CZ237598A3 - 2,3-disubstituované cyklopentanonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich lékařské využití - Google Patents

2,3-disubstituované cyklopentanonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich lékařské využití Download PDF

Info

Publication number
CZ237598A3
CZ237598A3 CZ982375A CZ237598A CZ237598A3 CZ 237598 A3 CZ237598 A3 CZ 237598A3 CZ 982375 A CZ982375 A CZ 982375A CZ 237598 A CZ237598 A CZ 237598A CZ 237598 A3 CZ237598 A3 CZ 237598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
sch
cooh
Prior art date
Application number
CZ982375A
Other languages
English (en)
Inventor
Seiichi Saito
Tomio Morino
Kuniko Masuda
Original Assignee
Nippon Kayaku Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co. Ltd. filed Critical Nippon Kayaku Co. Ltd.
Publication of CZ237598A3 publication Critical patent/CZ237598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/517—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/26—Saturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejích lékařského využití, zejména jeho využití jako nového urychlovače diferenciace neuronů.
Dosavadní stav techniky
Ukázalo se, že nervový růstový faktor (dále jen „NGF) vzhledem k tomu, že vykazuje určitou aktivitu pokud jde o prodloužení neurapofýzy a regulaci produkce neurotransmiteru [„Age, sv. 8, str. 19 (1985)] má, in vitro, regenerační vliv na nervové buňky senilních živočichů. Na druhé straně je známo, že buňky PC 12, tj . kmenové buňky, produkované klonováním určitých druhů hnědých buněk dřeně nadledvin myší, jsou ovlivněny přidáním NGF tak, že dojde k zastavení jejich propagace a tyto buňky se začnou diferencovat na sympatické, nervovým buňkám podobné, buňky mající neurapofýzu. Objevení těchto aktivit NGF vedlo odborníky v daném oboru k tomu, že na NGF začali nahlížet jako na potenciální účinnou látku, kterou by bylo možné využít ve farmaceutických kompozicích působících proti demenci. Ukázalo še, že růst neurapofýzy indukuje kromě NGF rovněž například fibroblastový růstový faktor neboli Interleukin 6 atd. V poslední době se rovněž ukázalo, že prodloužení neurapofýzy indukuje také Sutarosuporin • 4« 4
44«4 i
01-1078-98 Ho
(nízkomolekulární látka) [„Neurochemistry, sv. 26, str. 200 až 220 (1987)].
To, že výše zmíněný Sutarosuporin je nízkomolekulární látkou odlišnou od NGF, vede k domněnce, že se bude pokračovat v jeho vývoji pro lékařské účely. Nicméně v současnosti se zatím tato látka nedá vzhledem ke své silné toxicitě využít.
V nedávné době se zjistilo, že aktivita fyziologicky aktivní látky NK 175203 produkované mikroorganizmem Streptomyces sp. NK 175203 (FERM BP-4372) spočívá v indukci prodloužení neurapofýzy (WO 95/31992).
Dá se tedy rovněž očekávat vývoj fyziologicky aktivní látky, jakou je NK 175203 (dále jen „cystacyklin), která je nízkomolekulární látkou s nízkou toxicitou,pro lékařské účely. Nicméně vyprodukované množství této látky je vzhledem k tomu, že je produkována mikroorganizmem velmi malé. Z výše uvedeného vyplývá, že je poptávka po sloučenině získané chemickou syntézou, která by měla nízkou toxicitu a vysokou účinnost, pokud jde o podporu indukce neurapofýzy.
Podstata vynálezu
Na základě výsledků různých studií strukturní analýzy cystacyklinu a jeho derivátů se zjistilo, že cyklopentanonový derivát potřebuje alespoň jednu substituovanou nižší alkylovou skupinu, jako substituent na cyklopentanonovém kruhu, aby účinně podporoval nervovou diferenciaci. Výhodnou sloučeninou, pokud jde o tuto aktivitu, je cyklopentanonový derivát, který má jednu ·* **··
01-1078-98 Ho substituovanou nižší alkylovou skupinu na cyklopentanonovém kruhu a další substituent v následující poloze. Ukázalo se, že výhodnějšími sloučeninami jsou níže popsané
2,3-disubstituováné cyklopentanonové deriváty obecného vzorce (I) nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl.
Vynález se týká 3-substituovaného cyklopentanonového derivátu který je v poloze 2 substituován nižší alkylovou skupinou, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tento derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se konkrétněji týká 2,3-disubstituovaného cyklopentanonového derivátu obecného vzorce (I)
ve kterém
X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu;
Y znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhliku, který je substituovaný nebo neéubstituovaný, přičemž molekulová hmotnost uhlovodíkového zbytku je 15 až 400 a uhlovodíkový zbytek, pokud představuje cyklickou skupinu, může obsahovat I nebo 2 heteroatomy; a
Z znamená karboxylovou skupinu, skupinu odvozenou z karboxylové skupiny, alifatický uhlovodíkový zbytek mající
01-1078-98 Ho až 4 atomy uhlíku, který je substituovaný nebo nesubstituovaný;
nebo jeho farmakologicky přijatelné soli a způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice obsahující tento derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález poskytuje novou sloučeninu, která urychluje diferenciaci neuronů. Sloučenina podle vynálezu má dva nebo více asymetrických uhlíkových atomů, takže může být opticky aktivní nebo opticky inaktivní látkou, přičemž výhodné je, pokud je tato sloučenina opticky aktivní látkou.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje uvedenou sloučeninu a která je použitelná jako urychlovač diferenciace neuronů.
Sloučenina podle vynálezu ovlivňuje diferenciaci neuronů a je použitelná jako činidlo působící proti demenci, jako ochrana neuronů a jako látka na léčení periferní neuropatie způsobené cukrovkou a dalšími chorobami, takže vynález poskytuje činidlo a způsob pro léčení těchto chorob.
Vynález se rovněž konkrétně týká:
(1) farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou složku
2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát, který je aktivní při urychlování diferenciace neuronů a má následující obecný vzorec (I) (I)
01-1078-98 Ho • ·
ve kterém
X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu;
Y znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituovaný nebo nesubstituovaný, přičemž molekulová hmotnost uhlovodíkového zbytku je 15 až 400 a uhlovodíkový zbytek, pokud představuje cyklickou skupinu, může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy; a
Z znamená karboxylovou skupinu, skupinu odvozenou z karboxylové skupiny, alifatický uhlovodíkový zbytek mající 1 až 4 atomy uhlíku, který je substituovaný nebo nesubstituovaný;
nebo jeho farmakologicky přijatelné soli s výjimkou kyseliny (IR,2S)-2-[(2R)-(2-aceylamino-2-karboxyethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové (cystacyklinu).
Vynález se dále týká farmaceutické kompozice obsahující účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič.
(2) Vynález se týká urychlovače diferenciace neuronů, který obsahuje jako účinnou látku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát (s výjimkou cystacyklinu) obecného vzorce (1), jehož definice je uvedena v odstavci (1), nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Vynález se dále týká farmaceutické kompozice (popsané v odstavci (1)), kterou lze použít jako urychlovač diferenciace neuronů.
01-1078-98 Ho • · »♦·· • 4 4 · 4 «4 4 4 4 4 * 4 4 4 4 4 4 (3) Vynález se týká farmaceutické kompozice nebo urychlovače diferenciace neuronů {odstavec (1) nebo (2)), ve kterých jsou 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl charakteristické tím, že uhlovodíkovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku, který je vyjádřen v obecném vzorci (I) jako substituent Y (zmíněný v odstavci (1)), je [1] alkylová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituována jedním až třemi substituenty nebo [2] pyridinová skupina nebo pyrimidinylová skupina, která může být substituována jedním nebo třemi substituenty, přičemž každý substituent se zvolí ze skupiny tvořené:
(i) karboxylovou skupinou nebo skupinou z ní odvozenou;
(ii) aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou; a (iii) hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou.
(4) Vynález se týká urychlovače diferenciace neuronů, který obsahuje jako účinnou složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl (zmíněné ve výše uvedeném odstavci (3)) nebo farmaceutické kompozice, která dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž (A) každý substituent Y. obecného vzorce (I) (zmíněného v odstavci (3)) znamená ··♦♦ ·♦ *· * 4
01-1078-98 Ho
4 4 · 4 4 4 « 44 4 4 44 4 (i) karboxylovou skupinu nebo z ní odvozenou skupinu -CORi, ve které Rx znamená -0R2 nebo -NR3R4; R2 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku; R3 a R4 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku, které mohou mít jeden, resp. více, substituentů;
(ii) aminoskupinu nebo z ní odvozenou skupinu, znázorněnou jako -NRsRe; přičemž R5 a R6 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, resp. acylovou skupinu, mající 1 až 20 atomů uhlíku; nebo (iii) hydroxyskupinu nebo skupinu odvozenou z hydroxylové skupiny znázorněnou jako -OR7; ve které R7 znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku, které mohou mít jeden nebo více substituentů; přičemž (B) karboxylová skupina nebo skupina odvozená z karboxylové skupiny v substituentu Z obecného vzořce (I) (zmíněného v odstavci (1)), znamená skupinu znázorněnou jako -CORs nebo -CH20R9; ve kterých R0 znamená nezávisle stejnou skupinu jako Rj.; a R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku.
(5) Vynález se týká urychlovače diferenciace neuronů, který obsahuje jako účinnou složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceutické kompozice, která dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž v obecném vzorci (I) (zmíněném v odstavci (1)) je uhlíkovým zbytkem majícím 1 až 6 atomů uhlíku v substituentu Y ·» ···· ·· ··«·
01-1078-98 Ho [1] alkylová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná nebo [2] pyridinoskupina nebo pyrimidinylová skupina, která je substituovaná, přičemž substituentem je alespoň jedna skupina zvolená z množiny tvořené (i) karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou mající 1 až 6 atomů uhlíku;
(ii) aminoskupinou nebo acylaminoskupinou; a (iii) hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou mající 1 až 6 atomů uhlíku a pokud jé počet substituentů vyšší než jeden, mohou je tvořit stejné nebo různé skupiny; přičemž
Z znamená karboxylovou skupinu, alkoxylkarbonylovou skupinu mající 1 áž 6 atomů uhlíku, hydroxymethylovou skupinu nebo acyloxymethylovou skupinu mající 1' až 20 atomů uhlíku.
(6) Vynález se týká urychlovače diferenciace neuronů, který obsahuje jako účinnou složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceutické kompozice, která dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič,' přičemž v obecném vzorci (I) (zmíněném v odstavci (1))
X znamená atom síry, atom kyslíku, sulfonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu a uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku v Y znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která má
01-1078-98 Ho φφ <«*« •Φ ΦΦΦΦ • Φ φ« • φ · · · φ φ φ φ φ • φ φφφ φ φφ φφφ φ · φ » φ · φ φφφ» φ * jednoho nebo dva substituenty a oba se zvolí z množiny tvořené (i) karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou;
(ii) aminoskupinou nebo acylaminoskupinou; a (iii) hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou;
a pokud jsou přítomny dva substituenty, mohou představovat stejné nebo rozdílné skupiny a
Z znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo acyloxymethylovou skupinu.
(7) Vynález se týká urychlovače diferenciace neuronů, který obsahuje jako účinnou složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceutické kompozice, která dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič (zmíněný v odstavci (5)), přičemž v obecném vzorci (I) (zmíněném v odstavci (1)),
X znamená atom síry, atom kyslíku nebo sulfonylovou skupinu a
Y znamená 2-karboxy-2-amino (nebo acylamíno)-ethylskupinu, 2-alkoxykarbonyl (nebo alkenyloxykarbonyl)-2aminoethylovou skupinu, 2-alkoxykarbonyl (nebo alkenyloxykarbonyl)-2-acylaminoethylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-amino (nebo acylamíno)ethylovou skupinu; a
01-1078-98 Ho *4 ·««+ 4* »· ·· « » · * · +«··« ·«« 4·· «4·· • · · · · V · · ·····* « · φ · 4 4 · · 4 ·
Z znamená hydroxymethylovou skupinu acyloxymethylovou skupinu.
nebo (8) Vynález se týká urychlovače diferenciace neuronů, který obsahuje jako účinnou složku 2,3-disubstituovaný cyklopentanonový derivát (s výjimkou cystacyklinu) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceutické kompozice, která dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž v obecném vzorci (I) (zmíněném v odstavci (1)) (I) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(OH)-CH2OH a Z znamená -CH2OCOCH3;
(II) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -CH2OCOCH3;
(III) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -CH20H;
(IV) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHC0CH3 a Z znamená -CH2OCOCH3;
(V) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-OH a Z znamená -CH2OCOCH3;
(VI) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-S[3- (C00CH3) -pyridino-2-yl] a Z znamená -CH2OH;
(VII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOCH3)NHCOCH3 a Z znamená -COOH;
(VIII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2S-CH2-CH(C00CH2-CH=CH2)NHC0CH3 a Z znamená -COOH;
01-1078-98 Ho «4 «4 • · 4 · 4 «4 4 •4 «44 444 »4 «** • 4
(IX) skupina znázorněna jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -COOH;
(X) skupina znázorněna jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(C00H)NHC0CH3 a Z znamená -COOCH3;
(XI) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHC0CH3 a Z znamená -COOCH3;
(XII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHCOCH3 a Z znamená -COOH; nebo (XIII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH20-CH2-CH(0H)-CH20H a Z znamená -CH2OH.
(9) Vynález se týká 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových derivátů následujícího obecného· vzorce (I) (I) ve kterém X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo iminoskupinu;
Y znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituovaný nebo nesubstituovaný, celý má molekulovu hmotnost 15 až 400 a pokud tvoří cyklickou
01-1078-98 Ho
9« · · » · » »·« »··«« · 9 ·· ·· 94 «4 nebo 2 heteroatomy;
nebo z ní odvozenou zbytek mající 1 až 4 »» 4449 ·· ··<* 49 ·* * * * · » · 4 · · * • · « · «4 skupinu, potom může obsahovat v kruhu a
Z znamená karboxylovou skupinu skupinu nebo alifatický uhlovodíkový atomy uhlíku, který je substituovaný nebo nesubstituovaný;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž výjimku tvoří případ, kdy Z znamená nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo aldehydovou skupinu, pokud -X-Y znamená -S-Ph, kdy Z znamená -COOCH3 nebo -CN, potom -X-Y znamená -SO-Ph nebo -SO2-Ph, pokud Z znamená -COOCH3, potom -X-Y znamená -SO2-CH3 a pokud sloučenina obecného vzorce (I) znamená kyselinu (IR,2S)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylovou (cystacyklin).
(10) Vynález se týká 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových derivátů nebo jejich farmakologicky přijatelné soli v jejich obecném vzorci (I) (zmíněném v odstavci (1))
X znamená skupinu znázorněnou jako atom kyslíku, atom síry, sulfonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu; uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku v Y znamená (a) substituovaný nebo nesubstituovaný a nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek nebo (b) substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický uhlovodíkový zbytek obsahující šestičlenný kruh s atomem dusíku; a Z znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu odvozenou z této karboxylové skupiny nebo alifatický uhlovodíkový zbytek mající 1 až 4 atomy uhlíku, který je substituovaný nebo
Μ φφφφ • ΦΦΦ
01-1078-98 Ho • * · · · Φ Φ φ φ e Φ φ φ ·Φ«Φ φφφφ Φ Φ nesubstituovaný (za předpokladu, že Z reprezentuje jinou skupinu než C00CH3, pokud X-Y znamená SO2CH3 a s výjimkou cystacyklinu).
(11) Vynález se týká 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových .derivátů (s výjimkou cystacyklinu) nebo jejich farmakologicky přijatelné soli (zmíněných v odstavci (9)) , ve kterých X znamená atom kyslíku nebo atom síry.
(12) Vynález se týká 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových derivátů (s výjimkou cystacyklinu) nebo jejich farmakologicky přijatelné soli (zmíněných v odstavci (9)), ve kterých uhlovodíkový zbytek mající 1 až '6 atomů uhlíku substituentu Y znamená [1] alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituována nebo [2] pyridinovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, která je substituována, přičemž počet substituentů je jeden nebo tři a substituent na alkylové skupině se zvolí ze skupiny tvořené (i) karboxylovou skupinou nebo skupinou z ní odvozenou;
(ii) aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou; a (iii) hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou; a «4 4 44 4
01-1078-98 Ho · · · · · « 4 · · 4 4 4 · 4 444« · 4 substituentem na pyridinoskupině nebo pyrimidinylové skupině je nižší alkylová skupina nebo skupina popsaná v substituentu na uvedené alkylové skupině; a
Z znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu z ní odvozenou.
(13) Vynález se týká 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových derivátů (s výjimkou cystacyklinu) nebo jejich farmakologicky přijatelné soli, ve kterých v substituentu Y (zmíněného v odstavci (11)) (i) je karboxylovou skupinu nebo z ní odvozenou skupinou skupina znázorněná jako -CORi; ve které Rx znamená -0R2 nebo -NR3R4; R2 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku; R3 a R4 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, resp. acylovou skupinu, mající 1 až 20 atomů uhlíku;
(ii) je aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou skupina znázorněná jako -NR5R6; R5 nebo R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, resp. acylovou skupinu, mající 1 až 20 atomů uhlíku;
(iii) je skupinou odvozenou z hydroxylové skupiny skupina znázorněná jako -OR7; ve které R7 znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku; a skupina odvozená z karboxylové skupiny v substituentu Z znamená skupinu znázorněnou jako -CORe nebo -CHORg; ve kterých Rs znamená nezávisle stejnou skupinu jako Rx; a R9 «· toto·· • · ·
01-1078-98 Ho ·· · · · · · · · · • * ·· · ·· · · · *«· to · to totototo · · znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku.
(14) Vynález se týká 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových derivátů nebo jejich farmakologicky přijatelné soli (zmíněných v odstavci (12)), ve kterých v substituentu Y (zmíněného v odstavci (12)) je substituentem alespoň některá skupina zvolená z množiny tvořené (i) karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou mající 1 až 6 atomů uhlíku;
(ii) aminoskupinou nebo acylaminoskupinou; a (iii) hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou mající 1 až 6 atomů uhlíku a pokud je počet substituentů vyšší než jeden, mohou je tvořit stejné nebo různé skupiny; přičemž
Z znamená karboxylovou skupinu, alkoxylkarbonylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethylovou skupinu nebo acyloxymethylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku.
