CN1163610A - 治疗心血管疾病，炎症和免疫疾病的化合物和方法 - Google Patents

Abstract

公开了可减弱炎症或免疫反应期间多形核白细胞产生有害的氧自由基而导致的趋化性和呼吸爆发的四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷和环戊烷化合物。这些化合物通过起PAF受体拮抗剂的作用、抑制5-脂氧合酶，或者通过具有的双重活性，即同时起PAF受体拮抗剂和5-脂氧合酶抑剂的作用而显示上述生物活性。业已确定，本申请公开的化合物的光学异构体之间的5-脂氧合酶活性，口服生物利用度，和体内稳定性(例如，葡糖醛酸化率)可有显著的变化。

Description

治疗心血管疾病，炎症和 免疫疾病的化合物和方法

    发明的技术领域

本发明涉及2，5-二取代的四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯烷和1，3-二取代的环戊烷。这些化合物通过抑制5-脂氧合酶、起PAF受体拮抗剂的作用，或者通过具有的双重作用，即，通过起PAF受体拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂两种作用而显示生物活性。

    发明的背景技术

白三烯是极强的局部介质，在包括关节炎、哮喘、牛皮癣和血栓形成疾病在内的炎症及过敏反应中起重要作用。白三烯是花生四烯酸在脂氧合酶作用下发生氧化生成的直链二十碳烯酸类。在脂氧合酶作用下，花生四烯酸被氧化成氢过氧化物5-氢过氧-二十碳四烯酸(5-HPETE)，它转化为白三烯A₄，它又可转化为白三烯B₄，C₄或D₄。现已知白三烯C₄、D₄和E₄的混合物是过敏慢反应物质，它们都是强效的支气管收缩剂。现在已有研究努力开发特异性受体的拮抗剂或白三烯生物合成抑制剂，以防止或减轻由这些化合物介导的病原性炎症反应。

欧洲专利申请Nos.90117171.0和901170171.0公开了吲哚，苯并呋喃，和苯并噻吩类脂氧合酶抑制化合物。

据最近报导，L-652，731的四氢噻吩衍生物，反式-2，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢噻吩(L-653，150)为极强的PAF拮抗剂和中等强度的5-脂氧合酶抑制剂。已有文献公开了某些2，5-二芳基四氢噻吩是PAF拮抗剂和白三烯合成抑制剂。(比弗图等人，关于前列腺素和有关化合物的第6次国际会议摘要，6月3-6，1986，佛罗伦萨，意大利；比弗图的美国专利4,757,084)；WO 92/15294；WO94/01430；WO 94/04537；和WO 94/06790。

WO 92/13848公开了一类外消旋的抑制脂氧合酶的异羟肟酸和结构如下的N-羟基脲的衍生物

式中，R¹为氢、烷基、烯基、氨基或取代的氨基，R⁴为氢、药学上可接受的阳离子、芳酰基或烷酰基，A为亚烷基或亚烯基，X为氧或硫，各个Y为氢、卤基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、烷氧烷基、环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基或取代的芳基，Z是氧或硫，m为0或1，n为1-5以及p为2-6。

由于大量的病理免疫和炎症反应都是由5-脂氧合酶介导的，因此仍需要发现抑制这种酶的新的化合物和组合物。

血小板激活因子(PAF，1-O-烷基-2-乙酰基-sn-甘油-3-磷酰基胆碱)是具有多种生物活性的强效的炎症磷脂介质。PAF最初被认为是由免疫球蛋白E(IgE)致敏的兔子嗜碱细胞释放的水溶性化合物。现在已知PAF也是由单核细胞，巨噬细胞，多形核白细胞(PMNS)，嗜酸性细胞，中性粒细胞，自然杀伤淋巴细胞，血小板和内皮细胞，以及肾脏及心脏组织在适当的免疫和非免疫的刺激下产生和释放的。(万，“血小板激活因子的特异受体、受体异种性和信号转导机制”脂质介质杂志，2，123(1990))。PAF在浓度很低的情况下能使血小板聚集和脱颗粒。PAF的效力(在10^-12-10^-9M)、组织含量(10^-12-moles)及短的血浆半衰期(2-4分钟)与其他脂质介质如凝血噁烷A₂，前列腺素，和白三烯相似。

PAF通过与在很多种细胞和组织内存在的特异性PAF受体结合介导生物反应。对PAF及其类似物的构效关系的研究显示，PAF与这些受体结合的能力是结构专一的及立体专一的(申等人“PAF激动剂、拮抗剂和生物合成抑制剂的化学和生物学性质”血小板激活因子和有关的脂质介质，F.斯奈德，Plenum出版社出版，纽约，NY153(1987))。

在介导基本的生物反应的同时，PAF在病理免疫和炎症反应中也起作用。很多已公开的研究显示PAF与人类疾病，包括关节炎、急性炎症、哮喘、内毒素休克、疼痛、牛皮癣、眼炎，局部缺血、胃肠道溃疡、心肌梗塞、炎性肠道疾病和急性呼吸窘迫综合症有关。动物模型也表明在某些病理状态下能产生或增加PAF。

由于PAF与病理性的炎症和免疫状态有关，因而已促使大量的研究致力于发现PAF受体拮抗剂。1983年，一种被称为CV-3988的磷脂类似物(外消旋-3-(N-正十八烷基-氨基甲酰氧基-ω-甲氧丙基-2-噻唑碘乙基磷酸酯)被报导具有PAF受体拮抗剂活性(特拉希塔等人，生命科学32，1975(1983))。在本领域其它的早期工作中，申等人(Shen et al)(美国国家科学院院报)82，672(1985)报导了海风藤酮(kadsurenone)，一种从Pipen futokadsura Sieb atZuec(一种中国草本植物)中分离的新木质素衍生物是在受体水平强效的，专一的和竞争性的PAF活性抑制剂。

1985年，万等人(Hwang et al.，)公开了反式-2，5-二(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃(L-652，731)可抑制氚化PAF与PAF受体位点的结合。(万等人，“反式-2，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃”生物化学杂志260，15639(1985))。已发现L-652，731是可口服的，剂量为30mg/kg体重时可抑制PAF诱导的大鼠皮下血管的渗透性。已经发现该化合物对5-脂氧合酶没有作用。万等人也报导反式-L-652，731(其中2和5位的芳基处于四氢呋喃环平面的两侧)的药效大约比顺式-L-652，731(其中2和5位的芳基处于四氢呋喃环平面的同一侧)强1000倍。

1988年，万等人报导L-659，989(反式-2-(3-甲氧基-4-丙氧苯基-5-甲磺酰基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)四氢呋喃)是可口服的，强效的，竞争性的PAF受体拮抗剂，其平衡抑制常数比反式-L-652，731的大10倍。(万等人，药物治疗学杂志246，534(1988))。

比弗图等人的美国专利4,996,203、5,001,123和4,539,332和欧洲专利申请89202593.2、90306235.4和90306234.7公开，特定类型的2，5-二芳基四氢呋喃是PAF受体拮抗剂。

鲍尔斯等人(Bowles et al.)(Synlett，1993，pp 111)公开了限数的取代的四氢呋喃具有PAF受体拮抗作用。

达尼奥希等人(Donyoshi et al)(化学制药通报，1989，pp1969)公开了2-取代的N-烷氧羰基吡咯烷可抑制PAF诱导的兔子血小板凝集。

因此，本发明的目的是提供能减轻在炎症或免疫反应期间导致有害的氧自由基形成的趋化性和呼吸爆发(respiratory burst)的化合物。

本发明的另一个目的是提供治疗由5-脂氧合酶的产物介导的病理性免疫疾病或炎性疾病的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供治疗由5-脂氧合酶的产物介导的病理性免疫疾病或炎性疾病的方法。

本发明的另一个目的是提供治疗由PAF介导的病理性免疫疾病或炎性疾病的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供治疗由PAF介导的病理性免疫疾病或炎性疾病的方法。

    发明概要

本发明提供式(I)化合物

式中：

Ar为非强制性地被取代的芳基或杂芳基，优选的取代基为卤素(包括但不限于氟)、低级烷氧基(包括甲氧基)、低级芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基、或R³；

m为0或1；

q为0或1；

n为0-6；

W独立地为-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴-、AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、-C(O)NHA或-A-B；

A为低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基或芳烷基，其中一个或多个碳原子可非强制性地被O、N或S置换(化合价按需要由氢或氧补足)，但是，-Y-A-，-A-或-AW-不应该包括两个相邻的杂原子(即-O-O-、-S-S-、-O-S-等)(在一个实施方案中，低级烷基为支链烷基，例如-(CH₂)_nC(低级烷基)H-，式中n为1-5，且特别是-(CH₂)₂C(CH₃)H-，或式-C≡C-CH(低级烷基)-的低级炔基，包括-C≡C-CH(CH₃)-)；

B选自吡啶基咪唑和苯并咪唑，二者都可非强制性地由R₃取代，并且，其中吡啶基咪唑或苯并咪唑优选通过氮原子与A连接；

M为氢，药学上可接受的阳离子，或代谢可解离的离去基团；

X为O、S、S(O)、S(O)₂、NR³或CHR⁵；

Y为O、S、S(O)、S(O)₂、NR³或CHR⁵；

Z为O、S、S(O)、S(O)₂、NR³；

R¹和R²各自独立地为氢；低级烷基，包括甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基；和C_3-8环烷基，例如，环戊基；卤代低级烷基；例如，三氟甲基；卤素，例如氟；和-COOH；

R³和R⁴各自独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C_1-6烷氧-C_1-10烷基、C_1-6烷硫-C_1-10烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

R⁵为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、AC(O)N(OM)R⁴、-AS(O)_xR³、-AS(O)_nCH₂C(O)R³、-AS(O)_nCH₂CH(OH)R³或-AC(O)NHR³，式中x为0-2。

在一个实施方案中，Ar基团选自苯基、三甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基(特别是4-氟苯基)、二氟苯基、吡啶基、二甲氧基吡啶基、喹啉基、呋喃基、咪唑基和噻吩基。

在一个实施方案中，-A-B为

而Ar为非强制性地被取代的芳基或杂芳基，这些在下面的段落I.A.中有更详细的描述。

优选的化合物非限制性的实例为：

式中R¹⁰为卤素、-CN、氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基或低级芳氧基。

这些化合物通常可减轻在炎症或免疫反应期间导致多形核白细胞的有害的氧自由基的形成的趋化性和呼吸爆发。这些化合物通过抑制5-脂氧合酶，通过起PAF受体拮抗剂的作用或通过具有的双重作用，即同时起PAF受体拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂二种作用而显示上述的生物活性。

本发明的另一个实施方案是一种用于上文所述的任何疾病的药物组合物，该组合物含有与药学上可接受的载体配合的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。

在一个优选的实施方案中，使用有效量的一种或多种如上定义的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，治疗由5-脂氧合酶介导的疾病，这些化合物可非强制性地存在于药学上可接受的载体中。

已令人惊奇地确定，本发明所公开的化合物的活性，例如，对5-脂氧合酶的活性，口服有效性和体内稳定性(例如，葡糖醛酸化率)在它们的各种光学异构体之间可有很大的变化。因此，在本发明的一个实施方案中，所使用的化合物为对映体富集形式。

免疫、过敏和心血管疾病的实例包括普通的炎症、心血管疾病如高血压、骨骼肌疾病、骨关节炎、痛风、哮喘、肺水肿、成年呼吸窘迫综合症、疼痛、血小板凝聚、休克、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣性关节病、牛皮癣、自体免疫眼色素层炎、过敏性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、急性坏死性出血脑病、自发性血小板减少症、多软骨炎、慢性活动性肝炎、自发性口炎性腹泻、节段性回肠炎、格雷夫斯眼病、原发性胆汁性肝硬变、眼色素层炎后期、肺间质纤维化；过敏性哮喘；以及环境刺激如毒性常青藤、花粉、昆虫叮咬和某些食物刺激引起的不适当的过敏性反应，包括特应性皮炎和接触性皮炎。

如合适的话，本发明公开的化合物也可被用作研究有关白三烯或PAF生物学途径的研究工具。

下面是式(I)化合物的非限制性实例。这些实例仅限于举例说明，并不限制本发明的范围。

反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羟脲基(hydroxyureidyl)丁基〕四氢呋喃；

反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羟脲基)丁基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N′-羟脲基)丁基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N′-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢呋喃；

反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羟脲基)丁基〕四氢呋喃；

反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羟脲基)丁基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N-羟脲基)丁基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢呋喃；

反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羟脲基)丁基〕-四氢噻吩；

反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢噻吩；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羟脲基)丁基〕四氢噻吩；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N′-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢噻吩；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N′-羟脲基)丁基〕四氢噻吩；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N′-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢噻吩；

反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羟脲基)丁基〕四氢噻吩；

反式-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢噻吩；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羟脲基)丁基〕四氢噻吩；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-甲基-N-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢呋喃；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N-羟脲基)丁基〕四氢噻吩；

反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-〔4-N′-丁基-N-羟脲基)丁-1-炔基〕四氢噻吩；

2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-甲基-N′-羟脲基)丙氧基〕-四氢呋喃；

2-(4-氟苯基)-5-〔3-N′-甲基-N′-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃；

2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-正丁基-N′-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃；

2-(4-氟苯基)-5-〔3-(N′-正丁基-N′-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃；

2-(3′，4′-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-丁基-N-羟脲基)〕丙氧基四氢呋喃；

2-(3′，4′  -二甲氧基苯基)-5-[3-(N-甲基-N-羟脲基)]丙氧基四氢呋喃；

2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟脲基丙氧基)四氢呋喃；

2-(4-氟苯基)-5-(3-羟脲基丙氧基)四氢呋喃；

2-(4-氟苯基)-5-〔3-N′-甲基-N′-羟脲基)丙氧基〕四氢噻吩；以及

2-(4-氟苯基)-5-(3-羟脲基丙氧基)四氢噻吩。

式(I)化合物的另一些非限制性实例列于表1、2和3，以及图1a和1b中。

表1

Ar                   X                W

         O    CH₂CH₂CH₂NHC(O)N(OH)CH₃

                 C    同上同上                 S    同上同上                 NH   同上同上                 O    CH₂CH₂CH₂N(OH)C(O)NH₂同上                 C    同上同上                 S    同上同上                 NH   同上同上                 O    CH₂CH₂CH₂N(OH)C(O)NHCH₃同上                 C    同上同上                 O    CH₂-CH-CH-CH₂N(OH)CNH₂        同上     同上   同上     同上       同上     同上

         同上     同上^*C指CHR⁵，Y为O、CHR⁵、S或NH。

表2Ar                                                   W同上                                               同上                                             

同上                                                  

                               

表3

                 附图简述

图1a和1b表示所选活性化合物的立体化学结构。

图2表示外消旋化合物202及其对映体，化合物216、217、234和236的葡糖醛酸化率。

图3表示下列对映体的葡糖醛酸化率。

图4表示一种合成2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-(4-N-羟脲基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物401)和2S，5R-反式-2-(4-氟苯氧甲基)-5-(4-N-羟脲基丁基)四氢呋喃(化合物402)的方法。

图5为以代谢百分率测量的化合物401、403、404和406(如表4所示)的葡糖醛酸化率对时间(小时)的曲线。

                 发明详述I.化合物的描述和合成

A.化合物

这里使用的术语“对映异构体富集的”指化合物中至少有大约95％，优选大约97％，98％，99％或100％的该化合物单一对映体。

除非另外指出，这里使用的术语烷基指C₁-C₁₀饱和的直链、支链或环烃基，且特别包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲戊基、2，2-二甲丁基和2，3-二甲基丁基。该烷基可非强制性地由任何合适的基团取代，取代基包括但不限于R³或一个或多个选自下列的基团：卤素、羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基或膦酸酯基，这些基团或为未保护的，或根据需要为本领域技术人员已知的那些被保护的基团，例如，格林等人(Greene et al)在“在有机合成中的保护基团”(JohnWiley and Sons，第二版，199)中所讲授的基团。

这里使用的术语卤素指氯、氟、碘或溴。

除非另外指出，这里使用的术语低级烷基指C₁-C₆饱和的直链、支链或环(当C_5-6时)烃基，特别包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基，如上面烷基中所述，这些基团可非强制性地被取代。

除非另外指出，这里使用的术语烯基指至少具有一个双键的C₂-C₁₀直链、支链或环状(当C_5-6时)烃基，该基团可非强制性地按上述被取代。

除非另外指出，这里使用的术语低级烯基指C₂-C₆烯基，特别包括乙烯基和烯丙基。

术语低级烷氨基指具有一个或两个低级烷基取代基的氨基。

除非另外指出，这里使用的术语炔基指至少具有一个叁键的C₂-C₁₀直链或支链烃基，该基团可非强制性地按照上述被取代。除非另外指出，这里使用的术语低级炔基指C₂-C₆炔基，特别包括乙炔基、丙炔基，和-C≡C-CH(烷基)-，包括-C≡C-CH(CH₃)-。

除非另外指出，这里使用的术语芳基指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。该芳基可非强制性地由任何适宜的基团取代，取代基包括但不限于一个或多个选自下列的基团：卤素、羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基或膦酸酯基，这些基团或为未保护的，或根据需要为本领域技术人员所已知的那些被保护的基团，例如，格林等人在“在有机合成中的保护基团”(John Wiley and Sons，第二版，1991)中所讲授的基团，优选卤素(包括但不限于氟)、低级烷氧基(包括甲氧基)、低级芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基、或R³。

