JP2011514324A - 統合失調症を治療するため及び薬物渇望を低減するためのシステイン及びシスチンプロドラッグ - Google Patents

統合失調症を治療するため及び薬物渇望を低減するためのシステイン及びシスチンプロドラッグ Download PDF

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Abstract

本発明は、統合失調症及び薬物嗜癖の治療ための下記の式で示されるシステインプロドラッグ或いは前記プロドラッグのシスチン二量体を提供する。本発明は、更に、プロドラッグを含有する医薬組成物、並びに統合失調症及び薬物嗜癖の治療ためのプロドラッグ及び組成物の使用方法を包含する。
【化１】
Figure 2011514324

【化２】

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願第６１／０２６，８７４号（２００８年２月７日出願）の利益を請求し、その全体は、全ての目的において参照として本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に統合失調症及び薬物嗜癖の治療に関する。より詳細には、本発明は、統合失調症に治療において抗精神病治療薬として有用なシステイン及びシスチンプロドラッグを対象とする。同様に、対応するプロドラッグは、薬物嗜癖者において薬物渇望を低減するために適用することができる。
統合失調症は、世界の人口の１％が罹患している衰弱性障害である。統合失調症を治療する有効な治療薬の開発は、基礎となる病態生理の特徴決定の進歩に依存している。クロルプロマジン及び他のフェノチアジンは、統合失調症の治療に有用な第一世代の抗精神病薬（「典型的な抗精神病薬」と呼ばれる）と考慮される。しかし、フェノチアジンの抗神経病効能は、実は偶発的に発見された。これらの薬剤は、最初はそれらの抗ヒスタミン作動性のために使用され、後に手術の際のそれらの潜在的な麻酔効果のために使用された。Hamon及び同僚は、フェノチアジンの使用を精神病患者へと拡大し、直ぐにこれらの化合物の抗精神病特性を明らかにし、その後間もなく、ドーパミンレセプターブロックの薬理学的特性がクロロプロマジン（トラジン）の抗精神病作用に関連することを明らかにした。このことは、ハロペリドール（ハルドール）を含む追加的なドーパミンレセプターアンタゴニストの開発をもたらした。ほぼ５０年間、ドーパミンアンタゴニストは、これらの薬剤がパーキンソン病様運動障害から生機能不全までの範囲の重篤な副作用を誘発するにもかかわらず、統合失調症の標準的な治療であり、統合失調症の陽性症状の治療においてのみ有効である。
１９７０年代には、クロザピンが導入された第一「非定型精神病薬」又は第二世代の抗精神病剤となった。臨床試験は、クロザピンが第一世代の化合物に対してより少ない運動副作用を生じ、陽性及び陰性症状に対して改善された効能を示すことを示した。しかし、クロザピンは、患者が日常的に高価な血液モニタリングを受けることを必要とする潜在的に致死的な副作用である重篤な顆粒球減少症を生じる可能性のために、短期間市場から回収された。その結果、クロザピンは、治療耐性統合失調症にのみ承認されている。ドーパミンレセプターアンタゴニストでもそうであるが、クロザピン作用の治療部位は、セロトニンレセプターのブロックを伴うと考えられる。このことは、クロザピンの安全性プロフィールを改善する目的で、１９９０年代に他のセロトニンレセプターアンタゴニストの生成をもたらした。
新規抗精神病薬の成長の可能性は、１９９４年のリスペリドンの導入後に示され、２年以内に、医師により書かれた多数の処方箋において、リスペリドンはハロペリドールを上回った。一般に、より新しい第二世代抗精神病薬も、クロザピンにより生じる好ましい効能プロフィールを示すと想定されたが、臨床データは不明瞭であった。その結果、この想定を検査するために、ＮＩＨは、最近、大規模で長期の高価な臨床試験に資金を提供した。介入効果についての抗精神病薬の臨床試験（Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness）（ＣＡＴＩＥ）の結果が最近発表され、より新しい第二世代化合物には利益がないことを示している。具体的には、第一及び第二世代の薬剤は、重篤な運動副作用の発生において差は無く、第二世代作用物質が第一世代抗精神病薬よりも効果的であることも見出されなかった。ＣＡＴＩＥ試験において、患者の７４％が、部分的には治療レジメンの効能の欠如及び不耐性に起因して、１８か月の試験が完了する前に指定された治療を中止した。
前記から理解できるように、新規抗精神病剤の緊急の必要性及び相当な市場の可能性が存在する。当然のことながら、有効な抗精神病剤の開発は、神経障害の基礎をなす病態生理を十分に理解することによって促進される。
本発明は、統合失調症に治療において抗精神病治療薬として有用なシステイン及びシスチンプロドラッグを提供することを目的とする。
本発明は、本発明者たちが抗精神病薬及び嗜癖低減剤として有用性のあるシステイン及びシスチンのプロドラッグの同定に成功したことに基づいている。したがって、本発明は、下記構造：
Figure 2011514324
〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、ＯＨ、＝Ｏ又は分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコキシル基から独立して選択されるが、但し、＝Ｏが選択される場合、形成されたカルボニル基に隣接する窒素原子は、Ｈを有し、単一結合は、隣接する窒素を前記カルボニル基に結合し；Ｒ3は、Ｈ、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基であり；そしてＲ4は、天然Ｌ−アミノ酸のｃｙｓ、ｇｌｙ、ｐｈｅ、ｐｒｏ、ｖａｌ、ｓｅｒ、ａｒｇ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｇｌｎ、ａｌａ、ｈｉｓ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｌｙｓ、ｍｅｔ、ｔｈｒ、ｔｒｐ、ｔｙｒ又はそれらのＤ−異性体の側鎖基から選択されるが、ただし、Ｒ4が天然Ｌ−アミノ酸のｇｌｙの側鎖基である場合、Ｒ1及びＲ2は、両方とも＝Ｏと選択されることはない〕を有するシステインプロドラッグを提供するか、或いは下記構造：
Figure 2011514324
〔ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、ＯＨ、＝Ｏ又は分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコキシル基から独立して選択されるが、但し、＝Ｏが選択される場合、形成されたカルボニル基に隣接する窒素原子は、Ｈを有し、単一結合は、隣接する窒素を前記カルボニル基に結合し；Ｒ4及びＲ7は、天然Ｌ−アミノ酸のｃｙｓ、ｇｌｙ、ｐｈｅ、ｐｒｏ、ｖａｌ、ｓｅｒ、ａｒｇ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｇｌｎ、ａｌａ、ｈｉｓ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｌｙｓ、ｍｅｔ、ｔｈｒ、ｔｒｐ、ｔｙｒ又はそれらのＤ−異性体の側鎖基から独立して選択されるが、但し、Ｒ4及びＲ7が両方とも天然Ｌ−アミノ酸のｇｌｙの側鎖基である場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、全て＝Ｏと選択されることはない〕を有する前記プロドラッグのシスチン二量体を提供する。
特定の好ましい実施態様において、本発明のシステインプロドラッグは、下記構造：
Figure 2011514324
を有する。
システインプロドラッグは、代替的には、シスチン二量体の形態で提供されうる。本発明の特定の好ましいシスチン二量体は、下記構造（下記構造を有するシスチン二量体の形態）：
Figure 2011514324
を有する。
本発明は、同一のＲ4及びＲ7基を有するか、あるいは混合又は非同一Ｒ4及びＲ7基を有するシスチン二量体の合成のための合成経路を提供する。
本発明の特定のシステインプロドラッグ又はシスチン二量体において、少なくとも１つのＲ4及びＲ7基はｃｙｓであり、反応性の部分は、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基で更に保護されている。
別の態様において、本発明は統合失調症を被験者において低減する方法を提供する。そのような方法は、本発明のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の有効量を被験者に投与する工程を含み、それにより統合失調症が被験者において低減される。投与は、好ましくは経口送達により達成される。
なお別の態様において、本発明は薬物渇望を被験者において低減する方法を提供する。そのような方法は、本発明のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の有効量を投被験者に与する工程を含み、それにより薬物渇望が被験者において低減される。ここでも、投与は好ましくは経口経路を介する。
当然のことながら、本発明は、本発明のシステインプロドラッグ又はシスチン二量体を少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。本発明は、更に、統合失調症及び／又は薬物渇望を被験者において低減するためのそのような医薬組成物の製造方法を考慮する。
本発明のさらなる態様は、下記構造
Figure 2011514324
を有する保護システイン類似体又は下記構造：
Figure 2011514324
を有する保護システイン類似体のシスチン二量体を包含し、
ここでＲ1〜Ｒ6は、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、フェニル又はベンジル基から独立して選択される。
好ましくは、本発明の保護システイン類似体は、下記構造（［化７］）を有する。
Figure 2011514324
あるいは、保護システイン類似体は、対応するシスチン二量体の形態で提供されうる。特定の好ましいシスチン二量体は、下記構造（［化８］）を有する。
Figure 2011514324
保護システイン類似体に関連して、本発明は、本発明の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体の有効量を被験者に投与し、それによって統合失調症を前記被験者において低減する、統合失調症を被験者において低減する方法を更に提供する。投与は、好ましくは経口経路を介する。
本発明は、また、本明細書において記載されている又は請求されているいずれか１つの構造を有する保護システイン類似体又はそのシスチン二量体を対象とする。そのような類似体は、被験者において統合失調症を低減するか又は薬物渇望若しくは薬物使用を低減する方法であって、保護システイン類似体又はシスチン二量体の有効量を被験者に投与することを含む方法において有用である。
本発明は、更に、保護類似体又はその二量体を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物を包含する。被験者において統合失調症を治療するか又は薬物渇望を低減するような医薬組成物を配合／製造する方法も、本発明の範囲内である。
本発明の他の目的、特徴及び利点は、明細書、請求項及び図面を検討した後で明白となる。
本発明によれば、統合失調症に治療において抗精神病治療薬として有用なシステイン及びシスチンプロドラッグ類を使用することで、 被験者において統合失調症を治療若しくは低減するか、又は、薬物渇望若しくは薬物使用を低減することができる。
多様な天然Ｌ−アミノ酸及びそれらのＤ−異性体に基づいたジケトピペラジン標的を表す。 モノマー並びにその二量体プロドラッグ及び前駆体の一般式を示す。 多様な保護システイン類似体の一般式を提示する。 ＰＣＰで処置したラット（０〜２．０mg/kg、Ｎ＝９〜６０匹／群）において、軽度の聴覚刺激（バックグラウンドから２〜１６dB超）に先行されたときの大音量の聴覚刺激（バックグラウンドから５０dB超）により誘発された驚愕反応の阻害率を示す。*対応する前パルス強度での他の全ての群、Fisher LSD ｐ＜．０５。 経口（po）投与した（左）又はシステインプロドラッグ作用の治療部位と思われる前頭連合野（Intra-PFC、SC）に直接的に投与した（右）フェンシクリンジンにより生じた感覚運動通門欠損に対するＮ−アセチルシステインの影響を表示する。*対応する前パルス強度での全てのＰＣＰのみの群、Fisher LSD ｐ＜．０５。 ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム１の例示化合の効能を示す。*対応する前パルス強度での全てのＰＣＰのみの群、＋ＮＡＣ３０群、Fisher LSD ｐ＜．０５。 ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム２の例示化合の効能を示す。*対応する前パルス強度での全てのＰＣＰのみの群、＋ＮＡＣ３０群、Fisher LSD ｐ＜．０。 ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム３の例示化合の効能を示す。*対応する前パルス強度での全てのＰＣＰのみの群、＋ＮＡＣ３０群、Fisher LSD ｐ＜．０。 ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム４の例示化合の効能を示す。*対応する前パルス強度での全てのＰＣＰのみの群、＋ＮＡＣ３０群、Fisher LSD ｐ＜．０。 ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム５の化合の効能を示す。*対応する前パルス強度での全てのＰＣＰのみの群、＋ＮＡＣ３０群、Fisher LSD ｐ＜．０。 Ｎ−アセチルシステイン（ＩＰ）が、３０及び６０mg/kgの用量でコカイン誘導復元における有意な低減を生じるのに有効であることを示す、棒グラフを提示する。 Ｎ−アセチルシステインが経口的に与えられたとき有効性が低いことを示す棒グラフを表す。更に、１mg/kgの化合物５ａ−Ｄ（スキーム１）の投与は、コカイン誘導復元をブロックするのに十分であり、この効果は３０mg/kgのＮＡＣと同等であった。
