml，3.51mmol)。加热所得混合物至均匀。然后室温搅拌该反应溶液15小时，之后真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(90ml，丁醇∶乙酸∶水＝20∶1∶1)和Sephadex LH-20(250ml，80％水合甲醇)纯化，得到化合物(6F)(251mg，产率：24.6％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：2.50-3.60(12H，m)，2.84(3H，s)，4.50(1H，m)，7.80(3H，m)，8.30(2H，m)，12.16(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：291(M+H)+实施例41制备3-(二乙基氨基)甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(化合物7F)
在4-氧代-4-苯基丁酸(730mg，4.10mmol)中加入二乙胺(300mg，4.10mmol)和37％甲醛水溶液(0.33ml)。加热所得混合物至均匀。然后室温搅拌该反应溶液16小时，之后真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(90ml，氯仿∶甲醇＝10∶1至5∶1)，得到化合物(7F)(312mg，产率：28.9％)。1H-NMR(60MHz，CDCl3)δ：1.90(6H，t，J＝6.8Hz)，3.06-4.00(8H，m)，4.95(1H，m)，8.20(3H，m)，8.72(2H，m)，11.70(1H，brs)MS(FAB，POS)m/z：264(M+H)+实施例42制备(1R，2R)-3-氧代-2-(1-哌啶基)甲基-1-环戊烷羧酸(化合物8F)
将(1R，2S)-2-[(2RS)-(2，3-0-异亚丙基)丙磺酰基]甲基-3-氧代-1-环戊烷羧酸(205mg，0.64mmol)溶于丙酮(3ml)中。向此溶液中依次加入哌啶(55mg，0.64mmol)、甲醇(2ml)和1N氢氧化钠(0.45ml)。室温搅拌所得混合物20小时。真空浓缩该反应溶液。所得残留物用Sephadex LH-20纯化(250ml，80％水合甲醇)纯化，得到化合物(8F)(75mg，产率：52％)。MS(FAB，POS)m/z：226(M+H)+.实施例43制备4-氧代-4-(3-吡啶基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(化合物12F)(1)制备4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸甲酯(化合物12F-A)
氮气氛下，向30℃的氰化钠(2.44g，50mmol)的无水二甲基甲酰胺(80ml)溶液中滴加3-吡啶甲醛(10.7g，100mmol)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液，历时30分钟。搅拌30分钟后，再于1小时内向该反应溶液内滴加丙烯酸甲酯(8.6g，100mmol)的无水二甲基甲酰胺(80ml)溶液，接着在30℃下搅拌3小时。向该反应溶液中加入乙酸(0.66ml)和水(30ml)。搅拌10分钟后，真空浓缩该混合物。向所得残留物中加入水(360ml)和氯仿(300ml×3)进行分离。所得有机相用氯化钠饱和水溶液(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(650ml，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)，得到化合物(12F-A)(7.87g，产率：40.7％)。(2)制备4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酸(化合物12F-B)
将化合物(12F-A)(5.04g，26.11mmol)溶于甲醇(60ml)中。然后向此溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(32ml)，室温搅拌此混合物3小时。接着再向反应混合物中加入2N盐酸(16ml)，然后真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(250ml，氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶0.5)，得到化合物(12F-B)(3.13g，产率：66.9％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ：2.72(3H，t，J＝6.5Hz)，3.33(3H，t，J＝6.5Hz)，7.59(1H，m)，8.42(1H，m)，8.73(1H，m)，9.14(1H，m)MS(FAB，POS)m/z：180(M+H)+(3)制备4-氧代-4-(3-吡啶基)-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(化合物12F)
在化合物(12F-B)(246mg，1.37mmol)中加入哌啶(140mg，1.64mmol)和37％福尔马林(0.133ml，1.64mmol)。于100℃搅拌所得混合物2小时。向反应溶液中加入硅胶(1.8g)。之后浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(30ml，氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶0.5至10∶5∶3)，得到化合物(12F)(300mg，产率：79％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.45-1.80(6H，m)，2.30-3.15(8H，m)，4.28(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝4.7Hz，8.0Hz)，8.00(1H，brs)，8.37(1H，dt，J＝2.0Hz，8.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.6Hz，J-4.8Hz)，9.28(1H，d，J＝1.6Hz)MS(FAB，POS)m/z：180(M+H)+实施例44制备4-(2-呋喃基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(化合物26F)(1)制备4-(2-呋喃基)-4-氧代丁酸甲酯(化合物26F-A)
向糠醛(4.8g，50mmol)的无水乙醇(30ml)溶液中加入氯化3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓(1.0g，4mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)。室温搅拌所得混合物40分钟。进一步往该混合物中加入丙烯酸甲酯(5.0g，50mmol)，接着加热回流7小时。真空浓缩反应溶液。将所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(600ml，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物(26F-A)(3430mg，产率：37.6％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.7Hz，3.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝0.7Hz，3.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝0.7Hz，1.7Hz)MS(FAB，POS)m/z：180(M+H)+(2)制备4-(2-呋喃基)-4-氧代丁酸(化合物26F-B)
向化合物(26F-A)(1820mg，10mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10.5ml)，室温搅拌此混合物3小时。真空浓缩之后，向所得残留物中加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)进行分离。水相的pH值用2N盐酸水溶液调节至3.0，接着用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。有机相用氯化钠饱和水溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物(26F-B)(1445mg，产率：86％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，6.55(1H，dd，J＝1.7Hz，3.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝0.7Hz，3.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝0.7Hz，1.7Hz)MS(FAB，POS)m/z：168(M+H)+(3)制备4-(2-呋喃基)-4-氧代-3-(1-哌啶基)甲基丁酸(化合物26F)
