JPH11100344A - 新規な２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】神経細胞分化促進作用を有する低毒性の低分子
化合物を提供すること 【解決手段】（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−
アセチルアミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニ
ル）｝プロピルチオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロ
ペンタンカルボン酸等の新規な２，３−ジ置換シクロペ
ンタノン誘導体は、神経細胞分化促進作用を有する低毒
性の化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の技術分野に
属し、特に神経細胞分化促進剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】神経栄養因子は神経の分化誘導、生存維
持に関与する一群の蛋白質性化合物であり、その代表的
な物質として神経成長因子（以下ＮＧＦと略する）が知
られている（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏ．、１０巻、４９９〜
５０３項（１９８１））。神経栄養因子は中枢神経、末
梢神経のいずれにおいても神経の分化、生存維持、修復
に深く関与していることが明らかになってきている。

【０００３】加齢、内的要因、外的要因により神経が障
害を受けると病的症状が発現する。たとえば中枢神経で
はアルツハイマー病や脳血管障害による痴呆、脳挫傷等
による意識障害、パーキンソン病による振戦や筋硬直等
が、また末梢神経では筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎
縮症や事故等に伴う神経損傷による運動機能障害、糖尿
病、尿毒症、ビタミンＢ１欠乏、ビタミンＢ１２欠乏、
慢性肝障害、サルコイドーシス、アミロイドーシス、甲
状腺低下症、癌、血管炎、シェーグレン症候群、感染症
に伴う免疫異常、遺伝性疾患、物理的圧迫、薬剤（制癌
剤、抗結核剤、抗てんかん剤等）、または中毒（ヒ素、
タリウム、二硫化炭素等）等によるニューロパチーがよ
く知られている（臨床検査、４０巻、７６０〜７６６項
（１９９６）））。これらの障害において神経が不可逆
的損傷を受けた場合、再生・修復は困難であると考えら
れてきた。しかし前述の神経栄養因子の神経に対する作
用を応用すれば神経障害の治療が可能ではないかという
仮説から、神経栄養因子の医薬品としての開発が検討さ
れている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６４巻、７７２〜７７４
項（１９９４））。たとえばＮＧＦはアルツハイマー
病、末梢神経障害、または脊髄損傷に対して臨床応用が
試みられている。

【０００４】しかしＮＧＦは分子量約５万の蛋白質であ
り、神経障害の治療には長期間を有することから投与法
や製剤化の開発は容易ではない。またその遺伝子を導入
することによる遺伝子治療も検討されているが、効果は
未知数である。

【０００５】ところで、ラット副腎髄質褐色細胞腫より
クローン化された株細胞であるＰＣ１２細胞はＮＧＦを
添加することにより細胞の増殖を停止し、神経突起を有
する神経様細胞へ分化することが知られている。この方
法により、ＮＧＦ様の神経細胞分化促進作用を有する物
質のスクリーニングが可能になり、例えば、抗生物質ス
タウロスポリンもＰＣ１２細胞の分化促進作用を有する
ことが示されている（神経化学、２６巻、２００〜２２
０項（１９８７））。また最近、微生物ストレプトミセ
スＳＰ．ＮＫ１７５２０３株ＦＥＲＭＢＰ−４３７２に
より生産される生理活性物質ＮＫ１７５２０３（以下シ
スタサイクリンという）に同様の分化促進作用が見いだ
された（ＷＯ９５／３１９９２）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
スタウロスポリンは毒性や体内動態などから医薬品とし
ての応用は難しく、神経細胞分化促進作用を有しかつ低
毒性、また製造容易な合成低分子化合物の提供が強く期
待されている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはシスタサイ
クリンの誘導体につき鋭意検討の結果、新たに後述一般
式［１］で表される２、３−ジ置換シクロペンタノン誘
導体またはその薬理学的に許容し得る塩を見い出し本発
明を完成した。すなわち、本発明は下記の発明に関する
ものである。 （１）一般式［１］

【０００８】

【化２】

【０００９】［式中ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ
Ｈを示し、Ｙは無置換または置換の直鎖または分鎖状の
炭素数７〜２０の脂肪族炭化水素基、直鎖または分鎖状
の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基「｛ＣＯＷ１（Ｗ１
は無置換または置換の複素芳香環または複素飽和環を示
す）で少なくとも１個以上の水素原子が置換され、さら
にアミノ基から誘導される基で１個以上の水素原子が置
換されてもよい｝、｛ＮＨＣＯＶ１（式中Ｖ１は４〜１
１個のハロゲン原子を有する炭素数２〜５のアルキル基
を示す）で少なくとも１個以上の水素原子が置換され、
さらにカルボキシ基またはそれから誘導される基で１個
以上の水素原子が置換されてもよい｝、または｛置換ま
たは非置換の複素芳香単環で少なくとも１個以上の水素
原子が置換され、さらにアミノ基又はアミノ基から誘導
される基で１個以上の水素原子が置換されてもよ
い｝」、または置換または非置換の炭素数３〜６の芳香
族炭化水素基または複素芳香単環を示し、Ｚはカルボキ
シ基またはそれから誘導される基、スルホン酸又はスル
ホン酸から誘導される基、リン酸又はリン酸から誘導さ
れる基、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル
基、水酸基、ＯＲ１（式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換
または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換
または置換のアシル基を示す）、ＮＨＣＯＲ２（式中Ｒ
２は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示
す）、ＮＨＳＯ２Ｒ２’（式中、Ｒ２’は炭素数１〜４
の無置換又は置換のアルキル基又はフェニル基を示
す）、複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素原子を
示す２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその
薬理学的に許容し得る塩。

【００１０】（２）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが直鎖または分
鎖状の炭素数７〜２０の脂肪族炭化水素基（カルボキシ
基またはそれから誘導される基、またはアミノ基または
アミノ基から誘導される基で１個以上の水素原子が置換
されていてもよい）を示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯ
Ｒ３（式中Ｒ３は炭素数１〜４の無置換または置換のア
ルキル基を示す）、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子
または炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を
示す）、またはＣＨ２ＯＣＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数１
〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）を示す前
記（１）記載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体
またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００１１】（３）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＸがＳを示し、Ｙが直鎖状の炭素数７〜２０の脂
肪族炭化水素基｛カルボキシ基、ＣＯＯＲ６（式中Ｒ６
は炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基、またはア
ルキニル基を示す）またはＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ７、Ｒ８
は同一かまたは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の
アルキル基、または炭素数１〜５のアシル基を示す）で
２個以上の水素原子が置換されている｝を示し、Ｚがカ
ルボキシ基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル
基またはアセチルオキシメチル基を示す前記（２）記載
の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬
理学的に許容し得る塩。

【００１２】（４）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＸがＳ、Ｙが１１−アセチルアミノ−１１−カル
ボキシ−ｎ−ウンデシル基、Ｚがカルボキシ基を示す前
記（３）記載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体
またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００１３】（５）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが直鎖状または
分鎖状の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基［ＣＯＷ２
｛Ｗ２は無置換、またはカルボキシ基、炭素数１〜４の
ヒドロキシアルキル基、フェニル基、またはＣＯＯＲ９
（式中Ｒ９は炭素数１〜４の置換または無置換のアルキ
ル基を示す）で置換された複素飽和環を示す｝で少なく
とも１個以上の水素原子が置換され、さらにＮＲ１０Ｒ
１１（式中Ｒ１０、Ｒ１１は同一かまたは各々独立して
水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル
基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基
を示す）で１個以上の水素原子が置換されている］を示
し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ３（式中Ｒ３は炭素数
１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＨ
２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４の無
置換または置換のアルキル基を示す）、またはＣＨ２Ｏ
ＣＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置換
のアルキル基を示す）を示す前記（１）記載の２、３−
ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的に許
容し得る塩。

【００１４】（６）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＸがＳを示し、Ｙが直鎖状の炭素数１〜６の脂肪
族炭化水素基｛ＣＯＷ３（Ｗ３は無置換、またはカルボ
キシ基、メトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエチル
基、フェニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基で置換された１−アゼチジニル基、１−ピペリジル
基、１−ピロリジニル基、１−ピペラジニル基、または
４−モルホリニル基を示す）およびＮＨＣＯＲ１２（式
中Ｒ１２は炭素数１〜４のアルキル基を示す）でそれぞ
れ１個の水素原子が置換されている｝を示し、Ｚがカル
ボキシ基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基
またはアセチルオキシ基を示す前記（５）記載の２、３
−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的に
許容し得る塩。

【００１５】（７）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＸがＳを示し、Ｙが２−アセチルアミノ−３−オ
キソ−３−（１−ピロリジニル）プロピル基、２−アセ
チルアミノ−３−｛１−（２−メトキシカルボニル）ピ
ロリジニル−３−オキソプロピル基、２−アセチルアミ
ノ−３−オキソ−３−（１−ピペリジル）プロピル基、
２−アセチルアミノ−３−（４−モルホリニル）−３−
オキソプロピル基、２−アセチルアミノ−３−｛１−
（２−メトキシカルボニル）アゼチジニル｝−３−オキ
ソプロピル基、２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−
（１−ピペラジニル）プロピル基、２−アセチルアミノ
−３−［１−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ニル｝］−３−オキソプロピル基、２−アセチルアミノ
−３−｛１−（４−フェニルピペラジニル）｝−３−オ
キソプロピル基、または２−アセチルアミノ−３−｛１
−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニ
ル）｝−３−オキソプロピル基を示し、Ｚがカルボキシ
基またはメトキシカルボニル基を示す前記（６）記載の
２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理
学的に許容し得る塩。

【００１６】（８）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが直鎖または分
鎖状の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛ＮＨＣＯＶ１
（式中Ｖ１は４〜１１個のハロゲン原子を有する炭素数
２〜５のアルキル基を示す）で少なくとも１個以上の水
素原子が置換され、さらにカルボキシ基またはＣＯＯＲ
１３（式中Ｒ１３は炭素数１〜４の無置換または置換の
アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示す）
で１個以上の水素原子が置換されてもよい｝を示し、Ｚ
がカルボキシ基、ＣＯＯＲ３（式中Ｒ３は炭素数１〜４
の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＨ２ＯＲ
４（式中Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４の無置換ま
たは置換のアルキル基を示す）、またはＣＨ２ＯＣＯＲ
５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基を示す）を示す前記（１）記載の２、３−ジ置換
シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的に許容し得
る塩。

【００１７】（９）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、ＸがＳを示し、Ｙが直鎖状の炭素数１〜６の脂肪
族炭化水素基｛ＮＨＣＯＶ２（式中Ｖ２は４〜１１個の
フッ素原子を有する炭素数２〜５のアルキル基を示
す）、およびカルボキシ基またはＣＯＯＲ１３’（式中
Ｒ１３’は炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基ま
たはアルキニル基を示す）でそれぞれ１個の水素原子が
置換されている｝を示し、Ｚがカルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、ヒドロキシメチル基またはアセチルオキ
シメチル基を示す前記（８）記載の２、３−ジ置換シク
ロペンタノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
塩。