本発明の物質及び方法が記載される前に、本発明は、記載される特定の方法論、プロトコール、物質及び試薬に限定されず、これらは変わることができることが理解される。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を記載する目的のみであり、添付の請求項によってのみ制限される本発明の範囲を制限することを意図しないことが理解されるべきである。
本明細書及び添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈から明白に示されない限り、複数の参照を含むことに注意しなければならない。同様に、用語「１つ」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において、交換可能に使用できる。用語「含む」、「含まれる」及び「有する」は交換可能に使用できることにも注意するべきである。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものに類似又は同等のあらゆる方法及び物質を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここでは、好ましい方法及び物質が記載されている。本明細書に特に記述されている全ての出版物及び特許は、本発明に関連して使用されうる出版物に報告されている化学薬品、細胞株、ベクター、動物、器具、統計分析及び方法論の記載及び開示を含む全ての目的において、参照として組み込まれる。本明細書に引用される全ての参考文献は、当業者のレベルを示すものとして受け取られる。本明細書において、先願発明によるそのような開示に先行して本発明には権利がないことを容認していると考慮されるものは何もない。
本明細書で使用されるとき、用語「低級アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基を示す。これらには、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、３−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が含まれる。こられのうち、メチル基、エチル基などが好ましい。
本明細書で使用されるとき、用語「アリール基」は、フェニル基、インデニル基、ナフチル基及びフルオレニル基のような、５〜１２個の炭素原子から構成される単環式又は二環式の芳香族置換基を示す。これらのうち、フェニル基が好ましい。用語「アリールチオ基」は、５〜１２個の炭素原子から構成され、更にチオ部分を含む、単環式又は二環式の芳香族置換基を示す。
本明細書で使用されるとき、用語「アルキルチオ基」は、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基及びシクロブチルチオ基のような、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基を有するアルキルチオ基を示す。
本明細書で使用されるとき、用語「アシル基」は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、イソクロトニル基、ベンゾイル基及びナフトイル基のような、ホルミル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖若しくは環状アルキル基を有するアシル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖若しくは環状アルケニル基を有するアシル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖若しくは環状アルキルニル基を有するアシル基又は置換されていてもよいアリール基を有するアシル基を示す。複素環を有するアシル基も使用することができ、例えば、フラニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基及びチアゾリルカルボニル基である。
本明細書で使用されるとき、用語「チオアシル基」は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、イソクロトニル基、ベンゾイル基及びナフトイル基のような、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖若しくは環状アルキル基を有するチオアシル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖若しくは環状アルケニル基を有するチオアシル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖若しくは環状アルキルニル基を有するチオアシル基又は置換されていてもよいアリール基を有するチオアシル基を示す。チオアシル基は複素環に組み込まれていることができ、例えば、チエニルカルボニル基及びチアゾリルカルボニル基である。
用語「アミノ酸」は、アミノ基を含有する有機酸を意味する。この用語には、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸及びグルタミン酸のような、天然に生じるアミノ酸（「天然アミノ酸」）が含まれる。アミノ酸は、純粋なＬ若しくはＤ異性体又はＬ及びＤ異性体の混合物であることができる。
「プロドラッグ」は、開裂基を有し、生理学的条件下、インビボで薬学的に活性な化合物になる、本発明の化合物のモノマー及び二量体を含む化合物を意味する。
「被験者」はヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「被験者」は、本明細書において交換可能に使用される。
「治療有効量」は、疾患又は障害を治療するために被験者に投与する場合、そのような疾患又は障害の治療を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患又は障害及びその重篤度、並びに治療される被験者の年齢、体重などに応じて変更することができる。
任意の疾患を「治療する」又はその「治療」は、一つの実施態様において、疾患又は障害を改善する（すなわち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の進展を阻止する又は低減する）ことを意味する。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、被験者により認識されえない少なくとも１つの身体的パラメーターを改善することを意味する。なお別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメーターの安定化）又はその両方において、疾患又は障害を調節することを意味する。なお別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患若しくは症状の発症を遅延すること又はそれを防止さえすることを意味する。
本発明者たちは、最近、統合失調症の基礎をなす病因に寄与すると思われる極めて新規の細胞プロセスとして、シスチン−グルタミン酸アンチポーターを同定した。重要なことは、本発明者たちは、統合失調症の前臨床フェンシクリンジンモデルにおいて、シスチン−グルタミン酸アンチポーターの活性を増加し、認知欠損及び引きこもりをブロックするために使用される、システインプロドラッグを示す最初のデータセットを収集した。現行の治療薬と異なり、システインプロドラッグは、部分的には、疾患の基礎をなす病因を逆転することによって、抗精神病特性を発揮すると思われる。
薬理学的効果について１つの理論又は機構が本明細書において適用されることはないが、システインプロドラッグは、統合失調症患者において観察されるグルタミン酸レセプターへのシグナル伝達の減少及びグルタチオンレベルの減少を回復すると思われる。グルタチオンレベルの激減は、酸化ストレスの増加、並びにシスチン−グルタミン酸アンチポーター活性、グルタミン酸神経伝達、シナプス結合及び遺伝子発現の損傷をもたらす可能性があり、これらは全て統合失調症において観察される。
関連する事項として、本発明者たちの所見により明らかになったように、シスチン−グルタミン酸アンチポーター活性の損傷及びグルタミン酸神経伝達の欠陥は、薬物の非制御使用、すなわち薬物嗜癖の問題に影響を与える。非制御薬物使用及び再発に対する高まった感受性は、娯楽的なものから強迫傾向への薬物消費の移行に寄与する嗜癖の決定的な特徴である。薬物乱用に反応して皮質線条体系経路内において増大された興奮性神経伝達によりもたらされる長期可塑性が、嗜癖に関与している。渇望誘導刺激に暴露されているヒトコカイン乱用者は、眼窩及び前頭連合野を含む皮質領に由来し、腹側線条体へ突出している興奮性回路の増加した活性を示し、更に、皮質線条体経路の活性化の程度は、ヒトにおける渇望と相関する。
前臨床データは、皮質線条体経路の活性化をもたらす薬剤誘導可塑性の存在も示す。これらの回路の活性化は、側坐核における細胞外グルタミン酸の増大及びイオンチャンネル型グルタミン酸レセプターの刺激をもたらし、これらは両方ともコカイン感作復元に必要である。更に、前頭連合野の背内側は、被験者が、復元パラダイムの脈略を使用し、電気フットショックに反応した薬物対合図（drug-paired cue）に暴露されたとき、再発の前診療モデルにおいて薬物探索に必要であることが示された。その結果、シナプスグルタミン酸を調節することができる細胞機構の同定は、嗜癖の治療における標的を表す。
側坐核における興奮性神経伝達の増加は、部分的には、シスチン−グルタミン酸アンチポーター活性の減少によって生じうる。本発明者たちにより収集された最近のデータは、これらのアンチポーターにより放出されたグルタミン酸は、ＩＩ型又は２／３代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）に内在性の持続性刺激を提供し、それによってシナプスグルタミン酸及びドーパミン放出を調節する。したがって、変更されたグルタミン酸シグナル伝達は、シスチン−グルタミン酸交換の減少の結果として生じうる。コカインの反復投与は、シスチン−グルタミン酸交換の活性を鈍くすることが示されており、このことは、ＩＩ型ｍＧｌｕＲ自己調節の減少及び側坐核における興奮性神経伝達の増加を含む一連の事象に寄与すると思われる。
Ｎ−アセチルシステイン（「ＮＡＣ」）のようなシステインプロドラッグは、細胞外シスチンレベルを明らかに上昇させてシスチン−グルタミン酸交換を促進し、それによってシスチン濃度の急勾配を作り出すために使用される。前臨床研究は、Ｎ−アセチルシステインが齧歯類において強迫性薬剤探索をブロックするのに有効であることを示した。更に、現存の臨床データも、ＮＡＣを摂取しているコカイン乱用者においてコカイン使用及びコカイン渇望の低減を示す。残念ながら、シスチン−グルタミン酸交換を標的にする完全な臨床効能は、広範囲な初回通過代謝及び血液脳関門を通るこの薬剤の限定された受動輸送に起因して、ＮＡＣを利用する場合には実現することができない。本明細書に記載され、請求されるプロドラッグは、肝臓により有意に排除されず、血液脳関門を容易に通過する。システインは、シスチンの還元形態であり、インビボにおいて容易に酸化されてシスチンになり、したがって、システイン又はシスチンのいずれかが増加することは、シスチン−グルタミン酸交換が増加することであると考えられる。
システインプロドラッグＮＡＣは、以前はヒト被験者において好ましい安全／耐性プロフィールを有することが示されていた。事実、ＮＡＣは、他の適応症のために（例えば、粘液溶解薬、アセトアミノフェン毒性として）及び重篤な副作用を起こすことなく実験的治療（ＨＩＶ、癌）としてヒトにおいて数十年の間使用されてきた。しかし、ＮＡＣは、薬剤の有用性を制限し、かつ代謝副産物の蓄積による副作用の機会を潜在的に増加する高用量の使用が必要となる、広範囲な初回通過代謝を受ける。本明細書に現在開示され、請求されている化学実体は、初回通過代謝の問題を実質的に回避し、したがって、従来のシステインプロドラッグと比較して増加した効能を示すように設計されている。
