JP2003525850A - 環式ジペプチドおよびアゼチジノン並びにｃｎｓ損傷および神経変性疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

環式ジペプチドおよびアゼチジノン並びにｃｎｓ損傷および神経変性疾患の治療におけるそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、強力で、安全かつ有効な神経保護剤である4-置換-2-アゼチジノン化合物、二環式2,5-ジケトピペラジン化合物、およびそれらの医薬組成物を提供する。強力な中枢神経系(CNS)活性のため、これらの化合物は記憶を高めるために、さらに各種の神経障害を治療するために使用することができる。特に、これらの化合物は、CNSの外傷に起因するかまたはそれに関連した神経障害を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は一部 Department of Defense Grant No.DAMD 17-93-V-3018および CD
C Grant No.R49 CCR 306634-07 の下で行なわれた。米国政府は本発明について
一定の権利を所有する。
【０００２】１．関連出願との相互関係 本出願は出願番号第09/022,184号（1998年2月11日出願）の一部継続出願であ
り、また仮出願番号第60/095,788号（1998年8月7日出願）の一部継続出願である
。したがってこれら両出願の内容の全てが参照により本明細書中に組み込まれる
。
【０００３】２．発明の分野 本発明は実質的に神経学的活性を有する新規なクラスの化合物、その医薬組成
物、ならびに神経保護剤として、および／またはヒトを含む動物の認識力の増強
のためにこの化合物を使用する方法、に関する。さらに特定すると、本発明は環
状ジペプチドおよび4-置換-2-アゼチジノン化合物、ならびにこれらの化合物の
ホモおよびヘテロ二量体、そして卒中、脳外傷および脊髄外傷を含む中枢神経系
の傷害の治療ならびにCNS傷害またはアルツハイマー病などの神経変性疾患に起
因する認識障害の改善のためのこの化合物の使用方法に関する。
【０００４】３．発明の背景 脊髄および頭部傷害などの傷害に起因する中枢神経系（CNS）外傷が次第に一
般的になってきている。これらの傷害の多くは自動車事故、深刻な墜落、ダイビ
ング事故、破砕工業での傷害および銃傷若しくは刺傷などの一般的な出来事が原
因となる。
【０００５】 外傷性の脳または脊髄傷害は直接的かつ間接的に、または二次的に、組織の損
傷を引き起こす。直接の組織の損傷は典型的には組織に対する直接的な機械的傷
害が原因である。二次的組織損傷は内在性で自己破壊性の神経化学物質の活性化
が原因となると信じられている。卒中または低酸素症などのその他のタイプの急
性CNS傷害も、神経外傷に関係する二次的傷害因子の多くが共通である二次的組
織損傷を示す。
【０００６】 L-ピログルタミル-L-ヒスチジル-L-プロリンアミドとして同定された甲状腺刺
激ホルモン放出ホルモン（TRH）は身体の各種の細胞、主としてCNSの神経細胞中
に見出される小ペプチドである。TRHの構造を以下に示す：
【化１７】 この分子の右側部分は当業者に「プロリンアミド」部分として知られ、分子の
中央部は「ヒスチジル」または「イミダゾール環」部分として知られ、そして分
子の左側部分は「ピログルタミル」部分として知られている。
【０００７】 内在性TRHは神経伝達物質、神経モジュレーターまたはその両方として作用し
得る。TRHの大部分は正中隆起の視床下部神経末端から放出され、甲状腺刺激ホ
ルモンの分泌を刺激する（TRHはこの機能に対して名づけられた）。TRHはCNSの
その他の部位、ならびに消化管、膵臓、胎盤および網膜などの身体の組織中にも
見出される。
【０００８】 身体のこれらの様々な部位でのTRHの機能は大部分未知である。しかし、TRHの
呼称となっている下垂体刺激作用の他に、多数の生理学的作用が観察されている
。例えば、TRHには自律神経系作用および興奮性作用（Yarborouhら、1979,Prog.
Neurobiol.12:291-312）ならびにオピオイド（Holadayら、1978,Life Sci.22:15
37-1543 ）、ニューロテンシン（Prangeら、1979:Central Nervous System Effe
cts of Hypothalamic Hormones and Other Peptides中、pp.75-96,Raven,New Yo
rk）、ロイコトリエン（Luxら、1983,Nature 302:822-824）および血小板活性化
因子（Luxら、1983,Circ.Shock 10:262）の一定の生理学的作用を覆すかまたは
弱める能力がある。TRHの投与はネコの外傷性脊髄傷害後の神経学的欠損を軽減
する（Fadenら、1981,N.Engl.J.Med.305:1063-1067）。その上、TRHによる治療
で、脳幹圧迫を受けたネコの電気的活性および神経学的回復が改善し（Fukudaら
、1979,Folia Pharmacol.Jpn.75:321-331）、またマウスの頭部衝撃外傷後の脳
震盪後行動抑制が短期化する（Manaka and Sano,1978,Neurosci.Lett.8:255-258
）ことも分かっている。TRHの利点の１つは、これが侵害受容に影響することな
く生理学的なオピエートアンタゴニストとして作用する点である。
【０００９】 しかし、CNS外傷を治療する薬剤としては、TRHにはいくつかの欠点がある。主
な短所はTRHが非常に急速に代謝されることである。その結果、効果的な治療の
ためには、高用量および／または連続注入が必要である。血漿中の半減期の短さ
（4〜5分）はおそらく、この分子のプロリンアミドおよびピログルタミル部分の
両方でのペプチドの急速な in vivo分解または代謝によるものと思われる。ペプ
チダーゼによるTRHのピログルタミル部分の切断によって代謝産物であるシクロ-
ヒスチジル-プロリン-ジケトピペラジンの生成が引き起こされる。TRHの脱アミ
ドの結果、遊離酸であるTRH-OHが生成される。
【００１０】 TRHの欠点のため、２つのクラスの化合物、環状ジペプチドおよびアゼチジノ
ンが研究された。環状ジペプチド（二環式2,5-ジオキソピペラジン；二環式2,5-
ジケトピペラジン；シクロ(ジペプチド)；またはジペプチド無水物としても知ら
れている）は一般的に、観察されたTRH代謝産物に基づいている。アゼチジノン
はピログルタミル部分が2-アゼチジノンと置換したTRHに基づいている。
【００１１】 ピログルタミルアミノペプチダーゼによるTRHからのアミノ末端のピログルタ
ミン酸の切断後、His-Pro-NH2の環状化によって、代謝物であるシクロ(His-Pro)
が生成する（Prasad & Peterkofsky,1976,J.Biol.Chem.251:3229-3234；Prasad
ら、1977,Nature 268:142-144）。シクロ(His-Pro)およびその他の特定の環状ジ
ペプチドの生物学的活性が試験されている。しかし、試験したものの中で、シク
ロ(His-Pro)、シクロ(Leu-Gly)、シクロ(Tyr-Arg)およびシクロ(Asp-Pro)の４種
のみが哺乳動物中で何らかの生物学的活性を示す（各種の環状ジペプチドの活性
の総説については、Prasadら、1995,Peptides 16(1):151-164、およびこの中に
引用された参考文献を参照されたい）。これらの中で、神経保護剤として、また
はアルツハイマー病などの神経学的疾患を治療するために、有用であると同定さ
れたものはない。
【００１２】 GB 2 127 807には、神経遮断薬の反復投与後のカタレプシー効果に対する耐性
の進行を阻害するため、そして記憶混乱、遅発性ジスキネジーおよびパーキンソ
ン病の治療のために有用な、ある種の 2,5-ジケトピペラジンが開示されている
。DD 153208には合成麦角アルカロイドとして潜在的に有用なある種の 2,5-ジケ
トピペラジンが開示されている。DD 246767には、環状ジペプチド、シクロ(Lys-
Pro)、そして神経繊維の成長ならびに神経細胞の分化および維持の刺激剤として
有用なそれらの医薬組成物が開示されている。JP 63135386には植物生長促進剤
として有用なある種のヒドロキシプロリン環状ジペプチドが記載されている。し
かし、これらの化合物のいずれも、神経保護剤として、またはアルツハイマー病
などの神経学的疾患を治療するために有用なものとしては同定されていない。
【００１３】 TRHの１個以上の構成アミノ酸の改変の結果、各種のTRH類似体が開発され、そ
れらのいくつかは酵素分解に対して高度に抵抗性で、CNS活性に関してTRHよりも
はるかに強力である（Metcalf,1982,Brain Research 486:389-408）。CNS傷害に
おけるこれらの化合物の利点は、これらがより低い薬剤濃度および１回の非経口
投与の利用を可能にする点である（Faden,"Role of TRH and Opiate Receptor A
ntagonists in Limiting Central Nervous System Injury"：Physiological Bas
is for Functional Recovery in Neurological Disease,S.Waxman,Ed.,Vol.47,R
aven,New York,1987中、pp.531-546）。
【００１４】 しかし、組織の損傷に対して保護するためには、これらの化合物のある種のク
ラスのみが有効である。例えば、ピログルタミル部分に置換を有する化合物 CG3
509（Faden and Jacobs,1985,Neurology 35:1331-1334）および CG3703（Faden
ら、1988,Brain Research 448:287-293）は外傷性脊髄傷害後の結果を改善する
（McIntoshら、1988,Am.J.Physiol.254:R785-R792）。対照的に、トリペプチド
の両末端に改変を有する化合物 MK-771（Faden and Jacobs,1985、上記）、およ
びプロリンアミド部分のみに改変を有する化合物 RX-77368（Fadenら、1988、上
記）は非常に高用量でも効果がないことが証明された。さらに、これらの類似体
の多くは内分泌性、興奮性および自律神経系の作用などの中枢性活性作用を持つ
ことがわかっている（Faden,1989,Brain Res.486:228-235；Fadenら、1993,J.Ne
urotrauma 10(2):101-108）。
【００１５】 Faden,1989,Brain Research 486:228-235には、TRHのピログルタミル部分が2-
アゼチジノン部分で置換された、YM-14673と称するペプチダーゼ抵抗性TRH類似
体が記載されている。YM-14673の構造を以下に示す：
【化１８】 類似体 YM-14673は中枢性促進活性について、TRHよりも長時間（8〜36倍）作
用し、実質的に効力が強い（10〜100倍）（Fadenら、1989、上記）。YM-14673に
よる治療も外傷後のラットの継続的な神経学的回復を改善した（Fadenら、1989
、上記）。
【００１６】 Fadenに対する米国特許第5,686,420号には、ヒスチジル部分のイミダゾール環
が１以上のトリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはハロゲン基で置換したイミ
ダゾールと置換されたもの、ならびに／またはピログルタミル部分が2-アゼチジ
ノン部分などの別の環構造と置換されたものである、ぺプチダーゼ抵抗性のTRH
類似体が記載されている。代表的な化合物は イミダゾール環が2位および4位の
炭素にてヨード基とジ置換されている、YM-14673の類似体である。このYM-14673
のジヨード化類似体の構造を以下に示す：
【化１９】 ピログルタミル部分が2-アゼチジノン部分で置換された別のTRH類似体が欧州
特許 EP 0 123 444に記載されている。しかし、有効ではあるが、これらの2-ア
ゼチジノンTRH類似体は望ましくない自律神経系および内分泌性の副作用を示す
。
【００１７】 このように、当技術分野では、神経学的疾患を治療するのに有効な化合物、特
にCNS傷害を受けた患者の二次的な脳および脊髄傷害を軽減するのに有効であっ
て、侵害受容に影響を与えず、in vivoでプロテアーゼによって急速に代謝され
ず、かつTRHよりも内分泌性および／または自律神経系の作用が少ない、TRH類似
体への需要が依然としてある。また、特に急性および慢性脳傷害後の認識機能を
改善する化合物への需要も存在する。したがって、これらが本発明の目的である
。
【００１８】 ４．発明の概要 これらおよびその他の目的は、一態様において、プロテアーゼ耐性でありかつ
強い中枢神経系(CNS)活性を示す新規クラスの化合物を提供する本発明によって
達成される。一部にはこのCNS活性のため、本化合物は、認識作用、特に急性ま
たは慢性の脳損傷の後の記憶作用を増強するために、および／またはCNS損傷、
アルツハイマー病のような神経変性疾患、または中枢神経系の外傷もしくは虚血
が原因の神経障害を治療するために有用である。
【００１９】 本発明の第１のクラスの化合物は、構造式(Ia):
【化２０】 を有する環式ジペプチド[二環式2,5-ジオキソピペラジン、二環式2,5-ジケトピ
ペラジン、シクロ（ジペプチド）またはジペプチド無水物としても知られている
]を含み、 上記式中、 nは0〜3の整数であり、 Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、 R1およびR2は、それぞれが独立に-H、-OR、-SR、-NRR、NO2、-CN、-C(O)OR、-
C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C 6 )アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員
ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換
(C6-C26)アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員
ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、 またはR1およびR2は一緒になって-CH2-(CH2)m-CH2-であり、ここでmは0〜6の
整数であり、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、およびヘテロアリールアルキルの各置換基は、それぞれが独立に-R、-O
R、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、-NR-C(N
R)-R、-NR-C(NR)-OR、-NR-C(NR)-SR、-NR-C(NR)-NRR、ハロゲン、およびトリハ
ロメチルからなる群より選択され、 各Rは、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-
C20)アリール、(C6-C26)アリールアルキル、5-20員ヘテロアリール、および6-26
員ヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択される。
【００２０】 本発明の別の実施形態では、環式ジペプチドは、上記構造(Ia)においてR1およ
びR2の少なくとも一方がフリーラジカル捕捉剤または酸化窒素シンターゼ(NOS)
酵素の阻害剤として作用する部分からなる化合物である。
【００２１】 本発明の第２のクラスの化合物は、TRH分子の1つ、2つまたは3つ全部の部分で
TRHと異なるTRH類似体を含む。しかし、最も顕著に異なる部分はピログルタミル
およびヒスチジル部分である。本発明のTRH類似体においては、2-アゼチジノン
部分がピログルタミル部分と置換し、ヒスチジル部分のイミダゾール環が他の置
換基により置換される。さらに、本発明のTRH類似体のプロリンアミド部分は、O
、NまたはSのようなヘテロ原子および／または4〜7個の環原子を含むことができ
る。かくして、本発明の一実施形態においては、TRH類似体は構造式(Ib):
【化２１】 を有する2-アゼチジノン化合物であり、 上記式中、 nは構造(Ia)で先に定義したとおりであり、 Xは構造(Ia)で先に定義したとおりであり、 R3およびR4は、それぞれが独立に-H、-CN、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(NR
’)NR’R’、トリハロメチル、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6 )アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキ
ニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換
5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアル
キル、6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員ヘテロアリールアルキ
ルからなる群より選択され、 またはR3およびR4は一緒になって-CH2-(CH2)p-CH2-であり、ここでpは0〜6の
整数であり、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、またはヘテロアリールアルキルの各置換基は、それぞれが独立に-R’、
-OR’、-SR’、-NR’R’、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(S)NR’R’
、-C(NR’)NR’R’、-NR’-C(NR’)-R’、-NR’-C(NR’)-OR’、-NR’-C(NR’)-
SR’、-NR’-C(NR’)-NR’R’、ハロゲン、およびトリハロメチルからなる群よ
り選択され、 各R’は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C 5 -C20)アリール、(C6-C26)アリールアルキル、5-20員ヘテロアリール、および6-
26員ヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択される。
【００２２】 本発明の一実施形態において、TRH類似体は上記構造(Ib)に従う化合物である
が、ただし、 (i) nが1で、Xが-CH2-で、R3およびR4の一方が-Hであるとき、R3およびR4の他
方は
【化２２】 ではなく、ここでR10は-CF3、-NO2もしくはハロゲンで、R11が-Hであるか、また
はR10は-Hで、R11が-CF3であるか、またはR10およびR11がそれぞれ独立にハロゲ
ンである、および／または (ii) nが1、2または3で、Xが-CH2-で、R3およびR4の一方が-H、(C1-C6)アルキ
ル、(C2-C6)アルケニル、または(C2-C6)アルキニルであるとき、R3およびR4の他
方は-(CH2)a-R’’ではなく、ここでaは0、1、2または3であり、R’’はイミダ
ゾリル、イミダゾール-5-イル、1個以上の-CF3、トリハロメチル、-NO2もしくは
ハロゲンで独立に置換されたイミダゾリル、1個以上の-CF3、トリハロメチル、-
NO2もしくはハロゲンで独立に置換されたイミダゾール-5-イル、2,4-ジハロ-[1H
]-イミダゾール-5-イル、および2,4-ジヨード-[1H]-イミダゾール-5-イルからな
る群より選択される。
【００２３】 本発明の別の実施形態では、TRH類似体は上記構造(Ib)においてR3およびR4の
少なくとも一方がフリーラジカル捕捉剤または酸化窒素シンターゼ(NOS)酵素の
阻害剤として作用する部分からなる化合物である。
【００２４】 本発明の第３のクラスの化合物は、構造式(Ic): (Ic) A-(CH2)r-S-S-(CH2)r-B を有するジスルフィド架橋された二量体を含み、 上記式中、 -S-S-はジスルフィド橋を表し、 AおよびBはそれぞれ独立に
【化２３】 からなる群より選択され、ここで 各nは、同一でも異なっていてもよく、構造(Ia)で先に定義したとおりであり
、 各Xは、同一でも異なっていてもよく、構造(Ia)で先に定義したとおりであり
、 各R2は、同一でも異なっていてもよく、構造(Ia)で先に定義したとおりであり
、 各R4は、同一でも異なっていてもよく、構造(Ib)で先に定義したとおりである
。二量体は、AとBがそれぞれジケトピペラジンまたはTRH類似体であるホモ二量
体、またはAとBの一方がジケトピペラジンで、他方がTRH類似体であるヘテロ二
量体であり得る。
【００２５】 別の態様において、本発明は、１種以上の本発明による化合物および製薬上許
容される賦形剤、担体または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。このよう
な製剤は本発明の方法で投与することができる。
【００２６】 さらに別の態様において、本発明は、神経障害、特に脳および／または脊髄の
外傷もしくは発作によって引き起こされる神経障害の治療方法を提供する。この
方法は、ヒトを含めた動物被験者に、神経病を治療するのに有効な量の少なくと
も１種の本発明化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の方
法により治療され得る神経病には、制限するものではないが、脳および脊髄の外
傷、発作およびアルツハイマー病のような神経変性疾患が含まれる。
【００２７】 最後の態様において、本発明は、ヒトを含めた動物の認識作用を増強する方法
を提供する。この方法は、動物被験者に、該被験者の認識作用を増強するのに有
効な量の少なくとも１種の本発明化合物またはその医薬組成物を投与することを
含む。この方法は、とりわけ急性または慢性の脳損傷の後の、学習および作業記
憶作用の両方を強化するのに特に有用である。
【００２８】 4.1 定義 本明細書中で用いる下記の語句は下記の意味を有する： 「アルキル」は、飽和した分岐状、直鎖状又は環状炭化水素ラジカルをいう。
典型的なアルキル基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなど
を含む。好ましい実施形態では、アルキル基は、（C1-C6）アルキルであり、（C 1 -C3）が特に好ましい。
【００２９】 「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分
岐状、直鎖状又は環状炭化水素ラジカルをいう。このラジカルは、二重結合につ
いてシス又はトランス立体配座のいずれかでありうる。典型的なアルケニル基は
、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル
、イソブテニル、メタリル、シクロブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、シ
クロペンテニル、ヘキセニル、シクロヘキセニル、ビニリデン、プロピリデン、
イソプロペニル、イソプロピリデン、ブテニリデン、t−ブテニルなどを含む。
好ましい実施形態では、アルケニル基は、（C2-C6）アルケニルであり、（C2-C3 ）が特に好ましい。
【００３０】 「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分
岐状、直鎖状又は環状炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキニル基は、これ
らに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチ
ニル、ヘキシニルなどを含む。好ましい実施形態では、アルキニル基は、（C2-C 6 ）アルキニルであり、（C2-C3）が特に好ましい。
【００３１】 「置換アルキル、アルケニル又はアルキニル」は、1以上の水素原子がそれぞ
れ独立して別の置換基によって置換されているアルキル、アルケニル又はアルキ
ニルラジカルをいう。典型的な置換基は、これらに限定されないが、−R、−OR
、−SR、−NRR、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRR、−C(S)NRR、−C
(NR)NRR、−NR−C(NR)−R、−NR−C(NR)−OR、−NR-C(NR)−SR、−NR−C(NR)−N
RR、−ハロゲン及び−トリハロメチルを含み、ここで各Rは独立して、本明細書
中で定義される−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００３２】 「アリール」は、共役π電子系を有する不飽和の環状炭化水素ラジカルをいう
。典型的なアリール基は、これらに限定されないが、ペンタ−2,4−ジエン、フ
ェニル、ナフチル、アセナフチル（acenaphthyl）、アントラシル（anthracyl）
、アズレニル（azulenyl）、クリセニル（chrysenyl）、インダセニル（indacen
yl）、ペリレニル（perylenyl）、フェナントレニル（phenanthrenyl）、ピセニ
ル（picenyl）、ピレニル（pyrenyl）、ピラントレニル（pyranthrenyl）、ルビ
セニル（rubicenyl）などを含む。好ましい実施形態では、アリール基は、（C5-
C20）アリールであり、（C5-C10）が特に好ましい。
【００３３】 「置換アリール」は、1以上の水素原子がそれぞれ独立して別の置換基によっ
て置換されているアリールラジカルをいう。典型的な置換基は、これらに限定さ