(15) Vynález se týká 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových derivátů (s výjimkou cystacyklinu) nebo jejich farmakologicky přijatelné soli, ve kterých v obecném vzorci (I) (zmíněném v odstavci (1)) (I) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(OH) -CH2OH a Z znamená -CH2OCOCH3;
(II) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -CH2OCOCH3;
•4 44·«
4·« · « ·
01-1078-98 Ho • · · · 4 · ·· ··· ··* 4 · · · 4 · · · · * (III) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH (COOH) NHCOCH3 a Z znamená -CH2OH;
(IV) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHCOCH3 a Z znamená -CH2OCOCH3;
(V) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-OH a Z znamená -CH2OCOCH3;
(VI) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2(3C00CH3)-pyridino a Z znamená -CH20H;
(VII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOCH3)NHCOCH3 a Z znamená -COOH;
(VIII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3 a Z znamená -COOH;
(IX) skupina znázorněna jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -COOH;
(X) skupina znázorněna jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -COOCH3;
(XI) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHCOCH3 a Z znamená -COOCH3;
(XII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHCOCH3 a Z znamená -COOH; nebo (XIII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH20-CH2-CH(OH)-CH2OH a Z znamená -CH2OH.
01-1078-98 Ho
4444 4· 4«·· ·· ·«
4 4 · 4 4444
444 444 4444
4 444 4 44 444444
4444 4444 4 4 (16) Vynález se týká způsobu přípravy 2,3disubstituovaného cyklopentanonového derivátu následujícího obecného vzorce (Ia)
XZ^ (Ia) (ve kterém X2 znamená atom síry, atom kyslíku nebo iminoskupinu; a Y a Z znamenají výše popsané skupiny) nebo jejich farmakologicky přijatelné soli, který je charakteristický uvedením reakčního derivátu 2-hydroxymethylové skupiny v 2-hydroxymethyl-3-substituovaném cyklopentanonu obecného vzorce (II)
(ve kterém Z' je shodné se Z a pokud má Z' funkční skupinu, potom může být v případě, že je to nezbytné, tato funkční skupina chráněna) (1-karbonylová skupina může být v případě nezbytnosti chráněna) (dále označen pouze jako reakční derivát) do reakce se sloučeninou obecného vzorce (III)
HX2-Y (III) (ve kterém X2 a Y mají výše uvedenou definici) a pokud je to nutné odstraněním ochranné skupiny.
01-1078-98 Ho ««·· ·· ··»* ·* *1 • * « ·· · ··«« • · · · · · · · · · • v ·«· · · · »··«·» »··· » ♦ · · · (17) Vynález se týká způsobu přípravy podle odstavce (15), který je charakteristický tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě pohybující'se mezi 0°C a teplotou varu rozpouštědla.
I (18) Vynález . se týká způsobu přípravy 2,3disubstituovaného cyklopentanonového derivátu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli podle výše uvedeného odstavce (15), ve kterém je reakčním derivátem 3substituovaný-2-methylencyklopentanonový derivát obecného vzorce (IV), (V), (VI) nebo (VII)
(IV)
O
Z’ (VI)
(ve kterých Rio znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 10 atomů uhlíku; a Z' je shodný se Z a funkční skupina je v případě potřeby chráněna).
01-1078-98 Ho ·· »«·« ·« ··· ·· ·♦ * * « · · · »*·· ♦ · · ··· *··· • · · β · t ·· »···«· ···· ·· « · (19) Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny (IR,2S)-2-[(2R)-2 chráněné nebo nechráněné amino-2karboxyethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové nebo jejího alkylesteru nebo její farmakologicky přijatelné soli, který je charakteristický tím, že se N-chráněný-Lcystein uvede do reakce s (2S,3R)-karboxy-2-sulfonylmethylcyklopentanonovým derivátem obecného vzorce (XII)
(ve kterém R10 znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 9 atomů uhlíku, který může být substituovaný a pokud je zbytek substituovaný, potom může být substituentem jeden člen nebo kombinace dvou nebo více členů zvolených z množiny tvořené atomy halogenů, nitroškupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou mající 1 až 9 atomů uhlíku a arylovou skupinou a tyto substituenty mohou být chráněny, pokud je tento substituent funkční skupinou), jeho solí nebo jeho alkylesterem nebo kyselinou 2methyliden-3-oxo-l-cyklopentankarboxylovou obecného vzorce (V')
nebo její solí nebo alkylesterem a v případě nutnosti se odstraní ochranná skupina.
01-1078-98 Ho φφ φφφφ φφ ·φ • · * «φ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φφφφ φ φφφ φ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ
ΦΦΦΦ (20) Vynález se týká 2-methylencyklopentanonového derivátu substituovaného v poloze 3 obecného vzorce (IV), (V), (VI) nebo (VII)
O pRl 0 u O
Z' (VI)
(ve kterých R10 znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 10 atomů uhlíku; a Z' je shodné se Z za předpokladu, že jejich funkční skupina je v případě nutnosti chráněna) s výjimkou případu, kdy Z' v obecném vzorci (V) znamená COOH nebo COOCH3 a kdy Z' v obecném vzorci (VI) znamená COOH nebo COOCH3 a Ri0 znamená methylovou nebo fenylovou skupinu; nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
(21) Vynález se týká (2S, 3R)-3-chráněného hydroxymethyl-2-thiomethylcyklopentanonového derivátu následujícího obecného vzorce (XI)
01-1078-98 Ho
4444 44 ··· ·4 44
4 44 4 4444
44« 44 4 4 4 · 4
4 444 4 44 444444
44*4 4444 4 4
(XI) (ve kterém znamená ochrannou skupinu hydroxyskupiny a R10 má výše zmíněnou definici) nebo jeho soli.
(22) Vynález se týká urychlovače diferenciace neuronů nebo farmaceutické kompozice, které jsou charakteristické tím, že obsahují jako účinnou složku cyklopentanonový derivát, který má jako substituent na cyklopentanonovém kruhu alespoň jednu substituovanou nižší alkylovou skupinu a který je aktivní při urychlování diferenciace neuronů, nebo jeho farmakologicky přijatelné soli.
Nejvýhodnější provedení vynálezu
Výrazem „aktivita při urychlování diferenciace neuronu, jak je zde použit, se rozumí aktivita při prodlužování nervu podobné apofýzy manifestované na buňkách PC 12 metodou testování, která bude popsána dále.
U cyklopentanonového derivátu podle vynálezu, který má jako substituent na cyklopentanonovém kruhu alespoň jednu substituovanou nižší alkylovou skupinu, není omezen počet substituentů, druh substituentu a druh substituentu na uvedené nižší alkylové skupině, pokud vykazuje aktivitu při urychlování diferenciace neuronů.
01-1078-98 Ho ·· φφφφ
ΦΦ φφφφ • · φ φ φ φ ΦΦ·· φφφ φφ φ φφφφ • Φ ΦΦΦΦ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ
Cyklopentanonový derivát má vhodně dva nebo obecně více substituentů a vhodnými polohami substituce na cyklopentanonovém kruhu jsou výhodně polohy 2 a 3. Poloha substituce uvedené nižší alkylové skupiny není konkrétně nikterak omezena a výhodně se nachází v poloze 2 cyklopentanonového kruhu.
Nižší alkylová skupina uvedené substituované nižší alkylové skupiny je skupina, která je odstraněna alespoň dvěmi atomy uhlíku z nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem a která má 1 až 6 atomů uhlíku, například methylenová skupina, ethylenová skupina, 1,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina atd., přičemž výhodná je methylenová skupina, přičemž substituentem uvedené substituované nižší alkylové skupiny je vhodně substituent znázorněný jako Y-X- (ve kterém mají Y, X již výše uvedenou definici).
Pokud má cyklopentanonový derivát uvedenou substituovanou nižší alkylovou skupinu jako substituent v poloze 2 cyklopentanonového kruhu, potom je vhodné aby měl tento cyklopentanonový derivát další substituent v pozici 3
tohoto kruhu. Výhodným cyklopentanonového kruhu zmíněnou definici. substituentem je skupina Z, v poloze 3
která má výše
Výraz „uhlovodíkový zbytek, jak je zde uveden,
označuje skupinu, která zbyde po odstranění j ednoho
vodíkového atomu z nasyceného nebo nenasyceného uhlovodíku (který, pokud je cyklický, může obsahovat jeden nebo více heteroatomů).
Tyto skupiny horní úrovně pojmové hierarchie, jako například uhlovodíkové zbytky, alifatické uhlovodíkové
01-1078-98 Ho • 4 4444
44
4 4 44 4 4444
4 44 « 444»
4 444 4 44 444444
4444 4444 4 4 zbytky, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, aromatické cyklické skupiny, acylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, alkoxyskupiny a alkoxykarbonylové skupiny atd., které se používají v rámci vynálezu, jsou používány, neníli stanoveno jinak, ve smyslu zahrnujícím jak nesubstituovanou skupinu, tak skupinu mající jeden nebo více substituentů.
Substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a mající celkovou molekulovou hmotnost alespoň 15 až 400, který je reprezentován ve výše zmíněném obecném vzorci (I) jako substituent Y, může být acyklický, cyklický, nasycený nebo nenasycený. Uhlovodíkový zbytek, pokud znamená cyklickou skupinu, může ve svém kruhu obsahovat například heteroatomy, jako napříkladatom kyslíku, atom dusíku, atom síry, atd. Ačkoliv může být tento uhlovodíkový zbytek substituovaný nebo nesubstituovaný, z pohledu fyziologické aktivity je výhodné, pokud obsahuje jeden nebo více substituentů.
Pokud je uhlovodíkovým zbytkem nesubstituovaný alifatický uhlovodíkový zbytek, může být tento zbytek přímý nebo větvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený. Jako příklady acyklického nebo cyklického uhlovodíkového zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku lze citovat (1) alkylové skupiny, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylové skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina, 2-methylbutylová skupina a hexylová skupina, atd.; (2) alkenylové skupiny, jako je například vinylová skupina a allylová skupina, atd.; a (3) cykloalkylové skupiny, jako je například cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a
01-1078-98 Ho *· ··«· ·· «»·· ·· *· • · · ·· · «··· • * * *»» ·«·· · · · « · · ·»·«·· ···«««·· * ft piperidinylová skupina, atd. Zpravidla je výhodné, pokud jsou uhlovodíkové zbytky acyklické. Jako příklady substituovaného alifatického uhlovodíkového zbytku lze citovat například skupiny substituované 1 až 4, výhodně 1 až 3 a výhodněji 1 až 2 substituenty na výše zmíněných nenasycených alkylových, alkenylových nebo cyklických skupinách. Substituent nemá žádné konkrétní omezení s výjimkou skupiny, která by sloučeninu podle vynálezu zbavovala její fyziologické účinnosti. Celková molekulová hmotnost skupiny reprezentované písmenem Y včetně substituentu není vyšší než 400, výhodně není vyšší než 300 a nejvýhodněji není vyšší než 150.
Příklady substituentu jsou:
(i) karboxylová skupina a skupiny z ní odvozené;
(ii) aminoskupina a skupiny z ní odvozené;
(iii) hydroxyskupina a skupiny z ní odvozené; a (iv) atomy halogenů, atd.
Skupiny, které jsou odvozeny z karboxylové skupiny (výše uvedená skupina (i)), zahrnují například (1) aldehydové skupiny získané redukcí karboxylové skupiny a (2) skupiny vznikající esterifikací nebo amidací karboxylové skupiny a nitrilovou skupinu získanou další oxidací amidoskupiny. Protože karboxylová skupina a z ní odvozené skupiny jsou vhodné jako výše zmíněné substituenty, jsou citovány skupiny reprezentované vzorcem -CORi, ve kterém Ri znamená alkoxyskupinu reprezentovanou obecným vzorcem -OR2 (pokud R2 znamená uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být substituovány) nebo nesubstituovanou nebo substituovanou aminoskupinu reprezentovanou obecným vzorcem -NR3R4 (ve kterém R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíků, alkylovou skupinu s 1 až 6
01-1078-98 Ho
4*4» •4 »444 »· 44
4 44 4 ·4*4 ··* 44* · · 4 4 • · 444 4 4« »4*444 •4*4 44*4 4 « atomy uhlíku, které mohou být substituovány, nebo acylovou skupinu 1 až 20 atomy uhlíku, které mohou být substituovány). Uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který může mít jeden nebo více substituentu, je v R2 definován stejným způsobem jako v případe definice uhlovodíkového zbytku v souvislosti se substituentem Y.
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v R3 a R4 je definována stejně jako v případě alifatického uhlovodíkového zbytku. Acylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v R3 a R4 zahrnují acetylovou skupinu, mono-, dinebo trihalogenoacetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butanoylovou skupinu, pentanoylovou skupinu, heptanoylovou skupinu, heptadekanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu a halogenobenzoyly, atd. Uhlovodíkový zbytek s 1 až 20 atomy uhlíku, který se váže na karbonylovou skupinu, může být přímý, větvený nebo cyklický a může být substituován.. V těchto skupinách jsou výhodné acylové skupiny s 1 až: 6 atomy uhlíku, výhodnější acylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a nejvýhodnější je acetylová skupina. Substituent může být shodný se substituentem již popsaným v souvislosti s alifatickým uhlovodíkovým zbytkem.
Jako aminoskupinu nebo z ní odvozenou skupinu (výše uvedená skupina (ii)) lze citovat (1) aminoskupiny, mononebo disubstituované aminoskupiny reprezentované obecným vzorcem -NR5R6 (ve kterém Rs a R6-mohou být identické nebo odlišné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituovaná, nebo acylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být substituována a- (2) nitroskupinu získanou oxidací aminoskupiny. Specifické příklady Rs a R6 jsou stejné jako
01-1078-98 Ho »4 4 44 4 ·· 4 4«· • · 4 4 · 4 4 • · 4 4 4 44 4
4 44
4 4 • 4 4
444 «44
4 ty, které již byly citovány v souvislosti se substituenty R3 a R4.
Skupiny odvozené z hydroxylové skupiny (výše zmíněná skupina (iii)) zahrnují skupiny, které byly získány například alkylací nebo acylací hydroxylové skupiny. Příkladem jsou skupiny, které jsou reprezentovány obecným vzorcem -OR7 (ve kterém R7 znamená uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který může být substituován nebo acylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být substituována). Jako uhlovodíkový zbytek nebo acylovou skupinu v R7 lze citovat příklady již citované v souvislosti s definováním skupiny Y.
Halogenové atomy zahrnují atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atd.
Typickými příklady substituentu na uhlíkových atomech alifatického zbytku s 1 až 6 atomy uhlíku je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, acylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem substituovaná acylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupina. Z acylaminoskupin je výhodná například acetylaminoskupina a trifluoroacetylaminoskupina, atd. Z alkoxykarbonylových skupin je výhodná například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonyiová skupina, propoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, atd.
Pokud je uhlovodíkovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku aromatický uhlovodík, potom může být aromatickým uhlovodíkem, jehož kruh sestává pouze z atomů uhlíku nebo aromatickým uhlovodíkem, jehož kruh obsahuje rovněž heteroatomy, zpravidla například nenasycené cyklické
01-1078-98 Ho ·· φφ ·· · »· • · · · φ φ*·· • Φφ φφφ «Φφφ • · ΦΦΦΦ φφ φφφ «φφ φφφ· ΦΦΦΦ φ φ uhlovodíky s 5 až 6 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, piradinylovou skupinu, pyrolylovou skupinu, atd. Tyto aromatické uhlovodíky mohou obsahovat jeden nebo více substituentů. Příkladem těchto substituentů jsou alifatické uhlovodíkové zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku a stejný substituent, jako byl použit ve výše zmíněné skupině Y.
Výhodně je skupinou Y alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku a obsahující jeden až dva substituenty. Tento substituent se zvolí z množiny tvořené (i) karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovými skupinami, (ii) aminoskupinou nebo acylamíno skupinami a (iii) hydroxylovou skupinou nebo alkcxyskupinami. Pokud jsou v alkylové skupině dva substituenty, potom mohou být vzájemně identické nebo odlišné. Jako „alkylovou skupinu a „acylovou skupinu, které jsou zmíněny v těchto skupinách, lze beze změny použít již popsané alkylové a acylové skupiny. Jako příklady alkoxyskupiny lze například citovat nasycené nebo nenasycené skupiny, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexoxyskupinu a allyloxyskupinu, atd., a výhodně jmenované skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodnými příklady skupiny Y jsou následující skupiny: 2-karboxyethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina,
2- aminoethylová skupina, 2-acetylamínoethylová skupina,
3- hydroxypropylová skupina, 3-karboxypropylová skupina, 3-methoxykarbonylpropylová skupina, 2-karboxy-2-acetylaminoethylová skupina, 2-karboxy-2-aminoethylová skupina, 2-karboxy-2-trifluoroacetylaminoethylová skupina, . 2-karboxy-2-pentadekanoylaminoethylová skupina, 2-methoxykarbo01-1078-98 Ho «9 9999
9· Μ·^. ** • ♦ •'MÍ· * * • · 9 <Tr 9 · • 9 · · · nyl-2-acetylaminoethylová skupina, 2-ethoxykarbonyl-2acetylaminoethylová skupina, 2-propoxykarbonyl-2-acetylaminoethylová skupina 2-allyloxykarbonyl-2-acetylaminoethylová skupina a 2,3-dihydroxypropylová skupina.
Pokud jde o skupinu X v obecném vzorci (I), znamená výhodně atom síry, atom kyslíku, sulfonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu a nejběžnějšími jsou atom síry nebo atom kyslíku.