［化９］は、ジケトピペラジン標的の合成を示すスキーム１である。
Figure 2011514324
ａ）Ｐａｓｔｕｓｚａｋ，Ｊ．Ｊ．；Ｃｈｉｍｉａｋ，Ａ．：ペプチド合成におけるチオール保護としてのtert−ブチル基（tert-Butyl Group as Thiol Protection in Peptide Synthesis）、有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）、４６、１８６８−１８７３（１９８１）
ｂ）Ｓａｋａｋｉｂａｒａ，Ｓ，；Ｔａｎｉ，Ｈ．ポリシステインの合成（Synthesis of Polycystein）、日本化学会公報（Bull. Chem. Soc. (Japan)）、２９、８５−８８（１９５６）
ｃ）Ｚｅｒｖａｓ，Ｌ，；Ｐｈｏｔａｋｉ，Ｉ．システイン及びシスチンペプチド．Ｉ．システインの新規Ｓ保護基（On Cystein and Cystine Peptides. I. New S-Protecting Groups for Cysteine）、米国化学会ジャーナル（J. Am. Chem. Soc.）、８４、３８８７−３８９７（１９６２）
ｄ）Ｚｈａｏ，Ｓ．；Ｌｉａｏ，Ｘ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．；Ｆｌｉｐｐｅｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．；Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．；エナンチオ特異的でステレオ特異的な環Ａ酸素化サルパギンインドールアルカロイド（＋）−マジュビニン、（＋）−１０−メトキシアフィニシン及び（＋）−Ｎa−メチルルパギンの総合成、並びにアルストニアビスインドールアルカロイドマクラルストニジンの総合成（The Enantiospecific, Stereospecific Total Synthesis of the Ring-A oxygenated Sarpagine Indole Alkaloids (+)-Majvinine, (+)-10-Methoxyaffinisine, and (+)-Na-Methylsarpagine, and Well as the Total SDyntheses of the Alstonia Bisindole Alkaloid Macralstonidine）、有機化学ジャーナル（j. Org. Chem.）、６８、６２７９−６２９５（２００３）
本発明のシステインプロドラッグを提供する好ましい合成経路をここに記載する。スキーム１は、先導ジケトピペラジン標的４及び５の合成を表す。用いられる化学は、シェルコップキラル補助剤化学に基づき、キログラムの規模で収量を提供する。システインにおけるチオール（−ＳＨ基）部分の保護は、シェルコップキラル補助剤の形成及び他の環化反応の防止を確実にするために必要である。チオール保護は、tert−ブチルアルコール（塩酸の存在下）、フェニルスルフェニルクロリド又はトリフェニルメチルクロリド（トリチルクロリド）を使用して達成される。チオール保護システインは、所望のアミノ酸のエチルエステル（メチルエステルを使用することもできる）を使用して、２を介して変換され、分子内環化を受けてプロドラッグ３を生成する。チオール基の脱保護は、先導ジケトピペラジン標的４を生成する。
図１に表されているものは、天然に生じるＬ−アミノ酸及びそのＤ−異性体を使用して作製することができる例示的な化合物である。標的４のカルボキシル基のアルキル化は、別のプロドラッグ５を生成する（スキーム１）。更に、加水分解を介した５のカルボキシル基の脱アルキル化は、プロドラッグ６ａ及び６ｂ、最終的には４をもたらす。
対称シスチンプロドラッグの合成は、好ましくは、スキーム２に示されているように、ａ）フェニルスルフェニル保護チオールでは、触媒量のメルカプトエタノールを用いてエタノールにおいて又はｂ）トリフェニルメタン保護チオールでは、触媒量のヨウ素を使用してピリジンにおいてチオール脱保護工程を実施することによって達成される。しかし、遊離チオールジケトピペラジンを使用して、エタノール中、触媒量のヨウ素の存在下で対称シスチンプロドラッグを生成することができる。例示的なシスチンプロドラッグであるシステイン／グリシン二量体が、スキーム２において更に表されている。
［化１０］は、モノマーのカップリングによる対称ジスルフィドの形成を示すスキーム２である。
Figure 2011514324
ヘテロ（非対称）ジスルフィド二量体の合成は、好ましくは、スキーム３において示されているように１−クロロベンゾトリアゾールによる１ポット反応を使用して達成される。代替的な方法は、等モル量の任意の２つのトリフェニルメタン保護チオールシステインプロドラッグの存在下で触媒量のヨウ素を使用することを伴う。所望の標的は、簡単なカラムクロマトグラフィーを使用して分離及び精製することができる。
［化１１］は、非対称ジスルフィドの合成を示すスキーム３である。
Figure 2011514324
ａ）Ｈｕｎｔｅｒ，Ｒ．，Ｃａｉｒａ，Ｍ；Ｓｔｅｌｌｅｎｂｏｏｍ，Ｎ．：１−クロロベンゾトリアゾールを使用する非対称ジスルフィドの安価な１ポット合成（Inexpensive, One-Pot Synthesis of Unsymmetrical Disulfides Using 1-Chlorobenzotriazole）、有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）、７１、８２６８−８２７１（２００６）
非対称ジスルフィドは、上記に記載された化学によりもたらされる任意の２つのスルフィドリガンドから合成することができる。したがって、本発明は、本明細書に記載される任意の２つのスルフィドモノマーの組み合わせから合成される対称及び非対称ジスルフィド二量体を包含する。
本発明のプロドラッグを合成する本発明の方法は、ａ）同じ合成経路がモノマーと二量体（システイン及びシスチンプロドラッグ）の両方をもたらすこと；ｂ）チオール基の保護が副（環化）反応を防止すること；ｃ）初期モノマー合成が複数の官能基に関わる問題を排除すること；ｄ）望ましくない分子内及び分子間副反応の発生が減少すること；並びにｅ）記載された経路が追加のアミノ酸を組み込むために容易に拡大できることが含まれるが、これらに限定されない多くの利点を以前の経路に対して有する。
本発明の特に好ましいシステインモノマー（プロドラッグ）は、図１において肉太で下線を付けて示されている。これらの化合物は、分配係数（バリン、プロリン）、能動輸送（フェニルアラニン、プロリン）又は分解生成物（システイン、グリシン）において利点があるので好ましい。ジケトピペラジン部分から合成された全ての標的は、最終的に、細胞内又は細胞外代謝により開裂及び／又は代謝されて、システイン又はシスチンを生成し、次にこれはシスチン−グルタミン酸アンチポーターにより使用されうる。図２は、本発明に包含される特定のシステイン及びシスチンプロドラッグの一般的な化学式を表す。
したがって、本発明は、下記構造：
Figure 2011514324
〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、ＯＨ、＝Ｏ又は分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコキシル基から独立して選択されるが、但し、＝Ｏが選択される場合、形成されたカルボニル基に隣接する窒素原子は、Ｈを有し、単一結合は、隣接する窒素を前記カルボニル基に結合し；Ｒ3は、Ｈ、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基であり；そしてＲ4は、天然Ｌ−アミノ酸のｃｙｓ、ｇｌｙ、ｐｈｅ、ｐｒｏ、ｖａｌ、ｓｅｒ、ａｒｇ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｇｌｎ、ａｌａ、ｈｉｓ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｌｙｓ、ｍｅｔ、ｔｈｒ、ｔｒｐ、ｔｙｒ又はそれらのＤ−異性体の側鎖基から選択されるが、ただし、Ｒ4が天然Ｌ−アミノ酸のｇｌｙの側鎖基である場合、Ｒ1及びＲ2は、両方とも＝Ｏと選択されることはない〕を有するシステインプロドラッグを提供するか、或いは下記構造：
Figure 2011514324
〔ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、ＯＨ、＝Ｏ又は分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコキシル基から独立して選択されるが、但し、＝Ｏが選択される場合、形成されたカルボニル基に隣接する窒素原子は、Ｈを有し、単一結合は、隣接する窒素を前記カルボニル基に結合し；Ｒ4及びＲ7は、天然Ｌ−アミノ酸のｃｙｓ、ｇｌｙ、ｐｈｅ、ｐｒｏ、ｖａｌ、ｓｅｒ、ａｒｇ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｇｌｎ、ａｌａ、ｈｉｓ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｌｙｓ、ｍｅｔ、ｔｈｒ、ｔｒｐ、ｔｙｒ又はそれらのＤ−異性体の側鎖基から独立して選択されるが、但し、Ｒ4及びＲ7が両方とも天然Ｌ−アミノ酸のｇｌｙの側鎖基である場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、全て＝Ｏと選択されることはない〕を有する前記プロドラッグのシスチン二量体を提供する。
特定の好ましい実施態様において、本発明のシステインプロドラッグは、下記構造（［化１４］）を有する。
Figure 2011514324
システインプロドラッグは、代替的には、シスチン二量体の形態で提供されうる。本発明の特定の好ましいシスチン二量体は、下記構造（下記構造を有するシスチン二量体の形態）（化１５）を有する。
Figure 2011514324
本発明は、同一のＲ4及びＲ7基を有するか、あるいは混合又は非同一Ｒ4及びＲ7基を有するシスチン二量体の合成のための合成経路を提供する。したがって、本発明のシスチン二量体は、対称又は非対称のいずれかの設計であることができる。
本発明の特定のシステインプロドラッグ又はシスチン二量体において、少なくとも１つのＲ4及びＲ7基はシステインの側鎖であり、その反応性の部分は、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基で更に保護されている。
被験者に投与すると、本発明の化合物は、ほぼ無傷で初回通過代謝を通過し、次にＣＮＳ内に含有されている細胞のペプチダーゼにより加水分解（開裂）されて、対応するアミノ酸になる。したがって、プロドラッグは、インビボで容易に変換されて薬学的に活性になる化学実体である。
スキーム４及びスキーム５は、Ｌ−システインがアルキルエステルによりアシル類似体として保護され、分配係数（Ｌｏｇ Ｐ）及び血中の循環半減期を改善して、血液脳関門を通過する脳への改善された受動送達を提供する、本発明により提供されるなお別の手順を示す。
［化１６］は、分配係数を変える様々な基を用いた保護類似体の合成を示すスキーム４である。
Figure 2011514324
ａ）Ｓｈｉｉｎａ，Ｉ．；Ｋｕｂｏｔａ，Ｍ．；Ｏｓｈｉｕｍｉ，Ｈ，；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｍ．；カルボン酸エステル及びラクトンの合成における安息香酸無水物及びその誘導体の効果的な使用：塩基性触媒により促進される強力で好都合な混合無水物法（An Effective Use of Benzoic Anhydride and Its Derivatives for the Synthesis of Carboxylic Esters and Lactones: A Powerful and Convenient Mixed Anhydride Method Promoted by Basic Catalysts）、有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）、６９、１８２２−１８３０（２００４）
スキーム５において、グリシンは、幾つかの保護システイン類似体（１７）に組み込まれて、両方のアミノ酸にとってより有効な送達方法を提供する。多様なアルキルアルコールが、スキーム４の標的（１２）に組み込まれる。対称シスチン標的は、触媒量のヨウ素の添加により対応するシステイン類似体から合成される。ここでも、全てのプロドラッグは、インビボで加水分解（開裂）されて、対応する活性アミノ酸になる。スキーム４及びスキーム５に記載されている分子は、前の型と比較して、より多くの暴露及び増加した脳レベルをもたらす。この手法が、システイン／シスチン部分を完全に保護することによって分配係数を変更することに注目するべきである。得られた中間体及び標的の可溶性及び安定性のような合成の問題は、研究試験であっても、この分野の他の人々が有意な量で保護生成物を得ることを以前から妨げてきた。図３は、本発明に包含される特定の保護システイン類似体の一般的な化学式を表す。