れないが、−R、−OR、−SR、−NRR、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)
NRR、−C(S)NRR、−C(NR)NRR、−NR−C(NR)−R、−NR−C(NR)−OR、−NR−C(NR)
−SR、−NR−C(NR)−NRR、−ハロゲン及び−トリハロメチルを含み、ここで各R
は、本明細書中で定義される−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００３４】 「ヘテロアリール」は、1以上の炭素原子が、N、P、O、S、As、Se、Si、Teな
どの、別の原子で置換されているアリール部分をいう。典型的なヘテロアリール
基は、これらに限定されないが、アクリジン、カルバゾール、β−カルボリン、
クロメン、シンノリン（cinnoline）、フラン、イミダゾール、インダゾール、
インドール、インドリジン（indolizine）、イソベンゾフラン、イソクロメン、
イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジ
ン（naphthyridine）、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン（perimid
ine）、フェナントリジン、フェナントロリン（phenanthroline）、フェナジン
、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジ
ン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キ
ノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフ
ェン、トリアゾール、アクリダルシン（acridarsine）、アルサントリジン（ars
anthridine）、アルシンドール（arsindole）、イソアルシノリン（isoarsinoli
ne）、イソホスホインドール、イソホスフィノリン（isophosphinoline）、ホス
ホインドール、ホスフィノリン（phosphinoline）、セレノフェン（selenophene
）、テルロフェン（tellurophene）及びキサンテンから誘導されたラジカルを含
む。好ましい実施形態では、ヘテロアリール基は、5-20員ヘテロアリールであり
、5-10員ヘテロアリールが特に好ましい。
【００３５】 「置換ヘテロアリール」は、1以上の水素原子が、それぞれ独立して別の置換
基によって置換されているヘテロアリールラジカルをいう。典型的な置換基は、
これらに限定されないが、−R、−OR、−SR、−NRR、−CN、−NO2、−C(O)R、−
C(O)OR、−C(O)NRR、−C(S)NRR、−C(NR)NRR、−NR−C(NR)−R、−NR−C(NR)−O
R、−NR−C(NR)−SR、−NR−C(NR)−NRR、−ハロゲン及びトリハロメチルを含み
、ここで各Rは独立して、本明細書中で定義される−H、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール
アルキルである。
【００３６】 「アリールアルキル」は、末端炭素に結合している水素原子の１つがアリール
部分で置換されている直鎖状アルキル、アルケニル又はアルキニル基をいう。典
型的なアリールアルキル基は、これらに限定されないが、ベンジル、ナフチルメ
チル、ナフトベンジル、ベンジリデン、ベンジリジン、ベンゼノベンジル、ナフ
タレノベンジルなどを含む。好ましい実施形態では、アリールアルキル基は、（
C6-C26）アリールアルキルであり、すなわち、アリールアルキル基のアルキル、
アルケニル又はアルキニル部分が（C1-C6）であり、アリール部分が（C5-C20）
である。好ましい実施形態では、アリールアルキル基は、（C6-C13）であり、す
なわち、アリールアルキル基のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分が（C1 -C3）であり、アリール部分が（C5-C10）である。
【００３７】 「置換アリールアルキル」は、アリール部分の1以上の水素原子が、それぞれ
独立して別の置換基で置換されているアリールアルキルラジカルをいう。典型的
な置換基は、これらに限定されないが、−R、−OR、−SR、−NRR、−CN、−NO2
、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRR、−C(S)NRR、−C(NR)NRR、−NR−C(NR)−R、
−NR−C(NR)−OR、−NR−C(NR)−SR、−NR−C(NR)−NRR、−ハロゲン及び−トリ
ハロメチルを含み、ここで各Rは独立して、本明細書中で定義される−H、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又
はヘテロアリールアルキルである。
【００３８】 「ヘテロアリールアルキル」は、末端炭素原子に結合した水素原子の１つが、
ヘテロアリール部分で置換されている直鎖状アルキル、アルケニル又はアルキニ
ル基をいう。好ましい実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、6-26員ヘテ
ロアリールアルキルであり、すなわち、ヘテロアリールアルキルのアルキル、ア
ルケニル又はアルキニル部分が（C1-C5）であり、ヘテロアリール部分が（イミ
ダゾール以外の）5-20員ヘテロアリールである。特に好ましい実施形態では、ヘ
テロアリールアルキルが6-13員ヘテロアリールアルキルであり、すなわち、アル
キル、アルケニル又はアルキニル部分が（C1-C3）であり、ヘテロアリール部分
が5-10員ヘテロアリールである。
【００３９】 「置換ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分の1以上の水素原子
が、それぞれ独立して別の置換基で置換されているヘテロアリールアルキルラジ
カルをいう。典型的な置換基は、これらに限定されないが、−R、−OR、−SR、
−NRR、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRR、−C(S)NRR、−C(NR)NRR
、−NR−C(NR)−R、−NR−C(NR)−OR、−NR−C(NR)−SR、−NR−C(NR)−NRR、−
ハロゲン及び−トリハロメチルを含み、ここで各Rは独立して、本明細書中で定
義される−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【００４０】 ５．図面の簡単な説明 （図面の簡単な説明については下記参照） ６．発明の詳細な説明 「背景」の項で述べたように、CNS外傷を治療するための化合物としてのTRHの
主な欠点は、その短い血漿半減期（4-5分）であり、そしてそれはin vivoでのペ
プチドの迅速な分解によると考えられる。TRHのピログルタミル部分のペプチダ
ーゼによる開裂は、環式ジペプチド代謝産物シクロ（His-Pro）の形成を引き起
こす。しかしながら、シクロ（His-Pro）及び他の環式ジペプチドは、天然に存
在することがしられているが、哺乳類での生物学的活性が試験されたこれらの化
合物は殆どない。試験されたもののうち、ほんの限られた数のものが何らかの生
物学的活性を示す。特に、神経保護効果を示すか又は急性若しくは慢性の脳損傷
後の作業及び学習記憶を増強するか、又は脳若しくは脊髄外傷、脳卒中又はアル
ツハイマー病などの神経変性疾患などの神経障害を治療するための環式ジペプチ
ドで知られているものはない（既知の環式ジペプチド及びそれらの活性の概説と
しては、Prasad, 1995, Peptides 16(1):151-164を参照されたい；また、DD 246
767、DD 153208及びGB 2127807も参照されたい）。
【００４１】 顕著なCNS活性を示すペプチダーゼ耐性TRH類似体は合成されている。しかしな
がら、今までのところ殆どの修飾は、TRH分子のピログルタミル及びプロリンア
ミド部分に限定されている。そのうち、最も神経保護性の類似体は化合物YM−14
673であり、それは、TRHのピログルタミル部分が2−アゼチジノン部分で置換さ
れている（Faden, 1989, 前掲）。該分子のヒスチジル部分になされた修飾は殆
どなく、最も顕著なものは、イミダゾール環の種々の位置をトリフルオロメチル
、ニトロ及び／又はハロゲン基で置換したものである（米国特許第5,686,420号
を参照されたい）。これらの種々のTRH類似体のうち最も活性のあるものは、YM
−14673のジヨード類似体である。TRH類似体YM−14673及びそのジヨード類似体
（2−ARA−53aと呼ばれる）の構造を下記に示す：
【化２４】 非常に驚いたことに、ある環式ジペプチド化合物（二環式2,5−ジオキソピペラ
ジン；二環式2,5−ジケトピペラジン；シクロ（ジペプチド）；又はジペプチド
無水物としても知られている）は、強い中枢神経系（CNS）活性を示すことが発
見された。さらに、YM−14673及び2−ARA−53aなどの2−アゼチジノンTRH類似体
のイミダゾール部分は、CNS活性には必要でないことが見出された。結果として
、該分子のヒスチジル部分に顕著な修飾を含む2−アゼチジノンTRH類似体が強い
中枢神経系活性を示すことが判明した。さらに、スルファニル基を含む環式ジペ
プチド化合物は、強いCNS活性を示すジスルフィド架橋二量体を形成できること
が見出された。同様に、スルファニル基を含む2−アゼチジノン類似体は、強いC
NS活性を示すジスルフィド架橋二量体を形成できる。さらに、一方の単量体が本
発明の環式ジペプチド化合物であり、他方の単量体が本発明の2−アゼチジノンT
RH類似体であるヘテロ二量体は、強いCNS活性を有する。
【００４２】 本明細書に記載された化合物の種々のクラスによって思いがけなく示された強
いCNS活性故に、これらの全ての化合物は、認識作用、特に急性若しくは慢性の
脳又は脊髄損傷後の作業及び学習記憶作用を増強するために使用できる。それら
はまた、神経障害、特に脳外傷及び脊髄外傷を含む、CNSに対する外傷によって
引き起こされた神経障害、並びに発作及びアルツハイマー病などの神経変性疾患
の治療にも使用できる。
【００４３】 本発明の化合物は、TRH及びその既知の類似体に比して多数の利点を提供する
。例えば、本発明の化合物は、直接比較試験においてYM−14673より良好な神経
保護効果を示し；全身的な作用に関しては殆ど示さず；そしてYM−14673より少
ない興奮及び／又は自律神経作用を示す。さらに、本発明の化合物は、生体内に
存在するプロテアーゼによる切断に感受性ではないので、それらはTRHよりも顕
著に長いin vivo半減期を有する。結果として、本発明のTRH類似体は、TRHより
も低い用量で投与でき、そして、効果的であるためには連続的な輸液を必要とす
るTRHと違って、それらは単回の静脈内ボーラス注射で効果的に投与でき、それ
によって臨床現場での必然的な治療効果を与える。
【００４４】 6.1 化合物 本発明による神経保護剤として有用な（すなわち、CNS損傷若しくは神経病を
治療する及び／又は記憶作用を増強するための）化合物は、一般に3つのクラス
の化合物を含む。すなわち、二環式2,5−ジケトピペラジン類；2−アゼチジノン
TRH類似体；及びそれらの種々のジスルフィド架橋ホモ及びヘテロ二量体である
。二環式2,5−ジケトピペラジン類は、一般に、式（Ia）
【化２５】 [式中、 nは、0〜3の整数であり； Xは、−S−、−O−、−NR−及び−CH2−から選択され； R1及びR2は、それぞれ独立して、−R、−OR、−SR、−NRR、−NO2、−CN、−C
(O)OR、−C(O)NRR、−C(NR)NRR、ハロゲン、トリハロメチル、（C1-C6）アルキ
ル、置換（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、置換（C2-C6）アルケニル
、（C2-C6）アルキニル、置換（C2-C6）、（C5-C20）アリール、置換（C5-C20）
アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、（C6-C26）アリ
ールアルキル、置換(C6-C26）アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキ
ル及び置換6-26員アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキル及び置換6-
26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、 又はR1及びR2は、一緒になって−CH2−(CH2)m−CH2−（ここで、mは0〜6の整
数である）であり； 各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール又はヘテロアリールアルキルの置換基は、独立して−R、−OR、−SR、
−NRR、−CN、−NO2、−C(O)OR、−C(O)NRR、−C(S)NRR、−NR−C(NR)−R、−NR
−C(NR)−OR、−NR−C(NR)−SR、−NR−C(NR)−NRR、ハロゲン及びトリハロメチ
ルからなる群から選択され；そして 各Rは、独立して−H、（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、(C2-C6）ア
ルキニル、(C5-C20)アリール、（C6-C26）アリールアルキル、5-20員ヘテロアリ
ール及び6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される] を有する化合物である。
【００４５】 構造式（Ia）中、環の内側の数字は、親2,5−ジケトピペラジン環のIUPACナン
バリングシステムに従う。n>1のとき、7及び8位の炭素原子の間に挿入される追
加の炭素は、nの数値に応じて、7A、7B等と番号付けされる。
【００４６】 構造式（Ia）に見られるように、親二環式2,5−ジケトピペラジン環は、２つ
のキラル中心を3位の炭素（R1及びR2が互いに異なる置換基であるとき）及び6位
の炭素に有する。本発明の化合物では、これら２つの炭素のキラリティーは、同
一又は異なってもよく、R又はSのいずれかである。このように、本発明によって
具体的に意図される化合物は、構造式（IIa）、（IIIa）、（IVa）及び(Va）に
よって記載される（ここで、R1、R2、X及びnは、上記構造式（Ia）で定義したと
おりである）：
【化２６】 好ましくは、3位及び6位の炭素の両者でのキラリティーはSである。構造式（IIa
）及び（IIIa）が好ましい。
【００４７】 当業者であれば、置換基R1及びR2もまたキラル中心を含むことができることを
理解するであろう。さらに、R1及びR2置換基、並びに親二環式2,5−ジケトピペ
ラジン環は、さらに互変異性、立体配座異性、又は幾何異性の現象を示しうる。
本明細書中の式図は、たった１つの可能な互変異性、立体配座異性、鏡像体異性
又は幾何異性形態を示すにすぎないので、本発明は、本明細書中に記載された生
物学的又は薬理学的活性を示す、任意の互変異性、立体配座異性、鏡像体異性又
は幾何異性形態を包含すると理解すべきである。
【００４８】 本発明の2−アゼチジノンTRH類似体は、一般に分子のピログルタミル部分が2
−アゼチジノン部分で置換されており、分子のヒスチジル部分が修飾されている
TRH化合物のクラスである。重要な点として、本発明のTRH類似体は、分子のヒス
チジル部分にイミダゾール又は置換イミダゾール環を含まない。さらには、プロ
リンアミドは、O、N又はSなどのヘテロ原子を含むことができ、及び／又は4〜7
個の環原子を含むことがきでる。このように、本発明の2−アゼチジノンTRH類似
体は、下記構造式（Ib）：
【化２７】 [式中、 nは、前記構造式（Ia）で定義したとおりであり； Xは、前記構造式（Ia）で定義したとおりであり； R3及びR4は、それぞれ独立して−H、−CN、−C(O)OR'、−C(O)NR'R'、−C(NR'
)NR'R'、トリハロメチル、（C1-C6）アルキル、置換（C1-C6）アルキル、（C2-C 6 ）アルケニル、置換（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、置換（C2-C6 ）アルキニル、（C5-C20）アリール、置換（C5-C20）アリール、5-20員ヘテロア
リール、置換5-20員へテロアリール、（C6-C26）アリールアルキル、置換（C6-C 26 ）アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキル及び置換6-26員ヘテロア
リールアルキルからなる群から選択されるか、 又はR3及びR4は、一緒になって−CH2−(CH2)p−CH2−（ここで、pは、0〜6の
整数である）であり； 各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール又はヘテロアリールアルキルの置換基は、独立して−R'、−OR'、−SR'
、−NR'R'、−CN、−NO2、−C(O)OR'、−C(O)NR'R'、−C(S)NR'R'、−C(NR')NR'
R'、−NR'−C(NR')-R'、−NR'−C(NR')−OR'、−NR'−C(NR')−SR'、−NR'−C(N
R')−NR'R'、ハロゲン及びトリハロメチルからなる群から選択され；そして 各R'は、独立して−H、（C1−C6）アルキル、(C2-C6)アルケニル、（C2-C6）
アルキニル、（C5-C20）アリール、（C6-C26）アリールアルキル、5-20員ヘテロ
アリール及び6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、 ただし、 (i) nが１；Xが−CH2−；そしてR3又はR4の一方が−Hであるとき、R3又はR4の
他方は
【化２８】 （ここで、R10は-CF3、−NO2又はハロゲンであり、R11は−Hであるか、又はR10
が−Hであり、R11が−CF3であるか、又はR10及びR11はそれぞれ独立してハロゲ
ンである）ではなく；及び／又は (ii) nが1、2又は3であり；Xが−CH2−であり；そしてR3又はR4の一方が−H、
（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル又は（C2-C6）アルキニルであるとき
、R3又はR4の他方は、−(CH2)a−R"（ここで、aは0、1、2又は3であり、R"はイ
ミダゾリル、イミダゾール−5−イル、1個以上の−CF3、トリハロメチル、−NO2 又はハロゲン基で独立して置換されたイミダゾリル、1個以上の−CF3、トリハロ
メチル、−NO2又はハロゲン基で独立して置換されたイミダゾール−5−イル、2,
4−ジハロ−[1H]−イミダゾール−5−イル及び2,4−ジヨード−[1H]−イミダゾ
ール−5−イルからなる群から選択される）ではない。
【００４９】 構造式（Ib）に見られるように、親分子は、３つのキラル中心を、アゼチジノ
ン部分の4位の炭素、R3及びR4で置換された（R3及びR4が異なるとき）「骨格」
α−炭素、及びプロリンアミド様部分の2位の炭素に有する。本発明のTRH類似体
において、これら3つの炭素のキラリティーは、同一でも異なっていてもよく、R
又はSのいずれであってもよい。このように、本発明によって具体的に意図され
ている化合物は、構造式（IIb）、（IIIb）、（IVb）、（Vb）、（VIb）、（VII
b）、（VIIIb）及び（IXb）に従う（ここで、R3、R4、X及びnは、前記構造式（I
b）で定義したとおりである）：
【化２９】 本明細書に記載したTRH類似体の種々の実施形態のすべてにおいて、構造(IIb)
および(IVb)に従うものが好ましい。
【００５０】 当業者ならば、置換基R3およびR4もキラル中心を含むことが理解できよう。さ
らに、R3およびR4置換基ならびに親分子はさらに、互変異性、配座異性、幾何異
性の現象を示し得る。本明細書の範囲内にある構造式の図は、可能な互変異性、
配座異性、鏡像異性または幾何異性型のうちのただ1つを示しており、本発明は
本明細書に記載の生物学的または薬理学的活性を示す互変異性型、配座異性型、
鏡像異性型または幾何異性型のいずれをも包含すると理解されるべきである。
【００５１】 当業者ならば、構造式(Ia)〜(Va)および(Ib)〜(IXb)（ここで、R1およびR2置
換基のいずれか一方または双方、および／またはR3およびR4置換基のいずれか一
方もしくは双方はそれぞれスルファニル基(-SH)を含む）の化合物が、ジスルフ
ィド架橋二量体を形成し得ることが分かるであろう。かかる二量体は、1つの単
量体が構造式(Ia)〜(Va)から選択されるジケトピペラジン化合物であり、もう1
つの単量体が構造式(Ib)〜(IXb)から選択される2-アゼチジノンTRH類似体である
、ヘテロ二量体であってもよい。あるいは、この二量体は、双方の単量体が構造
式(Ia)〜(Va)から独立に選択されるジケトピペラジン化合物、または構造式(Ib)
〜(IXb)から独立に選択されるTRH類似体のホモ二量体であり得る。かかるジスル
フィド架橋二量体をin vivoで投与した場合、それらは単量体形態へと還元され
得る。逆に、スルファニル含有単量体をin vivoで投与した場合、それらはジス
ルフィド架橋二量体形態へと酸化され得る。単量体形態および二量体形態双方が
かなりの活性を有するため、これらの化合物の単量体形態および二量体形態の双
方が本発明の範囲に包含される。
【００５２】 本発明の二量体は構造式(Ic)によって表すことができる。
【００５３】 (Ic) A-(CH2)r-S-S-(CH2)r-B 式中、 -S-S-はジスルフィド架橋； ｒは各々独立に1〜6の整数であり；かつ、 AとBは各々独立に：
【化３０】 (式中、ｎは各々、同一であっても異なっていてもよく、前記で構造式(Ia)に関
して定義した通りであり； Xは各々、同一であっても異なっていてもよく、前記で構造式(Ia)に関して定
義した通りであり； R3は各々、同一であっても異なっていてもよく、前記で構造式(Ia)に関して定
義した通りであり；かつ、 R4は各々、同一であっても異なっていてもよく、前記で構造式(Ib)に関して定
義した通りである) からなる群より選択される。
【００５４】 式(Ic)の二量体を構成する各単量体単位は、同一または異なる立体化学を有し
てよく、また(Ia)〜(Va)および(Ib)〜(IXb)のうちのいずれか1つの構造の特異的
立体化学を有していてもよい。例えば、1つの単量体は構造式(IIa)に示された立
体化学、もう一方は(IIb)に示された立体化学を有していてもよい。
【００５５】 構造(Ic)に従う一連の好ましい二量体には：
【化３１】 (式中、 R2は各々、同一であっても異なっていてもよく、前記で構造式(Ia)に関して定
義した通りであり；かつ、 R4は各々、同一であっても異なっていてもよく、前記で構造式(Ib)に関して定
義した通りである) からなる群より選択される化合物が挙げられる。
【００５６】 構造式(Ic)に従う特に好ましい二量体としては、化合物14c、15cおよび16ｃが
ある。
【００５７】
【化３２】 構造式(Ic)のジスルフィド架橋二量体は、それ自体TRH受容体に対しそれほど
親和性は示さない。このように、それらの作用機構にはこれらの受容体との直接
相互作用は関与していないようである。いずれの特定の理論に拘束されるつもり
もないが、化学的に反応性のジスルフィド架橋を包含する構造式(Ic)の化合物は
、in vivoでスルファニルを含有する単量体型に変換されると考えられる。グル
タチオンの作用機構と類似して（Matsugo, 1995, Current Medicinal Chemistry
2:763-790）、構造式(Ic)の化合物の神経保護特性は、それらのフリーラジカル
スカベンジャー特性に関与するものであろうと考えられる。
【００５８】 フリーラジカルに媒介される細胞の巨大分子（脂質、タンパク質、核酸等）の
酸化は、卒中および頭部外傷を含む多くの病状に関与している（Kontos, 1989,
Chem-Biol. Int. 72:229-255）。フリーラジカルにより媒介される酸化を誘発し
得る反応性の酸素中間体には、スーパーオキシドラジカル陰イオン、過酸化水素
および、攻撃性の強いヒドロキシルラジカルが含まれる。これらのラジカルは、
主として連鎖反応の開始を通して作用し、神経膜に見られる不飽和脂質に対して
広範囲にわたる損傷を与え、神経細胞壊死および結果として神経機能障害を引き
起こし得る。
【００５９】 フリーラジカル酸化窒素も疾病経路に関与する。脳の活動の正常な状態下では
、神経酵素である酸化窒素シンターゼ(NOS)により生成される酸化窒素は神経伝
達物質としての役割を担うと考えられている。しかしながら、NOSの誘導可能な
型は宿主防御機構においても働くために、慢性炎症の場合にフリーラジカル酸化
窒素の過剰な産生が機能性組織の破壊を引き起こすこともあり得る(Moncadaら,
1991, Pharmacol. Rev. 43:12231-12234)。結果として、NOSの構成型（脳および
血管内皮）および誘導型（マクロファージ）双方の阻害剤の発見に相当な注意が
払われてきた。これらの構造の大多数はL-アルギニンの類似体である(Mooreら,
1994, J. Med. Chem. 37:3886-3888)。
【００６０】 部分的には、構造式(Ic)の二量体の推測される作用および疾病経路における特
定のフリーラジカルと酵素の推測される役割により、本発明の重要な態様は、R1 、R2、R3またはR4のうちの少なくとも1つがフリーラジカルスカベンジャーとし
ての特性を持つ部分、すなわちR1、R２、R３またはR4のうちの少なくとも1つが
、反応性酸素中間体および酸化窒素双方が関与するカスケードを含むラジカル障
害誘発カスケードを妨害する部分である、構造式（Ia)〜(Ib)および(Ic)の化合
物である。