Výhodnými příklady skupiny -X-Y v obecném vzorci (I) je alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může mít jeden nebo dva substituenty, alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může mít jeden nebo dva, substituenty, alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může mít jeden nebo dva substituenty, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může mít jeden nebo dva substituenty a alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která může mít jeden nebo dva substituenty a, pyridylthioskupina mající na svém kruhu jednoho nebo dva substituenty a pyrimidinylthioskupina mající na svém kruhu jeden nebo dva substituenty. Výhodnějšími příklady jsou alkylthioskupina nebo alkoxyskupina se dvěmi nebo třemi atomy uhlíku, které mají jeden nebo dva substituenty zvolené z množiny tvořené (1) hydroxyskupinou, (2) alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) aminoskupinou, (4) acylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, (5) karboxyskupinou a (6) alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.
Výhodnějšími příklady jsou 2-(karboxy nebo alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku)-2-(amino nebo acetylamino)ethylthioskupina nebo -ethoxyskupina a 2-(amino nebo
01-1078-98 Ho ·· ··** • · ··· · ·· ·· * * · acetylamino)-ethylthioskupina nebo -ethoxyskupina, 2hydroxyethylthioskupina nebo -ethoxyskupina a 2,3dihydroxypropylthioskupina nebo -propoxyskupina.
Příklady karboxylové skupiny nebo skupiny z ní odvozené v Z obecného vzorce (I) jsou shodné s příklady již popsanými v souvislosti se substituenty ve výše zmíněném Y a skupiny reprezentované -CH2OR9 (ve kterém Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována nebo acylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být substituovaná). Jako příklady alifatického uhlovodíkového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku v Z, který je substituován nebo nesubstituován, lze citovat ty uhlovodíkové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, které již byly popsány v souvislosti s Y.
Výhodnými příklady substituentu Z jsou skupiny -CORS nebo -CH20R9, ve kterých má R6 stejný význam jako Rx a R9 má stejný význam jako ve výše uvedené definici.
Jako výhodnější příklady Z lze citovat karboxylovou skupinu, alkykarbonylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu a acyloxymethylovou skupinu. Výrazy „ alkoxy a „acyl, použité v těchto skupinách, mají stejný význam jako v případě již popsané alkoxyskupiny a acylové skupiny. Ze skupin citovaných výše jako příklady Z, je výhodná karboxylové skupina, hydroxymethylová skupina a acyloxymethylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
Typickými sloučeninami obecného vzorce (I) podle vynálezu jsou následující sloučeniny (I) až (XVI). Tento výčet sloučenin nikterak neomezuje rozsah sloučenin podle vynálezu.
01-1078-98 Ho
Μ « ··«
I.
« · ··· · fr · · » c · » » · (I) 3-Acetoxymethyl-2-[(2,3-bishydroxypropyl)thiomethyl·] cyklopentanon (II) 3-Acetoxymethyl-2-[(2-acetylamino-2-karboxyethyl)thiomethyl]-cyklopentanon (III) 2-[(2-Acetylamino-2-karboxyethyl]-3-hydroxymethylcyklopentanon (IV) 3-Acetoxymethyl-2-[(2-acetylaminoethyl)-thiomethyl] cyklopentanon (V) 3-Acetoxymethyl-2-[(2-hydroxyethyl)thiomethyl]cyklopentanon (VI) 3-Hydroxymethyl-2-[(3-methoxykarbonylpyridin-2— yl)thiomethyl]-cyklopentanon (VII) Kyselina 2-[(2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová (VIII) Kyselina 2-[(2-acetylamino-2-allyloxykarbonylethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová (IX) Kyselina 2-[(2-acetylamino-2-karboxyethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová (X) 2-[(2-Acetylamino-2-karboxyethyl)thiomethyl]-3methoxykarbonylcyklopentanon (XI) 2-[(2-Acetylaminoethyl)thiomethyl]-3-methoxykarbonylcyklopentanon (XII) Kyselina 2-[(2-acetylaminoethyl)thiomethyl]-3— oxo-l-cyklopentankarboxylová
01-1078-98 Ho • · ···· ** *** *· • » ι :
• λ «ι» « · • i «« ·»* (XIII) 2- [2,3-Bis(hydroxypropyl)oxymethyl]-3-hydroxymethylcyklopentanon (XIV) 2- [N- (2-Acetylamino-2-karboxyethyl) aminomethyl] 3-hydroxymethylcyklopentanon (XV) 2-[(2-Acetylamino-2-methoxykarbonylethyl)thiomethyl]-3-methoxykarbonylcyklopentanon (XVI) 3-Hydroxymethyl-2-[(6-methylpyridin-2-yl)thiomethyl]-cyklopentanon (I') ((2S,3R)-3-Acetoxymethyl-2-[(2RS)- (2,3-dihydroxypropyl)thiomethyl]-cyklopentanon.
Typické, výše zmíněné, sloučeniny jsou znázorněny v následující tabulce 1 pomocí obecného vzorce (I) . V použitých vzorcích reprezentuje Ac acetylovou skupinu a Me reprezentuje methylovou skupinu.
Obecný vzorec (I)
0 č ^sx>í 7. (I)
Tabulka 1
Číslo X Y z
(I) s CH2CH(0H)CH20H CH2OAc
(II) s CH2CH(NHAc)C00H CH2OAc
(III) s CH2CH(NHAc)C00H ch2oh
(IV) s CH2CH2NHAc CH2OAc
(V) s ch2ch2oh CH20Ac
(VI) s 3-Methoxykarbonylpyridin-2-yl CH2OH
•4 ·*·· « · ·*· ·
01-1078-98 Ho
Tabulka 1 (pokračování)
(VII) S CH2CH (NHAc) COOMe COOH
(VIII) S CH2CH (NHAc) cooch2ch=ch2 COOH
(IX) s CH2CH(NHAc)COOH COOH
(X) s CH2CH(NHAc)COOH COOMe
(XI) s CH2CH2NHAc COOMe
(XII) s CH2CH2NHAc COOH
(XIII) 0 CH2CH(OH)CH2OH ch2oh
(XIV) NH CH2CH(NHAc)COOH ch2oh
(XV) S CH2CH (NHAc) COOMe COOMe
(XVI) S 6-Methylpyrimidin-2-yl CH2OAc
Sloučenina podle vynálezu obsahuje v cyklopentanonovém kruhu a v jeho substituentu jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku z čehož vyplývá, že. sloučenina podle vynálezu rovněž obsahuje opticky aktivní látku a racemickou látku. Sloučeninu podle vynálezu je vhodné použít jako opticky aktivní látku. V popisu přihlášky vynálezu je konfigurace asymetrického atomu znázorněna jako R nebo S.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají v obecném vzorci (I) X zastoupeny atomem síry, atomem kyslíku nebo iminoskupinou lze získat uvedením sloučeniny následujícího obecného vzorce (III)
HX2 - Y (III) (ve kterém X2 znamená atom síry, atom kyslíku nebo iminoskupinu a Y má stejný význam jako ve výše uvedené definici) do reakce s reakčnim derivátem 2-hydroxymethýlové skupiny 2-hydroxymethyl-cyklopentanonu substituovaného druhým substituentem v poloze 3 (karbonylová skupina v ·»
01-1078-98 Ho poloze 1 může být chráněna, pokud je to nutné) obecného vzorce (II)
(ve kterém má Z' stejný význam jako Z za předpokladu, že v případě, že skupina obsahuje funkční skupinu, může být tato funkční skupina chráněna) (dále označovaným pouze ' jako reakční derivát) a případným odstraněním ochranné skupiny. Pokud sloučeniny HX2-Y obecného vzorce (III) obsahuje asymetrický uhlík, potom lze pro získání odpovídající opticky aktivní sloučeniny použít jeho opticky aktivní látku.
Pro reakci lze použít libovolnou metodu, která je schopna kondenzovat obě sloučeniny. Tato reakce se zpravidla provádí v inertním organickém rozpouštědle za mírných podmínek, například při teplotě pohybující se v rozmezí přibližně od -10eC do teploty varu rozpouštědla, výhodně při teplotě pohybující se v rozmezí od 0’C do 90’C. Pokud je sloučeninou obecného vzorce (III) thiolová sloučenina, potom je nejvhodnější teplotou teplota, pohybující se přibližně v rozmezí od 10eC do 5O0C. Reakci sloučeniny obecného vzorce (IX) a sloučeniny obecného vzorce (III) se může provádět v ekvivalentním množství. Sloučenina obecného vzorce (III) může být v reakci ve skutečnosti použita v přebytku (například 1 až 2 moly na jeden mol sloučeniny obecného vzorce (II)) .
Sloučeninu, v jejímž obecném vzorci (I) X znamená sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, lze získat *1 *·*· • « · ··
01-1078-98 Ho φ φ ♦·« · φφ φφφ φφφ φφφφ ···· · · vystavením sloučeniny, ve které X znamená atom síry, běžným oxidačním procesům, při kterých dojde k převedení atomu síry na sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu.
Výhodnými příklady výše zmíněného reakčního derivátu jsou sloučeniny následujících obecných vzorců (IV), (V), (VI) a (VII).
< VI ) ( VH ) (ve kterých Rio znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 10 atomů uhlíku, například alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo arylovou skupinu, které mohou být substituované nebo nesubstituované. Pokud je substituent funkční skupinou měl by být chráněn, pokud je to nutné, ochrannou skupinou. Z' má výše zmíněný význam)
Uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku znázorněný jako Ri0 není nikterak konkrétně omezen za předpokladu, že se vytvoří eliminační skupina, například lze bez jakékoliv změny použít libovolnou skupinu, která
01-1078-98 Ho «» ♦»··
Μ 44 • · « · a · · · · a « 44* 4444 * 4 * « 4 4 44 444 444 b * 4 4 » 4 · * · byla jíž citovaná v souvislosti s Y. Jako příklady nesubstituované alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku lze citovat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, t-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, atd. Substituentem substituované alkylové skupiny může být libovolný z příkladů substituentu na výše zmíněném uhlovodíkovém zbytku. Jako jeho příklady lze citovat atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku a arylovou skupinu. Tyto skupiny lze prezentovat buď jednotlivě nebo v kombinaci dvou nebo více členů. Pokud je tento substituent funkční skupinou, potom může být chráněn ochrannou skupinou. Jako? uhlovodíková skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, reprezentovaná R10, může být rovněž citována arylová skupina a alkenylové' skupina, atd. Jako substituovanou arylovou skupinu lze rovněž citovat p-methylfenylovou skupinu, atd.
I
Výhodnými příklady uhlovodíkové skupiny obsahující lr. až 10 atomů uhlíku, znázorněné jako Ri0, je možné citovat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2,3-isopropylidendioxypropylovou skupinu a p-methylfenylovou skupinu.
Pokud Z' znamená hydroxymethylovou skupinu, atd., potom se jako ochranná skupina hydroxyskupiny použije acylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku a alkylsilylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Příležitostně lze rovněž použít alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, atd. Trimethylsilylovou skupinu, t-butyldifenylsilylovou skupinu a t-butyldimethylsilylovou skupinu lze citovat jako výhodnou alkylsilylovou skupinu.
*· ··«· ·· ··*· ··
01-1078-98 Ho
Libovolná ochranná skupina z výše uvedených ochranných skupin hydroxyskupiny je vhodná jako ochranná skupina dalších funkčních skupin, například karboxylová skupina, atd. V případě aminoskupiny je možné požít stejné ochranné skupiny s výjimkou alkylsilylových skupin. Výraz „acylová skupina, jak je zde použit, zahrnuje například alkoxykarbonylové skupiny, jako například butoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu pokud nezpůsobí nějakou překážku.
Jako příklady sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem (IV), (V), (VI) a (VII) lze citovat například následující sloučeniny.
(a) 2,3-Bis(Acetoxymethyl)cyklopentanon (b) 3-Acetoxymethyl-l-methylidencyklopentanon (c) Kyselina 2-[(2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová (d) 2-[ (2,3-isopropylidendioxypropyl)-sulfonylmethyl]3-methoxykarbonylcyklopentanon (e) 3-(t-Butyldimethylsilyloxymethyl)-1,1-ethylendioxy-2-mesyl-oxymethylcyklopentan (f) Kyselina 2-methyliden 3-oxo-l-cyklopentankarbO“ xylová (g) 3-Methoxykarbonyl-2-methylidencyklopentanon
Sloučeniny (a) a (b) lze připravit následujícím způsobem.
OH _ .011 >
(Π)
01-1078-98 Ho
« ·*· · · ·
Sloučeninu (a) lze získat acetylací 2,3-bis(hydroxymethyl)cyklopentanonu a sloučeninu (b) lze snadno připravit ošetřením sloučeniny (a) bází nebo stejně silně bazickým aminem, jako například triethylaminem.
Výchozí surový materiál, tj . 2,3-bis(hydroxymethyl) cyklopentanon, je látka známá z literatury a lze ho připravit způsobem popsaným v japonské patentové přihlášce JP-A-05-1044, u kterého mohou být provedeny případně určité nezbytné modifikace.
Optický isomer (2S,3R)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyklopentanon lze získat optickou rezolucí opticky inaktivní látky chromatografickým nebo jiným vhodným způsobem pro dosažení optické rezoluce. Kromě toho lze sloučeninu chráněnou acylovou skupinou (2S,3R)formy rovněž získal způsobem popsaným v japonské patentové přihlášce JP-A-082314609.
Sloučeniny (c) a (d) lze připravit následujícím způsobem.
(H'2) 0 O
OOHo (d)
01-1078-98 Ho
4« 4444 ··
4 4 4
4 4 4
444 444
Sloučeninu (a-1) lze získat uvedením sloučeniny (a) do reakce s thioglycerinem v přítomnosti jednoho ekvivalentu alkálie, čímž se odvodí sloučenina (II), a následným konvertováním dvou hydroxylových skupin sloučeniny (II) na isopropyliden. Sloučenina (a-2) se potom získá alkalickým ošetřením sloučeniny (a-1), při kterém dojde k odstranění acetylové skupiny. Sloučenina (a-3) se může získat oxidací sulfidu sloučeniny (a-2) na sulfon. Sloučeninu (c) lze připravit oxidací hydroxylmethylové (a-3) v poloze 3. Sloučenina (d) skupiny sloučeniny se může připravit esterifikací karboxylové kyseliny sloučeniny (c).
Sloučeninu (e) lze připravit následujícím způsobem. Zkratka Ac reprezentuje v obecných vzorcích acetylovou skupinu a zkratka TBDMS reprezentuje t-butyldimethylsilylovou skupinu.
S <Qo O 'VOAc MuDAc '“C-OH (n) (a4ý (a-5) o
Λζοη ^“CoTBDMS (a-G-1) <Q>
Zy^OTBDMS '“v-OH (a-5-2)
Q /y^oAc — '“X-OTBDMS (š-7-1)
O /y^OTBDMS ^v-OAo (0-7-2)
Q '“X^OTBOMS (β-ο-η o
zS^OMs
C-OTBDMS' (a) ·« ···· •v ·«··
01-1078-98 Ho * · · · · · • ♦ » * · • « · · * * · » 4« · · * * * fr· ·· » · « • » 4 ··· ···
Sloučenina (a) se převede běžnou ketalační metodou na ketal, čímž se získá sloučenina (a-4) a acetoxyskupina se zmýdelňuje s cílem získat diolovou sloučeninu (a-5). Monosilylace sloučeniny (a-5) poskytne směs sloučeniny (a-6-1), která má silylovanou polohu 3, a sloučeniny (a-6-2), která má silylovanou polohu 2. Pokud se tato směs přímo acyluje, potom produkuje směs sloučeniny (a-7-1) a sloučeniny (a-7-2). Směs sloučeniny (a-7-1) a sloučeniny separovat na jednotlivé sloučeniny metodou. Touto separací
Takto získaná sloučenina (a-7-2) se muže chromátografickou sloučenina (a-7-1) se získá (a-7-1) se zmýdelňuje, čímž se získá sloučenina (a-6-1). Mesylací hydroxyskupiny připravené sloučeniny (a-6-1) lze připravit sloučeninu (e).
Sloučenina obecného vzorce (VII), ve které Z7 znamená karboxylovou skupinu, může být získána odstraněním Ac skupiny sloučeniny (a-7-2) běžným způsobem, oxidací výsledné hydroxymethylové skupiny na karboxylovou skupinu prováděnou běžným způsobem, odstraněním TBDMS a mesylací hydroxylové skupiny výsledné sloučeniny.
Sloučeniny (f) a (g) lze získat hydrolýzou sloučenin (c) a (d) takovou alkálií, jako je například hydroxid sodný, atd.
Další sloučeniny obecných vzorců (IV) až (VII), t j. jiné než výše uvedené sloučeniny (a) až (g), lze vhodně připravit pomocí způsobů citovaných pro přípravu sloučenin (a) až (g) .
Příprava sloučenin obecného vzorce (I) bude podrobněji popsána níže.
01-1078-98 Ho
4« «*«« 44 4444 44 *4
4 «4 4 ·4·4
44« 44« 4444
4*44 4« 444 444
4 4 4 4 444 · 4 (1) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X znamená atom síry
Výchozím materiálem pro přípravu sloučeniny, ve které X znamená atom síry, může být merkaptosloučenina obecného vzorce (VIII)
HS - Y (VIII) (ve kterém má Y stejný význam jako ve výše uvedené definici), která se uvede do reakce s výše zmíněným reakčním derivátem, výhodně sloučeninou reprezentovanou obecnými vzorci (IV), (V) nebo (VI) ve vodě, rozpouštědle alkoholového typu, například methanolu, ethanolu nebo propanolu, vodou rozpustném rozpouštědle, například acetonu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, nebo ve směsi výše zmíněných rozpouštědel, výhodně ve směsovém rozpouštědle na bázi vody a methanolu, ve směsovém rozpouštědle na bázi vody a acetonu nebo ve směsovém rozpouštědle na bázi vody, methanolu a acetonu, přidáním alkálie, například hydroxidu alkalického kovu nebo soli alkalického kovu a slabé kyseliny, například hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného při teplotě, která se pohybuje přibližně v rozmezí od. -10eC do teploty varu rozpouštědla, výhodně mezi 0’C a 50’C, a v případe nutnosti odstraněním ochranné skupiny.