［化１７］は、分配係数を変える様々な基、及び、グリシンを用いた保護類似体の合成を示すスキーム５である。
Figure 2011514324
ａ）Ｓｈｉｉｎａ，Ｉ．；Ｋｕｂｏｔａ，Ｍ．；Ｏｓｈｉｕｍｉ，Ｈ，；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｍ．；カルボン酸エステル及びラクトンの合成における安息香酸無水物及びその誘導体の効果的な使用：塩基性触媒により促進される強力で好都合な混合無水物法（An Effective Use of Benzoic Anhydride and Its Derivatives for the Synthesis of Carboxylic Esters and Lactones: A Powerful and Convenient Mixed Anhydride Method Promoted by Basic Catalysts）、有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）、６９、１８２２−１８３０（２００４）
したがって本発明は、更に、下記構造：
Figure 2011514324
を有する保護システイン類似体又は下記構造：
Figure 2011514324
を有する保護システイン類似体のシスチン二量体を包含し、
ここでＲ1〜Ｒ6は、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、フェニル又はベンジル基から独立して選択される。
本発明の好ましい保護システイン類似体は、下記構造（［化２０］）を有する。
Figure 2011514324
あるいは、保護システイン類似体は、対応するシスチン二量体の形態で提供されうる。特定の好ましいシスチン二量体は、下記構造（［化２１］）を有する。
Figure 2011514324
保護システイン類似体に関連して、本発明は、本発明の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体の有効量を被験者に投与し、それによって前記被験者において統合失調症を低減する、被験者において統合失調症を低減する方法を更に提供する。投与は、好ましくは経口経路を介する。
当然のことながら、本発明は、更に、保護類似体又はその二量体を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物を包含する。被験者において統合失調症を治療するか又は薬物渇望を低減するための医薬組成物を配合／製造する方法も、本発明の範囲内である。
特定の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として提供される。しかし、他の塩が本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合して形成することができる、酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩及び適切な有機リガンドにより形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、これらは対応して鏡像異性体として存在することができる。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、これらは追加的にジアステレオ異性体として存在することができる。任意の割合のそのような異性体及びその混合物は、全て、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
本発明は、薬学的に許容される担体と関連して１つ以上の本発明の化合物を含む、医薬組成物も提供する。好ましいこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸内投与又は吸入又は通気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤若しくは懸濁剤、計量エアゾール剤若しくは液体噴霧剤、点滴薬、アンプル剤、自動注入装置又は坐剤のような単位投薬形態である。本発明の化合物が薬剤の適切な量を連続様式で送達するように設計された経皮パッチに組み込まれうることも、考慮される。
錠剤のような固体組成物を調製するためには、主要活性成分を、薬学的に許容される担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような従来の錠剤化成分及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩のための均質混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に効果的な単位投薬形態に容易に細分化できるように、活性成分が組成物の全体にわたって均一に分散されていることを意味する。次にこの固体予備処方組成物を、０．１〜約５００mgの本発明の活性成分を含有する上記記載の種類の単位投薬形態に細分化する。典型的な単位投薬形態は、１〜１００mg、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は１００mg活性成分を含有する。新規組成物の錠剤又は丸剤を、被覆するか、そうでなければ配合して、延長作用の利点をもたらす投薬を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬及び外側投薬成分を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分を、胃における分解に抵抗するように機能し、内側成分が無傷で通過して十二指腸に至るのを可能にする又は放出の遅延を可能にする腸溶性層により分離することができる。多様な物質をそのような腸溶性層又は被覆に使用することができ、そのような物質には、多数のポリマー酸及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
本発明の新規組成物を経口投与又は注射のために組み込むことができる液体形態には、水性液剤、適切に風味付けしたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、並びに綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はラッカセイ油のような食用油により、また、エキシキル及び同様の医薬ビヒクルにより風味付けした乳剤が含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成又は天然ゴムが含まれる。
本発明の化合物は、標準プロトコールにより実証されるように、統合失調症低減及び／又は緩和活性を示す。例えば、統合失調症の文脈において本発明の化合物の効能は、前パルス刺激に先行されたときの負荷刺激（パルス）に対する驚愕反応をアッセイすることにより実証されている。したがって、本発明の別の態様は、本発明の化合物又はその前駆体の有効量を投与することにより、統合失調症の低減をそのような治療の必要な被験者において行う方法を提供する。統合失調症の治療において、適切な投薬レベル（すなわち、有効量）は、１日あたり約（１〜５０００）mg/kg、好ましくは１日あたり約（３０〜３０００）mg/kg、特に１日あたり約（５０〜１０００）mg/kgである。化合物は、１日あたり１〜４回のレジメンにより又は連続的に投与することができる。
したがって本発明は、更に、被験者において統合失調症を低減する方法を提供する。そのような方法は、本発明のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の有効量を被験者に投与する工程を含み、それにより統合失調症が被験者において低減される。投与は、好ましくは経口送達により達成される。
同様に、本発明の化合物は、薬物渇望、その後に続く薬物使用を低減する能力を示すこともできる。この望ましい活性は、ストレス、薬物対合図又はコカイン感作注射により生じる薬剤探索挙動を伴う動物モデルにおいて示すことができる。したがって、本発明のなお別の態様は、薬物渇望の低減をその必要性のある被験者において行う方法を対象とする。そのような方法には、本発明の化合物の化学構造を有する化合物又はその前駆体の有効量を被験者に投与し、それによって薬物渇望が被験者において低減される工程が含まれる。薬物渇望の治療において、適切な投薬レベル（すなわち、有効量）は、１日あたり約（１〜５０００）mg/kg、好ましくは１日あたり約（３０〜３０００）mg/kg、特に１日あたり約（５０〜１０００）mg/kgである。
したがって本発明は、被験者において薬物渇望、その後に続く薬物使用を低減する方法を提供する。そのような方法には、本発明のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の有効量を被験者に投与し、それによって薬物渇望が被験者において低減される工程が含まれる。ここでも、投与は好ましくは経口経路を介する。
以下の実施例は、当然のことながら、例示的な目的のみにより提供され、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図していない。事実、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の多様な変更は、前記の記載及び以下の実施例から当業者には明白であり、添付の請求項の範囲内である。
以下の実施例において、化合物は、以下の基準に基づいて命名された：システインプロドラッグ（モノマー）には、（スキームの指定番号−組み込まれたアミノ酸；ａ＝グリシン、ｂ＝フェニルアラニン、ｃ＝プロリン、ｄ＝バリン、ｅ＝システイン）（すなわち、３ｃ−ａ：グリシンが組み込まれたスキーム１の標的３ｃ）又は代替的に（組み込まれたアミノ酸を示す「文字」を有するスキームの指定番号）（すなわち、４ａ：グリシンが組み込まれたスキーム１の標的４）と名称が指定され、シスチンプロドラッグには、（組み込まれたアミノ酸を示す「文字」を有するスキームの指定番号）（すなわち、７ｂ：フェニルアラニンが組み込まれたスキーム２の標的７）又は代替的に（組み込まれたアミノ酸を示す「文字」を有するスキームの指定番号−二量体）（すなわち、５ａ−二量体：グリシンが組み込まれたスキーム１の標的５の二量体）と名称が指定された。非対称シスチンプロドラッグは、（スキームの指定番号−組み込まれたアミノ酸（モノマー１）−組み込まれたアミノ酸（モノマー２））（すなわち、１１−ａ−ｂ：モノマー１に組み込まれたグリシンとモノマー２に組み込まれたフェニルアラニンを有するスキーム３の標的１１）と命名された。また、図面において、POは経口、SCは皮下、IPは腹腔内、rtは室温をそれぞれ意味する。
スキーム１の化合物の実験
Figure 2011514324
ｐ−トリルヒポクロロチオイット（p-tolyl hypochlorothioite）の調製：窒素雰囲気下、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（４８．１ｇ、０．３６mol）を２００mlの塩化メチレンでスラリー化した。室温で撹拌している間、４−メチルベンゼンチオール（２９．８ｇ、０．２４mol）を加えた（２ｇの初期添加により還流を開始させ、残りは還流を維持する速度でおよそ１０分間）。次に、得られた明澄な溶液を室温で３０分間撹拌した。形成された少量の沈殿物を濾過により除去した。理論量の４−メチルベンゼンスルフェニルクロリド（３８．１ｇ、０．２４mol）を含有すると想定される濾液を、次の工程に直ぐに直接使用した。あるいは、４−メチルベンゼン−スルフェニルクロリドを、更なる使用のために蒸発により単離して固体にした。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニルジスルファニル）プロパン酸（１ｂ）：無水エタノール（９００mL）中のＬ−システイン塩酸塩一水和物（４７ｇ、０．３mol）の溶液に、粉末重炭酸ナトリウム（３０ｇ、０．３６mol）を０℃で一度に加えた。フェニルスルフェニルクロリド（５０ｇ、０．３４５mol）を、撹拌しながら混合物に滴加した。試薬の完全な添加の後、反応混合物を放置して室温に冷まし、反応の際に生成された塩化ナトリウムを濾過により除去した。濾液へのピリジン（３８mL）の添加により混合物を塩基化した後、形成された微細沈殿物を２〜３時間放置し、次に濾過し、エタノールで十分に洗浄し、乾燥して、粗生成物を白色の固体としてもたらした。ＨＣｌ水溶液（０．５N、４０００mL）から再結晶させた後、最終生成物Ｓ−チオール−フェニル−Ｌ−システイン（１ｂ）を無色のペーストとして７６％の収率で得た（５２ｇ）。１ｂ：融点１９２℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：δ３．５３−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｔ，１Ｈ），７．２６−７．８８（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯ2Ｄ）：δ３５．５，５２．５，１２７．６，１２８．５，１２９．１，１２９．３，１３３．５，１７１．６。この物質を次の工程に直接用いた。