向化合物(26F-B)(1431mg，8.51mmol)中加入哌啶(797mg，9.36mmol)和37％福尔马林(0.76ml，9.36mmol)。室温搅拌此混合物4天。向反应溶液中加入硅胶(4.5g)。之后真空浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(100ml，氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶0.5至3∶1∶0.3)，得到化合物(26F)(1325mg，产率：62.5％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：1.56(2H，m)，1.79(4H，m)，2.48(1H，dd，J＝10.7Hz，15.5Hz)，2.82(5H，m)，3.16(2H，d，J＝6.2)，4.08(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝1.7Hz，3.6Hz)，7.49(1H，d，J＝3.6Hz)，7.66(1H，d，J＝1.6Hz)，10.7Hz(1H，brs)MS(FAB，NEG)m/z：264(M-H)-实施例45制备3-(1-哌啶基)甲基-4-氧代-4-(4′-三氟甲基苯基)丁酸(化合物9F)(1)制备4′-(三氟甲基)肉桂酸(化合物9F-A)
在用吸气装置抽吸的同时，使4′-(三氟甲基)苯乙酮(2500.5mg，13.29mmol)和乙醛酸一水合物(1223.3mg，13.29mmol)的混合物在95℃下反应1小时。再向该反应体系中进一步加入乙醛酸一水合物(439.5mg，477 ol)，在用吸气装置抽吸的同时使混合物在95℃下反应2小时。冷却至室温后，向反应溶液中加入20ml 5％碳酸钾。所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。水层用4N盐酸调节至pH1，然后用乙酸乙酯萃取两次。萃取物用水和氯化钠饱和水溶液依次洗涤，无水硫酸钠干燥和真空浓缩。将残留物溶于乙酸(10ml)，并向该溶液中加入浓盐酸(0.5ml)。加热回流混合物7小时。真空浓缩反应溶液。残留物溶于乙酸乙酯。所得溶液用水和氯化钠饱和水溶液依次洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩。所得残留物用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到化合物(9F-A)(1554.5mg，产率：48％)。1H-NMR(60MHz，CD3OD)δ：6.93(1H，d，J＝15Hz)，7.83(2H，d，J＝10Hz)，8.00(1H，d，J＝15Hz)，8.14(2H，d，J＝10Hz)(2)制备4-(4′-(三氟甲基苯基)-丁酸(化合物9F-B)
将化合物(9F-A)(1036.9mg，4.25mmol)溶于乙酸(9ml)和水(2ml)中。向此溶液中加入锌粉(320.1mg，4.89mmol)。室温搅拌所得混合物4小时。通过硅藻土过滤后，真空浓缩滤液。所得残留物悬浮在乙酸乙酯中，之后纯化得到化合物(9F-B)(1111.0mg，100％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.37(br)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，8.15(2H，d，J＝8.3Hz).(3)制备3-(1-哌啶基)甲基-4-氧代-4-(4′-三氟甲基苯基)丁酸(化合物9F)
将化合物(9F-B)(1005.7mg，4.08mmol)溶于二甲亚砜(10ml)中。向此溶液中加入福尔马林水溶液(507mg，6.25mmol)和哌啶(532mg，6.25mmol)。所得混合物于100℃反应24小时。冰冷却后，滤去沉淀物。滤液用水和乙酸乙酯分离。然后用乙酸乙酯萃取水相，合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，尔后真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(200ml，氯仿∶甲醇＝5∶1-1∶2)，得到化合物(9F)(312.5mg，产率：22％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.4-1.0(6H，m)，2.36(1H，dd，J＝10.1Hz，15.2Hz)，2.70(1H，dd，J＝15.3Hz，2.4Hz)，2.7-3.0(4H，m)，3.26(2H，d，J＝6.2Hz)，4.40(1H，m)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.24(2H，d，J＝8.1Hz).MS(FAB，NEG)m/z：343(M)实施例46制备2-甲基-4-氧代-4-苯基-3-(1-哌嗪基)甲基丁酸(化合物41F)
将2-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸(1000.5mg，5.21mmol)悬浮在福尔马林水溶液(507mg，6.25mmol)和哌啶(532mg，6.25mmol)中。进一步向此悬浮液内加入乙醇(6ml)。于100℃下反应40分钟。热过滤所得晶体，干燥后得到化合物(41F)(529.2mg，产率：35％)。MS(FAB，POS)m/z：290(M+H)+.实施例47制备4-(1-哌嗪基)甲基-5-氧代-5-苯基戊酸(化合物42F)
将4-苯甲酰基丁酸(1000.9mg，5.21mmol)悬浮在福尔马林水溶液(507mg，6.25mmol)和哌啶(532mg，6.25mmol)中。于100℃下反应3.5小时。向其中加入哌啶(517mg，6.07mmol)，加热所得混合物至100℃进一步反应3小时。自然冷却至室温后，真空浓缩该反应混合物。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(100ml，二氯甲烷∶L＝10∶1至5∶1)，得到化合物(42F)(1500.8mg，产率：99％)。1H-NMR(200MHz，CdCl3)δ：1.2-1.8(8H，m)，2.10(1H，m)，2.42(1H，m)，2.5-3.0(4H，m)，3.16(1H，dd，J＝2.0Hz，12.7Hz)，3.38(1H，dd，J＝8.1Hz，12.5Hz)，4.37(1H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.4Hz)，8.41(2H，d，J＝7.2Hz)，9.30(1H，br).MS(FAB，OOS)m/z：290(M+H)+试验实施例本发明化合物对PC12细胞神经元状轴突的长出作用
按照改进的Green等人的方法(神经科学年评《Ann.Rev.Neurosci.》，3，353，1980)，根据PC12细胞的形态变化和变化水平，检定并评价本发明化合物的作用。亦即，在Dulbecco改进的Eagle培养基(其中补加有10％胎牛血清和10％马血清)中以大约100,000细胞/ml接种PC12细胞。在5％CO2中，用胶原涂覆的96孔多孔板于37℃下温育细胞过夜。在这一条件下向每一孔内加入试验化合物，1天后用显微镜观测细胞的形态变化。
每一化合物对PC12细胞产生神经元状轴突长出作用的最小有效量(MED，g/ml)示于下表2中。
表2.  对PC12细胞产生神经元状轴突长出作用的最小有效量
        化合物序号                        MED(g/ml)
            1A                                3.2
            2A                                3.2
            6A                                25
            1B                                3.2
            2B                                1.6
            3B                                3.2
            4B                                3.2
            5B                                0.8
            6B                                1.6
            7B                                3.1
            8B                                0.8
            9B                                6.3
            13B                               1.6
            14B                               3.1
   15B                               3.1
   2C                                6.3