Sloučeninami reprezentované obecným vzorcem (VIII) jsou merkaptanové sloučeniny mající výše zmíněný substituent Y. Konkrétněji lze citovat substituované nebo nesubstituované alifatické uhlovodíkové merkaptanové sloučeniny s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 4 atomy
01-1078-98 Ho
ΦΦ «φφφ φ φ · φ φ φ • · φ • φ φ φ φφ «φ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ · · φ φ φ » · φφφφ φ · φ · φφφ φφφ φφφφ * φ φφ φφ φφ φφ uhlíku, nebo substituované a nesubstituované aromatické uhlovodíkové (případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy) merkaptanové sloučeniny se 4 až 6 atomy uhlíku. Výhodnými příklady jsou alkylmerkaptany obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a mající jednoho nebo dva substituenty. Jako příklady substituentu lze citovat hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, karboxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, aminoskupinu, mono- a disubstituované aminoskupiny, jeden nebo dva atomy vodíku aminoskupiny, která je substituovaná alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou. Tyto substituenty lze v případě potřeby chránit. Jako nižší alkoxyskupiny lze citovat ' nasycené nebo nenasycené alkoxyskupiny s 1 až 6, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku. Počet atomů uhlíku v alkylové skupině nebo acylové skupině se zpravidla pohybuje v rozmezí od 1 do 16. .
Typickými příklady sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem (VIII) propylmerkaptan,
3-merkaptopropanol, ethylmerkaptan, merkaptoethanol, methoxyethyljsou například butylmerkaptan, alfa-thioglycerin, merkaptan, kyselina merkaptooctová, kyselina merkaptopropionová, methoxykarbonylethylmerkaptan, aminoethylmerkaptan, 3-aminopropylmerkaptan, acetylaminoethylmerkaptan, methylaminoethylmerkaptan, kyselina 1-acetylamino-2-merkapto-propionová (N-acetylcystein), 2-acetylamino-2-methoxykarbo-nylethylmerkaptan (N-acetylcysteinmethylester), 2-acetyl-amíno-2-allyloxykarbonylethylmerkaptan (N-acetylcystein-allyester), 3-methoxykarbonyl-2merkaptopyridin, atd.
01-1078-98 Ho ·· tlil li **·* ·· ·· * » i» » » · ···* ·· » · » » «· ·«»· · · ··· ··· • t · » t · « · * » (2) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X znamená sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu
Tato.sloučenina se získá konvenční oxidací sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X znamená atom síry, která se získá výše popsaným postupem.
Sloučenina, ve které X znamená sulfonylovou skupinu, se například získá oxidací sloučeniny, ve které X znamená atom síry (sulfidovou skupinu), v inertním rozpouštědle, například v rozpouštědle na bázi halogenovaného uhlovodíku atd., například dichloromethanu atd., oxidačním činidlem, například kyselinou m-chloroperbenzoovou. Sloučenina, vekteré X znamená sulfinylovou skupinu, se zase získá ošetřením sloučeniny, ve které X znamená atom síry (sulfidovou skupinu),· peroxidem vodíku ve vodou rozpustném rozpouštědle, například v kyselině octové.
Přesto, že reakční teplota není konkrétně omezena, zpravidla se reakční teplota provádí při teplotě, která se pohybuje přibližně v rozmezí od -20°C do 50eC, výhodně od -5°C do 10°C. Pokud je funkční skupina chráněna, potom se, pokud je to nutné, tato ochranná skupina odstraní.
(3) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve které X znamená atom kyslíku
Tato sloučenina se zpravidla získá tak, že se hydroxymethyl, chráněný v poloze 3 1,1-ethylendioxyskupinou nebo chráněný karboxyl-2-alkylsulfonyloxymethylcyklopentan, reprezentovaný obecně obecným vzorcem (VII), nechá
01-1078-98 Ho
AA AAA· A* ···· AA ·Α • A A A A A A A · A
A A A A A A A A · A
A A A A A A A · AAA ··· • A A A A A A A A A kondenzovat v inertním rozpouštědle s alkoholem obecného vzorce (IX)
HO - Y (IX) (ve kterém má Y stejný význam jako ve výše uvedené definici) a pokud je to nutné, po konverzi uvedeného alkoholu na alkoholát odstraněním ochranné skupiny.
Jako inertní rozpouštědlo lze zpravidla použít nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové rozpouštědlo, které nemá reakční skupinu, jako například hydroxyskupinu. Lze použít aromatická rozpouštědla, jako například benzen, toluen, xylen atd., přičemž výhodným rozpouštědlem je v tomto případě benzen. Reakce se zpravidla provádí při teplotě, která se pohybuje přibližně v rozmezí od 0’C do teploty varu rozpouštědla, výhodně při teplotě 20 °C až 90°C.
Výše zmíněnou alkoholátovou sloučeninu obecného vzorce (IX) lze snadno získat běžným například uvedením alkoholu do reakce s alkalického kovu, například s hydridem sodným nebo draselným, v reakčním rozpouštědle.
alkoholu způsobem, hydridem hydridem
Jako příklady alkoholu, reprezentovaného obecným vzorcem (IX), lze citovat substituované nebo nesubstituované alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku. Mohou jimi být nasycené nebo nenasycené alifatické nebo aromatické alkoholy. Substituentem v substituovaných alkoholech může být libovolný z příkladů substituentů již citovaných v souvislosti s merkaptosloučeninou.
Typickými alkoholy, reprezentovanými obecným vzorcem (IX), jsou methanol, ethanol, propanol, butanol,
01-1078-98 Ho φφ φφφφ ♦ φ · φ · · φ φ φ
Φ. · · · φφ φφφφ φ φ φ * · φ * * φ ♦ φ φ φ » φφ ·♦ φ · · φ φ φ · φ φ φφφ ·φ· • φ ethylenglykol, propylenglykol, glycerin, 3-acylaminopropanol a 2-acylamino-2-karboxyethylalkohol.
(4) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém X znamená iminoskupinu
Tuto sloučeninu lze získat, podobně jako ve výše uvedeném odstavci (3), uvedením reakčního derivátu reprezentovaného obecným vzorcem (VII) do reakce s aminem reprezentovaným obecným vzorcem (X)
H2N - Y (X) (ve kterém má Y stejný význam jako ve výše uvedené definici) v inertním rozpouštědle za současného ohřívání, a v případě nutnosti vaření pod zpětným chladičem, a pokud je to nezbytné, odstraněním ochranné skupiny.
Jako příklady aminu, reprezentovaného obecným vzorcem (X), lze citovat aminy, které mají substituovaný nebo nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Těmito aminy mohou být nasycené nebo nenasycené alifatické nebo aromatické aminy. Substituentem může být libovolný z příkladných substituentů, které byly již citovány v souvislosti s merkaptosloučeninou. Rovněž lze citovat sloučeniny citované výše jako příklady alkoholu obecného vzorce (IX), ve kterých je hydroxyskupina nahrazena aminoskupinou.
Konfigurace substituentů v poloze 2 a poloze 3 2,3disubstituovaných cyklopentanonových derivátů reprezento01-1078-98 Ho ·» *··· * ♦ φ ·
Φφφ φ
váných obecným vzorcem (I), které se získají výše popsaným způsobem, může mít cis a trans formu. Zpravidla je výhodná trans forma. Pokud tyto cyklopentanonové deriváty tvoří sůl s kyselinou nebo bází, potom do rozsahu vynálezu spadá rovněž tato sůl. Pokud sloučenina obecného vzorce (I) tvoří hydrát, potom je tento hydrát rovněž součástí vynálezu.
Opticky aktivní sloučeninu z opticky inaktivní sloučeniny lze získat optickou rezolucí opticky inaktivní sloučeniny například chromatografickou rezolucí. Optickou rezoluci lze provádět v konečném kroku nebo v kroku, který tomuto kroku předchází.
Optickou sloučeninu lze syntetizovat použitím opticky aktivního surového materiálu a určitým způsobem modifikovaného způsobu, který byl navržen pro syntézu cystacyklínu a který bude dále podrobněji popsán.
Syntéza cystacyklínu a jeho meziproduktu
Kyselinu (IR,2S)-2-[(2R)-(2-chráněná nebo nechráněná amino-2-karboxy)ethylthio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylovou nebo její farmakologicky přijatelnou sůl (cystacyklin, pokud je ochrannou skupinou aminoskupiny acetylová skupina) lze syntetizovat tak, že se funkční skupina (2S,3R)-3-chráněného hydroxymethyl-2-thiomethylcyklopentanonového derivátu, reprezentovaného následujícím obecným vzorcem (XI)
O
/ SR 10
ORl 1 (XI) • 4
01-1078-98 Ho •4 4·4·
4 (ve kterém Rn znamená ochrannou skupinu hydroxyskupiny a Rio má stejný význam jako ve výše uvedené definici) nebo jeho derivátu případně opatří ochrannou skupinou, potom se selektivně odstraní ochranná skupina z chráněné hydroxymethylové skupiny v poloze 3, zoxiduje se thiomethylová skupina v poloze 2 na sulfonylmethylovou skupinu, následně se zoxiduje hydroxymethylová skupina v poloze 3 na karboxylovou skupinu, čímž se získá (2S,3R)-3karboxy-2-sulfonylmethylcyklopentanonový derivát, reprezentovaný následujícím obecným vzorcem (XII)
tOOH (ve kterém má Rio stejný význam jako ve výše uvedené definici) nebo jeho sůl, potom se uvede N-chráněný-Lcystein do reakce se získaným derivátem nebo jeho solí a na závěr se případně odstraní ochranná skupina.
(2S,3R)-3-chráněný hydroxymethyl-2-thiomethylcyklopentanový derivát, reprezentovaný výše zmíněným obecným vzorcem (XI), nebo jeho sůl lze syntetizovat následujícím způsobem.
(2S,3R)-3-chráněný hydroxymethyl-2-thiomethylcyklopentanový derivát nebo jeho sůl lze připravit mícháním (2S,3R)-2-acyloxymethyl-3-chráněným hydroxymethylcyklopentanonu následujícího obecného vzorce (XIII)
01-1078-98 Ho
4444 *4 ·*4· ·4 ·* * 44 4 4 4 4 4
4» 44*· 4 4 44< «44
444 4444 4 4
(XIII) (ve kterém Ru znamená ochrannou skupinu hydroxyskupiny a Rii» znamená acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a mohou být vzájemně identické nebo odlišné) a merkaptosloučeniny obecného vzorce (XIV)
HS - R10 (XIV) (ve kterém má R10 stejný význam jako ve výše uvedené definici) v inertním rozpouštědle, například ve vodě, a rozpouštědle alkoholového typu, jakým je například methanol, ethanol nebo propanol, vodou rozpustném rozpouštědle, jakým je například aceton, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, nebo rozpouštědle tvořeném jejich směsí, výhodně ve smíšeném rozpouštědle tvořeném vodou a acetonem, v přítomnosti báze, například alkalického hydroxidu, jakým je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, nebo alkalickém uhličitanu, jakým je například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, výhodně za přidání jednoho hmotnostního ekvivalentu hydroxidu sodného za mírných podmínek, jakými jsou například teplota pohybující se v rozmezí od 0°C do teploty varu rozpouštědla, výhodně v rozmezí od 0°C do 50°C. Sloučenina obecného vzorce (XI) se izoluje zahuštěním výsledného reakčního roztoku a následnou purifikací
01-1078-98 Ho *444 »4 4·«4 ·4
4 4 · 4 »44«
4 4 « » «444
4 ··· · · 4 *·444·
4444 4444 4 4 výsledného koncentrátu například chromatografíckou metodou pomocí Sephadexu nebo silikagelu.
Jako příklady (2S,3R)-2-acyloxymethyl-3-chráněného hydroxymethylcyklopentanonu obecného vzorce (XIII) lze citovat následující sloučeniny:
(2S, 3R)-2,3-bis(acetoxymethyl)cyklopentanon, (2S, 3R)-2,3-bis(propionyloxymethyl)cyklopentanon, (2S, 3R) -2,3-bis (benzyloxykarbonyloxymethyl) cyklopentanon.
Jako příklady merkaptosloučeniny obecného vzorce (XIV) lze citovat následující sloučeniny:
propylmerkaptan, alfa-thioglycerin, merkaptoethanol, 2-aminoethylmerkaptan a 2-karboxyethylmerkaptan.
Jako příklady výše zmíněného (2S, 3R)-3-chráněného hydroxymethyl-2-thiomethylcyklopentanonového derivátu obecného vzorce (XI) lze citovat následující cyklopentanonové deriváty.
1. (23, 3R)-3-Acetoxymethyl-2-[(2RS)-2,3-dihydroxypropylthiomethyl]cyklopentanon
2. (2S, 3R) -3-Acetoxymethyl-2-[ (2-acetylamino) ethylthiomethyl]cyklopentanon
3. (2S, 3R)-3-Acetoxymethyl-2-[(2R)-(2-acetylamino-2karboxyethyl)thiomethyl]cyklopentanon
4. (2S, 3R)-3-Acetoxymethyl-2-1(2-hydroxyethyl)thiomethyl] cyklopentanon
5. (2S, 3R)-3-Acetoxymethyl-2-[(2-karboxyethyl)thiomethyl] cyklopentanon
01-1078-98 Ho
4» 44·· • · · * · « · · • 4 4 * »4 4··· · 4
4 β • 44 4
4 4 4 »4 • 4 4 «
4 4 4 • 4F4 ·44 • 4
Způsob syntézy kyseliny (IR,2S)-[(2R)-(2-chráněné nebo nechráněné amino-2-karboxy)ethylthio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové (cystacyklinu, pokud je ochrannou skupinou aminoskupiny acetylová skupina) nebo její farmakologicky přijatelné soli z (2S,3R)-3-chráněného hydroxymethyl-2-thiomethylcyklopentanonového derivátu obecného vzorce (XI) bude podrobněji popsán níže.
Funkční skupina (2S,3R)-3-chráněného hydroxymethyl-2thiomethylcyklopentanonového derivátu výše zmíněného obecného vzorce (XI) se v případě nutnosti chrání a chráněná hydroxymethylová skupina v poloze 3 se selektivně zbaví ochranné skupiny. Odstranění ochranné skupiny lze provést běžným způsobem, v závislosti na druhu dané ochranné skupiny. Pokud je ochrannou skupinou acylová skupina, potom lze například použít hydrolýzu kyselinou nebo alkálií v takovém vodou rozpustném rozpouštědle, jakým je například methanol nebo aceton. Potom se thiomethylová skupina v poloze 2 zoxiduje na sulfoxidmethylovou skupinu nebo sulfonylmethylovou skupinu za vzniku (2S,3R)-3hydroxymethyl-2-sulfoxid- nebo sulfonylmethylcyklopentanonového derivátu obecného vzorce (XI) nebo jeho odpovídající soli. Hydroxymethylová skupina (2S, 3R)-3-hydroxymethyl-2sulfoxid- nebo sulfonylmethylcyklopentanonového derivátu se zoxiduje běžným postupem ve vhodném organickém rozpouštědle, například oxidací kyselinou chromovou za použití Jonesova reakčního činidla atd., rozpouštědle nebo rutheniovou oxidací rozpouštědle tvořeném tetrachlormethanem, acetonitrilem a vodou a v přítomnosti jodistanu sodného (NaIO4) na karboxylovou skupinu, čímž se získají výše zmíněné (2S,3R)v acetonovém ve smíšeném
01-1078-98 Ho ·· 4444 • 9
9 9
9 9
9 9 9
4* 99
4444
9 4 • · 9
9 9 9
9 9 9
99
44 44
• 4 4
4 4 4
999 444
4 4
44 44
3-karboxy-2-sulfoxid- nebo sulfonylmethylcyklopentanonové deriváty obecného vzorce (XII).
Tyto deriváty se potom uvedou do reakce s N-chráněnýmL cysteinem a případně zbaví ochranné skupiny, čímž se získá kyselina (IR,2S)-2-[((2R)-2-chráněná nebo nechráněná amino-2-karboxy)ethylthio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jako ochrannou skupinu aminoskupiny lze použít libovolnou z acylových skupin, jejichž použití je oblíbené.
Cystacyklin lze konkrétně syntetizovat způsobem, který prezentuje následující reakční schéma.
01-1078-98 Ho
4« ···· 44 444 4 4* 44
4 4 44 4 4444
44« «4 4 4«««
4 «4« 4 4« 4*4444
44*4 «444 4 4
L • 4
01-1078-98 Ho • 4 4 44 4 4444
444 444 4444
4 444 4 44 444444 • 4*4 «444 4 4
Pokud má být sloučenina podle vynálezu použita jako urychlovač diferenciace neuronů, potom se podává ve formě injekci, orálních přípravků, čípků atd. buď samotná nebo ve směsi s farmaceutickými aditivy, například alespoň jedním vehikulem nebo alespoň jedním nosičem. Zpravidla lze použít libovolné z farmaceutických aditiv, která jsou farmaceuticky přijatelnými aditivy a volba konkrétních aditiv bude záviset například na způsobu a formě podání. Jako kapalný nosič lze použít například vodu, alkoholy, živočišné a rostlinné oleje a syntetické oleje. Jako pevný nosič lze například použít sacharid, například monosacharid, oligosacharid nebo polysacharid.
V případě injekce je zpravidla žádoucí použit fyziologický solný roztok, různé pufry, roztoky cukrů, například glukózy, inositolu a mannitolu, nebo glykoly, například ethylenglykol, propylenglykol a polyethylenglykol .
Rovněž je možné sloučeninu podle vynálezu před podáním rozpustit společně s vehikulem, například cukrem, zejména inositolem, mannitolem, glukózou, mannózou, maltózou nebo sacharózou, nebo aminokyselinou, například fenylalaninem, ve vhodném rozpouštědle pro injektování (kapalinou pro intravenózní podání může být například sterilní voda, fyziologický solný roztok, roztok glukózy, roztok elektrolytu nebo roztok aminokyselin).
I když se obsah sloučeniny podle vynálezu v léčivech mění v závislosti na konkrétním léčivu, zpravidla se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 100 % hmotn., výhodně od 1 do 98 % hmotn. V případě injekce se obsah účinné látky zpravidla pohybuje v rozmezí od 0,1 do 30 % hmotn., výhodně • «
A · A ·
A A AA A A
01-1078-98 Ho
o 1 do 10 % hmotn. V případě orálního podání se sloučenina formuluje společně s výše zmíněným alespoň jedním pevným nebo kapalným nosičem do tablet, kapslí, prášků atd. Tato kompozice zpravidla obsahuje 5 až 100 % hmotn. účinné složky, výhodně 25 až 98 % hmotn.