Figure 2011514324
２−アミノ−３−トリチルスルファニル−プロピオン酸（Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン）（１ｃ）：Ｌ−システイン塩酸塩（１００ｇ、０．６３４mol）及びトリチルクロリド（２７０ｇ、０．９６９mol）をＤＭＦ（４００mL）中、室温で２日間撹拌した。次に１０％酢酸ナトリウム溶液（３．５L）を滴加し、形成された白色の沈殿物を濾過し、蒸留水で洗浄した。その後、残渣をアセトン中、５０℃で３０分間撹拌し、その後０℃に冷却し、濾過した。沈殿物を少量のアセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン１ｃ（２０５ｇ、８９％）を白色の粉末として得た。１ｃ：融点１９２℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，１２Ｈｚ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１２Ｈｚ），２．９１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，１５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３３．８，５３．７，６６．４，１２７．１，１２７．８，１２８．１，１２８．４，１２９．５，１４４．５，１６８．４。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
Figure 2011514324
（Ｒ）−４−（（フェニルジスルファニル）メチル）オキサゾリジン−２，５−ジオン（２ｂ）：ＴＨＦ（２５０mL）中のＳ−チオール−フェニル−Ｌ−システイン（１ｂ）（５７．５ｇ、０．２５mol）の急速に撹拌した（オーバーヘッド撹拌機）懸濁液に、固体トリホスゲン（２６ｇ、８８mmol）を４０〜５０℃で一度に加えた（添加の前に、加熱マントルを取り外した）。温度が４５℃に低下したときは、加熱マントルを元に戻し、溶液が均質になるまで内部温度をおよそ４５〜５０℃に維持する。加熱マントルを取り外した後、溶液をアルゴンによりＮａＯＨバブラーの中へ一晩パージして、あらゆる残留ホスゲンを除去した。溶媒を真空下で蒸発させ、このことは無水物２ｂ（５５ｇ）を８５％の収率でもたらした。２ｂ：融点２１７℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５８（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ3）：δ３９．４，５６．５，１２８．３，１２８．９，１２９．５，１３５．２，１５０．８，１６７．７。この無水物の不安定な性質のため、冷蔵庫にアルゴン雰囲気下で一晩保存し、翌日、更に精製することなく次の工程に直ぐに使用した。
Figure 2011514324
４−トリチルスルファニルメチル−オキサゾリジン−２，５−ジオン（２ｃ）は、２ｂの調製手順に従って、褐色の油状物として８５％の収率で調製した。２ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．７３（ｍ，１５Ｈ）この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
Figure 2011514324
２，５−ピペラジンジオン，３−（メルカプトメチル）−（４ａ）：ａ）．ＴＨＦ（１６０mL）中のＮ−カルボキシ無水物２ｂ（３５．７ｇ、０．１４mol）の溶液を、三首フラスコ（２L）中の−７８℃で激しく撹拌した（オーバーヘッド撹拌機）グリシンエチルエステル塩酸塩（２８ｇ、０．１６mol）、新たに蒸留したトリエチルアミン（２０．４ｇ、約２８mL、０．２０mol）及び無水クロロホルム（２４０mL）の混合物に滴加した。反応混合物を８時間かけて０℃に温め、次に室温で１２時間撹拌し、その後、反応溶液を濾過して、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除去した。次に濾液を減圧下で濃縮し（＜４０℃）、粗ジペプチドエステルを、更に精製することなく、ジケトピペラジン４ａの調製に使用した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２９（ｔ，３Ｈ），１．９３（ｂｒ，２Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．０３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．５８（ｍ，５Ｈ）。ｂ）．粗ジペプチドエステル（３７．６ｇ、０．１２mol）を還流トルエン（１０００mL）中で１２時間加熱し、次に室温に冷まし、０℃で１６時間保持した。沈殿したビスラクタム４ａを真空濾過により単離し、エーテル（３×１５０mL）で洗浄し、真空下、１００℃で乾燥して、純粋なジケトピペラジン４ａ（１０．０ｇ）を４５％の収率でもたらした。所望のジケトピペラジンを洗浄して生じた得られた濾液を、真空下で蒸発させ、トルエン（８００mL）を残渣に加えた。トルエン溶液を（アルゴン下で）更に４０時間加熱還流し、次に、上記の工程を繰り返して、更なる５〜８ｇのジケトピペラジン４ａを収集した（合わせた収率７３％）。４ａ：融点２５８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．０９−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４３．５，４４．７，５４．３，１６６．２，１６６．６；ＥＩＭＳ（ｍ／ｅ，相対強度）１６０（Ｍ+，１２），１４０（５），１２６（７２），１１４（１００），９７（２０），８５（３０）。
３−フェニルジスルファニルメチル−ピペラジン−２，５−ジオン（３ｂ−ａ）：ｃ）．上記の工程ｂで得られた溶液を０℃に冷却し、０℃で１２時間保持した。得られた沈殿物を濾過して、フェニル−チオ類似体３ｂ−ａを３０％の収率でもたらした。３ｂ−ａ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．０９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．５５（ｍ，５Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４３．５，４７．８，５４．２，１２５．６，１２７．７，１２８．２，１２９．５，１６６．２，１６６．６；ＥＩＭＳ（ｍ／ｅ，相対強度）２６８（Ｍ+，５５），２５０（３５），２１８（６８），１５９（６６），１４１（８０），１２６（７０）。
Figure 2011514324
（３Ｒ，６Ｒ）−３−ベンジル−６−（メルカプトメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（４ｂ）：は、４ａの調製手順に従って７５％の収率で調製し、明黄色の固体として得た。４ｂ：融点＞２６５℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．８９（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．０，３７．９，４４．７，４８．１，５１．２，５４．４，１２６．５，１２９．１，１２９．４，１６５．９，１６６．５。ＥＩＭＳ（ｍ／ｅ，相対強度）２５０（Ｍ+，１０），２１６（１２），１６０（５），１１３（１１），９１（１００）。
Figure 2011514324
（６Ｒ）−３−イソプロピル−６−（メルカプトメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（４ｄ）：は、４ａの調製手順に従って７４％の収率で調製し、白色の固体として得た。４ｄ：融点＞２７５℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１８ｓ（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７．５，１８．８，４２．９，５３．９，５９．７，１６６．７，１６７．２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ2（Ｍ−Ｈ）+の計算値２０１．０６９８，実測値２０１．０６９１。
Figure 2011514324
（６Ｒ）−３−（tert−ブチルチオメチル）−６−（メルカプトメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（４ｅ）：は、４ａの調製手順に従って７０％の収率で調製し、黄色の固体として得た。４ｅ：融点＞２８０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３１．１，３２．１，４３．２，４７．８，５４．１，５４．９，１６６．３，１７０．８；ＥＩＭＳ（ｍ／ｅ，相対強度）２６２（Ｍ+，３０），２２８（４０），２０６（４５），１７３（５０），１６０（７０），１２６（１００）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+の計算値２６３．０４８２，実測値２６３．０４８９。
Figure 2011514324
（３Ｒ，８ａＲ）−３−（（フェニルジスルファニル）メチル）ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−１，４−ジオン（３ｂ−ｃ）は、３ｂ−ａの調製手順に従って８２％の収率で調製し、黄色の固体として得た。３ｂ−ｃ：融点１２０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．６６−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．５７（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２２．５，２８．２，３８．５，４５．４，５３．３，５９．１，１２７．８，１２８．６，１２９．２，１３５．６，１６４．３，１６９．０。
Figure 2011514324
３−トリチルスルファニルメチル−ピペラジン−２，５−ジオン（３ｃ−ａ）は、４ａの調製と同様の手順に従って調製した。３ｃ−ａ：融点２２５〜２２７℃。〔α〕D 26＝＋７．８°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．７３−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．９５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．６２（ｍ，１５Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３５．９，４４．８，５３．０，１２６．９，１２８．１，１２９．４，１４４．０，１６６．６。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
Figure 2011514324
（３，６−ジエトキシ−２，５−ジヒドロ，ピラジン−２−イル）−メタンチオール（５ａ）：
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの調製：（注：トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートは、高価な試薬であるが、大規模であっても比較的容易に調製される）。三首フラスコ（５００mL）、圧力平衡滴下漏斗（１２５mL）及び冷却器をオーブンにより１５０°で乾燥し、アルゴン雰囲気下で熱いうちに組み立てた。器具が室温に冷めたとき、エーテル〔（１００mL）、ナトリウムベンゾフェノンケチルで予め乾燥した〕及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（９１ｇ、約８７mL、６４mmol）を合わせた〔注意：この規模では、無色のＢＦ3エーテレートは新しい瓶を新たに開封して得た。試薬が僅かに黄色であった場合又は反応が減小した場合、ＢＦ3エーテレートを最初に真空蒸留する必要がある〕。得られたエーテレート溶液を穏やかに還流するまで加熱し、その後、無水エピクロロヒドリン（４８．８ｇ、約４１mL、５１．８mmol）を１時間かけて滴加した。混合物を更に１時間加熱還流し、（アルゴン下）室温で一晩放置した。フラスコの１つの首にアルゴンの正圧を適用し、一方、フラスコの別の首に挿入した濾過棒（フリットガラス管）を介してエーテルを押し出して収集フラスコの中に入れることによって、エーテルを除去した。フラスコの中に残った僅かに黄色の固体を、無水エーテル（３×５０mL）により同じ方法で２回すすいで、結晶質の白色固体をもたらした。固体を計量しないで次の工程に直接使用した。以下のシーケンスは、この反応過程の８０〜８５％のレベルの収率に基づいた。