   1D                                25
   2D                                13
   3D                                0.8
   4D                                13
   5D                                50
   6D                                50
   7D                                13
   8D                                6.3
   9D                                50
   10D                               100
   11D                               13
   12D                               13
   13D                               13
   32D                               3.1
   38D                               6.3
   1E                                1.2
   1F                                1.6
   2F                                3.1
   3F                                3.1
   4F                                1.6
   5F                                3.1
   6F                                3.1
   7F                                1.6
   8F                                1.6
   12F                               3.1
   26F                               3.1
   9F                                0.8
                41F                                6.3
                42F                                1.6
工业实用性
本发明化合物或其可药用盐显示出强有效的神经元分化促进活性。因而包含这些化合物或其可药用盐的药物组合物可用作神经元分化促进剂，并能有效地用作治疗中枢或外周神经系统疾病的药物。

Claims (73)

1.式[1A]所示的环戊酮衍生物或其可药用盐：
Figure A9880871300021
其中
XA为O，S，SO，SO2或NH；
YA为具有1-20个碳原子的直链或支链脂族烃基，它可以是取代或未取代的，或者YA为具有3-6个碳原子的取代或未取代的芳烃基或芳族单环杂环；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基或其衍生基团，未取代或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，单环杂芳基，卤素或氢；或者Z2A和Z3A一起结合形成取代或未取代的芳烃环或芳杂环；和
Z1A为羧基或其衍生基团，未取代或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，卤素或氢，其条件是，当Z2A和Z3A均为氢时，Z1A为羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或芳族单环杂环，卤素或氢，且YA为取代或未取代的C1-C6直链或支链脂族烃基；
其条件是下述(1)-(7)中情况除外：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基，和Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基，和Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢；
式[1B]的2，3-二取代的环戊酮衍生物或其可药用盐：其中
XB为O，S，SO，SO2或NH；
YB为：
未取代或取代的C7-C20直链或支链脂族烃基，
具有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基，其中：
至少一个氢被COW1取代(其中W1为未取代的或取代的芳族杂
环或饱和杂环)，且至少一个氢可进一步被衍生自氨基的基团取
代；或
至少一个氢被NHCOV1取代(其中V1为含有2-5个碳原子和4
-11个卤原子的烷基)，且至少一个氢可进一步被羧基或其衍生
基团取代；或
至少一个氢被取代或未取代的芳族单环杂环取代，且至少一个
氢可进一步被氨基或其衍生基团取代；
或，
具有3-6个碳原子的取代或未取代的芳烃基或芳族单环杂
环；
ZB为羧基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，未取代的或取代的C1-C4烷基，羟基，OR1(其中R1为未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，NHCOR2(其中R2为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NHSO2R2′(其中R2′为未取代的或取代的C1-C4烷基或苯基)，芳族杂环，卤素或氢；
式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐：
Figure A9880871300041
其中：
环A具有一个与氧代基团共轭的双键；
XC为O，S，SO，SO2或NH；
YC为取代或未取代的C1-C6脂族烃基，或者为具有3-6个碳原子的取代或未取代的芳烃基或芳族单环杂环；
Z1C，Z2C和Z3C各自可以相同或不同，且独立地代表羧基或其衍生基团，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，取代或未取代的C1-C4烷基或链烯基，芳族单环杂环，卤原子或氢；
其条件是，当XC为O或NH时，Z1C和Z3C不为氢和，Z2C不为氢或者，羟基或其衍生基团；
式[1D]的酮衍生物或其可药用盐：
Figure A9880871300051
其中：
AD为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基，或者未取代的或取代的芳烃、杂环或饱和杂环环；
BD为氢或者未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；或，
AD和BD一起结合形成未取代的或取代的C3-C7(C5除外)环烷烃-1-酮环；
XD为O，S，SO，SO2或NH；
YD为取代或未取代的C1-C6脂族烃基，或者为具有3-6个碳原子的取代或未取代的芳烃基或芳族单环杂环；
ZD为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的C1-C4烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，或者磷酸酯或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢；
其条件是，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，下列(1)-(4)中情况除外：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和，ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和，ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和，ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，或者，当AD为未取代的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基；
式[1E]的化合物或其可药用盐：或，
式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐：
Figure A9880871300062
其中：
AF为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基，或者为未取代的或取代的芳烃环、芳杂环或饱和杂环；
BF为氢或者为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；或，
AF和BF一起结合形成未取代的或取代的C3-C7环烷烃-1-酮环，或者形成与芳烃环或芳杂环稠合的C3-C7环烷烃-1-酮环；