术语卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基指其中至少一个氢原子被卤原子取代的烷基、烯基或炔基。

这里使用的术语杂芳基、杂环或杂芳的指芳环中至少有一个硫、氧或氮的芳族基团，它们可非强制性地按上面芳基中所述被取代。非限制性的实例为吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、卡唑基、苯并咪唑基，以及异噁唑基。

术语芳烷基指具有烷基取代基的芳基。

术语烷芳基指具有芳基取代基的烷基。

术语有机或无机阴离子指带有负电荷并可用作盐的负电部分的有机或无机部分。

术语“药学上可接受的阳离子”指带有正电荷并可用于与药物结合，例如，作为盐中的平衡正离子的有机或无机部分。药学上可接受的阳离子为本领域技术人员所已知，包括但不限于钠、钾和季铵。

术语“代谢可解离的离去基团”指可在体内从其所属的分子中被解离的部分，包括但不限于有机或无机阴离子，药学上可接受的阳离子，酰基(例如(烷基)C(O)，包括乙酰基、丙酰基和丁酰基)、烷基、磷酸酯基、硫酸酯基和磺酸酯基。

术语PAF受体拮抗剂指与PAF受体的结合常数为30μm或更低的化合物。

术语5-脂氧合酶抑制剂指在破裂的细胞系统中在30μm或更低浓度下抑制该酶的化合物。

术语药学活性衍生物指在使用时，可直接或间接向受者提供本文所公开的化合物的任何化合物。

这里所述的2，5-二取代的四氢噻吩、四氢呋喃和吡咯烷，以及1，3-二取代的环戊烷具有PAF受体拮抗活性或抑制5-脂氧合酶的活性，或者具有双重活性，因此可用于治疗患有由PAF或5-脂氧合酶产物介导的免疫过敏或心血管疾病的人。

B.立体化学

现已令人惊奇地发现，活性化合物的活性和性质，包括对5-脂氧合酶的活性，口服有效性，以及体内稳定性(例如，葡糖醛酸化率)，在公开的化合物的各种光学异构体之间可有很大变化。因此，在优选的实施方案中使用的活性化合物或其前体为对映异构体富集的形式，即，基本上只有一种异构体的形式。以选定的生物测定方法，例如以本发明详述的方法评价各种可能的对映异构体，很容易测定优选的对映异构体。

2，5-二取代的四氢呋喃、四氢噻吩和吡咯烷都具有一定数量的立体化学构型。中心环上2和5位碳原子为手性碳原子，因此该中心环至少存在一对非对映异构体。每个非对映体都存在一对对映体。因此，基于只有手性原子C₂和C₅，该化合物为四种对映体的混合物。

当中心环3和4位上的碳原子有非氢取代基时，这时C₃和C₄原子也是手性的，它们也可存在一对非对映异构体，它也为四种对映体的混合物。

本发明公开的1，3-环戊烷也具有一定数量的立体化学构型。中心环中1和3位碳原子为手性的，因此该中心环至少存在一对非对映体，每个非对映体都存在一对对映体。因此，基于只有手性原子C₁和C₃，该化合物为四种对映体的混合物。

当中心环4和5位上存在非氢取代基时，C₄和C₅原子也是手性的，也可存在一对非对映异构体，它们也是四种对映体的混合物。

本领域普通的技术人员使用手性试剂和已知方法可容易地合成和分离本发明公开的化合物的对映异构体。并可使用本发明公开的方法或其它已知方法评价分离出的对映体的生物活性。使用手性NMR位移试剂，旋光测定法或手性HPLC可确定化合物的光学富集程度。

经典的拆分方法包括各种物理和化学的技术。反复重结晶往往是最简单和最有效的技术。重结晶可在制备该化合物或最终的对映异构产物的任何阶段进行。如果成功的话，这个简单的方法为首选方法。

当重结晶得不到可接受的光学纯物质时，可使用其他方法。如果化合物是碱性的，可使用手性酸，这些酸能生成溶解性质差异较大的非对映异构衍生物。手性酸的非限制性实例包括苹果酸、扁桃酸、二苯甲酰基酒石酸、3-溴樟脑-8-磺酸、10-樟脑磺酸和二对甲苯酰酒石酸。同样，用手性酸酰化游离羟基也可生成物理性质差异很大、足以进行分离的非对映异构衍生物。

使外消旋混合物通过为手性分离设计的色谱柱，或进行底物适当改性的酶拆分可得到对映异构体纯的或富集的化合物。

C.活性化合物的合成

本发明公开的2，5-二取代的四氢呋喃、四氢噻吩和吡咯烷可以用本领域技术人员已知的各种方法制备，包括用惠特克等人(Whittaker etal.Synlett，1993 pp 111，Biorg Med.Lett.，1993 pp 1499)和阿基沃等人(阿基沃等人，化学药物通报.，1989，pp.1969)所公开的方法制备。

例如，下面的流程图I列出了一种合成对映异构体富集的物质的方法。该方法中，对映异构体的合成从酮的手性还原开始。在闭环及-OH基反应之后，可按本领域技术人员已知的一般方法，如使非对映异构体拆分，将顺式和反式异构体分离。也可使用本领域技术人员已知的技术，包括下面实施例中例举的技术，可拆分其它的手性中心。

1，3-二取代的环戊烷可使用格雷厄姆等人(Graham，et al)的方法(1，3-二芳基环戊烷：一类新型强效的PAF受体拮抗剂，第197次美国癌症学会全国会议，达拉斯，得克萨斯，4月9-14，1989，药物化学部分，壁报25号(摘要))或其他已知方法制备。

制备羟基脲的一般方法示于下面的流程图1：

流程图1  羟基脲的制备

制备反转的羟基脲(reverse hydroxyureas)的一般方法示于流程图2：

流程图2  反转的羟基脲的制备

制备异羟肟酸的一般方法示于流程图3：

流程图3  异羟肟酸的制备

制备反转的异羟肟酸的一般方法示于流程图4：

流程图4  反转的异羟肟酸的制备

流程图5表示2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-取代的-N′-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(1-4)和2-(4-氟苯基)-5-〔3-(N′取代的-N′-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(9-12)的合成：

反式异构体107 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃；124 R₁＝R₃＝H.R₂＝F

顺式异构体108 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃；125 R₁＝R₃＝H.R₂＝F

反式异构体109 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃；126 R₁＝R₃＝H.R₂＝F

顺式异构体110 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃；127 R₁＝R₃＝H.R₂=F

反式异构体：1 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃，R₄＝CH₃

            2 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃，R₄＝CH₂CH₂CH₂CH₃

            9 R₁＝R₃＝H，R₂＝F，R₄＝CH₃

           10 R₁＝R₃＝H，R₂＝F，R₄＝CH₂CH₂CH₂CH₃

顺式异构体：3 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃，R₄＝CH₃

            4 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃，R₄＝CH₂CH₂CH₂CH₃

           11 R₁＝R₃＝H，R₂＝F，R₄＝CH₃

           12 R₁＝R₃＝H，R₂＝F，R₄＝CH₂CH₂CH₂CH₃流程图5

流程图6表示2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟脲基丙氧基)四氢呋喃(13)和2-(4-氟苯基)-5-(3-羟脲基丙氧基)四氢呋喃(14、15)的合成：反式异构体：128 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃；反式异构体：131 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃；

        129 R₁＝R₃＝H.R₂＝F               132 R₁＝R₃＝H.R₂＝F顺式异构体：130 R₁＝R₃＝H.R₂＝F   顺式异构体：133 R₁＝R₃＝H.R₂＝F

反式异构体：134 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃；

        135 R₁＝R₃＝H.R₂＝F

顺式异构体：136 R₁＝R₃＝H.R₂＝F反式异构体：13 R₁＝R₂＝R₃＝OCH₃；

        14 R₁＝R₃＝H.R₂＝F顺式异构体：15 R₁＝R₃＝H.R₂＝F流程图6

流程图7表示2-(3，4，-二甲氧基苯基)-5-(3-N′-取代的-N′-羟脲基丙氧基)四氢呋喃(5-8)的合成：

流程图7

下列实施例只是说明本发明，而不限制本发明的范围。实施例1  2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′-取代的

     -N′-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(1-4)和2-(4

     -氟苯基)-5-〔3-(N′-取代的-N′-羟脲基)

     丙氧基〕四氢呋喃(9-12)的制备

     (a)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-酮基-丁酸叔丁酯(化

     合物101)的制备

     将3，4，5-三甲氧基苯甲醛(8.0g，40.77mmol)，丙烯酸叔丁酯(5.29g，41.29mmol)和催化剂溴化3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓(3.52g，13.95mmol)溶于50mL二甲基甲酰胺(DMF)。在该溶液中加入5.86mL三乙胺。将反应混合物在60℃搅拌16小时，冷却至室温并加入10％ HCl(pH1-2)猝灭。然后用二氯甲烷萃取。将有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO₄干燥，真空过滤并真空蒸发成油状物。用柱色谱法纯化该产物(二氧化硅，3∶1己烷/乙酸乙酯)(4.5g，34％)¹H NMR(CDCl₃)：1.46(2，9H)；

2.70(t，2H)；3.24(t，2H)；3.92(s，9H)；7.25(s，2H).

(b)4-(4-氟苯基)-4-酮基-丁酸叔丁酯(化合物119)

   的制备

该化合物是使用与实施例1(a)相似的方法，用4-氟苯甲醛代替3，4，5-三甲氧基苯甲醛制备的。¹H NMR(CDCl₃)：1.45(s，9H)；

2.7O(t，2H)；3.23(t，2H)；7.12(m，2H)；8.02(m，2H)

(c)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(化

   合物102)的制备

在10mL THF和20mL甲醇中加入酮酯101(1.09g，3.36mmol)。在0℃下将NaBH₄水溶液(127.3mg，3.36mmol溶在5ml水中)滴入该混合物。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO₄干燥，真空过滤并真空蒸发，得到产物(1.13g，103％)。¹H NMR(CDCl₃)：

1.46(s，9H)；2.02(m，2H)；2.37(t，2H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；

4.70(m，1H)；6.58(s，2H).

(d)4-(4-氟苯基)-4-羟基-丁酸叔丁酯(化合物120)

      的制备

该化合物是使用与实施例1(c)相似的方法，用化合物119代替化合物101由119制备的。¹H NMR(CDCl₃)：1.44(s，9H)；2.00(m，2H)；

2.32(m，2H)；4.72(m，1H)；7.01(m，2H)；7.30(m，2H).

(e)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-δ-内酯(化合物104)

   的制备

将羟基酯102(1.13g，3.47mmol)加入4mL甲醇，1.5mL水和5M氢氧化钠水溶液(4.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入12mL NaHCO₃饱和水溶液。将水相用乙醚洗涤，加入浓HCl酸化至pH1-2，并用苯(2×30mL)萃取。用TLC检查苯层表明，已有一些内酯生成。在苯萃取液中加入PPTS(10mg)并使该混合物回流1小时以除去水。将反应混合物用NaHCO₃饱和溶液洗涤，真空蒸发，得到所需的固态内酯(700mg，80％)。¹H NMR(CDCl₃)：

2.20(m，1H)；2.68(m，3H)；3.85(s，3H)；3.88(s，6H)；5.46(m，1H)；

6.55(s，2H).

(f)4-(4-氟苯基)-δ-内酯(化合物122)的制备

该化合物是使用与实施例1(e)相似的方法，用化合物120代替化合物102由120制备的。¹H NMR(CDCl₃)：2.20(m，1H)；2.68(m，3H)；

5.50(m，1H)；7.10(t，2H)；7.32(m，2H).

(g)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-羟基-四氢呋喃

   (105)的制备

将内酯104(6.86g，27.22mmol)溶于无水甲苯(100mL)中并将该溶液冷却至-70℃。在该溶液中滴加1.5M DIBALH的甲苯溶液(28mL)。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。在保持＜-60℃的温度下加入甲醇(11mL)猝灭反应。将该混合物温热至-20℃后，加入酒石酸钾钠饱和水溶液(96mL)同时将反应温度保持在-10-0℃之间。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后分离两相，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、NaCl饱和溶液洗涤，然后真空浓缩，得到产物(6.51g，94％)。¹H NMR(CDCl₃)：1.82-2.48(m，4H)；

3.84(s，3H)；3.8 8(s，6H)；4.97，5.20(m，1H)；5.65，5.79(m，1H)；

6.56，6.70 s，2H).

(h)2-(4-氟苯基)-5-羟基-四氢呋喃(123)的制备

该化合物是使用与实施例1(g)相似的方法，用化合物122代替化合物104由122制备的。¹H NMR(CDCl₃)：1.79(m，1H)；

1.95-2.10(m，1H)；2.20-2.32(m，1H)；2.48(m，1H)；5.00 & 5.22

(m，1H)；5.63 & 5.78(m，1H)；7.04(m，2H)；7.30 & 7.41(m，2H).

(i)反式和顺式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-邻苯

二甲酰亚胺基丙氧基)四氢呋喃(化合物107、108)的制备

将化合物105(1.14g，4.49mmol)溶于4mL二氯甲烷中。在该溶液中加入三乙胺(681.4mg，6.73mmol)。用冰浴冷却反应混合物并滴加三氟乙酸酐(1.41g，6.73mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入3-邻苯二甲酰亚胺基丙醇(106)(2.4g，13.26mmol)。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌2小时。将反应用NaHCO₃饱和水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO₄干燥，真空过滤并真空蒸发成油状物，用柱色谱法(二氧化硅，2∶1的己烷/乙酸乙酯)将其纯化(107：522mg(反式)；108：271mg(顺式)；107和108 1∶1的混合物：110mg；总产率46％)。

  ¹H NMR(CDCl₃)：107：1.70(m，1H)；

  1.82(m，1H)；2.00(m，2H)；2.0 2(m，1H)；2.28(m，1H)；

  3.46(m，1H)；3.83(s，3H)；3.84(m，3H)；3.88(s，6H)；

  4.99(t，1H)；5.30(dd，1H)；6.56(s，2H)；7.72(m，2H)；

  7.85(m，2H).108：1.95(m，3H)；2.00(m，2H)；

  2.20(m，1H)；3.51(m，1H)；3.83(s，3H)；3.85(m，2H)；

  3.88(s，6H)；3.92(m，1H)；4.90(m，1H)；5.16(dd，1H)；

  6.60(s，2H)；7.72(m，2H)；7.84(m，2H).

为了确定该化合物分子的立体化学结构，进行了NOE差实验。

反式异构体(107)：在这个实验中，用很低的射频(rf)去偶脉冲照射在4.99ppm的三重峰，进行数据处理，只计量信号的增加值。它表示正性NOE效应，表明这些质子紧密的空间关系。在该实验中，在2.25-2.36ppm的呋喃环质子的多重峰处发现NOE。在芳基质子处也发现了另外的NOE，这说明该三重峰代表苄基质子，在5.30ppm的双二重峰处未观察到NOE，这说明该化合物为反式异构体。

顺式异构体(108)：为了测定该化合物分子的立体化学结构，进行了NOE差实验。在这个实验中，用很低的rf去偶脉冲照射4.88-4.93ppm处的多重峰，数据处理只计量信号的增加值。它表示正性NOE效应，表明这些质子紧密的空间关系。在该实验中，在5.16ppm的呋喃次甲基质子双重峰处发现NOE，在芳基质子处也发现了另外的NOE，这说明该三重峰代表芳基质子。在1.93-2.20ppm的呋喃亚甲基质子的多重峰处也观察到了NOE。

(j)2-(4-氟苯基)-5-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙氧基)

   四氢呋喃(化合物124、125)的制备

这些化合物是使用与实施例1(i)相似的方法，用化合物123代替化合物105由123制备的。

  ¹H NMR(CDCl₃)：124(反式)：1.65(m，1H)；1.80(m，1H)；

  2.00(m，2H)；2.12(m，1H)；2.31(m，1H)；3.48(m，1H)；

  3.82(m，3H)；5.02(t，1H)；5.28(dd，1H)；7.00(t，2H)；

  7.29(m，2H)；7.71(m，2H)；7.85(m，2H).125(顺式)：

  1.90(m，2H)；1.99(m，4H)；2.19(m，1H)；3.48(m，1H)；

  3.82(m，2H)；3.88(m，1H)；4.94(m，1H)；5.15(dd，1H)；

  7.00(t，2H)；7.30(m，2H)；7.71(m，2H)；7.84(m，2H).

(k)3-邻苯二甲酰亚胺基丙醇(化合物106)的制备

将3-溴丙醇(4.0g，28.78mmol)，邻苯二甲酰亚胺化钾(8.0g，43.17mmol)和碳酸钾(4.0g，28.78mmol)加入20mL DMF中。将反应混合物在70℃搅拌4小时，用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、NaCl饱和溶液洗涤，真空蒸发，得到在乙酸乙酯中结晶的固体(3.5g，67％)。

(1)反式和顺式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氨基

   丙氧基)四氢呋喃(化合物109、110)的制备

将化合物107(455mg，1.03mmol)和肼一水合物(165.3mg，5.16mmol)加入2mL乙醇中。将反应混合物回流2小时，用水猝灭并用二氯甲烷萃取。将有机层用水和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO₄干燥，真空过滤，真空蒸发，得到反式产物109(225mg，70％)。

¹H NMR(CDCl₃)：1.75(m，2H)；1.78(m，1H)；1.96(m，1H)；

2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；2.82(t，2H)；3.55(m，1H)；

3.81(m，1H)；3.83(s，3H)；3.87(s，6H)；5.00(t，1H)；

5.34(dd，1H)；6.56(s，2H).

顺式异构体110是使用与制备109所述相似的方法由108制备的。

¹H NMR(CDCl₃)：1.76(m，2H)；2.08(m，3H)；2.27(m，1H)；

2.82(t，2H)；3.55(m，1H)；3.84(s，3H)；3.88(s，6H)；

3.92(m，1H)； 4.95(m，1H)；5.20(m，1H)；6.64(s，2H).

(m)2-(4-氟苯基)-5-(3-氨基丙氧基)四氢呋喃(化

  合物126，127)的制备

这些化合物是使用与实施例1(1)相似的方法，用化合物124和125代替化合物107和108，由124和125制备的。¹H NMR(CDCl₃)：124

 (反式)：1.75(m，3H)；1.96(m，1H)；2.20(m，1H)；

 2.40(m，1H)；2.82(t，2H)；3.54(m，1H)；3.83(m，1H)；

 5.05(t，1H)；5.32(dd，1H)；7.01(t，2H)；7.30(m，2H).

 125(顺式)：1.74(m，2H)；1.97(m，1H)；2.05(m，2H)；

 2.25(m，1H)；2.77(t，2H)；3.47(m，1H)；3.85(m，1H)；

 4.95(m，1H)；5.15(dd，1H)；7.00(t，2H)；7.34(m，2H).

(n)反式和顺式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′

   -甲基-N′-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(化合物1，3)

  的制备

将化合物109(60mg，0.19mmol)和三光气(23mg，0.078mmol)溶于3mL二氯甲烷中。在该溶液中加入三乙胺(29.3，0.29mmol)。将反应混合物回流2小时，然后用冰浴冷却。在冷却的溶液中加入三乙胺(34.0mg，0.34mmol)和甲基羟胺盐酸盐(32.2mg，0.39mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，用水猝灭并用二氯甲烷萃取。将有机层用NaCl饱和溶液洗涤，真空蒸发成油状物，将其用制备TLC(二氧化硅，乙酸乙酯)纯化，得到反式产物1(51mg，69％)。

                         ¹H NMR(CDCl₃)：1.82(m，3H)；1.95(m，1H)；2.22(m，1H)；2.40(m，1H)；3.15(s，3H)；3.40(m，2H)；3.58(m，1H)；3.84(s，3H)；3.85(m，1H)；3.88(s，6H)；5.00(t，1H)；5.33(m，1H)；6.32(m，1H)；6.56(s，2H)；7.37(s，1H).

顺式异构体3是用与制备1所述相似的方法由110制备的。¹H NMR CDCl₃)：1.83(m，2H)；2.07(m，3H)；2.28(m，1H)；3.13(s，3H)；3.35(m，2H)；3.55(m，1H)；3.84(s，3H)；3.87(s，6H)；3.88(m，1H)；4.97(m，1H)；5.20(m，1H)；6.22(m，1H)；6.63(s，2H)；7.37(s，1H).

(o)2-(4-氟苯基)-5-〔3-(N′-甲基-N′-羟

    脲基)丙氧基〕四氢呋喃(化合物9、11)的制备

这些化合物是使用与实施例1(n)相似的方法，用化合物126和127代替化合物109和110，由126和127制备的。

                         ¹H NMR(CDCl₃)：9(反式)：1.70(m，1H)；1.78(m，2H)；1.96(m，1H)；2.19(m，1H)；2.40(m，1H)；3.10(s，3H)；3.31(m，2H)；3.51(m，1H)；3.83(m，1H)；5.05(t，1H)；5.30(dd，1H)；6.38(t，1H)；7.01(t，2H)；7.28(m，2H).11(顺式)：1.80(m，2H)；2.05(m，3H)；2.24(m，1H)；3.06(s，3H)；3.30(m，2H)；3.48(m，1H)；3.86(m，1H)；4.98(m，1H)；5.16(dd，1H)；6.30(t，1H)；7.02(t，2H)；7.31(m，2H)；8.08(bs，1H)。

(p)反式和顺式2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-〔3-(N′

   -正丁基-N′-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(化合物2、4)

   的制备

将化合物109(60mg，0.19mmol)和三光气(23mg，0.078mmol)溶于3mL二氯甲烷中。在该溶液中加入三乙胺(29.3，0.29mmol)。将反应混合物回流2小时，然后用冰浴冷却。在该冷溶液中加入丁基羟胺(51.4mg，0.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水猝灭并用二氯甲烷萃取。将有机层用NaCl饱和溶液洗涤，真空蒸发成油状物。通过制备TLC(二氧化硅，乙酸乙酯)分离出反式产物2(46.9mg，57％)。

    ¹H NMR(CDCl₃)：0.93(t，3H)；1.35(m，2H)；1.58(m，2H)；1.81(m，3H)；1.96(m，1H)；2.21(m，1H)；2.40(m，1H)；3.38(m，2H)；3.50(m，2H)；3.57(m，1H)；3.83(s，3H)；3.85(m，1H)；3.88(s，6H)；5.00(t，1H)；5.32(m，1H)；6.32(m，1H)；6.56(s，2H).

顺式异构体4是使用与制备2所述相似的方法，由110制备的。¹H NMR(CDCl₃)：0.92(t，3H)；1.32(m，2H)；1.58(m，2H)；1.81(m，2H)；2.08(m，3H)；2.28(m，1H)；3.35(m，2H)；3.47(m，2H)；3.54(m，1H)；3.84(s，3H)；3.87(s，6H)；3.88(M，1H)；4.97(m，1H)；5.20(m，1H)；6.22(m，1H)；6.63(s，2H).

(q)2-(4-氟苯基)-5-〔 3-(N′-正丁基-N′-

   羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(化合物10、12)的制备

   这些化合物是使用与实施例1(p)相似的方法，用化合物126和127代替化合物109和110，由126和127制备的。

                       ¹H NMR(CDCl₃)：10(反式)：0.90(t，3H)；1.30(m，2H)；1.55(m，2H)；1.70(m，1H)；1.78(m，2H)；1.96(m，1H)；2.19(m，1H)；2.40(m，1H)；3.31(m，2H)；3.44(m，2H)；3.52(m，1H)；3.82(m，1H)；5.05(t，1H)；5.30(dd，1H)；6.32(t，1H)；7.00(t，2H)；7.28(m，2H)；7.55(bs，1H).12(顺式)：0.90(t，3H)；1.30(m，2H)；1.52(m，2H)；1.80(m，2H)；2.04(m，3H)；2.24(m，1H)；3.30(m，2H)；3.40(m，2H)；3.48(m，1H)；3.85(m，1H)；4.98(t，1H)；5.16(dd，1H)；6.27(t，1H)；7.03(t，2H)；7.32(m，2H)；7.53(bs，1H).实施例2  2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-〔3-N′-取代的-N′

     -羟脲基丙氧基〕四氢呋喃(5-8)的制备

(a)4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-氧代丁腈(111)

      的制备

在氩气氛下将纯丙烯腈(3.2ml，0.048mo1)和三乙胺(5ml，0.11mol)一次加入搅拌的3，4-二甲氧基苯甲醛(7.8g，0.047mol)和氯化3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓(5.3g，0.02mol)在无水二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物中。将该混合物在室温下放置过夜。反应物用水稀释并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机萃取液用水(3×100ml)、盐水(3×100ml)洗涤，减压除去溶剂，得到琥珀色油状物。用TLC(硅胶；乙酸乙酯∶己烷为1∶1)分析显示，它是在Rf0.80(原料醛)，0.50(化合物1)和0.30(未知副产物)有三个斑点的-种混合物。将样品用硅胶60(230-400目)柱(闪式)色谱法纯化，并用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到所需的黄色固体化合物(2.26g，22％)。¹H NMR(CDCl₃) 2.78(t，2H，J＝8Hz)，3.33(t，2H，J＝8Hz)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(d，J＝2Hz，2H)，7.58(dd，J＝2和8Hz，2H).

(b)4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(112)

   的制备

将4-(3′，4′-二甲氧基苯基)-4-氧代丁腈(111)(2.26g，0.01mol)在乙酸(15ml)和盐酸(12N，40ml)中的溶液搅拌加热回流1.5小时并冷却至室温。减压除去溶剂，得到棕色固体。用水重结晶得到淡棕黄色的晶体112(1.57g，66％)。¹H NMR(CDCl₃)2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，3.30(t，J＝7.5Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，6.89(d，1H，J＝9Hz)，7.55(d，1H，J＝1Hz)和7.64(dd，1H，1 and 9Hz).

(c)4-(3′，4′-二甲氧基苯基)丁内酯(113)的制备

在氩气氛下将硼氢化钠(0.89g，0.023mol)水(4ml)溶液滴加(约5分钟)至搅拌着的112(2.8g，0.012mol)在新蒸馏的无水四氢呋喃(40ml)和甲醇(20ml)中的溶液中。将反应物在室温下放置过夜。TLC(硅胶；乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸，9.5∶0.5∶数滴)分析显示仍有原料存在。再滴加一些硼氢化钠(0.5g，0.013mol)水(2ml)溶液并将反应物在室温下放置三小时。用TLC(与上述相同的系统)分析显示已无原料存在。将反应物用盐酸(6N，25ml)猝灭并在室温下放置15分钟。将该混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将有机萃取液用水(3×75ml)、盐水(3×75ml)洗涤并减压除去溶剂，得到一种棕黄色的固体(2.0g，75％)。

   ¹H NMR(CDCl₃)2.18-2.25(m，1H)，2.59-2.70(m，

   3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，5.44-5.49(m，1H)

   和6.82-6.87(m，3H).

(d)4-(3’，4’-二甲氧基苯基)丁乳醇(114)的制备。

在干冰-丙酮浴冷却的氩气气氛下，将氢化二异丁基铝(1.5M，9ml，13.5mmol)滴加(约30分钟)至113(2.0g，9mmol)的无水甲苯(40ml)溶液中。将该反应物在-78℃搅拌一小时。用TLC(硅胶；乙酸乙酯∶己烷为1∶1)分析显示已无原料存在并且在Rf 0.38处有一个新的斑点。将反应物用甲醇(20ml)猝灭并慢慢温热至0℃。加入酒石酸钾钠饱和溶液(50ml)并在0℃搅拌45分钟。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物并用水(3×75ml)和盐水(3×75ml)洗涤有机萃取液。减压除去溶剂，得到暗琥珀色油状物(1.7g，84％)。

               ¹H NMR(CDCl₃)(顺式和反式

异构体的混合物)1.71-2.49(m，8H)，2.91(br s，

1H)，3.09(br s，1H)，3.89(s，6H)，3.90(s，6H)，

4.97(m，1H)，5.19(t，J＝7Hz，1H)，5.62(m，1H)，

5.77(m，1H)和6.82-7.28(m，6H).

(e)N-(3-羟丙基)邻苯二甲酰亚胺(106)的制备

将3-溴丙醇(4g，0.029mol)邻苯二甲酸钾(8g，0.043mol)和碳酸钾(4g，0.029mol)及无水DMF(50ml)的混合物在70℃搅拌加热4小时。将该混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。将有机萃取液用水(3×100ml)洗涤并干燥(Na₂SO₄)。减压除去溶剂，用苯提取所得的白色固体。将苯萃取液蒸发成白色固体并用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色晶体(1.27g，24％)

(f)反式和顺式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-〔3-

   (N-邻苯二甲酰基)〕丙氧基四氢呋喃(115和116)的

   制备

在冰浴冷却的氩气气氛下，将三氟乙酸酐(0.68ml，4.8mmol)一次加入搅拌着的114(0.72g，3.2mmol)在无水二氯甲烷(20ml)和三乙胺(0.68ml，4.9mmol)中的溶液中。将反应物在0℃搅拌30分钟。在反应混合物中加入N-(3-羟丙基)邻苯二甲酰亚胺(106)(1.27g，7mmol)然后使该溶液温热至室温并在此温度下放置两小时。将该溶液用碳酸氢钠水溶液(饱和的，25ml)猝灭并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，盐水(3×50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂，得到琥珀色油状物(2.02g)。用TLC(硅胶；乙酸乙酯∶己烷为1∶1)分析油状物显示，该油在Rf 0.80，0.60，0.50和0.35处有四个斑点。在Rf 0.60和0.50处的斑点的比例为2∶1。将该样品用硅胶(230-400目)柱色谱法(闪式)纯化，用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)洗脱，首先得到Rf 0.60的无色透明油状物质(0.40g，30％)，经鉴定为反式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-邻苯二甲酰基)〕丙氧基四氢呋喃(115)(0.40g，30％)。¹H NMR

(CDCl₃)1.34-1.94(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.09-

2.20(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，

3.84(t，9Hz，2H)，这里还隐藏一个质子的多重峰，

                3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，5.01

(t，7.3Hz，1H)，5.30(dd，J＝2和5Hz，1Hz)，6.82-

6.90(m，3H)，7.71-7.74(m，2H)和7.84-7.88(m，

2H).

为了确定该化合物分子的立体化学结构，进行了NOE差实验。在这个实验中，用很低的rf去偶脉中照射5.01ppm三重峰，数据处理只计量信号的增加值，它表示正性NOE效应，并表明这些质子紧密的空间关系。在该实验中，在2.25-2.36ppm呋喃环质子的多重峰处发现NOE。在芳基质子处也发现了另外一个NOE，这说明该三重峰是苄基质子峰。在5.30ppm的双二重峰处未观测到NOE，这说明该化合物为反式异构体。

用相同的溶剂体系继续洗脱，得到无色的油状Rf 0.50的斑点(0.21g，15％)，经鉴定该油状物为顺式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-邻苯二甲酰基)〕丙氧基四氢呋喃(116)。

                       ¹H NMR(CDCl₃)1.92-2.12

(m，6H)，3.44-3.52(m，1H)，3.86(s，3H)，3.88(s，

3H)，3.76-3.93(m，3H)，4.89-4.94(m，1H)，5.35(d，

J＝4Hz)，6.89(d，J＝8Hz)，6.87(dd，J＝2和8Hz)，

6.92(d，J＝2Hz)，7.69-7.72(m，2H)和7.82-7.85

(m，2H).

为了确定该化合物分子的立体化学结构，进行了NOE差实验。在这个实验中，用很低的rf去偶脉冲照射4.89-4.94ppm处的多重峰，数据处理只计量信号的增加值，它表示有正性NOE效应，并表明这些质子紧密的空间关系。在该实验中，在5.35ppm的其他呋喃次甲基质子的双重峰处发现NOE。这表明该分子是顺式异构体。在芳基质子处也发现了另一个NOE，这说明该三重峰代表苄基质子。在1.92-2.12ppm的其他呋喃亚甲基质子多重峰处也观察到了NOE。

色谱法也得到了115和116的混合物(0.342g，26％)。

(g)反式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-(3-氨基丙

   氧基)四氢呋喃(117)的制备

将纯的肼水合物(150μl，3.2mmol)加入搅拌着的115(253mg，0.62mmol)的无水乙醇(1.5ml)溶液中。将该溶液加热回流5分钟，随后从溶液中沉淀出白色的固体。将该混合物加热回流两小时。用TLC(硅胶，乙酸乙酯∶己烷为1∶1)分析显示，在混合物中已没有原料，而在原点有一个斑点。将反应物用水(10ml)猝灭并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。将有机相用水(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤并干燥(用硫酸钠)。减压除去溶剂，得到无色的油状物(150mg，86％)。

           ¹H NMR(CDCl₃)1.25(br s，2H)，1.68-1.78

(m，3H)，1.81-1.98(m，1H)，2.14-2.2(m，1H)，2.3-

2.36(m，1H)，2.80(t，J＝6.5Hz，2H)，3.47-3.55(m，

1H)，3.78-3.87(m，部分隐藏，1H)，3.86(s，

3H)，3.88(s，3H)，4.99(t，J＝7Hz，1H)，5.31(dd，

J＝2和6Hz，1H)，6.80-6.88(m，3H).

(h)顺式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-(3-氨基丙

   氧基)四氢呋喃(118)的制备

将纯的肼水合物(125ml，2.57mmol)加入搅拌着的116(210mg，0.51mmol)在无水乙醇(30ml)中的溶液中。将该溶液加热回流5分钟，然后从溶液中沉淀出白色的固体。将该混合物加热回流两小时。用TLC(硅胶∶乙酸乙酯∶己烷为1∶1)分析显示，在混合物中已没有原料，而在原点有一个斑点。将反应物用水(10ml)猝灭并用二氯甲烷(5×10ml)萃取。将有机相用水(2×10ml)、盐水(1×10ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。减压除去溶剂，得到粘稠的油状物(105mg，73％)。

      ¹H NMR(CDCl₃)1.45(br s，2H)，1.73-1.78(m，

2H)，2.01-2.12(m，3H)，2.19-2.29(m，1H)，2.81(t，

J＝7Hz，2H)，3.48-3.53(m，1H)，3.85-3.93(m，

      部分隐藏，1H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，

4.96-5.01(m，1H)，5.17(dd，J＝3和6Hz，1H)，

6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.89(dd，J＝2 and 8Hz，1H)

和6.96(d，J＝2Hz，1H).

(i)反式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-

   丁基-N-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(5)的制备

在氩气氛下先将三乙胺(32μl，0.22mmol)、后将三光气(19mg，0.06mmol)加入搅拌着的117(53mg，0.19mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液中。将该溶液加热回流30分钟并冷却至室温。在该溶液中一次加入固体正丁基羟胺(34mg，0.38mmol)并在室温下将其放置过夜。将反应物用水(10ml)猝灭并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠水溶液(饱和的，3×10ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。用TLC(硅胶，乙酸乙酯)分析显示，为一个Rf值为0.90，0.50，0.25和0.00的复杂混合物。将该样品用硅胶60(230-400目)柱(闪式)色谱法纯化并用乙酸乙酯洗脱，得到斑点在Rf0.50的不透明的油状物(8mg，11％)。

            ¹H NMR(CDCl₃)0.92(t，J＝7Hz，

  3H)，1.27-1.39(m，2H)，1.51-1.61(m，2H)，1.71-

  1.86(m，3H)，1.88-2.15(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，

  2.32-2.42(m，1H)，3.28-3.58(m，4H)，3.81-3.94(m，

  部分隐藏，2H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，

  5.49-5.05(m，1H)，5.31-5.38(m，1H)，6.28-6.34(m，

  1H)和6.81-6.86(m，3H).IR(膜)3407，3193，

  2933，1640，1516，1263，1029cm-1。

(j)反式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-

   甲基-N-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(6)的制备

在氩气氛下先将三光气(12mg，0.04ml)、紧接着将三乙胺(17μl，0.12mmol)加入搅拌着的117(32mg，0.011mmo  在无水二氯甲烷(3ml)中的溶液中。将该溶液加热回流2小时，冷却至室温并放在冰浴中。在反应该混合物中先加入纯的三乙胺(32μl，0.23mmol)接着加入甲基羟胺盐酸盐(19mg，0.23mmol)将反应物在室温下放置过夜。然后将其用水(10ml)猝灭并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将有机萃取液用水(3×10ml)、盐水(3×10ml)洗涤，并减压除去溶剂，得到琥珀色的油状物。用TLC(硅胶，乙酸乙酯)分析，仅在Rf 0.30处有一个新的斑点。将该样品通过硅胶60(230-400目)柱(闪式)色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到所要的琥珀色油状化合物(12mg，30％)。

              ¹H NMR(CDCl₃)1.73-1.84(m，2H)，

  1.90-2.01(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.18-2.29(m，

  1H)，2.32-2.43(m，1H)，3.13(s，3H)，3.30-3.44(m，

  2H)，3.49-3.59(m，1H)，3.8 2-3.92(m，

  部分隐藏，3H)，3.88(s，3H)，3.91(m，3H)，4.96-5.04

  (m，1H)，5.34(dd，J＝2和5Hz，1H)，6.34(br t，

  5Hz，1H)和6.82-6.68(m，3H).IR(膜)3407，

  3229，2935，1636，1516，1263和1029cm^-1.

(k)顺式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-

   丁基-N-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(7)的制备

   在氩气氛下先将三光气(18mg，0.06ml)、紧接着将三乙胺(80μl，0.57mmol)加入搅拌着的118(50mg，0.18mmol)在无水二氯甲烷(3ml)中的溶液中。将该溶液加热回流2小时，冷却至室温并放置于冰浴中。先加入纯三乙胺(50μl，0.35mmol)再加入固体正丁基羟胺(32mg，0.36mmol)。将反应物在室温下放置过夜。然后将其用水(10ml)猝灭并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将有机萃取液用水(3×10ml)、盐水(3×10ml)洗涤，并减压除去溶剂，得到琥珀色的油状物。用TLC(硅胶，乙酸乙酯)分析，在Rf 0.85和0.45有两个大致相等的新斑点。将该样品用硅胶60(230-400目)柱(闪式)色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，首先得到Rf值为0.85的斑点，为琥珀色油状物(26mg)。用相同的溶剂体系继续洗脱，得到琥珀色油状标题化合物(25mg，35％)。

             ¹H NMR(CDCl₃)1.1(t，J＝7Hz，3H)，

  1.25-1.37(m，2H)，1.49-1.59(m，2H)，1.76-1.84(m，

  2H)，1.99-2.1(m，3H)，2.19-2.26(m，1H)，3.26-3.54

  (m，5H)，3.84-3.92(m，部分隐藏，1H)，3.87

  (s，3H)，3.88(s，3H)，4.94-5.02(m，1H)，5.17(d，

  J＝4Hz，1H)，6.24(t，J＝4Hz，1H)，6.52(br s，

  1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)和6.89-95(m，2H).IR

  (膜)2913，1640，1570，1463，1262，1139和1031

  cm^-1.

(1)顺式2-(3’，4’-二甲氧基苯基)-5-〔3-(N-

   甲基-N-羟脲基)丙氧基〕四氢呋喃(8)的制备

在氩气氛下先将三光气(20mg，0.07mmol)、紧接着将三乙胺(80μl，0.57mmol)加入搅拌着的118(56mg，0.2mmol)在无水二氯甲烷(3ml)中的溶液中。将该溶液加热回流2小时，冷却至室温并置于冰浴中。加入纯的三乙胺(80μl，0.57mmol)，接着加入固体甲基羟胺盐酸盐(32mg，0.39mmol)将反应物在室温下放置过夜。再将其用水(10ml)猝灭并用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将有机萃取液用水(3×10ml)、盐水(3×10ml)洗涤，然后减压除去溶剂，得到琥珀色的油状物。用TLC(硅胶，乙酸乙酯)分析显示，在Rf 0.30处有一个斑点并在原点有些物质。将该样品用硅胶60(230-400目)柱(闪式)色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到琥珀色油状标题化合物(30mg，42％)。¹H NMR

  (CDCl₃)1.76(m，2H)，1.98-2.10(m，3H)，2.18-2.26

  (m，1H)，3.07(s，3H)，3.25-3.37(m，2H)，3.4 6-3.54

  (m，1H)，3.85-3.90(m，部分隐藏，1H)，3.87

  (s，3H)，3.88(s，3H)，4.93-5.00(m，1H)，5.16(d，

  J＝4Hz，1H)，6.27(t，J＝5Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，

  1H)和6.88-6.93(m，2H).IR(纯态)2933，1643，

  1518，1261和1029cm^-1.实施例3  2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟脲基丙氧基)

     四氢呋喃(13)和2-(4-氟苯基)-5-(3-羟脲

     基丙氧基)四氢呋喃(14，15)的制备

(a)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-溴丙氧基)四氢

   呋喃(化合物128)的制备

将化合物105(1.0g，3.94mmol)溶于4mL二氯甲烷中。在此溶液中加入三乙胺(597mg，5.90mmol)。将反应混合物用冰浴冷却并滴加三氟乙酸酐(1.24g，5.90mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入3-溴丙醇(1.84g，13.27mmol)。将反应混合物温热至室温并在室温下搅拌2小时。将反应用NaHCO₃饱和水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO₄干燥，真空过滤并真空蒸发成油状物，将其用柱色谱法纯化(二氧化硅，4∶1的己烷/乙酸乙酯)(128∶430mg，及其顺式异构体250mg；总产率46％)。¹H NMR

  (CDCl₃)：128(反式)：1.77(m，1H)；1.98(m，1H)；

  2.15(m，2H)；2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；3.53(t，2H)；

  3.60(m，1H)；3.83(s，3H)；3.87(m，1H)；3.89(s，6H)；

  5.01(t，1H)；5.35(dd，1H)；6.57(s，2H).

(b)2-(4-氟苯基)-5-(3-溴丙氧基)四氢呋喃(化

   合物129，130)的制备

这些化合物是使用与实施例3(a)相似的方法，用化合物123代替化合物105，由123制备的。¹H

  NMR(CDCl₃)：129(反式)：1.72(m，1H)；1.98(m，1H)；

  2.14(m，2H)；2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；3.53(t，2H)；

  3.60(m，1H)；3.89(m，1H)；5.06(t，1H)；5.34(m，1H)；

  7.02(t，2H)；7.30(m，2H).130(顺式)：1.98(m，1H)；

  2.07(m，2H)；2.14(m，2H)；2.26(m，1H)；3.52(t，2H)；

  3.58(m，1H)；3.93(m，1H)；5.00(m，1H)；5.20(dd，1H)；

  7.03(t，2H)；7.35(m，2H).

(c)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-O-苄基羟基

   氨基丙氧基)四氢呋喃(化合物131)的制备

将化合物128(260mg，0.69mmol)溶于2mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)中。在该溶液中加入碳酸钠(220.4mg，2.08mmol)和苄基羟胺盐酸盐(166mg，1.04mmol)。将反应物在80℃搅拌16小时，用水猝灭并用乙酸乙酯萃取；将有机层用水和氯化钠饱和溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发成油状物，将其用柱(闪式)色谱法，使用乙酸乙酯作为溶剂纯化(114mg，40％)。¹H NMR

  (CDCl₃)：1.72(m，1H)；1.82(m，2H)；1.92(m，1H)；

  2.18(m，1H)；2.36(m，1H)；3.06(t，2H)；3.52(m，1H)；

  3.81(m，1H)；3.83(s，3H)；3.87(s，6H)；4.71(s，2H)；

  4.98(t，1H)；5.30(dd，1H)；6.55(s，2H)；7.35(m，5H).

(d)2-(4-氟苯基)-5-(3-O-苄基羟基氨基丙氧基)

   四氢呋喃(化合物132，133)的制备

这些化合物是使用与实施例3(c)相似的方法，用化合物129和130代替化合物128，由化合物129和130制备的。

                          ¹H NMR(CDCl₃)：132(反式)：

1.70(m，1H)；1.83(m，2H)；1.94(m，1H)；2.17(m，1H)；

2.38(m，1H)；3.07(t，2H)；3.52(m，1H)；3.82(m，2H)；

4.71(s，2H)；5.02(t，1H)；5.30(ss，1H)；7.02(t，2H)；

7.30(m，2H)；7.36(m，5H).133(顺式)：1.85(m，2H)；

1.96(m，1H)；2.05(m，2H)；2.26(m，1H)；3.05(t，2H)；

3.50(m，1H)；3.88(m，2H)；4.70(s，2H)；4.99(m，1H)；

5.17(dd，1H)；5.50(bs，1H)；7.00(t，2H)；7.35(m，7H).

(e)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-O-苄基羟脲

   基丙氧基)四氢呋喃(化合物134)的制备

将化合物131(114mg，0.27mmol)溶于3mL二氯甲烷。在该溶液中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(47.6mg，0.41mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，然后回流4小时。将反应物用氯化铵饱和溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，并蒸发成油状物。使用乙酸乙酯作为溶剂，将该产物通过制备TLC分离。¹H

   NMR(CDCl₃)：1.72(m，1H)；1.94(m，3H)；2.16(m，1H)；

   2.38(m，1H)；3.50(m，1H)；3.62(m，2H)；3.80(m，1H)；

   3.82(s，3H)；3.84(s，6H)；4.81(s，2H)；4.99(t，1H)；

   5.30(m，3H)；6.54(s，2H)；7.37(s，5H).

(f)2-(4-氟苯基)-5-(3-O-苄基羟脲基丙氧基)

   四氢呋喃(化合物135，136)的制备

这些化合物是使用与实施例3(e)相似的方法，用化合物132和133代替化合物131，由132和133制备的。

                          ¹H NMR(CDCl₃)：135(反式)：

1.70(m，1H)；1.93(m，3H)；2.16(m，1H)；2.39(m，1H)；

3.50(m，1H)；3.62(m，2H)；3.80(m，1H)；4.82(s，2H)；

5.04(t，1H)；5.30(dd，1H)；5.35(bs，2H)；7.00(t，2H)；

7.29(m，2H)；7.38(s，5H).136(顺式)：1.98(m，4H)；

2.08(m，1H)；2.25(m，1H)；3.48(m，1H)；3.62(m，2H)；

3.83(m，1H)；4.81(s，2H)；4.98(m，1H)；5.17(dd，1H)；

5.42(bs，1H)；7.00(t，2H)；7.33(m，2H)；7.38(s，5H).

(g)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羟脲基丙氧基)

   四氢呋喃(化合物13)的制备

将化合物134(90mg，0.19mmol)溶于2mL乙酸乙酯中。然后加入pd/c(10％)(18mg)。将反应混合物在气瓶压力下氢化16小时，过滤反应物并浓缩滤液。使用乙酸乙酯作为溶剂，将该产物通过制备TLC分离(68mg)。

                               ¹H NMR(CDCl₃)：

  1.75(m，1H)；1.91(m，2H)；1.95(m，1H)；2.20(m，1H)；

  2.37(m，1H)；3.58(m，1H)；3.66(m，2H)；3.81(s，3H)；

  3.85(m，1H)；3.87(s，6H)；5.00(t，1H)；5.35(dd，1H)；

  5.41(bs，2H)；6.53(s，2H)；8.39(s，1H).

(h)2-(4-氟苯基)-5-(3-羟脲基丙氧基)四氢呋喃

   (化合物14，15)的制备

使用与实施例3(g)相似的方法，用化合物135和136代替化合物134，由135和136制备化合物14和15。

               ¹H NMR(CDCl₃)：14(反式)：

  1.72(m，1H)；1.93(m，3H)；2.20(m，1H)；2.38(m，1H)；

  3.58(m，1H)；3.67(m，2H)；3.85(m，1H)；5.05(t，1H)；

  5.33(dd，1H)；5.48(bs，2H)；7.00(t，2H)；7.28(m，2H)；

  8.48(bs，1H).15(顺式)：1.92(m，2H)；2.01(m，1H)；

  2.10(m，2H)；2.26(m，1H)；3.53(m，1H)；3.64(m，2H)；

  3.87(m，1H)；4.98(m，1H)；5.20(dd，1H)；5.43(bs，2H)；

  7.01(m，2H)；7.31(m，2H)；8.43(bs，1H).实施例4  反式-2-{3-(N-羟脲基)-丁-1-炔基}-5-(4

     -氟苯基)四氢呋喃(207)的制备

 制备化合物207的合成如流程图8所示。

                       流程图8

(a)2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)四

   氢呋喃(化合物202)的制备

将2-羟基-5-(4-氟苯基)-四氢呋喃(550mg，3.0mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(498mg，3.3mmol)和咪唑(450mg，6.6mmol)溶于2mL无水DMF中。在无水氩气氛下将该溶液搅拌过夜，倒入200mL水中并用乙酸乙酯和己烷2∶1的混合物(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(4×200mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到830mg(93％)无色油状的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(202，顺式和反式异构体的混合物)，它不需要进一步纯化。

               ¹H-NMR(CDCl₃)δ7.40-7.50(2H，m，

次要的异构体)，7.25-7.35(2H，m，主要的异构体)，

7.00-7.10(2H，m，主要的和次要的异构体)，

5.71-5.75(1H，m，主要的异构体)，5.59-5.62(1H，m，

次要的异构体)，5.12-5.20(1H，m，主要的异构体)，

4.90-4.98(1H，m，次要的异构体)，2.40-2.55(1H，m，

主要的和次要的异构体)，2.05-2.17(1H，m，

主要的和次要的异构体)，1.87-2.00(1H，m，

主要的和次要的异构体)，1.67-1.70(1H，m，

主要的和次要的异构体)，0.92(s，9H，both

主要的和次要的异构体)，0.16(s，6H，主要的

和次要的异构体)。

(b)反式-2-(3-四氢吡喃氧基-丁-1-炔基)-5-

   (4-氟苯基)四氢呋喃(化合物204)的制备：

将2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(202，593mg，2.0mmol)混入10mL无水二氯甲烷中(使用前用氩气鼓泡脱气)。将该溶液冷却至-70℃。在相同温度及氩气氛下，边搅拌边滴加三甲基甲硅烷基溴(290μl，2.2mmol)。再继续搅拌1.5h，产生2-溴-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(203)，它不需要进一步纯化不经分离就被用于随后的化学反应中(见下文)。

在另一个烧瓶中，将3-四氢呋喃氧基丁-1-炔(370mg，2.4mmol)溶于无水THF(5mL)中。将该溶液冷却至-60℃，并在氩气氛中、在相同的温度下，边搅拌边滴加正丁基锂(1.0mL，2.4mmol)。再继续搅拌0.5小时。用注射器将所得溶液吸出并滴加入在-70℃下搅拌着的2-溴四氢呋喃(上面制备的)溶液中。在-78℃下再继续搅拌1.5小时。将反应烧瓶在冷藏箱(-78℃)中放置过夜(TLC未显示任何变化)。将反应混合物倒入2M氯化铵溶液(50mL)中并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用硫酸钠干燥溶液，真空除去溶剂。将残留物经闪式柱层析(洗脱剂为10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到两个组分。经质子NMR分析，极性小的组分被鉴定为反式-2-(3-四氢吡喃氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(204，280mg，45％)，而极性较大的组分(230mg)却是一个混合物而不是一个化合物。将该混合物弃去。¹H-NMR

(CDCl₃)δ7.27-7.30(2H，m，)，7.01(2H，t，J＝8.7

Hz)，5.09(1H，t，J＝7.1Hz)，4.91-4.95(2H，m)，

4.57-4.64(1H，m)，3.78-3.90(1H，m)，3.50-3.60

(1H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.05-2.17(1H，m)，1.70-

1.90(3H，m)，1.50-1.65(4H，m)，1H，J＝

6.6Hz).

(c)反式-2-(3-羟基-丁-1-炔基)-5-(4-氟

   苯基)四氢呋喃(化合物205)的制备

将反式-2-(3四氢吡喃氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(204，280mg，0.9mmol)溶于甲醇(15mL)中，在此溶液中加入对甲苯磺酸(50mg)，并将所得溶液搅拌45分钟。加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)。搅拌5分钟后，将该溶液加入10mL水中，用15mL盐水稀释。并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器除去溶剂，得到212mg(100％)反式-2-(3-羟基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(205)。¹H-NMR(CDCl₃)

δ7.29(2H，dd，J＝8.7，5.2Hz)，7.01(2H，t，J＝

8.7Hz)，5.09(1H，t，J＝7.4Hz)，4.92(1H，t，J＝

7.4Hz)，4.59(1H，q，J＝6.6Hz)，2.30-2.50(2H，

m)，2.05-2.15(1H，m)，2.00(1H，br s)，1.75-1.88

(1H，m)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz).

(d)反式-2-{3-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基氨基)

   -丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(化合物

   206)的制备

将反式-2-(3-羟基-丁-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(205，210mg，0.89mmol)、三苯膦(288mg，1.1mmol)和N，O-二(苯氧羰基)羟胺(283mg，1.1mmol)溶于无水THF(5ml)中。在氩气氛下将该溶液冷却至0℃，并滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(216mL，1.1μmol)。在相同的温度下继续搅拌1小时。蒸除溶剂并将残留物经闪式柱层析(洗脱剂为含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到250mg(57％)反式-2-{3-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(206)。¹H-

NMR(CDCl₃)δ7.15-7.45(12H，m)，7.02(2H，t，J＝

8.6Hz)，5.32(1H，q J＝7.0Hz)，5.07(1H，t，J＝

6.8Hz)，4.96(1H，t，J＝5.7Hz)，2.25-2.50(2H，

m)，2.05-2.20(1H，m)，1.70-1.85(1H，m)，1.66(3H，

d，J＝7.0Hz).

(e)反式-2-{3-(N-羟脲基)-丁-1-炔基}-5-

   (4-氟苯基)四氢呋喃(化合物207)的制备

将反式-2-{3-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}5-(4-氟苯基)四氢呋喃(206，200mg，0.41mmol)在高压管内溶于二氯甲烷。用氩气流蒸除溶剂并将残留物冷却至-78℃。氨(8mL)在该管中冷凝，加入4mL叔丁醇。将该管密封并使其慢慢温热至室温，并在室温下搅拌18小时。非常缓慢地释放压力并将该管敞口放置1小时。将残留物移入烧瓶中并加入甲苯用旋转蒸发器蒸发两次。将残留物经闪式柱层析(洗脱剂为含3％甲醇的乙酸乙酯)纯化并经制备TLC(溶剂为含5％甲醇的二氯甲烷)进-步纯化，得到93mg(78％)反式-2-{3-(N-羟脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(207)。

        IR(膜)3481，3269，2985，2877，2249，

1662，1670，1510，1444，1224，1172，1037cm^-1；¹H-NMR

(CDCl₃)δ8.10(1H，br s)，7.26(2H，dd，J＝8.6，

5.4Hz)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，5.80(1H，br s)，

5.00-5.20(2H，m)，4.80-5.00(1H，m)，2.20-2.50

(2H，m)，2.00-2.20(1H，m)，1.70-1.90(1H，m)，1.37

(3H，dd，J＝6.9，1.9Hz).实施例5  反式-2-{3-(N-羟脲基)-丁-1-炔基}-5-(4

     -氟苯基)-四氢呋喃的S，S，S-和S，S，R-异构体(化合

     物216和217)的制备

制备反式-2-{3-(N-羟脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)-四氢呋喃的S，S，R-和S，S，S-异构体的一种方法如下面流程图9所示。

                          流程图9

                    流程图9(续)

(a)3-(4-氟苯甲酰基)丙酸甲酯(化合物209)的制备

向3-(4-氟苯甲酰基)丙酸(1.98g，10.0mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入0.5mL浓硫酸。在氩气氛下将所得溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，用旋转蒸发器除去甲醇，并交残留物溶于50mL乙酸乙酯中。将所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到3-(4-氟苯甲酰基)丙酸甲酯(2g，94％)。IR(膜)

3448，3111，3076，3003，3958，1734，1678，1601，

1423，1300，1240，1155，1099cm^-1；¹H-NMR(CDCl₃)δ

7.97(2H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，7.10(2H，t，J＝

8.9Hz)，3.67(3H，s)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，

2.73(2H，t，J＝6.6Hz)；¹³C-NMR(CDCl₃)δ196.50，

173.34，167.54，164.17，132.98，130.77，115.91，

115.62，51.91，33.31，28.00.

(b)(S)-5-(4-氟苯基)-γ-丁内酯(化合物210)

   的制备

在氩气氛及搅拌下将3-(4-氟苯甲酰基)丙酸甲酯(20％，780mg，3.67mmol)的无水THF(2mL)溶液滴入预先冷却的(0℃)(-)-DIP-氯化物(2.02g，6.25mmol)的THF(2mL)溶液中。将所得溶液在相同的温度下搅拌2小时并将其在0-5℃放置过夜。在保持的温度为0℃及搅拌的同时，先滴加水(2mL)，随后滴加甲醇(5mL)和5M HaOH溶液(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，冷却，并加入15mL碳酸氢盐饱和溶液。将所得混合物用乙醚(3×50mL)洗涤并用6N HCl酸化。用甲苯(3×50mL)萃取该酸性混合物。将合并的甲苯萃取液用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。将残留物悬浮在50mL甲苯中并加入PPTS(10mg)。将所得溶液在Dean-Stark trap中回流2小时(将最初的15mL蒸馏液排掉)。将该溶液冷却，用碳酸氢盐饱和溶液(2×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到620mg(94％)(S)-5-(4-氟苯基)-γ-丁内酯。¹H-NMR(CDCl₃)δ

7.33(2H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.09(2H，t，J＝

8.7Hz)，5.50(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，2.64-2.71

(3H，m)，2.17-2.22(1H，m).

(c)(5S)-2-羟基-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(化合

   物211)的制备

将(S)-5-(4-氟苯基)-γ-丁内酯(210，620mg，3.44mmol)共沸(与己烷)除水并溶于无水二氯甲烷(25mL)中。将该溶液冷却至-78℃，在氩气氛及搅拌下，滴力DIBALH(3.5mL，1.5M，甲苯溶液，5.16mmol)。搅拌在-78℃下持续2小时，然后加入酒石酸钾钠饱和溶液(25mL)。除去冷浴。继续搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释。将有机相分出，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到2-羟基-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(620mg，100％)。¹H-

NMR(CDCl₃)δ7.30-7.41(m，2H)，7.04(m，2H)，5.63-

5.78(m，1H)，5.00-5.22(m，1H)，2.48(m，1H)，

2.20-2.32(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，1.79(m，1H).

(d)(5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-

   氟苯基)四氢呋喃(化合物212)的制备

将(5S)-2-羟基-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(211，620mg，3.5mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(700mg，5.25mmol)和咪唑(595mg，8.75mmol)溶于2mL无水DMF中。将所得溶液在无水氩气氛下搅拌过夜，倒入200mL水中。用乙酸乙酯和己烷2∶1的混合物(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(4×200mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到1g(96％)无色油状的(5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(212，顺式和反式异构体的混合物)，它不需要进一步纯化。¹H-NMR(CDCl₃)δ

7.40-7.50(2H，m，次要的异构体)，7.25-7.35(2H，m，

主要的异构体)，7.00-7.10(2H，m，主要的和次要

的异构体)，5.71-5.75(1H，m，主要的异构体)，

5.59-5.62(1H，m，次要的异构体)，5.12-5.20(1H，m，

主要的异构体)，4.90-4.98(1H，m，次要的异构体)，

2.40-2.55(1H，m，主要的和次要的异构体)，

2.05-2.17(1H，m，主要的和次要的异构体)，

1.87-2.00(1H，m，主要的和次要的异构体)，

1.67-1.70(1H，m，主要的和次要的异构体)，

0.92(s，9H，主要的和次要的异构体)，0.16

(s，6H，主要的和次要的异构体).

(e)(2S，5S)-反式-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-

   丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(化合物

   213)的制备

将(5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(212，1g，3.4mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中(使用前用氩气鼓泡脱气)。将该溶液冷却至-70℃，并在相同的温度、氩气氛及搅拌下，滴加三甲基甲硅烷基溴(550μl，4.1mmol)。继续搅拌1.5小时，得(5S)-2-溴-5-(4-氟苯基)四氢呋喃，它不需分离便可使用(见下文)。在另一个烧瓶中，将3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丁-1-炔(840mg，4.5mmol)溶于无水THF(10mL)中。将该溶液冷却至-60℃，并在相同的温度及氩气氛下，一边搅拌，一边滴加正丁基锂(1.8mL，2.5M己烷溶液，4.5mmol)。继续搅拌0.5小时。在-70℃下将所得溶液通过插管滴加入搅拌着的2-溴四氢呋喃溶液(上面制备的)中。在-78℃下继续搅拌1.5小时。将反应烧瓶在冷藏箱(-78℃)中放置过夜(尽管TLC未显示任何变化)。将反应混合物倒入2M氯化铵溶液(100mL)中，并用二氯甲烷(3×75mL)萃取。将该溶液用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。将残留物通过闪式柱层析(洗脱剂为含10％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到两个组分。根据质子NMR分析。极性较弱的组分为(2S，5S)-反式-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(213，765mg，65％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ7.29(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7

Hz)，5.09(1H，t，J＝7.1Hz)，4.91-4.97(2H，m)，

4.55-4.62(1H，m)，2.26-2.50(2H，m)，2.05-2.17

(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.6

Hz)，0.90(9H，s)，0.12(6H，s).极性较强的组分为(2R，5S)-顺式-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(214，190mg，16％)。

(f)(2S，5S)-反式-2-(3-羟基-丁-1-炔基)-5

    -(4-氟苯基)四氢呋喃(化合物215)的制备

将(2S，5S)-反式-2-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(213，765mg，2.2mmol)溶于20mL THF中。将该溶液冷却到0℃并向其中加入TBAF(6.6ml，1MTHF溶液)。将所得溶液在0℃搅拌2小时并真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(3×100mL，每次加入5mL盐水，以便分层)、接着用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂，得到500mg(97％)(2S，5S)-反式-2-(3-羟基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(215)。

                      ¹H-NMR(CDCl₃)δ7.29(2H，

dd，J＝8.7，5.2Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，

5.09(1H，t，J＝7.4Hz)，4.92(1H，t，J＝7.4Hz)，

4.59(1H，q，J＝6.6Hz)，2.30-2.50(2H，m)，2.05-

2.15(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，1.72(1H，br s)，

1.47(3H，d，J＝6.6Hz).

将(2S，5S)-反式-2-(3-羟基-丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(215，500mg，2.13mmol)、(R)-α-甲氧基-苯基乙酸(1.06g，6.4mmol)和DMAP(86mg，0.7mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中。加入DCC(1.5g，7.24mmol)，将所得溶液在室温及无水氩气氛下搅拌3h(几分钟内沉淀出大量白色固体)滤出固体并真空浓缩滤液。残留物经闪式柱层析(洗脱剂为含8％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到两种非对映异构的酯。极性低的来自(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-羟基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(216，250mg，30％，＞95％，由1H-NMR)。¹H-NMR

(CDCl₃)δ7.25-7.50(7H，m)，7.02(2H，t，J＝8.5

Hz)，5.52-5.60(1H，m)，5.06(1H，t，J＝6.8Hz)，

4.88-4.94(1H，m)，4.78(1H，s)，3.43(3H，s)，

2.25-2.47(2H，m)，2.00-2.13(1H，m)，1.75-1.88

(1H，m)，1.37(3H，d，J＝6.7Hz).极性高的来自(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-羟基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(217，230mg，29％，72％，由¹H-NMR)。

      ¹H-NMR(CDCl₃)δ7.22-7.50(7H，m)，7.01(2H，

t，J＝8.7Hz)，5.50-5.60(1H，m)，4.98(1H，t，J＝

7.2Hz)，4.79-4.85(1H，m)，4.79(1H，s)，3.44(3H，

s)，2.20-2.40(2H，m)，1.88-1.98(1H，m)，1.72-1.80

(1H，m)，1.51(3H，d，J＝6.7Hz).这两种酯的碱水解(在50℃，在10mL  1M KOH乙醇溶液中搅拌30分钟，随后进行常规处理)得到与它们相应的醇(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-羟基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(218，150mg，98％)。和它的非对映异构体(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-羟基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(221，50mg，100％)。这两种醇的¹H-NMR谱与218的相同。

(g)(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-(N-苯氧羰基

   氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4

   -氟苯基)四氢呋喃(化合物219)的制备：

将(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-羟基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(218，150mg，0.64mmol)、三苯膦(200mg，0.77mmol)和N，O-二(苯氧羰基)羟胺(200mg，0.77mmol)溶于无水THF(3mL)中。将该溶液冷却至0℃，在无水氩气氛及搅拌下滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(142μL，0.77mmol)。在相同的温度下继续搅拌1小时。用旋转蒸发器蒸去溶剂，残留物经闪式柱层析(洗脱剂为含30％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到225mg(72％)(2S，5S)-反式-2-{ 3-(R)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(219)。¹H-

NMR(CDCl₃)δ7.15-7.45(12H，m)，7.02(2H，t，J＝

8.6Hz)，5.32(1H，qJ＝7.0Hz)，5.07(1H，t，J＝

6.8Hz)，4.96(1H，t，J＝5.7Hz)，2.25-2.50(2H，

m)，2.05-2.20(1H，m)，1.70-1.85(1H，m)，1.66(3H，

d，J＝7.0Hz).

(h)(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-苯氧羰基

   氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4

   -氟苯基)四氢呋喃(化合物222)的制备：

以(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-羟基-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(221，150mg，0.64mmol)为原料，按与制备218相同的方法，得到220mg(70％)(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(222)。¹H-NMR与219的相同。

(i)(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-(N-羟脲基)

    -丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(CMI

    -947)(化合物220)的制备

将(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(219，225mg)在高压管中溶于二氯甲烷。用氩气流蒸去溶剂并将残留物冷却至-78℃。在该管中冷凝出10mL氨，加入2mL叔丁醇。将该管密封，并使其缓慢温热至室温。然后将其在室温下搅拌18小时。非常缓慢地释放压力并将该管敞口放置1小时。将残留物移入烧瓶中并加入甲苯真空浓缩两次。残留物经制备TLC(洗脱剂为含5％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到120mg(90％)(2S，5S)-反式-2-{3-(R)-(N-羟脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(CMI-947，220)。

      IR(膜)3209，2985，2874，1653，1510，

1449，1336，1224，1157，1037cm^-1；¹H-NMR(CD₃OD)δ

7.34(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.04(2H，t，J＝

8.8Hz)，5.00-5.10(2H，m)，4.85-4.95(1H，m)，

2.25-2.50(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.78-1.85

(1H，m)，1.38(3H，d，J＝7.0Hz).

(i)(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-羟脲基)

   -丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(CMI

   -948)(化合物223)的制备：

以(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-苯氧羰基氧基-N-苯氧羰基-氨基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(222，225mg)为原料，按与制备219相同的方法，得到110mg(83％)(2S，5S)-反式-2-{3-(S)-(N-羟脲基)-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)四氢呋喃(CMI-948，223)。

                              IR(膜)3200，2985，

2881，1643，1510，1442，1222，1035cm^-1；¹H-NMR

(CD₃OD)δ7.34(2H，dd，J＝8.7，5.5Hz)，7.04(2H，

t，J＝8.9Hz)，5.00-5.10(2H，m)，4.85-4.95(1H，

m)，2.25-2.50(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.70-1.85

(1H，m)，1.38(3H，d，J＝7.0Hz).实施例6  反式-2-{3-(N-羟脲基)-丁-1-炔基}-5-(4

     -氟苯基)-四氢呋喃的R，R，S-和R，R，R，

     -异构体(化合物234和236)的制备

一种制备反式-2-{3-(N-羟脲基))-丁-1-炔基}-5-(4-氟苯基)-四氢呋喃的S，S，R-和S，S，S-异构体的方法如下面流程图10所示。

                      流程图10

                    流程图10(续)

(a)4-(4-氟苯基)4-氧代-甲基丁酸酯(化合物209)

   的制备

向搅拌着的3-(4-苯甲酰基)丙酸(208)(5.0g)的甲醇(20mL)溶液中加入几滴浓硫酸。搅拌过夜(19小时)后，用碳酸氢钠饱和水溶液中和反应物，并减压除去甲醇。将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用碳酸氢钠饱和水溶液(3×15mL)、水(2×15mL)和盐水(2×15mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到灰白色晶状固体(5.3g，98％)。

              ¹H NMR：2.79(t，2H)，3.30(T，2H)，

3.71(s，3H)，7.14(T，2H)，8.02(m，2H).

(b)R-4-(4-氟苯基)-γ-丁内酯(化合物224)的

   制备

在氩气氛下，向冷却的(0℃)，搅拌的(+)-DIP氯化物(25g，77.9mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入酮-酯209(10.07g，48.0mmol)的无水THF(20mL)溶液。反应在冷藏箱(4℃)中进行30小时，然后回到冰浴中，并在搅拌下加入水(10mL)，再加甲醇(30mL)，然后加10％NaOH(水溶液)(60ml)。除去冰浴。当酯全部水解后，加入碳酸氢钠饱和水溶液(80mL)。将水相用乙醚(2×100mL)萃取，然后酸化至pH 2并用苯(2×180mL)萃取。在合并的苯层中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(60mg)，然后将其用Dean-Starktrap加热回流。反应完全后，将苯溶液用碳酸氢钠饱和水溶液(150mL)和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到白色晶状固体，根据文献中的先例将其认定为R构型(7.92g，91％)。

¹H NMR 2.10-2.25(m，1H)，2.68(m，3H)，5.50(m，1H)，7.08(t，2H)，7.30(m，2H).

(c)顺式和反式-5R-5-(4-氟苯基)-2-羟基四氢呋

   喃(化合物225)的制备

在干冰-丙酮浴冷却下，将氢化二异下基铝(1.5M甲苯溶液)(1.5eq，40mL)加至搅拌着的内酯224(7.25g，40.3mmol)的无水甲苯(50mL)溶液中。反应完全后，缓慢加入甲醇(10mL)，然后加入L-酒石酸钾钠饱和水溶液(60mL)，并除去冰浴。将该溶液放置过夜(16小时)，分离液层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相部分。将合并的有机层用水(3×30mL)、盐水(3×30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。产物为无色油状物，它是两种非对映体的混合物(约50/50)(6.32g，86％)。

1H NMR：1.7(m，1H)，1.9-2.3(m，2H)，2.42(m，1H)，

3.60(bs，0.5H)，3.72(bs，0.5H)，4.98(t，0.5H)，

5.20(t，0.5H)，5.60(bs，0.5H)，5.72(m，0.5H)，

7.00(t，2H)，7.25(m，1H)，7.40(m，1H).

(d)顺式和反式-5R-5-(4-氟苯基)-2-叔丁基二甲

   基甲硅烷氧基四氢呋喃(化合物226)的制备

向搅拌着的乳醇225(6.32g，34.7mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中加入咪唑(1.1eq，38.2mmol，2.60克)和TBDMS氯化物(5.77克)。搅拌过夜后将反应物过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅短柱过滤，得到无色油状物，它是两种非对映体的混合物(约2∶1)(9.61g，93％)。

               1H NMR：0.14(s，6H)，0.92(s，9H)，

1.7(m，1H)，1.9-2.2(m，2H)，2.4-2.5(m，1H)，4.9(m，

0.33H)，5.16(t，0.66H)，5.59(m，0.33H)，5.71(dd，

0.66H)，7.00(m，2H)，7.25(m，1.33H)，7.40(m，

0.66H).

对于具有外消旋混合物的该化合物的样品，可使用手性溶剂化试剂〔2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇，2.2mg底物，40mg CAS〕检测5位手性中心的各种构型的存在。这些情况表明化合物226中不含可检测量的5S异构体。

为对照起见，用CSA(40mg)处理其中5位为外消旋混合物的化合物226的2∶1非对映异构体混合物(2.2mg)。在4.86-4.92ppm(0.33H)处的多重峰变为在4.64-4.72和4.78-4.84ppm处的两个多重峰。对于其他非对映异构体(同-谱)在5.66-5.70ppm处的双二重峰变成在5.64-5.68和5.70-5.74ppm处的两组dd’s。对于手性还原的化合物，较小的多重峰(W/CSA)出现在4.62-4.70ppm处而双二重峰出现在5.68-5.70ppm。未观察到其他异构体。

(e)2R，5R-反式-5-(4-氟苯基)-2-(3-叔丁基二

   甲基甲硅烷氧基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物227)的

   制备

将226(500mg，1.69mmol)在无水脱气的二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却到-78℃，向其中加入TMS溴化物(0.25mL，1.86mmol)。将其搅拌4小时。在装有3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丁炔(0.31g，1.68mmol)和THF(5mL)的另一个烧瓶中加入正丁基锂(1.6M，己烷溶液，1.26mL，2.02mmol)。30分钟后，通过插管将该溶液移至上述溶液中，两小时后，将反应物倒入2M氯化铵水溶液(25mL)中，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。闪式层析(含5％乙酸乙酯的己烷)，得到油状透明的反式产物(280mg，48％)。

      ¹H NMR：0.17(d，6H)，0.91(s，9H)，1.42(d，

3H)，1.8(m，1H)，2.25-2.50(m，2H)，4.58(m，1H)，

4.91(m，1H)5.09(m，1H)，7.0(t，2H)，7.30(m，2H).

(f)2R，5R-反式-5-(4-氟苯基)-2-(3-羟基-1

   -丁炔基)四氢呋喃(化合物228)的制备

将227(0.38g，1.1mmol)在THF(5mL)中的溶液置于冰浴中搅拌冷却，加入氟化四丁基铵(0.86g，3.3mmol)。除去冰浴。30分钟后，除去溶剂，并通过闪式层析(含25％乙酸乙酯的已烷)分离产物。产物为无色油状物(170mg，67％)。

       ¹H NMR： 1.48(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，

2.3-2.5(m，2H)，4.58(m，1H)，4.91(t，1H)，5.1(t，

1H)，7.0(t，2H)，7.29(m，2H).

228的羟基被R-α-甲氧基苯基乙酸酯化(DCC，DMAP，CH₂Cl₂，在色谱法分离后为55％)，并分离所得的非对映体(229+230)(闪式层析)从而分开了在甲醇碳上的R和S异构体。通过碱水解(KOH，78％)除去该酯，得到甲醇化合物231和232。其绝对构型可根据Mosher模型确定。

(g)2R，5R-反式-5-(4-氟苯基)-2-(3R-3-

   N，O-二苯氧羧基羟氨基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合

   物233)的制备

向冷却的(冰浴)2R，5R-反式-5-(4-氟苯基)-2-(3S-3-羟基-1-丁炔基)四氢呋喃(231)(29mg，0.12mmol)、三苯膦(39mg，0.15mmol)和N，O-二苯氧羰基羟胺(37mg，0.14mmol)的THF(3mL)溶液中缓慢地加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.029mL，0.15mmol)。除去冰浴，反应完全后(几分钟)除去溶剂。通过闪式层析(含15％乙酸乙酯的己烷)得到无色油状产物(32mg，53％)。¹H NMR：

1.65(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.4(m，2H)，

4.94(m，1H)，5.08(m，1H)，5.30(m，1H)，7.0(t，2H)，

7.15-7.40(m，2H).

(h)2R，5R-反式-5-(氟苯基)-2-(3R-3-N-羟

   脲基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物234)的制备

将化合物233(32mg)在-78℃装有搅拌棒的带螺纹盖的容器中与冷凝的氨(约3mL)和叔丁醇(约2mL)合并。密封容器并除去冷却浴。在室温下搅拌过夜后，释放压力并除去溶剂。(含25％乙酸乙酯的己烷)产物得到白色的固体(14mg，74％)。¹H NMR：

1.41(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，2.3-2.5(m，

2H)，4.93(t，1H)，5.08(t，1H)，5.20(m，1H)，

5.38(bs，1H)，7.0(t，2H)，7.29(m，2H).

电子轰击  MS：M+1＝293.

由酯230合成RRS异构体(CMI-957)的方法与从酯29合成RRR异构体(CMI-954)的方法相同。实施例7：2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4

      -N-羟脲基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物1，图

      4)和2S，5R-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5

      -(4-N-羟脲基丁基)四氢呋喃(化合物402，

      图4)的制备4S-(4-氟苯氧基甲基)-γ-丁内酯(化合物301，图4)的制备向搅拌着的(S)-γ-丁内酯(1.0g，8.61mmol)、4-氟苯酚(1.16g，10.35mmol)和三苯膦(2.49g，9.49mmol)的THF(10mL)溶液中滴加二异丙氧基偶氮二羧酸酯(1.87μl，9.46mmol)。加完后，将反应混合物在80℃搅拌16小时。除去溶剂，通过闪式柱层析(二氧化硅，2∶1的己烷/乙酸乙酯)分离产物(1.38g，76.3％)。

                 ¹H NMR(CDCl₃)；2.27(m，1H)；

2.42(m，1H)；2.60(m，1H)；4.04(m，1H)；4.15(m，1H)；

4.85(m，1H)；6.84(m，2H)；6.98(m，2H).2S-(4-氟苯氧基甲基)-5-羟基-四氢呋喃(化合物302，图4)的制备。在-78℃下，向搅拌着的内酯301(1.38g，27.22mmol)的无水甲苯(24mL)溶液中滴加1.5M DIBAL H的甲苯溶液(6.76mL，10.13mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时。在保持＜-60℃的同时，加入甲醇(1.7mL)猝灭反应。使该混合物温热至-20℃，随后在保持反应温度在-10-0℃之间的同时，加入酒石酸钾钠饱和水溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后分成两相。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用水、NaCl饱和溶液洗涤，然后真空浓缩成油状物，将其通过闪式柱层析(二氧化硅，1∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化(1.41g，101％)。

                          ¹H NMR(CDCl₃)；1.80(m，

1H)；2.05(m，2H)；2.26(m，1H)；3.93(m，2H)；4.04(m，

2H)；4.47(m，0.5H)；4.61(m，0.5H)；5.57(m，0.5H)；

5.6 6(m，0.5H)；6.88(m，2H)；6.98(m.2H).2S-(4-氟苯氧基甲基)-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)四氢呋喃(化合物303，图4)的制备将咪唑(498.1mg，7.32mmol)和TBDMS氯化物(1.10g，7.32mmol)加入搅拌着的乳醇302(1.41g，6.65mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应物过滤并浓缩滤液。使用9∶1的己烷/乙酸乙酯作为溶剂，通过闪式柱层析纯化粗产物，得到的无色油状物，为两种非对映异构体的混合物(约2∶1)(1.22g，56.2％)。

            ¹H NMR(CDCl₃)；0.11(s，6H)；0.90(s，

9H)；1.80-2.10(m，3H)；2.22(m，1H)；3.91(m，2H)；

4.38(m，0.33H)；4.50(m，0.67H)；5.52(m，0.33H)；

5.59(m，0.67H)；6.86(m，2H)；6.96(m.2H)；2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物304，图4)和2S，5R-顺式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物305，图4)的制备将303(720mg，2.21mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液冷却至-78℃，在搅拌下向其中加入TMS溴化物(349.8μL，2.65mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌4小时。向装有4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丁炔(812.8mg，4.42mmol)和THF(10mL)的另一个烧瓶中加入正丁基锂(2.5M，己烷溶液，2.65mL，6.63mmol)。30分钟后，通过插管将其移入上述溶液中。两小时后，加入氯化铵饱和水溶液猝灭反应，并用二氯甲烷萃取，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。闪式柱层析(二氧化硅，95∶5的己烷/乙酸乙酯)得到两个产物，反式化合物304(210mg)和顺式化合物305(160mg)，以及这两种化合物的混合物(50mg)，总产率为48.5％。

       ¹H NMR(CDCl₃)；304：0.10(s，6H)；0.91(s，

9H)；1.87(m，1H)；2.01(m，1H)；2.22(m，2H)；2.43(t，

2H)；3.72(t，2H)；3.92(d，2H)；4.47(m，1H)；4.73(m.

1H)；6.86(m，2H)；6.95(t，2H)，305：0.09(s，

6H)；0.90(s，9H)；1.92-2.20(m，4H)；2.42(m，2H)；

3.70(t，2H)；3.92(m，1H)；4.07(m，1H)；4.29(m，1H)；

4.62(m，1H)；6.86(m，2H)；6.96(t.2H.

在化合物304和305的制备中，可按需要使用除4-叔丁基二甲基甲硅烷基以外的本领域技术人员已知的其他氧保护基。

为了确定该化合物分子的立体化学结构，对304和305进行了NOE差实验。在304的NOE差实验中，用很低的rf去偶脉冲照射在4.73ppm处的多重峰，并做数据处理，只计量信号的增加值。它表示正性NOE效应，并表明这些质子紧密的空间关系。在该试验中，在2.22ppm的呋喃环质子多重峰处发现了NOE。用很低的rf去偶脉冲照射4.47ppm的多重峰，并做数据处理，只计量信号的增加值。在2.22ppm的呋喃环质子多重峰处发现了NOE。在3.92ppm的质子即邻近该多重峰的亚甲基质子处也发现了另外的NOE，说明该多重峰代表与该亚甲基邻近的质子。

在305的NOE差实验中，用很低的rf去偶脉冲照射在4.62ppm处的三重峰，并做数据处理，只计量信号的增加值。它表示正性NOE效应，并表明这些质子紧密的空间关系。在该实验中，在表示其它次呋喃甲基质子的4.29ppm多重峰处发现了NOE。呋喃质子的2.17ppm多重峰处亦发现另一NOE。用很低的rf去偶脉冲照射在4.29ppm的多重峰，并做数据处理，只计量信号的增加值。在表示其他呋喃次甲基质子的4.62ppm三重峰处发现了NOE。在位于3.92和4.07ppm处的邻近该多重峰的亚甲基质子处发现另一NOE。这说明该多重峰代表与该亚甲基邻近的质子。在呋喃质子2.11ppm多重峰处也发现了另外的NOE。2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-t-羟基-1-丁基)四氢呋喃(化合物306，图4)的制备将304(210mg，0.54mmol)的THF(1.4mL)溶液在冰浴中冷却，在搅拌下向其中加入氟化四丁基铵(420.3mg，1.61mmol)。除去冰浴，并将反应物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，通过闪式柱层析(二氧化硅，1∶1的己烷/乙酸乙酯)分离产物(124mg，83.2％)。¹H NMR

(CDCl₃)；1.88(m，1H)；2.02(m，1H)；2.25(m，2H)；

2.50(m，2H)；3.72(t，2H)；3.93(d，2H)；4.48(m，1H)；

4.76(m，1H)；6.84(m，2H)；6.96(t，2H).2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N，O-二苯氧羰基羟基氨基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物307，图4)的制备向冷却的(冰浴)化合物306(124.0mg，0.45mmol)、三苯膦(128.9mg，0.49mmol)和N，O-二苯氧羰基羟胺(147.3mg，0.54mmol)的THF(5mL)溶液中加入二异丙氧基-偶氮二羧酸酯(94.1μL，0.48mmol)。除去冰浴并将反应物温热至室温，并在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，(二氧化硅，4∶1的己烷/乙酸乙酯)纯化产物(195mg，82.0％)。¹H NMR(CDCl₃)；1.85(m，

1H)；2.03(m，1H)；2.22(m，2H)；2.75(m，2H)；3.92(d，

2H)；4.05(m，2H)；4.47(m，1H)；4.76(m，1H)；6.84(m，

2H)；6.95(m，2H)；7.26(m，5H)；7.41(m，5H).2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟脲基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物401，图4)的制备

在带螺纹盖的容器中放入-78℃的NH₃(约1-2mL)。将预先溶解在20mL甲醇中的化合物307(195.0mg，0.37mmol)加入冷液氮中。密封该容器并除去干冰浴。将反应混合物在室温下搅拌16小时。再将反应混合物放在干冰浴中冷却并释放压力。打开容器并除去溶剂。使用乙酸乙酯作为溶剂通过闪式柱层析分离产物，得到一种固体(108mg，91.7％)。¹H NMR

(CDCl₃)；1.84(m，1H)；2.01(m，1H)；2.22(m，2H)；

2.55(t，2H)；3.75(t，2H)；3.94(m，2H)；4.48(m，1H)；

4.74(t，1H)；5.25(bs，2H)；6.86(m，2H)；6.98(m，2H).2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟脲基-1-丁炔基)四氢呋喃(化合物402)的制备将化合物1(75mg，0.23mmol)溶于2mL乙酸乙酯中，然后加入pd/c(10％)(15mg)，并在气球压力下氢化16小时。将反应物过滤并浓缩滤液。使用乙酸乙酯作为溶剂通过闪式柱层析分离产物(70mg，92.2％)。

¹H NMR(CDCl₃)；1.50-1.70(m，8H)；2.10(m，2H)；3.58(m，2H)；3.91(m，2H)；4.08(m，1H)；4.40(m，1H)；5.15(bs，2H)；6.87(m，2H)；6.97(t，2H)；7.40(bs，1H).II. 药物组合物

通过对患者使用有效量的一种或多种存在于药学上可接受的载体或稀释剂中的上文定义的化合物或其药学上可接受的衍生物或盐以减少氧自由基的产生，可治疗人，马，犬，牛及其他动物，特别是哺乳动物的炎性疾病和特别是由PAF或5-脂氧合酶的产物介导的疾病。该活性物质可以液体、乳膏、凝胶或固体形式经任何适当的途径例如口服、肠胃外，静脉内、真皮内、皮下或表面使用，或者以气雾剂形式使用。

这里使用的术语药学上可接受的盐或配合物指能保持所需要定义如上的化合物的生物活性而具有最小的不需要的毒理作用的盐或配合物。这些盐类的非限制性实例是：(a)与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸等)形成的酸加成盐，和与有机酸如乙酸、单酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐：(b)与金属阳离子例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠和钾离子等，或与由氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙基铵、或1，2-乙二胺形成的阳离子形成的碱加成盐；或者(c)(a)和(b)的结合；例如鞣酸锌盐等。这些化合物也可以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐化合物形式使用，其中特别包括通式为-NR₃ ⁺Z^-的季铵盐，其中R为烷基或苄基，和Z为平衡离子，其中包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酸根、磷酸根、或羧酸根(如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根、扁桃酸根、苄基酸根(benzyloate)，和二苯乙酸根。