【００６１】 ラジカルスカベンジャー特性を有する、特に重要なクラスの本発明の化合物に
は、R1、R2、R3またはR4のうちの少なくとも1つが酸素−ラジカルトラップまた
はNOSの阻害剤として作用する部分である、構造式(Ia)〜(Va)および(Ib)〜(IXb)
の化合物が含まれる。酸素ラジカルトラップ（抗酸化剤）またはNOS阻害剤とし
て作用する分子は、当技術分野において良く知られている。例えば、グルタチオ
ン、チオレドキシンおよびビタミンEとCが酸素ラジカルスカベンジャー抗酸化剤
として作用する（Matsugoら., 1995, 前記）。NOS阻害剤として作用する化合物
には、例えばMooreら, 1994（前記）に記載されたL-アルギニン類似体が含まれ
る。その他の公知または後に発見されたラジカルスカベンジャー化合物またはNO
S阻害剤も、R1、R2、R3またはR4置換基として有用である。本発明の範囲内で、T
RH類似体および／または2,5-ジケト-ピペラジンを製造するためにR1、R2、R3ま
たはR4置換基として使用できる活性に影響を与えるのにあずかる、公知または後
に発見された抗酸化剤およびNOS阻害剤のそれらの部分を同定することは十分に
当業者の能力の範囲内である。かかる部分は、構造式(Ia)〜(Va)および（Ib)〜(
IXb)に示された主鎖構造に直接共有結合していてもよく、あるいは(C1-C6)アル
キル鎖のような「リンカー」によって共有結合していてもよい。
【００６２】 本発明の化合物は、以下に記載されるさらなる好ましい実施形態を参照するこ
とにより、さらに明らかとなる。
【００６３】 一連の好ましい実施形態では、これらの化合物は構造式(Ia)〜(Va)の化合物で
ある。
【００６４】 式中： ｎは0〜3の整数であり； Xは-S-、-O-、-NR-、および-CH2-からなる群より選択され； R1およびR2は各々-H、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(N
R)NRR、トリハロメチル、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(
C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)
アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール
、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリル、置換(C6-C26)アルカリル、
6-26員アルク-ヘテロアリールおよび置換6-26員アルク-ヘテロアリールからなる
群より選択され、 またはR1およびR2はともに-CH2-(CH2)k-CH2-（ここで、ｋは0〜6の整数である
）であり； 各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリル、ヘテロアリー
ルまたはアルク−ヘテロアリール置換基は独立に、-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2
、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲンおよびトリハロメチルか
らなる群より選択され；かつ、 Rは各々独立に-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
、(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリル、6-26員アル
ク-ヘテロアリールからなる群より選択され、 ただし、(i)ｎが1または2であり、かつXが-CH2-であり、R1およびR2がともに-
CH2-CH2-CH2-CH2以外である；かつ／または(ii)ｎが1または2であり、かつXが-C
H2-であり、R1およびR2がともに-CH2-(CH2)Z-CH2-（ここでｚは1〜3の整数であ
る）以外である；かつ／または(iii)ｎが1であり、Xが-CH2-であり、かつR1また
はR2の一方がH、他方のR1またはR2が(C1-C6)アルキル、-NH2（好ましくは-(CH2) 4 -NH2）で一置換された(C１-C６)アルキル、-C(O)OH（好ましくは-CH2-C(O)OH）
で一置換された(C1-C6)アルキル、-NH-C(NH)NH2 (好ましくは、-(CH2)3-NH-C(NH
)NH2 ) で一置換された(C1-C6)アルキル、(C5-C20)アリール（好ましくはフェニ
ル）、5-20員アルク−ヘテロアリール（好ましくは、アルキル部分が-CH2-であ
り、かつヘテロアリール部分がイミダゾール-2-イルもしくはインドール-3-イル
である）、(C6-C26)アルカリル（好ましくはベンジル）、または-OHもしくは(C1 -C6)アルコキシ（好ましくはp-ヒドロキシベンジル）で一置換された6-26員アル
カリル以外である；かつ／または(iv)これらの化合物はシクロ（Pro-Ala）、シ
クロ（Pro-Val）、シクロ（Pro-Leu）、シクロ（Pro-ホモLeu）、シクロ（Pro-I
le）、シクロ（Pro-His）、シクロ（Pro-Phe）、シクロ(Pro-D-Phe)、シクロ（D
-Pro-Phe）、シクロ（Pro-Tyr）、シクロ（Pro-Trp）、シクロ（Pro-Lys）、シ
クロ（Pro-Arg）もしくはシクロ(Pro-Asp)ではない（ここで特に断りのない限り
アミノ酸はL-立体配置である）。
【００６５】 もう1つの一連の好ましい実施形態では、これらの化合物は構造式（Ia)〜(Va)
の化合物であり、より好ましくは構造式(IIIa)である(式中、Xは-CH2-であり、
かつ／またはｎは1であり、かつR１およびR２は、前記で構造式(Ia)に関して定
義した通り)。
【００６６】 もう1つの一連の好ましい実施形態では、これらの化合物は構造式（Ia)〜(Va)
の化合物であり、より好ましくは構造式(IIIa)である(式中R1はHおよびXであり
、ｎおよびR２は前記で構造式(Ia)に関して定義した通り)。
【００６７】 もう1つの一連の好ましい実施形態では、これらの化合物は構造式（Ia)〜(Va)
の化合物である。
【００６８】 式中： Xは-S-、-O-、-NH-または-CH2-であり； ｎは1、2または3であり； R1は-Hであり； R2は-CH2-R5、-CH2-CH2-R5、または-CH2-CH2-CH2- R5であり； R5はフェニル、イミダゾリル（好ましくはイミダゾール-2-イル以外である）
、インドリル（好ましくはインドール-3-イル以外である）、-SR6、-OR6または-
NHR6であり；かつ R6は-H、(C1-C6)アルキル（好ましくはt-ブチル）、(C2-C6)アルケニル、(C2-
C6)アルキニル、-C(NH)NH2または-C(S)NH2である。
【００６９】 本発明のこの態様に従う特に好ましい化合物は、構造式(IIa)および(IIIa)の
化合物である(式中Xは-CH2-かつR5は-SR6である)。
【００７０】 もう1つの一連の好ましい実施形態では、これらの化合物は構造式（Ia)〜(Va)
の化合物である。
【００７１】 式中： ｎは1〜3の整数であり； Xは-S-、-O-、-NH-または-CH2-であり； R1は-Hであり； R2は-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、または-
（CH2）g-CH2-R7であり； ｇは0〜5の整数であり； R7は-OR8、-SR8、-NR8R8、-CH(OR8)-CH３、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8、-S
-C-(NH)NH2、-NH-C-(NH)NH2、-NH-C-(S)NH2、フェニル、ヒドロキシフェニル、
イミダゾリル、インドリルであり；かつ R8は-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニルである。
本発明のこの態様に従う特に好ましい化合物は、式(IIa)または(IIIa)の構造式
の化合物である(式中Xは-CH2-であり、かつ／またはｎは1である)。
【００７２】 もう1つの一連の好ましい実施形態では、これらの化合物は構造式(Ia）〜(Va)
の化合物である。ここで、 Xは-S-、-O-、-NH-または-CH2-であり； ｎは1〜3の整数であり；かつ R1およびR2はともに-CH2-(CH2)b-CH2-である（式中bは0〜6の整数である）。
本発明のこの態様に従う特に好ましい化合物は、式(IIa)または(IIIa)の構造式
の化合物である(式中Xは-CH2-であり、かつ／またはｎは1である）。
【００７３】 もう1つの一連の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の(1a)〜(10
a)の化合物から選択される：
【化３３】 もう1つの一連の好ましい実施形態では、本発明の化合物は構造式（Ia)〜(Va)
の化合物である。ここで、 Xは-CH2-であり； ｎは1であり； R1は-Hであり；かつ R2は-(CH2)q-R18である（式中ｑは0〜4の整数、かつR18はフリーラジカル捕捉
剤またはNOS阻害剤として作用する部分である）。本発明のこの態様に従う好ま
しい化合物は、R18部分がジ-t-ブチル-ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-t-ブチル-4
-ヒドロキシフェニル、トコフェロール、2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6,7
-ペンタメチルベンゾフラン-3-イル、ニトロン、2,4-ジオキソ-イソキノリルお
よび2,4-ジオキソ-イソキノール-3-イルからなる群より選択される、フリーラジ
カル捕捉剤である化合物、および／またはR18部分が、-NR19-C(NR19)-R19、-NH-
C(NH)-R19、-NR19-C(NR19)-SR19、-NR19-C(NH)-SR19、-NR19-C(NR19)-NR19R19、
および-NH-C(NR19)-NH2からなる群より選択される、NOS阻害剤である化合物であ
る（式中、R19は各々独立に-Hおよび(C2-C3)アルキルからなる群より選択される
）。本発明のこの態様に従う好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる
。
【００７４】
【化３４】 もう１つの一連の好ましい実施形態では、本発明の化合物は式(Ib)〜(IXb)（
ここで、nは1であり、Xは-CH2-である）の化合物から選択される。
【００７５】 もう１つの一連の好ましい実施形態では、本発明の化合物は構造式(Ib)〜(IXb
) に従うものである（ここで、ヘテロアリールはイミダゾリルではなく、置換ヘ
テロアリールは置換イミダゾリルではない）。
【００７６】 もう１つの一連の好ましい実施形態では、TRH類似体は構造式(Ib)〜(IXb)に従
う化合物である。ここで、R3およびR4はともに-CH2-(CH2)p-CH2-（ここでpは0〜
6の整数である）である。
【００７７】 もう１つの一連の好ましい実施形態では、TRH類似体は構造式(Ib)〜(IXb)に従
う化合物である。ここで、R3またはR4の一方は-Hであり、他方は-(CH2)c-OR'、-
(CH2)c-SR'および-(CH2)c-R12からなる群より選択される。ここでcは1〜3の整数
（好ましくは1）であり、R'は構造(Ib)に関して前記で定義した通りであり、か
つ、R12は(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、
置換5-20員ヘテロアリール、(C６-C2６)アリールアルキル、置換(C６-C2６)アリ
ールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキルおよび置換6-26員ヘテロアリール
アルキルである。ただし、nが1のときXは-CH2-であり、R３またはR4の一方が-H
、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニルであって、R３ またはR4の他方は-(CH2)h-R13ではない（ここでhは0、1、2または3であり、R13
はイミダゾリル、イミダゾール-5-イル、独立に１以上の-CF3、トリハロメチル
、-NO2またはハロゲン基で置換されたイミダゾリル、独立に１以上の-CF3、トリ
ハロメチル、-NO2またはハロゲン基で置換されたイミダゾール-5-イル、2,4-ジ
ハロ-[1H]-イミダゾール-5-イルおよび2,4-ジヨード-[1H]-イミダゾール-5-イル
からなる群より選択される）。本発明のこの態様に従う化合物の中で好ましいの
は、R'が-Hまたは(C1-C4)アルキル（好ましくはメチルもしくはt-ブチル）であ
って、R12がピラゾリル（好ましくはピラゾール-1-イル）またはインドリル（好
ましくはインドール-3-イル）である化合物である。
【００７８】 もう１つの一連の好ましい実施形態では、TRH類似体は構造式(Ib)〜(IXb)に従
う化合物である（ここでR3およびR4は各々独立に、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)ア
ルケニルおよび(C2-C6)アルキニルからなる群より選択される）。本発明のこの
態様に従う特に好ましい化合物は、R3およびR4が各々メチルであるものである。
【００７９】 もう１つの一連の好ましい実施形態では、TRH類似体は構造式(Ib)〜(IXb) に
従う化合物である。ここで、 Ｘは-CH2-であり； nは1であり； R3は-Hであり；かつ、 R4は-(CH2)d-R14である（ここでdは0〜4の整数であり、R14はフリーラジカル
捕捉剤またはNOS阻害剤として作用する部分である）。本発明のこの態様に従う
好ましい化合物は、R14部分がジ-t-ブチル-ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-t-ブチ
ル-4-ヒドロキシフェニル、トコフェロール2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6
,7-ペンタメチルベンゾフラン-3-イル、ニトロン、2,4-ジオキソ-イソキノリル
および2,4-ジオキソ-イソキノール-3-イルからなる群より選択される化合物、 および／またはR14部分が-NR15-C(NR15)-R15、-NH-C(NH)-R15、-NR15-C(NR15)
-SR15、-NR15-C(NH)-SR15、-NR15-C(NR15)-NR15R15および-NH-C(NR15)-NH2（こ
こでR15は各々独立に-Hおよび(C1-C3）アルキルからなる群より選択される)から
なる群より選択されるNOS阻害剤である化合物である。本発明のこの態様に従う
好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる。
【００８０】
【化３５】 もう１つの一連の好ましい実施形態では、本発明のTRH類似体は構造式(Ib)〜(
IXb）に従う化合物である。ここで、 Xは-CH2-であり； ｎは1であり； R3は-Hであり；かつ R4は-(CH2)e-OR16、-(CH2)eSR16および-(CH2)e-R17からなる群より選択される
（ここでeは1〜3の整数（好ましくは1）であり、R16は-Hまたは(C1-C4)アルキル
（特には-Hまたはt-ブチル）であり、R17は(C5-C10）ヘテロアリール、ピラゾリ
ル（特にはピラゾール-1-イル）またはインドリル（特にはインドール-3-イル）
である。ただし、ヘテロアリールはイミダゾリルまたはイミダゾール-5-イルで
はない)。
【００８１】 本発明のこの態様に従う好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる。
【００８２】
【化３６】 なおもう１つの一連の好ましい実施形態では、本発明のTRH類似体は構造式(Ib
)〜(IXb)に従う化合物である。ここで、 Xは-CH2-であり； nは1であり；かつ R3およびR4は各々独立に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルおよび(C2-C6)
アルキニルからなる群より選択される。本発明のこの態様に従う特に好ましい化
合物は、以下の通りである。
【００８３】
【化３７】 さらにもう１つの一連の好ましい実施形態では、本発明のTRH類似体は構造式(
Ib)〜(IXb)に従う化合物である。ここで、 Xは-CH2-であり； nは1であり；かつ R3およびR4はともに-CH2-(CH2)w-CH2である（ここでwは0〜6の整数である）。
本発明のこの態様に従う特に好ましい化合物は以下の通りである。
【００８４】
【化３８】 なお、更なるもう１つの一連の好ましい実施形態では、本発明のTRH類似体は
構造式(Ic)（ここで各Xは-CH2-であり、各nは1である）に従うヘテロまたはホモ
二量体である。
【００８５】 本発明の１つの好ましい実施形態は、以下のようなヘテロ二量体である。
【００８６】
【化３９】 もう１つの一連の好ましい実施形態では、本発明のTRH類似体は構造式(Ic)に
従うヘテロ二量体またはホモ二量体ある。ここで、 Xは-CH2-であり； nは1であり； R２およびR4は各々独立に-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニルおよび(C2 -C6)アルキニルからなる群より選択され；かつ ｒは各々独立に1〜6の整数である。本発明のこの態様に従う特に好ましいホモ
二量体は以下の通りである。
【００８７】
【化４０】 最後の好ましい実施形態は、以下の構造式を有する化合物である。
【００８８】
【化４１】 本発明の化合物は遊離酸の形態でも、遊離塩基の形態でも、あるいは製薬上有
効なその塩であってもよい。かかる塩は化合物を適当な酸で処理することにより
容易に製造できる。かかる酸としては、限定されるものではないが例示すれば、
ハロゲン化水素酸（塩化水素、臭化水素など）、硫酸、硝酸、リン酸、などのよ
うな無機酸；および酢酸、プロピオン酸、2-ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロ
ピオン酸、2-オキソプロピオン酸、プロパン二酸、ブタン二酸などのような有機
酸が挙げられる。逆に、塩はアルカリで処理することにより遊離塩基形態へ変換
できる。
【００８９】 前記の化合物および製薬上許容されるそれらの塩の他、本発明では適当であれ
ば溶媒和形態ならびに非溶媒和形態の化合物（例えば、水和形態）を使用しても
よい。
【００９０】 本発明の化合物は化学化合物の製造に適用できることが知られているいずれの
方法によって製造してもよい。好適な方法は当技術分野で十分に公知である。好
ましい方法は代表的な実施例により示されている。必要な出発物質は市販のもの
を入手してもよいし、あるいは有機化学の標準的な方法により得てもよい。
【００９１】 例としては、本発明の環状ジペプチドは、以下のスキーム(I)で示されている
ように、適当なα-アミノ酸と適当なα-イミノ酸とを縮合させることにより便宜
に製造できる。
【００９２】
【化４２】 スキーム(I)において、R1、R2、Xおよびnは前記で構造式(I)に関して定義した
通りである。スキーム(I)によれば、適当なα-アミノ酸11を、十分公知な方法に
従い、溶媒としてのジオキサン／水中のジ-t-二炭酸塩(Boc2O)および重炭酸ナト
リウムを用いて、対応するN-t-ブチルカルバメート12として保護する（例えば、
Williamsら, Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Protein
s, 1997, CRC Press, Boca Raton, FL; AthertonおよびSheppard, Solid Phase
Peptide Synthesis: A Practical Approach, 1989, IRL Press, Oxford, Englan
d, ならびにそれらに記載されている参照文献を参照）。N保護ジペプチド14は、
ジクロロメタン(DCM)またはジメチルホルムアミド(DMF)溶媒中、縮合剤として1,
3-ジシクロヘキシルアルボジイミド(DCC)および1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾー
ル(HOBT)を用い、N-t-ブチルカルバメート12とα-イミノアミド13とを縮合させ
ることにより製造される。DCM中50%のトリフルオロ酢酸(TFA)を用いてN-t-ブチ
ルカルバメート14を脱保護した後、遊離アミノ中間体15をDCM溶媒中の大過剰の
トリエチルアミン(N(Et)3)で処理すると、所望の二環式2,5-ジケトピペラジン（
環状ジペプチド）16が形成する。
【００９３】 鏡像異性的に純粋な本発明の化合物は便宜には、鏡像異性的に純粋なα-アミ
ノ酸11およびα-イミノアミド13を出発物質として用いることにより製造できる
。出発物質の操作により、構造(II)、(III)、(IV)および(V)の全範囲の鏡像異性
体、ならびにこれら構造式のラセミ混合物が容易に製造できる。
【００９４】 nが1であるα-イミノアミド13は市販のものを入手できる。n>1であるα-イミ
ノアミド13は市販のものを入手できるか、または標準的な技術を用いて容易に製
造できる（例えば、Nattら, 1981, J. Med. Chem. 24:682-688 を参照）。
【００９５】 例えば、TRH類似体は、下記のスキーム(II)に示されているように、適切に保
護されたα-アミノ酸20を適当なα-アミノアミド22および2-オキソアゼチジン-4
-カルボン酸25と縮合することによって都合よく調製することができる。
【００９６】 スキーム(II)において、R3、R4、Xおよびnは、上記の構造式(Ib)で定義したと
おりである。スキーム(II)によれば、適当なα-アミノ酸20は、周知の方法(例え
ば、Williamsら, Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Pro
teins, 1997, CRC Press, Boca Paton, FL; Atherton & Sheppard, Solid Phase
Peptide Synthesis: A Practical Approach, 1989, IRL Press, Oxford, Engla
nd, ならびにかかる文献に引用された参考文献を参照されたい）にしたがって溶
媒としてのジオキサン／水中でジ-tert-ブチル-ジカーボネート(Boc2O)および重
炭酸ナトリウムを用いて対応するN-tert-ブチルカルバメートとして保護されて
いる。N-保護ジペプチド23は、N-tert-ブチルカルバメート21とα-アミノアミド
22とを、ジクロロメタン(DCM)またはジメチルホルムアミド(DMF)溶媒中で縮合剤
として1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)および1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(HOBt)を用いて縮合することによって調製される。DCM中で50%トリフ
ルオロ酢酸(TFA)を用いてN-tert-ブチルカルバメート23を脱保護し、その後すぐ
にDCC/ペンタフルオロフェノールを用いて生じたジペプチドアミド24を2-オキソ
アゼチジン-4-カルボン酸25とカップリングすることにより所望の4-置換2-アゼ
チジノンTRH類似体26が得られる。これは、カラムクロマトグラフィーによって
精製することができる。
【００９７】 一方、本発明の2-アゼチジノンTRH類似体は、スキーム(III)にしたがって合成
することができる。
【００９８】 スキーム(III)において、R3、R4、Xおよびnは、上記の構造式(Ib)で定義した
とおりである。スキーム(III)によれば、t-ブチルジメチルシリル（TBDMS)N-保
護2-オキソアゼチジン-4-カルボン酸28を、室温にて、DMF溶媒中で縮合剤として
DCC/ペンタフルオロフェノールを用いてアミノ酸ベンジル(Bn)エステル27とカッ
プリングすることによりN-保護ジペプチドエステル29が得られる。中間体ジペプ
チド29の接触水素化によりN-保護ジペプチド30が得られ、次いでこれを0℃にてD
MF溶媒中で縮合剤としてDCC/HOBtを用いてα-アミノアミド22と縮合することに
より2-アゼチジノンTRH類似体26が得られる。
【００９９】 アゼチジン-2-オン25および28は、スキーム(IV)にしたがって合成することが
できる。
【０１００】 スキーム(IV)によれば、アスパラギン酸ジベンジルは、ディーン・スターク(D
ean-Stark)装置中でアスパラギン酸31、ベンジルアルコール(BnOH)およびp-トル
エンスルホン酸(TsOH)のベンゼン溶液を還流することによって調製される。この
ジエステルをトリエチルアミンおよびトリメチルシリルクロリド(TMSCl)と反応
させた後、t-ブチルマグネシウムクロリド(t-BuMgCl)と反応させることにより、
N-(ベンジルオキシ-カルボニル)アゼチジン-2-オン32が良好な収量で得られる。
32の接触水素化により4-オキソアゼチジン-2-カルボン酸25が得られる。
【０１０１】 N-保護アゼチジン-2-オンエステル33は、N-(ベンジルオキシカルボニル)アゼ
チジン-2-オン32を、DMF溶媒中イミダゾールの存在下にてT-ブチルジメチルシリ
ルクロリド(TBDMSCl)でシリル化することにより調製することができる。エステ
ル33の接触水素化によりN-保護アゼチジン-2-オン28が得られる。
【０１０２】 N-ベンジル-4-オキソ-2-アゼチジン-3-カルボン酸35(当業者は、これを用いて
本明細書に記載した方法をわずかに変更することにより本発明のTRH類似体を合
