KR20230048373A - 저분자량 단백질 분해제 및 이의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 화학식 Ia, Ib, Ic 및 II의 화합물, 및 암의 치료 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물들은 이들의 효과를 높이기 위해 기존의 암 퇴치 레지멘과 조합하여 적용될 수 있다.
[화학식 Ia]
Figure pct00122

[화학식 Ib]
Figure pct00123

[화학식 Ic]
Figure pct00124

[화학식 II]
Figure pct00125

Description

저분자량 단백질 분해제 및 이의 응용
본 발명은, 다양한 질환 관련 단백질(예를 들면, 전사 인자 SALL4 및 번역 종결 인자 GSPT1)의 세포 농도를 조절하는 화합물 및 이의 응용에 관한 것이다.
유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)은 건강하고 균형 잡힌 프로테옴을 유지하는 역할을 담당한다. 유비퀴틴화 과정에서, 유비퀴틴 단위는 단백질에 공유 부착되어 폴리유비퀴틴 쇄를 형성하고, 이는 프로테아좀을 통해 분해되는 단백질을 표시한다. 유비퀴틴화는 거의 모든 세포 과정의 조정에 핵심적인 역할을 하며, 그 자체로도 엄격하게 조정된다. 유비퀴틴 리가제, 예를 들면, 세레블론(CRBN)은 생체내에서 상이한 단백질들의 유비퀴틴화를 촉진하고, 시스템의 정밀한 조정에 기여한다. 인식시 유비퀴틴 리가제는 유비퀴틴 모이어티의 표적 단백질에 대한 부착을 매개하며, 이는 표적 단백질이 프로테아좀에 의해 분해되도록 표지한다.
UPS의 조절에 의한 선택적 표적 단백질 분해(TPD)에 대한 아이디어는 1999년에 처음 설명되었다(US2002173049 A1(PROTEINIX INC) 11 November 2022). 이러한 개념의 구현은, 탈리도마이드 유사체가 CRL4CRBN E3 리가제에 결합하면 선택된 표적 단백질의 모집(recruitment)이 야기되어 이의 유비퀴틴화 및 후속적인 프로테아좀 분해로 이어지는 것으로, 임상적으로 승인된 탈리도마이드 유사체에 대해 입증되었다. TPD의 최근 과학적 진행 및 임상적 진행은 문헌[Faust TB et al. Annu. Rev. Cancer Biol. 2021. 5:181-201]에서 최근에 리뷰되었다.
암을 치료하기 위한 세레블론 조절제
세레블론(CRBN)은 DDB1(손상된 DNA 결합 단백질 1), CUL4(컬린-4), RBX1(RING-박스 단백질 1)과 회합(associate)하는 단백질이다. 이러한 단백질들은 전체적으로 유비퀴틴 리가제 복합체를 형성하며, 이는 컬린 RING 리가제(CRL) 단백질 패밀리에 속하며, CRL4CRBN으로도 나타낸다. 1990년대 후반에 다발성 골수종 치료제로 승인된 약물인 탈리도마이드는 세레블론에 결합하여, CRL4CRBN 유비퀴틴 리가제 복합체의 기질 특이성을 조정한다. 이러한 메커니즘은 탈리도마이드가 면역 세포 및 암 세포 모두에 미치는 다발성 효과의 기초가 된다(Lu G et al. Science. 2014 Jan 17; 343(6168): 305-9).
수많은 혈액 악성종양, 예를 들면, 다발성 골수종, 골수형성 이상증후군 림프종 및 백혈병에 대한 세레블론 조절제의 임상적 적용 가능성이 입증되었다(Le Roy A et al. Front Immunol. 2018; 9: 977). CMA의 항종양 활성은 다음에 의해 매개된다:
· 암 세포 증식의 억제 및 세포자멸사 유도,
· 종양 기질로부터의 영양 지원의 중단,
· 면역 세포를 자극하여 T 세포의 증식, 사이토카인의 생성 및 NK(자연 살해) 세포의 활성화의 초래.