XF和YF各自为未取代的或取代的C1-C10直链或支链脂族烃基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成未取代的或取代的杂环；
ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的C1-C4烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，磺酸酯或其衍生基团，磷酸酯或其衍生基团，芳族单环杂环或卤素；
其条件是，当AF为未取代的苯环时，不包括其中BF为氢，XF和YF彼此直接键合形成哌啶环和ZF为羧基的化合物。
2.根据权利要求1的式[1A]的环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XA为S，O，S或SO；
YA为具有1-20个碳原子的直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢原子被羧基或其衍生基团取代，或被氨基或其衍生基团取代)；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基或其衍生基团，未取代或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢；或者Z2A和Z3A一起结合形成取代或未取代的芳烃环或芳杂环；和
Z1A为羧基或其衍生基团，未取代或取代的C1-C4烷基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，卤素或氢。
3.根据权利要求2的式[1A]的环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XA为S；
YA为具有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基，其中：
至少一个氢原子被下述基团取代：羧基，COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)，COW1(其中W1为未取代的或被羧基或其衍生基团取代的杂环)或NR2R3(其中R2和R3各自可以不同或相同并独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基，COOR4(其中R4为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CONR5R6(其中R5和R6各自可以不同或相同且独立地代表氢或者取代或未取代的C1-C4烷基)，氰基，羟基，OR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基，或者为未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，氯，氟或氢；或者，
Z2A和Z3A一起结合形成取代或未取代的芳烃；和，
Z1A为羧基，COOR4(其中R4为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CONR5R6(其中R5和R6各自可以不同或相同且独立地代表氢或者取代或未取代的C1-C4烷基)，氰基，羟基，OR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基，或者为未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，氯，氟或氢。
4.根据权利要求3的式[1A]的环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XA为S；
YA为含有1-6个碳原子的直链脂族烃基，其中：
至少两个氢原子被任何下述基团取代：羧基，COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)，COW2(其中W2为未取代的或被COOR11取代的饱和杂环(其中R11为C1-C4烷基))或NHCOR12(其中R12为C1-C4烷基)；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基，COOR4′(其中R4′为C1-C4烷基)，羟基，OCOR13(其中R13为C1-C4烷基)，CH2OR10′(其中R10′为氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)，或氢；或者，
Z2A和Z3A一起结合形成未取代的或被下列基团取代的苯环：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，硝基，三氟甲基或卤素；和，
Z1A为羧基，COOR4′(其中R4′为C1-C4烷基)，羟基，OCOR13(其中R13为C1-C4烷基)，CH2OR10′(其中R10′为氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)，或氢。
5.根据权利要求4的式[1A]的环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XA为S；
YA为含有1-6个碳原子的直链脂族烃基，其中：
一个氢被羧基、甲氧基羰基、COW3(其中W3为吡咯烷，哌啶，氮杂环丁烷，吗啉或哌嗪环，它们可以是未取代的或被甲氧基羰基取代)取代，且另外一个氢被乙酰氨基取代；
Z1A，Z2A和Z3A各自可以相同或不同，且独立地代表羧基，甲氧基羰基，羟基，乙酰氧基甲基，羟甲基或氢；或者
Z2A和Z3A一起结合形成未取代的苯环；和，
Z1A为羧基，甲氧基羰基，羟基，乙酰氧基甲基，羟甲基或氢。
6.根据权利要求5的式[1A]的环戊酮衍生物或其可药用盐，其中所述的环戊酮衍生物选自：
(I)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-羧基乙基，Z1A和Z3A为氢，以及Z2A为羧基；
(II)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-甲氧羰基乙基，Z1A和Z3A为氢，以及Z2A为羧基；
(III)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-羧基乙基，Z1A和Z3A为氢，以及Z2A为羟基；
(IV)XA为S，YA为2-乙酰氨基-3-氧代-3-{1-(2-甲氧基羰基)吡咯烷基}丙基，Z1A和Z3A为氢，以及Z2A为羟基；
(V)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙基，Z2A和Z3A一起结合形成未取代的苯环，以及Z1A为羧基；和
(VI)XA为S，YA为2-乙酰氨基-2-羧基乙基，Z2A和Z3A一起结合形成未取代的苯环，以及Z1A为羧基。
7.根据权利要求1的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S，O或SO；
YB为：
C7-C20直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢可任选被羧基或其衍生基团，或者氨基或其衍生基团取代)；和，
ZB为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CH2OR4(其中R4为氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，或CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基)。
8.根据权利要求7的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为C7-C20直链脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR6(其中R6为具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)或NR7R8取代(其中R7和R8各自可以相同或不同，且独立地代表氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)；和
ZB为羧基，甲氧基羰基，羟甲基或乙酰氧基甲基。
9.根据权利要求8的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为11-乙酰氨基-11-羧基-正-十一烷基；和
ZB为羧基。
10.根据权利要求1的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S，O或SO；
YB为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基，其中至少一个氢被COW2取代{其中W2为未取代的或被下列基团取代的饱和杂环：羧基，具有1-4个碳原子的羟烷基，苯基或COOR9(其中R9为未取代的或取代的C1-C4烷基)}，和至少另外一个氢被NR10R11取代(其中R10和R11各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