Konkrétní dávku lze určit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta, účelu léčení, atd. Terapeutická dávka se zpravidla pohybuje v rozmezí od 1 do 200 mg/kg.den při parenterálním podání a od 2 do 500 mg/kg.den při orálním podání.
Všechny sloučeniny podle vynálezu jsou charakteristické nízkou toxicitou a při kontinuálním podání vykazují pouze nízkou akumulovanou toxicitu. Při intraperitoneálním podání, kdy se myším podalo 500 mg/kg v jedné dávce, nevykazovala sloučenina podle vynálezu žádné příznaky toxicity.
Fyziologická aktivita 2,3-disubstituovaných cyklopentanonových derivátů obecného vzorce (I) podle vynálezu bude demonstrována na následujícím příkladu.
Příklad testu
Aktivita sloučeniny podle vynálezu při prodlužování apofýzy neuroidů buněk PC 12
Morfologické změny u sloučeniny podle vynálezu se zjišťovaly způsobem, který popsal Green a kol. (Ann. REV. Neurosci., sv. 3, str. 353 (1980)].
01-1078-98 Ho • * ··· « · 9 ·· 9 9« ·
9999 999« « 9
V Dulbeccem modifikovaném Eagleově kulturním médiu obsahujícím 10% bovinní fetální sérum a 10% koňské sérum se naočkovaly buňky PC 12 při koncentraci 10 000 bunek/ml, za teploty 37eC a při 5% C02 se kultivovaly přes noc na 96-jamkové plotně, jejíž jamky byly potaženy halogenem. Do kultivovaného bujónu se přidal vzorek sloučeniny a bujón se nechal jeden den stát. Nakonec se provedlo mikroskopické pozorování kultivovaného bujónu, které mělo odhalit případné morfologické změny.
Minimální účinné dávky (MED, μ5/πι1), při kterých jednotlivé sloučeniny indukují prodloužení apofýzy neuroidů u buněk PC 12, jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 2.
Tabulka 2
Minimální účinná dávka indukující prodloužení apofýzy neuroidů u buněk PC 12
Sloučenina č.
I
II
III
IV v
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII
MED (gg/ml) 0,39 0,39 0,78 0,39 0,78 0,20 1,56 1,56 3,13 0,39 0,39 1,56 0,78 * « · · * · φ ♦ • · · ·
01-1078-98 Ho
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklad 1
Příprava trans-3-acetoxymethyl-2-[(2,3-dihydroxypropyl)thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (I)] (1) Příprava trans-2,3-bis(acetoxymethyl)cyklopentanonu [sloučeniny (a)]
Trans-2,3-bis(hydroxymethyl)cyklopentanon (3,70. g,
25,7 mmolů) se rozpustil v bezvodém pyridinu (20 ml) a do tohoto roztoku se za chlazení přidal anhydrid kyseliny octové (20 ml) a získaná směs se míchala při pokojové teplotě čtyři hodiny. Reakční roztok se zahustil za sníženého tlaku a zbytek, do kterého se přidala voda (100 ml), se třikrát extrahoval ethylacetátem (70 ml).' Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným, zahustila za sníženého tlaku za vzniku zbytku, který se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (250 ml, chloroform : methanol =50:1) za vzniku sloučeniny (a) (4,89 g, 21,4 mmolů, výtěžek 83,4 %).
• · ·· • · · *
01-1078-98 Ho · · · · · · · *·· ·· • · · · ···· * · ^-NMR (200 MHz, CDC13)
1,56-1,78 (1H, m); 2,03 (3H,
2,31 (3H, m); 2,35-2,55 (2H,
4,27-4,43 (2H, m) .
m); 2,08 (3H, s); 2,04m); 4,14-4,26 (2H, m) ;
MS (FAB, POS) m/z: 229 (M + H)+
Surový materiál·, trans-2,3-bis(hydroxymethyl)cyklopentanon, se získal postupem, při které se nejprve aplikovala na ketonovou část trans-2,3bis(methoxykarbonyl)cyklopentanonu ochranná skupina [W.L. White, P.B. ‘Anzeveno a F. Tohnson, J. Org. Chem., 47, 2379 (1982)], načež se běžným postupem redukovala hydroxymethylová skupina a nakonec se z ketonu odstranila ochranná skupina.
Jedním ze způsobů, jak chránit ketonovou část, je například převedení ketonové části na ketal 2 ekvivalenty methylorthoformiátu v přítomnosti 0,05 ekviv. kyseliny p-toluensulfonové v methanolu. Hydromethylovou skupinu lze například rovněž redukovat dvěmi ekvivalenty tetrahydridohlinitanu lithného v bezvodém etheru za současného chlazení ledem. Ochrannou skupinu ketonové části lze odstranit při pokojové teplotě kyselinou chlorovodíkovou v acetonu.
(2) Příprava trans-3-acetoxymethyl-2-[2,3-dihydroxypropyl)thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (I)]
Roztok trans-2,3-bis(acetoxymethyl)cyklopentanonu [sloučeniny (a)] (18,72 g, 81,8 mmolů) v acetonu (160 ml) se přidal do alfa-thioglycerinu (8,7 g, 81,8 mmolů) a při
01-1078-98 Ho
ΦΦ ···· ·· φφφφ ·« ·· φ · φ φ φ « ΦΦ·· φφφ φφφ φ · φ φ · φφφ φ φφ ······ φφφφ «φφφ φ · pokojové teplotě míchal 20 minut. Reakční roztok se zahustil za sníženého tlaku za vzniku zbytku. Ke zbytku, který se rozpustil v methanolu, se přidal silikagel (100 g) a následně se vysušil za sníženého tlaku. Suchý zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (300 ml, dichloromethan : methanol = 20:1, 5:1) za vzniku požadované sloučeniny (I) (21,88 g, 79,27 mmolů, výtěžek
96,8%).
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ : 1,56-1,79 (1H, m); 2,07 (3H, s); 2,10-2,96 (9H, m) ;
3,56-3,60 (2H, m); 3,66-3,78 (1H, m); 4,21-4,34 (2HZ m).
MS (FAB, POS) m/z: 277 (M + H)+
Příklad 2
Příprava sloučeniny (I) dalším způsobem (1) Příprava trans-3-(acetoxy)methyl-2-methylencyklopentanonu [sloučenina (b)]
Trans-2,3-bis(acetoxymethyl)cyklopentanon [sloučenina (a)] (2350 mg, 10,3 molů) se rozpustil v tetrahydrofuranu (25 ml), do získaného roztoku se přidal triethylamin (2,87 ml) a reakční roztok se vařil pod zpětným chladičem jednu hodinu. Reakční roztok se zahustil za sníženého tlaku. Roztok, do kterého se přidala voda (20 ml), se třikrát extrahoval ethylacetátem (20 ml).
Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušila nad bezvodým síranem
01-1078-98 Ho' to* tototo* toto toto·· toto toto • · » toto to totototo ··· ··· ·<·· toto toto·* ·* ··· ··· ···· toto·· · » sodným a zahustila za sníženého tlaku, čímž se získal zbytek, který se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (40 ml, hexan : ethylacetát =4:1) za vzniku sloučeniny (b) (1575 g, 9,37 mmolu, výtěžek 91%).
1H-NMR (60 MHz, CDC13) : 1,48-1,81 (1H, m); 2,10 (3H, s); 2,16-2,73 (3H, m) ; 2,73-3, 40 (1H, m); 4,00-4,31 (2H, m); 5,34 (1H, d, J = 3 Hz); 6,15 (1H, d, J = 3 Hz).
MS (FAB, POS) m/z: 169 (M + H)+ (2) Příprava sloučeniny (I)
Roztok 3-acetoxymethyl-2-methylidenčyklopentanonu [sloučeniny (b)] (1780 mg, 10,59 mmolů) v acetonu (50 ml) se přidal do alfa-thioglycerinu (1122 mg, 10,59 mmolů) a přes noc se míchal při pokojové teplotě. Reakční roztok, se zahustil. Zbytek se purifikoval za použití Sephadexu LH-20 (300 ml, methanol) za vzniku požadované sloučeniny (I) (1569 mg, 5,68 mmolů, výtěžek 53,6 %) .
Přiklad 3
Příprava trans-3-acetoxymethyl-2-[2-acetylamino-2-karboxyethyl)thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (II)]
Roztok trans-2,3-bis(acetoxymethyl)-cyklopentanonu [sloučeniny (a)] (205 mg, 0,899 mmolu) v acetonu (7,2 ml) se přidal do N-acetyl-L-cysteinu (147 mg, 0,899 mmolu) a po následném přidání IN roztoku hydroxidu sodného (1,8 ml), se
4» ··*» ····
01-1078-98 Ho roztok při pokojové teplotě míchal 15 minut. Reakční roztok se zahustil a zbytek se purifikoval Sephadexem LH-20 (11,80% vodný roztok methanolu) za vzniku sloučeniny (II) (276 mg, výtěžek 86,9 %) .
^-NMR (200 MHz, D20)
1,50-1,80 (1H, m); 1,59-2,60 (5H, m); 2,00 (3H,
2,07 (3H, s) ; 2,73-3,10 (4H, m); 4,16-4,28 (2H,
4,29-4,38 (1H, m) .
MS (FAB, NEG) m/z: 331 (Μ + H)
Příklad 4
Příprava trans-3-acetoxymethyl-2-[ (2-acetylaminoethyl) thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (IV)]
Trans-2,3-bis(acetoxymethyl)cyklopentanon [sloučenina (a)] (205 mg, 0, 898 mmolu) se rozpustil v acetonu (7,2 ml) a po přidání N-acetyl-L-cysteinaminu (113 mg, 0,948 mmolu) a 1N roztoku hydroxidu sodného (0,9 ml) se míchal při pokojové teplotě jednu hodinu. Reakční roztok se zahustil a zbytek, po purifikací Sephadexem LH20 (11,80% vodný roztok methanolu), poskytl požadovanou sloučeninu (IV) (250 mg, výtěžek 98,0 %).
^-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,51-1,81 (1H, m); 2,00 (3H, s); 2,09 (3H, s); 2,052,31 (3H, m); 2,32-2, 60 (2H, m); 2,61-2,75 (2H, m);
2,78-3, 05 (2H, m); 3,38-3,62 (2H, m); 4,08-4,35 (2H, m) .
01-1078-98 Ho «Φ ·Φ«Φ ·· φφφ® Φ· φφ « * «φ φ ♦ ♦ φ · φφ «φφφ φφ φφφ Φ«φ «φ«· φ««φ φ φ
MS (FAB, POS) m/z: 288 (Μ + Η) +
Příklad 5
Příprava trans-2-[2-acetylamino-2-karboxyethyl)thíomethyl]3-hydroxymethylcyklopentanonu [sloučenina (III)]
Trans-3-acetoxymethyl-2-[(2-acetylamino-2-karboxyethyl)thíomethyl]cyklopentanon [sloučenina (II)] (24 mg,
0,072 mmolu) se rozpustil v methanolu (0,6 ml) a po přidání 1N roztoku hydroxidu sodného, prováděného za současného chlazení ledem, se tři hodiny míchal. Přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové se nastavila pH hodnota reakčního roztoku na 7,0. Potom se do reakčního roztoku přidal silikagel (100 mg) a roztok se zahustil do sucha. Zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (15 ml, butanol : kyselina octová : voda - 10 : 1 : 1), čímž se získala sloučenina (III) (14,7 mg, výtěžek 69,4 %.)..
^-NMR (200 MHz, D2O) δ : 1,55-1,81 (1H, m); 2,08 (3H, s); 2,08-2,61 (5H, m) ;
2,85-3,18 (4H, m); 3,58-3, 90 (2H, ' m); 4,56-4,69 (1H, m).
·· ···· • · ··*·
4·
01-1078-98 Ho
Příklad 6
Příprava trans-3-acetoxymethyl-2-[(2-hydroxyethyl)thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (V)]
Do trans-3-acetoxymethyl-2-methylidencyklopentanonu [sloučenina (b) ] (31 mg, 0,184 mmolu) se přidal aceton (1 ml), methanol (1 ml) a merkaptoethanol (0,018 ml) a získaný roztok se míchal jednu hodinu při pokojové teplotě. Reakční roztok se zahustil a zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (20 ml, hexan : ethylacetát = 1:2), čímž se získala sloučenina (V) (22 mg,
0,089 mmolu, výtěžek 48,6 %).
XH-NMR (60 MHz, CDC13) δ : 1, 40-1, 98 (1H, m); 1,98 (3H, s); 2,02-2,51 (5H, m) ;
2,52-2,95 (4H, m); 3,67 (2H, m); 4,01-4,18 (2H, m).
Přiklad 7
Příprava trans-3-hydroxymethyl-2-[(3-methoxykarbonylpyridin-2-yl)thiómethyl]cyklopentanonu [sloučenina (VI)]'
3-Acetoxymethyl-2-methylidencyklopentanon [sloučenina (b) ] (60 mg, 0,357 mmolu) se rozpustil v acetonu (1 ml) a po následném přidání roztoku 3-methoxykarbonyl-2merkaptopyridinu (60 mg, 0,357 mmolu) v methanolu (2 ml) a při pokojové teplotě se míchal 15 hodin. Reakční roztok se zahustil a zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie .(20 ml, hexan : ethylacetát =2 : 1), čímž se získal kondenzát (85 mg, výtěžek 70,8 %) . Získaný kondenzát (5 mg) se rozpustil v methanolu
01-1078-98 Ho
9999
9999 • 9 ·· • 9 9 9 • 9 9 9
9* 999 999
9 9 (1,5 ml) a po přidání koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) se při pokojové teplotě míchal dvě hodiny. Reakční roztok se zahustil a zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (20 ml, dichloromethan : methanol =20 : 1), čímž se získala sloučenina (VI) (9,3 mg, výtěžek 70,8 %).
XH-NMR (60 MHz, CDC13) : 1,52-2,20 (1H, m); 2,18-2,70 (5H, ra); 3,33-3,66 (3H,
m); 3,70-4,10 (1H, m); 3,91 (3H, s); 7,08 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 8,0 Hz);' 8,20 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,0 Hz); 8,54 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,0 Hz).
Příklad 8
Příprava kyseliny trans-2-[(2-acetylamino-2-methoxy— karbonylethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (VII)] (1) Příprava trans-3-acetoxymethyl-2-[(2,3-isopropylidendioxypropyl)thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (a-1)]
Trans-3-acetoxymethyl-2-[(2, 3-dihydroxypropyl)thiomethyl] cyklopentanon [sloučenina (I)] (21,9 g, 79,27 mmolů) se rozpustil v bezvodém roztoku acetonu (120 ml) a po přidání kyseliny p-toluensulfonové (1,4 g) a dimethoxypropanu (29,4 ml), které se provádělo za současného chlazení ledem, se při pokojové teplotě míchal 30 minut. Do reakčního roztoku se přidala voda (140 ml) a ethylacetát (280 ml) . Přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného se Ph hodnota vodné vrstvy nastavila na
01-1078-98 Ho ·· ·«·· · » ««»« »» »» 4« · · · · ΦΦΦΦ φφφ φ · φ φ φ φ φ •Φ φ φ φ φ φ φ «φφ φφφ «φφφ «φφφ φ φ
7,0 a takto upravená vodná vrstva se dvakrát extrahovala ethylacetátem (280 ml). Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku zahustila, čímž se získala sloučenina (a-1) (23,34 g, 73,87 mmolů, výtěžek 93,2 %) .
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1,35 (3H, s); 1,42 (3H, s); 1,50-1, 76 (1H, m); 2,08 (3H, m); 2,10-2,96 (9H, m); 3, 65-3,74 (1H, m) ; 4,054,18 (2H, m); 4,18-4,29 (2H, m) .
MS (FAB, POS) m/z: 317 (M + H) + (2) Příprava trans-3-hydroxymethyl-2-[2,3-isopropylidendioxypropyl)thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (a-2)]
Trans-3-acetoxymethyl-2- [ (2,3-isopropylidenoxypropyl.) thiomethyl]cyklopentanon [sloučenina (a-1)] (1097 mg,
3,47 mmolů), získaný ve výše popsaném odstavci (1), se rozpustil v methanolu (20 ml) a po přidání IN roztoku hydroxidu sodného (3,47 ml), které se provádělo za současného chlazení ledem, se míchal při pokojové teplotě 15 minut. Přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, za současného chlazení ledem, se pH hodnota roztoku nastavila na 7,0 a takto upravený roztok se zahustil za sníženého tlaku, čímž se získal zbytek, do kterého se přidala voda (3 ml) a který se dále třikrát extrahoval ethylacetátem (15 ml) . Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila za sníženého tlaku. Získaný · ··· •A *·#*
01-1078-98 Ho • · · a a · « · t * • · 9 · · » * a aa* ···· a a « a » * zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (50 ml, chloroform : methanol =30 : 1), čímž se získala sloučenina (a-2) (739 mg, 2,69 mmolů, výtěžek 77,5 %) .
^-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,35 (3H, s); 1,43 (3H, s); 1,58-1,81 (1H, m); 2,002,81 (9H, m); 3,02-3,11 (1H, dd, J = 3,5, 13,2 Hz); 3,64-3,73 (1H, m); 3,76-3,91 ' (2H, m); 4,06-4,34 (2H, m) .