成することもできる。)の調製は、事前にイミンを生成させた後、シアノ-水素化
ホウ素ナトリウムで還元し、次いでエーテル溶媒中でt-BuMgClを用いて環化して
アゼチジン-2-オン誘導体34を得ることでアスパラギン酸31をN-ベンジル化する
ことにより行うこともできる。誘導体34の接触水素化によってN-ベンジル-4-オ
キソアゼチジン-2-カルボン酸35が得られる。
【０１０３】 本発明のエナンチオマーとして純粋な化合物は、出発物質としてエナンチオマ
ーとして純粋なα-アミノ酸20、α-アミノアミド22およびアスパラギン酸31を用
いて都合よく調製することができる。この出発物質の操作により、構造(IIb)〜(
IXb)で示される全範囲の立体異性体ならびにこれらの構造式のラセミ混合物を容
易に調製することができる。
【０１０４】 nが１であるα-アミノアミド22は市販されている。n＞1のα-アミノアミド22
は市販されているか、標準的な手法(例えば、Nattら, 1981, J. Med. Chem. 24:
682-688を参照されたい)を用いて容易に調製することができる。エナンチオマー
として純粋なα-アミノ酸20およびアスパラギン酸31は市販されている。
【０１０５】スキームV 式(Ic)のジスルフィド架橋ダイマーは、スキーム(V)の適当なスルファニル含
有モノマーの穏やかな酸化によって調製することができる。
【０１０６】 スキームVにおいて、A、Bおよびrは、構造(Ic)で定義したとおりである。穏や
かな酸化剤としては、例えば、ヨウ素が挙げられる。特定の立体化学を有するダ
イマーに関し、エナンチオマーとして純粋な出発物質は上記のように調製し得る
。実施例ににはヘテロダイマー14cを合成するための別の方法を記載する。
【０１０７】 多くの場合、α-アミノ酸11または20は、本発明の化合物を合成するのに使用
した条件下で反応性のある官能基を有する置換基R1および／またはR2を含み得る
ことが認識されるであろう。かかる場合、官能基は合成条件に対して安定な保護
基で保護され得る。もちろん、適当な保護基は、保護を必要とする特定の官能基
の特性に依存するだろう。種々の合成条件下で広範な種類の官能基を保護するの
に適した基は、例えば、Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthes
is, 第2版, 1991, John Wiley & Sons, NY.に記載されている。適当な保護基を
選択することは十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１０８】 個々の化合物の、記憶機能を高めることおよび／または神経障害を治療するこ
とに関連した神経保護剤としての活性および効力は、標準的な手法を用いて測定
し得る。一般に、本発明の活性化合物は、CNS損傷または神経変性障害の標準化
モデル（例えばアルツハイマーのマウスモデル）において神経保護作用を示す化
合物である。神経保護作用は、認識作業、運動性作業、磁気共鳴画像法(MRI)ま
たは組織学的方法を用いて実証することができる。認識力増強作用は、空間学習
および／または作業記憶の古典的検査、例えば、Morris Water Maze, Barnes Ma
ze等を用いて実証することができる。
【０１０９】 一般に、活性化合物は、非処置動物対照および／またはプラシーボもしくは媒
体(vehicle)処置動物対照と比べて、組織学的検査において低い神経細胞損傷を
示すか、または行動結果の改善（すなわち運動性作業または認識作業における神
経スコア(neuroscores)の改善）を示す化合物である。あるいは、活性化合物は
、公知の神経保護剤または認識力増強剤で処置した陽性動物対照と比べて、組織
学的検査において同様の神経細胞損傷を示すか、または同様の行動結果（すなわ
ち、運動性作業または認識作業において同様の神経スコア）を示す化合物である
。活性を実証するのに適したモデルおよび検査を、下記の実施例に示す。
【０１１０】6.1 製剤化および投与経路 本明細書に記載した化合物、またはその薬学的に許容される付加塩もしくは水
和物は、広範な種類の投与経路または投与様式を用いてヒトなどの被験者に送達
し得る。適当な投与経路としては、吸入、経皮投与、経口投与、直腸投与、経粘
膜投与、腸管投与、および筋内注射、皮下注射、および静脈内注射のような非経
口投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】 上記で説明したように、本発明の化合物の有意な利点は、有効にするために連
続注入が必要なTRHと比べて、単回ボーラス注射によって有効に投与し得ること
にある。したがって、本発明の化合物は広範な種類の経路または様式で投与し得
るが、単回ボーラス静脈注射による投与が好ましい。また本発明の化合物は、自
律神経性作用または内分泌性作用もほとんどないので、これらの化合物は潜在的
に安全なものであり、認識作用の治療などにおいて慢性的に使用可能である。
【０１１２】 本明細書に記載された化合物、またはその薬学的に許容される塩および／また
は水和物は、単独で、本発明のその他の化合物と組合わせて、および／またはそ
の他の治療剤と混合したカクテルとして投与し得る。もちろん、本発明の化合物
と同時投与し得る治療剤の選択は、一部は、治療される症状に依存するであろう
。
【０１１３】 例えば、本発明の化合物は、痛覚およびその他の症状ならびに一般に神経障害
と関連した副作用を治療するのに用いられる薬剤を含有するカクテルとして投与
し得る。
【０１１４】 本発明の化合物は、一般に神経障害を治療するのに用いられるその他の薬剤を
含むカクテルとして投与することもできる。
【０１１５】 活性化合物は、そのままで投与してもよく、または1種もしくは複数の活性化
合物ならびに1種以上の製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬
組成物の形態で投与してもよい。投与される化合物は、エナンチオマーとして純
粋であってもよく、またはエナンチオマーの混合物であってもよい。本発明にし
たがって使用するための医薬組成物は、活性化合物の製薬上使用できる製剤への
加工を容易にする賦形剤および補助剤(auxiliaries)を含む1種以上の生理学的に
許容される担体を用いて通常の方法で製剤化することができる。適正な製剤は選
択される投与経路に依存する。
【０１１６】 注射のためには、本発明の薬剤は、水溶液として、好ましくは、ハンクス溶液
、リンガー溶液または生理的食塩水バッファーのような生理学的適合性のあるバ
ッファーとして製剤化され得る。経粘膜投与のためには、透過する関門に適した
浸透剤が製剤に用いられる。そのような浸透剤は一般的には当技術分野で公知で
ある。
【０１１７】 経口投与のためには、化合物は、活性化合物と当技術分野で周知の製薬上許容
される担体を組み合わせることにより製剤化され得る。そのような担体は、本発
明の化合物を、治療される患者の経口摂取のための錠剤、丸剤、糖剤、カプセル
剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤化することを
容易にする。経口使用するための医薬製剤は、固形賦形剤を混合し、任意に得ら
れた混合物を粉砕し、所望により錠剤または糖剤のコアを得るために適当な補助
剤を加えた後に粒状体からなる混合物を加工することにより得られ得る。適当な
賦形剤は、特に、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたは
ソルビトールなどの糖質；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小
麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン(PVP)である。所
望により、崩壊剤、例えば架橋ピリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸
もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）を加えてもよい。
【０１１８】 糖剤コアには適当なコーティングを施す。この目的のために、濃縮した糖溶液
が用いられ得る。この溶液には任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリ
ドン、カルボポール(carbopol)ゲル、ポリエチレングリコール、および／または
二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物が含まれて
いてもよい。識別または活性化合物用量の種々の組合せを特徴付けるために錠剤
または糖剤コーティングに染料または色素を加えてもよい。
【０１１９】 経口使用し得る医薬製剤には、ゼラチンからなるプッシュフィット(push-fit)
カプセル剤ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビト
ールなどからなる軟質の密封カプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル
剤は、活性成分と、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／
またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに任意に安
定剤との混合物を含み得る。軟質カプセル剤においては、活性化合物は、脂肪油
、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解ま
たは懸濁され得る。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与用の製剤は全てか
かる投与に適した剤形であるべきである。
【０１２０】 舌下投与のために、組成物は、通常の手法で製剤化された錠剤またはトローチ
剤の形態をとり得る。
【０１２１】 吸入投与のために、本発明で使用するための化合物は、通常、適当な噴射剤、
例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスを用いて、加圧パックま
たはネブライザーからのエアゾールスプレー噴霧の形態で送達される。加圧エア
ゾールの場合、計測した量を送達するためのバルブを設けることにより投薬単位
を決定することができる。吸入器または注入器に使用するために、本発明の化合
物と適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含む、
例えばゼラチンからなるカプセル剤およびカートリッジが製剤化され得る。
【０１２２】 化合物は、注射、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のため
に製剤化することができる。注射用の製剤は、保存剤を加えて、単位剤形、例え
ばアンプルまたは多回投与容器中に入れた状態で提供され得る。組成物は、油性
または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得
る。そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含み得る。
【０１２３】 非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれ
る。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適当な油性注射懸濁剤として調製し得る。
適当な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイ
ン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソーム
が挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘性を増大させる物質、例えばナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含
み得る。任意に、懸濁剤は、適当な安定剤またはかなり濃縮された溶液の製剤を
準備するために化合物の溶解性を増大させる作用剤も含み得る。
【０１２４】 一方、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅
菌水と混合するために粉末形態であってもよい。
【０１２５】 本発明の化合物は、例えば、カカオバターまたはその他のグリセリドなどの通
常の座剤基剤を含む座剤または保持浣腸剤のような直腸内投与用組成物にも製剤
化され得る。
【０１２６】 上記の製剤に加えて、本発明の化合物は、デポ製剤として製剤化してもよい。
そのような長時間作用性製剤は、埋め込みまたは経皮送達（例えば皮下または筋
内）、筋内注射または経皮パッチによって投与し得る。したがって、例えば、本
発明の化合物は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料とともに（例えば許容
しうる油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂とともに、または溶
解性の低い誘導体、例えば溶解性の低い塩として製剤化され得る。
【０１２７】 医薬組成物は、適当な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。か
かる担体または賦形剤としては、例えば、限定するものではないが、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、
およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１２８】6.3 有効投与量 本発明の使用に適した医薬組成物には、活性成分が治療有効量、すなわちその
所期の目的を達成するのに有効な量含まれる組成物が包含される。もちろん、特
定の用途に対して有効な実際の量は、特に、治療される症状、患者の年齢および
体重ならびに医師の判断などの種々の要素に依存する。例えば、神経保護剤とし
て投与する場合、そのような組成物はかかる結果を得るのに有効な量の活性成分
を含む。記憶力を高めるための方法において投与する場合、そのような組成物は
かかる結果を得るために有効な量の活性成分を含む。有効量の決定は、特に本明
細書の詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２９】 本明細書に記載した任意の化合物について、ヒトでの使用に対する治療有効量
は動物モデルから容易に決定することができる。例えば、ヒトに対する用量は、
動物において治療される特定の適応症に有効であることが分かっている循環濃度
を達成するように処方することができる。本明細書に記載した化合物で治療でき
る神経障害についての有用な動物モデルは当技術分野で周知であり、例えば、Mc
Intoshら, 1989, Neuroscience 28(1):233-244; Faden, 1989, Brain Research
486:228-235; Grahamら, 1990, Neurosci. Lett. 110:124-130; Yakovlevおよび
Faden, 1994, Mol. Chem. Neuropathy 23:179-190; Andrewsら, 1988, J. Pharm
acol. Exp. Ther. 247(3):1248-1254; Fadenら, 1989, Science 244:798-800; F
adenら, 1990, J. Pharmacal. Exp. Ther. 255(2):451-458; Grahamら, 1993, B
rain Research 632:346-350; Soc. Neurosci. Abstr.に記載されている。
【０１３０】 治療有効用量は、同様の薬理学的活性を示すことが知られている化合物、例え
ばTRH、または好ましくはYM-14673についての動物またはヒトのデータから決定
することもできる。適用される用量は、投与される化合物の、これらの他の薬剤
と比べた場合の相対的な生物学的利用能、効力およびin vivo半減期に基づいて
調整することができる。
【０１３１】 上記の方法および当技術分野で周知のその他の方法に基づいてヒトにおいて最
大効力を得るための用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である
。
【０１３２】 もちろん、局所投与の場合、投与された化合物の全身循環濃度はそれほど重要
ではない。そのような場合、化合物は、局所領域で所期の結果を得るのに有効な
濃度になるように投与される。
【０１３３】 記憶力を高め、および／またはCNS損傷（卒中など）、アルツハイマー病のよ
うな神経変性障害ならびに中枢神経系損傷により引き起こされる神経障害を治療
することにおける使用のために、投与される化合物の単回静脈内ボーラス投与量
は約0.1mg/kg〜10mg/kgであるのが有効であると考えられる。
【０１３４】 本明細書に記載した化合物の経口投与のための患者投与量は、典型的には、約
0.4mg/日〜40 mg/日であり、より典型的には約1mg/日〜20mg/日であり、最も典
型的には約2mg/日〜6mg/日である。
【０１３５】 その他の投与様式のために、投薬量および間隔を、それぞれ、特定の治療され
る臨床上の適応症に有効な血漿レベルの投与化合物がもたらされるように調整す
ることができる。
【０１３６】 典型的には、本発明の化合物は、脊髄および／または脳損傷後に投与される。
当業者は、多くの場合、損傷から化合物投与までの間隔が投薬量レベルに影響し
得ることを認識するだろう。損傷後短時間のうちに化合物を投与することにより
一定の利益が得られ得るので、投与様式にかかわらず損傷後できるだけ早く化合
物を投与することが好ましい。しかしながら、化合物を、損傷後数時間のうちに
投与した場合、あるいは数日間または数週間のうちに投与した場合にも、治療上
の利益が得られると考えられる。さらに、神経変性障害、例えばアルツハイマー
病を治療する方法において使用する場合、症状の発現の数年後の投与であっても
治療上の利益がもたらされ得る。
【０１３７】 認識力を高める方法、特に記憶機能を増強する方法において使用する場合、本
発明の化合物は、上記のように、急性または慢性的脳損傷後に投与され得る。あ
るいは、化合物は、脳損傷を受けていない動物およびヒトの記憶力を高めるため
に用いてもよい。そのような場合、化合物は、日用投与計画(daily regimen)の
一部として、または所望の記憶パフォーマンスの改善が得られてから数日間もし
くは数時間のうちに投与され得る。
【０１３８】 本明細書に記載した教示と組合せて、種々の活性化合物の中から選択し、効力
、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の重篤度、好ましい投与様
式、ならびに損傷から治療までの間隔などの要素を比較検討することにより、実
質的な毒性を生じさせないが、特定の患者が示す臨床症状を治療するのに全く効
果的である有効な治療的処置計画をたてることができる。
【０１３９】6.4 毒性 特定の化合物に関する毒性と治療効果との間の比は、その治療指数であり、LD 50 （集団の50%に致死である化合物の量）とED50(集団の50%に対して有効な化合
物の量)との比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい
。動物の研究から得た治療指数データは、ヒトにおける使用のための用量の範囲
を考慮する際に使用できる。このような化合物の用量は、好ましくは、ED50を含
み毒性をほとんどまたは伴わない血漿濃度の範囲内にあることが望ましい。用量
は、この範囲内で、用いられる投薬剤形および利用される投与経路に依存して変
化し得る。正確な処方、投与経路および用量は、患者の症状を考慮して個々の医
師が選択できる（例えばFinglら、1975, The Pharmacological Basis of Therap
eutics等を参照されたい）。
【０１４０】 本発明をこれまでに記述してきたが、以下の実施例は、本発明を説明すること
を意図したものであり、本発明を限定するものではない。
【０１４１】7. 実施例:化合物の合成 本実施例は、本発明に従った、特定の典型的な化合物の好ましい合成方法を示
すものである。
【０１４２】 出発物質はAldrich Chemical Co.(St. Louis, MO)または他の商業的供給者か
ら入手した。溶媒を以下のように精製した：ジエチルエーテルおよびシクロヘキ
サンは五酸化リンから蒸留した；THFは新たに窒素下でナトリウムベンゾフェノ
ンから蒸留した。
【０１４３】 赤外線(IR)スペクトルはATI Mattson Genesis spectrometer上で記録した。1H
および13C核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian Unity Inova instrumentを用
いて300MHzおよび75.46MHzでそれぞれ得た。内部標準であるテトラメチルシラン
(TMS)から低磁場側の1H化学シフト(δ) (ppm)が報告される。13C化学シフトはCD
Cl3(セントラルピーク、δ=77.0 ppm)、ベンゼン-d5(セントラルピーク、δ=128
.0 ppm)またはDMSO-d5(セントラルピーク、δ=39.7 ppm)に対するものとした。
【０１４４】 融点はPyrexキャピラリー中でThomas Hoover Unimelt apparatusで測定され、
補正されていない。マススペクトルは、70eVのイオン化ポテンシャルでのEIモー
ド中で測定された。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merck silica gel 60F254 ガラスプレート上で行った；カラムクロマトグラフィーを、Merck silica gel(
60-200メッシュ)を使用して行った。以下の略語を使用した：DMSOはジメチルス
ルホキシドである；エーテルはジエチルエーテルである；THFはテトラヒドロフ
ランである；MeOHはメタノールである；EtOAcは酢酸エチルである；DCMはジクロ
ロメタンである；L-ProNH2はL-プロリンアミドである；DCCはジシクロヘキシル
カルボジイミドである；HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである；Boc2O
はジ-tert-ブチルジカーボネートである；Et3Nはトリエチルアミンである。
【０１４５】7.1 シクロ[(1-アミノ-1-シクロプロパン-カルボン酸)-Pro](化合物1a)の合成 ジオキサン(10ml)/水(6ml)中の1-アミノ-1-シクロプロパン-カルボン酸（「AC
C」）(0.2g, 1.98mmol)溶液にNaHCO3(0.25g, 2.97mmol)およびBoc2O(0.65g, 2.9
7mmol)を添加した。その結果得られた混合物を25℃で15時間攪拌した。溶媒をエ
バポレートし、粗残留物をEtOAc(30ml)に溶解させ、10%HCl(30ml)、塩水(30ml)
で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濃縮し、1-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-シ
クロプロパン-カルボン酸(N-t-Boc-ACC)を白色固体として得た(0.30g, 75%)。
【０１４６】 DMF中のN-t-Boc-ACC(0.42g, 2.08mmol)溶液(7ml)へ、DCC(0.47g, 2.28mmol)お
よびHOBt(0.36g, 2.28mmol)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間攪拌した
。L-ProNH2(0.36g, 3.13mmol)を添加し、混合物を25℃でさらに18時間攪拌した
。白色の残存物を濾過して除き、清澄な溶液を減圧下で濃縮した。残存物をEtOA
c(60ml)に溶解させ、水(2×50ml)、飽和NaHCO3(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾
燥させて(Na2SO4)濃縮した。シリカゲル上でのFlashクロマトグラフィー(DCM/Me
OH 9/1)により、N-t-Boc-ACC-L-ProNH2を白色泡沫として得た(0.07g, 11%)。
【０１４７】 DCM中のN-t-Boc-ACC-L-ProNH2(0.06g, 0.20mmol)の溶液(6ml)へ、0℃でトリフ
ルオロ酢酸(2ml)を添加した。その結果得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、続い
て減圧下で濃縮した。粗残存物をDCM(10ml)中に溶解させ、続いてEt3N(0.5ml)を
添加した。この溶液を25℃で15時間攪拌し、続いて飽和NH4Cl(2×20ml)、塩水(2
0ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのFlash
クロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)により、表題の化合物（化合物1a）を白色固体
として得た(20mg, 55%)。
【０１４８】 7.2 シクロ[(1-アミノ-1-シクロヘキサン-カルボン酸)-Pro](化合物2a)の合成 DCM中の1-(t-Boc-アミノ)-1-シクロヘキサン-カルボン酸(0.60g, 2.46mmol)溶
液(10ml)に、DCC(0.51g, 2.46mmol)、HOBt(0.38g, 2.46mmol)およびL-ProNH2(0.
28g, 2.46mmol)を添加した。反応混合物を25℃で18時間攪拌した。固体を濾過し
、清澄な溶出液を飽和NaHCO3(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)
濃縮した。シリカゲル上でのFlashクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9/1)により、[
1-(N-t-Boc-アミノ)-1-シクロヘキサン-カルボン酸]-L-ProNH2を白色泡沫として
得た(0.50g, 60%)。
【０１４９】 DCM中の[1-(N-t-Boc-アミノ)-1-シクロヘキサン-カルボン酸]-L-ProNH2 (0.85
g, 2.500mmol)の溶液(10ml)へ、0℃でトリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。1時間
後、溶液を減圧下で濃縮した。粗残存物をDCM(20ml)に溶解させ、Et3N(1.0ml)を
添加した。この溶液を25℃で15時間攪拌し、続いて飽和NH4Cl(2×40ml)、塩水(4
0ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのFlash
クロマトグラフィー(EtOAc/メタノール)により、表題の化合物（化合物2）を白
色固体として得た(0.35g, 63%)。
【０１５０】 7.3 シクロ(Trp-Pro)(化合物3a)の合成 DCM中のN-t-Boc-L-Trp(1.0g, 3.29mmol)溶液(20ml)に、DCC(0.79g, 3.81mmol)
、HOBt(0.55g, 3.52mmol)およびL-ProNH2(0.41g, 3.61mmol)を添加した。得られ
た混合物を25℃で18時間攪拌した。白色残存物を濾過して除去し、清澄な溶出液
を減圧下で濃縮した。残存物をEtOAc(50ml)で希釈し、水(2×50ml)、NaHCO3(50m
l)、塩水(50ml)で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。
粗残存物をシリカゲル上でのFlashクロマトグラフィーによりDCM/MeOH (9/1)を
溶出液として用いて精製し、N-(t-Boc)-L-Trp-L-ProNH2を白色泡沫として得た(0
.2g, 22%)。
【０１５１】 DCM中のN-(t-Boc)-L-Trp-L-ProNH2(0.60g, 1.50mmol)の溶液(10ml)へ、0℃で
トリフルオロ酢酸(5ml)を添加した。1時間後、溶液を減圧下で濃縮した。粗残存
物をDCM(10ml)に溶解させ、Et3N(0.5ml)を添加した。この溶液を25℃で15時間攪
拌し、続いて飽和NH4Cl(2×20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減
圧下で濃縮した。シリカゲル上でのFlashクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)によ
り、表題の化合物（化合物3）を白色固体として得た(20mg, 55%)。
【０１５２】 7.4 シクロ(t-ブチル-Cys-Pro)(化合物4a)の合成 DCM中のN-FMOC-L-t-ブチル-システイン(0.50g, 1.25mmol)溶液(20ml)に、DCC(
0.26g, 1.25mmol)、HOBt(0.196g, 1.25mmol)およびL-ProNH2(0.143g, 1.25mmol)
を添加した。得られた混合物を25℃で18時間攪拌した。白色残存物を濾過して除
去し、清澄な溶液を飽和NaHCO3(2×50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2S
O4)、減圧下で濃縮した。粗残存物をシリカゲル上でのFlashクロマトグラフィー
によりDCM/MeOH (9/1)を溶出液として用いて精製し、N-FMOC-L-t-ブチル-システ
イン-L-ProNH2を白色泡沫として得た(0.55g, 89%)。
【０１５３】 N-FMOC-L-t-ブチル-システイン-L-ProNH2(0.40g, 0.807mmol)をピペリジン(5m
l)に溶解させた。この溶液を25℃で10時間攪拌し、真空下で濃縮した。シリカゲ
ル上でのFlashクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 9/1)により、表題の化合物（化
合物4a）を白色泡沫として得た(0.20g, 97%)。
【０１５４】 7.5 ジベンジルL-アスパルテートの合成 L-アスパラギン酸(12.5g, 0.095mol)、ベンジルアルコール(30ml)、p-トルエ
ンスルホン酸一水和物素(19g, 0.1mol)およびベンゼン(150ml)の混合物をDean-S
tark装置を用いて8時間還流させた。冷却後、エーテル(150ml)を攪拌しながら添
加し、白色沈殿物を濾過して除去し、エーテルで洗浄した。回収された白色塩を
H2O(200ml)と混合し、NaHCO3飽和溶液(200ml)で処理し、この混合物をCHCl3で抽
出した(3×200ml)。回収された有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を無色の油として得た(24.8g, 83.2%)。
【０１５５】 7.6 ジベンジルN-ベンジル-L-アスパルテートの合成 MeOH中のジベンジル-L-アスパルテート(0.95g, 3.03mmol)溶液(10ml)に、ベン
ズアルデヒド(0.39g, 3.33mmol, 1.1当量)、酢酸(0.21ml, 3.64mmol, 1.2当量)
および水素化シアンホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)(0.38g, 6.06m
mol, 2.0当量)を添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し
た。粗残存物をEtOAc(50ml)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(2×50ml)で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。油状残存物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1/9)により精製し、表題の化合物を無色油とし
て得た(1.2g, 98%)。
【０１５６】 7.7 ベンジル(S)-N-ベンジル-4-オキソアゼチジン-2-カルボキシレート(化合物3 4)の合成 エーテル中のジベンジルN-ベンジル-L-アスパルテート(0.3g, 0.74mmol)溶液(
10ml)を-5℃まで冷却し、tBuMgCl(0.74ml,エーテル中2.0M、 2当量)のエーテル
含有溶液を滴下した。得られた混合物を2時間0℃で、続いて室温でさらに1時間
攪拌した。反応を5mlの2N HCl水溶液（NH4Cl飽和）で停止させた。エーテル含有
層の分離後、水層をEtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50ml)で
洗浄し、乾燥させ減圧下で濃縮した。油状残存物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(EtOAc/ヘキサン 2/6)により精製し、表題の化合物を無色油として得た
(0.22g, 95%)。
【０１５７】 7.8 ベンジル(S)-4-オキソアゼチジン-2-カルボキシレート(化合物32)の合成 0℃で冷却したエーテル中のジベンジルL-アスパルテート(3.23g, 10.3mmol)溶
液(40ml)にEt3N(1.72ml, 12.4mmol, 1.2当量)、続いてTMSCl(1.44ml, 11.34mmol
, 1.1当量)を滴下した。得られた混合物を1時間0℃で攪拌し、続いて-5℃まで冷
却し、tBuMgCl(31.8ml, エーテル中2.0M、 2当量)のエーテル含有溶液を滴下し
た。得られた混合物を2時間0℃で攪拌し、反応を15mlの2N HCl水溶液（NH4Cl飽
和）で停止させた。エーテル含有層の分離後、水層をEtOAc(2×40ml)で抽出した
。合わせた有機層を塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ減圧下で濃縮した。油状残存
物に10mlのEtOAcを添加し、濾過により結晶を回収し表題の化合物を白色固体と
して得た(1.0g, 47%)。さらに、母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(EtOAc/ヘキサン 6/4)により精製し、さらに0.51gの所望の産物を得た。
【０１５８】 メタノール中の前述の中間体(0.50g, 2.43mmol)の溶液(10ml)に、触媒として
有効な量の10% Pd/Cを添加した。この異種混合物を1気圧、25℃で30分間水素添
加した。続いて、セリットパッドを通しての濾過の後、得られた溶液を減圧下で
濃縮し、表題の化合物を粘性油として得た(0.26g, 93%)。
【０１５９】 7.9 (S)-1-ベンジル-4-オキソアゼチジン-2-カルボン酸(化合物35)の合成 メタノール中の化合物34(0.35g, 1.19mmol)の溶液(10ml)に、触媒として有効
な量の10% Pd/Cを添加した。この異種混合物を1気圧、25℃で30分間水素添加し
た。続いて、セリットパッドを通しての濾過の後、得られた溶液を減圧下で濃縮
し、表題の化合物を粘性油として得た(0.24g, 95%)。
【０１６０】 7.10 ベンジル(S)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソアゼチジン-2-カル ボキシレート(化合物28)の合成 化合物32(0.5g, 2.44mmol)、DMF(5ml)、イミダゾール(0.25g, 3.65mmol, 1.5
当量)およびtert-ブチルジメチルシリルクロライド(0.55g, 3.65mmol, 1.5当量)
の混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物をエーテル(50ml)とともに攪拌し
、NH4Cl飽和溶液(2×50ml)、および塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Et
OAc/ヘキサン 3/7)により精製し、表題の化合物を無色油として得た(0.65g, 84%
)。
【０１６１】 7.11 (S)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソアゼチジン-2-カルボン酸(
化合物33)の合成 メタノール中の化合物33(0.64g, 2.0mmol)の溶液(10ml)に、触媒として有効な
量の10% Pd/Cを添加した。この異種混合物を1気圧、25℃で30分間水素添加した
。続いて、セリットパッドを通しての濾過の後、得られた溶液を減圧下で濃縮し
、表題の化合物を得た(0.37g, 80%)。
【０１６２】 7.12 化合物14cの合成 7.12.1 N,N’-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-L-シスチン L-シスチン(2.0g, 8,32mmol)をジオキサン(30.0ml)および0.5M NaOH(30.0ml)
の混合物に溶解した。この溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート(3.6g, 16.6mmo
l, 2.0当量)を添加し、得られた溶液を室温で15時間攪拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、EtOAc(50ml)および1M HCl(30ml)で希釈した。水溶液をEtOAc(2×
50ml)で抽出し、合わせた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮し表題の化合物を白色固体として得た(3.1g, 83%)。
【０１６３】 7.12.2 N 1 ,N’-[N,N’-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-L-シスチル]ジ-L-プロ
リンアミド EtOAc(15ml)およびDMF(5ml)中のN,N’-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)]-シ
スチン(1.0g, 2.27mmol)溶液に、DCC(1.03g, 5.0mmol, 1.1当量)およびHOBt(0.7
8g, 5.0mmol, 1.1当量)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間攪拌した。L-
ProNH2(0.53g, 4.65mmol, 1.03当量)を添加し、混合物を25℃でさらに18時間攪
拌した。白色の残存物を濾過して除き、清澄な溶液を減圧下で濃縮した。残存物
をCHCl3 (60ml)に溶解させ、溶液を飽和NaHCO3(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、乾
燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮した。粗油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(DCM/MeOH 9/1)により精製し、表題の化合物を白色固体として得た
(1.2g, 83%)。
【０１６４】 7.12.3 化合物14c 前述の化合物(1.25g, 1.97mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解させ、溶液を0℃まで冷
却した。トリフルオロ酢酸(15ml)を添加し、得られた溶液を0℃で2時間攪拌した
。室温、減圧下での濃縮により、粗残存物をエーテル(40ml)でこねて、L-シスチ
ルジ-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。生成物を
乾燥させ、その後の反応にそのまま用いた。DMF(6ml)中に溶解させ、溶液を0℃
で冷却し、Et3N(0.30ml, 2.2mmol, 1.1当量)を滴下した。
【０１６５】 ジオキサン(10ml)およびDMF(3.4ml)の混合物に、0℃で(S)-4-オキソ-アゼチジ
ン-2-カルボン酸(0.51g, 4.44mmol, 1.1当量)、DCC(0.97g, 4.44mmol, 1.1当量)
およびペンタフルオロフェノール(0.87g, 4.44mmol, 1.1当量)を溶解させた。そ
の結果得られた混合物を0℃で1.5時間攪拌し、続いて上記遊離アミン溶液を添加
し、混合物をさらに0℃で2時間攪拌した。不溶性物質を濾過して除去し、濾液を
減圧下で濃縮した。粗残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeO
H/NH3aq 40/10/1)により精製し、表題の化合物を白色固体として得た(0.50g, 41
%)。
【０１６６】 7.13 YM-14637の合成 7.13.1 N α -(tert-ブトキシカルボニル)-L-ヒスチジル-L-プロリンアミド DMF(10mL)中のNα-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ヒスチジン（0.5g, 1.96mmo
l)の溶液に、DCC（0.44g, 2.15mmol, 1.1当量）およびHOBt（0.34g, 2.15mmol,
1.1当量）を添加した。得られた混合液を25℃で2時間攪拌した。L-ProNH2（0.23
g, 2.01mmol, 1.03当量)を添加し、混合液を25℃でさらに18時間攪拌した。白色
の残留物を濾過除去し、透明な溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH3 40/10/1)で精製し、表題の化合物
（0.70g, 73%）を白色固体として得た。
【０１６７】 7.13.2 N α -[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]-L-ヒスチジル-L-プロリ ンアミド（YM-14637) Nα-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ヒスチジル-L-プロリンアミド(4.0g,8.80m
mol)をCH2Cl2（30ml）に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（2
5mL）を添加し、得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。室温、減圧下で濃縮する
と、粗残留物が得られ、それをエーテル（40ml）で摩砕するとL-ヒスチジル-L-
プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩の白色固体が得られた。生成物を乾燥し、
そのまま後に続く反応に使用した。該生成物をDMF(6mL)に溶解し、溶液を0℃ま
で冷却した。そして、Et3N(0.53mL, 3.82mmol, 1.05 当量)を滴下した。
【０１６８】 ジオキサン（20mL）およびDMF(7mL)の混合液に0℃で(S)-4-オキソ-アゼチジン
-2-カルボン酸(1.02g, 8.80mmol, 1.0 当量)、DCC(2.01g, 9.74mmol, 1.1 当量)
およびペンタフルオロフェノール(1.38g, 9.74mmol, 1.1当量)を溶解した。得ら
れた混合液を0℃で1.5時間攪拌し、上記の遊離アミンの溶液を添加し、混合液を
0℃でさらに2時間攪拌した。不溶物を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH3 40/10/1)で精
製し、表題の化合物（2.66g, 87%)の白色固体を得た。
【０１６９】 7.14 N α -[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]-L-(3',5'-ジヨード-ヒス
チジル)-L-プロリンアミドの合成 Nα-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-4-カルボニル]-L-ヒスチジル-L-プロリンアミ
ド(0.40g, 1.15mmol)およびNaI(0.17g, 1.15mmol, 1.0当量)をpH7.5のNa2HPO4-N
aH2PO4バッファー(19ml, 0.1M)中、室温で攪拌した。水（１mL）に溶かしたクロ
ラミン-T(N-クロロ-p-トルエンスルホンアミド-ナトリウム塩３水和物）（0.26g
, 1.15mmol, 1.0当量)を添加した。20分後、Na2S2O5(0.18g, 1.15mmol, 1.0当量
)を加えて、反応を停止させた。生成混合液のTLC分析は、ジヨード誘導体ととも
に3-モノヨードヒスチジン誘導体の形成を示した。混合液を凍結乾燥し、得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH3 40/10/1)
で精製し、2種のヨード誘導体を得た。
【０１７０】 Nα-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]-L-(3',5'-ジヨードヒスチジル
)-L-プロリンアミド（0.10g, 15％） 7.15 N-[2-[N-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]イソブチリル] -L-プロリンアミド（化合物9b）の合成 7.15.1 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-イソ酪酸 α-アミノイソ酪酸(1.0g, 9.70mmol)を、ジオキサン（15.0mL）および0.5M Na
OH（15.0mL）の混合液に溶解した。この溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカーボネー
ト(2.5g, 11.64mmol, 1.2当量)を添加し、得られた混合液を室温で15時間攪拌し
た。反応混合液を減圧下で濃縮し、EtOAc（50ｍL)および1M HCl（30mL）で希釈
した。水溶液をEtOAc（2x30mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（40mL）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（1.3g,67％
）の白色固体を得た。
【０１７１】 7.15.2 N 1 -[2-[N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]イソブチリル-L-プロリン アミドの合成 EtOAc(15ml)およびDMF（5mL）中の(tert-ブトキシカルボニルアミノ)イソ酪酸
(0.68g, 3.33mmol)の溶液に、DCC（0.76g, 3.66mmol, 1.1当量)およびHOBt(0.57
g, 3.66mmol, 1.1当量)を添加した。得られた混合液を25℃で2時間攪拌した。L-
ProNH2(0.40g, 3.50mmol, 1.05 当量)を添加し、混合液を25℃でさらに18時間攪
拌した。白色の残留物を濾過除去し、透明の溶液を減圧下で濃縮した。残留物を
EtOAc（60mL）に溶解し、溶液を水（2x50mL）、飽和NaHCO3（50mL）、および食
塩水（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。シリカゲル（DC
M/MeOH 9/1）のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題の化合物（0.4g
, 40%）の白色固体を得た。
【０１７２】 7.15.3 N-[2-[N-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]イソブチリ
ル]-L-プロリンアミド（化合物9b） 前述の化合物を、前掲の6.10.2節に記載した方法によって、表題の化合物に変
換した。
【０１７３】 7.16 N 1 -[1-[N-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]シクロプロパ ン-カルボニル]プロリンアミド（化合物 10b）の合成 7.16.1 ベンジル1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-シクロプロパンカルボン 酸 1-アミノシクロプロパンカルボン酸（0.3g, 2.96mmol)をジオキサン（7.0mL）
およびNaOH 0.5M（7.0mL）の混合液に溶解した。この溶液にジ-tert-ブチルジカ
ーボネート(1.0g, 4.44mmol, 1.5当量)を添加し、得られた混合液を室温で15時
間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、EtOAc（50mL）および1M HCl（30mL
）で希釈した。水溶液をEtOAc(2x30mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水（40m
L）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題の化合物（0.5g,
84%）の白色固体を得た。
【０１７４】 7.16.2 ベンジル1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボキ シレート DMF（10mL）中の1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボ
ン酸(0.5g, 2.48mmol)の溶液にEt3N（0.83mL, 5.95mmol, 2.4 当量)および臭化
ベンジル(0.71mL, 5.95mmol, 2.4 当量)を添加した。得られた溶液を室温で15時
間攪拌し、エーテル（50mL）で希釈し、NH4Clの飽和溶液（50mL）および食塩水
（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。粗混合液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1/9）で精製し、表題の化合物（
0.5g，69%）の白色固体を得た。
【０１７５】 7.16.3 ベンジル1-アミノシクロプロパンカルボキシレート ベンジル1-（t-ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパン-カルボキシレー
ト(0.49g, 1.68mmol）をCH2Cl2（5mL）に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。トリ
フルオロ酢酸（5mL）を添加し、得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。減圧下、
室温で濃縮すると、粗残留物が生成し、これをCHCl3（30mL）で希釈した。該溶
液をNaHCO3の飽和溶液（30mL）および食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4 ）、減圧下で濃縮し、無色油状の表題の化合物（0.31g, 96%)が得られた。これ
を次のステップでそのまま用いた。
【０１７６】 7.16.4 ベンジル[(S)1-[N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジン -2-カルボニル]アミノ]-シクロプロパンカルボキシレート EtOAc(10mL)中の(S)-N-（tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジン-