【００１８】（１０）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＸがＳを示し、Ｙが２−カルボキシ−２−（ペ
ンタフルオロプロピオニル）アミノエチル基であり、Ｚ
がカルボキシ基、またはヒドロキシメチル基である前記
（９）記載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体ま
たはその薬理学的に許容し得る塩。

【００１９】（１１）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが直鎖状また
は分鎖状の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛置換また
は非置換の複素芳香単環で少なくとも１個以上の水素原
子が置換され、さらにＮＲ１５Ｒ１６（式中Ｒ１５、Ｒ
１６は同一かまたは各々独立して水素原子、炭素数１〜
４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜
５の無置換または置換のアシル基を示す）で１個以上の
水素原子が置換されてもよい｝を示し、Ｚがカルボキシ
基、ＣＯＯＲ３（式中Ｒ３は炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基を示す）、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４
は水素原子または炭素数１〜４の無置換または置換のア
ルキル基を示す）、またはＣＨ２ＯＣＯＲ５（式中Ｒ５
は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示
す）を示す前記（１）記載の２、３−ジ置換シクロペン
タノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。

【００２０】（１２）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＸがＳを示し、Ｙが直鎖状の炭素数１〜４の脂
肪族炭化水素基｛無置換または炭素数１〜４のアルキル
基で置換されたピリジン環、または５−テトラゾリル基
で１個の水素が必ず置換され、ＮＨＣＯＲ１７（式中Ｒ
１７は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で１個の水素
原子が置換されてもよい｝を示し、Ｚがカルボキシ基、
メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、またはア
セチルオキシメチル基を示す前記（１１）記載の２、３
−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的に
許容し得る塩。

【００２１】（１３）前記（１）記載の一般式［１］に
おいて、ＸがＳを示し、Ｙが３−（３−ピリジル）プロ
ピル基、３−｛３−（１−メチルピリジニウム アイオ
ダイド）｝プロピル基、または２−アセチルアミノ−２
−（５−テトラゾリル）エチル基を示し、Ｚがカルボキ
シ基またはメトキシカルボニル基を示す前記（１２）記
載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその
薬理学的に許容し得る塩。

【００２２】（１４）（１）〜（１３）のいずれかに記
載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその
薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする医薬。

【００２３】（１５）（１）〜（１３）のいずれかに記
載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその
薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする中枢神経障害
治療薬。

【００２４】（１６）（１）〜（１３）のいずれかに記
載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその
薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする末梢神経障害
治療薬。

【００２５】（１７）（１）〜（１３）のいずれかに記
載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその
薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする神経細胞分化
促進剤。

【００２６】本発明における神経分化促進剤は、中枢神
経障害または末梢神経障害の治療薬として患者に用いる
ことができる。

【００２７】

【発明の実施の形態】

【００２８】本発明において、一般式［１］におけるＸ
の中ではＳ、ＯまたはＳＯが好ましく、Ｓが最も好まし
い。

【００２９】一般式［１］のＹにおける直鎖または分鎖
状の炭素数７〜２０の脂肪族炭化水素基とは炭素数７〜
２０のアルキル基またはアルケニル基を示す。好ましく
は炭素数７〜２０のアルキル基であり、例えばｎ−ペン
チル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デカニル
基、ｎ−ウンデカニル基、ｎ−ドデカニル基、ｎ−トリ
デカニル基、ｎ−テトラデカニル基、ｎ−ペンタデカニ
ル基、ｎ−ヘキサデカニル基、ｎ−ペンタデカニル基、
ｎ−オクタデカニル基があげられ、さらに好ましくは炭
素数７〜１５のアルキル基、最も好ましくはｎ−ドデシ
ル基である。この炭化水素基は無置換または置換のいず
れでもよい。置換基を有する場合は例えば１〜６個、好
ましくは１〜３個の置換基を有してよい。置換基の種類
としてはカルボキシ基またはそれから誘導される基、ア
ミノ基またはアミノ基から誘導される基、または水酸基
またはそれから誘導される基があげられる。

【００３０】カルボキシ基から誘導される基としては、
例えばカルボキシ基がエステル化またはアミド化された
官能基、シアノ基、またはこれらの官能基が還元された
ヒドロキシルメチル基またはアミノメチル基、さらには
これらの還元した官能基にアシル化の修飾を施した官能
基があげられる。好ましくはカルボキシ基またはＣＯＯ
Ｒ６（式中Ｒ６は炭素数１〜４の無置換または置換のア
ルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示す）で
ある。ここでＲ６におけるアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基は鎖状、分鎖状、環状のいずれであっても
よい。また置換基を有する場合は例えば１〜６個好まし
くは１〜３個の置換基を有してよい。置換基としては例
えば、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、シアノ基、またはアセトアミド基があげ
られる。好ましくは無置換の場合である。アルキル基と
しては、例えばメチル基、エチル基、エチレン基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはシ
クロブチル基があげられる。好ましいアルキル基として
はメチル基、エチル基、エチレン基またはｎ−プロピル
基、さらに好ましくはメチル基である。アルケニル基と
しては、例えばビニル基、２−プロペニル基、イソプロ
ペニル基、２−ブテニル基があげられる。アルキニル基
としては、例えば２−プロピニル基があげられる。

【００３１】アミノ基から誘導される基としては、例え
ばアミノ基がアルキル化、アシル化又はスルホニル化さ
れた官能基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、イミノ
基、アミノ基の窒素原子を含んだ複素環があげられる。
好ましくはＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ７、Ｒ８は同一かまたは
各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置
換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置
換のアシル基を示す）があげられる。ここでＲ７、Ｒ８
におけるアルキル基及びそれらが置換基を有する場合の
置換基はＲ６の場合と同様である。またＲ７、Ｒ８にお
けるアシル基は鎖状、分鎖状、環状、飽和または不飽和
のいずれであってもよい。またそれらが置換基を有する
場合の置換基はＲ６の場合と同様である。アシル基とし
ては例えば、アセチル基、プロピオニル基、アクロイル
基、プロピオロイル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル
基、クロトノイル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基があげられる。好ましいアシル基としてはア
セチル基、プロピオニル基、アクロイル基、プロピオロ
イル基、さらに好ましくはアセチル基である。Ｒ７、Ｒ
８において特に好ましい組み合わせは、Ｒ７が水素原
子、Ｒ８がアセチル基の場合である。

【００３２】水酸基から誘導される基としては、例えば
水酸基がアルキル化またはアシル化された官能基（例え
ばＯＣＯＲ１４、ここでＲ１４におけるアルキル化され
た官能基とは無置換または置換のアルキル基を示し、Ｒ
６の場合と同様である。また、Ｒ１４におけるアシル化
された官能基とは無置換または置換のアシル基を示し、
Ｒ７の場合と同様である）、ケト基、ハロゲン原子等が
あげられる。

【００３３】一般式［１］のＹにおけるＣＯＷにより置
換した直鎖または分鎖状のの炭素数１〜６の脂肪族炭化
水素基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基があげられ、好ま
しくは炭素数１〜４の直鎖状脂肪族炭化水素基、さらに
好ましくはエチル基である。この炭化水素基は必ずＣＯ
Ｗで１個以上の水素原子が置換される必要があり、好ま
しくは１個の置換が必要である。Ｗは無置換または置換
の複素芳香環または複素飽和環を表し、好ましくは複素
飽和環、さらに好ましくは、アゼチジン環、ピペリジン
環、ピロリジン環、ピペラジン環、またはモルホリン環
である。またこれらの環はカルボニル基と炭素原子また
は窒素原子で結合可能であり、好ましくは窒素原子でカ
ルボニル基と結合する場合である。置換基を有する場合
は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有してもよ
い。好ましい置換基としてはカルボキシ基、炭素数１〜
４のヒドロキシアルキル基、フェニル基、またはＣＯＯ
Ｒ９（式中Ｒ９は炭素数１〜４の無置換または置換のア
ルキル基を示し、Ｒ９におけるアルキル基及びそれが置
換基を有する場合の置換基はＲ６の場合と同様である）
があげられる。ヒドロキシアルキル基としては、例えば
２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、
４−ヒドロキシブチル基があげられるが、好ましくは２
−ヒドロキシエチル基である。好ましいＣＯＯＲ９とし
てはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。ま
たこの炭化水素基はアミノ基またはアミノ基から誘導さ
れる基と１個以上の水素原子を置換してもよく、好まし
くは１個が置換された場合である。アミノ基から誘導さ
れる基としては前述の通りである。好ましくはＮＲ１０
Ｒ１１（式中Ｒ１０、Ｒ１１は同一かまたは各々独立し
て水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
ル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル
基を示す）である。ここでＲ１０、Ｒ１１におけるアル
キル基及びそれらが置換基を有する場合の置換基はＲ６
の場合と同様である。またアシル基は鎖状、分鎖状、環
状、飽和または不飽和のいずれであってもよい。またそ
れらが置換基を有する場合の置換基はＲ６の場合と同様
である。さらに好ましくはＮＨＣＯＲ１２（式中Ｒ１２
は炭素数１〜４のアルキル基を示し、そのアルキル基は
Ｒ６の場合と同様である）である。

【００３４】一般式［１］のＹにおけるＮＨＣＯＶ１で
置換された直鎖または分鎖状の炭素数１〜６の脂肪族炭
化水素基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基があげら
れ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状脂肪族炭化水素
基、さらに好ましくはエチル基である。この炭化水素基
は必ずＮＨＣＯＶで１個以上の水素原子が置換される必
要があり、好ましくは１個の置換が必要である。Ｖは４
〜１１個のハロゲン原子を有する炭素数２〜５のアルキ
ル基を示し、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられ、好ましくはフ
ッ素原子である。具体的には、例えばテトラフルオロエ
チル基、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル基またはノナフ
ルオロ−ｎ−ブチル基、ウンデカフルオロ−ｎ−ペンチ
ル基があげられる。またこの炭化水素基はカルボキシ基
またはそれから誘導される基で１個以上の水素原子を置
換されてもよく、好ましくは１個が置換された場合であ
る。カルボキシ基から誘導される基としては前述の通り
である。好ましくはカルボキシ基またはＣＯＯＲ１３
（式中Ｒ１３は炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、Ｒ６
の場合と同様である）であり、さらに好ましくはカルボ
キシ基である。

【００３５】一般式〔１〕のＹにおける炭素数３〜６の
芳香族炭化水素基または複素芳香単環とは、芳香族炭化
水素基としては、たとえばべンゼン環を示し、複素芳香
単環としては、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含
む５員環または６員環を示す。置換基を有する場合の置
換基については、脂肪族炭化水素基の場合と同様であ
る。