MS (FAB, POS) m/z: 275 (M + H) + (3) Příprava trans-3-hydroxymethyl-2-[(2,3-isopřopylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]cyklopentanonu [sloučenina (a-3)]
Do trans-3-hydroxymethyl-2- [2, 3-isopropylidendiox.ypropyl)thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (a-2)] (5140 mg, 18,76 mmolů), získaného ve výše uvedeném odstavci (2), který se rozpustil v dichloromethanonu (50 ml), se za současného chlazení ledem přidala kyselina m-chloroperbenzoová (80% čistota, 8093 mg, 37,32 mmolů) v dichloromethanu (80 ml) a směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční roztok se přefiltroval. Do filtrátu se přidal 20% roztok hydrogensiřičitanu sodného (6 ml), nasycený roztok uhličitanu sodného (6 ml) a voda (50 ml), a ze získané reakční směsi se po promíchání separovala dichloromethanová vrstva, která se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a následně zahustila za sníženého *4
01-1078-98 Ho
4« 4444 «
• *4 • 4 4
9» • · *
4 4 · »9 4« • 4 44 • 4 4 4 « 4 4 4
444 44* 4 4 ♦ ♦ 4« tlaku. Získaný zbytek se separoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (160 ml, hexan : ethylacetát = 1 : 3), čímž se získala sloučenina (a-3) (.4610 mg,
15,06 mmolů), výtěžek 80,3 %).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ t 1,37 (3H, s); 1,46 (3H, s); 1,73-1, 92 (1H, m); 1,982,73 (6H, m); 3,10-3,49 (3H, m); 3, 68-4,08 (4H, m) ;
4,16-4,24 (1H, dd, J = 6,14, 7,42 (Hz); 4,56-4,68 (1H, m).
MS (FAB, POS) m/z: 307 (M + H)+ (4) Příprava kyseliny trans-2-[2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (c)]
Trans-3-hydroxymethyl-2-[(2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]cyklopentanon [sloučenina (a-3)] (2630 mg, 8,59 mmolů), získaný způsobem popsaným ve výše uvedeném odstavci (3), se rozpustil v acetonu (150 ml) a do získaného roztoku se přidávalo Jonesovo reakční Činidlo, dokud se barva roztoku nezměnila na oranžovou. Potom se do reakčního roztoku za současného chlazení ledem přidával 2-propanol, dokud roztok nezezelenal. Zbytek, ke kterému se přidala voda (60 ml), se třikrát extrahoval dichloromethanem (100 ml). Dichloromethanová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), potom vysušila nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku zahustila, Čímž se získala sloučenina (c) (1948 mg,
01-1078-98 Ho
4444 «4 · · 4 · · 444 4 44 44*44·
4444 4444 · *
6,08 mmolů, výtěžek 70,8 %) . Tento produkt se použil v následujícím kroku bez další purifikace.
^-NMR (200 MHz, CDC13)
1,37 (3H, s); 1,43 (1,5H, s); 1,47 (1,5H, s); 2,02
(1H, m); 2,22-2, 65 (3H, m); 2, 94-3,32 (3H, m); 3,32-
3,84 (4H, m); 4,19 (1H, m) ; 4,40 ( 1H, brs); 4,59
(1H, m) .
MS (ESI, NEG) m/z: 319 (Μ + H) (5) Příprava kyseliny trans-2-[2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl)thiomethyl]3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (VII)]
Kyselina trans-2-[2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]-3-oxo-i-cyklopentankarboxylová [sloučenina (c) ] (261- mg, 0,81 mmolu), která se získala způsobem popsaným ve výše uvedeném odstavci (4) a methylester N-acetyl-Lcysteinu (144,5 mg, 0,81 mmolu) se rozpustil v acetonu (8 ml) a methanolu (2 ml) a po přidání IN roztoku hydroxidu sodného (1,62 ml) a vody (4 ml) se míchal při pokojové teplotě jednu a půl hodiny. Roztok se zahustil. Zbytek, do kterého se přidala voda (3 ml), se okyselil přidáním
IN roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0 a třikrát extrahoval dichloromethanem (4 ml) . Dichloromethanová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila do sucha. Získaný zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (80 ml, dichloromethan : methanol =20 : 1) a poskytl požadovanou sloučeninu. Tato sloučenina
01-1078-98 Ho ! : .* i · · í ; · * « * · · · ·♦ ··· ··* · ·· · · o ·* «· ·· ·· se rozpustila v methanolu (10 ml) a vodě (3 ml), zalkalizovala na pH 6,8 1N roztokem hydroxidu sodného a zahustila do sucha, čímž se získala sodná sůl sloučeniny (VII) (208,2 mg, výtěžek 75,8 %) .
XH-NMR (200 MHz, D20) δ : 1,75-1,95 (1H, m); 2,00 (3H, s); 2,05-2, 60 (3H, m);
2,65-3,25 (6H, m); 3,72 (3H, s); 4,52-4,66 (1H, m).
MS (FAB, NEG) m/z: 316 (Μ + H)“
Příklad 9
Příprava kyseliny trans-2-[(2-acetylamino-2-allyloxykarbonylet.hyl) thiomethylj 3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (VIII)]
Kyselina trans-2-[ (2,3-ísopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová [sloučenina (c)] (228,6 mg, 0,714 mmolu) a N-acetyl-L-cysteinallylester (145 mg, 0,714 mmolu) se rozpustily v acetonu (5 ml) a po přidání 1N roztoku hydroxidu sodného (1,42 ml) se při pokojové teplotě míchala jednu hodinu. Reakční roztok se zahustil a po přidání vody (3 ml) se jeho pH hodnota nastavila na 2,5 přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto upravený roztok se třikrát extrahoval ethylacetátem (3 ml) . Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml) a potom sušila nad bezvodým síranem sodným do sucha a zahustila. Získaný zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (50 ml, dichloromethan : methanol = 20 : 1) a poskytl sloučeninu (VIII) (95 mg, výtěžek 38,4 %) .
I · · · « « • · · • · · · ·· *· · ♦ ·
s); 2,11 (1,5H, s)·;
(6H, m); 4,63-4,69
01-1078-98 Ho 'H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,93-2,18 (1H, m); 2,08 (1,5H,
2,20-2, 68 (3H, m); 2,69-3,18 (2H, m); 4, 80-4,94 (1H, m); 5,23-5, 44 (2H, m); 5,816,04 (1H, m); 6,78 (0,5H, d, J = 6,9 Hz); 6,90 (0,5H, d, J = 6,9 Hz); 9,00 (1H, brs).
MS (ESI, NEG) m/z: 342 (Μ + H)
Přiklad 10
Příprava kyseliny trans-2-[(2-acetylamino-2-karboxyethyl)thiomethyl]3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (IX)]
Roztok (51 ml) kyseliny trans-2-[2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučeniny (c)] (1366 mg, 4,268 mmolů) v acetonu se přidal do roztoku N-acetyl-L-cysteinu (695 mg, 4,268 mmolů) v 1N roztoku hydroxidu sodného (12,8 ml) a při pokojové teplotě se dvě hodiny míchal. Reakční roztok se zahustil a následně purifikoval pomocí Sephadexu LH-20 (11, 80 %, . vodný roztok methanolu), čímž se získala disodná sůl požadované sloučeniny (IX) (1185 mg, výtěžek 80,0 %).
1H-NMR (200 MHz, D20) δ : 1,74-1,95' (1H, m) ; 2,00 (3H, s); 2,06-2,61 (3H, m),
2,62-3,07 (6H, m); 4,30 (1H, m).
MS (FAB, NEG) m/z; 302 (Μ + H)'
01-1078-98 Ho ·· ··» ··· ···
Přiklad 11
Příprava trans-2-[(2-acetyiamino-2-karboxylethyl)thiomethyl]-3-methoxykarbonylcyklopentanonu [sloučenina (X)] (1) Příprava kyseliny trans-2-[(2,3-isopropylidendioxypropyl sulfonylmethyl] -3-methoxykarbonylcyklopentanonu [sloučeniny (d)]
Kyselina trans-2-[(2,3-isopropylidendioxypropylsulfonylmethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová [sloučenina (c)] (160 mg, 0,5 mmolů) se rozpustila v methanolu (15 ml) a do získaného roztoku se přidával etherický roztok diazomethanu, dokud se reakční roztok nezbarvil žlutě. Potom se roztok za sníženého tlaku zahustil za vzniku roztoku, který se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (15 ml, hexan : ethylacetát = 1:2) a poskytl sloučeninu (d) (148 mg, 0,443 mmolů, výtěžek
88,6 %) .
AH-NMR (200 MHz, CDC13)
1,37 (3H, s); 1,43 (1,5H, s) ; 1,46 (1,5H, s);.l,90-
2,09 (1H, m); 2,20-2,65 (3H, m); 2, 90-3,24 (3H, m) ;
3,27- -3, 89 (4H, m); 3,77 (3H, s); 4,18 (1H, m); 4,57
(1H, m) .
(2) Příprava trans-2-[(2-acetylamino-2-karboxylethyl)thiomethyl]-3-methoxykarbonylcyklopentanonu [sloučenina (X)]
Trans-2-[(2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl] -3-methoxykarbonylcyklopentanon [sloučenina (d)]
01-1078-98 Ho • * φ Φ· ·
(64 mg, 0,191 mmolu) se rozpustil v acetonu (2 ml), do kterého se přidal N-acetyl-L-cystein (31,2 mg, 0,191 mmolu) rozpuštěný v 1N roztoku hydroxidu sodného (0,191 ml) a při pokojové teplotě se jednu hodinu míchal. Získaný roztok se zahustil a purifíkoval Sephadexem LH-20 (250 ml, 80% vodný roztok methanolu) a poskytl sodnou sůl sloučeniny (X) (60 mg, výtěžek 92,1 %).
1H-NMR (200 MHz, D20) δ : 1,82-2,06 (1H, m); 1,86 (3H, s); 2,00 (3H, s); 2,162,58 (3H, m); 2,62-3,20 (6H, m); 3,72 (3H, s); 4,30 (1H, m).
MS (ESI, NEG) m/z: 316 (Μ + H)~
Přiklad 12
Příprava trans-2-[(2-acetylaminoethyl)thiomethyl]-3-methoxykarbonylcyklopentanonu [sloučenina (XI)]
Použitím N-acetylaminoethylmerkaptanu namísto
N-acetyl-L-cysteinu v příkladu 11 se získala, jinak stejným způsobem jako v příkladu 11, sloučenina (XI)'.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,89-2,08 (1H, m); 2,00 (3H, s); 2,09-2,43 (3H, m) ;
2,45-2,83 (4H, m); 2,88-3,12 (2H, m); 3,36-3, 49 (2H, m); 3,78 (3H, s); 6,15 (1H, brs).
MS (FAB, POS) m/z: 274 (M + H) +
01-1078-98 Ho φφ φφφφ φφ φφφ φ ·· φφ « φ · φφ φ φφφφ φφφ φ · φ φφφφ φφ φφφφ φφφ·· φφφ φφφφ · ♦ · φ · ·
Přiklad 13
Příprava kyseliny trans-2-[(2-acetylaminoethyl)thiomethyl]3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (XII)]
Trans-2-[(2-acetylamino)ethylthio]methyl-3methoxykarbonylcyklopentanon [sloučenina (XI)] (60 mg,
0,219 mmolu) se rozpustil v methanolu (3 ml) a po přidání 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové (2 ml) se osm hodin míchal při pokojové teplotě a následně se při 10 °C míchal patnáct hodin. Přidáním 1N roztoku hydroxidu sodného se pH hodnota reakčního roztoku nastavila na 7 a takto upravený roztok se zahustil do sucha. Zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (20 ml, směs dichloromethan : methanol = 10 : 1) a poskytl sloučeninu (XII) (20 mg).
1H-NMR (200 MHz, CD3OD) δ : 1,86-2,10 (1H, m); 1,95 (3H, s); 2,10-2,52 (3H, m) ;
2,60-3,18 (2H, m); 3,28-3,37 (2H, m) .
MS (FAB, NEG) m/z: 258 (Μ + H)
01-1078-98 Ho
4· ·* t · * - 1 i · ♦ k · · · ·· ·· ♦ ·· v
Příklad 14
Příprava trans-2-[(2,3-dihydroxypropyl)oxymethyl]-3hydroxymethylcyklopentanonu [sloučeniny (XIII)] (1) Příprava trans-2,3-bis(acetoxymethyl)-1,1-ethylendioxycyklopentanu [sloučeniny (a-4)] a trans-2,3-bis(hydroxymethyl)-1,1-ethylendioxycyklopentanu [sloučenina (a-5)]
Trans-2,3-bis(acetoxymethyl)-cyklopentanon [sloučenina (a)] (4980 mg, 21,4 mmolů) se rozpustil v bezvodém roztoku benzenu (30 ml) a po přidání kyseliny ptoluensulfonové (1062 mg) a ethylenglykolu (2,8 ml, 42,8 mmolů) se, za současné separace vody,· vařil pod zpětným chladičem.
Reakční roztok se zahustil a zbytek se po přidání vody (30 ml) třikrát extrahoval ethylacetátem (40 ml) . Ethylacetétová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušila bezvodým síranem sodným a zahustila do sucha, čímž poskytla surovou sloučeninu (a4) (5200 mg). Tato surová sloučenina se rozpustila v methanolu (60 ml) a po přidání 1N roztoku hydroxidu sodného (43 ml) 10 minut míchala a následně neutralizovala 0,lN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok, do kterého se přidal silikagel (15 g), se zahustil do sucha a získaný zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (200 ml, chloroform ; methanol = 20 : 1) a poskytl sloučeninu (a-5) (2902 mg).
01-1078-98 Ho • · ··* · ·♦ ·«*·
lH-NMR (200 MHz, CD3OD) δ : 1,20-1, 43 (1H, m) ; 1, 68-2, 22 (5H, m); 3,38-3, 80 (6H,
m); 3,85-4,03 (4H, m).
(2) Příprava směsi trans-3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-1,l-ethylendioxy-2-hydroxymethylcyklopentanu [sloučenina (a-6-1)] a trans-2-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-1,l-ethylendioxy-3-hydroxymethylcyklopentanu [sloučenina (a-6-2)]; trans-2-acetoxymethyl-3-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-1,1-ethylendioxycyklopentanu [sloučenina (a—7—1)]; a trans-3-acetoxymethyl-2-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)-1,1-ethylendioxycyklopentanonu [sloučenina (a-7-2)] získaná (1), se přidání silikagelové sloupcové hexan : ethylacetát =3:1) (a-6-1) a sloučeniny (a-6-2)
Sloučenina (a-5) (4300 mg, 24,15 mmolů), způsobem popsaným ve výše uvedeném odstavci rozpustila v dimethylformamidu (5 ml) a po imidazolu (3641 mg, 50,7 mmolů) a t-butyldimethylsilylchloridu (3641 mg, 24,15 mmolů) se při pokojové teplotě dvě hodiny míchala. Reakční roztok se zahustil do sucha. Zbytek se po přidání vody (100 ml) dvakrát extrahoval dichloromethanem (200 ml) . Dichloromethanová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění poskytla zbytek, který se purifikoval pomocí chromatografie (230 ml, za vzniku směsi sloučeniny :3450 mg).
01-1078-98 Ho
4* 4444
4·4·
4» 4*
4 ·
4 4
44* 4·4 « ·
Tato směs se rozpustila v dichloromethanu (50 ml) a po přidání dimethylaminopyridinu (144 mg), anhydridu kyseliny octové (1,33 ml) a pyridinu (1,97 ml), za současného chlazení ledem, se při pokojové teplotě dvě hodiny míchala. Reakční roztok se zahustil a získaný zbytek se potom purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (300 ml, hexan :.ethylacetát =4:1-2:1) a poskytl sloučeninu (a—7-1) (2720 mg, 8,14 mmolů) a sloučeninu (a-72) (884 mg, 3,02 mmolů).
TLC (Rf, hexan : ethylacetát =4:1) sloučenina (a—7—1) = 0,47;
.sloučenina (a-7-2) = 0,56.
1H-NMR [(a-7-1), 200 MHz, CDCl3) ] δ : 0,04 (6H, s); 0,88 (9H, s);' 1,38-1,51 (1H, m); 1,692,18 (5H, m); 2,03 (3H, s); 3,59 (2H, m); 3,89 (4H, m); 4,08-4,22 (2H, m).
(3) Izolace sloučeniny (a-6-1) a příprava trans-3-(tbutyldimethylsilyloxymethyl)-1,l-ethylendioxy-2-mesyloxymethyl)cyklopentanu [sloučenina (e)]
Sloučenina (a-7-1), získaná způsobem popsaným ve výše uvedeném odstavci (2) (2780 mg, 8,14 mmolů), se rozpustila v methanolu (30 ml) a po přidání 1N roztoku hydroxidu sodného (8,14 ml) se 15 minut míchala. Reakční roztok se neutralizoval 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, který se přidal za současného chlazení ledem, a zahustil. Zbytek, ke kterému se přidala voda (50 ml), se dvakrát extrahoval dichloromethanem (100 ml) . Dichloromethanová vrstva se • to toto·· ♦ to ··»·
01-1078-98 Ho toto * to to · to to · · • to· · · <·» φ · « · · · ·· · · to · · • ••to···· · · promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění do sucha poskytla surovou sloučeninu (a-6-1) (2130 mg, výtěžek 89,6 %).
Sloučenina (a-6-1, 278 mg, 0,95 mmolu) se rozpustila za současného chlazení ledem v pyridinu (3 ml) a po přidání mesylchloridu (80 μΐ, 0,53 mmolu) se jednu hodinu míchala. Reakční roztok se zahustil a zbytek, ke kterému se přidala voda (20 ml) se dvakrát extrahoval dichloromethanem (20 ml). Dichloromethanová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění poskytla zbytek, který se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (20 ml, dichloromethan : methanol = 60 : 1) a poskytl
sloučeninu (e) (351 mg, výtěžek 99, 85 %) .
^-NMR (60 MHz, CDC13)
δ : 0,03 (6H, s); 0,19 (9H, s); 1,32-2,35 (5H, m) ; 2, 98
(3H, s); 3,59 (2H, m); 3,75-3,89 (4H, m); 4,30
(2H, mj .
(4) Příprava trans-2-[(2,3-dihydroxypropyloxy]-3hydroxymethylcyklopentanonu [sloučenina (XIII)]
Trans-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methanol (65,6 mg, 0,497 mmolu) se rozpustil v bezvodém benzenu (15 ml) a po přidání hydridu sodného (60% čistota, 49,7 mg) se nechal 30 minut stát při pokojové teplotě a následně ohřál na 50°C a při této teplotě udržoval dalších 10 minut. Do získaného roztoku se přidal roztok 3-(t-butyl01-1078-98 Ho *B ·Μ* • Β · · • Β · · • · Β · .· • Β Β · · *· ···· «Β ··
Β · · ·
Β · · · β«Β ··· • · dimethylsilyloxymethyl)-1, l-ethylendioxy-2-(mesyloxymethyl)cyklopentanu [sloučenina (e)] (230 mg, 0,497 mmolů) v bezvodém benzenu (5 ml) a roztok se vařil osm hodin pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladil v ledové lázni a po přidání ethylacetátu (20 ml), ethanolu (5 ml) a vody (20 ml) došlo k separaci vrstev. Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (20 ml) . Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem, chloridu sodného (10 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění poskytla zbytek, který se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (75 ml, dichloromethan : methanol =40 : 1) a poskytl kondenzát (43 mg).