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）を、前記の（アルゴン下での）反応によって新たに調製したトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（約４２ｇ、３３６mmol）を含有するフラスコ（５００mL）に加えた。この溶液に、ジケトピペラジン４ａ（５ｇ、３１．２mmol）を、撹拌しながら（オーバーヘッド撹拌機）少量ずつ加えた。２時間後、反応混合物は均質になった。溶液をアルゴン下、室温で７２時間撹拌し、その後、混合物を、氷（１００ｇ）と混合したＮＨ4ＯＨ水溶液（１４％、１００mL）にカニューレを介して加えた。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５０mL）及びブライン（８０mL）で洗浄し、その後、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）した。濾過した後、溶媒を減圧下で除去して、ビス−エトキシラクチムエーテル５ａを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）により更に精製して、７１％の収率（４．８ｇ、２２mmol）で明澄な黄色液体としてもたらした。５ａ：〔α〕D 26＝＋５２．２°（ｃ＝２．５，ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３２−１．３６（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，６Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．７，４６．３，４７．５，５６．１，６１．５，６１．６，１６２．７，１６３．６；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ9Ｈ16Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+の計算値２１７．２９８２，実測値２１７．２９９０。
Figure 2011514324
（３Ｒ，６Ｒ）−６−ベンジル−５−エトキシ−３−（エチルチオメチル）−１，６−ジヒドロピラジン−２（３Ｈ）−オン（６ｂ−ｂ）は、１当量のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートのみを使用して、５ｂの調製手順に従って３０％の収率で調製し、黄色の固体として得た。６ｂ−ｂ：融点１１８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝３．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝３２．６，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．１，１４．５，２５．７，３５．４，３９．８，５０．６，６０．０，６１．６，１２６．５，１２７．８，１３０．２，１３６．７，１５７．８，１７０．１；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+の計算値３０５．１５１５，実測値３０５．１５２２。
ビス−ジピペラジンジオンの代表的な合成手順
Figure 2011514324
ビス〔２，５−ピペラジンジオン，３−（メルカプトメチル）−〕（７ａ）： トリチル保護ジケト−ピペラジン３ｃ−ａ（１．５ｇ、３．７３mmol）を、塩化メチレン（２０mL）及びメタノール（４０mL）の溶液に撹拌しながら溶解した。次にピリジン（１．２mL、１５mmol）を、得られた混合物に加え、続いて、メタノール（５mL）中のヨウ素（０．９７ｇ、３．８mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この時点で沈殿物は形成されなかったが、ＴＬＣ分析は、反応が出発材料下に新たなスポットを出現させて（ＵＶ光線）ゆっくりと進行したことを示した。溶液を１０mLの容量に濃縮した後、２時間以内に沈殿物が形成し始め、メタノール（３０mL）を加えて、総容量を４０mLにした。溶液を更に２３時間撹拌し、沈殿物を濾取した。固体を冷メタノールで洗浄し、次に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）と共に振とうして脱色した。沈殿物を濾過し、乾燥して、二量体７ａを白色の固体（６８０mg、５７％）として得た。７ａ：融点＞３００℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９６Ｈｚ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９９Ｈｚ），４．１１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４４．０，４５．２，５４．８，１６６．７，１６７．１；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+の計算値３１９．０５３５，実測値３１９．０５３３。
Figure 2011514324
（３Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジル−６−（（（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）メチル）ジスルファニル）メチル）ピペラジン−２，５−ジオン（７ｂ）：は、７ａの調製手順に従って６３％の収率で調製し、黄色の固体として得た。７ｂ：融点＞２８０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３１．１，３２．１，４２．５，４３．２，５３．９，５４．１，１６６．２，１６６．３。
Figure 2011514324
（３Ｒ，３′Ｒ，６Ｒ，６′Ｒ）−６，６′−ジスルファンジイルビス（メチレン）ビス（３−イソプロピルピペラジン−２，５−ジオン）（７ｄ）：は、７ａの調製手順に従って６５％の収率で調製し、白色の固体として得た。７ｄ：融点２７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１７．５，１８．８，３１．４，４２．９，５３．９，５９．７，１６６．７，１６７．２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+の計算値４０３．１４７４，実測値４０３．１４７９。
Figure 2011514324
（３Ｒ，６Ｓ）−３−（tert−ブチルチオメチル）−６−（（（（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（tert−ブチルチオメチル）−３，６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル）メチル）ジスルファニル）メチル）ピペラジン−２，５−ジオン（７ｅ）：は、７ａの調製手順に従って６５％の収率で調製し、黄色の固体として得た。７ｅ：融点２７８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）δ１．２９（Ｓ，９Ｈ），２．８５−２．９２（Ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１３（Ｍ，２Ｈ），４．１４（Ｓ，２Ｈ），８．１２（Ｓ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）：δ３１．１，３２．１，４２．５，４３．２，５３．９，５４．１，１６６．２，１６６．３。
Figure 2011514324
無水ＥｔＯＨ（１０mL）中のビス−エトキシラクタムエーテル５ａ（４００mg、１．８５mmol）に、触媒量のＩ2（５０mg、１０％mmol）を室温で加えた。混合物を、分析（ＴＬＣ、シリカゲル）が反応の完了を示す（ＴＬＣプレートにＳ．Ｍ．の下に新たなスポットが現れる）まで、空気下で６〜１２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０mL）に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム（５〜１０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。次に溶媒を減圧下で除去し、これは二量体の５ａ−二量体をもたらした：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３２−１．３６（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．２２（ｍ，６Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．７，４６．３，４７．５，５６．１，６１．５，６１．６，１６２．７，１６３．６；ＮＭＲスペクトルは、Ｓ−Ｈ結合が消滅した以外は、モノマーのものと同一であった。 ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+の計算値４３１．１７８７，実測値４３１．１７９０。
Figure 2011514324
１，２−ビス（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジル−３，６−ジエトキシ−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）ジスルファン（５ｂ−二量体）：は、５ａ−二量体の調製手順に従って６５％の収率で調製し、黄色の液体として得た。５ｂ−二量体：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２６−１．３５（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，５Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２８（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．３，３９．６，４２．９，４３．０，５４．９，５７．１，６０．７，６０．８，１２６．２，１２６．５，１２７．８，１３７．０，１６２．２，１６２．６；ＮＭＲスペクトルは、Ｓ−Ｈ結合が消滅した以外は、モノマーのものと同一であった。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+の計算値６１１．２６８１，実測値６１１．２６７７。
Figure 2011514324
１，２−ビス（（（２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）ジスルファン（５ｃ−二量体）：は、５ａ−二量体の調製手順に従って６０％の収率で調製し、無色の液体として得た。５ｃ−二量体：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．７６−０．７８（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．０９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．３３（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．２，１７．３，３１．１，３１．７，４５．２，５５．３，６０．５，６０．７，１６１．０，１６３．１；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+の計算値５１５．２７２６，実測値５１５．２７３１。
非対称ビス−ジピペラジンジオンの代替的な合成経路
Figure 2011514324
ビス〔２，５−ピペラジンジオン，３−（メルカプトメチル）−〕（１１−ａ−ｂ）：トリチル保護ジケト−ピペラジン３ｃ−ａ（２４６mg、０．５mmol）及び３ｃ−ｂ（２０１mg、０．５mmol）を、塩化メチレン（５mL）及びメタノール（１０mL）の溶液に撹拌しながら溶解した。次にピリジン（０．３mL、３．７５mmol）を、得られた混合物に加え、続いて、メタノール（３mL）中のヨウ素（１２６mg、０．５mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この時点で沈殿物は形成されなかったが、ＴＬＣ分析は、反応が出発材料下に新たなスポットを出現させて（ＵＶ光線）ゆっくりと進行したことを示した。溶液を２mLの容量に濃縮した後、２時間以内に沈殿物が形成し始め、メタノール（５mL）を加えて、総容量を１０mLにした。溶液を更に２３時間撹拌し、沈殿物を濾取した。固体を冷メタノールで洗浄した。沈殿物を濾過し、乾燥して、二量体１１−ａ−ｂを黄色の固体（１２０mg、６０％）として得た。１１−ａ−ｂ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４２．３，４２．６，４３．１，４４．７，５３．３，５４．２，５４．３，５５．８，１２７．２，１２８．２，１３０．６，１３６．４，１６５．９，１６６．１，１６６．５。