ZB为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CH2OR4(其中R4为氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，或CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基)。
11.根据权利要求10的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基(其中一个氢被COW3取代(其中W3为1-氮杂环丁基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，1-哌嗪基或4-吗啉基，这些基团可以是未取代的或被羧基、甲氧基羰基、2-羟乙基、苯基或叔丁氧羰基取代)，且另外一个氢被NHCOR12取代(其中R12为C1-C4烷基)}；和
ZB为羧基，甲氧基羰基，羟甲基或乙酰氧基。
12.根据权利要求11的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为2-乙酰氨基-3-氧代-(1-吡咯烷基)丙基，2-乙酰氨基-3-{1-(2-甲氧基羰基)吡咯烷基}-3-氧代丙基，2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-哌啶基)丙基，2-乙酰氨基-3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基，2-乙酰氨基-3-{1-(2-甲氧基羰基)氮杂环丁基}-3-氧代丙基，2-乙酰氨基-3-氧代-3-(1-哌嗪基)丙基，2-乙酰氨基-3-[1-{4-(2-羟乙基)哌嗪基}]-3-氧代丙基，2-乙酰氨基-3-{1-(4-苯基哌嗪基)}-3-氧代丙基或2-乙酰氨基-3-(1-(4-叔丁氧羰基哌嗪基)}-3-氧代丙基；和
ZB为羧基或甲氧基羰基。
13.根据权利要求1的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S，O或SO；
YB为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基{其中至少一个氢被NHCOV1取代(其中V1为含有2-5个碳原子和4-11个卤原子的烷基)，以及至少另外一个氢可进一步被羧基或COOR13取代(其中R13为未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)}；和
ZB为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CH2OR4(其中R4为氢或者为未取代的或取代的C1-C4烷基)，或CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基)。
14.根据权利要求13的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为含有1-6个碳原子的直链脂族烃基{其中一个氢被NHCOV2取代(其中V2为含有2-5个碳原子和4-11个氟原子的烷基)，且另外一个氢可进一步被羧基或COOR13′取代(其中R13′为含有1-4个碳原子的烷基、链烯基或炔基)}；和，
ZB为羧基，甲氧基羰基，羟甲基或乙酰氧基甲基。
15.根据权利要求14的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为2-羧基-2-(五氟丙酰基)氨基乙基；和，
ZB为羧基或羟甲基。
16.根据权利要求1的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S，O或SO；
YB为含有1-6个碳原子的直链或支链脂族烃基{其中至少一个氢被取代的或未取代的芳族单环杂环取代和至少另外一个氢进一步被NR15R16取代(其中R15和R16各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)}；和
ZB为羧基，COOR3(其中R3为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CH2OR4(其中R4为氢或者为未取代的或取代的C1-C4烷基)，或CH2OCOR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基)。
17.根据权利要求16的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为含有1-4个碳原子的直链脂族烃基{其中一个氢应被未取代的或被C1-C4烷基取代的吡啶环取代或被5-四唑基取代，且另外一个氢可进一步被NHCOR17取代(其中R17为含有1-4个碳原子的烷基)}；和，
ZB为羧基，甲氧基羰基，羟甲基或乙酰氧基甲基。
18.根据权利要求17的式[1B]的2，3-二取代环戊酮衍生物或其可药用盐，其中：
XB为S；
YB为3-(3-吡啶基)丙基，3-{3-(碘化1-甲基吡啶鎓基)}丙基或2-乙酰氨基-2-(5-四唑基)乙基；
ZB为羧基或甲氧基羰基。
19.根据权利要求1的式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A中与CH2-XC-YC连接的碳原子形成氧代共轭双键；
XC为S，O或SO；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自可以相同或不同，且独立地代表羧基或其衍生基团，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，芳族单环杂环，卤素或氢。
20.根据权利要求19的式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A中与CH2-XC-YC的连接碳原子形成氧代共轭双键；
XC为S，O或SO；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或者氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自独立地代表羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
21.根据权利要求20的式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A中与CH2-XC-YC连接的碳原子形成氧代共轭双键；
XC为S；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢或C1-C5酰基)。
22.根据权利要求21的式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A中与CH2-XC-YC连接的碳原子形成氧代共轭双键；
XC为S；
YC为2-乙酰氨基-2-羧基乙基；和
Z1C或Z2C为羟基，且Z1C，Z2C和Z3C中余下基团均为氢。
23.根据权利要求1的式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A形成不包含与CH2-XC-YC连接的碳原子的氧代共轭双键；
XC为S，O或SO；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自为羧基或其衍生基团，未取代或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。
24.根据权利要求23的式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A形成不包含与CH2-XC-YC连接的碳原子的氧代共轭双键；
XC为S，O或SO；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自独立地代表羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
25.根据权利要求24的式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A形成不包含与CH2-XC-YC连接的碳原子的氧代共轭双键；
XC为S；
YC为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；和
Z1C，Z2C和Z3C各自为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢，或C1-C5酰基)。
26.根据权利要求25的式[1C]的环戊烯酮衍生物或其可药用盐，其中：
环A形成不包含与CH2-XC-YC连接的碳原子的氧代共轭双键；
XC为S；
YC为2-乙酰氨基-2-羧基乙基；和
Z1C，Z2C和Z3C均为氢。
27.根据权利要求1的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
BD为氢或者未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
XD为S，O或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；和
ZD为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。
28.根据权利要求27的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为C1-C4脂族烃基；