【００３６】一般式［１］のＹにおける複素芳香単環に
より置換した直鎖または分鎖状の炭素数１〜６の脂肪族
炭化水素基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基があげられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状脂肪族
炭化水素基、さらに好ましくはエチル基またはｎ−プロ
ピル基である。この炭化水素基は必ず複素芳香単環で１
個以上の水素原子が置換される必要があり、好ましくは
１個の置換が必要である。複素芳香単環としては、例え
ばピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール
環、ピロール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テ
トラゾール環、フラン環、チオフェン環等があげられる
が、好ましくはピリジン環、またはテトラゾール環であ
る。またこれらの環は炭化水素基と炭素原子または窒素
原子で結合可能であるが、好ましくは炭素原子で炭化水
素基と結合する場合である。置換基を有する場合は１〜
４個好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。置換
基としては炭素数１〜４のアルキル基があげられ、好ま
しくはメチル基である。またこの炭化水素基はアミノ基
またはアミノ基から誘導される基で１個以上の水素原子
を置換してもよく、好ましくは１個が置換された場合で
ある。アミノ基から誘導される基としては前述の通りで
ある。好ましくはＮＲ１５Ｒ１６（式中Ｒ１５、Ｒ１６
は同一かまたは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の
無置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の
無置換または置換のアシル基を示す）である。ここでＲ
１５、Ｒ１６におけるアルキル基及びそれらが置換基を
有する場合の置換基はＲ６の場合と同様である。またア
シル基は鎖状、分鎖状、環状、飽和または不飽和のいず
れであってもよい。またそれらが置換基を有する場合の
置換基はＲ６の場合と同様である。さらに好ましくはＮ
ＨＣＯＲ１７（式中Ｒ１７は炭素数１〜４のアルキル基
を示し、そのアルキル基はＲ６の場合と同様である）で
ある。

【００３７】また、本発明においてＺはカルボキシ基ま
たはそれから誘導される基、スルホン酸又はスルホン酸
から誘導される基、リン酸又はリン酸から誘導される
基、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、水
酸基、ＯＲ１（式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換または
置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または
置換のアシル基を示す）、ＮＨＣＯＲ２（式中Ｒ２は炭
素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、
ＮＨＳＯ２Ｒ２’（式中Ｒ２’は炭素数１〜４の無置換
又は置換のアルキル基又はフェニル基を示す）、複素芳
香単環、ハロゲン原子、または水素原子を示す。カルボ
キシ基から誘導される基としては前述の通りである。ス
ルホン酸から誘導される基としては、スルホン酸アミド
誘導体、例えばＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ
２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＮＨＣＯＣＨ３等があげられ
る。リン酸から誘導される基としては、例えばＰ（Ｏ）
（ＯＨ）Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２）、Ｐ（Ｏ）
（ＯＨ）ＣＨ（ＯＣＨ３）２等があげられる。また前述
炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２’のア
ルキル基及びまたそれらが置換基を有する場合の置換基
はＲ６の場合と同様である。さらにＲ１におけるアシル
基及びそれが置換基を有する場合の置換基はＲ７の場合
と同様である。ＮＨＣＯＲ2 としては例えばＮＨＣＯＣ
Ｈ３、ＮＨＣＯＣＦ３、またはＮＨＣＯＣ２Ｆ５等が、
ＮＨＳＯ２Ｒ２’としては例えばＮＨＳＯ２Ｐｈ、ＮＨ
ＳＯ２ＣＦ３、またはＮＨＳＯ２Ｃ２Ｆ５等があげられ
る。複素芳香単環としては、５−テトラゾリル基等があ
げられる。Ｚにおけるハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられ、好ま
しくはフッ素原子、塩素原子である。好ましいＺとして
はカルボキシ基、ＣＯＯＲ３（式中Ｒ３は炭素数１〜４
の無置換または置換のアルキル基を示し、Ｒ６の場合と
同様である）、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は炭素数１〜４
の無置換または置換のアルキル基を示し、Ｒ６の場合と
同様である）、ＣＨ２ＯＣＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数１
〜４の無置換または置換のアルキル基を示し、Ｒ６の場
合と同様である）である。さらに好ましくはカルボキシ
基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、また
はアセチルオキシメチル基があげられる。

【００３８】本発明の具体的な２、３−ジ置換シクロペ
ンタノン誘導体としては、 （１）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチ
ルアミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）｝プ
ロピルチオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタン
カルボン酸 （２）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチ
ルアミノ−３−（４−モノホリニル）−３−オキソ｝プ
ロピルチオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタン
カルボン酸 （３）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチ
ルアミノ−３−オキソ−３−（１−ピペリジニル）プロ
ピルチオ｝〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタン
カルボン酸 （４）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−（２−カルボ
キシ−２−ペンタフルオロプロピオニルアミノ）エチル
チオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタンカルボ
ン酸 （５）トランス−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチルアミ
ノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）｝プロピル
チオ〕メチル−３−メトキシカルボニル−１−シクロペ
ンタノン （６）トランス−２−〔（２Ｒ）−〔２−アセチルアミ
ノ−３−｛１−（（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルピ
ロリジニル）｝−３−オキソ〕プロピルチオ〕メチル−
３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸 （７）トランス−２−〔（２Ｒ）−〔２−アセチルアミ
ノ−３−｛１−（（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルア
ゼチジニル）｝−３−オキソ〕プロピルチオ〕メチル−
３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸 （８）トランス−２−〔（２Ｒ）−（２−カルボキシ−
２−ペンタフロロプロピオニルアミノ）エチルチオ〕メ
チル−３−ヒドロキシメチル−１−シクロペンタノン （９）トランス−２−〔（１１−アセチルアミノ−１１
−カルボキシ）ウンデシルチオ〕メチル−３−オキソ−
１−シクロペンタンカルボン酸 （１０）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセ
チルアミノ−３−オキソ−３−（１−ピペラジニル）プ
ロピルチオ｝〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタ
ンカルボン酸 （１１）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセ
チルアミノ−３−オキソ−３−（１−（４−ヒドロキシ
メチル）ピペラジニル）プロピルチオ｝〕メチル−３−
オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸 （１２）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセ
チルアミノ−３−オキソ−３−（１−（４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ピペラジニル）プロピルチ
オ｝〕〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタンカル
ボン酸 （１３）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−〔２−アセ
チルアミノ−３−オキソ−３−｛１−（４−フェニル）
ピペラジニル｝プロピルチオ〕〕メチル−３−オキソ−
１−シクロペンタンカルボン酸 （１４）（１Ｒ、２Ｓ）−２−｛３−（３−ピリジル）
プロピルチオ｝メチル−３−オキソ−１−シクロペンタ
ンカルボン酸 （１５）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔３−｛３−（１−メチ
ルピリジニウム アイオダイド）｝プロピルチオ〕メチ
ル−３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸 （１６）（１Ｒ、２Ｓ）−２−〔２−アセチルアミノ−
２−（５−テトラゾリル）エチルチオ〕メチル−３−オ
キソ−１−シクロペンタンカルボン酸 があげられる。

【００３９】尚、本発明で用いられる２、３−ジ置換シ
クロペンタノン誘導体には立体異性体が存在するが、本
発明はこれらの異性体すべてを包含する。例えば、幾何
異性体及びその混合物、ジアステレオマー異性体及びそ
の混合物、光学活性体及びラセミ体等はすべて本発明に
含まれる。

【００４０】本発明における薬理学的に許容し得る塩と
して、酸との塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、アルミニウム塩等のＩＩＩＡ族塩等の無機塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩の有機塩があげられる。塩基との
塩としては、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属
塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、メチルアミ
ン、エチレンジアミン等の有機塩があげられる。これら
は常法により作成される。

【００４１】本発明の２、３−ジ置換シクロペンタノン
誘導体の代表的な製造方法を以下に示す。なお、本発明
の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体の合成法は以
下の方法に限定されるものではない。また、ここで示さ
れる本発明化合物及びその中間体は、抽出、再結晶、あ
るいはクロマトグラフィー等の通常の単離方法によって
単離される。さらに、以下に示す反応は、ラセミ体、光
学活性体共に全く同じ挙動を示すので、概要においては
一般論として記載する。

【００４２】本発明の一般式［１］において、ＸがＳ、
ＯまたはＮＨを示す化合物は、一般式［２］

【化３】

【００４３】（式中Ｕは脱離基を示し、Ｚ' はＺと同じ
意味を示すが官能基がある場合にはその官能基は必要に
応じて保護されていてもよい）で示される２、３−ジ置
換シクロペンタノン誘導体（１位のカルボニル基は必要
に応じて保護されていてもよい）（以下単に反応性誘導
体という）に、下記一般式［３］

【化４】ＨＸ２−Ｙ’ ［３］ （式中Ｘ２はＳ、ＯまたはＮＨを示し、Ｙ’はＹと同じ
意味を示すが、官能基がある場合にはその官能基は必要
に応じて保護されてもよい）で表わされる化合物を反応
させ、必要に応じて保護基を除去することにより得るこ
とができる。前記の反応性誘導体の好ましいものとして
は、例えば下記一般式［４］、［５］、［６］および
［７］の化合物があげられる。

【００４４】

【化５】

【００４５】（式中、Ｒ１８は炭素数１〜１０の炭化水
素基を示し、例えばアルキル基、アルケニル基、アリ−
ル基などを示し、これらの基は置換または非置換いずれ
でもよい。置換基が官能基である場合には必要に応じて
保護基で保護されていてもよい。またＺ′は前記と同じ
意味を示す）

【００４６】一般式［４］、［５］、［６］および
［７］で表される化合物としては、例えば、以下のよう
な化合物があげられる。 （ａ）２、３−ビス（アセトキシメチル）シクロペンタ
ノン （ｂ）３−アセトキシメチル−２−メチリデンシクロペ
ンタノン （ｃ）２−〔（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プロピ
ルスルフォニル〕メチル−３−オキソ−１−シクロペン
タンカルボン酸 （ｄ）２−〔（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プロピ
ルスルフォニル〕メチル−３−メトキシカルボニルシク
ロペンタノン （ｅ）２−メチリデン−３−オキソ−１−シクロペンタ
ンカルボン酸 （ｆ）３−メトキシカルボニル−２−メチリデンシクロ
ペンタノン