カルボン酸22（0.26g, 1.15mmol)の溶液に、DCC(0.26g, 1.26mmol, 1.1 当量)お
よびHOBt（0.20g, 1.1mmol, 1.1 当量)を添加した。得られた混合液を25℃で2時
間攪拌した。ベンジル1-アミノシクロプロパン-カルボキシレート(0.53g, 4.65m
mol, 1.03 当量)を添加し、混合液を25℃でさらに18時間攪拌した。白色の残留
物を濾過除去し、透明な溶液を減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3（40mL）に溶
解し、溶液を飽和NaHCO3（40mL）および食塩水（40mL）で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、減圧下で濃縮した。粗製の油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（EtOAc/ヘキサン 1/1）で精製し、白色形態の表題の化合物（0.46g, 98%)を
得た。Rf 0.4 （EtOAc/ヘキサン 4/2）； 7.16.5 [(S)-1-[N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジン-2-カル ボニル]アミノ]-シクロプロパンカルボン酸 メタノール（10mL）中の前述の中間体（0.45g, 1.12mmol)の溶液に、触媒反応
量の10% Pd/Cを添加した。この不均質混合液を１atm、25℃で30分間、水素化し
た。そして、セライトパッドで濾過した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、表
題の化合物（0.26g, 75%)の白色固体を得た。
【０１７７】 7.16.6 N 1 -[1-[N-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]シクロプロ パン-カルボニル]-L-プロリンアミド（化合物 10b） 前述の中間体（0.15g, 0.48mmol)、DCC(0.12g, 0.47mmol, 1.1 当量)およびペ
ンタフルオロフェノール(0.13g, 0.63mmol, 1.5 当量)をDMF(4mL)に0℃で溶解し
た。得られた混合液を0℃で1.5時間攪拌し、L-プロリンアミド(66mg, 0.46mmol,
1.1 当量)を添加し、混合液を室温でさらに2時間攪拌した。不溶物を濾過除去
し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（CHCl3/MeOH 9/1）で精製し、表題の化合物（0.06g, 42%)の白色固体を得た。
【０１７８】 7.17 N 1 -[1-[N-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]シクロヘキサ ンカルボニル]-L-プロリンアミド（化合物 11b）の合成 7.17.1 ベンジル1-アミノシクロヘキサンカルボキシレート 1-アミノシクロヘキサンカルボン酸(3.00g, 21.0 mmol)、ベンジルアルコール
(6.7mL)、p-トルエンスルホン酸１水和物(4.4g、 23.0mmol, 1.1 当量)およびベ
ンゼン(70mL)をDean-Stark装置で10時間還流した。冷却後、エーテル（150mL）
を攪拌しながら添加し、白色沈殿を濾過除去し、エーテルで洗浄した。回収した
白色塩を水（80mL）と混合し、NaHCO3の飽和溶液（80mL）で処理し、該溶液をCH
Cl3（3x80ｍL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、減圧下で濃縮し、表題の化合物（1.10g, 23%)を無色の油状物質として得た。
：Rf 0.4 （EtOAc/ヘキサン 4/2）； 7.17.2 ベンジル[(S)-1-[N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジ
ン-2-カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート EtOAc（15mL）中のN-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジン-2-
カルボン酸(0.40g, 1.74mmol)溶液にDCC(0.43g, 2.09mmol、1.2当量)およびHOBt
(0.30g, 1.91mmol, 1.1 当量)を添加した。得られた混合液を25℃で2時間攪拌し
、ベンジル1-アミノシクロヘキサンカルボキシレート（0.43g, 1.83mmol, 1.05
当量)を添加し、混合液を25℃でさらに18時間攪拌した。白色の残留物を濾過除
去し、透明な溶液を減圧下で濃縮した。該残留物をCHCl3（40mL）に溶解し、溶
液を飽和NaHCO3（40mL）および食塩水（40mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減
圧下で濃縮した。粗油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘ
キサン 1/1）で精製し、白色形態の表題の化合物（0.53g, 68%)を得た。：Rf 0.
7 （EtOAc/ヘキサン 4/2）； 7.17.3 [(S)-1-[N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジン-2-カル ボニル]アミノ]-シクロヘキサンカルボン酸 メタノール（10mL）中の前述の中間体（0.50g，1.12mmol)の溶液に、触媒反応
量の10% Pd/Cを添加した。この不均質混合液を１atm、25℃で30分間、水素化し
た。そして、セライトパッドで濾過した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、表
題の化合物（0.38g, 96%)の白色固体を得た。
【０１７９】 7.17.4 N 1 -[1-[N-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-シクロヘ
キサンカルボニル]-L-プロリンアミド（化合物 11b） 前述の中間体（0.15g, 0.42mmol)、DCC(0.10g, 0.47mmol, 1.1 当量)およびペ
ンタフルオロフェノール(0.12g, 0.63mmol, 1.5 当量)をDMF(4mL)に0℃で溶解し
た。得られた混合液を0℃で1.5時間攪拌し、L-プロリンアミド(53mg, 0.46mmol,
1.1 当量)を添加し、混合液を室温でさらに2時間攪拌した。不溶物を濾過除去
し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（CHCl3/MeOH 9/1）で精製し、表題の化合物（0.11g, 80%)の白色固体を得た。
【０１８０】 7.18 N 1 -[Nα-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]-L-トリプトフィル]-L -プロリンアミド（化合物12b） 7.18.1 Nα-[(S)-N-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジン-2-カ
ルボニル]-L-トリプトファンベンジルエステル EtOAc（10mL）中のN-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソ-アゼチジン-2-
カルボン酸（0.30g, 1.31mmol)の溶液に、DCC(0.30g, 1.44mmol, 1.1 当量)およ
びペンタフルオロフェノール(0.27g, 1.44mmol, 1.1 当量)を添加した。得られ
た混合液を0℃で1時間攪拌した。L-トリプトファンベンジルエステル(0.46g, 1.
57mmol, 1.2 当量)を添加し、混合液を25℃でさらに2時間攪拌した。白色の残留
物を濾過除去し、透明な溶液を減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3（40mL）に溶
解し、溶液を飽和NaHCO3（40mL）および食塩水（40mL）で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、減圧下で濃縮した。粗製の油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（EtOAc/ヘキサン 2/8）で精製し、白色形態の表題の化合物（0.49g, 74%)を
得た。
【０１８１】 7.18.2 N 1 -[Nα-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]-L-トリプトフィル- L-プロリンアミド メタノール（10mL）中の前述の中間体（0.30g, 0.59mmol)の溶液に、触媒反応
量の10% Pd/Cを添加した。この不均質混合液を１atm、25℃で30分間、水素化し
た。そして、セライトパッドで濾過した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、遊
離の酸（0.24g, 98%)の白色固体を得た。この化合物を次のステップでそのまま
使用した。
【０１８２】 上記の酸中間体をDMF(4mL)に0℃で溶解し、DCC(0.13g, 0.65mmol, 1.1 当量)
およびペンタフルオロフェノール(0.12g, 0.65mmol, 1.1 当量)を添加した。得
られた混合液を0℃で1.5時間攪拌し、L-プロリンアミド(74mg, 0.65mmol, 1.1
当量)を添加し、混合液を室温でさらに2時間攪拌した。不溶物を濾過除去し、濾
液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl 3 /MeOH 9/1）で精製し、表題の化合物（0.17g, 72%)の白色固体を得た。
【０１８３】 7.19 N 1 -[2-[(S)-4-オキソ-アゼチジン-2-カルボニル]アミノ]-3-（1-ピラゾリ ルプロパノイル-L-プロリンアミド（化合物 13b）の合成 7.19.1 ベンジル2-[[(S)-N-(tert-ブチルジメチリルシリル)-4-オキソ-アゼチ
ジン-2-カルボニル]アミノ]-3-（1-ピラゾリル)プロパノエート EtOAc(10mL)中の(S)-N-(tert-ブチルジメチリルシリル)-4-オキソ-アゼチジン
-2-カルボン酸(0.15g, 0.65mmol)の溶液にDCC(0.15g, 0.72mmol, 1.1 当量)およ
びペンタフルオロフェノール(0.18g, 0.98mmol, 1.5 当量)を添加した。得られ
た混合液を0℃で1時間攪拌した。ベンジル2-アミノ-3-（1-ピラゾリル）プロパ
ノエート1(0.18g, 0.72mmol, 1.1 当量)を添加し、混合液を25℃で2時間攪拌し
た。白色残留物を濾過除去し、透明な溶液を減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3
（40mL）に溶解し、溶液を飽和NaHCO3（40mL）および食塩水（40mL）で洗浄し、
乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮した。粗製の油状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（EtOAc/ヘキサン 1/1）で精製し、無色の油状の表題の化合物（
0.13g, 45%)を得た。：Rf 0.4（EtOAc/ヘキサン 6/4）； 7.19.2 2-[(S)-2-アゼチジン-4-カルボニルアミノ]-3-（1-ピラゾリル)プロパ
ノエート-L-プロリンアミド メタノール（10mL）中の前述の中間体（0.13g, 0.29mmol)の溶液に、触媒反応
量の10% Pd/Cを添加した。この不均質混合液を１atm、25℃で30分間、水素化し
た。そして、セライトパッドで濾過した後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、遊
離のカルボン酸（0.26g, 75%)を白色固体として得た。この化合物をさらに精製
することなく次のステップで使用した。
【０１８４】 上記の酸中間体をDMF(4mL)に0℃で溶解し、DCC(0.07g, 0.31mmol, 1.1 当量)
およびペンタフルオロフェノール(0.08g, 0.43mmol, 1.5 当量)を添加した。得
られた混合液を0℃で1.5時間攪拌し、L-プロリンアミド(36mg, 0.31mmol, 1.1
当量)を添加し、混合液を室温でさらに2時間攪拌した。不溶物を濾過除去し、濾
液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl 3 /MeOH 9/1）で精製し、表題の化合物（0.06g, 60%)の白色固体を得た。
【０１８５】 7.20 他の化合物 上記の合成法(7.1〜7.19)の日常的な改変または当業界で公知の他の方法によ
り、本発明の他の化合物を合成することができる。適当な出発物質は、市販され
ており、または日常的な方法を用いて合成することができる。
【０１８６】8.0 実施例：マウスにおけるin vivo研究 本実施例は、運動および認識結果スコアを用いて、本発明の特定の化合物の顕
著な神経保護および認識増強作用を実証する。
【０１８７】 8.1 実験プロトコル 8.1.1 動物 Taconic Farms(Germantown, NY)から得たオスのC57B1/6マウス(20〜25 g)を、
全ての手順に先がけて少なくとも１週間、手術室および行動室に直接接する領域
で飼育した。全てのマウスを、一定の温度(22±2℃)および午前6時に光を当てる
12時間の明／暗サイクルで維持し、明サイクル中に全ての行動試験を実施した。
食餌および水は、自由に利用可能であった。
【０１８８】 8.1.2 制御された大脳皮質衝撃装置 損傷装置は、直径3.5 mmのチップを有するマイクロプロセッサに制御された空
気インパクターで構成された。ミルテーブル(mill table)(Sherline, USA)上に
該インパクターを垂直に取り付ける。それによりマウス頭部の上の垂直面におけ
る厳密な調整が可能となる。該頭部自体は、該装置に取り付けた定位装置(stere
otaxic apparatus)（David Kopf Instruments, CA）に固定される。直線電圧差
動変換器(linear voltage differential transducer)(LVDT, Serotec, USA)のコ
アロッドを、3.0〜9.0 m/sの速度を測定できるようにするために該インパクター
の下端部に取り付ける。正圧および負圧(戻り)の双方の空気圧を微調整すること
により、該インパクターの速度を調節する。オシロスコープ(Tektronix, USA)は
、LVDT上で下向きの力により作成された時間／置換曲線を記録し、これによりイ
ンパクター速度の正確な測定が可能となる。
【０１８９】 8.1.3 手術 手術用麻酔を、1.0〜1.5 l酸素/分の流速を用いて、それぞれ4％および2％の
イソフルランで誘導し、維持した。呼吸速度ならびに眼瞼および足の屈筋反射を
モニターすることにより、麻酔の深さを評価した。次に、動物を加熱パッドの上
に置き、中心体温をモニターして、38±0.2℃に維持した。頭部を定位フレーム
に固定し、手術部位をクリップではさみ、Norvasanでこすって洗い、その後、滅
菌生理食塩水ですすぐ作業を連続３回実施した。頭蓋の正中線を10 mm切開し、
皮膚および筋膜を反転させ、組織穿孔鋏(Roboz, USA)を用いて左頭頂骨の中心面
の頭骨を4 mm切開した。37.5℃に温めた滅菌生理食塩水に継続的に浴した下層脳
硬膜を傷つけるのを避けるために、頭頂骨の切除には細心の注意を払った。空気
損傷装置のインパウンダー(impounder)チップを、パッドを用いて洗浄し、無水
アルコールに浸し、露出した硬膜の表面に位置させ、44 mmのストローク距離を
自動的に下ろした。中程度(速度6.0 m/s、組織変形の深さ1 mm)のレベルでの損
傷の後、6-0絹糸を用いた断続縫合により切開部を閉じ、麻酔を停止し、マウス
を温めたカゴに入れ、損傷後45分間正常体温に維持した。術後の少なくとも4時
間は全ての動物を注意深くモニターし、その後は毎日モニターした。急性の神経
学的試験中の麻酔による動物間の変動を最小化するために、各動物について、手
術時間については20分、および縫合時間については5分が許容された。
【０１９０】 8.1.4 化合物の投与 意識のあるマウスをマウス拘束室に入れ、制御された大脳皮質衝撃損傷(CCI)
の後の30分の時点で、生理食塩水(損傷対照；n=6)、1 mg/kgの化合物2a(n=8)、
化合物10b(n=6)、化合物11b(n=6)、または化合物14c(n=6)のいずれかを、側尾静
脈を介して注入した。nの値は特定の治療群のマウスの数を示す。研究者らには
、手術の時点と神経および行動評価の時点で、薬剤治療の条件について伏せられ
ていた。
【０１９１】 8.1.5 急性および慢性の神経学的評価 慢性の神経学的回復を、梁歩行タスクを用いて全ての動物について評価した。
この方法は、損傷動物と、擬似操作された動物との間の運動調整の微細な差異を
識別するのに特に優れている。該装置は、厚さ60 mmの発泡ラバーパッドの上300
mmの位置に吊り下げた、幅6 mmおよび長さ120 mmの細い木製の梁で構成された
。梁の一端にマウスを置き、梁の両方向において計測した50歩に渡って右後肢の
フットフォールトの数を記録した。手術の前に、このタスクにおける受容能力の
基礎レベルを、50歩当り10個未満のフットフォールトという許容レベルであると
規定した。
【０１９２】 8.1.6 空間学習評価 モリスの水迷路(Morris, 1984, J. Neurosci. Meth. 22:47-60)を用いて、隠
され、水中に入れたプラットフォームを迷路外視覚情報により捜し出すためにマ
ウスを訓練することによって、空間学習を評価する。該装置は、白く塗装され、
水の表面の15 mm下に入れた直径76 mmのプレキシガラス製プラットフォームを備
える、大きな、白い円形のプール(直径900 mm、高さ500 mm、水温24±1℃)から
なり、該プラットフォームは、希釈した、白色の、非毒性の塗料を添加して不透
明にしてある。訓練中、側壁から14 cmのところで、四分の1区画の中に該プラッ
トフォームを隠す。４つの無作為に選択した90度離れた位置のうちの１つで、マ
ウスを壁に向けて静かに水の中に入れる。90秒の基準時間以内に隠されたプラッ
トフォームを捜し出すための待ち時間を、条件を伏せた観察者により記録させた
。１回目のトライアルにおいては、90秒以内にプラットフォームを見つけ出せな
かったマウスを援助して該プラットフォームに導く。動物は、最初のトライアル
では15秒間、および後続の全てのトライアルでは10秒間プラットフォームにとど
まることを許される。トライアル間の間隔を30分とし、その間にマウスをタオル
で乾かし、温熱ランプの下に置く。4つのブロックにおいて施す一連の16回の訓
練トライアルを、典型的には手術後7、8、9および10日目に実施する。
【０１９３】 8.1.7 データの分析 分散分析(ANOVA)を用いて、群を超えて比較した連続変数を検討し、その後、B
onferroni補正(急性反射)を行う。試験期間（梁歩行、モリスの水迷路）に渡っ
て反復測定した連続変数を、反復測定ANOVAを用いて分析し、続いて各時点でのT
ukeyの一対比較法(Tukey's pairwise comparison)を用いて分析した。<0.05のp
値は、統計学的に有意であるとみなされる。
【０１９４】 8.2 結果 8.2.1 慢性の神経学的回復（梁歩行） 図３は、梁歩行試験の結果を示す。図３を参照すると、対側の後方フットフォ
ールトは、擬似操作された対照と比較した場合、全ての損傷群で著しく増加し、
損傷後２日で最大に達した。化合物2aで処理したマウスは、3日後にはいくらか
の機能回復を示し始め、損傷後2〜3週間にはこのタスクをかなり上手にこなせる
ようになった。これは、試験期間中に重大な欠陥を示した生理食塩水で処理した
損傷動物とは対照的である。擬似操作された群は、試験期間全体に渡って基準数
のフットフォールトを維持した。反復測定ANOVAにより、有意な群効果[F(3,27)
= 67.654, p < 0.0001]、日効果[F(6,18) = 97.657, p < 0.0001]、および群×
日相互作用[F(18,162) = 11.941, p < 0.0001]が得られた。Tukeyの一対比較法
を用いた事後分析により、1、2、3、7、14および21日目に、擬似操作した動物と
、生理食塩水で処理した損傷動物との間に有意差を検出した(p<0.001)。しかし
、損傷後14日目には、化合物2aで処理したマウスは、生理食塩水で処理した損傷
動物と比較した場合、このタスクにおける行動に有意な改善を示した(p<0.05)。
同様に、化合物2aで処理した動物においては、生理食塩水で処理した動物と比較
した場合、損傷後21日目に、結果の継続的な改善が認められた(p<0.01)。
【０１９５】 図４は、用量応答梁歩行試験の結果を示す。図４を参照すると、化合物2aは逆
U字型の用量応答曲線を示し、1 mg/kgの治療で最大の効果を示した。
【０１９６】 図８は、CCI損傷後に生理食塩水、化合物10bおよび化合物11bで処理したマウ
スの梁歩行試験の結果を示す。群の大きさが小さいにもかかわらず、梁歩行タス
クにおける行動の欠陥は、生理食塩水ビヒクルのみを与えられた動物と比較して
、化合物10bまたは11bで処理した動物において減少した。
【０１９７】 8.2.2 水迷路における空間学習 図５には、場所学習水迷路実験の結果を示す。図５に示すように、水迷路課題
における場所学習に及ぼすCCIの作用を、各群につき４試行を行い、目的地まで
の日毎の平均潜伏時間(±SEM)を比較することで評価した。手術後７〜10日目に
訓練した場合には、擬似手術を行った動物と生理食塩水で処理した損傷動物の間
で学習能力に明確な差があることが明らかとなり、擬似動物は、対応の損傷動物
よりも一貫して素早く隠れた目標のプラットフォームに到達した。反復測定ANOV
Aを４日間にわたって平均をとったところ、有意なGroup効果[F(3,28)=15.636、p
=0.0001]、Day効果[F(3,84)=62.723、p＜0.0001]およびGroup×Day相互作用[F(9
,84)=5.076、p＜0.0001]が認められた。Tukeyの対比較(pairwise comparison)を
用いる事後分析(post-hoc analysis)では、損傷後８日目(p＜0.001)、９日目(p
＜0.01)および10日目(p＜0.001)に、擬似動物と生理食塩水処理損傷対照との間
で有意差が認められた。８日目には、化合物2aを投与した損傷動物でも擬似手術
対照との間に有意な差が認められた(p＜0.001)。しかしながら、訓練３日目(損
傷後９日目)には、化合物2aで処理した動物は対応の生理食塩水処理動物よりも
優れており、擬似手術対照との間に有意差はもはや認められなかった(p＞0.05)
。訓練の最終日には、生理食塩水処理損傷マウスに比べて、薬剤処理群では目標
のプラットフォームを見つけるまでの潜伏時間が有意に向上した(p＜0.01)。
【０１９８】 図6Aおよび6Bには、２つの用量応答実験の結果を示す。図6Aに示すデータは、
サンプル数n＝6の未損傷対照とサンプル数n＝8の各処理群を用いて収集した。図
6Bに示すデータは、サンプル数n＝12の未損傷対照とサンプル数n＝8の各処理群
を用いて収集した。手術後10日目には、全処理群において、生理食塩水処理対照
(CCI＋生理食塩水)と比較して場所学習の向上が見られた。手術後10日目までに
、10mg/kgの化合物2aで処理した群で最も顕著に学習の向上が見られた。
【０１９９】 8.2.3 水迷路における作業記憶 作業記憶に及ぼすCCIの作用を判定するため、両試行に対し目標のプラットフ
ォームを見つけるまでの日毎の平均潜伏時間(±SEM)を各群について計算した。
反復測定ANOVAを試行対の最初のものについて４日間にわたって平均をとったと
ころ(図７中、黒塗りのバー)、有意なGroup効果[F(2,20)=4.842、p=0.0193]が認
められ、この期間では３つの群の間で学習能力に差があることが判明した。有意
なDay効果[F(3,60)=13.742、p＜0.0001]も同様に観察され、試行対の最初のもの
について目的地までの潜伏時間が有意に減少したことが判明した。このことから
、他のマウスよりも遥かに、時間に対する空間情報の保持に優れたマウスがいる
ことが示唆される。このことは、Group×Day相互作用[F(6,60)=4.653、p=0.0006
]からも裏付けられる。Tukeyの対比較検定を用いる事後分析では、手術後23およ
び24日目に、未損傷対照(擬似)動物と損傷マウスの間に有意差が認められた(p＜
0.05)。しかしながら、化合物2aで処理した損傷マウスの行動は、外傷後24日目
には未処理の損傷動物と比較して有意に向上しており(p＜0.05、Tukeyの対比較)
、薬剤処理マウスでは有意に優れた関連記憶機能(reference memory function)
が認められた。
【０２００】 反復測定ANOVAを試行対のもう一方について４日間にわたって平均をとったと
ころ(図７中、白抜きのバー)、有意なGroup効果[F(2,20)=8.760、p=0.0019]が認
められ、この期間では３つの群の間で作業記憶に差があることが判明した。Tuke
yの対比較検定を用いる事後分析では、手術後22および24日目に、未損傷対照(擬
似)動物と損傷マウスの間に有意差が認められた(p＜0.05)。しかしながら、この
課題における化合物2aで処理した損傷マウスの行動は、外傷後24日目には未処理