スキーム４及び５の化合物の実験
Figure 2011514324
Ｎ，Ｓ−ジベンゾイル−Ｌ−システインエチルエステル（１６）：ピリジン（３０mL）中の純粋なＬ−システインエチルエステル塩酸塩（７．５ｇ、４０mmol）の溶液に、予め０℃に冷却したベンゾイルクロリド（１０mL）を加えた。室温で１時間保持した後、混合物を氷に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、メタノールから８８％の収率（１２ｇ）で再結晶させた。１６：融点：８１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．４１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１１，７．１７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９３（ｍ，４Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．４，２９．９，５２．６，６１．４，１２７．２，１２７．７，１２８．７，１２９．５，１３２．０，１３３．８，１３４．５，１３６．４，１６６．８，１７０．５，１９１．０；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）+の計算値３５８．１１１３，実測値３５８．１１０６。
Figure 2011514324
フェニルアセチル−Ｓ−トリチル−Ｌ−システインの調製：トリエチルアミン（２．７ｇ、２６．４mmol）を含有するクロロホルム（９２mL）中のＳ−トリチル−Ｌ−システイン１ｃ（４．４ｇ、１２mmol）の、氷中で冷却した懸濁液に、クロロホルム（２０mL）中のフェニルアセチルクロリド（１．８ｇ、１２mmol）の溶液を加えた。混合物を０〜５℃で１５分間、室温で２４時間撹拌した。水（１００mL）を加え、ｐＨを、５N ＨＣｌ水溶液で１．５に調整した。水相を除去し、有機相を飽和塩化ナトリウム（１００mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、白色の結晶質固体（４．９ｇ）を８５％の収率で得た。フェニルアセチル−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン：融点６０〜６２℃；〔α〕D＝＋２１．８(（ｃ２，ＣＨ3ＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２０Ｈ）；）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ３２．９，４３．１，５１．４，６７．８，１２６．８，１２７．２，１２７．４，１２７．８，１２７．９，１２８．４，１２８．９，１２９．１，１２９．４，１４４．１，１７１．５，１７２．５。
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイニルグリシンエチルエステル（１７）：クロロホルム（５０mL）及びトリエチルアミン（１．２５mL）中のグリシンエチルエステル塩酸塩（１．２５ｇ、９mmol）の溶液に、フェニルアセチル−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（４．８ｇ、１０mmol）及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ、１０mmol）を加えた。室温で一晩撹拌し、続いて数滴の５０％酢酸を添加した後、ジシクロヘキシル尿素の不溶性沈殿物（１．７ｇ）を濾過により除去し、濾液を、希塩酸、炭酸水素ナトリウム及び水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで処理した。幾つかの不溶物質（ジシクロヘキシル尿素、０．５ｇ）を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、少量の容量にした。結晶１７を８５％の収率で分離した。１７：融点：１５２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．２３−１．３２（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．４５（ｍ，２０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．０，３３．０，４１．３，４３．３，５１．９，６１．４，６７．０，１２６．８，１２７．３，１２７．９，１２８．９，１２９．３，１２９．５，１３４．１，１４４．３，１６９．１，１６９．９，１７１．１。
ビス〔（Ｒ）−エチル２−（３−メルカプト−２−（２−フェニルアセトアミド）プロパンアミド）アセテート〕（１８）：は、７ａの調製手順に従って７２％の収率で調製し、黄色の固体として得た。１８：融点：９８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；δ１．２７−１．３１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２３（ｍ，２ Ｈ），５．５２−５．５８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．４０−８．４４（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１４．１，４１．１，４３．１，４６．３，５３．０，６１．２，１２７．２，１２８．６，１２９．５，１３４．２，１６９．１，１７０．５，１７１．５。
ＰＣＰは、前パルス阻害及びＰＣＰにより生じた感覚運動ゲーティング欠損に対するＮ−アセチルシステインの影響を用量依存的に変える
統合失調量の患者において損なわれているプロセスである感覚運動ゲーティングは、多くの場合、軽度の聴覚刺激（前パルス、バックグラウンドから２〜１５ｄｂ超える）が驚愕誘発聴覚刺激（バックグラウンドから５０ｄＢ超える）に先行する（１００分）、前パルス阻害を使用して測定される。無傷な感覚運動ゲーティングは、前パルスが先行したとき、驚愕反射の抑制をもたらす。前パルス阻害の改善は、現行の治療に対してほぼ非感受性である症状における改善を追跡するので、このパラダイムは、最も一般的に使用されるスクリーニングパラダイムの１つとなっている。図４は、前パルス阻害を中断し、前パルスが驚愕反射を抑制するのを無効にするＰＣＰの能力を示す。ＰＣＰは、前パルス阻害を中断するために一般的に使用され、それは、陰性及び認知症状に加えて、この異常は、第一世代抗精神病薬に対して非感受性であるので、それによって予測の妥当性を提供するからである。
図５は、経口投与した（左）又はシステインプロドラッグ作用の治療部位と思われる前頭連合野（Intra-PFC）に直接的に投与した（右）フェンシクリンジンにより生じた感覚運動ゲーティング欠損に対するＮ−アセチルシステインの影響を示す。Ｎ＝６〜４６匹／群。*は、ＰＣＰのみ（例えば、０Ｎ−アセチルシステイン）を摂取したラットにおける有意な差を示す、Fisher LSD、ｐ＜．０５。
ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム１の化合の効能
図６は、前パルス刺激（バックグラウンドから２〜１５ｄｂ超える）に先行されたときの負荷刺激（パルス）に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから１５ｄＢ超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照（Ｓ；Ｎ＝４６匹）において驚愕反応を＞６０％低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット（Ｐ；１．２５mg/kg、皮下；Ｎ＝４２匹）は、前パルスにより先行されたときでさえも（刺激強度に関係なく）、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。Ｎ−アセチルシステイン（３０mg/kg、経口）で前処置された（６０分間）ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのＮ−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム１で合成された化合物、特に化合物５ａ−Ｄ及び４ａで前処置された（６０分間）ラット（Ｎ＝７〜２２匹／群）は、ＰＣＰのみ（*、Fisher LSD、ｐ＜．０５）及び／又はＮ−アセチルシステイン（Ｎ３０；３０mg/kg；＋、Fisher LSD、ｐ＜．０５）を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、これらの化合物の効能及びＮ−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じるこの合成スキームの有効性を示す。
ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム２の化合の効能
図７は、前パルス刺激（バックグラウンドから２〜１５ｄｂ超える）に先行されたときの負荷刺激（パルス）に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから１５ｄＢ超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照（Ｓ；Ｎ＝４６匹）において驚愕反応を＞６０％低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット（Ｐ；１．２５mg/kg、皮下；Ｎ＝４２匹）は、前パルスにより先行されたときでさえも（刺激強度に関係なく）、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。Ｎ−アセチルシステイン（３０mg/kg、経口）で前処置された（６０分間）ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのＮ−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム２で合成された化合物、特に化合物５ａ及び７ａで前処置された（６０分間）ラット（Ｎ＝７〜１４匹／群）は、ＰＣＰのみ（*、Fisher LSD、ｐ＜．０５）及び／又はＮ−アセチルシステイン（Ｎ３０；３０mg/kg；＋、Fisher LSD、ｐ＜．０５）を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、これらの化合物の効能及びＮ−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じるこの合成スキームの有効性を示す。
ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム３の化合の効能
図８は、前パルス刺激（バックグラウンドから２〜１５ｄｂ超える）に先行されたときの負荷刺激（パルス）に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから１５ｄＢ超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照（Ｓ；Ｎ＝４６匹）において驚愕反応を＞６０％低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット（Ｐ；１．２５mg/kg、皮下；Ｎ＝４２匹）は、前パルスにより先行されたときでさえも（刺激強度に関係なく）、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。Ｎ−アセチルシステイン（３０mg/kg、経口）で前処置された（６０分間）ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのＮ−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム３で合成された化合物、特に化合物１１−ａ−ｂ及び１１−ａ−ｄで前処置された（６０分間）ラット（Ｎ＝７匹／群）は、ＰＣＰのみ（*、Fisher LSD、ｐ＜．０５）及び／又はＮ−アセチルシステイン（Ｎ３０；３０mg/kg；＋、Fisher LSD、ｐ＜．０５）を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、これらの化合物の効能及びＮ−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じるこの合成スキームの有効性を示す。
ラットにおける感覚運動通門のＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム４の化合の効能