Kondenzát se rozpustil v methanolu (3 ml) a po přidání kyseliny p-toluensulfonové (10 mg) se při pokojové teplotě 15 hodin míchal. Reakční roztok se zahustil a zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (20 ml, dichloromethan : methanol = 20 : 1) a poskytl sloučeninu (XIII) (6,3 mg).
1H-NMR (60 MHz, CDC13) : 1,35-2,30 (4H, m); 3,30-4,80 (11H, m).
MS (FAB, POS) m/z: 201 (Μ + H - H20)+
Příklad 15
Příprava trans-2-[(2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl)thiomethyl]-3-methoxykarbonyl-l-cyklopentanonu [sloučenina (XV)]
01-1078-98 Ho
9« »999 •9 ··* « · · · · • · 9 ♦ · 9 ·
9 9 * · · * *
99 ♦ · · • 9 9 *
999 994 «
3-Methoxykarbonyl-2-methylidencyklopentanon [sloučenina (g) ] (3,0 mg, 0,0195 mmolů) a methylester
N- acetyl-L-cysteinu (8,6 mg, 0,0487 mmolů) se rozpustil v acetonitrilu (50 μΐ) a po přidání 2,2-azabisisobutyronitrilu (0,1 mg se při 80eC 24 hodin míchal. Reakční roztok se zahustil a zbytek se purifikoval silikagelovou sloupcovou chromatografií (10 ml, ethylacetát) a poskytl žádanou sloučeninu (4,0 mg, výtěžek 61, 9 %) .
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1,83-3,18 (10H, m); 2,06 (1,5H, s); 2,08 (1,5H, m) ;
3,76 (3H, s); 3,78 (3H, s); 4,78-4,90 (1H, m); 6,566,58 (1H, m).
.MS (FAB, POS) m/z: 332 (M + H)+
Příklad 16
Příprava disodné soli kyseliny trans-2-[(2-acetylamino-2karboxyethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (IX)] (1) Trans-2-[(2-acetylamino-2-methoxykarbonylethyl)— thiomethyl]-3-methoxykarbonyl-l-cyklopentanon [sloučenina (XV)] (4 mg, 0,012 mmolů) se po přidání 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 ml) při pokojové teplotě 18 hodin míchal. Výsledný roztok se neutralizoval IN roztokem hydroxidu sodného a zahustil do sucha. Zbytek se purifikoval Sephadexem LH-20 (20 ml, 80% hydratovaný methanol) a poskytl požadovanou sloučeninu (IX) (1,8 mg, 0,0051 molu, výtěžek 43 %).
·· ·« *··«
01-1078-98 Ho 1H-NMR (200 MHz, D20) δ : 1,74-1,95 (1H, m); 2,00 (3H, s); 2,06-2,61 (3H, m);
2,62-3,07 (6H, m); 4,30 (1H, m).
MS (FAB, NEG) m/z: 302 (M + H)~ (2) Kyselina 2-methyliden-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová se rozpustila v methanolu a po přidáni 1 hmotnostního ekvivalentu hydroxidu sodného a vodného roztoku sodné soli N-acetylcysteinu.
Cílovou sloučeninu (IX) je možné získat za použití nezbytné modifikace stejným kondenzačním způsobem jako sloučeninu z příkladu 6.
I · «· « (3) Kyselina trans-2-(2,3-isopropylidendioxypropyl)'sulfonylmethyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylová [sloučenina (c)] se rozpustila v acetonu a přidaly se dva hmotnostní ekvivalenty hydroxidu sodného. Sodná sůl kyseliny 2-methyliden-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sodná sůl sloučeniny (f)] a nátrium(2,3-isopropylidendioxypropyl) sulfinát se získal reakcí těchto dvou složek.
Do reakčního roztoku se přidal N-acetyl-L-cystein a jeden hmotnostní ekvivalent hydroxidu sodného, čímž se připravila disodná sůl kyseliny trans-2-[(2-acetylamino-2karboxyethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxyiové [sloučenina (IX)].
Tvorba sodné soli kyseliny 2-methyliden-3-oxo-lcyklopentankarboxylové [sloučeniny (f) ] a nátrium(2,301-1078-98 Ηο φφ ·*·»
Φ φφ*· ·« ·· * » « · · · » · · » * · 5 · · > · · · · • » **«· · · ··· ··· ···* »··· · · ·· «· ·· ·· ·· ** isopropylidendioxy)propylsulfinátu se potvrdila chromatograficky.
Sloupec: Wakosil-II5C 18AR (ochranná známka), průměr 4,6, délka 250 mm.
Eluční soustava: methanol : voda : kyselina orthofosforečná = 75 : 425 : 1.
Průtok: 0,8 ml/min.
Doba retence:
sodná sůl kyseliny 2-methyliden-3-oxo-lcyklopentankarboxylové [sloučenina (f)J : přibližně 12,5 min;
(2,3-isopropyliden)propylsulfonát sodný : přibližně 10,6 min;
sloučenina (c) : přibližně 14,4 min.
Příklad 17
Příprava 3-acetoxymethyl-2- [6-methylpyrimidin-2-yl) thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (XVI)]
3-Acetoxymethyl-2-methylidencyklopentanon [sloučenina (b)] (41,5 mg, 0,247 mmolu) a 2-merkapto-6methylpyrimidin (41 mg, 0,247 mmolu) se rozpustil v methanolu (2 ml), acetonu (1 ml) a vodě (1 ml) a při pokojové teplotě 10 hodin míchal. Do reakčního roztoku se přidal silikagel (250 mg) a zahustil do sucha. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (20 ml, hexan : ethylacetát =2:1) a poskytl cílovou sloučeninu,
01-1078-98 Ho
4444 • 4 4444 • 4 4 4
4« 4 4 · 4 4444
44» 444 4 · 4 4
4 444 · 44 444444 • 444 4444 4 4
3-acetoxymethyl-2- [ 6-methoxypyrimidin-2-yl) thiómethyl] cyklopentanon [sloučenina (XVI)] (13 mg, výtěžek 17,9 %) , XH-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,58-1,81 (1H, m); 2,03-2,56 (5H, m).; 2,05 (3H, s) ;
2,45 (3H, s); 3,35-3,40 (1H, dd, J = 4,43, 1409 Hz); 3,61-3,74 (1H, dd, J= 4,43, 14,09 Hz); 6,84 (1H, d, J = 5,13 Hz); 8,35 (1H, d, J = 5,13 Hz).
Příklad 18
Příprava (2,3R)-3-acetoxymethyl-2-[((2RS)-2,3-dihydroxypropyl)thiómethyl]cyklopentanon [sloučenina (II')]
Roztok (2Ξ,3R)-2,3-bis(acetoxymethyl)cyklopentanonu [sloučenina (a')] (20,56 g, 90,17 mmolů) v acetonu (178 ml) se po přidání alfa-thioglycerinu (9,558 g, 90,17 mmolů.), následně methanolu (20 ml) a vodného 1N roztoku hydroxidu sodného (90,17 ml) se při pokojové teplotě 40 minut míchal. Přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH hodnota reakčního roztoku nastavila na 7,0 a roztok se za sníženého tlaku zahustil. Získaný zbytek se rozpustil v methanolu (200 ml) a po přidání silikagelu (120 g) se zahustil- do sucha. Zbytek se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (330 ml, dichloromethan : methanol = 25 : 1 až 5:1) za vzniku cílové sloučeniny (22,06 g, výtěžek 88,6 %) .
1H~NMR (200 MHz, CD3OD)
01-1078-98 Ho •4 4444
4 444
4 4 4 ♦ 4 4 44 4 4444 «4 4 44 « «444
4 444 4 44 444444 —* «'*^· 4 « « 4 4 « 4 · ·
44 44 44 «4 44 δ : 1, 56-1,79 (1Η, m); 2,07 (3Η, s); 2,10-2,16 (9Η, m) ;
3,50-3, 60 (2H, m); 3, 66-3,78 (1H, m); 4,21-4,34 (2H, m).
MS (FAB, POS) m/z: 277 (M + H)+
Příklad 19
Příprava (2S,3R)-3-acetoxymethyl-2-[(2RS)-(2,3-isopropylidendioxypropyl)thiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (a-1')] (2S, 3R) -3-Acetoxymethyl-2- [ (2RS) -2, 3-dihydroxypropyl.) thiomethyl]cyklopentanon [sloučenina (II' )] (22,06 g,
79,92 mmolů) se rozpustil v bezvodém acetonu (120 ml) a po přidání kyseliny p-toluensulfonové (1,5 g) a dimethoxypropanu (29,46 ml, 240 mmolů), které se provádělo za současného chlazení ledem, se při pokojové teplotě 30 minut míchal. Do reakčního roztoku se přidala voda (150 ml) a ethylacetát (300 ml) . Nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného se vodná vrstva zneutralizovala na pH 7,0 a takto upravená se dvakrát extrahovala ethylacetátem (300 ml) . Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (160 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku zahustila, čímž poskytla sloučeninu (a-1') (24,00 g, výtěžek 95,0 %) . Bez dalšího čištění se sloučenina použila v následujícím kroku.
hí-NMR (200 MHz, CDC13)
1,35 (3H, s); 1,42 (3H, s) ; 1,51-1,76 (1H, ,); 2,08
(3H, s) ; 2,10-2,96 i I9H, m) ; 3,65-3,74 (1H, m); 4,05-
4,18 (1H, m); 4,18-4, , 29 (2H, m) .
• · * · · · •· «··A
01-1078-98 Ho 'T-
MS (FAB, POS) m/z: 317 (M + H) +
Přiklad 20
Příprava ( 2S,3R)-3-hydroxymethyl-2-[(2RS)-2,3-isopropylidendioxypropythiomethyl]cyklopentanonu [sloučenina (a-2')] (2S,3R)-3-Acetoxymethyl-2-[(2RS)-2,3-isopropylidendioxypropyl·)thiomethyl]cyklopentanon [sloučenina (a-1')] (25,22 g, 79,81 mmolů) se rozpustil v methanolu (253 ml·) a po přidání 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml), které se realizovalo za současného chlazení ledem, se 18 minut míchal při pokojové teplotě. Přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, prováděného za.současného chlazení ledem, se pH hodnota reakčního roztoku nastavila na 5,8 a reakční roztok se potom za sníženého tlaku zahustil. Získaný zbytek, ke kterému se přidala voda (50 ml), se třikrát extrahoval ethylacetátem (200 ml) . Ethylacetátová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění za sníženého tlaku poskytla zbytek, který se purifikoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (300 ml, dichloromethan : methanol =30 : 1), čímž se získala sloučenina (a-2') (18,67 g, výtěžek 85,3 %).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,36 (3H, s); 1,43 (3H, s); 1,58-181 (1H, m); 2,002,82 (9H, m); 3,02-3,11 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,2 Hz);
3, 64-3,73 (1H, m); 3,76-3,91 (2H, m); 4,06-4,34 (2H, m) .
MS (FAB, POS) m/z: 275 (M + H)+
01-1078-98 Ho
*· ···· ·*
4 6 4 4 * · · 4 • · «44 4·4 * · 4
Přiklad 21
Příprava (2S,3R)-3-hydroxymethyl-2-[(2RS)-2, 3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]cyklopentanonu [sloučenina (a-3')] (2S,3R)-3-Hydroxymethyl-2-[(2RS)-2,3-isopropylidendioxypropyl)thiomethyl]cyklopentanon [sloučenina (a-2')] (5,558 g, 20,28 mmolů) se rozpustil v dichloromethanu (55 ml) a po přidání kyseliny m-chloroperbenzoové (80% čistota, 8,74 g, 40,56 mmolů) v dichloromethanu (85 ml), prováděného za současného chlazení ledem, se při pokojové teplotě jednu hodinu míchal. Reakční roztok se přefiltroval, do filtrátu se přidal 20% vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného (6,48 ml), nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (16,2 ml) a další voda (50 ml) a získaná směs se míchala dalších 10 minut. Míchaný roztok se separoval. Dichloromethanová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušila nad bezvodým síranem sodným a následně zahustila za sníženého tlaku. Získaný zbytek se purifíkoval pomocí silikagelové sloupcové chromatografie (150 ml, hexan : ethylacetát =1:3) a poskytl sloučeninu (a-3') (5,798 g, výtěžek 93,4 %).
^-NMR (200 MHz, CDC13) δ : 1,38 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1, 68-1, 92 (1H, m); 1,99 2,76 (6H, m); 3,10-3,50 (3H, m); 3,70-4,08 (4H, m);
4,10-4,24 (1H, dd, J = 6,14 Hz, 7,42 Hz); 4,56-4,68 (1H, m).
MS (FAB, POS) m/z: 307 (M + H) + *· ·*·»
01-1078-98 Ho
Příklad 22
Příprava kyseliny (IR,2S)-2-[((2RS)-2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl] -3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (c')]
Do (2S,3R)-3-hydroxymethyl-2-[(2RS)-2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]cyklopentanonu [sloučeniny (a-3')] (5,80 g, 18,94 mmolů), který se rozpustil v acetonu (320 ml), se přidávalo Jonesovo reakční činidlo, dokud se reakční roztok nezbarvil do oranžova a roztok se míchal. Do směsi se přidával 2-propanol až do okamžiku, kdy se reakční roztok zbarvil do zelena. Potom.· se reakční roztok za sníženého tlaku zahustil a zbavil acetonu. Zbytek, do kterého se přidala .voda (120 ml) se následně dvakrát extrahoval dichloromethanem (200 ml). Dichloromethanová vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného (80 ml), vysušila nad bezvodým síranem sodným a následně zahustila za sníženého tlaku, čímž poskytla požadovanou sloučeninu [sloučenina (c'), 4,59 g, výtěžek 75,7 %] . Tato sloučenina se bez další purifikace použila v následujícím kroku.
^-NMR (200 MHz, CDCla)
1,37 (3H, s); 1,43 (1,5H, s); 1,47 (1,5H, s); 2,02
(1H, m); 2,22-2, 65 < :3H, m) ; 2,94-3,32 (3H, m); 3,32-
3, 84 (4H, m); 4,19 (1H, m); 4,40 ( 1H, brs); 4,59
(1H, m) .
MS (ESI, NEG) m/z: 319 (Μ + H) fl· ····
01-1078-98 Ho fl * fl « « fl fl fl fl fl • » · M » · a » a * fl · » 6 fl » · · fl· fl 1
Příklad 23
Příprava disodné soli kyseliny (IR, 2S)-2-[(2R)-2-acetylamino-2-karboxyethyl)thiomethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučenina (IX') (cystacyklin)
Do roztoku kyseliny (IR,2Ξ)-2-[(2RS)-2,3-isopropylidendioxypropyl)sulfonylmethyl]-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové [sloučeniny (c')] (4,49 g, 14,04 mmolů) v acetonu (168 ml) se přidal roztok N-acetyl-L-cysteinu (2,28 g, 14,04 mmolů) ve vodném 1N roztoku hydroxidu sodného (42,1 ml) a voda (15 ml) a získaný roztok se při pokojové teplotě dvě hodiny míchal. Reakční roztok se zahustil za sníženého tlaku a získaný zbytek se purifikoval pomocí Sephadexu LH-20 (2,3 1, 80% vodný roztok methanolu) a poskytl disodnou sůl sloučeniny (IX') (3,72 g, výtěžek
82,2 %) ..
1H-NMR (sodná sůl sloučeniny (IX'), 200 MHz, D20) : 1,75-1, 93 (1H, m); 1,98 (3H, s); 2,08-2,57 (3H, m) ;
2, 62-2,92 (5H, m); 2,97 (1H, dd, J = 4,4, 13,6 Hz);
4,30 (1H, dd, J = 4,5, 7,8 Hz).
13C-NMR (50 MHz, D2O) δ ppm: 226,9; 185,2; 179,9; 176,6; 57,5; 56,0; 52,6;
40,8; 37,9; 33,6; 28,0; 24,8.
MS (FAB, POS) m/z: 348 (M + H)+
01-1078-98 Ho

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje 2, 3-disubstituovaný-cyklopentanonový derivát obecného vzorce (I) ve kterém
    X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo iminoskupinu;
    Y znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituovaný nebo nesubstituovaný, přičemž molekulová hmotnost celého uhlovodíkového zbytku je 15 až 400 a uhlovodíkový zbytek, pokud tvoří cyklickou skupinu, může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy; a
    Z znamená karboxylovou skupinu, skupinu odvozenou z karboxylové skupiny, alifatický uhlovodíkový zbytek mající 1 až 4 atomy uhlíku, který je substituovaný nebo nesubstituovaný;
    nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl s výjimkou kyseliny (IR,2S)-2-[(2R}-(2-aceylamino-2-karboxy)ethyl01-1078-98 Ho «·> 4444
    44 ·444
    4 4 · · · ů
    4 » 4 4 λ 4 4 4 *'·· » · · 4 *
    4 4 4 • 4 4 • «44
    4 4 thio]methyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylové (cystacyklinu) a farmaceuticky přijatelný nosič.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že je urychlovačem diferenciace neuronů.