【００４７】一般式［３］において、ＸがＳでありかつ
Ｙがアミノ酸誘導体である場合、一般式［３］で表され
る化合物としては、例えば以下のような化合物があげら
れる。 （ｇ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−オキソ−３
−（１−ピロリジニル）プロパンチオール （ｈ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（４−モノ
ホリニル）−３−オキソプロパンチオール （ｉ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−オキソ−３
−（１−ピペリジル）プロパンチオール （ｊ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−オキソ−３
−（１−ピロリジニル）プロパンチオール （ｋ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−〔１−
｛（２Ｓ）−２−メトキシカルボニル｝ピロリジニル〕
−３−オキソプロパンチオール （ｌ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−〔１−
｛（２Ｓ）−２−メトキシカルボニル｝アゼチジニル〕
−３−オキソプロパンチオール （ｍ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−オキソ−３
−（１−ピペラジニル）プロパンチオール （ｎ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−｛１−（４
−ヒドロキシメチル）ピペラジニル｝−３−オキソプロ
パンチオール （ｏ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−｛１−（４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジニル｝−３
−オキソプロパンチオール （ｐ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−｛１−（４
−フェニル）ピペラジニル｝−３−オキソプロパンチオ
ール （ｑ）（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−ペンタフルオロ
プロピオニルアミノエタンチオール （ｒ）１−アセチルアミノ−１−カルボキシ−１１−メ
ルカプトウンデカン （ｓ）２−アセチルアミノ−２−（５−テトラゾリル）
エタンチオール （ｔ）３−（３−ピリジル）プロパンチオール （ｕ）３−｛３−（１−メチルピリジニウム アイオダ
イド）｝プロパンオール

【００４８】上記の反応は一般式［２］の化合物と一般
式［３］の化合物とを縮合させることが出来ればいかな
る方法も使用できる。通常は有機溶媒中、水中またはそ
の混合溶媒中で行う。有機溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン系炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド等の極性非プロトン性溶媒類等が使用されるが、
好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
系炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等
の極性非プロトン性溶媒類、またはこれらの溶媒と水と
の混合溶媒が用いられる。反応は一般に、酸、塩基の存
在下、または無触媒で進行するが、好ましくは塩基条件
下で行う。反応剤としては、例えば水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム水素化
ナトリウム等の無機塩基、またはトリエチルアミン、
１、８−ジアザビシクロ「５、４、０」−ウンデカ−７
−エン等の有機塩基があげられる。これらの反応剤は
０．１〜２０倍モル程度使用し、好ましくは０．５〜５
倍モル程度を使用する。反応温度としては特に限定せ
ず、冷却、常温、加熱下のいずれでもよいが、好ましく
は０℃〜１００℃がよい。一般式［２］の化合物と一般
式［３］の化合物は等量反応させればよいが、実際の反
応においては、一般式［３］の化合物を過剰に（例えば
１〜２倍モル）使用してもよい。反応は０．１〜２００
時間で行われ、好ましくは０．１〜７２時間である。

【００４９】一般式［１］において、ＸがＳＯ２を示す
化合物は、一般式［１］においてＸがＳを示す化合物を
酸化することにより製造することができる。酸化剤とし
ては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、過マンガン
酸塩、クロム酸、四酸化ルテニウム等の無機系酸化剤、
過酸化水素、有機過酸化物等が用いられる。好ましくは
ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸である。

【００５０】また一般式［１］において、ＸがＳＯを示
す化合物は、一般式［１］においてＸがＳを示す化合物
を酸化することにより製造することができる。酸化剤と
しては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、二酸化マ
ンガン、クロム酸、四酸化ルテニウム等の無機系酸化
剤、過酸化水素、有機過酸化物、過ヨウ素酸等のハロゲ
ン系酸化剤等が用いられる。

【００５１】たとえば、前記の化合物（ａ）、（ｂ）は
以下のようにして製造できる。

【００５２】

【化６】

【００５３】出発原料の２、３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロペンタノン（化合物（ａ−１））は文献公知
であり、例えば特開平５−１０４４号記載の方法または
それに準じた方法により製造することができる。化合物
（ａ−１）を常法通りアセチル化を行うことにより、化
合物（ａ）を得ることができる。光学活性体で（２Ｒ、
３Ｒ）の立体配置を有する化合物（ａ）は特開平８ー２
３１４６９に開示された方法で得ることができる。ま
た、例えば光学不活性体から光学分割用のクロマトグラ
フィーにより光学分割すること等により得ることもでき
る。化合物（ｂ）は、化合物（ａ）を塩基条件下に、前
記一般式［２］の化合物と一般式［３］の化合物との縮
合反応と同様の条件を用いればよい。但し、一般式
［３］の化合物を加える必要はない。反応剤としては、
例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、またはトリエチルア
ミン、１、８−ジアザビシクロ「５、４、０」−ウンデ
カ−７−エン等の有機塩基があげられる。好ましい塩基
としては、トリエチルアミン等の有機塩基があげられ
る。

【００５４】化合物（ｃ）、（ｄ）は以下のようにして
製造できる。

【００５５】

【化７】

【００５６】化合物（ａ）から化合物（ａ−２）の反応
は、前記一般式［２］の化合物と一般式［３］の化合物
との縮合反応と同様の条件を用いることができ、一般式
［３］の化合物としてアルファーチオグリセリンを用い
ればよい。次に化合物（ａ−２）の１、２−ジオールを
保護するが、保護基としてはアセタール、ケタールまた
はオルソエステルを用いることができ、好ましくは酸触
媒とアセトンまたはその活性体を用いることによるイソ
プロピリデン化により化合物（ａ−３）を得ることがで
きる。続いて、常法通りアルカリ加水分解することによ
りアセチル基を除去して化合物（ａ−４）を得る。次に
化合物（ａ−４）のスルフィドをスルホンに酸化するこ
とにより化合物（ａ−５）を得る。この反応は、水酸基
が酸化されない条件において前記酸化反応と同様の条件
を用いることができるが、水酸基もカルボン酸まで酸化
された場合は化合物（ａ）が得られる。次いで水酸基を
酸化することにより化合物（ｃ）を製造できる。酸化剤
としては過マンガン酸塩、クロム酸等の無機酸化剤が使
用できるが、好ましくはクロム酸である。最後に、化合
物（ｃ）のカルボン酸を常法通りエステル化することに
より化合物（ｄ）の製造ができる。

【００５７】化合物（ｅ）および（ｆ）は化合物（ｃ）
および（ｄ）を、化合物（ａ）から化合物（ｂ）への変
換と同様の条件に供することにより得ることができる。
また、化合物（ｃ）、化合物（ｄ）の光学活性の化合物
（Ｃ）、（Ｄ）は、前記化合物（ｃ）、（ｄ）の製造法
と同様にして以下のように製造できる。

【００５８】

【化８】 上記（ａ）〜（ｆ）以外の一般式［４］〜一般式［７］
の化合物は適宜上記（ａ）〜（ｆ）の化合物の製法に準
じて製造することができる。

【００５９】化合物（ｇ）〜（ｕ）は以下のようにして
製造できる。

【００６０】

【化９】 Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ｇ−１）を常法通りベ
ンゾイル化し、化合物（ｇ−２）を得る。次いで、下記
一般式［８］

【００６１】

【化１０】ＨＷ４ ［８］ （式中Ｗ４は１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基、
４−モルホリニル基、１−（２−メトキシカルボニル）
アゼチジニル基、１−（２−メトキシカルボニル）ピロ
リジニル基、１−ピペラジニル基、１−（４−ヒドロキ
シエチル）ピペラジニル基、４−フェニルピペラジニル
基、または１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ピペラジニル基等を示す）で表わされる化合物を常法の
アミド結合形成反応に供することにより、化合物（ｇ−
３）が得られる。最後に保護基であるベンゾイル基を加
水分解により除去することにより化合物（ｇ）〜（ｐ）
を得ることができる。

【００６２】化合物（ｑ）は、Ｌ−システインをペンタ
フルオロプロピオン酸無水物と反応することにより、容
易に製造できる。

【００６３】化合物（ｒ）は以下のようにして製造でき
る。

【００６４】

【化１１】

【００６５】入手容易な化合物（ｒ−１）を、アミノ酸
誘導体製造において常法であるアセチルアミノマロン酸
ジエチルエステルと塩基存在下反応させることにより、
化合物（ｒ−２）を得ることができる。次いで保護基で
あるベンジル基を常法により脱保護し化合物（ｒ−３）
に変換した後、酸性条件下加熱して脱炭酸を行うことに
よりアミノ酸誘導体である化合物（ｒ−４）を得る。次
にカルボキシ基をメチルエステルとして保護した後、水
酸基を常法である２−フルオロ−１−メチルピリジニウ
ム ｐ−トルエンスルホネート、チオ酢酸及びトリエチ
ルアミンを反応剤として用いる方法より穏和な条件下で
アセチルチオ基に変換し、化合物（ｒ−５）を得る。最
後に、保護基であるメトキシ基とＳ−アセチル基を穏和
な塩基性条件下で同時に脱保護することにより、化合物
（ｒ）を得ることができる。

【００６６】化合物（ｓ）は、定法通りチオール基を保
護したＬ−システインのカルボン酸シアノ基に変換した
後、アジ化ナトリウムを作用させ５−テトラゾリル化
し、脱保護してチオール基を遊離させることにより、容
易に製造できる。

【００６７】化合物（ｔ）は、３−ピリジンプロパノー
ルを出発原料として、文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、１３３−１３６（１９７７））記載の方法
により容易に製造できる。

【００６８】化合物（ｕ）は、チオール基を保護した化
合物（ｔ）にヨウ化メチルを作用させピリジニウム ア
イオダイドとした後、脱保護してチオール基を遊離させ
ることにより、容易に製造できる。

【００６９】本発明の２、３−ジ置換シクロペンタノン
誘導体またはその製薬上許容し得る塩が神経分化促進剤
として用いられる場合は、単独または担体、賦形剤、稀
釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合し
て注射剤、点滴剤、顆粒剤、錠剤、細粒剤、散剤、カプ
セル剤、吸入剤、坐剤、点眼剤、貼付剤、軟膏剤、スプ
レー剤等の製剤形態で用いることができ、投与経路とし
ては経口投与、または非経口的投与（全身投与、局所投
与等）が選択できる。

【００７０】製剤中の２、３−ジ置換シクロペンタノン
誘導体またはその製薬上許容し得る塩の含量は、製剤に
より種々異なるが、通常０．１〜１００重量％であるこ
とが好ましい。投与量は患者の年令、性別、体重、症
状、治療目的等により決定されるが、投与量は一般に
０．００１〜５０００ｍｇ／ｋｇ／日程度である。

【００７１】

【実施例】次に、２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導
体またはその製薬上許容し得る塩の神経分化促進作用及
び製造法について具体的に説明する。

【００７２】試験例 化合物のＰＣ１２細胞に対する神経様突起伸長作用 グリーンらの方法（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．、３巻、３５３項（１９８０年）に準じて行い、細
胞の形態変化の有無及び程度により効果を判定した。す
なわち、１０％牛胎児血清と１０％馬血清を添加したダ
ルベッコ変法イーグル培地にＰＣ１２細胞を約１０万個
／ｍｌになるように加え、コラーゲンコート９６穴マル
チプレートで３７度、５％ＣＯ２下に一晩培養した。こ
の状態において試験物質を添加し、１日後の形態変化を
顕微鏡で観察した。その結果、各試験物質のＰＣ１２細
胞に対する神経様突起伸長作用を引き起こす最小有効濃
度（ＭＥＤ、μｇ／ｍｌ）は以下に示す通りである。

【００７３】ＰＣ１２細胞に対する神経様突起伸長を引
き起こす最小有効濃度 化合物番号 ＭＥＤ（μｇ／ｍｌ） １ ３．２ ２ １．６ ３ ３．２ ４ ３．２ ５ ０．８ ６ １．６ ７ ３．１ ８ ０．８ ９ ６．３ １３ １．６ １４ ３．１ １５ ３．１

【００７４】実施例１ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチルアミ
ノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）｝プロピル
チオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタンカルボ
ン酸〔（化合物（１）〕の製造 その１ （２Ｓ、３Ｒ）−３−アセトキシメチル−２−〔（２Ｒ
Ｓ）−２、３−ビス（ヒドロキシ）プロピルチオ〕メチ
ルシクロペンタノン〔化合物（Ａ−２）〕の製造 （２Ｒ、３Ｒ）−２、３−ビス（アセトキシメチル）シ
クロペンタノン〔化合物（Ａ）〕〔２０．５６ｇ、９
０．１７ｍｍｏｌ〕のアセトン（１７８ｍｌ）溶液にア
ルファ−チオグリセリン（９．５５８ｇ、９０．１７ｍ
ｍｏｌ）を加え、次にメタノ−ル（２０ｍｌ）、１規定
水酸化ナトリウム（９０．１７ｍｌ）を加え、室温下４
０分間攪拌する。反応液に１規定塩酸を加えｐＨ７．０
に調整した後、減圧濃縮し残渣を得る。これをメタノ−
ル（２００ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（１２０ｇ）を
加え濃縮乾固する。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（３３０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノ−ル＝
２５：１〜５：１）にて精製し、化合物（Ａ−２）（２
２．０６ｇ、收率８８．６％）を得る。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５
６〜１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、
２．０７（３Ｈ、ｓ）、２．１０〜２．１６（９Ｈ、
ｍ）、３．５０〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．６６〜
３．７８（１Ｈ、ｍ）、４．２１〜４．３４（２Ｈ、
ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７５】その２ （２Ｓ、３Ｒ）−３−アセトキシメチル−２−〔（２Ｒ
Ｓ）−（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プロピルチ
オ〕メチルシクロペンタノン〔（化合物（Ａ−３）〕の
製造 化合物（Ａ−２）〔２２．０６ｇ、７９．９２ｍｍｏ
ｌ）を無水アセトン（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下ｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物（１．５ｇ）、ジメト
キシプロパン（２９．４６ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を加
えた後、室温下３０分間攪拌する。反応液に水（１５０
ｍｌ）、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、水層を飽和
炭酸ナトリウム水にて水層のｐＨを７．０に調整した
後、酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いてさらに２回抽出
する。酢酸エチル層を飽和食塩水（１６０ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮することによ
り、化合物（Ａ−３）〔２４．００ｇ、收率９５．０
％〕を得る。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
５（３Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．５１〜
１．７６（１Ｈ、ｍ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、２．１
０〜２．９６（９Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．７４（１
Ｈ、ｍ）、４．０５〜４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．１８
〜４．２９（２Ｈ、ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７６】その３ （２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−２−〔（２Ｒ
Ｓ）−（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プロピルチ
オ〕メチルシクロペンタノン〔化合物（Ａ−４）〕の製
造 化合物（Ａ−３）〔２５．２２ｇ、７９．８１ｍｍｏ
ｌ〕をメタノ−ル（２５３ｍｌ）に溶解し、氷冷下１規
定水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加えて室温下１８分
間攪拌する。氷冷下、１規定塩酸にてｐＨ５．８に調整
した後、減圧濃縮を行い残渣を得る。これに水（５０ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することに
より残渣を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（３００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノ−ル＝３
０：１）で精製し、化合物（Ａ−４）〔１８．６７ｇ、
收率８５．３％〕を得る。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
６（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１、５８〜
１．８１（１Ｈ、ｍ）、２．００〜２．８２（９Ｈ、
ｍ）、３．０２〜３．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ、１３．２ＨＺ）、３．６４〜３．７３（１Ｈ、
ｍ）、３．７６〜３．９１（２Ｈ、ｍ）、４、０６〜
４、３４（２Ｈ、ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７７】その４ （２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−２−〔（２Ｒ
Ｓ）−（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プロピルスル
ホニル〕メチルシクロペンタノン〔化合物（Ａ−５）〕
の製造 化合物（Ａ−４）〔５．５５８ｇ、２０．２８ｍｍｏ
ｌ〕をジクロロメタン（５５ｍｌ）に溶解し、氷冷下ｍ
−クロロ過安息香酸（８０％純度、８．７４ｇ、４０．
５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８５ｍｌ）溶液を加
え室温下１時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液に２０
％亜硫酸水素ナトリウム水（６．４８ｍｌ）、飽和炭酸
ナトリウム水（１６．２ｍｌ）、更に水（５０ｍｌ）を
加え１０分間攪拌する。分液後、ジクロロメタン層を飽
和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮を行い残渣を得る。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（１５０ｍｌ、ヘキサン：
酢酸エチル＝１：３）で精製し、化合物（Ａ−５）
〔５．７９８ｇ、收率９３．４％〕を得る。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
８（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．６８〜
１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．９９〜２．７６（６Ｈ、
ｍ）、３．１０〜３．５０（３Ｈ、ｍ）、３．７０〜
４．０８（４Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．２４（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、７．４２Ｈｚ）、４．５６〜
４．６８（１Ｈ、ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋

【００７８】その５ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２ＲＳ）−（２、３−Ｏ−イ
ソプロピリデン）プロピルスルホニル〕メチル−３−オ
キソ−１−シクロペンタンカルボン酸〔化合物（Ｃ）〕
の製造 化合物（Ａ−５）〔５．８０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ〕
をアセトン（３２０ｍｌ）に溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬を
反応液が橙色を保つまで加え、そのまま攪拌する。氷冷
下、２−プロパノ−ルを反応液が緑色に成るまで加えた
後、減圧濃縮しアセトンを溜去する。残渣に水（１２０
ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で２回抽
出する。ジクロロメタン層を飽和食塩水（８０ｍｌ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、化合
物（Ｃ）〔４．５９ｇ、收率７５．７％〕を得る。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
７（３Ｈ、ｓ）．１．４３（１．５Ｈ、ｓ）、１．４７
（１．５Ｈ、ｓ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．２２〜
２．６５（３Ｈ、ｍ）、２．９４〜３．３２（３Ｈ、
ｍ）、３．３２〜３．８４（４Ｈ、ｍ）、４．１９（１
Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、
ｍ）． ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ−Ｈ）−

【００７９】その６ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチルアミ
ノ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）｝プロピル
チオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタンカルボ
ン酸〔化合物（１）〕の製造 化合物（Ｃ）〔３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ〕をアセトン
〔２ｍｌ〕に溶かし、これに（２Ｒ）−２−アセチルア
ミノ−３−オキソ−３−ピロリジニルプロパンチオール
〔２１、６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ〕のアセトン溶液〔１
ｍｌ〕と１規定水酸化ナトリウム〔０．２ｍｌ〕を加
え、室温下２時間攪拌する。反応液に１規定塩酸を加え
ｐＨを６．８に調整後濃縮する。残渣をＱＡＥ−Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ〔Ｃｌ型、１１０ｍｌ、０．０５Ｍ〜０、５
Ｍ・ＮａＣｌ、各３００ｍｌ、グラディエント エリュ
−ション）にて精製する。目的画分を集めｐＨを２、６
に調整後、ＤＩＡＩＯＮ−ＳＰ２０７〔１０ｍｌ、日本
錬水〕に吸着、水洗後に８０％含水メタノールで溶出す
る。溶出液を１規定水酸化ナトリウムにてｐＨ６．８に
調整後濃縮乾固することにより、化合物（１）のナトリ
ウム塩〔２６ｍｇ、收率６８．７％〕を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．７５〜
２．０５（５Ｈ、ｍ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）、２．０
６〜２．６１（３Ｈ、ｍ）、２．６２〜３．２５（６
Ｈ、ｍ）、３．２８〜３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．５２
〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、４．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝
６．８８Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ−Ｎａ）−

【００８０】実施例２ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチルアミ
ノ−３−（４−モノホリニル）−３−オキソ｝プロピル
チオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタンカルボ
ン酸〔化合物（２）〕の製造法 化合物（Ｃ）〔３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ〕をアセトン
〔２ｍｌ〕に溶かし、これに（２Ｒ）−２−アセチルア
ミノ−３−（４−モノホリニル）−３−オキソプロパン
チオール〔２３．２ｍｇ、０、１ｍｍｏｌ〕のアセトン
溶液〔１ｍｌ〕と１規定水酸化ナトリウム〔０．２ｍ
ｌ〕を加え、室温下１．５時間攪拌する。精製は実施例
１と同様に行い、化合物（２）のナトリウム塩〔２２、
４ｍｇ、收率５６．８％〕を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．７８〜
１．９８（１Ｈｍ）、１．９９（１Ｈ、ｓ）、２．０５
〜２．６０（３Ｈ、ｍ）、２．６５〜３．００（６Ｈ、
ｍ）、３．４５〜３．８９（８Ｈ、ｍ）、４．９０（１
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９６） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｎａ＋
Ｈ）＋

【００８１】実施例３ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチルアミ
ノ−３−オキソ−３−（１−ピペリジニル）プロピルチ
オ｝〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタンカルボ
ン酸〔化合物（３）〕の製造法 化合物（Ｃ）〔３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ〕をアセトン
〔２ｍｌ〕に溶かし、これに（２Ｒ）−２−アセチルア
ミノ−３−オキソ−３−（１−ピペリジニル）プロパン
チオール〔２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ〕のアセトン溶液
〔１ｍｌ〕と１規定水酸化ナトリウム〔０．２ｍｌ〕を
加え、室温下１．５時間攪拌する。精製は実施例１と同
様に行い、化合物（３）のナトリウム塩〔２６、０ｍ
ｇ、收率６６．３％〕を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．４０〜
１．７２（６Ｈ、ｍ）、１、８２（１Ｈ、ｍ）、１、９
８（３Ｈ、ｓ）、２．０４〜２．６０（３Ｈ、ｍ）、
２．６２〜３．２０（４Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．７０
（４Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈ
ｚ） ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ−Ｎａ）−

【００８２】実施例４ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−（２−カルボキシ−
２−ペンタフルオロプロピオニルアミノ）エチルチオ〕
メチル−３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸
〔化合物（４）〕の製造法 化合物（Ｃ）〔３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ〕をアセトン
〔２ｍｌ〕に溶かし、これに（２Ｒ）−２−カルボキシ
−２−ペンタフルオロプロピオニルアミノエタンチオー
ル（２５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ〕のアセトン溶液
〔１ｍｌ〕、メタノール〔１ｍｌ〕と１規定水酸化ナト
リウム〔０．３ｍｌ〕を加え、室温下１．５時間攪拌す
る。精製は実施例１と同様に行い、化合物（４）のナト
リウム塩〔３０．０ｍｇ、收率６６．５％〕を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．７１〜
１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．０５〜２．６０（３Ｈ、
ｍ）、２．６２〜３．２５（６Ｈ、ｍ）、４．４１（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．１９Ｈｚ、９．２４Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ−Ｎａ）−

【００８３】実施例５ トランス−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチルアミノ−３
−オキソ−３−（１−ピロリジニル）｝プロピルチオ〕
メチル−３−メトキシカルボニル−１−シクロペンタノ
ン〔化合物（５）〕の製造法 その１ トランス−３−アセトキシ−２−〔２、３−ビス（ヒド
ロキシ）プロピルチオ〕メチルシクロペンタノン〔化合
物（ａ−２）〕の製造 トランス−２、３−ビス（アセトキシメチル）シクロペ
ンタノン〔化合物（ａ）〕（１８．７２ｇ、８１．８ｍ
ｍｏｌ）のアセトン溶液（１６０ｍｌ）をアルファーチ
オグリセリン（８．７ｇ）に加え、室温下２０分間攪拌
する。反応液を濃縮し残渣を得る。これをメタノールに
溶かし、シリカゲル（１００ｇ）を加え濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００ｍｌ、
ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、５：１）で精
製し、化合物（ａ−２）（２１．８８ｇ、收率９６．８
％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５
６〜１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、
２．１０〜２．９６（９Ｈ、ｍ）、３．５６〜３．６０
（２Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．７８（１Ｈ、ｍ）、４．
２１〜４．３４（２Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８４】その２ トランス−３−アセトキシメチル−２−〔２、３−Ｏ−
イソプロピリデン）プロピルチオ〕メチルシクロペンタ
ノン〔化合物（ａ−３）〕の製造 化合物（ａ−２）（２１．９ｇ、７９．２７ｍｍｏｌ）
を無水アセトン（１２０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、ｐ−
トルエンスルホン酸１水和物（１．４ｇ）、ジメトキシ
プロパン（２９．４ｍｌ）を加え、室温下３０分間攪拌
する。反応液に水（１４０ｍｌ）、酢酸エチル（２８０
ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウムで水層のｐ
Ｈを７．０に調整する。酢酸エチル（２８０ｍｌ）にて
さらに２回抽出を行った後、酢酸エチル層を飽和食塩水
（１５０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮することにより、化合物（ａ−３）（２３．３４
ｇ、收率９３．２％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
５（３Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．５０〜
１．７６（１Ｈ、ｍ）、２．０８（３Ｈ、ｍ）、２．１
０〜２．９６（９Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．７４（１
Ｈ、ｍ）、４．０５〜４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．１８
〜４．２９（２Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８５】その３ トランス−３−ヒドロキシメチル−２−〔２、３−Ｏ−
イソプロピリデン）プロピルチオ〕メチルシクロペンタ
ノン〔化合物（ａ−４）〕の製造 化合物（ａ−３）（１０９７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）
をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、氷冷下１規定水
酸化ナトリウム（３．４７ｍｌ）を加え、室温下１５分
間攪拌する。氷冷下１規定塩酸にてｐＨを７．０に調整
後、濃縮し残渣を得る。残渣に水（３ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（１５ｍｌ）で３回抽出する。酢酸エチル層を
飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し濃縮することにより残渣を得る。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（５０ｍｌ、クロロホル
ム：メタノール＝３０：１）で精製し、化合物（ａ−
４）（７３９ｍｇ、收率７７．５％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
５（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．５８〜
１．８１（１Ｈ、ｍ）、２．００〜２．８１（９Ｈ、
ｍ）、３．０２〜３．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ、１３．２Ｈｚ）、３．６４〜３．７３（１Ｈ、
ｍ）、３．７６〜３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０６〜
４．３４（１Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８６】その４ トランス−３−ヒドロキシメチル−２−〔（２、３−Ｏ
−イソプロピリデン）プロピルスルホニル〕メチルシク
ロペンタノン〔化合物（ａ−５）〕の製造 化合物（ａ−４）（５１４０ｍｇ、１８．７６ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下ｍ
−クロロ過安息香酸（８０９３ｍｇ、純度８０％、３
７．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液
を加えた後、室温下２時間攪拌する。反応液を濾過し、
濾液に２０％亜硫酸水素ナトリウム（６ｍｌ）、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（６ｍｌ）さらに水（５０ｍｌ）
を加え攪拌する。分液後、ジクロロメタン層を飽和食塩
水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮し残渣を得る。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１６０ｍｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝
１：３）で精製し、化合物（ａ−５）（４６１０ｍｇ、
收率８０．３％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
７（３Ｈ、ｓ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．７３〜
１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．９８〜２．７３（６Ｈ、
ｍ）、３．１０〜３．４９（３Ｈ、ｍ）、３．６８〜
４．０８（４Ｈ、ｍ）、４．１６〜４．２４（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、７．４２Ｈｚ）、４．５６〜
４．６８（１Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８７】その５ トランス−２−〔（２、３−Ｏ−イソプロピリデン）プ
ロピルスルホニル〕メチル−３−オキソ−１−シクロペ
ンタンカルボン酸〔化合物（ｃ）〕の製造 化合物（ａ−５）（２６３０ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）
をアセトン（１５０ｍｌ）に溶かし、Ｊｏｎｅｓ試薬を
反応液が橙色になるまで加える。氷冷下、２−プロパノ
ールを反応液が緑色になるまで加える。これを濃縮し、
残渣に水（６０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１００
ｍｌ）で３回抽出する。ジクロロメタン層を飽和食塩水
（４０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃
縮を行い、化合物（ｃ）（１９４８ｍｇ、收率７０．８
％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３
７（３Ｈ、ｓ）、１．４３（１．５Ｈ、ｓ）、１．４７
（１．５Ｈ、ｓ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．２２〜
２．６５（３Ｈ、ｍ）、２．９４〜３．３２（３Ｈ、
ｍ）、３．３２〜３．８４（４Ｈ、ｍ）、４．１９（１
Ｈ、ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）４．５９（１Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ−Ｈ）−

【００８８】その６ トランス−２−〔（２Ｒ）−｛２−アセチルアミノ−３
−オキソ−３−（１−ピロリジニル）｝プロピルチオ〕
メチル−３−メトキシカルボニル−１−シクロペンタノ
ン〔化合物（５）〕の製造法 化合物（ｃ）〔３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ〕と（２Ｒ）
−２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−（１−ピロリ
ジニル）プロパンチオール〔２１．６ｍｇ、０．１ｍｍ
ｏｌ〕、１規定水酸化ナトリウム（０．２ｍｌ）を実施
例１と同様に反応、精製し、トランス−２−〔（２Ｒ）
−｛２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−（１−ピロ
リジニル）｝エチルチオ〕メチル−３−オキソ−１−シ
クロペンタンカルボン酸のナトリウム塩を得る。これを
ＤＭＦ〔３ｍｌ〕に溶かしヨードメタン〔２０ｕｌ〕を
加え、室温下３５分間攪拌する。反応液を濃縮乾固し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔２０ｍ
ｌ、ジクロロメタン：メタノール＝２５：１〕で精製
し、化合物（５）〔１８ｍｇ、收率４８．６％〕を得
る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８
０〜２．１０（５Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、
２．１０〜２．６０（３Ｈ、ｍ）、２．６８〜３．２０
（６Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．７０（４Ｈ、ｍ）、３、
７５（３Ｈ、ｓ）、４．９０（１Ｈ、ｍ）、６．５８
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋

【００８９】実施例６ トランス−２−〔（２Ｒ）−〔２−アセチルアミノ−３
−｛１−（（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルピロリジ
ニル）｝−３−オキソ〕プロピルチオ〕メチル−３−オ
キソ−１−シクロペンタンカルボン酸〔化合物（６）〕
の製造法 化合物（ｃ）〔５３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ〕と（２
Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−〔１−｛（２Ｓ）−２
−メトキシカルボニル〕ピロリジニル｝−３−オキソプ
ロパンチオール〔４５．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ〕
をアセトン〔３ｍｌ〕に溶かし、これにメタノール〔１
ｍｌ〕、１規定水酸化ナトリウム〔０．３３ｍｌ〕を加
え、室温下１．５時間攪拌する。反応液を１規定塩酸で
ｐＨ２．５に調整後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２５ｍｌ、ジクロロメタ
ン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物（６）
〔４０．３ｍｇ、收率５８．９％〕を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８
０〜２．５５（８Ｈ、ｍ）、２．０１〜２．０２（３
Ｈ、ｓｘ２）、２．５６〜３．４２（６Ｈ、ｍ）、３．
６２〜４．００〔５Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、
４．７５〜５．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２０７．５２
（１Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｂｒｓ） ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ−Ｈ）−

【００９０】実施例７ トランス−２−〔（２Ｒ）−〔２−アセチルアミノ−３
−｛１−（（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアゼチジ
ニル）｝−３−オキソ〕プロピルチオ〕メチル−３−オ
キソ−１−シクロペンタンカルボン酸〔化合物（７）〕
の製造法 化合物（ｃ）〔９２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ〕と（２
Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−〔１−｛（２Ｓ）−２
−メトキシカルボニル｝アゼチジニル〕−３−オキソプ
ロパンチオール〔７５．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ〕
をアセトン〔３ｍｌ〕に溶かし、これにメタノール〔１
ｍｌ〕、１規定水酸化ナトリウム〔０．５８ｍｌ〕を加
え、室温下１．５時間攪拌する。反応液を１規定塩酸で
ｐＨ２．５に調整後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２５ｍｌ、ジクロロメタ
ン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物（７）
〔４３．０ｍｇ、收率３７３ｍｇ〕を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．０
０（３Ｈ、ｓｘ２）、２．０８〜３．６０（１２Ｈ、
ｍ）、３．７６〜３．８４（３Ｈ、ｓｘ２）、３．９０
〜４．５５（２Ｈ、ｍ）、４．６０〜５．３５（２Ｈ、
ｍ）、７．１２〜７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．９０〜
８．６０（１Ｈ、ｂｒｓ） ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ−Ｈ）−

【００９１】実施例８ トランス−２−〔（２Ｒ）−（２−カルボキシ−２−ペ
ンタフロロプロピオニルアミノ）エチルチオ〕メチル−
３−ヒドロキシメチル−１−シクロペンタノン〔化合物
（８）〕の製造法 化合物（ｃ）（４５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセ
トン（４ｍｌ）に溶かし、これに（２Ｒ）−２−カルボ
キシ−２−ペンタフルオロプロピオニルアミノエタンチ
オール（５０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール
溶液（１．５ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム（０．８
ｍｌ）を加え、室温下１時間攪拌する。反応液を１規定
塩酸でｐＨ２．５に調整後、濃縮乾固する。残渣を実施
例１と同様に精製し、化合物（８）のナトリウム塩〔７
１ｍｇ、收率８３．１％〕を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：１．５０〜
１．７６（１Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．６５（５Ｈ、
ｍ）、２．７０〜３．００（３Ｈ、ｍ）、３．５０〜
３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９２】実施例９ トランス−２−〔（１１−アセチルアミノ−１１−カル
ボキシ）ウンデシルチオ〕メチル−３−オキソ−１−シ
クロペンタンカルボン酸〔化合物（９）〕の製造 その１ １−アセチルアミノ−１１−ベンジルオキシ−１、１−
ジエトキシカルボニルウンデカン〔化合物（ｒ−２）〕
の製造 ナトリウムエトキシド（８３４ｍｇ、１２．２５ｍｍｏ
ｌ）に無水エタノ−ル（１０．５ｍｌ）と１−ベンジル
オキシ−１０−ヨードデカン〔化合物（ｑ−１）〕（２
６６１ｍｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還
流した後、減圧濃縮する。残渣にクロロホルム（２００
ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加え分液する。有機層を飽
和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフー（３００ｍｌ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
で精製し、化合物（ｒ−２）（５０８０ｍｇ、收率８
９．７％）を得る。 １−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５
〜１．４２（１８Ｈ、ｍ）、１．６０（４Ｈ、ｍ）、
２、０２（３Ｈ、ｓ）、２、３０（２Ｈ、ｍ）、３、４
８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ）、４．２６（４Ｈ、
ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、６．
７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３０（５Ｈ．ｍ）

【００９３】その２ １−アセチルアミノ−１、１−ジエトキシカルボニル−
１１−ヒドロキシウンデカン〔化合物（ｒ−３）〕の製
造 化合物（ｒ−２）（５０９０ｍｇ、１０．９９ｍｍｏ
ｌ）をエタノ−ル（１３２ｍｌ）に溶かし、これに１０
％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗｅｔ、１１００ｍｇ）を加え、水
素雰囲気下室温で３時間攪拌する。反応液を濾過し濃縮
することにより、化合物（ｒ−３）（３７６０ｍｇ、收
率９１．７％）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９４】その３ １−アセチルアミノ−１−カルボキシ−１１−ヒドロキ
シウンデカン〔化合物（ｒ−４）〕の製造 化合物（ｒ−３）（３７６０ｍｇ、１０．０８ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（６ｍｌ）に溶かし、１規定塩酸を加
えｐＨを２．０に調整し、加熱還流を８時間行う（その
間、１規定塩酸を加えｐＨを２．０に調整する）。反応
液を冷却すると無色の結晶が析出し、これを濾過ことに
より、化合物（ｒ−４）（１３４１ｍｇ、收率４８．７
％）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９５】その４ １−アセチルアミノ−１１−アセチルチオ−１−メトキ
シカルボニルウンデカン〔化合物（ｒ−５）〕の製造 化合物（ｒ−４）（１７６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を
メタノール（２ｍｌ）に溶かし、これにＴＭＳ−ジアゾ
メタンを加え１５分反応した後、濃縮する。この残渣を
（１８３ｍｇ）を２−フルオロ−１−メチルピリジニウ
ム−ｐ−トルエンスルホネート（１９０ｍｇ、０．６３
７ｍｍｏｌ）のベンゼン：アセトン（１：１、３ｍｌ）
の溶液に加えた後、トリエチルアミン（８８．６ｕｌ）
を加え、２時間、３０℃で攪拌する。この反応液にチオ
酢酸（４５．５ｕｌ）とトリエチルアミン（８８．６ｕ
ｌ）を加え加熱還流を２時間行う。反応液を濃縮後、残
渣にジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を加え
分液する。さらに水層をジクロロメタン（１０ｍｌ）で
２回抽出後、ジクロロメタン層を集め無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮することより残渣を得る。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｍｌ、ジク
ロロメタン）で精製し、化合物（ｒ−５）（２２２ｍ
ｇ、收率１００％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１、３
０（１５Ｈ、ｍ）、１．４７〜１．９６（５Ｈ、ｍ）、
２．０４（３Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．８
９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ、
ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、６．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝７．６９Ｈｚ）

【００９６】その５ １−アセチルアミノ−１−カルボキシ−１１−メルカプ
トウンデカン〔化合物（ｒ）〕の製造 化合物（ｒ−５）（２２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を
メタノール（３ｍｌ）に溶かし、これに１規定水酸化ナ
トリウム（１．３ｍｌ）を加え室温下２時間攪拌する。
反応液に１規定塩酸を加えｐＨを３．０に調整後、濃縮
し残渣を得る。これをシリカゲルカラムクロマトゴラフ
ィー（２０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１５：
１）で精製し、化合物（ｒ）（１２３ｍｇ、收率６６．
９％）を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ−Ｈ）−

【００９７】その６ トランス−２−〔（１１−アセチルアミノ−１１−カル
ボキシ）ウンデシルチオ〕メチル−３−オキソ−１−シ
クロペンタンカルボン酸〔化合物（９）〕の製造 化合物（ｒ）（５７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と ト
ランス−２−〔（２ＲＳ）−（２、３−Ｏ−イソプロピ
リデン）プロピルスルホニル〕メチル−３−オキソ−１
−シクロペンタンカルボン酸〔化合物（ｃ）〕（６４ｍ
ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍｌ）に溶かし、
これに１規定水酸化ナトリウム（０．６ｍｌ）を加え、
室温下１．５時間攪拌する。反応液に１規定塩酸を加え
ｐＨを６．８に調整後濃縮し、残渣を実施例１と同様に
ＱＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘで精製後、ｐＨは６．８に調
整し、活性炭（１２ｍｌ）に吸着後水洗し、８０％含水
メタノールで溶出する。濃縮することにより、化合物
（９）（２８．９ｍｇ、收率３２．７％）のナトリウム
塩を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ：１．１５〜１．４１
（１６Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．９８（５Ｈ、ｍ）、
１．９９（３Ｈ、ｓ）、２．１０〜２．６５（５Ｈ、
ｍ）、２．７１〜３．００（４Ｈ、ｍ）、４．０８（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６８、８、６Ｈｚ） ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ−Ｎａ）−

【００９８】実施例１０ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔（２Ｒ）−２−アセチルアミノ
−３−オキソ−３−｛１−（４−フェニル）ピペラジニ
ル｝プロピルチオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロペ
ンタンカルボン酸〔化合物（１３）〕の製造 化合物（Ｃ）（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、（２Ｒ）
−２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−〔１−（４−
フェニルピペラジニル）〕プロパンチオール（２９．３
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍｌ）、アセ
トン（１ｍｌ）、さらに１規定水酸化ナトリウム（０．
２ｍｌ）を加え、室温下３時間攪拌する。反応液に１規
定塩酸を加えｐＨ２．８に調整後、シリカゲル（２００
ｍｇ）を加え濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（３０ｍｌ、クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、化合物（１３）（２８．５ｍ
ｇ、収率６３．７％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８
５、２．１３（１Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、
２．０６−２．６０（３Ｈ、ｍ）、２．６３−３．１２
（６Ｈ、ｍ）、３．６８−３．９２（４Ｈ、ｍ）、５．
２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、１５．０２Ｈ
ｚ）、６．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９３（３Ｈ、
ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．４２Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋

【００９９】実施例１１ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔３−（３−ピリジル）プロピル
チオ〕メチル−３−オキソ−１−シクロペンタンカルボ
ン酸〔化合物（１４）〕の製造 化合物（Ｃ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトン
（１ｍｌ）に溶かし、３−（３−ピリジル）プロパンチ
オール（１５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール
溶液（１ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（０．１８
ｍｌ）を加え、室温下３時間攪拌する。反応液を濃縮
し、残渣をＱＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ〔Ｃｌ型、１１０
ｍｌ、０．０５Ｍ−０．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（各
３００ｍｌ、グラジエント エリューション）〕にて精
製する。目的画分を集め１規定塩酸でｐＨ２．８に調整
後、セパビーズＳＰ２０７（１２ｍｌ、日本錬水）に吸
着し、水洗後、８０％含水メタノール及び８０％含水ア
セトンで溶出し目的画分を集めることにより、化合物
（１４）（２９．６ｍｇ、収率８９．８％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８
１−２．０８（３Ｈ、ｍ）、２．１０−２．６０（５
Ｈ、ｍ）、２．６８−３．００（５Ｈ、ｍ）、３．０８
（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．７８（１
Ｈ、ｍ）、８．４０（２Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋

【０１００】実施例１２ （１Ｒ、２Ｓ）−２−〔３−｛３−（１−メチルピリジ
ニウム アイオダイド）｝プロピルチオ〕メチル−３−
オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸〔化合物（１
５）〕の製造 化合物（Ｃ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアセトン
（１ｍｌ）に溶かし、３−｛３−（１−メチルピリジニ
ウム アイオダイド）｝プロパンチオール（３０ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍｌ）、さ
らに１規定水酸化ナトリウム（０．１８ｍｌ）を加え、
室温下２時間攪拌する。反応液を濃縮後、実施例１１と
同様に精製し、化合物（１５）（１７．８ｍｇ、収率４
１％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８
５−２．１０（３Ｈ、ｍ）、２．１２−２．４８（３
Ｈ、ｍ）、２．４８−２．８６（５Ｈ、ｍ）、２．８７
−３．０８（３Ｈ、ｍ）、４．４２（３Ｈ、ｍ）、７．
９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、７．６９Ｈ
ｚ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ）、８．
７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、８．８９（２
Ｈ、ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ、ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ−Ｈ）＋

【０１０１】

【発明の効果】本発明より、２、３−ジ置換シクロペン
タノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩が、強
力な神経細胞分化促進作用を有することが見いだされ
た。よって、本発明記載の２、３−ジ置換シクロペンタ
ノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成
分として含有する薬剤組成物は神経分化促進剤として有
用であり、医薬、例えば中枢神経障害治療剤または末梢
神経障害治療剤への用途が示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/24 Ｃ０７Ｃ 69/24 233/31 233/31 317/44 317/44 323/53 323/53 323/57 323/57 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 213/52 213/52 295/18 295/18 Ａ Ｚ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｋ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［１］ 【化１】 ［式中ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨを示し、Ｙ
   は無置換または置換の直鎖または分鎖状の炭素数７〜２
   ０の脂肪族炭化水素基、直鎖または分鎖状の炭素数１〜
   ６の脂肪族炭化水素基「｛ＣＯＷ１（Ｗ１は無置換また
   は置換の複素芳香環または複素飽和環を示す）で少なく
   とも１個以上の水素原子が置換され、さらにアミノ基か
   ら誘導される基で１個以上の水素原子が置換されてもよ
   い｝、｛ＮＨＣＯＶ１（式中Ｖ１は４〜１１個のハロゲ
   ン原子を有する炭素数２〜５のアルキル基を示す）で少
   なくとも１個以上の水素原子が置換され、さらにカルボ
   キシ基またはそれから誘導される基で１個以上の水素原
   子が置換されてもよい｝、または｛置換または非置換の
   複素芳香単環で少なくとも１個以上の水素原子が置換さ
   れ、さらにアミノ基又はアミノ基から誘導される基で１
   個以上の水素原子が置換されてもよい｝」、または置換
   または非置換の炭素数３〜６の芳香族炭化水素基または
   複素芳香単環を示し、Ｚはカルボキシ基またはそれから
   誘導される基、スルホン酸又はスルホン酸から誘導され
   る基、リン酸又はリン酸から誘導される基、炭素数１〜
   ４の無置換または置換のアルキル基、水酸基、ＯＲ１
   （式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
   ル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル
   基を示す）、ＮＨＣＯＲ２（式中Ｒ２は炭素数１〜４の
   無置換または置換のアルキル基を示す）、ＮＨＳＯ２Ｒ
   ２’（式中、Ｒ２’は炭素数１〜４の無置換又は置換の
   アルキル基又はフェニル基を示す）、複素芳香単環、ハ
   ロゲン原子、または水素原子を示す２、３−ジ置換シク
   ロペンタノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
   塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の一般式［１］において、Ｘ
   がＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが直鎖または分鎖状の炭
   素数７〜２０の脂肪族炭化水素基（カルボキシ基または
   それから誘導される基、またはアミノ基またはアミノ基
   から誘導される基で１個以上の水素原子が置換されてい
   てもよい）を示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ３（式
   中Ｒ３は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基
   を示す）、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原子または炭
   素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、
   またはＣＨ２ＯＣＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無
   置換または置換のアルキル基を示す）を示す請求項１記
   載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその
   薬理学的に許容し得る塩。
3. 【請求項３】請求項１記載の一般式［１］において、Ｘ
   がＳを示し、Ｙが直鎖状の炭素数７〜２０の脂肪族炭化
   水素基｛カルボキシ基、ＣＯＯＲ６（式中Ｒ６は炭素数
   １〜４のアルキル基、アルケニル基、またはアルケニル
   基を示す）またはＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ７、Ｒ８は同一か
   または各々独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル
   基、または炭素数１〜５のアシル基を示す）で２個以上
   の水素原子が置換されている｝を示し、Ｚがカルボキシ
   基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、また
   はアセチルオキシメチル基を示す請求項２記載の２、３
   −ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的に
   許容し得る塩。
4. 【請求項４】請求項１記載の一般式［１］において、Ｘ
   がＳ、Ｙが１１−アセチルアミノ−１１−カルボキシ−
   ｎ−ウンデシル基、Ｚがカルボキシ基を示す請求項３記
   載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその
   薬理学的に許容し得る塩。
5. 【請求項５】請求項１記載の一般式［１］において、Ｘ
   がＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが直鎖状または分鎖状の
   炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基［ＣＯＷ２｛Ｗ２は無
   置換、またはカルボキシ基、炭素数１〜４のヒドロキシ
   アルキル基、フェニル基、またはＣＯＯＲ９（式中Ｒ９
   は炭素数１〜４の置換または無置換のアルキル基を示
   す）で置換された複素飽和環を示す｝で少なくとも１個
   以上の水素原子が置換され、さらにＮＲ１０Ｒ１１（式
   中Ｒ１０、Ｒ１１は同一かまたは各々独立して水素原
   子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
   たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示
   す）で１個以上の水素原子が置換されている］を示し、
   Ｚがカルボキシ基、ＣＯＯＲ３（式中Ｒ３は炭素数１〜
   ４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＨ２Ｏ
   Ｒ４（式中Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４の無置換
   または置換のアルキル基を示す）、またはＣＨ２ＯＣＯ
   Ｒ５（式中Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置換のア
   ルキル基を示す）を示す 請求項１記載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体
   またはその薬理学的に許容し得る塩。
6. 【請求項６】請求項１記載の一般式［１］において、Ｘ
   がＳを示し、Ｙが直鎖状の炭素数１〜６の脂肪族炭化水
   素基｛ＣＯＷ３（Ｗ３は無置換、またはカルボキシ基、
   メトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエチル基、フェ
   ニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換
   された１−アゼチジニル基、１−ピペリジル基、１−ピ
   ロリジニル基、１−ピペラジニル基、または４−モルホ
   リニル基を示す）およびＮＨＣＯＲ１２（式中Ｒ１２は
   炭素数１〜４のアルキル基を示す）でそれぞれ１個の水
   素原子が置換されている｝を示し、Ｚがカルボキシ基、
   メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、またはア
   セチルオキシ基を示す請求項５記載の２、３−ジ置換シ
   クロペンタノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
   塩。
7. 【請求項７】請求項１記載の一般式［１］において、Ｘ
   がＳを示し、Ｙが２−アセチルアミノ−３−オキソ−３
   −（１−ピロリジニル）プロピル基、２−アセチルアミ
   ノ−３−｛１−（２−メトキシカルボニル）ピロリジニ
   ル−３−オキソプロピル基、２−アセチルアミノ−３−
   オキソ−３−（１−ピペリジル）プロピル基、２−アセ
   チルアミノ−３−（４−モルホリニル）−３−オキソプ
   ロピル基、２−アセチルアミノ−３−｛１−（２−メト
   キシカルボニル）アゼチジニル｝−３−オキソプロピル
   基、２−アセチルアミノ−３−オキソ−３−（１−ピペ
   ラジニル）プロピル基、２−アセチルアミノ−３−［１
   −｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル｝］−
   ３−オキソプロピル基、２−アセチルアミノ−３−｛１
   −（４−フェニルピペラジニル）｝−３−オキソプロピ
   ル基、または２−アセチルアミノ−３−｛１−（４−ｔ
   ｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）｝−３−オ
   キソプロピル基を示し、Ｚがカルボキシ基またはメトキ
   シカルボニル基を示す請求項６記載の２、３−ジ置換シ
   クロペンタノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
   塩。
8. 【請求項８】請求項１記載の一般式［１］において、Ｘ
   がＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが直鎖または分鎖状の炭
   素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛ＮＨＣＯＶ１（式中Ｖ
   １は４〜１１個のハロゲン原子を有する炭素数２〜５の
   アルキル基を示す）で少なくとも１個以上の水素原子が
   置換され、さらにカルボキシ基またはＣＯＯＲ１３（式
   中Ｒ１３は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル
   基、アルケニル基またはアルキニル基を示す）で１個以
   上の水素原子が置換されてもよい｝を示し、Ｚがカルボ
   キシ基、ＣＯＯＲ３（式中Ｒ３は炭素数１〜４の無置換
   または置換のアルキル基を示す）、ＣＨ２ＯＲ４（式中
   Ｒ４は水素原子または炭素数１〜４の無置換または置換
   のアルキル基を示す）、またはＣＨ２ＯＣＯＲ５（式中
   Ｒ５は炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基を
   示す）を示す請求項１記載の２、３−ジ置換シクロペン
   タノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。
9. 【請求項９】請求項１記載の一般式［１］において、Ｘ
   がＳを示し、Ｙが直鎖状の炭素数１〜６の脂肪族炭化水
   素基｛ＮＨＣＯＶ２（式中Ｖ２は４〜１１個のフッ素原
   子を有する炭素数２〜５のアルキル基を示す）、および
   カルボキシ基またはＣＯＯＲ１３’（式中Ｒ１３’は炭
   素数１〜４のアルキル基、アルケニル基またはアルキニ
   ル基を示す）でそれぞれ１個の水素原子が置換されてい
   る｝を示し、Ｚがカルボキシ基、メトキシカルボニル
   基、ヒドロキシメチル基、またはアセチルオキシメチル
   基を示す請求項８記載の２、３−ジ置換シクロペンタノ
   ン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩。
10. 【請求項１０】請求項１記載の一般式［１］において、
    ＸがＳを示し、Ｙが２−カルボキシ−２−（ペンタフル
    オロプロピオニル）アミノエチル基であり、Ｚがカルボ
    キシ基、またはヒドロキシメチル基である請求項９記載
    の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬
    理学的に許容し得る塩。
11. 【請求項１１】請求項１記載の一般式［１］において、
    ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが直鎖状または分鎖状
    の炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛置換または非置換
    の複素芳香単環で少なくとも１個以上の水素原子が置換
    され、さらにＮＲ１５Ｒ１６（式中Ｒ１５、Ｒ１６は同
    一かまたは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置
    換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置
    換または置換のアシル基を示す）で１個以上の水素原子
    が置換されてもよい｝を示し、Ｚがカルボキシ基、ＣＯ
    ＯＲ３（式中Ｒ３は炭素数１〜４の無置換または置換の
    アルキル基を示す）、ＣＨ２ＯＲ４（式中Ｒ４は水素原
    子または炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基
    を示す）、またはＣＨ２ＯＣＯＲ５（式中Ｒ５は炭素数
    １〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）を示す
    請求項１記載の２、３−ジ置換シクロペンタノン誘導体
    またはその薬理学的に許容し得る塩。
12. 【請求項１２】請求項１記載の一般式［１］において、
    ＸがＳを示し、Ｙが直鎖状の炭素数１〜４の脂肪族炭化
    水素基｛無置換または炭素数１〜４のアルキル基で置換
    されたピリジン環、または５−テトラゾリル基で１個の
    水素が必ず置換され、ＮＨＣＯＲ１７（式中Ｒ１７は炭
    素数１〜４のアルキル基を示す）で１個の水素原子が置
    換されてもよい｝を示し、Ｚがカルボキシ基、メトキシ
    カルボニル基、ヒドロキシメチル基、またはアセチルオ
    キシメチル基を示す請求項１１記載の２、３−ジ置換シ
    クロペンタノン誘導体またはその薬理学的に許容し得る
    塩。
13. 【請求項１３】請求項１記載の一般式［１］において、
    ＸがＳを示し、Ｙが３−（３−ピリジル）プロピル基、
    ３−｛（１−メチルピリジニウム アイオダイド）｝プ
    ロピル基、または２−アセチルアミノ−２−（５−テト
    ラゾリル）エチル基を示し、Ｚがカルボキシ基またはメ
    トキシカルボニル基を示す請求項１２記載の２、３−ジ
    置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的に許容
    し得る塩。
14. 【請求項１４】請求項１〜１３のいずれかに記載の２、
    ３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的
    に許容し得る塩を有効成分とする医薬。
15. 【請求項１５】請求項１〜１３のいずれかに記載の２、
    ３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的
    に許容し得る塩を有効成分とする中枢神経障害治療薬。
16. 【請求項１６】請求項１〜１３のいずれかに記載の２、
    ３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的
    に許容し得る塩を有効成分とする末梢神経障害治療薬。
17. 【請求項１７】請求項１〜１３のいずれかに記載の２、
    ３−ジ置換シクロペンタノン誘導体またはその薬理学的
    に許容し得る塩を有効成分とする神経細胞分化促進剤。