の損傷動物と比較して有意に向上しており(p＜0.05、Tukeyの対比較)、薬剤処理
マウスでは有意に優れた作業記憶が認められた。
【０２０１】 ９．実施例：ラットにおけるin vivo活性 本実施例では、本発明の特定の化合物を例として、ラットの神経外傷を治療す
る能力を実証する。このような方法は、通常、本明細書に記載の他の化合物のin
vivo活性を実証するのにも適用することができる。プロトコールは、一般的に
は、Faden, 1989, Brain Research 486:228-235およびMcIntoshら, 1989, Neuro
science 28(1):233-244に記載されているプロトコールである。
【０２０２】 9.1 実験プロトコール 9.1.1 動物 オスのSprague-Dawleyラット(375〜425g)をHarlan(Frederick, MD)から入手し
、処置を行う前に少なくとも１週間飼育した。動物を一定温度(22±2℃)かつ12
時間の昼／夜サイクル(午前６時にライトを点灯)で維持し、神経学的スコアリン
グは全て昼サイクル時に行った。飼料と水は無制限に摂取できるようにした。
【０２０３】 9.1.2 Fluid-Percussionによって誘導される外傷性脳損傷(TBI) ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し(70mg/kg腹腔内)、大腿静脈
および動脈カテーテルを挿管して埋め込んだ。側頭筋内のサーミスタを介して脳
の温度を間接的に評価した。フィードバック制御された加温ブランケットによっ
て体温を維持した。血圧を連続的に監視し、動脈の血中ガスを定期的に分析した
。動物を定位フレームへ置いた後、頭皮と側頭筋を裏返し、小規模開頭術(5mm)
を左側の頭頂皮質(pariental cortex)のラムダ縫合とブレグマ縫合の中間に施術
し、Leur-Locを挿入して所定の場所に固定(cement)した。fluid-percussion頭部
損傷装置(Medical College of Virginia製)は、等張生理食塩水を満たしたプレ
キシグラス円柱状レザバーからなる。装置の一方の端部にはトランスデューサが
装備されており、オスのLeur-Locを介して手術時に固定したメスのLeur-Locにつ
ながった5mmのチューブに接続されている。振り子を装置の反対側の端部にある
ピストンに打ちつけることによって、約22ミリ秒間圧力パルスを発生させ、その
下にある脳を変形させる。損傷の程度は圧力パルスと関連し、本発明者らの実験
では、気圧(atm)単位で2.6atmの圧力パルスによって、神経学的かつ組織学的な
欠陥に関して中程度の損傷を生じさせる。擬似(対照)動物は、麻酔し、fluid-pe
rcussionによる脳損傷を発生させずに手術を行う。
【０２０４】 9.1.3 神経学的スコアリング TBI後１、７および14日目に、処理を行ったことを知らせずに標準運動スコア
リングを行った。３種類の別々のテストを用いて運動機能を評価した。テストは
それぞれ０＝重度の損傷〜５＝正常な機能の順序尺度によってスコアリングした
。テストには、垂直位置および２つの水平位置において斜面上で位置を５秒間維
持する能力、前肢の屈曲(尾を持って吊り下げた場合)および横方向への強制的な
押出しが含まれる。７つの個々のスコアの各々(鉛直角、左右の水平角、左右の
前肢屈曲、左右の横方向への押出し)を加えて、０〜35までの複合的な神経学的
スコアを作成した。このスコアリング法は、評価者によらず高い信頼性を示し、
薬理学的処置に対して非常に感度の高いものである(Fadenら, 1989, Science 24
4:798-800参照)。
【０２０５】 9.1.4 反射および覚醒評価(automatic and analeptic assessment) 未損傷ラットの別の群を、薬剤投与の直前から投与後60分までの反射応答およ
び覚醒応答について試験した。覚醒試験では、ラットをまず40mg/kg(腹腔内)の
ペンタバルビトンナトリウムで麻酔し、室温(22±2℃)で実験室用ベンチトップ(
bechtop)の加温していないパッド上に載せた。サーミスタプローブを直腸へ入れ
、深部体温を測定した。10分後、後述するように、尾静脈からラットへビヒクル
または薬剤を投与した。次いで、全ての動物について体温を５分間隔で記録しな
がら、立直り反射が回復するまでの時間を判定した。
【０２０６】 新規なTRH類似体に対する反射応答を評価するため、別のラット群を４％イソ
フルラン(1.5L/分)で麻酔した。右側のartoid動脈と右側の頚静脈へカテーテル
を挿入し、首の後ろから外へ引出した。ラットをケージ当たり1匹ずつ隔離し、
麻酔から回復させた。外へ引出したカテーテルをラットの上方で吊り下げ、噛み
切られないようにした。平均細動脈血圧(MAP)を、試験の期間中動脈カテーテル
に直接接続されたトランスデューサによって連続的に記録した。カテーテルを設
置した１時間後、後述するように、頚静脈のカテーテルを介してラットへビヒク
ルまたは薬剤を投与した。
【０２０７】 9.1.5 1a、2aおよび4aの投与 fluid-percussionによる損傷の30分後に、通常の生理食塩水(損傷対照、n＝５
またはn＝11)、化合物1a(n＝５)、化合物2a(n＝12)または化合物4a(n＝８)のう
ちの１つを単回ボーラス用量(１mg/kg)にて大腿静脈カテーテルを介してラット
へ注入した。nの値は処理群の動物の数を表す。手術時および神経学的スコアリ
ングの際には、研究者に薬剤処理について知らせなかった。
【０２０８】 9.1.6 14cの投与 fluid-percussionによる損傷の30分後に、通常の生理食塩水(損傷対照、n＝14
)、化合物YM-14673(n＝17)または化合物14c(n＝13)のうちの１つを単回ボーラス
用量(１mg/kg)にて大腿静脈カテーテルを介してラットへ注入した。nの値は処理
群の動物の数を表す。手術時および神経学的スコアリングの際には、研究者に薬
剤処理について知らせなかった。自律および解析試験の場合には、通常の生理食
塩水(n＝６)、化合物YM-14673(n＝６)または化合物14c(n＝６)をそれぞれ上述の
時間でラットへ投与した。
【０２０９】 9.1.7 データ解析 群の間で比較した連続変数を分散分析(ANOVA)を用いて検討し、Bonferroni補
正を行った(立直り反射)。期間中反復測定にかけた連続変数(心臓血管測定およ
び深部体温測定)を、各時点で反復測定ANOVA、次いでTukeyの対比較を用いて分
析した。個々のノンパラメトリックMann-Whitney U検定を用いるノンパラメトリ
ックKruskal-Wallis ANOVAを用いて、順序測定(複合的な神経学的スコア)を評価
した。Chi-Square検定を用いて残存する差を比較した。p値＜0.05を統計学上有
意とした。
【０２１０】 9.2 結果 9.2.1 化合物1a、2aおよび4aの神経学的スコアリング 未処理ラット(即ち、通常の生理食塩水を投与したラット)では、fluid-percus
sionによる損傷によって損傷後に運動機能の有意な欠陥が引き起こされるが、２
〜３週間期間を延長すれば徐々に機能は回復する。これらの試験では、損傷後１
日目に検定した場合には、全ての動物で神経学的スコアが低く、処理間で明確な
差は認められなかった(図１および２)。しかしながら、損傷後７および14日目に
は、化合物1a処理群(Kruskal-Wallis ANOVA、それぞれp＝0.2292およびp＝0.284
6)、化合物2a処理群(Kruskal-Wallis ANOVA、それぞれp＝0.0042およびp＝0.014
0)および化合物4a処理群(Kruskal-Wallis ANOVA、それぞれp＝0.2292およびp＝0
.2846)の間で結果に有意差が認められた。７日目に、個々のMann-Whitney U検定
を用いる解析をさらに行ったところ、化合物1a(p＝0.0758)、化合物2a(p＝0.002
6)または化合物4a(p＝0.2723)をそれぞれ投与したラットにおいて、生理食塩水
処理損傷対照に比べて非常に有意な機能の向上が明らかとなった。同様に、14日
後にも、神経学的結果の向上が全ての動物で引き続き認められたが、化合物1a(p
＝0.2101)、化合物2a(p＝0.0423)および化合物4a(p＝0.3798)で処理したラット
において、生理食塩水処理ラットに比べて有意な向上が認められた。
【０２１１】 9.2.2 化合物14cの神経学的スコアリング 未処理ラット(即ち、通常の生理食塩水を投与したラット)では、fluid-percus
sionによる損傷によって損傷後に運動機能の有意な欠陥が引き起こされるが、２
〜３週間期間を延長すれば徐々に機能は回復する。これらの試験では、損傷後１
日目に検定した場合には、全ての動物で神経学的スコアが低く、処理間で明確な
差は認められなかった(図９)。しかしながら、損傷後７および14日目には、処理
群の間で結果に有意差が認められた(Kruskal-Wallis ANOVA、それぞれp＜0.0042
およびp＜0.014)。７日目に、個々のMann-Whitneyを用いる解析をさらに行った
ところ、YM-14673を投与したラットにおいて非常に有意な機能の向上が明らかと
なった(p＜0.0065)。14日後にも、神経学的結果の向上が全ての動物で引き続き
認められたが、YM-14673(p＜0.0239)または化合物14c(p＝0.0021)で処理したラ
ットにおいて有意な向上が認められた。
【０２１２】 9.2.3 1a、2aおよび4a実験における死亡率 中程度のレベルのfluid-percussionによる損傷は、典型的には、未処理動物で
約25％の死亡率を伴うものである。化合物1a、2aおよび4aの試験では、通常の生
理食塩水を投与された14匹のうち３匹(21.4％)(図１)および８匹のうち３匹(37.
5％)(図２)のラットが試験の完了前に死亡した。これに比べ、化合物1a、2aおよ
び4aで処理した動物では、それぞれ７匹のうち２匹(28.6％)、16匹のうち４匹(2
5％)および８匹のうち０匹(０％) の死亡率を記録した。化合物14cの試験では、
群の間で死亡率の差は見られなかった。
【０２１３】 9.2.4 反射および覚醒試験 深部体温は、麻酔の直後では全ての処理群で同様であった。しかしながら、60
分後までに、通常の生理食塩水と化合物14cで処理したラットでは体温がほぼ３
℃低下した(図10)。対照的に、陽性対照YM-14673で処理した動物は、深部体温を
37〜38℃の間に維持していた。反復測定ANOVAでは、有意なGroup効果[F(3,20)=2
3.163、p＜0.0001]、Time効果[F(12,240)=279.967、p＜0.0001]およびGroup×Ti
me相互作用[F(36,240)=35.989、p＜0.0001]が認められた。Tukeyの対比較を用い
る事後分析では、立直り反射の喪失後20〜60分の時点で、YM-14673処理ラットと
他の群の全てのラットとの間で有意差が認められた(p＜0.001)。
【０２１４】 立直り反射の回復については、生理食塩水または化合物14c処理群間で有意な
差はなかったが、反射回復までの潜伏時間は、YM-14673を投与したラットでは有
意に短縮された(図11)(p＜0.0001 Bonferroni 事後検定)。従って、YM-14673の
覚醒作用が証明され、ビヒクルまたは化合物14cで処理した動物にはこの作用は
見られなかった。MAPについては、ビヒクルまたは化合物14cで処理したラット間
では有意な差はなかった(図12)。しかしながら、YM-14673を投与した動物は、他
の全ての群と比べて有意に高いMAPを試験の期間中維持していた。反復測定ANOVA
では、有意なGroup効果[F(3,21)=3.728、p＜0.0271]およびGroup×Time相互作用
[F(36,252)=1.551、p＜0.0289]が認められた。Tukeyの対比較を用いる事後分析
では、注入後60および120分の時点でYM-14673処理ラットと他の群の全てのラッ
トとの間で有意差が認められ(p＜0.05)、注入後30、40、70、90、100および110
分の時点でYM-14673と化合物14cの間で有意差が認められた(p＜0.05)。
【０２１５】 10．実施例：製剤 以下の実施例には、本発明の化合物を哺乳動物被験体、特にヒト患者へ投与す
るための製剤例を示すが、限定を意図したものではない。本明細書に記載の化合
物、またはこれらの薬学的な塩もしくは水和物は、いずれも以下の実施例に記載
するように製剤化することができる。
【０２１６】 10.1 錠剤製剤 各々60mgの活性成分を含む錠剤を以下のように調製した。
【０２１７】 活性成分、デンプンおよびセルロースは、No.45メッシュU.S.シーブに通し、
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで
No.14メッシュU.S.シーブに通す。顆粒を50℃〜60℃で乾燥させ、No.18メッシュ
U.S.シーブに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを予めNo.60メッシュU.S.シーブへ通し、次いで顆粒へ添加
して混合した後、錠剤機で圧縮して各々150mg重量の錠剤を得る。
【０２１８】 上記成分から、湿式造粒法および圧縮により錠剤を調製することもできる。
【０２１９】 10.2 ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて調製する。
【０２２０】 上記成分を混合し、460mgの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２２１】 10.3 噴霧液剤 以下の成分を含む噴霧液剤を調製する。
【０２２２】 活性化合物をエタノールと混合し、混合物を噴射剤22の一部へ添加して-30℃
まで冷却し、充填機へ移す。次いで必要量をステンレス鋼容器へ注入し、残りの
噴射剤で希釈する。次いでバルブユニットを容器に取付ける。
【０２２３】 10.4 坐剤 各々225mgの活性成分を含む坐剤を以下のように調製する。
【０２２４】 活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、必要最小限の熱によって予め溶
融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公称２g容量の
坐剤型へ流し込み、冷却する。
【０２２５】 10.5 懸濁剤 ５ml用量当たり各々50mgの薬剤を含む懸濁剤を以下のように調製する。
【０２２６】 活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブに通し、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよびシロップと混合して滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液
、着香剤および着色剤の一部を、攪拌しながら水の一部を加えて希釈する。次い
で十分な水を添加して必要な容量とする。
【０２２７】 今まで記載してきた明細書は、当業者が本発明を実施し得るのに十分なもので
あると思料する。本発明を実施するための上記形態の各種改変は、製薬業界また
は関連の分野の当業者には明らかであり、これらの改変は本願の特許請求の範囲
の範囲内に含まれるものと思料する。
【０２２８】 引用した参考文献は全て、引用によりその全内容が本明細書に含まれるものと
する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1は、中程度の液体衝撃損傷後30分の、生理食塩水（白抜き）又は1 mg/kgの
化合物2a（斜線）で処理したラットの神経学的機能の回復を示すグラフである。
棒グラフ（白抜き又は斜線）は、その処置群の全動物の中央値を示す。点（●）
は、個々の動物の値を示す。*は、食塩水処理対照に関してp<0.05を示し；**は
、食塩水処理対照に関してP<0.01を示す。
【図２】 図2は、中程度の液体衝撃損傷後30分の、生理食塩水（白抜き）、1 mg/kgの化
合物1a（斜線）又は1 mg/kgの化合物4a（黒塗り）で処理したラットの神経学的
機能の回復を示すグラフである。棒グラフ（白抜き、斜線又は黒塗り）は、その
処理群の全動物の中央値を示す。点（●）は、個々の動物の値を示す。
【図３】 図3は、制御された皮質損傷（CCI）後30分の、非損傷対照マウス（◇）及び生
理食塩水（○）又は1.0 mg/kgの化合物2a（□）で処理したマウスの梁歩行能力
（beam walking performance）を示すグラフである。結果は、処理群当たりの右
後足のフットフォールト（footfaults）の１日の平均±SEM数（最高50）として
表す。#は、損傷対照（CCI＋食塩水）に関してP<0.05を示し；##は、損傷対照（
CCI＋食塩水）に関してP<0.01を示し；***は、非損傷対照（擬似（sham）＋食塩
水）に関してp<0.001を示す。
【図４】 図4は、制御された皮質損傷（CCI）後60分の、非損傷対照マウス（＋）及び化
合物2aの0.1 mg/kg（□）、1.0 mg/kg（△）又は10.0 mg/kg（◇）で処理したマ
ウスの梁歩行能力を示すグラフである。結果は、処理群当たりの右後足のフット
フォールトの１日の平均±SEM数（最高50）として表す。
【図５】 図5は、制御された皮質損傷（CCI）後30分の、非損傷対照マウス（黒塗り）及
び生理食塩水（白抜き）又は1.0 mg/kgの化合物2a（斜線）で処理したマウスの
、モリス水迷路（Morris watermaze）の場所学習バージョンで隠されたプラット
フォームを探す潜伏時間を示すグラフである。結果は、4回のトライアルに対す
る各グループの１日の平均±SEMとして表す。*は、非損傷対照（擬似＋食塩水）
に関してp<0.05を示し；**は、非損傷対照（擬似＋食塩水）に関してp<0.01を示
し；***は、非損傷対照（擬似＋食塩水）に関してp<0.001を示し；そして#は、
損傷対照（CCI＋食塩水）に関してp<0.01を示す。
【図６】 図6A及び6Bは、制御された皮質損傷（CCI）後60分の、非損傷対照マウス（黒
塗り）及び生理食塩水（白抜き）又は化合物2aの0.1 mg/kg（左下がり斜線）、1
.0 mg/kg（右下がり斜線）又は10.0 mg/kg（点々）で処理したマウスの、モリス
水迷路（Morris watermaze）の場所学習バージョンで隠されたプラットフォーム
を探す潜伏時間を示すグラフである。図6Aでは、対照群は6匹の動物を含み、各
処理群は8匹の動物を含んでいた。図6Bでは、対照群は12匹の動物を含み、各処
理群は8匹の動物を含んでいた。
【図７】 図7は、制御された皮質損傷（CCI）後30分の、非損傷対照マウス（擬似＋食塩
水）及び生理食塩水（CCI＋食塩水）又は1.0 mg/kgの化合物2a（CCI＋化合物2a
）で処理したマウスの、モリス水迷路（Morris watermaze）の場所学習バージョ
ンで隠されたプラットフォームを探す潜伏時間を示すグラフである。黒塗りの棒
グラフ（■）は、2回の連続したトライアルの1回目を示し；白抜きの棒グラフ（
□）は、2回の連続したトライアルの2回目を示す。結果は、4回のトライアル対
に対して各グループの１日の平均±SEMとして表す。*は、非損傷対照（擬似＋食
塩水）に関してp<0.05を示し；#は、損傷食塩水処理対照（CCI＋食塩水）に関し
てp<0.05を示す。
【図８】 図8は、制御された皮質衝撃（controlled cortical impact: CCI）損傷後の、
食塩水（○）、1 mg/kgの化合物10b（△）又は1 mg/kgの化合物11b（□）によっ
て処理されたマウスにおける梁歩行タスクでのフットフォールトの平均数を示す
グラフである。
【図９】 図9は、中程度の液体衝撃損傷後30分の、生理食塩水（白抜き）、1 mg/kgのジ
ヨード−YM−14673（点々）又は1 mg/kgの化合物14c（斜線）で処理されたラッ
トの神経学的機能の回復を示すグラフである。棒グラフは、その処理群の全ての
動物の中間値を示し；*は、食塩水処理対照に関してp<0.05を示し；そして**は
、食塩水処理対照に関してp<0.01を示す。
【図１０】 図10は、軽く麻酔したラットの中心体温に及ぼす食塩水ビヒクル及びTRH類似
体の影響を示すグラフである。白抜きの点（○）は、生理食塩水を示し；黒塗り
の点（●）は、1 mg/kgのYM−14673を示し；（□）は、ジヨード−YM−14673を
示し、そして白抜きの三角（△）は、1 mg/kgの化合物14cを示す。
【図１１】 図11は、軽い麻酔後のラットの立直り反射を回復する潜伏時間に及ぼす食塩水
ビヒクル及びTRH類似体の影響を示すグラフである。ラットは、正常食塩水（白
抜き）；1 mg/kg及び10 mg/kgの用量のYM−14673；ジヨード−YM−14673；又は
化合物14c（左下がり斜線）のいずれかで静脈内処理した。
【図１２】 図12は、完全に意識がある、拘束されていないラットに、生理食塩水（○）、
1 mg/kgのYM−14673（●）、1 mg/kgのジヨード−YM−14673（□）、又は1 mg/k
gの化合物14c（△）の静脈内投与後の種々の時間での平均動脈血圧（MAP）を示
すグラフである。
【図１３】 図13は、微細な運動調整を測定する梁歩行タスクでの擬似操作されたマウスお
よび制御された皮質衝撃（CCI）損傷を受けたマウスの能力を示すグラフである
。結果は、処理群当たりの右手足のフットフォールトの１日の平均+/-SEM数（最
大50）として表す。#は、非損傷対照（擬似＋食塩水）に関してp<0.05を示し；#
#は、非損傷対照（擬似＋食塩水）に関してp<0.01を示し；***は、非損傷対照（
擬似＋食塩水）に関してp<0.001を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ０９／２４６，３０７ (32)優先日 平成11年２月８日(1999．2．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フェイデン，アラン，アイ． アメリカ合衆国 20015 ワシントン，デ ィーシー，エヌ．ダブル．，テニソン ス トリート 3339 (72)発明者 アラルディ，ギアン，ルーカ アメリカ合衆国 92122 カリフォルニア 州，サンディエゴ，トスカーナ ウェイ 5295 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA04 AA07 BB04 CC08 EE03 FF02 FF04 GG03 HH04 4C084 AA02 BA25 CA59 NA14 ZA012 ZA022 ZA162 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 GA07 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 4H045 AA10 AA30 BA11 BA35 BA51 EA21 FA44 GA22 HA02

Claims (72)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 ［式中、 nは0〜3の整数であり、 Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、 R1およびR2は、それぞれが独立に-H、-OR、-SR、-NRR、NO2、-CN、-C(O)OR、-
    C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル
    、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C 6 )アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリー
    ル、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリ
    ールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員ヘテロアリー
    ルアルキルからなる群より選択され、 またはR1およびR2は一緒になって-CH2-(CH2)m-CH2-であり、ここでmは0〜6の
    整数であり、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ヘテロアリー
    ル、またはアルク-ヘテロアリールの各置換基は、それぞれが独立に-OR、-SR、-
    NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲン、および
    トリハロメチルからなる群より選択され、 各Rは、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-
    C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、および6-26員ア
    ルク-ヘテロアリールからなる群より独立に選択される、 ただし、(i) nが1または2で、Xが-CH2-であるとき、R1およびR2は一緒になっ
    て-CH2-CH2-CH2-CH2-以外のものであり、(ii) 該化合物はシクロ(Pro-Ala)、シ
    クロ(Pro-Val)、シクロ(Pro-Leu)、シクロ(Pro-ホモLeu)、シクロ(Pro-Ile)、シ
    クロ(Pro-His)、シクロ(Pro-Phe)、シクロ(Pro-D-Phe)、シクロ(D-Pro-Phe)、シ
    クロ(Pro-Tyr)、シクロ(Pro-Trp)、シクロ(Pro-Lys)、シクロ(Pro-Arg)、または
    シクロ(Pro-Asp)ではなく、ここでアミノ酸はすべて特に指定しないかぎりL-立
    体配置である]
  2. 【請求項２】 Xが-CH2-である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 nが1である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 2,5-ジケトピペラジン環の炭素3がS立体配置である、請求項
    １記載の化合物。
  5. 【請求項５】 2,5-ジケトピペラジン環の炭素6がS立体配置である、請求項
    ４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 2,5-ジケトピペラジン環の炭素6がS立体配置である、請求項
    １記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R1およびR2が一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、また
    は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-である、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R1が-Hであり、 R2が-CH2-R5、-CH2-CH2-R5、または-CH2-CH2-CH2-R5であり、 R5がフェニル、イミダゾール-2-イル以外のイミダゾリル、インドール-3-イル
    以外のインドリル、-SR6、-OR6、または-NHR6であり、 R6は-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-C(NH)N
    H2、または-C(S)NH2である、 請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 R5がN-イミダゾリル、-SR25または-NHR25であり、R25は-H、
    (C1-C6)アルキル、-C(NH)NH2、または-C(S)NH2である、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 次式： 【化２】 からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物および製薬上許容される賦形剤、担
    体または希釈剤を含有する医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 有効量の次式： 【化３】 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を被験者に投与
    するステップを含む神経障害またはCNS損傷の治療方法。 ［式中、 nは0〜3の整数であり、 Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、 R1およびR2は、それぞれが独立に-H、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、-C(O)OR、
    -C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、置換(C1-
    C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
    、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員
    ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、置換(C6-
    C26)アルカリール、6-26員アルク-ヘテロアリール、および置換6-26員アルク-ヘ
    テロアリールからなる群より選択され、 またはR1およびR2は一緒になって-CH2-(CH2)m-CH2-であり、ここでmは0〜6の
    整数であり、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ヘテロアリー
    ル、またはアルク-ヘテロアリールの各置換基は、それぞれが独立に-OR、-SR、-
    NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲン、および
    トリハロメチルからなる群より選択され、 各Rは、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-
    C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、および6-26員ア
    ルク-ヘテロアリールからなる群より独立に選択される]
  13. 【請求項１３】 神経障害が脳または脊髄の外傷により引き起こされる、請
    求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 親二環式2,5-ジケトピペラジン環の3位と6位の両方の炭素
    がS立体配置である、請求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Xが-CH2-である、請求項１２記載の方法。
  16. 【請求項１６】 nが1である、請求項１２記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が次式： 【化４】 からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記化合物が次の構造： 【化５】 を有する、請求項１２記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が次の構造： 【化６】 を有する、請求項１２記載の方法。
  20. 【請求項２０】 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１２記載
    の方法。
  21. 【請求項２１】 前記化合物が次の構造： 【化７】 を有する、請求項１２記載の方法。
  22. 【請求項２２】 CNS損傷が発作によって引き起こされる、請求項１３記載
    の方法。
  23. 【請求項２３】 有効量の次式： 【化８】 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を被験者に投与
    するステップを含む認識作用の増強方法。 ［式中、 nは0〜3の整数であり、 Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、 R1およびR2は、それぞれが独立に-H、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、-C(O)OR、
    -C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、置換(C1-
    C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル
    、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員
    ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、置換(C6-
    C26)アルカリール、6-26員アルク-ヘテロアリール、および置換6-26員アルク-ヘ
    テロアリールからなる群より選択され、 またはR1およびR2は一緒になって-CH2-(CH2)m-CH2-であり、ここでmは0〜6の
    整数であり、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ヘテロアリー
    ル、またはアルク-ヘテロアリールの各置換基は、それぞれが独立に-OR、-SR、-
    NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲン、および
    トリハロメチルからなる群より選択され、 各Rは、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-
    C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アルカリール、および6-26員ア
    ルク-ヘテロアリールからなる群より独立に選択される]
  24. 【請求項２４】 認識作用が記憶作用である、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 親二環式2,5-ジケトピペラジン環の3位と6位の両方の炭素
    がS立体配置である、請求項２３記載の方法。
  26. 【請求項２６】 Xが-CH2-である、請求項２３記載の方法。
  27. 【請求項２７】 nが1である、請求項２３記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記化合物が次式： 【化９】 からなる群より選択される、請求項２３記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記化合物が次の構造： 【化１０】 を有する、請求項２３記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記化合物が次の構造： 【化１１】 を有する、請求項２３記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記化合物が次の構造： 【化１２】 を有する、請求項２３記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記化合物が急性または慢性の脳損傷の後に投与される、
    請求項２３記載の方法。
  33. 【請求項３３】 次式： 【化１３】 を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 ［式中、 nは0〜3の整数であり、 Xは-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群より選択され、 R3およびR4は、それぞれが独立に-H、-CN、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(NR
    ’)NR’R’、トリハロメチル、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6 )アルケニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキ
    ニル、(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換
    5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアル
    キル、6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員ヘテロアリールアルキ
    ルからなる群より選択され、 またはR3およびR4は一緒になって-CH2-(CH2)p-CH2-であり、ここでpは0〜6の
    整数であり、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
    リール、またはヘテロアリールアルキルの各置換基は、それぞれが独立に-R’、
    -OR’、-SR’、-NR’R’、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(S)NR’R’
    、-C(NR’)NR’R’、-NR’-C(NR’)-R’、-NR’-C(NR’)-OR’、-NR’-C(NR’)-
    SR’、-NR’-C(NR’)-NR’R’、ハロゲン、およびトリハロメチルからなる群よ
    り選択され、 各R’は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C 5 -C20)アリール、(C6-C26)アリールアルキル、5-20員ヘテロアリール、および6-
    26員ヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択される、 ただし、nが1で、Xが-CH2-で、R3およびR4の一方が-Hであるとき、R3およびR4 の他方は 【化１４】 ではなく、ここでR10は-CF3、-NO2もしくはハロゲンで、R11が-Hであるか、また
    はR10は-Hで、R11が-CF3であるか、またはR10およびR11がそれぞれ独立にハロゲ
    ンである]
  34. 【請求項３４】 ただし、nが1で、Xが-CH2-で、R3およびR4の一方が-Hであ
    るとき、R3およびR4の他方は-CH2-R’’ではなく、ここでR’’はイミダゾール-
    5-イル、1個以上の-CF3、トリハロメチル、-NO2もしくはハロゲンで独立に置換
    されたイミダゾール-5-イル、2,4-ジハロ-[1H]-イミダゾール-5-イル、および2,
    4-ジヨード-[1H]-イミダゾール-5-イルからなる群より選択される、請求項３３
    記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Xが-CH2-である、請求項３３記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 nが1である、請求項３３記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 R3およびR4の一方が-Hである、請求項３３記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 R3およびR4の一方が(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル
    、または(C2-C6)アルキニルである、請求項３３記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Xが-CH2-で、nが1である、請求項３８記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 化合物9bである、請求項３８記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 R3およびR4が一緒になって-CH2-(CH2)p-CH2-であり、ここ
    でpは0〜6の整数である、請求項３３記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Xが-CH2-で、nが1である、請求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 化合物10bおよび化合物11bからなる群より選択される、請
    求項４２記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 R3およびR4の一方が-Hで、他方が-(CH2)cOR’、-(CH2)cSR
    ’および-(CH2)cR12からなる群より選択され、ここでcは1〜3の整数であり、R’
    は先に定義したとおりであり、R12は(C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール
    、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキ
    ル、置換(C6-C26)アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールアルキルまたは置換
    6-26員ヘテロアリールアルキルである、 ただし、R12はイミダゾール-5-イル、1個以上の-CF3、トリハロメチル、-NO2
    もしくはハロゲンで独立に置換されたイミダゾール-5-イル、2,4-ジハロ-[1H]-
    イミダゾール-5-イル、および2,4-ジヨード-[1H]-イミダゾール-5-イル以外のも
    のである、請求項３３記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 R3が-Hで、R4が-(CH2)cOR20および-(CH2)cSR20からなる群
    より選択され、ここでcは1〜3の整数であり、R20は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)ア
    ルケニル、および(C2-C6)アルキニルからなる群より選択される、請求項４４記
    載の化合物。
  46. 【請求項４６】 化合物7bおよび化合物8bからなる群より選択される、請求
    項４５記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 R’が-Hまたは(C1-C4)アルキルであり、R12がピラゾリル
    またはインドリルである、請求項４４記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 化合物12bおよび化合物13bからなる群より選択される、請
    求項４７記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 R3が-Hで、R4が-(CH2)iR21であり、ここでiは0〜4の整数
    であり、R21はフリーラジカル捕捉剤またはNOSの阻害剤として作用する部分であ
    る、請求項３３記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 R21がジ-t-ブチル-ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-t-ブチル
    -4-ヒドロキシフェニル、トコフェロール、2,3-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-2,2,4,6
    ,7-ペンタメチルベンゾフラン-3-イル、ニトロン、2,4-ジオキソ-イソキノリル
    および2,4-ジオキソ-イソキノール-3-イルからなる群より選択されるフリーラジ
    カル捕捉剤であるか、 またはR21が-NR22-C(NR22)-R22、-NH-C(NH)-R22、-NR22-C(NR22)-SR22、-NR22 -C(NH)-SR22、-NR22-C(NR22)-NR22R22、および-NH-C(NR22)-NH2からなる群より
    選択されるNOSの阻害剤であり、ここで各R22は-Hおよび(C1-C3)アルキルからな
    る群より独立に選択される、請求項４９記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 化合物1b、2b、3b、4b、5bおよび6bからなる群より選択さ
    れる、請求項５０記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 次の構造式： 【化１５】 (式中、n、X、R3およびR4は先に定義したとおりである)を有する、請求項３３記
    載の化合物。
  53. 【請求項５３】 次式： A-(CH2)r-S-S-(CH2)r-B を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 [式中、 -S-S-はジスルフィド橋を表し、 各rは独立に1〜6の整数であり、 AおよびBはそれぞれ独立に 【化１６】 からなる群より選択され、ここで、 各nは、同一でも異なっていてもよく、0〜3の整数であり、 各Xは、同一でも異なっていてもよく、-S-、-O-、-NR-および-CH2-からなる群
    より選択され、 R4は-H、-CN、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、トリハロメチル、ハロゲン、(
    C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、置換(C2-C6)アル
    ケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキニル、(C5-C20)アリール、置換
    (C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員ヘテロアリール、(C6-C2 6 )アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアルキル、6-26員ヘテロアリールア
    ルキル、および置換6-26員ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、 R2は-H、-OR、-SR、-NRR、NO2、-CN、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、ハロゲ
    ン、トリハロメチル、(C1-C6)アルキル、置換(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケ
    ニル、置換(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、置換(C2-C6)アルキニル、(
    C5-C20)アリール、置換(C5-C20)アリール、5-20員ヘテロアリール、置換5-20員
    ヘテロアリール、(C6-C26)アリールアルキル、置換(C6-C26)アリールアルキル、
    6-26員ヘテロアリールアルキル、および置換6-26員ヘテロアリールアルキルから
    なる群より選択され、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、ヘテロアリー
    ル、またはアルク-ヘテロアリールの各置換基は、それぞれが独立に-R、-OR、-S
    R、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NR)NRR、-NR-C(NR)-R
    、-NR-C(NR)-OR、-NR-C(NR)-SR、-NR-C(NR)-NRR、ハロゲン、およびトリハロメ
    チルからなる群より選択され、 各Rは-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C5-C2 0 )アリール、(C6-C26)アリールアルキル、5-20員ヘテロアリール、および6-26員
    ヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択される]
  54. 【請求項５４】 各Xは-CH2-であり、各nは1である、請求項５３記載の化合
    物。
  55. 【請求項５５】 R2およびR4が-H、(C2-C6)アルケニルおよび(C2-C6)アルキ
    ニルからなる群より独立に選択される、請求項５３記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 化合物14cである、請求項５３記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 請求項３３記載の化合物および製薬上許容される賦形剤、
    担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
  58. 【請求項５８】 前記化合物が化合物1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b
    、10b、12bおよび13bからなる群より選択される、請求項５７記載の医薬組成物
    。
  59. 【請求項５９】 請求項５３記載の化合物および製薬上許容される賦形剤、
    担体または希釈剤を含有する医薬組成物。
  60. 【請求項６０】 前記化合物が化合物14c、15cおよび16cからなる群より選
    択される、請求項５９記載の医薬組成物。
  61. 【請求項６１】 有効量の請求項３３記載の化合物を被験者に投与するステ
    ップを含む神経障害またはCNS損傷の治療方法。
  62. 【請求項６２】 神経障害が脳または脊髄の外傷により引き起こされる、請
    求項６１記載の方法。
  63. 【請求項６３】 認識作用が記憶作用である、請求項６１記載の方法。
  64. 【請求項６４】 前記化合物が急性または慢性の脳損傷の後に投与される、
    請求項６１記載の方法。
  65. 【請求項６５】 前記化合物が化合物1b、2b、3b、4b、5b、6b、7b、8b、9b
    、10b、12bおよび13bからなる群より選択される、請求項６１記載の方法。
  66. 【請求項６６】 有効量の請求項５３記載の化合物を被験者に投与するステ
    ップを含む神経障害またはCNS損傷の治療方法。
  67. 【請求項６７】 神経障害が脳または脊髄の外傷により引き起こされる、請
    求項６６記載の方法。
  68. 【請求項６８】 認識作用が記憶作用である、請求項６６記載の方法。
  69. 【請求項６９】 前記化合物が急性または慢性の脳損傷の後に投与される、
    請求項６６記載の方法。
  70. 【請求項７０】 前記化合物が化合物14c、15cおよび16cからなる群より選
    択される、請求項６６記載の方法。
  71. 【請求項７１】 R1が-Hで、R2が-(CH2)l-R23であり、ここでlは0〜4の整数
    であり、R23はフリーラジカル捕捉剤またはNOSの阻害剤として作用する部分であ
    る、請求項１記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 化合物11a、12a、13a、14a、15aおよび16aからなる群より
    選択される、請求項７１記載の化合物。
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