탈리도마이드의 암 요법에서의 성공은 더 높은 효능 및 더 적은 해로운 부작용을 가진 유사체 개발에 대한 노력을 자극했다. 그 결과, 레날리도마이드, 포말리도마이드, CC-220, CC-122, CC-885 및 CC-90009를 포함하는 다양한 약물 후보가 만들어졌다. 이러한 화합물을 통칭하여 세레블론 조절제(CMA)라고 한다. 이러한 화합물들에 대한 논의는 예를 들면, US 5635517(B2), WO2008039489(A2), WO2017197055(A1), WO2018237026(A1), WO2017197051(A1), US 8518972(B2), EP 2057143(B1), WO2019014100(A1), WO2004103274(A2) 및 문헌[Surka Ch et al. Blood. 2021 Feb 4;137(5):661-677] 참조.
세레블론 조절제의 신기질(neosubstrate) 분해 프로파일은 구체적인 방식에 따른 표현형 및 임상 결과를 매개한다. 예를 들면, 림프구 전사 인자 IKZF1(KAROS 패밀리 아연 핑거 1) 및 IKZF3(KAROS 패밀리 아연 핑거 3)의 하향 조절은 다발성 골수종에서 레날리도마이드 및 포말리도마이드의 임상적 효능을 매개한다. 동시에, IKZF1 및 IKZ3의 하향 조절은 부작용 발생에 기여하는 것으로 나타났으며, 이는 골수형성이상 증후군을 앓고 있는 환자에게 투여할 수 있는 약물의 용량을 줄인다. 레날리도마이드로의 치료 동안 발생하는 부작용은 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 및 출혈성 장애를 포함한다(StahlM et al. Cancer. 2017 May 15;123(10):1703-1713). 따라서, 임상 상황에 따른 원하는 효능 및 안전성 프로파일에 도달하기 위한 CRL4CRBN 유비퀴틴 리가제 복합체의 원하는 기질 특이성을 달성하기 위해, 세레블론 조절제의 개발을 진전시키는 것이 바람직하다(Sievers QL et al. Science. 2018 Nov 2; 362(6414)).
종양 세포를 제거하기 위한 SALL4-표적 전략
Sal-유사 단백질 4(SALL4) 전사 인자의 발현은 배아 줄기 세포(ESC) 및 성체 생식 세포 및 혈액 전구 세포 집단에서 주로 발견되며, 발달 이벤트에서 세포의 "줄기성"을 조절하는 핵심 조정제의 역할을 한다. 그러나, SALL4는, 급성 골수성 백혈병(AML), B세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 생식 세포 종양, 유방암, 간세포암종(HCC), 폐암, 신경교종 및 위암을 포함하는 다양한 암에서 재활성화되고 잘못 조절된다. 골수형성이상 증후군(MDS) 환자에서도 SALL4의 비정상적인 발현이 발견되었으며, 이의 발현 수준은 질환의 진행과 상관 관계가 있는 것으로 나타났다. 또한, SALL4 발현은 간세포암종의 생존율의 저하 및 불량한 예후와 상관 관계가 있고, 예를 들면, 자궁내막암, 대장암종 및 식도 편평상피세포 암종에서의 전이와도 상관 관계가 있다(Yong KJ et al. The New England Journal of Medicine, 2013, Forghanifard MM et. Al. Journal of Biomedical Science, 2013).
SALL4의 하향 조절은 세포자멸사 및 세포 주기 정지를 증가시킨다(Gao C et al.　Transfusion, 2013; Ma Y et al. Blood, 2006; Cao D et al. The American Journal of Surgical Pathology, 2009; Kobayashi D et al. International Journal of Oncology, 2011., Oikawa T et al. Hepatology, 2013., Morita S et al. The American Journal of Surgical Pathology, 2013, Zhang L et al.: Journal of Neuro-Oncology, 2015; Wang F et al. Journal of Hematology Oncology, 2013; Zhang L et al.: Oncogene, 2013). 뉴클레오솜 리모델링 및 히스톤 탈아세틸화(NuRD) 복합체와의 단백질-단백질 상호작용을 차단하는 SALL4 유래 펩타이드는 백혈병 세포 사멸을 현저하게 유발하지만, 정상 CD34+ HSC/HPC에는 세포 독성 영향을 미치지 않는다(Gao C et al. Blood, 2013).
연구들은, 암 세포에서 SALL4를 상향 조절하면 암 세포의 증식 및 침습 능력 및 종양의 화학 요법 내성을 촉진할 수 있으며, SALL4를 하향 조절하면 암 세포의 성장을 억제할 수 있음을 나타냈다. 보다 효과적이고 효율적인 암 세포의 제거 방법을 찾기 위한 추가적인 접근법은 이미 존재하는 관행들을 결합하는 것이다. 여기서, SALL4의 하향 조절은 종양 세포를, 표준 치료 암 요법, 예를 들면, 수술, 화학 요법, 호르몬 요법, 방사선 치료 및/또는 생물학적 요법 및 면역 요법에 대해 감성이 되게 하는 방식이다.
종양 세포를 제거하기 위한 GSPT1-표적화 전략
GSPT1은 이의 하향 조절을 통해 암 세포 사멸로 이어지는 통합 스트레스 반응을 활성화할 수 있는 번역 종결 인자이다. 현재 임상 개발 중인 CC-90009의 항-AML 활성에서 GSPT1의 고갈이 중요한 기능적 역할을 하는 것으로 입증되었다. GSPT1 분해는 통합 스트레스 반응의 GCN1/GCN2/eIF2α/ATF4 축을 활성화하고, 이후 AML에서 급성 세포자멸사를 유도한다(Surka Ch et al. Blood. 2021 Feb 4;137(5):661-677).
본 발명은 시험관내 및 생체내에서 표적 질환-관련 단백질(예를 들면, SALL4 및 GSPT1)의 수준을 조정할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 표적 단백질의 우선적 분해를 나타내어 고유한 표현형 프로파일을 생성한다.
본 발명은 또한, 암의 치료 방법으로서, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 암의 발생을 억제하고/억제하거나 현재 사용 가능한 요법의 효과를 증가시키는 약물 후보의 개발에 관한 것이다. 저분자 약물의 효능은 우선적으로 표적된 단백질의 유도된 분해에 의존한다. 본 발명의 화합물에 의해 우선적으로 표적되는 단백질의 예는 SALL4로, 이는 발암 및 이의 진행 과정에서 중요한 역할을 한다. 본 발명의 화합물에 의해 우선적으로 표적되는 다른 단백질은 GSPT1이다.
본 발명은 치료 단백질의 발현 수준을 조절하는 방법, 예를 들면, 효능을 증가시키고/시키거나 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 특정 표적(예를 들면, SALL4)을 우선적으로 분해하는 화합물을 제공함으로써, 소분자 화합물의 작용에 대해 취약하지 않은 단백질에 대한 신규한 치료 활성 메커니즘을 제공한다.
본 발명의 화합물은 간세포암종(HEP3B, SNU-398), 신경모세포종(Kelly), 백혈병(KG-1, KG-1a, UOC-M1, MOLT-3, MOLT-4, MOLM-13, MOLM-1, MOLM-6), 전립선암(22Rv1), 다발성 골수종(MOLP-2)과 같은 여러 암 유형의 성장을 강력하게 억제한다. 동시에, 본 발명의 화합물은 H929 및 다양한 다른 세포주에 대해 활성을 나타내지 않으므로(표 10 및 12), 공지된 화합물 CC-90009, 레날리도마이드, 포말리도마이드, CC-122 및 CC-220과 비교시 고유하다. 이러한 놀라운 효과는 특정 암 유형, 예를 들면, HCC의 치료 윈도우에 해당하는 향상된 선택성으로 인해, 상기 화합물을 임상적으로 매력적으로 만든다.
개발된 SALL4 분해 약물 후보들은 알려진 IMiD가 적용되지 않는 새로운 암 유형의 치료에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하면 레날리도마이드를 복용하는 환자에서 발생하는 부작용을 제거할 수 있다. 레날리도마이드의 이러한 효과는 IKZF1/IKZF3의 분해로 인해 발생하므로, 본 발명의 화합물을 사용하면 상기 효과가 제거될 수 있다.
IKZF1 또는 IKZF3의 분해로 인한 잠재적인 불리한 부작용의 발생을 최소화하기 위해, 현재의 IMiD 약물과 비교하여 나타낸 단백질에 대한 활성이 없거나 미미한, SALL4를 우선적으로 표적하는 약물 후보가 제시된다.
본 발명의 화합물은 SALL4 단백질 분해에 대한 선호도가 높고, 강력하고 빠르게 단백질 분해를 유도함으로써, 암 환자의 예후를 크게 개선할 수 있을 것으로 기대된다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 이의 프로드럭(prodrug)을 제공한다.
[화학식 Ia]
Figure pct00001
[화학식 Ib]
Figure pct00002
[화학식 Ic]
Figure pct00003
상기 화학식 Ia, Ib 및 Ic에서,
L은 수소, 알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알케닐, -CH2OC(O)tBu, -CH2C(O)OR", -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2, -S(O)2R" 및 P(O)(OR")(OR")로부터 선택되고;
각각의 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 수소, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rg는 CRaRbRc이고;
Rh는 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
Rd, Re 및 Rf 각각은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C3 알킬, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되고;
또는 다르게는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고; 또는 R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R3는,
치환되지 않은 C1-C4 알킬;
하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, -OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
할로페닐 그룹으로 치환되는 C2-C10 알킬;
CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 아릴, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
상기 화학식 Ia에서,
Ra, Rb, R1 및 R2가 각각 H인 경우, n은 0 또는 1이고;
Ra, Rb, Rd, Re, Rf, Rh, R1, R2, R14 및 L이 각각 H이고, R15가 H 또는 C1-C4 알킬인 경우, n은 0이고;
Ra, Rb 및 R1이 각각 H이고, R2가 -COR3인 경우, n은 0 또는 1이고;
Ra, Rb, Rd, Re, Rf 및 R1이 각각 H이고, R3이 치환되지 않은 C1-C4 알킬인 경우, n은 0이다.
일부 양태에서, R3는,
치환되지 않은 C1-C4 알킬;
하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3는,
치환되지 않은 C1-C4 알킬;
하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, -OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니고, 상기 C1-C10 알킬이 인돌로 치환되는 경우, 상기 C1-C10 알킬은 적어도 하나의 추가의 R4로 추가로 치환된다);
CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 화학식 II에서,
각각의 R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 OH 또는 OR5a이고;
R5a는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, R11은 OH이다.
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, NR1R1은 NH2이다. 상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, Rh는 H이다. 다른 양태에서, Rh는 메틸이다.
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, Ra 및 Rb는 각각 H이다. 다른 양태에서, Ra 및 Rb는 각각 중수소이다. 다른 양태에서, Ra는 H이고, Rb는 메틸이다.
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, Rc는 NHR2 및 OH로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 다음 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 및 프로드럭으로부터 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, Rc는 NHR2이다.
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, R2는 H, -COR3 및 -COOR3로부터 선택된다.
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, R3는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이다. 일부 양태에서, 각각의 R4는 NH2, OCOR5, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 인돌, 및 하나 이상의 -OCO(C1-C4 알킬)로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 상기 R4는 X가 아니다.
상기 양태들 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 화합물 51, 2, 22, 3, 24, 6, 23, 52 및 37 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 및 프로드럭으로부터 선택된다.
Figure pct00009
제3 양태에서, 본 발명은 상기 양태들 중 어느 것의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물은 다음 화합물인, 화합물을 제공한다:
(i) 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
[화학식 Ia]
Figure pct00010
[화학식 Ib]
Figure pct00011
[화학식 Ic]
Figure pct00012
상기 화학식 Ia, Ib 및 Ic에서,
L은 수소, 알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알케닐, -CH2OC(O)tBu, -CH2C(O)OR", -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2, -S(O)2R" 및 P(O)(OR")(OR")로부터 선택되고;
각각의 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 수소, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rg는 -COOH 및 CRaRbRc로부터 선택되고;
Rh는 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
Rd, Re 및 Rf 각각은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4 알킬, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되고;
또는 다르게는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고; 또는 R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R3는,
치환되지 않은 C1-C4 알킬;
하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
할로페닐 그룹으로 치환되는 C2-C10 알킬;
CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 아릴, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
Ra, Rb 및 R1이 각각 H이고, R2가 H 또는 -COR3인 경우, n은 0 또는 1이다.;
또는
(ii) 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
[화학식 II]
Figure pct00013
상기 화학식 II에서,
각각의 R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 OH 또는 OR5a이고;
R5a는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
제5 양태에서, 본 발명은 암의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 다음 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다:
(i) 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
[화학식 Ia]
Figure pct00014
[화학식 Ib]
Figure pct00015
[화학식 Ic]
Figure pct00016
상기 화학식 Ia, Ib 및 Ic에서,
L은 수소, 알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알케닐, -CH2OC(O)tBu, -CH2C(O)OR", -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2, -S(O)2R" 및 P(O)(OR")(OR")로부터 선택되고;
각각의 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고;
R15는 수소, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rg는 -COOH 및 CRaRbRc로부터 선택되고;
Rh는 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
Rd, Re 및 Rf 각각은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4 알킬, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되고;
또는 다르게는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고; 또는 R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R3는,
치환되지 않은 C1-C4 알킬;
하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, -OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
할로페닐 그룹으로 치환되는 C2-C10 알킬;
CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 아릴, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
Ra, Rb 및 R1이 각각 H이고, R2가 H 또는 -COR3인 경우, n은 0 또는 1이다.;
또는
(ii) 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
[화학식 II]
Figure pct00017
상기 화학식 II에서,
각각의 R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 OH 또는 OR5a이고;
R5a는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
제6 양태에서, 본 발명은 암의 치료 방법으로서, 제4 양태 또는 제5 양태에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R3은,
치환되지 않은 C1-C4 알킬;
하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R3은,
치환되지 않은 C1-C4 알킬;
하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, -OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니고, 상기 C1-C10 알킬이 인돌로 치환되는 경우, 상기 C1-C10 알킬은 적어도 하나의 추가의 R4로 추가로 치환된다);
CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R11는 OH이다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, NR1R1은 NH2이다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, Rh는 H이다. 다른 양태에서, Rh는 메틸이다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, Ra 및 Rb는 각각 H이다. 다른 양태에서, Ra 및 Rb는 각각 중수소이다. 다른 양태에서, Ra는 H이고, Rb는 메틸이다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, Rc는 NHR2 및 OH로부터 선택된다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 및 프로드럭으로부터 선택된다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, Rc는 NHR2이다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R2는 H, -COR3 및 -COOR3로부터 선택된다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R3는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 각각의 R4는 NH2, OCOR5, 인돌, 및 하나 이상의 -OCO(C1-C4 알킬)로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 화합물 51, 2, 22, 3, 24, 6, 23, 52, 37 및 1로부터 선택된다.
Figure pct00022
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 암은 간세포암종, 신경모세포종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암, 근육암, 난소암, 피부암, 췌장암, 유방암, 대장암, 혈액암, 결합 조직암, 태반암, 골암, 자궁암, 자궁경부암, 융모막암종, 자궁내막암, 위암 또는 폐암이다. 일부 양태에서, 상기 암은 간세포암종, 신경모세포종, 백혈병, 전립선암 또는 다발성 골수종이다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 암은 간세포암종이다. 이러한 일부 양태에서, 상기 화합물은
(a) 화합물 6, 3, 36, 42, 26, 23, 24, 1, 52, 28, 27, 37, 39, 38 및 5로부터 선택되는 화합물 또는
(b) 화합물 6, 3, 36, 42, 26, 23, 24, 1 및 52로부터 선택되는 화합물이다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 암은 신경모세포종이다. 이러한 일부 양태에서, 상기 화합물은 화합물 3, 36, 42, 37, 28, 27 및 1로부터 선택된다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 암은 백혈병이다. 이러한 일부 양태에서, 상기 화합물은 화합물 3, 36, 42, 37, 28, 27, 24 및 1로부터 선택된다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 암의 치료 방법은 상기 대상체에게 제2 암 요법을 투여함을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 제2 암 요법은 화학 요법, 방사선 요법 또는 면역 요법이다. 일부 양태에서, 상기 제2 암 요법은 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료용 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역 조절제, 면역 억제제, 코르티코스테로이드 및 약리학적으로 활성인 변이체, 및 이들의 유도체로부터 선택되는 제제(agent)의 투여를 추가로 포함한다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 방법은 상기 대상체에 대한 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물의 경구 투여를 포함한다.
제4 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 암은 SALL4 및 GSPT1로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질과 회합된다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ia 또는 화학식 II이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ib이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ic이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ia 또는 화학식 Ic이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 II이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, L은 수소, 알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알케닐, -CH2OC(O)tBu, -CH2C(O)OR", -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2 및 -S(O)2R"로부터 선택된다. 일부 양태에서, L은 알킬, 벤질, -CH2OC(O)Me 또는 -CH2OC(O)tBu이고, 다른 양태에서, L은 수소이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, n은 1이다. 다른 양태에서, n은 0이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 각각의 R14는 중수소이다. 다른 양태에서, 각각의 R14는 수소이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R15는 중수소이다. 다른 양태에서, R15는 수소이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, Re는 X이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R1은 H 및 메틸로부터 선택된다. 일부 양태에서, R1은 H이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R2는 H, 메틸, -COR3 및 -COOR3로부터 선택된다. 일부 양태에서, R2는 H 또는 메틸이다. 일부 양태에서, R2는 -COR3 또는 -COOR3이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, R1은 H이고, R2는 H이다. 다른 양태에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다. 다른 양태에서, R1은 H이고, R2는 -COR3 또는 -COOR3이다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 대상체에 대한 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물의 투여가 상기 대상체에서 표적 단백질의 수준을 감소시킨다.
일부 양태에서, 상기 표적 단백질은 SALL-4 및 GSPT1로부터 선택된다.
제1 양태 내지 제6 양태 중 어느 것의 일부 양태에서, 상기 대상체에 대한 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물의 투여가 IKZF1 단백질 수준 또는 IKZF3 단백질 수준의 최소한의 감소를 유도하거나 실질적으로 감소시키지 않는다.
도 1은 Kelly 세포주에서의 SALL4 분해 검정의 대표적인 결과를 보여준다. 세포를 0.01 내지 1μM의 농도의 본 발명의 화합물 1 및 44 및 참조 화합물 탈리도마이드 및 레날리도마이드로 24시간 동안 처리했다.
도 2는 Kelly 세포주에서의 SALL4 분해 - 시간 경과를 보여준다. 세포를 0.1μM의 농도의 레날리도마이드, 화합물 1 및 44로 3, 6, 12, 24, 48 및 72시간 동안 처리했다. A) WB 막, B) 로딩 대조군으로 정규화된 DMSO 대조군의 밀도 측정 백분율.
도 3은 Hep3B 세포주에서의 GSPT1 분해 검정의 대표 결과를 보여준다. 세포를 10μM의 농도의 본 발명의 화합물 52, 5, 7 및 54로 24시간 동안 처리했다.
도 4는 H929 세포주에서의 이카로스(IKZF1) 분해 검정의 대표 결과를 보여준다. A) 세포를 1μM 및 10μM의 농도의 본 발명의 화합물 1, 44, 28 및 27 및 참조 화합물 레날리도마이드로 24시간 동안 처리했다. B) 세포를 10μM의 농도의 화합물 4, 52, 5, 7 및 54 및 참조 화합물 100, CC-90009 및 포말리도마이드로 24시간 동안 처리했다.
도 5는 H929 세포주에서의 아이올로스(IKZF3) 분해 검정의 대표 결과를 보여준다. 세포를 1μM 및 10μM의 농도의 본 발명의 화합물 1, 44, 28 및 27 및 참조 화합물 레날리도마이드로 24시간 동안 처리했다.
도 6은 다양한 화합물이 세포 생존율(viability)에 미치는 영향을 보여준다. 발광(RLU) 값은 DMSO 대조군에 대해 정규화되었다. A) Hep3B 세포를 0.001 내지 50μM의 농도 범위의 본 발명의 화합물 1, 2, 3, 6, 23, 37 및 52로 72시간 동안 처리했다. B) H929 세포를 0.001 내지 50μM의 농도 범위의 본 발명의 화합물 1, 3, 37, 52 및 참조 화합물 CC-90009 및 포말리도마이드로 72시간 동안 처리했다. C) SNU-398 세포를 0.001 내지 50μM의 농도 범위의 본 발명의 화합물 3 및 참조 화합물 CC-90009로 72시간 동안 처리했다.