BD为氢或C1-C4脂族烃基；
XD为S，O或SO；
YD为C1-CD脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或者氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
ZD为羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
29.根据权利要求28的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为C1-C4烷基；
BD为氢或C1-C4烷基；
XD为S；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；
ZD为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢或C1-C5酰基)。
30.根据权利要求29的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为甲基；
BD为氢；
XD为S；
YD为2-乙酰氨基-2-羧基乙基或2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙基；和
ZD为羧基，甲氧基羰基，乙酰氧基甲基或羟甲基。
31.根据权利要求1的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的或取代的芳烃、芳杂环或饱和杂环；
BD为氢或未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
XD为S，O，或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；和
ZD为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。
32.根据权利要求31的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代或取代的苯环，其中，当被取代时，1-3个氢原子被未取代的或取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、具有1-4个碳原子的烷基-或二烷基氨基、巯基、羧基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、具有1-5个碳原子的酰氧基、具有1-5个碳原子的酰硫基、具有1-5个碳原子的酰氨基、氰基或三氟甲基取代；
BD为氢或C1-C4脂族烃基；
XD为S，O或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或者氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
ZD为羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
33.根据权利要求32的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的或取代的苯环，其中，当被取代的时，1-3个氢原子被甲基、甲氧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代；
BD为氢或C1-C4烷基；
XD为S；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；
ZD为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢或C1-C5酰基)。
34.根据权利要求33的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD为未取代的苯环或被甲基或甲氧基取代的苯环；
BD为氢；
XD为S；
YD为2-乙酰氨基-2-羧基乙基，2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙基或2-乙酰氨基乙基；和
ZD为羧基，甲氧基羰基，乙酰氧基甲基或羟甲基。
35.根据权利要求1的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD和BD一起结合形成未取代的或取代的C3-C7(C5除外)环烷烃-1-酮环；
XD为S，O，或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；和
ZD为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环，卤素或氢。
36.根据权利要求35的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD和BD一起结合形成未取代的或取代的环丁烷-1-酮环或环己烷-1-酮环；
XD为S，O或SO；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少一个氢被羧基、COOR1(其中R1为取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)、COW(其中W为未取代的或被羧基或其衍生基团、或者氨基或其衍生基团取代的杂环)、NR4R5(其中R4和R5各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)或OR6取代(其中R6为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)；和
ZD为羧基，COOR7(其中R7为未取代的或取代的C1-C4烷基)，CON8R9(其中R8和R9各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR10(其中R10为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OCOR11(其中R11为未取代的或取代的C1-C4烷基)，NR12R13(其中R12和R13各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯，氟或氢。
37.根据权利要求36的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
AD和BD一起结合形成环丁烷-1-酮环或环己烷-1-酮环；
XD为S；
YD为C1-C6脂族烃基(其中至少两个氢原子被羧基、COOR1′(其中R1′为含有1-4个碳原子的烷基或链烯基)、NHCOR14(其中R14为C1-C4烷基，其中的氢可任选被氟取代)、羟基或OCOR15取代(其中R15为C1-C4烷基)；
ZD为羧基，COOR7′(其中R7′为C1-C4烷基)或CH2OR10′(其中R10′为氢，或C1-C5酰基)。
38.根据权利要求37的式[1D]的酮衍生物或其可药用盐，其中：
(I)AD和BD一起结合形成环丁烷-1-酮环，XD为S，YD为2-乙酰氨基-2-羧基乙基和ZD为羧基；
(II)AD和BD一起结合形成环丁烷-1-酮环，XD为S，YD为2-乙酰氨基-2-甲氧基羰基乙基和ZD为甲氧基羰基；
(III)AD和BD一起结合形成环丁烷-1-酮环，XD为S，YD为2，3-二羟基-正丙基和ZD为乙酰氧基甲基；和
(IV)AD和BD一起结合形成环己烷-1-酮环，XD为S，YD为2-乙酰氨基-2-羧基乙基和ZD为羧基。
39.根据权利要求1的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
BF为氢或者为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
XF和YF为C1-C10直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢可任选被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)，或者；XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成单环杂环(其中至少一个氢可任选被C1-C4烷基，苯基，羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，或者羟基或其衍生基团取代)；
ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环或卤素。
40.根据权利要求39的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为甲基，乙基，正丙基或异丙基，它们可以是未取代的或取代的；
BF为氢；
XF和YF各自可以相同或不同，且独立地为C1-C6烷基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成单环杂芳基环，所述环可以是未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代；
ZF为羧基，COOR1(其中R1为取代或未取代的C1-C4烷基或为苯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR4(其中R4为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基，或者为未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR6R7(其中R6和R7各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯或氟。
41.根据权利要求40的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为甲基；
BF为氢；
XF和YF均为乙基，正丙基或异丙基，XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成吡咯烷，哌啶，吗啉，4-甲基哌嗪或4-苯基哌嗪环；
ZF为羧基，COOR1′(其中R1′为具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)，CONR2′R3′(其中R2′和R3′各自可以相同或不同，且各自为氢或C1-C4烷基)或氰基。
42.根据权利要求1的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的芳基、杂芳基或饱和杂环；
BF为氢或者为未取代的或取代的C1-C4脂族烃基；
XF和YF为C1-C10直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢可任选被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)，或者；XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成杂环(其中至少一个氢可任选被C1-C4烷基、苯基、羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)；
ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环或卤素。
43.根据权利要求42的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的苯环，或者为芳族单环杂环；
BF为氢；
XF和YF可以相同或不同，且为C1-C6直链或支链脂族烃基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代的杂环；
ZF为羧基，COOR1(其中R1为取代或未取代的C1-C4烷基或为苯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR4(其中R4为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基，或者为未取代的或取代的C1-C5酰基)，NR6R7(其中R6和R7各自可以相同或不同，且独立地代表氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，5-四唑基，氯或氟。
44.根据权利要求43的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的苯环，其中，当被取代时，1-3个氢原子被C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基-或二烷基氨基、巯基、羧基、具有1-4个碳原子的烷氧基羰基、具有1-5个碳原子的酰氧基、具有1-5个碳原子的酰硫基、具有1-5个碳原子的酰氨基、氰基或三氟甲基取代；
BF为氢；
XF和YF各自可以相同或不同，且独立地代表C1-C6烷基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代的单环杂环；
ZF为羧基，COOR1′(其中R1′为具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)，CONR2′R3′(其中R2′和R3′各自可以相同或不同，且各自为氢或C1-C4烷基)，氰基，或CH2OR4′(其中R4′为氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)。
45.根据权利要求44的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF为未取代的或取代的苯环，其中，当被取代时，1-3个氢原子被甲基、甲氧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、卤素或三氟甲基取代
BF为氢；
XF和YF均为乙基，正丙基或异丙基；或者，XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成吡咯烷、哌啶、吗啉、4-甲基哌嗪或4-苯基哌嗪环；
ZF为羧基，COOR1″(其中R1″为甲基或乙基)，CONR2″R3″(其中R2″和R3″可以相同或不同，且各自为氢，甲基或乙基)或氰基。
46.根据权利要求1的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF和BF一起结合形成未取代的或取代的C3-C7环烷烃-1-酮环，或者AF和BF一起结合形成与芳烃环或芳杂环稠合的C3-C7环烷烃-1-酮环；
XF和YF为C1-C10直链或支链脂族烃基(其中至少一个氢可任选被羧基或其衍生基团、氨基或其衍生基团、或者羟基或其衍生基团取代)，或者；XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成杂环(其中至少一个氢可任选被C1-C4烷基，苯基，羧基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，或者羟基或其衍生基团取代)；
ZF为羧基或其衍生基团，未取代的或未取代的具有1-4个碳原子的烷基或链烯基，羟基或其衍生基团，氨基或其衍生基团，芳族单环杂环或卤素。
47.根据权利要求46的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF和BF一起结合形成未取代的或取代的C4-C6环烷烃-1-酮环，或者形成未取代或取代的并与芳烃环或芳族单环杂环稠合的C4-C6环烷烃-1-酮环；
XF和YF各自可以相同或不同，且独立地为C1-C6直链或支链脂族烃基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代的单环杂环；
ZF为羧基，COOR1(其中R1为取代或未取代的C1-C4烷基或者为苯基)，CONR2R3(其中R2和R3各自可以相同或不同，且独立地代表氢或者未取代的或取代的C1-C4烷基)，氰基，CH2OR4(其中R4为氢，未取代的或取代的C1-C4烷基，或者未取代的或取代的C1-C5酰基)，羟基，OR5(其中R5为未取代的或取代的C1-C4烷基，或者为未取代的或取代的C1-C5酰基，优选C1-C4烷基或C1-C5酰基)，NR6R7(其中R6和R7各自可以相同或不同，且独立地代表氢，C1-C4烷基或者C1-C5酰基)，5-四唑基，氯或氟。
48.根据权利要求47的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF和BF一起结合形成未取代的或取代的环戊烷-1-酮环，或者形成未取代或取代的并与苯环或芳族单环杂环稠合的环戊烷-1-酮环；
XF和YF各自可以相同或不同，且独立地代表C1-C6烷基，或者XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成单环杂芳基环，所述环可以是未取代的或被C1-C4烷基或苯基取代；
ZF为羧基，COOR1′(其中R1′为具有1-4个碳原子的烷基或链烯基)，CONR2′R3′(其中R2′和R3′可以相同或不同，且各自为氢或C1-C4烷基)，氰基，或CH2OR4′(其中R4′为氢，C1-C4烷基或C1-C5酰基)。
49.根据权利要求48的式[1F]的β-二-取代氨基酮衍生物或其可药用盐，其中：
AF和BF一起结合形成环戊烷-1-酮环或2，3-二氢化茚-1-酮环；
XF和YF均为乙基，正丙基或异丙基；或者，XF和YF彼此直接结合或经由杂原子结合形成吡咯烷、哌啶、吗啉、4-甲基哌嗪或4-苯基哌嗪环；和
ZF为羧基，COOR1″(其中R1″为甲基或乙基)，CONR2″R3″(其中R2″和R3″可以相同或不同，且各自为氢，甲基或乙基)或氰基。
50.一种药物组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的式[1A]环戊酮衍生物或权利要求2-6中任一项的环戊酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊酮衍生物进一步包括：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢。
51.一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的式[1A]环戊酮衍生物或权利要求2-6中任一项的环戊酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊酮衍生物进一步包括：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢。
52.一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的式[1A]环戊酮衍生物或权利要求2-6中任一项的环戊酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊酮衍生物进一步包括：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢。
53.一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的式[1A]环戊酮衍生物或权利要求2-6中任一项的环戊酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊酮衍生物进一步包括：
(1)当Z1A和Z2A为氢时，XA为S，YA为甲基或苄基和，Z3A为甲氧基羰基，
(2)当Z1A和Z2A为氢时，XA为O或N，YA为苄基和，Z3A为羧基，甲氧基羰基或乙氧基羰基；
(3)XA为N或O，Z1A和Z3A为氢和，Z2A为羧基或甲氧基羰基；
(4)XA为O，Z1A为羟基或其衍生基团，Z2A为氢和，Z3A为氨基或其衍生基团；
(5)XA为S，Y1A为苯基，Z1A为二甲氧基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(6)XA为O，Y1A为甲基，Z1A为1-甲氧基-1-苯硫基甲基和，Z2A和Z3A为氢；
(7)Z1A为S，SO或SO2，Z2A为羟基或其衍生基团和，Z3A为氢。
54.一种药物组合物，它包含作为活性成分的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或权利要求7-18中任一项的2，3-二取代环戊酮衍生物，或其可药用盐。
55.一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或权利要求7-18中任一项的2，3-二取代环戊酮衍生物，或其可药用盐。
56.一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或权利要求7-18中任一项的2，3-二取代环戊酮衍生物，或其可药用盐。
57.一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包含作为活性成分的式[1B]2，3-二取代环戊酮衍生物或权利要求7-18中任一项的2，3-二取代环戊酮衍生物，或其可药用盐。
58.一种药物组合物，它包含作为活性成分的式[1C]环戊烯酮衍生物或权利要求19-26中任一项的环戊烯酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊烯酮衍生物进一步包括当XC为O或NH时，Z1C和Z3C为氢和，Z2C为氢或者羟基或其衍生基团的化合物。
59.一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的式[1C]环戊烯酮衍生物或权利要求19-26中任一项的环戊烯酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊烯酮衍生物进一步包括当XC为O或NH时，Z1C和Z3C为氢和，Z2C为氢或者羟基或其衍生基团的化合物。
60.一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的式[1C]环戊烯酮衍生物或权利要求19-26中任一项的环戊烯酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊烯酮衍生物进一步包括当XC为O或NH时，Z1C和Z3C为氢和，Z2C为氢或者羟基或其衍生基团的化合物。
61.一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包含作为活性成分的式[1C]环戊烯酮衍生物或权利要求19-26中任一项的环戊烯酮衍生物，或其可药用盐，其中所述环戊烯酮衍生物进一步包括当XC为O或NH时，Z1C和Z3C为氢和，Z2C为氢或者羟基或其衍生基团的化合物。
62.一种药物组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的式[1D]酮衍生物或权利要求26-38中任一项的酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，所述酮衍生物进一步包括下面(1)-(4)中定义的化合物：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，以及，当AD为未取代的的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基。
63.一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的式[1D]酮衍生物或权利要求26-38中任一项的酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，所述酮衍生物进一步包括下面(1)-(4)中定义的化合物：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，以及，当AD为未取代的的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基。
64.一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的式[1D]酮衍生物或权利要求26-38中任一项的酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，所述酮衍生物进一步包括下面(1)-(4)中定义的化合物：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，以及，当AD为未取代的的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基。
65.一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的式[1D]酮衍生物或权利要求26-38中任一项的酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AD和BD一起结合形成环丁烷环时，所述酮衍生物进一步包括下面(1)-(4)中定义的化合物：
(1)XD为O，YD为甲基，正辛基或正十六烷基和ZD为甲氧基羰基；
(2)XD为O，YD为苄基和ZD为苄氧基甲基；
(3)XD为O，YD为对-甲氧基苄基和ZD为对-甲氧基苄氧基甲基；和
(4)XD为O，YD为三苯甲基和ZD为三苯甲氧基甲基，以及，当AD为未取代的的苯环和BD为氢时，XD为S，YD为甲基，乙基或异丙基和ZD为羧基。
66.一种药物组合物，它包含作为活性成分的式[1E]化合物或其可药用盐。
67.一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的式[1E]化合物或其可药用盐。
68.一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的式[1E]化合物或其可药用盐。
69.一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包含作为活性成分的式[1E]化合物或其可药用盐。
70.一种药物组合物，它包含作为活性成分的式[1F]β-二取代氨基酮衍生物或根据上述39)-49)中任一项的β-二取代氨基酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AF为未取代的苯环时，所述β-二取代氨基酮衍生物进一步包括其中BF为氢，XF和YF直接键合形成哌啶环和ZF为羧基的化合物。
71.一种用于治疗中枢神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的式[1F]β-二取代氨基酮衍生物或根据上述39)-49)中任一项的β-二取代氨基酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AF为未取代的苯环时，所述β-二取代氨基酮衍生物进一步包括其中BF为氢，XF和YF直接键合形成哌啶环和ZF为羧基的化合物。
72.一种用于治疗外周神经疾病的组合物，它包含作为活性成分的式[1F]β-二取代氨基酮衍生物或根据上述39)-49)中任一项的β-二取代氨基酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AF为未取代的苯环时，所述β-二取代氨基酮衍生物进一步包括其中BF为氢，XF和YF直接键合形成哌啶环和ZF为羧基的化合物。
73.一种用于促进神经细胞分化的组合物，它包含作为活性成分的式[1F]β-二取代氨基酮衍生物或根据上述39)-49)中任一项的β-二取代氨基酮衍生物，或其可药用盐，其中，当AF为未取代的苯环时，所述β-二取代氨基酮衍生物进一步包括其中BF为氢，XF和YF直接键合形成哌啶环和ZF为羧基的化合物。
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