図９は、前パルス刺激（バックグラウンドから２〜１５ｄｂ超える）に先行されたときの負荷刺激（パルス）に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから１５ｄＢ超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照（Ｓ；Ｎ＝４６匹）において驚愕反応を＞６０％低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット（Ｐ；１．２５mg/kg、皮下；Ｎ＝４２匹）は、前パルスにより先行されたときでさえも（刺激強度に関係なく）、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。Ｎ−アセチルシステイン（３０mg/kg、経口）で前処置された（６０分間）ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのＮ−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム４で合成された化合物、すなわち化合物１４ａの中間体（中間体１４ａ）及び化合物１５ｆで前処置された（６０分間）ラット（Ｎ＝７匹／群）は、ＰＣＰのみ（*、Fisher LSD、ｐ＜．０５）及び／又はＮ−アセチルシステイン（Ｎ３０；３０mg/kg；＋、Fisher LSD、ｐ＜．０５）を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、これらの化合物の効能及びＮ−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じるこの合成スキームの有効性を示す。
ラットにおける感覚運動ゲーティングのＰＣＰ誘導欠損の逆転における、Ｎ−アセチルシステインに対するスキーム５の化合の効能
図１０は、前パルス刺激（バックグラウンドから２〜１５ｄｂ超える）に先行されたときの負荷刺激（パルス）に反応する驚愕反応の阻害を示す棒グラフである。前パルス阻害は、統合失調症の治療に使用される抗精神病剤をスクリーニングするために一般的に使用されるパラダイムである。バックグラウンドから１５ｄＢ超えて示される前パルス刺激は、パルスのみに暴露された後に誘発される反応と比較して、食塩水対照（Ｓ；Ｎ＝４６匹）において驚愕反応を＞６０％低減した。フェンシクリンジンのみで前処置されたラット（Ｐ；１．２５mg/kg、皮下；Ｎ＝４２匹）は、前パルスにより先行されたときでさえも（刺激強度に関係なく）、パルスにより誘発された反応において低減を示すことはなかった。このことは、統合失調症を罹患している患者に一般的な感覚運動ゲーティング欠損を反映している。Ｎ−アセチルシステイン（３０mg/kg、経口）で前処置された（６０分間）ラットは、感覚運動ゲーティングを示すことはなかった。脳へのＮ−アセチルシステインの直接的な送達は、感覚運動ゲーティングにおけるフェンシクリンジン誘導欠損を逆転し、これは、この化合物の抗精神病効能を確立する臨床試験と一致することに注意すること。スキーム５で合成された化合物（１８ｅ）で前処置された（６０分間）ラット（Ｎ＝７匹）は、Ｎ−アセチルシステイン（Ｎ３０；３０mg/kg；＋、Fisher LSD、ｐ＜．０５）を摂取したどのラットに対しても有意な差を示した。まとめると、これらのデータは、この化合物の効能及びＮ−アセチルシステインの潜在能力を超える新規抗精神病薬を生じる合成スキームの有効性を示す。
新規抗渇望剤としての化合物５ａ−ｄ（スキーム１）の効能
前頭連合野の機能を正常化することに加えて、ＰＣＰ誘導感覚運動ゲーティング欠損に対するプロドラッグの影響によって実証されているように、薬剤の抗渇望潜在能力は、消失／復元パラダイムを使用して実証することができる。本実施例において、ラットには、ラットの肩甲骨の僅か後方に固定した外部入口を有する留置頸静脈カテーテルを移植した。チューブ類を使用して、コカインのシリンジを留置カテーテルの外部入口と連結する。次に、ラットを標準的なオペラントチャンバ（Med Associates）に入れ、コカイン注入（０．５mg/kg/２００μL、静脈内）のためにレバーを押すことを可能にする。挙動が安定すると、ラットには、少なくとも１１回の２時間自己コカイン投与セッションを可能にする。その後、レバー押しを消失させるために、コカイン溶液を食塩水に代える。反応が、４回の毎日セッションのうち３回で１０回以下のレバー押し／２時間セッションに減少すると、ラットを復元（再発）について試験する。これを行うために、ラットをオペラントチャンバに入れ、ビヒクル又はシステイン／シスチンプロドラッグ（１〜６０mg/kg、経口；Ｎ＝２〜１７匹）を投与する。その後、次にラットにはコカインの注射（１０mg/kg、腹腔内）を受けさせる。次に反応を１２０分間評価する。図１１に表されているデータは、Ｎ−アセチルシステイン（腹腔内）が、コカイン誘導復元に有意な低減を生じるのに３０及び６０mg/kgの用量で有効であることを示す（腹腔内；*は０ＮＡＣで処置したラットに対して対応して有意な減少を示す、Fisher LSD）。図１２は、Ｎ−アセチルシステインが経口的に与えられたとき有効性が低いことを実証する。更に、１mg/kgの化合物５ａ−ｂ（スキーム１）の投与は、コカイン誘導復元をブロックするのに十分であり、この効果は、３０mg/kgのＮＡＣと同等であった（*は０ＮＡＣで処置したラットに対して対応して有意な減少を示す、Fisher LSD）。
本発明は上記に概説された多様な例示的実施態様と共に記載されてきたが、既知又は現在予期されない若しくはされ得ない、多様な代替案、変更、変形、改善及び／又は実質的等価物は、少なくとも当業者には明白となりうる。したがって、上記に記載された本発明の例示的実施態様は、例示的であり、限定的ではないことが意図される。多様な変更を本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書で引用された全ての出版物、特許及び特許出願は、全ての目的においてその全体が参照として本明細書に組み込まれる。

Claims (21)

  1. 下記構造：
    Figure 2011514324
     〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、ＯＨ、＝Ｏ又は分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコキシル基から独立して選択されるが、但し、＝Ｏが選択される場合、形成されたカルボニル基に隣接する窒素原子は、Ｈを有し、単一結合は、隣接する窒素を前記カルボニル基に結合し；
    Ｒ3は、Ｈ、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基であり；そして
    Ｒ4は、天然Ｌ−アミノ酸のｃｙｓ、ｇｌｙ、ｐｈｅ、ｐｒｏ、ｖａｌ、ｓｅｒ、ａｒｇ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｇｌｎ、ａｌａ、ｈｉｓ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｌｙｓ、ｍｅｔ、ｔｈｒ、ｔｒｐ、ｔｙｒ又はそれらのＤ−異性体の側鎖基から選択されるが、ただし、Ｒ4が天然Ｌ−アミノ酸のｇｌｙの側鎖基である場合、Ｒ1及びＲ2は、両方とも＝Ｏと選択されることはない〕を有するシステインプロドラッグ、或いは
    下記構造：
    Figure 2011514324
     〔ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、ＯＨ、＝Ｏ又は分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコキシル基から独立して選択されるが、但し、＝Ｏが選択される場合、形成されたカルボニル基に隣接する窒素原子は、Ｈを有し、単一結合は、隣接する窒素を前記カルボニル基に結合し；そして
    Ｒ4及びＲ7は、天然Ｌ−アミノ酸のｃｙｓ、ｇｌｙ、ｐｈｅ、ｐｒｏ、ｖａｌ、ｓｅｒ、ａｒｇ、ａｓｐ、ａｓｎ、ｇｌｕ、ｇｌｎ、ａｌａ、ｈｉｓ、ｉｌｅ、ｌｅｕ、ｌｙｓ、ｍｅｔ、ｔｈｒ、ｔｒｐ、ｔｙｒ又はそれらのＤ−異性体の側鎖基から選択されるが、ただし、Ｒ4及びＲ7が両方とも天然Ｌ−アミノ酸のｇｌｙの側鎖基である場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、全て＝Ｏと選択されることはない〕を有する前記プロドラッグのシスチン二量体。
  2. 前記システインプロドラッグが、下記構造：
    Figure 2011514324
     を有する、請求項１記載のシステインプロドラッグ。
  3. 前記システインプロドラッグが、下記構造：
    Figure 2011514324
     を有するシスチン二量体の形態である、請求項１記載のシステインプロドラッグ。
  4. シスチン二量体の形態の前記システインプロドラッグが、同一のＲ4及びＲ7基を含む、請求項１記載のシステインプロドラッグ。
  5. シスチン二量体の形態の前記システインプロドラッグが、非同一のＲ4及びＲ7基を含む、請求項１記載のシステインプロドラッグ。
  6. 前記システインプロドラッグ又はそのシスチン二量体が、ｃｙｓである少なくとも１つのＲ4及びＲ7基を含み、前記ｃｙｓが、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、アリールチオ、アリール、アルキルチオ、アシル、ベンゾイル、チオアシル、チオベンゾイル又はベンジル基で更に保護されている、請求項１記載のシステインプロドラッグ。
  7. 被験者において統合失調症を低減する方法であって、請求項１〜６のいずれか１項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の有効量を前記被験者に投与し、それによって統合失調症が前記被験者において低減されることを含む方法。
  8. 前記被験者に投与する工程が経口送達により達成される、請求項７記載の方法。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  10. 被験者において統合失調症を低減する医薬組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の使用。
  11. 被験者において薬物渇望又は薬物使用を低減する方法であって、請求項１〜６のいずれか１項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の有効量を前記被験者に投与し、それによって薬物渇望が前記被験者において低減されることを含む方法。
  12. 前記被験者に投与する工程が経口送達により達成される、請求項１１記載の方法。
  13. 被験者において薬物渇望又は薬物使用を低減する医薬組成物の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載のシステインプロドラッグ又はそのシスチン二量体の使用。
  14. 下記構造：
    Figure 2011514324
     を有する保護システイン類似体又は下記構造：
    Figure 2011514324
     を有する前記保護システイン類似体のシスチン二量体
    〔ここでＲ1〜Ｒ6は、分岐鎖若しくは直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルキル、フェニル又はベンジル基から独立して選択される〕。
  15. 前記保護システイン類似体が、下記構造：
    Figure 2011514324
     を有する、請求項１４記載の保護システイン類似体。
  16. 前記保護ステイン類似体が、下記構造：
    Figure 2011514324
     を有するシスチン二量体の形態である、請求項１４記載の保護システイン類似体。
  17. 被験者において統合失調症を低減する方法であって、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体の有効量を前記被験者に投与し、それによって統合失調症が前記被験者において低減されることを含む方法。
  18. 前記被験者に投与する工程が経口送達により達成される、請求項１７記載の方法。
  19. 請求項１４〜１６のいずれか１項記載の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  20. 被験者において統合失調症を低減する医薬組成物の製造のための、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体の使用。
  21. 被験者において薬物渇望又は薬物使用を低減する医薬組成物の製造のための、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の保護システイン類似体又はそのシスチン二量体の使用。
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