  3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že Y v obecném vzorci (I) znamená alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze: skupiny tvořené:
    (i) karboxylovou skupinou nebo skupinou z ní odvozenou;
    (ii) aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou; a (iii) hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou; nebo pyridinoskupinou nebo pyrimidinylovou skupinou, která může mít jeden nebo více substituentů.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačená tím, že substituent na alkylové skupině, která má 1 až 6 atomů uhlíku substituentu Y obecného vzorce (I) znamená (i) karboxylovou skupinu nebo z ní odvozenou skupinu -CORi, ve které Ri znamená -0R2 nebo -NR3R4; R2 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku; R3 a R4 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomy uhlíku, resp. acylovou skupinu, mající 1 až 20 atomů uhlíku;
    01-1078-98 HO
    4· 44»4 «4 4444 • 4 44
    44 4 44 4 4 · 4 4 *4 4 4 4' 4 4444 <4 4444 44 444 444
    4 4 · * 4444 · * (ii) aminoskupinu. nebo z ní odvozenou skupinu, znázorněnou jako -NR5R6; přičemž R5 a R6 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, resp. acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku; nebo (iii) hydroxyskupinu nebo skupinu odvozenou z hydroxylové skupiny znázorněnou jako OR7, ve které R-? znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku; přičemž karboxylová skupina nebo skupina odvozená z karboxylové skupiny v substituentu Z obecného vzorce (I) znamená skupinu znázorněnou jako -CORS nebo -CH2OR9, ve kterých R3 znamená nezávisle stejnou skupinu jako Ri; a R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, žeZv obecném vzorci (I) znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarboxylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxymethylovou skupinu nebo acyloxymethylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že X v obecném vzorci (I) znamená atom síry, atom kyslíku, sulfonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, žeXv obecném vzorci
    01-1078-98 Ho • φ ΦΦΦΦ ·· Φ···
    ΦΦ ·*
    ΦΦ Φ β * Φ φΦΟΟ φφφ φ φ φ φ φ φ • φ * φ φ ·' φ φφ* φφφ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ (I) znamená atom síry, atom kyslíku nebo sulfinylovou skupinu; Y v obecném vzorci (I) znamená 2-karboxy-2aminoethylovou skupinu, 2-karboxy.-2-(Ci-C20) acylaminoethylovou skupinu, 2-(Ci-CĚ)alkoxykarbonylovou skupinu nebo (C2-C6)alkenyloxykarbonyl-2-aminoethylovou skupinu,
    2-(Ci-Cg) alkoxykarbonylovou nebo (C2-C6)alkenyloxyalkoxykarbonyl-2-(Ci-C20) acylaminoethylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu nebo (C1-C20)acylaminoethylovou skupinu;· a Z v obecném vzorci (I) znamená hydroxymethylovou skupinu nebo acyloxymethylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačená tím, že ve sloučenině obecného vzorce (I) :
    (I) skupina znázorněná jako -CHZ-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(OH)-CH2OH a Z znamená -CH2OCOCH3;
    (II) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -CH2OCOCH3;
    (III) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -CH2OH;
    (IV) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHCOCH3 a Z znamená -CH20C0CH3;
    (V) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-0H a Z znamená -CH2OCOCH3;
    (VI) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-S[3-(C00CH3)-pyridino-2-yl] a Z znamená -CH2OH;
    (VII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOCH3)NHCOCH3 a Z znamená -COOH;
    01-1078-98 Ho
    4» ♦ ··· ♦ 4 ·»·· ••4 4 » · ···
    4 · 4 « * · (VIII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2S-CH2-CH(C00CH2-CH=CHz)NHC0CH3 a Z znamená -COOH;
    (IX) skupina znázorněna jako -CH2-X-Ý znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -COOH (s výjimkou cystacyklinu).
    (X) skupina znázorněna jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(C00H)NHC0CH3 a Z znamená -C00CH3;
    (XI) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHCOCH3 a Z znamená -COOCH3;
    (XII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CHZ-SCH2-CH2-NHC0CH3 a Z znamená -COOH; nebo (XIII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH20-CH2-CH(0H)-CH20H a Z znamená -CH20H;
  9. 9. 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce (I) ve kterém X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo iminoskupinu;
    Y znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku, který je substituovaný nebo nesubstituovaný, celý má molekulovu hmotnost 15 až 400, a pokud tvoří cyklickou
    01-1078-98 Ho
    4b ·*««
    4· ·»··
    4* 4 4 4 O 4044 44 4 44« 4444
    44 4444 44 444 444 4444 4 4' 44 4 4 skupinu, potom může obsahovat v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy; a
    Z znamená karboxylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná nebo nesubstituované;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli (přičemž výjimku tvoří případ, kdy Z znamená nesubstituovaný uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo aldehydovou skupinu, pokud -X-Y znamená -S-Ph; kdy Z znamená -COOCH3 nebo -CN, potom -X-Y znamená -ΞΟ-Ph nebo -SO2-Ph, pokud Z znamená -C00CH3, potom -X-Y znamená
    - S02-CH3 a pokud sloučenina obecného vzorce (I) znamená kyselinu (IR,2S)-2-[(2R)-(2-acetylamino-2-karboxy)ethylthio]méthyl-3-oxo-l-cyklopentankarboxylovou (cystacyklin)).
  10. 10. 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 9, vyznačený tím, žeX znamená atom kyslíku nebo atom síry.
  11. 11. 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 9 nebo 10, vyznačený tím, že Yv obecném vzorci (I) znamená alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, která má alespoň jeden substituent zvolený z množiny tvořené (i) karboxylovou skupinou nebo skupinou z ní odvozenou;
    (ii) aminoskupinou nebo skupinou z ní odvozenou; a
    01-1078-98 Ho
    ΒΒ ·»»· • · » » a 9
    B a · Β Β Β
    Β 9* · · Β Β · Β
    Β Β « Β Β Β
    ΒΒ ·· · · Β· (iii) hydroxyskupinou nebo skupinou z ní odvozenou; nebo pyridinoskupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, která může být substituovaná.
  12. 12. 2,3-Disubstítuovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl .podle nároku 9 až 11, vyznačený tím, že substituentem na alkylové skupině mající 1 až 6 atomů uhlíku Y v obecném vzorci (I) je (i) je karboxylová skupina, nebo z ní odvozená skupina, znázorněná jako -CORi, ve které Rj. znamená -OR2 nebo -NR3R4; R2 znamená atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku; R3 a Ra znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomy uhlíku, resp. acylovou skupinu, mající 1 až 20 atomů uhlíku;
    (ii) aminoskupina, nebo skupina z ní odvozená, znázorněná jako -NR5R6/’ Rs nebo Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, resp. acylovou skupinu, mající 1 až 20 atomů uhlíku;
    (iii) hydroxyskupina, nebo skupina odvozená z hydroxylové skupiny, znázorněná jako OR7, ve které R7 znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku; a karboxylová skupina nebo skupina odvozená z karboxylové skupiny v substituentu Z znamená skupinu znázorněnou jako -COR8 nebo -CHO2OR4, ve kterých Ra znamená nezávisle stejnou skupinu jako Ri; a R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinu mající 1 až 20 atomů uhlíku.
    Μ ·«' »«·*
    01-1078-98 Ho »« *· • « · · · » β · · · • · · > · ···· * * ♦ · · ·. · « *··»·· v··* · « · · ·
  13. 13. 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 9 až 12, vyznačený tím, že substituent Z v obecném vzorci (I) znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu nebo acyloxymethylovou skupinu s 1 až 20 atomy.uhlíku.
  14. 14. 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 9, vyznačený tím, že v obecném vzorci (I) (I) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(OH) -CH2OH a Z znamená -CH2OCOCH3;
    (II) . skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -CH2OCOCH3;
    (III) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -CH2OH;
    (IV) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHCOCH3 a Z znamená -CH2OCOCH3;
    (V) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-0H a Z znamená -CH2OCOCH3;
    (VI) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-S[3- (COOCH3) -pyridino-2-yl] a Z znamená -CH20H;
    (VII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(C00CH3)NHCQCH3 a Z znamená -COOH;
    (VIII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2S-CH2-CH(COOCH2-CH=CH2)NHCOCH3 a Z znamená -COOH;
    (IX) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH(COOH)NHCOCH3 a Z znamená -COOH (s výjimkou cystacyklinu);
    01-1078-98 Ho • to ·»·· *· to·*· ··' toto • · « to to o»·· • · to, to ·) toto totototo·· ···· »to> «· to · (X) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-sCH2-CH(C00H)NHC0CH3 a Z znamená -COOCH3;
    (XI) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHCOCH3 a Z znamená -C00CH3;
    (XII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y znamená -CH2-SCH2-CH2-NHC0CH3 a Z znamená -COOH; nebo (XIII) skupina znázorněná jako -CH2-X-Y, znamená -CH2O-CH2-CH(OH)-CH2OH a Z znamená -CH20H.
  15. 15. Způsob přípravy 2,3-disubstituovaného cyklopentanonového derivátu obecného vzorce (Ia) (Ia) (ve kterém X2 znamená atom síry, atom kyslíku nebo iminoskupinu; a Y a Z znamenají výše popsané skupiny) nebo jejich farmakologicky přijatelné soli; který je charakteristický uvedením reakčního derivátu 2-hydroxymethylové skupiny v 2-hydroxymethyl-3-substituovaném cyklopentanonu obecného vzorce (II)
    01-1078-98 Ho
    44 4 ·44 ·* ·»·· ·· 44
    4 · * 4 4 4 4 4 · 4
    44 4 44 · 4 4' 4*
    4 4 444 4 44 444444
    4 4 4 4 4444 4 4
    44 44 44 ·« · 44 (ve kterém Zř je shodné se Z a pokud má Z' funkční skupinu, potom může být v případě, že je to nezbytné, tato funkční skupina chráněna) (1-karbonylová skupina může být v případě nezbytnosti chráněna) (dále označen pouze jako reakční derivát) do reakce se sloučeninou obecného vzorce (III)
    HX2-Y (III) (ve kterém X2 a Y mají výše uvedenou definici) a pokud je to nutné odstraněním ochranné skupiny.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se uvedená reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě pohybující se mezi 0°C a teplotou varu rozpouštědla.
  17. 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačený tím, že uvedeným reakčním derivátem je 3-substituovaný2-methylencyklopentanonový derivát obecného vzorce (IV),
    01-1078-98 Ho «4 ·ί*· »'« beč· ·· 44 • 4 · 44 · 4 4··
    44 4 · 4' 4 4 4' 4 4
    4 · 4 ·· 4 4« «44444 • 44· ·· 4 4 (ve kterých R10 znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 10 atomů uhlíku; a Z' je shodný se Z a funkční skupina je v případě potřeby chráněna).
  18. 18. Způsob přípravy kyseliny (IR,2S)-2-[(2R)-2 chráněné nebo nechráněné amino-2-karboxy)ethylthio]methyl3-oxo-l-cyklopentankarboxylové nebo jejího alkylesteru nebo její farmakologicky přijatelné soli, vyznačený tím, že se N-chráněný-L-cystein uvede do reakce s (2S,3R-karboxy-2-sulfonylmethylcyklopentanonovým derivátem obecného vzorce (XII)
    O
    SO,
    Rl 0 toOH (XII) (ve kterém Ri0 znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 9 atomů uhlíku, který může být substituovaný a pokud je zbytek substituovaný, potom může být substituentem jeden člen nebo kombinace dvou nebo více členů zvolených z množiny tvořené atomy halogenů, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou mající 1 až 9 atomů uhlíku a arylovou skupinou a tyto substituenty mohou být chráněny, pokud je tento substituent funkční skupinou), jeho solí nebo jeho alkylesterem nebo kyselinou (lR)-2methyliden-3-oxo-l-cyklopentankarboxylovou obecného vzorce (V')
    01-1078-98 Ho »» 4444 4» «<»· «4 ·· »4 4 44 4 4944
    44» 44» 4444
    44 4444 44 444 444
    4444 4444 4 4 (V’) nebo její solí nebo alkylesterem odstraněním ochranné skupiny.
    a, pokud je to nutné,
  19. 19. 2,3-Disubstituovaný cyklopentanonový derivát obecného vzorce (IV), (V), (VI) nebo (VII) (VI) (VII.) (ve kterých Ri0 znamená uhlovodíkový zbytek mající 1 až 10 atomů uhlíku; a Z' je shodné se Z a funkční skupina je v případě nutnosti chráněna) (s výjimkou případu, kdy Z' v obecném vzorci (V) znamená COOH nebo C00CH3 a kdy Z' v obecném vzorci (VI) znamená COOH nebo COOCH3 a R10 znamená methylovou nebo fenylovou skupinu).
    01-1078-98 Ho
    44 ·»ΙΙ 4 4 · · ·4· ·
    4 4 4 4·
    4 4 4 4 * •9 44·4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 44« ·44
    4 4 4
  20. 20. (2S,3R)-3-Chráněný hydroxymethyl-2-thiomethylcyklopentanonový derivát obecného vzorce (XI) (XI) (ve kterém Ru znamená ochrannou skupinu hydroxyskupiny a Rio má výše zmíněnou definici) nebo jeho sůl.
  21. 21. Urychlovač diferenciace neuronů, vyznačený t i . m , že obsahuje jako účinnou složku cyklopentanonový derivát, který má jako substituenty na cyklopentanonovém kruhu alespoň jednu substituovanou nižší alkylovou skupinu a který je aktivní při urychlování diferenciace neuronů, nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl.
CZ982375A 1996-01-31 1997-01-31 2,3-disubstituované cyklopentanonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich lékařské využití CZ237598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3583496 1996-01-31
JP29318496 1996-10-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ237598A3 true CZ237598A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=26374830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982375A CZ237598A3 (cs) 1996-01-31 1997-01-31 2,3-disubstituované cyklopentanonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich lékařské využití

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6114364A (cs)
EP (1) EP0976709A4 (cs)
KR (1) KR19990077171A (cs)
CN (1) CN1210515A (cs)
AU (1) AU713452B2 (cs)
BG (1) BG102659A (cs)
BR (1) BR9707235A (cs)
CA (1) CA2246054A1 (cs)
CZ (1) CZ237598A3 (cs)
GB (1) GB2325229B (cs)
HU (1) HUP9902141A2 (cs)
IL (1) IL125582A0 (cs)
NO (1) NO983492L (cs)
PL (1) PL328232A1 (cs)
SE (1) SE9802643L (cs)
TR (1) TR199801450T2 (cs)
WO (1) WO1997028114A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998048029A1 (fr) * 1997-04-24 1998-10-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Procede de preparation de derives d'acide cyclopentanecarboxylique
CN1268937A (zh) * 1997-07-25 2000-10-04 日本化药株式会社 具有神经元分化促进活性的新化合物
CN101704732B (zh) * 2009-11-19 2012-11-07 兰州大学 3-间氟苯基-4-羟甲基环戊酮的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO744186L (cs) * 1973-11-22 1975-06-16 Teijin Ltd
JPS5614651B2 (cs) * 1974-01-21 1981-04-06
JPS5829475B2 (ja) * 1978-07-13 1983-06-22 古野電気株式会社 スパイラル状掃引表示器のマ−カ−表示装置
JPS55124738A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Sagami Chem Res Center Preparation of derivative of 2-(cis-2-pentenyl)-3-substituted cyclopentanone
JPH05101337A (ja) * 1991-10-04 1993-04-23 Sony Corp 薄膜磁気ヘツド
EP0659759B1 (en) * 1992-09-09 1999-12-08 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel physiologically active substance nk175203, process for producing the same, and pharmaceutical use thereof
JPH0731992A (ja) * 1993-06-30 1995-02-03 Takara Kogyo Kk 濾 材
WO1995031992A1 (en) * 1994-05-23 1995-11-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Neuron differentiation accelerator
JPH08231469A (ja) * 1995-02-23 1996-09-10 Nippon Kayaku Co Ltd シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
AU713452B2 (en) 1999-12-02
US6114364A (en) 2000-09-05
HUP9902141A2 (hu) 1999-11-29
BR9707235A (pt) 1999-12-28
KR19990077171A (ko) 1999-10-25
EP0976709A4 (en) 2003-03-19
IL125582A0 (en) 1999-03-12
WO1997028114A1 (en) 1997-08-07
SE9802643D0 (sv) 1998-07-29
CA2246054A1 (en) 1997-08-07
SE9802643L (sv) 1998-09-30
PL328232A1 (en) 1999-01-18
EP0976709A1 (en) 2000-02-02
NO983492L (no) 1998-09-29
GB2325229A (en) 1998-11-18
BG102659A (en) 1999-08-31
AU1557797A (en) 1997-08-22
GB9816517D0 (en) 1998-09-30
NO983492D0 (no) 1998-07-29
CN1210515A (zh) 1999-03-10
GB2325229B (en) 1999-12-01
TR199801450T2 (xx) 1998-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5451688A (en) Hexahydronaphthalene ester derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CZ283182B6 (cs) Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US20250295624A1 (en) Monomethyl fumarate-carrier conjugates and methods of their use
US5556975A (en) Griseolic acid derivatives
Parry et al. Biosynthesis of aristeromycln: Evidence for the intermediacy of a 4β-hydroxymethyl-1α, 2α, 3α-trihydroxycyclopentanetriol.
FI76069B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara z-2-acylamino-3-monosubstituerade propenoater.
KR920000646B1 (ko) 플루오로-치환 에피포도필로톡신 배당체
CZ237598A3 (cs) 2,3-disubstituované cyklopentanonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich lékařské využití
DE69415050T2 (de) Hexahydronaphthalenesterderivate, ihre Herstellung und ihre therapeutischen Anwendungen
US6384063B1 (en) Compound having effect of promoting neuron differentiation
US6576662B2 (en) Compounds having anticancer activity : process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR920009527B1 (ko) 신규의 테트라사이클로 화합물의 제조방법
US5140044A (en) Ucn-1028d derivatives
EP0226896B1 (en) Lankacidin derivatives and production thereof
JPH10175907A (ja) ２，３−ジ置換シクロペンタノンの医薬用途、該化合物の製造法及び新規化合物
US6436930B1 (en) Thio derivatives of sordarin as antifungal agents
EP0723957A1 (en) Lactacystin derivatives
US20020111496A1 (en) Inhibitors of glycosyltransferase enzymes
KR810001323B1 (ko) 라살로시드 유도체의 제조방법
CS268543B2 (en) Method of bicyclo(3,3,0)octandion-carboxyl acids&#39; optically active esters production
DE3016960A1 (de) Oxoaminosaeurederivate und ihre ungiftigen salze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CZ2000135A3 (cs) Cyklopentanonové deriváty podporující diferenciaci neuronů
SI8811154A (sl) Postopek za pripravo derivatov stavrosporina.substituiranih na metilaminskem dušiku

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic