DE69827006T2 - Verbindungen zur förderung der neuronendifferenzierung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit einer Neuronen-differenzierungsfördernden Aktivität und ihre pharmazeutische Verwendung.
  • Stand der Technik
  • Neurotrophe Faktoren sind proteinartige Verbindungen, die bei der Differenzierungsinduktion und Sicherung der Existenz und des Überlebens von Nervenzellen teilhaben. Nervenwachstumsfaktoren (nerve growth factors, im folgenden häufig als NGF abgekürzt) sind als repräsentative Verbindungen dafür bekannt (Ann. Neuro., 10, 499–503 (1981)). Es steht fest, dass NGF tief bei der Differenzierung, Existenzaufrechterhaltung und Reparatur von Neuronen sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem involviert sind.
  • Durch Altern, interne und externe Faktoren verursachte Nervenschäden verursachen häufig pathologische Symptome. Es wurde gefunden, dass solche Schäden im zentralen Nervensystem die Alzheimer-Krankheit, durch cerebrovaskuläre Erkrankungen verursachte Demenz, Bewusstseinsstörungen aufgrund cerebraler Kontusion, Zittern oder Muskelsteifigkeit bei der Parkinsonkrankheit usw. verursachen. Es ist auch bekannt, dass Schäden im peripheren Nervensystem durch amyotrophische Lateralsklerose, Spinalmuskelatrophie, Bewegungsfunktionsstörungen aufgrund von Neuronenschäden als Begleitung von Unfällen usw. verursacht werden, und dass Neuropathien durch Diabetis mellitus, Urämie, Vitamin B1- oder B12-Mangel, chronische Lebererkrankungen, Sarkoidose, Amyloidose, Hypothyreose, Krebs, Angiopathie, Sjögren-Symptome, durch Infektionen begleitete Immunopathie, Erbkrankheiten, physikalische Kompression, Drogen (karzinostatische Mittel, tuberkulostatische Mittel, anti-epileptische Mittel usw.) oder Vergiftung (Arsen, Thallium, Schwefelkohlenstoff usw.) verursacht werden; in größerem Detail siehe RINSHO KENSA (Clinical Test), 40, 760–766 (1996). Es wurde im Stand der Technik erkannt, dass es schwierig ist, die beschädigten Neuronen zu regenerieren und zu reparieren, wenn die Neuronen aufgrund dieser Erkrankungen irreversible Schäden erleiden. Aufgrund der Hypothese, dass Neuropathie behandelt werden könnte, wenn neurotrophe Faktoren auf Neuronen wirken, wurde mit der Entwicklung von neurotrophen Faktoren als Medikamente gegen Neuropathie begonnen (Science, 264, 772–774 (1994)). Beispielsweise erfolgt zur Zeit ein klinischer Versuch von NGF gegen Alzheimer-Krankheit, Neuralschäden oder Spinalverletzungen.
  • NGF ist eine Reihe von Proteinen mit einem Molekulargewicht von ungefähr 50000. Zur Behandlung von Neuropathie ist allgemein eine lange Zeit erforderlich. Aus diesen Gründen ist es schwierig, eine effiziente Verabreichung und pharmazeutische Formulierung zu entwickeln. Die Gentherapie, nämlich die Induktion des NGF-Gens, ist auch eine weitere Wahl für die Behandlung, ihr therapeutischer Effekt ist jedoch bis jetzt unklar.
  • Es ist bekannt, dass bei Anwesenheit von NGF PC 12-Zellen – die eine etablierte Zellinie sind, welche aus adrenalen Medulla pheochromocytoma von Ratten kloniert wurde – die Zellproliferation beenden und zu neuronenartigen Zellen mit Neuriten differenzieren. Dieses Verfahren ermöglicht das Screening einer wirksamen Substanz mit einer NGF-artigen Neuronen-differenzierungsfördernden Aktivität. Beispielsweise wurde gefunden, dass das Antibiotikum Staurosporin eine PC 12-Zellen differenzierungsfördernde Aktivität aufweist (SHINKEI KAGAKU, 26, 200–220 (1987)). Eine ähnliche differenzierungsfördernde Aktivität wurde kürzlich bei der biologisch aktiven Verbindung NK175203 beobachtet (im folgenden als Cystacyclin bezeichnet), die vom Streptomyces sp. NK175203-Stamm FERM BP-4372 produziert wurde (WO95/31992).
  • Die Toxizität und Pharmakokinetik von Staurosporin in vivo macht jedoch seine Anwendung als Medikament schwierig. Es war daher sehr erwünscht, eine Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht zu entwickeln, die eine Neuronen-differenzierungsfördernde Aktivität zeigt, eine geringe Toxizität aufweist und synthetisch leicht hergestellt werden kann.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben extensive Untersuchungen mit Cystacyclin-Derivaten durchgeführt und als Ergebnis neue Verbindungen gefunden, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, und pharmakologisch verträgliche Salze davon. Die vorliegende Erfindung wurde so vervollständigt. Die vorliegende Erfindung betrifft die folgenden Verbindungen und sie umfassende Zusammensetzungen.
    • 1) Keton-Derivat der Formel [1]:
      Figure 00030001
      wobei AD ein unsubstituierter oder substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff ist, wobei der substituierte aromatische Kohlenwasserstoff 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten umfasst, ausgewählt aus der aus (C1-C4)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)alkylamino, Thiol, Carboxy, (C1-C4)Alkyloxycarbonyl, (C1-C5)Acyloxy, (C1-C5)Acylthio, (C1-C5)Acylamino, Cyano und Trifluoromethyl bestehenden Gruppe; ein unsubstituierter oder substituierter aromatischer heterocyclischer Ring oder gesättigter heterocyclischer Ring ist, wobei der substituierte aromatische heterocyclische Ring oder gesättigte heterocyclische Ring 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten umfasst, die ausgewählt werden aus der aus (C1-C4)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)alkylamino, Thiol, Carboxy, (C1-C4)Alkyloxycarbonyl, (C1-C5)Acyloxy, (C1-C5)Acylthio, (C1-C5)Acylamino, Cyano und Trifluoromethyl bestehenden Gruppe; BD Wasserstoff oder eine unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; XD O, S, SO, SO2 oder NH ist; YD eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Substituenten enthalten kann und die Substituenten ausgewählt werden aus: Carboxy; COOR1, wobei R1 ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl oder Alkenyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; CONR2R3, wobei jeder von R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; COW, wobei W ein gesättigter heterocyclischer Ring ist, der unsubstituiert oder mit Carboxy oder einer davon abgeleiteten Gruppe oder Amino oder einer davon abgeleiteten Gruppe substituiert sein kann; NR4R5, wobei jeder von R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, und unabhängig Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino, oder einem unsubstituierten oder substituierten Acyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei das Acyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; Hydroxy; und OCOR15, wobei R15 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; oder eine ungesättigte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder ein monocyclischer aromatischer heterocyclischer Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; ZD Carboxy, COOR7, wobei R7 ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; CONR8R9, wobei jeder von R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig Wasserstoff oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; COW, wobei W ein gesättigter heterocyclischer Ring ist, der unsubstituiert oder substituiert mit Carboxy oder einer davon abgeleiteten Gruppe oder Amino oder einer davon abgeleiteten Gruppe sein kann; substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl oder Alkenyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
    • 2) Keton-Derivat der Formel [1] oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei XD S, O oder SO ist; YD eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei mindestens ein Wasserstoff mit einem wie in Anspruch 1 für die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe von YD definierten Substituenten substituiert ist; und ZD Carboxy, COOR7, wobei R7 ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino, CONR8R9, wobei jeder von R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino, COW ist, wobei W ein gesättigter heterocyclischer Ring ist, der unsubstituiert oder substituiert mit Carboxy oder einer davon abgeleiteten Gruppe oder Amino oder einer davon abgeleiteten Gruppe sein kann.
    • 3) Keton-Derivat der Formel [1] oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei: AD ein unsubstituierter oder substituierter Benzolring ist, wobei, wenn er substituiert ist, 1 bis 3 Wasserstoffatome durch eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluoromethyl substituiert sind; BD Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; XD S, O oder SO ist; YD eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei mindestens ein Wasserstoff durch einen wie in Anspruch 1 für die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe von YD definierten Substituenten substituiert ist; und ZD Carboxy, COOR7, wobei R7 ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino, CONR8R9 ist, wobei jeder von R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, und unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino.
    • 4) Keton-Derivat der Formel [1] oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 3, wobei: AD ein unsubstituierter oder substituierter Benzolring ist, wobei, wenn er substituiert ist, 1 bis 3 Wasserstoffatome substituiert sind durch Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Trifluoromethyl; BD Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; XD S ist; YD eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei mindestens zwei Wasserstoffatome substituiert sind mit Carboxy; COOR1', wobei R1' ein Alkyl oder ein Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; NHCOR14, wobei R14 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei Wasserstoff gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann; Hydroxy; oder OCOR15, wobei R15 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; ZD Carboxy ist, COOR7', wobei R7' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder CH2OR10' ist, wobei R10' Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
    • 5) Keton-Derivat der Formel [1] oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach 4), wobei AD ein unsubstituierter Benzolring oder ein mit Methyl oder Methoxy substituierter Benzolring ist; BD Wasserstoff ist; XD S ist; YD 2-Acetylamino-2-carboxyethyl, 2-Acetylamino-2-methoxycarbonylethyl oder 2-Acetylaminoethyl ist; und ZD Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetoxymethyl oder Hydroxymethyl ist.
    • 6) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als wirksamen Bestandteil ein Keton-Derivat der Formel [1] nach einem der obigen 1) bis 5), oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
    • 7) Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Behandlung von zentralnervösen Erkrankungen.
    • 8) Zusammensetzung nach 6) für die Behandlung von peripheren Nervenerkrankungen.
    • 9) Zusammensetzung nach 6) zur Förderung der Nervenzelldifferenzierung.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die durch Formel [1] dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Neuronen-differenzierungsfördernde Aktivität und können als Medikamente für die Behandlung von Nervenstörungen im zentralen und peripheren Nervensystem eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden in größerem Detail beschrieben.
  • Im erfindungsgemßen Keton-Derivat, das durch die allgemeine Formel [1] dargestellt wird, werden der unsubstituierte oder substituierte aromatische Kohlenwasserstoffring, aromatische heterocyclische Ring oder gesättigte heterocyclische Ring, die durch AD dargestellt werden, beispielhaft angegeben durch einen Benzol-, 1-Naphthalin-, 2-Naphthalin-, Thiophen-, Furan-, Pyrrol-, Imidazol-, Oxazol-, Pyrazol-, Isoxazol-, Pyridin-, Pyrazin-, Indan-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Cumarin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazinring, bevorzugt einen Benzolring und einen monocyclischen aromatischen heterocyclischen Ring, bevorzugter einen Benzolring. Diese Ringe können unsubstituiert oder substituiert sein. Wenn sie substituiert sind, können 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten an jedem Ring vorhanden sein. Beispiele für die Substituenten schließen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thiol, Carboxy, Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyano und Trifluoromethyl ein. Beispiele für Halogen sind Brom, Chlor und Fluor. Beispiele für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Alkyleinheit im Acyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind dieselben wie die für A angegebenen. Bevorzugte Beispiele für AD sind unsubstituierte oder solche, die mit Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Trifluormethyl für 1 bis 3 Wasserstoffatome substituiert sind.
  • Im Keton-Derivat der allgemeinen Formel [1] bedeutet die unsubstituierte aliphatische Gruppe BD mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls substituiert sein kann. Beispiele für die Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl, Cyclopropyl und tert-Butyl. Beispiele für Alkenyl sind Vinyl, 2-Propenyl, Isopropenyl und 2-Butenyl. Bevorzugt wird die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe beispielhaft verdeutlicht durch Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl, bevorzugter Methyl.
  • In dem durch Formel [1] dargestellten Keton-Derivaten der vorliegenden Erfindung ist XD bevorzugt S, O oder SO, am bevorzugtesten S.
  • In YD in den durch die allgemeine Formel [1] dargestellten Keton-Derivaten schließt die geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein Alkyl oder ein Alkenyl ein. Beispiele für das Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isopropyl und tert-Butyl. Beispiele für das Alkenyl sind Vinyl, 2-Propenyl, Isopropenyl und 2-Butenyl. Bevorzugt ist die aliphatische Gruppe ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugter Ethyl. Die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein. Wenn die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, kann die Gruppe z. B. 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Substituenten enthalten. Als solche Substituenten gibt es Carboxy oder eine davon abgeleitete Gruppe, Amino oder eine davon abgeleitete Gruppe und Hydroxy oder eine davon abgeleitete Gruppe. Der aromatische Kohlenwasserstoffring oder monocyclische aromatische heterocyclische Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoffring wie einen Benzolring und einen aromatischen heterocyclischen Ring wie einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, enthaltend Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Wenn der aromatische Kohlenwasserstoffring oder aromatische heterocyclische Ring substituiert ist, sind Beispiele für solche Substituenten dieselben wie die für die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe angegebenen.
  • Die von Carboxy abgeleitete Gruppe schließt eine funktionelle Gruppe von Carboxy ein wie veresterte oder amidierte Carboxygruppe, Cyano, Hydroxymethyl oder Aminomethyl, die durch Reduktion dieser funktionellen Gruppen gebildet werden, und davon durch Modifikation wie Acylierung oder Alkylierung der funktionellen Gruppen abgeleitete funktionelle Gruppen. Bevorzugt schließen Carboxy und die davon abgeleitete Gruppe Carboxy, COOR1 (wobei R1 ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist), CONR2R3 (wobei jeder von R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) und COW (W ist ein unsubstituierter oder substituierter heterocyclischer Ring) ein. Hier kann das durch R1 in COOR1 dargestellte Alkyl geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Beispiele für die Alkyleinheit sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und Cyclobutyl, bevorzugt Methyl, Ethyl und n-Propyl, bevorzugter Methyl. Beispiele für Alkenyl sind Vinyl, 2-Propenyl, Isopropenyl und 2-Butenyl. Wo das Alkyl oder Alkenyl substituiert ist, können beispielsweise 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten vorhanden sein. Beispiele für die Substituenten sind Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino. Beispiele für das Halogen sind dieselben wie für A definiert. Bevorzugt ist das Alkyl für R1 unsubstituiert.
  • Wenn die durch R2 oder R3 und ihre Substituent(en) dargestellte Alkylgruppe substituiert ist, sind Beispiele für solche Substituenten dieselben wie die für R1 definierten.
  • Bevorzugt stellt W einen gesättigten heterocyclischen Ring, bevorzugter einen Azetidin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Piperazin- oder Morpholinring dar. Diese heterocyclischen Ringe können an Carbonyl über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein, bevorzugt über Stickstoff an Carbonyl. Wenn der heterocyclische Ring substituiert ist, können 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2 Substituenten an jedem Ring vorhanden sein. Beispiele für die Substituenten sind Carboxy oder eine davon abgeleitete Gruppe und Amino oder eine davon abgeleitete Gruppe. Beispiele für diese Substituenten sind wie in der Beschreibung definiert.
  • Die von Amino abgeleitete Gruppe ist eine durch NR4R5 dargestellte Gruppe (wobei jeder von R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Acyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt). In der durch NR4R5 dargestellten Gruppe sind der Alkylrest für R4 und R5 und die Substituenten, wenn Alkyl substituiert ist, dieselben wie die für R1 definierten. Das Acyl für R4 und R5 kann geradkettig, verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Repräsentative Beispiele für das Acyl sind Acetyl, Propionyl, Acroyl, Propioloyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Crotonoyl, Valeryl, Isovaleryl und Pivaloyl. Wenn Acyl substituiert ist, sind Beispiele für die Substituenten dieselben wie die für R1 definierten. Bevorzugt ist die Aminogruppe NHCOR14 (wobei R14 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bei dem Wasserstoff(e) durch Fluor substituiert sein kann; Beispiele für das Alkyl sind dieselben wie die für R1 angegeben).
  • Die Anzahl der Fluoratome, die substituiert sein können, beträgt 1 bis 9, bevorzugt 1 bis 7. Am bevorzugtesten ist R14 Methyl.
  • Ein Beispiel für die von Hydroxy abgeleitete Gruppe ist OCOR15 (wobei R15 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Beispiele für das Alkyl dieselben sind wie die für R1 definierten).
  • ZD in den Keton-Derivaten [1] gemäß der vorliegenden Erfindung stellt Carboxy oder eine davon abgeleitete Gruppe, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Beispiele für die von Carboxy abgeleitete Gruppe sind dieselben wie oben definiert. Beispiele für das Alkyl und Alkenyl und die Substituenten, falls Alkyl oder Alkenyl substituiert sind, sind dieselben wie die für AD definierten. Bevorzugte Beispiele für ZD schließen Carboxy, COOR7 (wobei R7 ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist), CONR8R9 (wobei jeder von R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig Wasserstoff oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) ein. Beispiele für die durch R7, R8 und R9 dargestellte Alkyleinheit und die Substituenten, wenn die Alkyleinheit substituiert ist, sind dieselben wie die für R1 definierten. Bevorzugtere Beispiele für ZD sind Carboxy, COOR7' (wobei R7' ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist) und CH2OR10' (wobei R10' Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Acyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist). Beispiele für R7' sind dieselben wie die für R1 angegebenen. Beispiele für die Acyleinheit in R10' sind dieselben wie die für R4 angegebenen, am bevorzugtesten Carboxy, Methoxycarbonyl, Hydroxymethyl und Acetyloxymethyl.
  • Repräsentative Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden aufgelistet.
    • (1D) 3-{(2R)-2-Acetylamino-2-carboxyethylthio}-methyl-4-oxo-1-n-pentansäure;
    • (2D) 3-{(2R)-2-Acetylamino-2-methoxycarbonylethylthio}methyl-4-oxo-1-n-pentansäure;
    • (3D) trans-2-{(2R)-2-Acetylamino-2-methoxycarbonylethylthio}methyl-3-ethoxycarbonyl-1-cyclobutanon;
    • (4D) trans-2-{(2R)-2-Acetylamino-2-carboxyethylthio}methyl-3-oxo-1-cyclobutancarbonsäure;
    • (5D) 2-(2,3-Dihydroxy-n-propyl)thiomethyl-3-acetoxymethyl-1-cyclobutanon;
    • (6D) 2-{(2R)-2-Acetylamino-2-carboxyethylthio}-methyl-3-oxo-1-cyclohexancarbonsäure;
    • (7D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-phenylbuttersäure;
    • (8D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-phenylbuttersäure;
    • (9D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)-ethylthio]methyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobuttersäure;
    • (10D) 3-{2-(Acetylamino)ethylthio}methyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobuttersäure;
    • (11D) 3-{2-(Acetylamino)ethylthio}methyl-4-oxo-4-phenylbuttersäure;
    • (12D) 3-{2-(Acetylamino)ethylthio}methyl-4-(4-methylphenyl)-3-oxobuttersäure;
    • (13D) 3-{(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)-ethylthio}methyl-4-(4-methylphenyl)-3-oxobuttersäure;
    • (14D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(4-trifluoromethylphenyl)buttersäure;
    • (15D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(2-trifluoromethylphenyl)buttersäure;
    • (16D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-trifluoromethylphenyl)buttersäure;
    • (17D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)buttersäure;
    • (18D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(2-pyridyl)buttersäure;
    • (19D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(4-pyridyl)buttersäure;
    • (20D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-(1-naphthyl)-4-oxobuttersäure;
    • (21D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-(2-naphthyl)-4-oxobuttersäure;
    • (22D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(1-piperidyl)buttersäure;
    • (23D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxobuttersäure;
    • (24D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(4-phenyl-1-piperazinyl)buttersäure;
    • (25D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-(2-furyl)-4-oxobuttersäure;
    • (26D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-(3-furyl)-4-oxobuttersäure;
    • (27D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(2-thienyl)buttersäure;
    • (28D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-thienyl)buttersäure;
    • (29D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(2-pyrrolyl)buttersäure;
    • (30D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-pyrrolyl)buttersäure;
    • (31D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio]methyl-4-(2-imidazolyl)-4-oxobuttersäure;
    • (32D) 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)-ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)buttersäure;
    • (38D) 4-[(2R)-{(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio}]methyl-5-oxo-5-phenylpentansäure
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Stereoisomeren wie geometrischen Isomeren und Gemischen davon, Diastereoisomeren und Gemischen davon, optischen Isomeren und racemischen Isomeren vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle diese Stereoisomere und Gemische davon ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls in Form von pharmakologisch verträglichen Salzen davon vorliegen. Beispiele für solche Salze sind Salze mit Säuren, die anorganische Salze wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, und Salze der Gruppe IIIA, z. B. Aluminiumsalze usw.; und organische Salze wie p-Toluolsulfonate einschließen. Als Salze mit Basen gibt es Salze mit Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium und organische Salze mit Methylamin, Ethylendiamin usw. Diese pharmakologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Im folgenden werden repräsentative Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt, sie sind jedoch nicht zur Beschränkung auf diese Verfahren gedacht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die im folgenden gezeigt sind, und ihre Zwischenprodukte können durch übliche Mittel des Extraktion, Umkristallisation, Chromatographie und ähnliches isoliert werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel [1], wobei XD S, O oder NH ist, werden durch Umsetzung von durch die allgemeine Formel [2D] dargestellten Keton-Derivaten (das Carbonyl an 1-Position kann geeignet geschützt sein; im folgenden einfach als reaktive Derivate bezeichnet)
    Figure 00160001
    (wobei U eine abspaltende Gruppe ist und A'D, B'D und Z'D dieselbe Bedeutung haben wie in AD, BD und ZD definiert, wo die Gruppe jedoch eine funktionelle Gruppe enthält, kann die funktionelle Gruppe geeignet geschützt sein), mit Verbindungen der allgemeinen Formel [3D]: HXD2-Y'D [3D] (wobei XD2 S, O oder NH ist und Y'D dieselbe Bedeutung hat wie für YD definiert, wo es jedoch eine funktionelle Gruppe enthält, kann die funktionelle Gruppe geeignet geschützt sein), und, falls erforderlich, Entfernung der Schutzgruppe hergestellt. Bevorzugte Beispiele für die oben beschriebenen reaktiven Derivate sind Verbindungen der allgemeinen Formeln [4D], [5D], [6D], [7D] und [8D].
  • Figure 00170001
  • In den obigen Formeln ist R16 eine aliphatische Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie ein Alkyl, ein Alkenyl oder ein Aryl. Diese Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn Substituent(en) (eine) funktionelle Gruppe(n) sind, können die funktionellen Gruppen geeignet mit Schutzgruppen geschützt sein. Jeder von R17 und R18, die gleich oder verschieden sein können, stellt unabhängig ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, oder R17 und R18 sind miteinander kombiniert unter Bildung eines Piperazinrings oder eines Pyrrolidinrings. A'D, B'D und Z'D haben dieselbe Bedeutung wie oben definiert. R16 und Z'D können auch miteinander unter Bildung eines γ-Butyrolactonrings kombiniert sein.
  • Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formeln [4D], [5D], [6D], [7D] und [8D] sind im folgenden gezeigt.
    • (a) 4-Acetyl-γ-butyrolacton
    • (b) 3-Methyliden-4-oxo-1-n-pentansäure
    • (c) trans-2,3-Bis(acetoxymethyl)-1-cyclobutanon
    • (d) 3-Acetoxymethyl-2-methyliden-1-cyclobutanon
    • (e) 3-Ethoxycarbonyl-2-methansulfoxymethyl-1-cyclobutanon
    • (f) 3-Ethoxycarbonyl-2-methyliden-1-cyclobutanon
    • (g) 2-[(2,3-0-Isopropyliden)propylsulfonyl]methyl-3-oxo-1-cyclohexancarbonsäure
    • (h) 2-Methyliden-3-oxo-1-cyclohexancarbonsäure
    • (i) 4-Oxo-4-phenyl-3-(1-piperidyl)methylbuttersäure
    • (j) 4-Oxo-4-(3-pyridyl)-3-(1-piperidyl)methylbuttersäure
    • (p) 4-(1-Piperidyl)methyl-5-oxo-5-phenylpentansäure
  • In den Verbindungen der Formel [3D], wobei XD S ist, schließen die Verbindungen der Formel [3D] die folgenden ein:
    • (q) (2R)-2-Acetylamino-2-carboxyethanthiol
    • (r) (2R)-2-Acetylamino-2-methoxycarbonylethanthiol
    • (s) 2,3-Dihydroxypropan-1-thiol-(alpha-thioglycerin)
  • Zur Durchführung der obigen Reaktion kann jedes Kondensationsverfahren verwendet werden, solange die Verbindungen der Formel [2D] mit Verbindungen der Formel [3D] kondensiert werden können. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, Wasser oder einem Gemisch davon durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel kann ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw.; ein Alkohol wie Methanol, Ethanol, usw.; ein Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether usw.; ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform usw.; ein Keton wie Aceton, Methylethylketon usw.; ein aprotisches polares Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid usw. verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für das zu verwendende Lösungsmittel sind ein Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon, ein aprotisches polares Lösungsmittels wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder ein Gemisch eines solchen Lösungsmittels und Wasser. Die Reaktion verläuft im allgemeinen in Gegenwart einer Säure oder einer Base oder in Abwesenheit eines Katalysators, bevorzugt unter basischen Bedingungen. Wenn kein Katalysator verwendet wird, kann die Reaktion manchmal unter Erwärmen verlaufen. Zur Herstellung des Reaktionssystems verwendete Reagentien sind eine anorganische Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid usw., oder eine organische Base wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-en usw. Diese Reagentien werden in einer Menge von ungefähr der 0,1- bis 20fachen Molmenge, bevorzugt ungefähr 0,5- bis 5fachen Molmenge verwendet. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders beschränkt, so dass die Reaktion unter Kühlen bei Raumtemperatur oder Erwärmen durchgeführt werden kann. Bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen –20°C und 130°C durchgeführt. Wenn die Kondensation in Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt wird, liegt die Temperatur bevorzugt zwischen 30°C und 200°C. Die Verbindungen der Formel [2D] können mit den Verbindungen der Formel [3D] in äquimolarer Menge umgesetzt werden. Praktisch können die Verbindungen der Formel [3D] in einer Überschussmenge, z. B. der 1- bis 2fachen molaren Menge eingesetzt werden. Die Reaktion wird in 0,1 bis 200 Stunden, bevorzugt 0,1 bis 72 Stunden durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel [1D], wobei XD SO2 ist, können durch Oxidation der Verbindungen der Formel [1D] hergestellt werden, bei denen XD S ist. Das für die Verwendung in der Oxidation geeignete Oxidationsmittel schließt eine organische Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure usw., ein anorganisches Oxidationsmittel wie Permanganat, Chromsäure, Rutheniumtetroxid usw., Wasserstoffperoxid, ein organisches Peroxid usw., ein, bevorzugt eine organische Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure.
  • Die Verbindungen der Formel [1D], wobei XD SO ist, können durch Oxidation der Verbindungen der Formel [1D] hergestellt werden, wobei XD S ist. Das für die Verwendung in der Oxidation geeignete Oxidationsmittel schließt eine organische Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure usw., ein anorganisches Oxidationsmittel wie Mangandioxid, Chromsäure, Rutheniumtetroxid usw., Wasserstoffperoxid, ein organisches Peroxid, ein Oxidationsmittel vom Halogen-Typ wie Periodsäure usw. ein.
  • Beispielsweise können die oben beschriebenen Verbindungen (a) und (b) wie folgt hergestellt werden.
  • Figure 00200001
  • Verbindung (a) ist bekannt und kann beispielsweise durch die in Bull. Chem. Soc. Jpn., 32, 1282 (1959) beschriebenen Methode hergestellt werden. Verbindung (b) ist ebenfalls bekannt und kann beispielsweise durch das Verfahren hergestellt werden, das im japanischen Patent KOKOKU Showa 37-5911 offenbart ist. Verbindung (b) kann durch Halten von Verbindung (a) unter sauren oder basischen Bedingungen hergestellt werden. Für die obige Reaktion verwendeten Reagentien sind eine anorganische Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid usw., eine organische Base wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undeca-7-en, usw., eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure usw. und eine organische Säure wie p-Toluolsulfonsäure, bevorzugt eine organische Base wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undeca-7-en oder eine anorganische Säure wie Schwefelsäure.
  • Verbindungen (c) und (d) können wie folgt hergestellt werden.
  • Figure 00210001
  • Analoga der Verbindung (c) sind bekannt und beispielsweise in Tetrahedron Lett., 6454 (1989) beschrieben, und Verbindung (c) selbst kann leicht durch das darin beschriebene Verfahren hergestellt werden. Verbindung (d) kann durch Halten von Verbindung (c) unter basischen Bedingungen hergestellt werden. Reagentien, die vorteilhafterweise für die Reaktion verwendet werden können, sind eine anorganische Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid usw., und eine organische Base wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undeca-7-en usw., bevorzugt eine organische Base wie Triethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undeca-7-en.
  • Verbindungen (e) und (f) können wie folgt hergestellt werden.
  • Figure 00220001
  • Verbindung (e-1) ist bekannt und kann beispielsweise durch das in J. Org. Chem., 53, 3841 (1988) beschriebene Verfahren hergestellt werden. Zur Umwandlung von Verbindung (e-1) in Verbindung (e) und dann Verbindung (f) wird das in J. Org. Chem., 53, 611 (1988) beschriebene Verfahren unter geeigneter Modifikation angewendet. D. h., Verbindung (e-2) kann durch Behandeln von Verbindung (e-1) mit einer Base und Behandeln der erzeugten Anionen mit Formaldehyd hergestellt werden. Als Base kann LDA, n-Butyllithium, KHMDS, Natriumhydrid usw. verwendet werden, bevorzugt LDA. Formaldehyd wird bevorzugt als Monomer nach Cracken seines Polymeren verwendet. Verbindung (e) kann durch Mesylieren von Verbindung (e-2) auf übliche Weise hergestellt werden. Genauer wird Verbindung (e-2) mit Mesylchlorid als Reagenz in Methylenchlorid unter Eiskühlung in Gegenwart von Triethylamin als Base umgesetzt. Dann kann Verbindung (f) über Verbindung (e) spontan gleichzeitig im selben System hergestellt werden.
  • Verbindungen (g) und (h) können wie folgt hergestellt werden.
  • Figure 00230001
  • Verbindung (g-1) und Verbindung (g-2), die aus der Literatur bekannt und kommerziell erhältlich sind, werden einer Diels-Alder-Reaktion auf übliche Weise zur Herstellung von Verbindung (g-3) unterworfen. Verbindung (g-3) wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Entfernung der Silylschutzgruppe in Verbindung (g-4) umgewandelt. Die Allylalkoholeinheit in Verbindung (g-4) wird mit Mangandioxid auf übliche Weise oxidiert. Die Hydroxygruppen der resultierenden Verbindung (g-5) werden in Acetanhydrid-Pyridin als Reagenz acetyliert, gefolgt von Reduktion der Doppelbindung im Ring mit Palladium-Kohle. Verbindung (g-6) kann so leicht hergestellt werden.
  • Die Reaktion von Verbindung (g-6) zur Herstellung von Verbindung (g-7) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie denjenigen, die zur Kondensation der Verbindungen der Formel [2D] und den Verbindungen der Formel [3D] verwendet werden. In dieser Reaktion wird alpha-Thioglycerin als Verbindung der Formel [3D] verwendet. Als nächstes wird die 1,2-Diolgruppe von Verbindung (g-7) mit einer Schutzgruppe wie einem Acetal, einem Ketal oder einem ortho-Ester geschützt. Bevorzugt wird Verbindung (g-7) mit Aceton oder seinem aktivierten Derivat in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Herstellung von Verbindung (g-8) umgesetzt, wobei das 1,2-Diol mit Isopropyliden geschützt wird. Anschließend wird das Acetyl durch alkalische Hydrolyse auf übliche Weise zur Herstellung von Verbindung (g-9) entfernt. Das Sulfid der Verbindung (g-9) wird zum Sulfon oxidiert. So wird Verbindung (g-10) hergestellt. Die Reaktion wird unter solchen Bedingungen hergestellt, die gleich sind mit denjenigen, die für die Oxidation verwendet werden, Hydroxy wird jedoch nicht oxidiert. Wenn Hydroxy zu COOH oxidiert wird, kann Verbindung (g) in einem Schritt hergestellt werden. Verbindung (g) kann durch Oxidieren des Hydroxy mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden. Das Oxidationsmittel, das verwendet werden kann, schließt eine anorganische Säure wie ein Permanganat, Chromsäure usw., bevorzugt Chromsäure, ein. Verbindung (h) kann durch Halten von Verbindung (g) unter basischen Bedingungen hergestellt werden, die gleich sind wie diejenigen, die zur Kondensation der Verbindungen der Formel [2D] und der Verbindungen der Formel [3D] verwendet werden, ohne Zugabe der Verbindungen der Formel [3D] zum Reaktionssystem. Die Reagentien, die in vorteilhafter Weise in der Reaktion verwendet werden können, sind eine anorganische Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat usw., und eine organische Base wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undeca-7-en usw., bevorzugt eine organische Base wie Triethylamin.
  • Verbindung (i) ist bekannt und kann beispielsweise hergestellt werden durch das in J. Chem. Soc. (C), 2308 (1967) beschriebene Verfahren. Verbindung (j) kann hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden Aldehyds mit einem Acrylsäure-Derivat in Gegenwart eines Katalysators wie Natriumcyanid oder 3-Benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchlorid usw. (Chem. Ber., 109, 289, 541 (1976)), und dann Durchführung einer Mannich-Reaktion mit dem Reaktionsprodukt. Verbindung (p) kann hergestellt werden durch Durchführung einer Mannich-Reaktion mit der bekannten 5-Oxo-5-phenylpentansäure.
  • Verbindungen (q) und (s) sind von beispielsweise Tokyo Kasai K. K. kommerziell erhältlich. Verbindung (r) kann leicht durch Erwärmen von Verbindung (q) in Methanol in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt werden. Als sauren Katalysator gibt es eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., eine organische Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder eine Lewis-Säure wie Borfluoridetherat usw., bevorzugt eine organische Säure wie p-Toluolsulfonsäure.
  • Im folgenden werden die pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen in größerem Detail beschrieben.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmakologisch verträgliche Salze davon eine potente Neuronendifferenzierungsfördernde Aktivität zeigen. Daher sind die Zusammensetzungen, die die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung und pharmakologisch verträgliche Salze davon als aktiven Bestandteil enthalten, wirksam zur Förderung oder Beschleunigung der Neuronendifferenzierung und können daher als Medikamente zur Behandlung von zentralen und peripheren Nervenerkrankungen verwendet werden.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmakologisch verträglichen Salze davon als Neuronendifferenzierungsbeschleuniger verwendet werden, kann die Zusammensetzung in Form von pharmazeutischen Präparaten wie Injektion, Tropfen, Körnern, Tabletten, Granulaten, Feinpartikeln, Pulver, Kapseln, Flüssigkeit, Inhalation, Suppositorien, Augenlotion, Pflaster, Salbe, Spray usw. einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Additiven wie Trägern, Exzipienten, Verdünnern, Lösungshilfsmittel usw. verwendet werden. Die Verabreichungsroute kann aus oraler und parenteraler Gabe (systemische und lokale Gabe) ausgewählt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, das in der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, variiert in Abhängigkeit von der Art des Präparates, ist jedoch bevorzugt eine Menge von 0,1 bis 100 Gew.-%. Die Dosis wird in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Zustand des Patienten und Zweck der Behandlung usw. bestimmt, liegt jedoch allgemein im Bereich von ungefähr 0,001 bis 5000 mg/kg/Tag.
  • Als nächstes werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder von pharmakologisch verträglichen Salzen davon und die Neuronendifferenzierungsbeschleunigende Aktivität in größerem Detail unter Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 3-{(2R)-2-Acetylamino-2-carboxyethylthio}methyl-4-oxo-1-n-pentansäure (Verbindung 1D)
  • Verbindung (a) (256,3 mg, 2,00 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undeca-7-en (609 mg, 4,00 mmol) wurde zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Zugabe von Amberlist-15 (3 g) zur Reaktionsmischung wurde die Mischung während 5 Minuten gerührt. Dann wurde das Harz abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (40 ml, Hexan : Ethylacetat = 3 : 2 bis 1 : 1) zur Fraktionierung der Verbindung (b) enthaltenden Fraktion gereinigt. Die Fraktion wurde im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst. N-Acetyl-L-cystein (107,7 mg, 0,66 mmol) und Triethylamin (265,1 mg, 2,62 mmol) wurden zu der Lösung gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionslösung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (40 ml, Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1 bis 2 : 1) gereinigt. Die angestrebte Fraktion wurde im Vakuum konzentriert und in Tetrahydrofuran (3 ml) und Methanol (1 ml) gelöst. Amberlist-15 (2 g) wurde zu der Lösung gegeben. Nach Rühren der Mischung während 3 Minuten wurde das Harz abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (40 ml, Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (1D) (40,9 mg, Ausbeute: 7%).
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1.86 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.4–2.6 (2H, m), 2.7–3.0 (4H, m), 3.05 (1H, m), 4.38 (1H, ddd, J = 8.1, 8.1, 5.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.1 Hz)
    MS (FAB, POS) m/z: 292 (M + H)+
  • In ähnlicher Weise wie die obigen Verfahren kann 3-{(2R)-2-Acetylamino-2-methoxycarbonylethylthio}methyl-4-oxo-1-n-pentansäure (Verbindung 2D) hergestellt werden.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1.86 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.4–2.7 (2H, m), 2.7–3.0 (4H, m), 3.04 (1H, m), 3.65 (3H, s), 4.46 (1H, ddd, J = 8.1, 8.1, 5.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.1 Hz)
    MS (FAB, POS) m/z: 306 (M + H)+
  • Beispiel 2
  • Herstellung von trans-2-{(2R)-2-Acetylamino-2-methoxycarbonylethylthio}methyl-3-ethoxycarbonyl-1-cyclobutanon (Verbindung 3D)
  • (1) Herstellung von trans-2-Hydroxymethyl-3-ethoxycarbonyl-1-cyclobutanon (Verbindung e-2)
  • Unter Eiskühlung wurde Diisopropylamin (0,296 g, 2,92 mmol) zu einer Lösung von n-Butyllithium (1,59 M/Hexanlösung, 2,79 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben, und die Mischung wurde während 10 Minuten gerührt. Nach Kühlen auf –78°C wurde eine Lösung von 3- Ethoxycarbonyl-1-cyclobutanol (Verbindung e-1) (355,4 mg, 2,50 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) tropfenweise zu der Mischung gegeben, die dann während 15 Minuten gerührt wurde. Nach Erhöhung der Temperatur auf 0°C wurde die Mischung während 15 Minuten gerührt und erneut auf –78°C gekühlt. Hexamethylphosphoramid (535,8 mg, 2,99 mmol) wurde zum System gegeben. Nach Rühren während 5 Minuten wurde eine durch Abfangen von Formaldehyd, das Cracken bei 160°C und Abfangen in Diethylether bei –78°C unterzogen worden war, erhaltene Lösung durch eine Nadel in das System gegossen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Salzsäure beendet, und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (50 ml, Hexan : Diethylether = 1 : 1 bis 1 : 2) gereinigt und ergab Verbindung (e-2) (50,7 mg, Ausbeute: 12%).
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 2.17 (1H, br), 3.23 (2H, m), 3.6–4.0 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz)
  • (2) Herstellung von 2-Methyliden-3-ethoxycarbonyl-1-cyclobutanon (Verbindung f)
  • Verbindung (e-2) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst. Unter Eiskühlen wurden Triethylamin (60,1 mg, 0,59 mmol) und Mesylchlorid (36,7 mg, 0,32 mmol) zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 30 Minuten unter denselben Bedingungen gerührt. Wasser und Diethylether wurden zur Trennung zum System gegeben. Die resultierende organische Phase wurde mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab Verbindung (f) (40,3 mg, Ausbeute: 96%).
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 15 Hz, 8 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 15.6 Hz), 4.00 (1H, m), 4.40 (2H, q, J = 7 Hz), 5.50 (1H, m), 6.03 (1H, m)
  • (3) Herstellung von trans-2-{(2R)-2-Acetylamino-2-methoxycarbonylethylthio}methyl-3-ethoxycarbonyl-1-cyclobutanon (Verbindung 3D)
  • Verbindung (f) (40,3 mg, 0,26 mmol) wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurden N-Acetyl-L-cystein (46,1 mg, 0,26 mmol) und Triethylamin (10,9 mg, 0,11 mmol) zu der Lösung gegeben. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 ml, Methylenchlorid : Methanol = 40 : 1) und Sephadex LH-20 (10 ml, eluiert mit Methanol) gereinigt und ergab Verbindung (3D) (27,4 mg, Ausbeute: 36,4%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.07 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.0–3.5 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.84 (1H, m), 4.24 (2H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 4.83 (1H, dt, J = 7.6, 4.9 Hz), 6.46 (1H, brs, J = 6.3 Hz)
    MS (FAB, POS) m/z: 332 (M + H)+
  • Beispiel 3
  • Herstellung von trans-2-{(2R)-2-Acetylamino-2-carboxyethylthio}methyl-3-oxo-1-cyclobutancarbonsäure (Verbindung 4D)
  • Nach Zugabe von 3 N wäßriger Salzsäurelösung (4 ml) zur Verbindung (3) (17,4 mg, 0,05 mmol) wurde die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal durch Sephadex LH-20 (100 ml und 200 ml, eluiert mit Methanol) und zweimal durch Kieselgel-Säulenchromatographie (2 ml, Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1 bis 2 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (4D) (6,0 mg, Ausbeute: 40%).
    1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ: 2.01 (3H, 2.80–4.0 (8H, m), 4.60 (1H, m)
    MS (FAB, POS) m/z: 290 (M + H)+
  • Beispiel 4
  • Herstellung von trans-3-Acetoxymethyl-2-(2,3-dihydroxypropylthio)methyl-1-cyclobutanon (Verbindung 5D)
  • (1) Herstellung von 3-Acetoxymethyl-2-methyliden-1-cyclobutanon (Verbindung d)
  • Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (3 ml) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undeca-7-en (25,5 mg, 0,168 mmol) zur Verbindung (c) (30 mg, 0,14 mmol) wurde die Mischung bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (10 ml, Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (d) (23 mg, Ausbeute 95,5%).
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) δ: 2.00 (3H, s), 2.65–3.30 (3H, m), 4.33 (2H, m), 5.30 (1H, d, J = 4.1 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.1 Hz)
  • (2) Herstellung von trans-3-Acetoxymethyl-2-(2,3-dihydroxypropylthio)methyl-1-cyclobutanon (Verbindung 5D)
  • Verbindung (d) (23 mg, 0,133 mmol) wurde in Aceton (1 ml) gelöst, und eine Lösung von alpha-Thioglycerin (11 μl, 0,133 mmol) in Methanol (1 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 ml, Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (5D) (19 mg, Ausbeute: 51,3%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.07, 2.10 (3H, s × 2), 2.45–3.45 (8H, m), 3.50–3.90 (3H, m), 4.33 (2H, m)
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 2-{(2R)-2-Acetylamino-2-carboxyethylthio}methyl-3-oxo-1-cyclohexancarbonsäure (Verbindung 6D)
  • (1) Herstellung von 4,5-Dimethoxycarbonyl-3-trimethylsiloxy-1-cyclohexen (Verbindung g-3)
  • Verbindung (g-1) (589 mg, 4,09 mmol) und Verbindung (g-2) (588 mg, 4,09 mmol) wurden in Benzol gelöst. Die Reaktion wurde bei 150°C während 5 Stunden durchgeführt. Nach Konzentrieren der Reaktionslösung wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (80 ml, Hexan : Ethylacetat = 5 : 1 bis 3 : 1) und ergab Verbindung (g-3) (875 mg, Ausbeute: 74,6%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0.05–0.12 (9H, m), 1.95–2.20 (1H, m), 2.70–2.94 (1H, m), 2.95–3.19 (1H, m), 3.68 (3H, m), 3.70 (3H, s), 4.50 (1H, m), 5.50–5.90 (2H, m)
  • (2) Herstellung von 4,5-Bis(hydroxymethyl)-3-hydroxy-1-cyclohexen (Verbindung g-4)
  • Lithiumborhydrid wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) suspendiert. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von Verbindung (g-3) (875 mg, 3,05 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) tropfenweise zu der Suspension gegeben. Die Reaktion wurde während 2 Stunden durchgeführt. Dann wurden Wasser (0,196 ml), 15% wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,196 ml) und Wasser (0,59 ml) zu der Mischung gegeben. Das Rühren wurde weiter fortgesetzt. Nach Filtrieren der Suspension wurde das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (20 ml, Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) und ergab Verbindung (g-4) (340 mg, 70,5%).
  • Herstellung von 5,6-Bis(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-on (Verbindung g-5)
  • Verbindung (g-4) (320 mg, 2,02 mmol) wurde in Aceton (20 ml) gelöst. Mangandioxid (1400 mg) wurde allmählich zu der Lösung gegeben. Nach der Reaktion wurden die Niederschläge abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (40 ml, Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1) und ergab Verbindung (g-5) (205 mg, 61,1%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2.30–2.60 (4H, m), 3.65 (2H, m), 3.76 (1H, dd, J = 3.67 Hz, 11.08 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 3.67 Hz, 11.08 Hz), 5.98 (1H, dt, J = 2.12 Hz, 12.13 Hz), 7.08 (1H, m)
  • (4) Herstellung von 2,3-Bis(acetoxymethyl)-1-cyclohexanon (Verbindung g-6)
  • Pyridin (10 ml) und Acetanhydrid (3 ml) wurden zu Verbindung (g-5) (205 mg, 1,31 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden umgesetzt. Nach Konzentrieren der Reaktionslösung wurde der Rückstand der Kieselgel-Säulenchromatographie (20 ml, Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) unterzogen. Die Fraktion wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Palladium-Kohle (50% hydratisiert) (50 mg) wurde zu der Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht in Wasserstoffatmosphäre ausgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (30 ml, Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (g-6) (175 mg, 73,0%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (2H, m), 1.89–2.20 (3H, m), 2.02 (3H, s), 2.08 (3H, s), 4.13 (2H, m), 4.38 (2H, m)
  • (5) Herstellung von 3-Acetoxymethyl-2-[2,3-(dihydroxy)propylthio]methyl-1-cyclohexanon (Verbindung g-7)
  • 2,3-Bis(acetoxymethyl)-1-cyclohexanon (Verbindung g-6) (200 mg, 0,826 mmol) wurde in Aceton (3 ml) gelöst. Eine Lösung von alpha-Thioglycerin (89,2 mg, 0,826 mmol) in Methanol (1 ml) und 1 N Natriumhydroxid (0,826 ml) wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Kieselgel (1 g) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach Konzentrieren wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (30 ml, Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (g-7) (175 mg, Ausbeute: 73,0%).
    MS (FAB, POS) m/z: 291 (M + H)+
  • (6) Herstellung von 3-Acetoxymethyl-2-[(2,3-O-isopropyliden)propylthio]methyl-1-cyclohexanon (Verbindung g-8)
  • Verbindung (g-7) (170 mg, 0,586 mmol) wurde in wasserfreiem Aceton (1,5 ml) gelöst. P-Toluolsulfonsäure-monohydrat (11 mg, 0,06 mmol), Dimethoxypropan (0,34 ml, 1,76 mmol) wurde zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Wasser (2 ml) zu der Reaktionsmischung und Einstellung des pH auf 7,0 mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat wurde die Mischung dreimal mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab Verbindung (g-8) (191 mg, Ausbeute: 98,7%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.52–2.15 (5H, m), 2.03 (3H, s), 2.20–3.05 (7H, m), 3.67 (1H, m), 3.82–4.29 (4H, m)
  • (7) Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-[(2,3-O-isopropyliden)propylthio]methyl-1-cyclohexanon (Verbindung g-9)
  • Verbindung (g-8) (191 mg, 0,578 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurden Wasser (0,2 ml) und 1 N Natriumhydroxid (0,57 ml) zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Durch Zugabe von 1 N Salzsäure zu der Reaktionsmischung wurde der pH auf 6,8 eingestellt. Kieselgel (500 mg) wurde zum System gegeben. Die Mischung wurde dann konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 ml, Dichlormethan : Methanol = 30 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (g-9) (155 mg, Ausbeute: 93,1%).
    MS (FAB, POS) m/z: 289 (M + H)+
  • (8) Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-[(2RS)-(2,3-O-isopropyliden)-propylsulfonyl]methyl-1-cyclohexanon (Verbindung g-10)
  • Verbindung (g-9) (155 mg, 0,538 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst. Unter Eiskühlung wurde eine Dichlormethanlösung (5 ml) von m-Chlorperbenzoesäure (232 mg, Reinheit 80%, 1,07 mmol) zu der Lösung gegeben. Nach Filtrieren der Reaktionsmischung wurden Wasser (4 ml) und 20% Natriumhydrogensulfit (0,17 ml) zum Filtrat gegeben. Gesättigtes Natriumhydrogencarbonat wurde zu der Mischung gegeben, bis der pH der wäßrigen Phase 7,0 war. Nach zweimaligem Extrahieren der wäßrigen Phase mit Dichlormethan (10 ml) wurde die Dichlormethan-Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (18 ml, Hexan : Ethylacetat = 1 : 3) gereinigt und ergab Verbindung (g-10) (151 mg, Ausbeute: 87,7%).
    MS (FAB, POS) m/z: 321 (M + H)+
  • (9) Herstellung von 2-[(2,3-O-Isopropyliden)-propylsulfonyl]methyl-3-oxo-1-cyclohexancarbonsäure (Verbindung g)
  • Verbindung (g-10) (151 mg, 0,47 mmol) wurde in Aceton (9 ml) gelöst. Jones-Reagenz wurde zu der Lösung gegeben, bis die Lösung orange wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 10 Minuten gerührt. Dann wurde 2-Propanol zu der Reaktionsmischung gegeben, bis sie grün wurde. Die Mischung wurde konzentriert und Wasser (5 ml) wurde zum Konzentrat gegeben. Die resultierende Lösung wurde dreimal mit Dichlormethan (5 ml) extrahiert. Die Dichlormethan-Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert und ergab Verbindung (g) (88,6 mg, Ausbeute: 56,4%).
    MS (ESI, NEG) m/z: 333 (M – H)–
  • (10) Herstellung von 2-{(2R)-2-Acetylamino-2-carboxyethylthio}methyl-3-oxo-1-cyclohexancarbonsäure (Verbindung 6D)
  • Verbindung (g) (88,6 mg, 0,265 mmol) wurde in Aceton (3 ml) gelöst. N-Acetyl-L-cystein (43,2 mg, 0,265 mmol), 1 N Natriumhydroxid (0,78 ml, 0,795 mmol) und Methanol (1 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einstellen des pH der Mischung auf 6,8 mit 1 N Salzsäure wurde der Rückstand durch Sephadex LH-20 (200 ml, 80% hydratisiertes Methanol) gereinigt und ergab das Natriumsalz (57,7 mg, Ausbeute: 60,3%) von Verbindung (6D).
    1H-NMR (200 MHz, D2O) δ: 1.52–2.18 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.27–3.22 (8H, m), 4.28 (1H, dd, J = 4.03 Hz, 8.34 Hz)
    MS (ESI, NEG) m/z: 361 (M – Na)–
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-carboxy)ethylthio]methyl-4-oxo-4-phenylbuttersäure (Verbindung 7D)
  • N-Acetyl-L-cystein (3 mg, 0,24 mmol) und Ethanol (4 ml) wurde zu 4-Oxo-3-(1-piperidinyl)methyl-4-phenylbuttersäure (66 mg, 0,24 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erwärmt. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum wurden Wasser (5 ml) und Ethylacetat (8 ml) zum Rückstand gegeben. Der pH der wäßrigen Phase wurde mit 1 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt, gefolgt von Flüssig-Flüssig-Trennung. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat (8 ml) extrahiert. Die gesammelten Ethylacetat-Phasen wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (5 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (20 ml, Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (7D) (45 mg, Ausbeute: 53,1%).
    1H-NMR (60 MHz, CD3OD) δ: 2.19 (1.5H, s), 2.20 (1.5H, s), 2.50–3.30 (6H, m), 4.16 (1H, m), 4.58 (1H, m), 7.55 (3H, m), 8.00 (2H, m)
    MS (FAB, POS) m/z: 354 (M + H)+
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)ethylthio]methyl-4-oxo-4-phenylbuttersäure (Verbindung 8D)
  • N-Acetyl-L-cystein-methylester (66,3 mg, 0,37 mmol) und Ethanol (4 ml) wurden schrittweise zu 4-Oxo-3-(1-piperidyl)methyl-4-phenylbuttersäure (103 mg, 0,37 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während einer Stunde erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 gereinigt und ergab Verbindung (8D) (116 mg, Ausbeute: 84,5%).
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) δ: 2.01 (1.5H, s), 2.03 (1.5H, s), 2.48–3.16 (6H, m), 3.70 (1.5H, s), 3.73 (1H, s), 4.17 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.70 (1H, m), 7.52 (3H, m), 7.90 (2H, m)
    MS (FAB, POS) m/z: 368 (M + H)+
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)ethylthio]methyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (Verbindung 9D)
  • N-Acetyl-L-cystein-methylester (66,3 mg, 0,37 mmol) und Ethanol (3 ml) wurden zu 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-3-(1-piperidyl)methyl-buttersäure (109 mg, 0,37 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erwärmt. Die Reinigung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt und ergab Verbindung (9D) (110 mg, Ausbeute: 73,4%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.98 (1.5H, s), 2.05 (1.5H, s), 2.68 (2H, m), 2.90 (4H, m), 3.69 (1.5H, s), 3.72 (1.5H, s), 3.89 (3H, s), 4.02 (1H, m), 4.80 (1H, m), 6.48–6.72 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.92 Hz), 7.40 (1H, brs), 7.98 (2H, dd, J = 3.3 Hz, 8.92 Hz)
    MS (FAB, POS) m/z: 398 (M + H)+
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 3-{2-(Acetylamino)ethylthio}methyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobuttersäure (Verbindung 10D)
  • N-Acetyl-L-cysteamin (45 mg, 0,37 mmol) und Ethanol (3 ml) wurden zu 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-3-(1-piperidyl)methyl-4-phenylbuttersäure (109 mg, 0,37 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erwärmt. Die Reinigung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt und ergab Verbindung (10D) (93 mg, Ausbeute: 72%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.98 (1.5H, s), 2.58–2.76 (4H, m), 2.90 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.89 (3H, m), 4.07 (1H, m), 6.12 (1H, t, J = 4.68 Hz), 6.60 (1H, brs), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.9 Hz)
    MS (FAB, POS) m/z: 340 (M + H)+
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 3-{2-(Acetylamino)ethylthio}methyl-4-oxo-4-phenylbuttersäure (Verbindung 11D)
  • N-Acetyl-L-cysteamin (45 mg, 0,37 mmol) und Ethanol (3 ml) wurden zu 4-Oxo-4-phenyl-3-(1-piperidyl)methylbuttersäure (103 mg, 0,37 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erwärmt. Die Reinigung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt und ergab Verbindung (11D) (83 mg, Ausbeute: 71,7%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.97 (3H, s), 2.58–2.78 (4H, m), 2.90 (2H, m), 3.48 (2H, m), 4.11 (1H, m), 6.25 (1H, t, J = 5.21 Hz), 7.50 (3H, m), 7.98 (2H, m), 8.05 (1H, brs)
    MS (FAB, POS) m/z: 310 (M + H)+
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 3-{2-(Acetylamino)ethylthio}methyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobuttersäure (Verbindung 12D)
  • N-Acetyl-L-cysteamin (57 mg, 0,47 mmol) und Ethanol (3 ml) wurden zu 4-(4-Methylphenyl)-4-oxo-3-(1-piperidyl)methylbuttersäure (131 mg, 0,47 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Die Reinigung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt und ergab Verbindung (12D) (114 mg, Ausbeute: 73,6%).
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.76–3.30 (4H, m), 3.30–4.15 (4H, m), 4.33 (1H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, brs), 8.16 (2H, d, J = 9.2 Hz)
    MS (FAB, POS) m/z: 382 (M + H)+
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 3-{(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)ethylthio}methyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobuttersäure (Verbindung 13D)
  • N-Acetyl-L-cystein-methylester (92 mg, 0,52 mmol) und Ethanol (3 ml) wurden zu 4-(4-Methylphenyl)-4-oxo-3-(1-piperidyl)methylbuttersäure (142 mg, 0,52 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erwärmt. Die Reinigung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 durchgeführt und ergab Verbindung (13D) (126 mg, Ausbeute: 63,5%).
    1H-NMR (60 MHz, CDCl3) δ: 2.30 (3H, s), 2.38 (1.5H, s), 2.80 (3H, s), 2.98–3.60 (6H, m), 4.01 (1.5H, s), 4.10 (1.5H, s), 4.40 (1H, m), 5.14 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.41 (1H, brs), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    MS (FAB, POS) m/z: 324 (M + H)+
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)buttersäure (Verbindung 32D)
  • (1) Herstellung von 4-Oxo-4-(3-pyridyl)buttersäuremethylester (Verbindung 32D-A)
  • In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 3-Pyridincarboxaldehyd (10,7 g, 100 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) tropfenweise zu einer Lösung von Natriumcyanid (2,44 g, 50 mmol) bei 30°C in wasserfreiem Dimethylformamid (80 ml) während 30 Minuten gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde eine Lösung von Methylacrylat (8,6 g, 100 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (80 ml) tropfenweise während einer Stunde zu der Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von Rühren während 3 Stunden bei 30°C. Essigsäure (0,66 ml) und Wasser (30 ml) wurden zur Reaktionslösung gegeben. Nach Rühren während 10 Minuten wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Wasser (360 ml) und Chloroform (300 ml × 3) wurden zur Trennung zum Rückstand gegeben. Die resultierende organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (650 ml, Hexan : Ethylacetat = 1 : 1 bis 1 : 2) gereinigt und ergab Verbindung (32D-A) (7,87 g, Ausbeute: 40,7%).
  • (2) Herstellung von 4-Oxo-4-(3-pyridyl)buttersäure (Verbindung 32D-B)
  • Verbindung (32D-A) (5,04 g, 26,11 mmol) wurde in Methanol (60 ml) gelöst. Nach Zugabe von 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (32 ml) zu der Lösung wurde die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 2 N Salzsäure (16 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von Konzentrieren im Vakuum. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (250 ml, Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 0,5) gereinigt und ergab Verbindung (32D-B) (3,13 g, Ausbeute: 66,9%).
    1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ: 2.72 (3H, t, J = 6.5 Hz), 3.33 (3H, t, J = 6.5 Hz), 7.59 (1H, m), 8.42 (1H, m), 8.73 (1H, m), 9.14 (1H, m)
    MS (FAB, POS) m/z: 180 (M + H)+
  • (3) Herstellung von 4-Oxo-4-(3-pyridyl)-3-(1-piperidyl)methylbuttersäure (Verbindung 32D-C)
  • Piperdin (140 mg, 1,64 mmol) und 37% Formalin (0,133 ml, 1,64 mmol) wurden zur Verbindung (32D-B) (246 mg, 1,37 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei 100°C während 2 Stunden gerührt. Kieselgel (1,8 g) wurde zur Reaktionslösung gegeben. Nach Konzentrieren wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (30 ml, Chloroform : Methanol : Essigsäure = 10 : 1 : 0,5 bis 10 : 5 : 3) und ergab Verbindung (32D-C) (300 mg, Ausbeute: 79%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.45–1.80 (6H, m), 2.30–3.15 (8H, m), 4.28 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 8.0 Hz), 8.00 (1H, brs), 8.37 (1H, dt, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz), 9.28 (1H, d, J = 1.6 Hz)
  • (4) Herstellung von 3-[(2R)-(2-Acetylamino-2-methoxycarbonyl)ethylthio]methyl-4-oxo-4-(3-pyridyl)buttersäure (Verbindung 32D)
  • N-Acetyl-L-cystein-methylester (96,2 mg, 0,54 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung (32D-C) (150 ml, 0,54 mmol) in Ethanol (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (30 ml, Chloroform : Methanol : Essigsäure = 20 : 1 : 0,5) gereinigt und ergab Verbindung (32D) (89 mg, Ausbeute: 44,7%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.98 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.70 (2H, m), 2.93 (4H, m), 3.68 (1.5H, s), 3.71 (1.5H, s), 4.06 (1H, m), 4.79 (1H, m), 6.80 (1H, m), 7.20 (1H, m, NH), 7.49 (1H, m), 8.35 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.24 (1H, s), 1.048 (1H, brs)
    MS (FAB, POS) m/z: 369 (M + H)+
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 4-[(2R)-{(2-Acetylamino-2-carboxy)-ethylthio}]methyl-5-oxo-5-phenylpentansäure (Verbindung 38D)
  • (1) Herstellung von 4-(1-Piperazinyl)methyl-5-oxo-5-phenylpentansäure (Verbindung 38D-A)
  • 4-Benzoylbuttersäure (1000,9 mg, 5,21 mmol) wurden in einer wäßrigen Formalinlösung (507 mg, 6,25 mmol) und Piperidin (532 mg, 6,25 mmol) suspendiert. Die Reaktion wurde bei 100°C während 3,5 Stunden durchgeführt. Piperidin (517 mg, 6,07 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde während weiterer 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Luft-Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (100 ml, Dichlormethan : Methanol = 10 : 1 bis 5 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (38D-A) (1500,8 mg, Ausbeute: 99%).
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1.2–1.8 (8H, m), 2.10 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.5–3.0 (4H, m), 3.16 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 12.7 Hz), 3.38 (4H, m), 3.16 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 12.7 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 12.5 Hz), 4.37 (1H, m), 7.2–7.4 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 9.30 (1H, br).
    MS (FAB, POS) m/z: 290 (M + H)+
  • (2) Herstellung von 4-[(2R)-{(2-Acetylamino-2-carboxy)ethylthio}]methyl-5-oxo-5-phenylpentansäure (Verbindung 38D)
  • Verbindung (38D-A) (576,0 mg, 1,99 mmol) und (R)-N-Acetylcystein (324,7 mg, 1,99 mmol) wurden in Ethanol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluss während 4 Stunden erwärmt. Nach Luft-Kühlung wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (100 ml, Chloroform : Methanol = 10 : 1 bis 3 : 1) gereinigt und ergab Verbindung (38D) (417,4 mg, Ausbeute: 57%).
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1.7–2.0 (2H, m), 1.83 (3H, d, J = 2 Hz), 2.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.6–3.0 (4H, m), 3.86 (1H, m), 4.33 (1H, dt, J = 4.8 Hz, 7.4 Hz), 7.5–7.7 (3H, m), 8.00 (2H, dd, J = 7.0 Hz, 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.3 Hz).
    MS (FAB, NEG) m/z: 366 (M – H)+
  • Testbeispiel 1
  • Neuronen-artiger Neuritenextensionseffekt der erfindungsgemäßen Verbindungen bei PC12-Zellen
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Modifikation des Verfahrens von Green et al., Ann. Rev. Neurosci., 3, 353, 1980 untersucht und als morphologische Änderung von PC12-Zellen und Grad der Änderung beurteilt. D. h., PC12-Zellen wurden in mit 10% fetalem Kälberserum und 10% Pferdeserum versetztes Dulbeccomodifiziertes Eagle-Medium in ungefähr 100000 Zellen/ml angeimpft. Die Zellen wurden bei 37°C über Nacht in 5% CO2 unter Verwendung von Kollagen-beschichteten 96-Vertiefungs-Multiplatten inkubiert. Die morphologische Änderung der Zellen wurde mikroskopisch einen Tag nach Zugabe der Testverbindung zu jeder Vertiefung unter diesen Bedingungen beobachtet.
  • Die minimale wirksame Dosis (MED, g/ml) jeder Verbindung auf PC12-Zellen, die Neuronen-artige Neuritenextension verursachte, ist in der folgenden Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2. Minimale wirksame Dosis zur Verursachung von Neuronen-artiger Neuritenextension bei PC12-Zellen
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die pharmakologisch verträglichen Salze davon zeigen eine potente Neuronendifferenzierungsbeschleunigende Aktivität. Die diese Verbindungen oder pharmakologisch verträgliche Salze davon umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind daher nützlich als Neuronen-Differenzierungsbeschleuniger und effektiv als Medikamente für die Behandlung von Zentral-Nervensystem-Erkrankungen.

Claims (9)

  1. Ketonderivat der Formel [1]:
    Figure 00440001
    wobei AD ein unsubstituierter oder substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff, wobei der substituierte aromatische Kohlenwasserstoff 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten umfasst, die ausgewählt werden aus der aus (C1-C4)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)alkylamino, Thiol, Carboxy, (C1-C4)Alkyloxycarbonyl, (C1-C5)Acyloxy, (C1-C5)Acylthio, (C1-C5)Acylamino, Cyano und Trifluoromethyl bestehenden Gruppe; ein unsubstituierter oder substituierter aromatischer heterozyklischer Ring oder gesättigter heterozyklischer Ring ist, wobei der substituierte aromatische heterozyklische Ring oder gesättigte heterozyklische Ring 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten umfasst, die ausgewählt werden aus der aus (C1-C4)Alkyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C4)alkylamino, Thiol, Carboxy, (C1-C4)Alkyloxycarbonyl, (C1-C5)Acyloxy, (C1-C5)Acylthio, (C1-C5)Acylamino, Cyano und Trifluoromethyl bestehenden Gruppe; BD Wasserstoff oder eine unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; XD O, S, SO, SO2 oder NH ist; YD eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei die substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Substituenten enthalten kann und die Substituenten ausgewählt werden aus: Carboxy; COOR1, wobei R1 ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl oder Alkenyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; CONR2R3, wobei jeder von R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; COW, wobei W ein gesättigter heterozyklischer Ring ist, der unsubstituiert oder mit Carboxy oder einer davon abgeleiteten Gruppe oder Amino oder einer davon abgeleiteten Gruppe substituiert sein kann; NR4R5, wobei jeder von R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, und unabhängig Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino, oder einem unsubstituierten oder substituierten Acyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei das Acyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; Hydroxy; und OCOR15, wobei R15 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; oder eine ungesättigte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder ein monozyklischer aromatischer heterozyklischer Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; ZD Carboxy, COOR7, wobei R7 ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; CONR8R9, wobei jeder von R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig Wasserstoff oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; COW, wobei W ein gesättigter heterozyklischer Ring ist, der unsubstituiert oder substituiert mit Carboxy oder einer davon abgeleiteten Gruppe oder Amino oder einer davon abgeleiteten Gruppe sein kann; substituiertes Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl oder Alkenyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino; oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
  2. Ketonderivat der Formel [1] oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei XD S, O oder SO ist; YD eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei mindestens ein Wasserstoff mit einem wie in Anspruch 1 für die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe von YD definierten Substituenten substituiert ist; und ZD Carboxy, COOR7, wobei R7 ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino, CONR8R9, wobei jeder von R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino, COW ist, wobei W ein gesättigter heterozyklischer Ring ist, der unsubstituiert oder substituiert mit Carboxy oder einer davon abgeleiteten Gruppe oder Amino oder einer davon abgeleiteten Gruppe.
  3. Ketonderivat der Formel (1) oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei: AD ein unsubstituierter oder substituierter Benzolring ist, wobei, wenn er substituiert ist, 1 bis 3 Wasserstoffatome durch eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluoromethyl substituiert sind; BD Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; XD S, O oder SO ist; YD eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei mindestens ein Wasserstoff durch einen wie in Anspruch 1 für die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe von YD definierten Substituenten substituiert ist; und ZD Carboxy, COOR7, wobei R7 ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino, CONR8R9 ist, wobei jeder von R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, und unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Substituenten und die Substituenten ausgewählt werden aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetyloxy, Acetylthio, Cyano und Acetylamino.
  4. Ketonderivat der Formel [1] oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 3, wobei: AD ein unsubstituierter oder substituierter Benzolring ist, wobei, wenn er substituiert ist, 1 bis 3 Wasserstoffatome substituiert sind durch Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen oder Trifluoromethyl; BD Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; XD S ist; YD eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wobei mindestens zwei Wasserstoffatome substituiert sein mit Carboxy; COOR1', wobei R1' ein Alkyl oder ein Alkenyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; NHCOR14, wobei R14 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei Wasserstoff gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann; Hydroxy; oder OCOR15, wobei R15 ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; ZD Carboxy ist, COOR7', wobei R7' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder CH2OR10' ist, wobei R10' Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  5. Ketonderivat der Formel [1] oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 4, wobei AD ein unsubstituierter Benzolring oder ein mit Methyl oder Methoxy substituierter Benzolring ist; BD Wasserstoff ist; XD S ist; YD 2-Acetylamino-2-carboxyethyl, 2-Acetylamino-2-methoxycarbonylethyl oder 2-cetylaminoethyl ist; und ZD Carboxy, Methoxycarbonyl, Acetoxymethyl oder Hydroxymethyl ist.
  6. Pharmezeutische Zusammensetzung, umfassend als wirksamen Bestandteil ein Ketonderivat der Formel [1] nach einem der Ansprüche 1 bis 5, oder ein pharmekologisch verträgliches Salz davon.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Behandlung von zentralnervösen Erkrankungen.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Behandlung von peripheren Nervenerkrankungen.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Förderung der Nervenzelldifferenzierung.
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