包含在药学上可接受的载体或稀释剂中的活性化合物的量，应以能供给患者在治疗上有效的剂量并对所治疗的患者不产生严重的毒性作用为准。满足所有上述条件的活性化合物的优选的剂量范围，按患者体重计，为每天约10ng/kg至300mg/kg，优选0.1-100mg/kg，一般更优选0.5至约25mg/kg。对于心血管疾病，优选的剂量范围为10ng/kg-20mg/kg。在适当的载体中，典型的外用剂量范围为0.01-3％ wt/wt。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可根据待释放的母体化合物的重量计算。如果该衍生物本身具有活性，有效剂量可按上述使用衍生物的重量估算，或按本领域技术人员已知的其他方法估算。

该化合物可以任何适当的单元剂量形式方便地使用，其中包括但不限于1单元含1-3000mg，优选5-500mg该活性成分的单元剂量形式。通常便于口服的剂量为25-250mg。

优选使该活性化合物的血药峰值浓度达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM。这可通过，例如，静脉注射非强制性地配制于盐水或水性介质中的活性成分的溶液或制剂或者以活性成分的药团的形式给药来实现。

药物组合物中活性化合物的浓度取决于药物的吸收，分布，失活，和排泄速率以及其他本领域技术人员已知的因素。应注意，所用的剂量也将随所治疗的疾病的严重程度而变化。还应了解，对于任何特定的患者，具体的剂量方案应根据个体的需要以及管理或监督该组合物使用的人员的专业判断而随时调整，而且本申请所述的浓度范围仅仅是为了举例说明，而不限制所要求保护的组合物的范围或实施。活性组分既可被一次使用，也可被分成数个更小的剂量间隔不同的时间使用。

口服组合物中通常包含惰性稀释剂或可食用的载体。它们可被封装在胶囊中或压制成片剂。对于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂掺合，并以片剂，锭剂，或胶囊的形式使用。作为组合物的一部分，也可包含药学上可配伍的粘合剂，和/或辅料。

片剂、丸剂、胶囊和锭剂等可含有任何下列组分或性质相似的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；分散剂，例如藻酸，Primogel，或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；滑动剂(glidant)，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味香料。当剂量的单元形式为胶囊时，除上述类型的材料以外，还可包含液体载体如脂肪油。另外，各种剂量单元形式还可含有修饰剂量单元物理形态的各种其他材料，例如，糖衣，紫胶、或肠溶衣剂。

活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物可作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸、口香糖等的组分使用。除活性化合物外，糖浆可含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂，染料和着色剂以及香味剂。

活性化合物或其药学上可接受的衍生物或盐也可与不削弱所需作用的其他活性物质，或与增加所需作用的物质，如抗生素，杀真菌药，其他消炎药，或抗病毒化合物混合。

用于肠胃外给药，真皮内给药，皮下给药，或皮肤表面给药的溶液或悬浮液可包括下列成分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸，缓冲剂，例如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐以及调节渗透性的物质，例如氯化钠或葡萄糖。肠胃外用制剂可封装在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

如静脉使用，优选的载体为生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。

在一个优选的实施方案中，将活性化合物用可防止该化合物从体内迅速消除的载体，制成例如控释制剂，包括植入剂和微囊化输送系统。可以使用可生物降解、可生物配伍的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯，和聚乳酸。制备这样的制剂的方法对本领域技术人员来说是已知的。这些材料也可从Alza Corporation(CA)和Scios Nova(Baltimore.MD)购得。

各种脂质体悬浮液也是药学上可接受的载体。它们可按本领域技术人员已知的方法，例如，美国专利No.4,522,811(在此将其全文引入，以供参考)所述的方法制备。例如，脂质体制剂可这样制备：将合适的脂类(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、arachadoylphosphatidyl choline，和胆甾醇)溶于无机溶剂中，然后蒸发，在容器的表面留下干燥的脂类的薄膜。然后将活性化合物或其一磷酸盐，二磷酸盐，和/或三磷酸盐衍生物的水溶液加入该容器。然后用手振荡该容器而使脂类物质与容器侧壁分离并使脂质聚集体分散，从而形成脂质体悬浮液。III.生物活性

已有很多生物测定方法用于评价某一化合物作为PAF受体拮抗剂的能力，包括化合物与PAF受体结合的能力，以及该化合物对各种PAF介导的路径的影响。任何已知的测定方法都可用于评价本发明公开的化合物作为PAF受体拮抗剂的能力。

例如，已知PAF能诱导血浓缩及增加微循环的渗透性从而导致血浆体积的降低。通过分析化合物对PAF诱导的动物模型如小鼠的血浆体积的降低的影响，可将PAF介导的急性循环性虚脱用作评价化合物作为PAF受体拮抗剂能力的测定方法的基础。

内毒素血症导致可刺激各种生理反应包括发热、低血压、白细胞增多以及葡萄糖和脂类代谢障碍的化学介质，包括类花生酸(eicosanoids)，PAF，和肿瘤坏死因子(TNF)的释放。内毒素血症可导致严重的休克和死亡。内毒素诱导的小鼠死亡率是评价化合物对内毒素休克的药理作用的有用动物模型。

用于评价化合物作为PAF受体拮抗剂能力的其他两种常用的测定方法为玻璃试管内的血小板聚集法和大鼠低血压法(申等人，“PAF激动剂、拮抗剂和生物合成抑制剂的化学和生物学性质”，血小板激活因子和有关的脂质介质，F.斯奈德Plenum出版社出版，纽约，NY 153(1987))。

很多生物测定方法也已被用于评价化合物抑制5-脂氧合酶的能力。例如，大鼠嗜碱细胞性白血病细胞(RBL)的胞液5-脂氧合酶已被广泛地应用于白三烯生物合成的研究。能抑制5-脂氧合酶的化合物可降低白三烯的水平。

另一个用于评价化合物抑制5-脂氧合酶能力的生物测定方法，是基于通过抑制离子载体中的LTB₄刺激人类全血而诱导的炎症的经典药理模型。实施例5  化合物与PAF受体结合的能力

(a)人血小板膜的制备

人血小板膜由来自美国红十字血站(American Red Cross BloodServices)(Dedham，MA)的血小板浓缩物制备。用血小板洗涤溶液(150mM NaCl，10mM Tris，和2mM EDTA，pH7.5)洗涤几次后，将血小板丸片再悬浮于5mM MgCl₂、10mM Tris和2mM EDTA的pH7.0的溶液中。然后将该细胞用液氮快速冷冻并在室温下缓慢解冻。冷冻和解冻步骤至少重复三次。为了进一步将膜碎片分级分离，可将溶胞膜悬浮液置于在10mM MgCl₂、10mM Tris和2mM EDTA中制备的，pH7.0的，不连续的蔗糖密度梯度为0.25、1.03、和1.5M的蔗糖溶液的顶层，并在63,500xg下离心2小时。分别收集在0.25-1.03M之间(膜A)和1.03M-1.5M之间(膜B)的膜级分带。以牛血清蛋白(BSA)作为标准，用Loury法测定膜制剂中的蛋白浓度。然后将膜分成更小的部分(每份4ml)。在-80℃贮存，在使用前解冻。

(b)〔³H〕PAF结合的抑制

〔³H〕PAF与人血小板膜上特异性受体结合的能力可在pH7.0及存在10mM MgCl₂的最适条件下进行评价。将膜蛋白(100μg)加到最终0.5ml溶液中，该溶液含0.15pmol(0.3nM浓度)的〔³H〕PAF和存在于pH值为7.0的10mM MgCl₂、10mM Tris和0.25％BSA中的已知量的未标记的PAF或者PAF受体拮抗剂。在0℃培养4小时后，通过Whatman GF/C玻璃纤维过滤器将已结合和未结合的〔³H〕PAF真空分离，在该测定条件下对结合了〔³H〕PAF的过滤介质应检测不出任何降解。非特异性结合被定义为在有过量未标记的PAF(1mM)存在下的总的结合，其中，随着未标记的PAF或PAF类似物或PAF受体拮抗剂浓度的增高，不再发生置换作用。特异性结合被定义为总的结合与非特异性结合之间的差。

为了测定被试验化合物的相对效力，在抑制剂存在下〔³H〕PAF的结合统一采用抑制百分率表示，规定在无抑制剂存在时，总的结合为0％抑制，而在1mM未标记的PAF存在下，总的结合为100％。化合物的百分抑制率可按下式计算：

％抑制率＝〔(总的结合-化合物存在下的总的结合)/非特异性结合〕×100％

IC₅₀为达到特异性的〔³H〕PAF结合抑制率为50％所需的抑制剂浓度，它可由非线性回归计算机软件程序GraphPad Inplot(3.0版)(GraphPad software，San Diego，CA)计算。

实施例6  化合物对PAF诱导的血浓缩的作用

(a)动物

体重为16-20克的雌性CD-1小鼠由Charles  River Laboratory(Wilmington MA)提供。随意添加自来水和啮齿动物实验室杂食(5001，Purina Mills，St.Louis，MO)。使用前将小鼠平均饲养4天。

(b)血细胞比容测量

将PAF(1-O-烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰基胆碱，Sigma Chemical Co.)溶于0.25％牛血清白蛋白(BSA)的0.9％ NaCl溶液中。除剂量反应研究外，将10μg(10mL/kg)PAF溶液注入尾静脉中。将各种试验化合物溶于0.5DMSO盐水溶液中并在PAF激发前15分钟静脉注射3mg/kg体重的剂量。PAF给药15分钟以后，通过切除尾端将30-50μL血收集到肝素化的微量血细胞比容器(O.D.1.50mm)中。在给小鼠施用PAF(10μg/kg，静脉注射)或AA(0.5mg/耳)前15分钟，给小鼠静脉注射3mg/kg各种试验化合物。实施例7  化合物对大鼠嗜碱性白血病细胞胞液5-脂氧合酶的作用

(a)酶的制备

将洗涤过的大鼠RBL细胞(4×108)悬浮在20ml含10％乙二醇/1mM  EDTA pH7.4的50M磷酸钾缓冲液(缓冲液A)中。将细胞悬浮液以20KHz的声波处理30秒钟，并将声波处理液在10,000xg下离心10分钟，接着在105,000xg下离心1小时。将含有5-脂氧合酶的上清液(胞液部分)在-70℃贮存。按照布拉德福德(Bradford)的方法(布拉德福德染色剂)(Bradford Dye  Reagent)，用牛血清白蛋白作为标准测定蛋白浓度。

(b)酶的测定

为了进行5-脂氧合酶的常规测定，配制在最终200L体积中含pH7.4的50mM磷酸钾缓冲液、2mM CaCl₂、2mM ATP、25M花生四烯酸(0.1 Ci)和酶(50-100mg蛋白质)的混合物。反应在24℃进行3分钟。将混合物用0.2ml冰冷却的乙醚∶甲醇∶0.2M柠檬酸(30∶4∶1)的混合物萃取、在-10℃下以石油醚∶乙醚∶乙酸(15∶85∶0.1)的溶剂系统对萃取液进行薄层层析。将相应于确实的花生四烯酸及其代谢产物的硅胶在刮入闪烁管计数。酶的活性由在3分钟内氧化的花生四烯酸的量表示。上述定义的代表性化合物9，11，14和15在这项测定中显示活性。实施例8  对RBL-1细胞萃取液中可溶性5-脂氧合酶的抑制作用

按照ATCC的说明书使RBL-1细胞在旋转烧瓶中生长铺满(2×10⁶/ml)。收集细胞并用无钙及无镁的PBS洗涤两次。将细胞以2×10⁷/ml的浓度悬浮在50mM  K₂HPO₄(pH7.4)、10％PEG-8000、1mMEDTA、1mM PMSF的液体中，然后进行声波处理。在4℃下将溶胞产物在100，000xg下离心1小时，移出上清液(胞液)并在-70℃下分成等份贮存。

RBL-1胞液中5-LO的活性按下述方法测定：将由5mMCaCl₂、2mM  ATP、50mM K₂HPO₄(pH7.4)、各种浓度的试验化合物(来自10ml溶于DMSO的化合物)以及可将50％的[¹⁴C]花生四烯酸底物转化成氧化产物的RBL-1胞液浓缩液(对每一种胞液制剂都用实验测定)组成的0.2ml反应液在室温下保温10分钟。反应由加入5ml来自乙醇贮存的[¹⁴C]花生四烯酸(最终浓度＝9.5mM)开始，接着进行3分钟。加入0.2ml冷的乙醚∶甲醇∶0.2M柠檬酸(30∶4∶1)溶液终止反应，接着将其在10,000xg下离心1分钟。将50ml有机相吸入玻璃毛细管中并点在硅胶60A TLC板上(Whatman # LK6D)。室温下将该板用石油醚∶乙醚∶乙酸(15∶85∶0.1)溶液展开30分钟。用该板对Kodak XAR-5胶片爆光24小时。将胶片显影，使用光密度计扫描，并计算花生四烯酸及其产物的峰面积。与对照样品(无试验化合物)对照，根据在含试验化合物的样品中已转化成氧化产物的[¹⁴C]花生四烯酸的量确定％抑制率。

表5提供了外消旋化合物202，及其对映体，化合物216，217，234，和236对RBL-1细胞萃取液中可溶性5-脂氧合酶抑制率数据。实施例9  离子载体激发的人全血中白三烯B₄产生的抑制

将人血吸入肝素化的血液收集管中，并等分成每份1ml装入1.5ml的微型离心管(microfuge tubes)中。将5ml溶于DMSO中的各种浓度的试验化合物加入血液样品中并在37℃保温15分钟。加入溶在DMSO中的钙离子载体(5ml)(A23187)，使最终浓度为50mM，并使该样品在37℃保温30分钟。然后在4℃将样品在1100xg下离心(2500rpm，H 1000 B rotor，在Sorvall离心机中)10分钟。将100ml上清液移入1.5ml微型离心管中，加入400ml冷甲醇，并在冰上放置30分钟沉淀蛋白质。在4℃将该样品在110xg下离心10分钟，按照厂家的说明书，使用市场上可买到的EIA盒(Cayman Chemical)测定上清液中的LTB₄。

表5提供了外消旋化合物202，及其对映体，化合物216，217，234，和236对离子载体激发的人全血中白三烯B₄产生的抑制率数据。实施例9  离体小鼠和大鼠全血5-脂氧合酶的评价

CD-1雌性小鼠，重18-25克，和CD雌性大鼠，重150-230克，由Charles River Labs提供。将化合物用含0.5％DMSO的0.9％NaCl溶液溶解，用于对小鼠给药(0.5mg/ml)，以及用醇性载体(2％苄醇、1％乙醇、40％PEG 300、10％丙二醇、和47％的含5％葡萄糖加3.5％ pluronic F-68的DiH₂O溶液)溶解，用于对大鼠给药(5mg/ml)。在断头处死前15分钟给动物注射化合物(5mg/kg)或相应的载体(对小鼠为含0.5％ DMSO的生理盐水，10mg/kg；对大鼠为醇性载体，1mg/kg)。将肝素化的全血(0.3ml)加入含3ml 2mM钙离子载体A23187的1.5mlEppendorf离心管中(A23187的最终浓度为20mM)。将样品置于37℃水浴中保温30分钟，然后离心2分钟。将血浆稀释(×120)并使用EIA测定LTB4。

表5提供了在用外消旋化合物202，及其对映体，化合物216，217，234，和236给药时，对离体小鼠和大鼠全血5-脂氧合酶评价的数据。实施例10  葡糖醛酸化率

葡糖醛酸化率为本发明公开的化合物在体内代谢稳定性的量度。

用含2mg/ml人微粒体蛋白，5mM氯化镁，100mM Tris HCl(pH＝7.4)，0.1-1.0mM底物和3mM UDP-葡糖醛酸的反应混合物在试管内进行葡糖醛酸化反应。在37℃保温(对照)，15，30，45，60，90，120，180，240分钟后，将每份40μl的反应混合物与80μl乙腈混合并离心除去沉淀出的蛋白。对每份的上清液进行反相HPLC分析以测定母体化合物的消失及代谢产物的生成。

表5提供了外消旋化合物202及其对映体，化合物216、217、234、和236的葡糖醛酸化率数据，图2用图作了说明。

图3表示所示对映体的葡糖醛酸化率。实施例11  化合物对大鼠嗜碱白血病细胞胞液5-脂氧合酶的作用

按照卡特等人(Carter et al)(J.Pharm.Exp.Ther.256(3)；929-937，1991)的方法，使RBL-2H3细胞在组织培养烧瓶中成长铺满。收集细胞并用无钙及无镁的D-PBS洗涤五次。将细胞以2×10⁷/ml的浓度悬浮在10mM BES，10mM PIPES(pH6.8)，1mMEDTA中，然后进行声波处理。在4℃将声波处理液在20,000xg下离心20分钟。移出上清液并分成等分在-70℃贮存。

在RBL-2H3制剂中5-LO的活性按下述测定：将由0.7mMCaCl₂、100mM NaCl、1mM EDTA、10mM BES、10mM PIPES(pH7.4)、溶于DMSO(最后测定时含7.5％ DMSO)中的各种浓度的试验化合物、以及能将15％花生四烯酸底物混合物转化成氧化产物的一定量的RBL-2H3制剂(对每一种RBL-2H3制剂都用实验测定)组成的0.1ml的反应物在室温下保温20分钟。反应通过加入5μl花生四烯酸底物混合物(在0.028％ NH₄OH中的每份样品含0.944nmol[¹⁴C]花生四烯酸和6.06nmol花生四烯酸)开始，并在37℃下进行5分钟。通过加入0.12ml的(i)、(ii)和(iii)(30∶4∶1)的混合物使反应中止，(i)为1.66mg/ml三苯膦乙醚液；(ii)为甲醇；和(iii)为0.2M柠檬酸。随后将在其1000xg下离心1分钟。将50μl有机相吸入玻璃毛细管中并点在硅胶60 ATLC板上(Whatman #6KDF)。在室温下将这些板用乙醚∶乙酸(100∶0.1)片展开25分钟。用这些板对Kodak X-OMAT AR胶片曝光40小时。将该胶片显影，使用光密度计扫描，并计算花生四烯酸及其产物的峰面积。与对照样品(不含试验化合物)对照，根据含试验化合物的样品中已转化成氧化产物的[¹⁴C]-花生四烯酸的量确定抑制百分率。

结果列于表4。实施例12  在离子载体激发的人全血中白三烯B₄产生的抑制

将人血吸入肝素化的血液收集管中，并等分成每份1ml，装入1.5ml的微型离心管中。将溶于DMSO中的各种浓度的试验化合物(5ml)加入血液样品并在37℃保温15分钟。加入DMSO中的钙离子载体(5ml，A23187)使最终浓度为50mM，并使该样品在37℃保温30分钟。然后在4℃将样品在1100xg下离心(2500rpm，H1000 B rotor，在Sorvall离心机中)10分钟。将上清液(100ml)移入1.5ml微型离心管中，加入400ml冷甲醇，并在冰上放置30分钟沉淀蛋白质。在40℃将该样品在110xg下离心10分钟，按照厂家的说明书，使用在市场上可买到的EIA kit(Cayman Chemical)测定上清液中的LTB₄。

结果列于表5。

               表4

        表4(续)实施例4  离体小鼠全血5-脂氧合酶的评价

CD-1雌性小鼠、重18-25克，和CD雌性大鼠重150-230克，来自Charles River Labs。将试验化合物用含0.5％ DMSO的0.9％NaCl溶液溶解，用于对小鼠给药(0.5mg/ml)，以及用醇性载体(2％苄醇、1％乙醇、40％ PEG300、10％丙二醇、47％的含5％葡萄糖加3.5％ Pluronic F-68的DiH₂O溶液)溶解，用于对大鼠给药(5mg/ml)。在断头处死前15分钟给动物注射化合物(5mg/kg)或相应的载体(对小鼠为含0.5％DMSO的生理盐水，10mg/kg：对大鼠为醇性载体，1mg/kg)。将肝素化的全血(0.3ml)加入含3ml 2mM钙离子载体A23187的Eppendorf离心管中(A23187的最终浓度为20mM)。将样品置于37℃水浴中保温30分钟，然后离心2分钟。将血浆稀释(×120)并使用EIA测定LTB₄。

结果列于表5。实施例5  葡糖醛酸化的研究

葡糖醛酸化率为本发明公开的化合物在体内代谢稳定性的量度。

用含2mg/ml人微粒体蛋白、5mM氯化镁、100mM Tris HCl(pH＝7.4)、0.1-1.0mM底物和3mM UDP-葡糖醛酸的反应混合物在试管内进行葡糖醛酸化反应。在37℃保温0(对照)，15，30，45，60，90，120，180，和240分钟后，将每份40μl的反应混合物与80ul乙腈混合并离心除去沉淀出的蛋白。对每份的上清液进行反相HPLC分析以测定母体化合物的消失及代谢产物的生成。结果列于图5。实施例6  嗜酸性细胞浸润测定

炎性细胞在肺部累积是哮喘的病理特征之一。已观察到在患者吸入过敏源后在血和肺灌洗液中白细胞，特别是嗜酸性细胞浓度升高。嗜酸性细胞似乎是过敏性炎症中重要的效应细胞，它的颗粒蛋白具有细胞毒性并且它具有释放炎性介质的可能性。防止过敏源诱导的嗜酸性细胞流入肺被认为是抗哮喘新药追求的目标。

白三烯是花生四烯酸5-脂氧合酶(5-LO)途径的产物。已鉴定脂氧合酶代谢物(LTB₄，5-氧代-15羟基-二十碳四烯酸)具有很强的补充嗜酸性细胞的活性。5-LO抑制剂可阻滞支气管迅速收缩，并随后减少由过敏源激发产生的嗜酸性细胞在肺组织的累积，因而有益于哮喘的预防及治疗。

通过对过敏源激发的豚鼠或小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞进行计数，可测量嗜酸性细胞对肺的浸润。

豚鼠模型：通过在第1天和第2天腹膜内(i.p)注射在0.5ml 0.9％ NaCl中的20μg OVA和100mg Al(OH)₃，使体重400-500g的雌性Hartley豚鼠对卵清蛋白(OVA)有效致敏。在第15天和第16天使用0.5％ OVA(在0.9％NaCl中)的气溶胶对实验动物刺激30秒钟。将试验化合物用10％ PEG 200或0.5％羧甲基纤维素配制并口服给药3次(每次刺激前1hr.及两次刺激之间)。为了防止组织胺释放诱导的死亡，在每次刺激前15分钟注射-些吡拉明(3mg/kg，i.p.)。第一次刺激24小时后(或最后一次刺激4小时后)，将实验动物在麻醉下从颈动脉放血。在37℃下采用气管插管法用2×10ml DPBS(W/OCa²⁺，Mg²⁺)溶解的0.5mM EDTA进行支气管肺泡灌洗(BAL)。用Sysmex微型细胞计数器(microcellcounter)(F-800)测量BAL液中的总细胞数，并用细胞自旋制剂(cytospm preparation)计数有差异的细胞。对总细胞或嗜酸性细胞累积的抑制百分率＝〔(载体-假饲(Sham))-(处理的-假饲)〕/(载体-假饲)×100。

小鼠模型：在第1天使用在0.2ml 0.9％NaCl中的10μg OVA和1mgAl(OH)₃使体重21-23g的雄性C57 BL/6小鼠对OVA过敏。在第14天到第21天每天吸入气雾化的1％ OVA或盐水30分钟产生超敏反应。将试验化合物用10％ PEG 200或0.5％羧甲基纤维素配制并在第18天和22天以20mg/kg的剂量每日二次口服给药。在最后一次吸入OVA 4小时后，将实验动物在麻醉下从颈动脉放血。在37℃下采用气管插管法用2×1ml含0.5mM  EDTA钠的DPBS(W/O 4Cs²⁺，Mg²⁺)进行BAL。用Sysmex微型细胞计数器(F-800)计数BAL液中的总细胞数。用Sysmex微型细胞计数器(F-800)计数BAL液中的有差异细胞数。采用细胞自旋制剂和白色吉姆萨染剂(giemsa stain)计有差异的细胞数。对总细胞或嗜酸性细胞累积的抑制百分率＝〔(载体-假饲)-(处理的-假饲)〕/(载体-假饲)×100。(伊登M，等人，试剂的作用38：8-17，1993；布鲁塞尔G.G.等人，美国喉科学会-94，A 754；施文克U.等人，生物和生物化学杂志267：12482-12488，1992；和克利尼克M.等人，Cur.Opin.Immunol.6：860-864，1994)。

                          表5

                              表5

根据上文对本发明的详细叙述，要在涉及可减少炎症或免疫反应期间氧自由基产生的化合物方面对本发明做些改进和变动，对本领域技术人员来说是显而易见的。这些改进和变动也应包括在所附的权利要求范围内。

Claims (46)

1.式(I)所示的化合物

式中：

Ar为可非强制性地被至少一个选自卤素(包括但不限于氟)、低级烷氧基(包括甲氧基)、低级芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R³的取代基所取代的芳基或杂芳基；

m为0；

W独立地为-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、-C(O)NHA，或-A-B；

A为低级炔基、烷芳基或芳烷基，其中一个或多个碳原子可非强制性地被O、N或S置换；

B选自吡啶基咪唑和苯并咪唑，二者可非强制性地被R₃取代；

M为氢，药学上可接受的阳离子、或代谢可解离的离去基团；

X为O、S、S(O)、NR⁵或CHR⁵；

Y为O、S、S(O)、NR⁵或CHR⁵；

R¹和R²独立地为氢；低级烷基，包括甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基，和C_3-8环烷基，例如，环戊基；卤代低级烷基例如三氟甲基；卤素；和-COOH；

R³和R⁴独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C_1-6烷氧基-C_1-10烷基、C_1-6烷硫基-C_1-10烷基、杂芳基、或杂芳基烷基-；

R⁵为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-AS(O)_nR³、-AS(O)_nCH₂C(O)R³、-AS(O)_nCH₂CH(OH)R³、-AC(O)NHR³；以及

式中n为0-2。

2.权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基、三甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基和特别是4-氟苯基、二氟苯基、吡啶基、二甲氧基吡啶基、喹啉基、呋喃基、咪唑基和噻吩基。

3.权利要求1的化合物，其中-A-B为和其中Ar为被至少一个选自W、卤素、羟基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸基、硫酸酯基、膦酸基、磷酸酯基、和膦酸酯基的基团取代的芳基或杂芳基。

6.一种药物组合物，其中含有效量的权利要求1、2、3、4、5、9或10的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

7.治疗宿主炎性疾病的方法，包括使用有效量的权利要求1、2、3、4、5、9或10的化合物或其药学上可接受的盐。

8.权利要求7的方法，其中所治疗的动物选自人、哺乳动物、马、犬和牛。

9.式(I)所示的化合物：

式中：

Ar为非强制性地被至少一个选自卤素(包括但不限于氟)、低级烷氧基(包括甲氧基)、低级芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R³的取代基所取代的芳基或杂芳基；

m为0；

W独立地为-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、-C(O)NHA或-A-B；

A为低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基或芳烷基，其中一个或多个碳原子可非强制性地被O、N或S置换；

B选自吡啶基咪唑和苯并咪唑，二者可非强制性地被R₃取代；

M为氢，药学上可接受的阳离子，或代谢可解离的离去基团；

X为O、S、S(O)、NR⁵或CHR⁵；

Y为O、S、S(O)、NR⁵或CHR⁵；

R¹和R²独立地为氢；低级烷基，包括甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基，和C_3-8环烷基，例如，环戊基；卤代低级烷基；例如，三氟甲基；  卤素；和-COOH；

R³和R⁴独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C_1-6烷氧基-C_1-10烷基、C_1-6烷硫基-C_1-10烷基、杂芳基或杂芳基烷基-；

R⁵为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、AC(O)N(OM)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-AS(O)_nR³、-AS(O)_nCH₂C(O)R³、-AS(O)_nCH₂CH(OH)R³、-AC(O)NHR³；以及

式中n为0-2。

10.式(I)所示的化合物：式中：

Ar为非强制性地被至少一个选自卤素(包括但不限于氟)、低级烷氧基(包括甲氧基)、低级芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R³的取代基所取代的芳基或杂芳基；

m为1；

W独立地为-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、-C(O)NHA或-A-B；

A为低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基或芳烷基，其中一个或多个碳原子可非强制性地被O、N或S置换；

B选自吡啶基咪唑和苯并咪唑，二者可非强制性地被R₃取代；

M为氢，药学上可接受的阳离子，或代谢可解离的离去基团；

X为O、S、S(O)或NR⁵；

Y为O、S、S(O)、NR⁵或CHR⁵；

R¹和R²独立地为氢；低级烷基，包括甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基，和C_3-8环烷基，例如，环戊基；卤代低级烷基，例如，三氟甲基；  卤素；和-COOH；

R³和R⁴独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C_1-6烷氧基-C_1-10烷基、C_1-6烷硫基-C_1-10烷基、杂芳基或杂芳基烷基-；

R⁵为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、AC(O)N(OM)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-AS(O)_nR³、-AS(O)_nCH₂C(O)R³、-AS(O)_nCH₂CH(OH)R³、-AC(O)NHR³；以及

式中n为0-2。

11.式(I)所示的化合物：式中：

Ar为非强制性地被至少一个选自卤素(包括但不限于氟)、低级烷氧基(包括甲氧基)、低级芳氧基(包括苯氧基)、W、氰基或R³的取代基所取代的芳基或杂芳基；

m为0或1；

W独立地为-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、-C(O)NHA或-A-B；

A为低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基或芳烷基，其中一个或多个碳原子可非强制性地被O、N或S置换；

B选自吡啶基咪唑和苯并咪唑，二者可非强制性地被R₃取代；

M为氢，药学上可接受的阳离子或代谢可解离的离去基团；

X为O、S、S(O)、NR⁵或CHR⁵；

Y为O、S、S(O)、NR⁵或CHR⁵；

R¹和R²独立地为氢；低级烷基，包括甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基，和C_3-8环烷基，例如，环戊基；卤代低级烷基，例如，三氟甲基；卤素；和-COOH；

R³和R⁴独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C_1-6烷氧基-C_1-10烷基、C_1-6烷硫基-C_1-10烷基、杂芳基或杂芳基烷基-；

R⁵为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、AC(O)N(OM)R⁴、-AC(O)N(OM)R⁴、-AS(O)_nR³、-AS(O)_nCH₂C(O)R³、-AS(O)_nCH₂CH(OH)R³或-AC(O)NHR³；以及

式中n为0-2。

12.一种药物组合物，其中含有效量的权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

13.治疗宿主炎性疾病的方法，其中包括使用有效量的权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐。

14.权利要求1、9或10的化合物，其中X为O。

15.权利要求1、9或10的化合物，其中芳基含卤素取代基。

16.权利要求1或10的化合物，其中W是AN(OM)C(O)NR³R⁴。

17.权利要求16的化合物，其中R³和R⁴为氢。

18.权利要求1、9或10的化合物，其中R¹和R²为氢。

19.权利要求1的化合物，其中A为低级炔基。

20.权利要求1的化合物，其中M为H。

21.权利要求11的化合物，其中X为O。

22.权利要求11的化合物，其中芳基含卤素取代基。

23.权利要求22的化合物，其中卤素为氟。

24.权利要求23的化合物，其中氟在对位。

25.权利要求11的化合物，其中W为AN(OM)C(O)NR³R⁴。

26.权利要求25的化合物，其中R³和R⁴为氢。

27.权利要求11的化合物，其中R¹和R²为氢。

28.权利要求5的化合物，其中A为低级烷基。

29.权利要求28的化合物，其中低级烷基为丁基。

30.权利要求11的化合物，其中低级烷基为异戊基。

31.权利要求1的化合物，其中M为H。

32.式(I)所示的化合物：

式中：

Ar为非强制性地由卤素、低级烷氧基、低级芳氧基、W、氰基或R³取代的芳基或杂芳基；

m为0或1；

n为1-6；

W独立地为-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-N(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-N(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、-N(OM)C(O)R⁴-、AC(O)N(OM)R⁴、-C(O)N(OM)R⁴、-C(O)NHA；

A为低级烷基、低级烯基、低级炔基、烷芳基或芳烷基，其中一个或多个碳原子可非强制性地被O、N或S置换(化合价按需要被氢或氧补足)，但是，-Y-A-、-A-或-AW-不应该包括两个相邻的杂原子(即-O-O-、-S-S-、-O-S-等)；

M为氢，药学上可接受的阳离子或代谢可解离的离去基团；

X为O、S、S(O)、S(O)₂、NR³或CHR⁵；

Y为O、S、S(O)、S(O)₂、NR³或CHR⁵；

Z为O、S、S(O)、S(O)₂、NR³；

R¹和R²独立地为氢；低级烷基，环丙基甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基，和C_3-8环烷基，例如，环戊基；卤代低级烷基；卤素；或-COOH；

R³和R⁴独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、C_1-6烷氧基-C_1-10烷基、C_1-6烷硫基-C_1-10烷基、杂芳基或杂芳基烷基-；以及

R⁵为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、-AN(OM)C(O)N(R³)R⁴、-AN(R³)C(O)N(OM)R⁴、-AN(OM)C(O)R⁴、AC(O)N(OM)R⁴、-AS(O)_xR³、-AS(O)_nCH₂C(O)R³、-AS(O)_nCH₂CH(OH)R³或-AC(O)NHR³，式中x为0-2。

33.权利要求32的化合物，其中Ar选自苯基、三甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、二氟苯基、吡啶基、二甲氧基吡啶基、喹啉基、呋喃基、咪唑基和噻吩基。

34.权利要求32的化合物，其中Ar为4-氟苯基。

35.权利要求32的化合物，其中Z为O。

36.权利要求32的化合物，其中Z为S。

37.权利要求32的化合物，其中-(Y)_mW选自下列基团：

38.权利要求2的化合物，其中-(Y)_mW选自下列基团：

39.权利要求32、33、34、35、36、37或38的化合物，为至少为97％的对映异构体富集的形式。

40.选自2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-被保护的氧基-1-丁炔基)四氢呋喃和2S，5R-顺式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-被保护的氧基-1-丁炔基)四氢呋喃的化合物。

41.权利要求32的化合物，该化合物为2S，5R-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟脲基-1-丁基)四氢呋喃。

42.权利要求32的化合物，该化合物为2S，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟脲基-1-丁炔基)四氢呋喃。

43.权利要求32的化合物，该化合物为2R，5S-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟脲基-1-丁基)四氢呋喃。

44.权利要求32的化合物，为2R，5R-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟脲基-1-丁炔基)四氢呋喃。

45.含有与药学上可接受的载体结合的抗炎有效量的权利要求32-44的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

46.用于医疗，例如治疗或预防炎性疾病的上述权利要求中的任一化合物。

47.上述权利要求中任一化合物及其药学上可接受的衍生物和盐在制造用于治疗炎性疾病的药物上的用途。

48.与药学上可接受的载体结合的上述权利要求中要求保护的所有化合物。

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