도 7은 다양한 화합물이 세포 생존(survival)에 미치는 영향을 보여준다. A) Kelly 및 B) Hep3B 세포를 0.1 내지 10μM의 농도 범위의 레날리도마이드 또는 화합물 1로 처리했다. 항온배양 9 내지 10일 후, 크리스탈 바이올렛 염색을 수행했다.
본 발명은, 상기 정의된 화학식 Ia, Ib, Ic 및 II의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 암의 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 넓은 농도 범위에서 Kelly(신경모세포종) 세포주에서 SALL4 단백질의 강력한 분해를 유도한다(도 1 참조). 따라서, 본 발명의 화합물은 항암 약물 후보로서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 선택된 발암성 단백질, 예를 들면, SALL4 단백질 및 GSPT1 단백질의 강력한 분해를 유도하지만, 이카로스(IKZF1) 및 아이올로스(IKZF3)에 대해서는 비활성이거나 덜 강력한, 고유한 분해 프로파일을 가지고 있다. 기존 분해제, 예를 들면, 탈리도마이드 및 레날리도마이드의 프로파일을 고려할 때, 상기 화합물의 고유한 분해 프로파일은 놀랍다(도 1 내지 5 참조). 또한, SALL4 분해의 역학도 검정되었다(도 2 참조). 본 발명의 화합물은 레날리도마이드보다 더 빠르고 효과적으로 SALL4를 분해하였으며, 이는 본 발명의 화합물이 참조 화합물보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있음을 시사한다.
본 발명의 화합물은 간세포암종(HEP3B, SNU-398), 신경모세포종(Kelly), 백혈병(KG-1, KG-1a, UOC-M1, MOLT-3, MOLT-4, MOLM-13, MOLM-1, MOLM-6) 전립선암(22Rv1), 다발성 골수종(MOLP-2)의 여러 암 유형의 성장을 강력하게 억제한다. 동시에, 본 발명의 화합물은 H929 및 다양한 다른 세포주에 대해 활성을 나타내지 않으므로(표 10 및 12), 공지된 화합물 CC-90009, 레날리도마이드, 포말리도마이드, CC-122 및 CC-220과 비교할 때 고유하다. 이러한 놀라운 효과는, 본 발명의 화합물을, 특정 암 유형, 예를 들면, HCC의 치료 윈도우에 해당하는 향상된 선택성으로 인해, 임상적으로 매력적으로 만든다.
또한, 암 세포주의 생존에 영향을 미치는 본 발명의 화합물의 능력이 평가되었다(도 7a 및 7b 참조). SALL4 발현 세포주(Kelly, Hep3B)에서, 세포의 생존은 본 발명의 화합물에 의해 손상된 반면, 레날리도마이드는 활성을 나타내지 않았다.
본 발명의 화합물은 또한, 특히 유리한 약동학을 나타낸다.
본 발명의 (또는 본 발명에 따라 사용하기 위한) 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본 발명의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물(예를 들면, 수화물), 아미노산 접합체 또는 프로드럭 형태일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산 및 유기산을 포함하여 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 적합한 비독성 산은 무기산 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루코렌산, 갈락투론산, 글리시드산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이 적합하다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미하며, 이는 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해, 산화 또는 다르게 반응하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예는 생가수분해성 모이어티, 예를 들면, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 우레아이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 프로드럭의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 일반적으로 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), and Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 개시된 것과 같은 널리 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "아미노산 접합체"는 화합물(예를 들면, 본원레 개시된 화학식 I, II 또는 III의 화합물)과 임의의 적합한 아미노산의 접합체를 의미한다. 예를 들면, 적합한 아미노산은 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 글리신, 프롤린, 아르기닌, 히스티딘, 라이신, 아스파르트산 및 글루탐산을 포함할 수 있다 (그러나 이로 제한되지 않는다). 특히 적합한 아미노산은 발린, 트레오닌, 티로신, 트립토판 및 아르기닌을 포함한다 (그러나 이로 제한되지 않는다).
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "생가수분해성 카바메이트", "생가수분해성 카보네이트", "생가수분해성 우레아이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"는, 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않지만, 생체내에서 상기 화합물에 유리한 성질, 예를 들면, 흡수, 작용 지속 시간 또는 작용의 개시를 부여할 수 있는 화합물 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만, 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 카바메이트, 카보네이트, 우레아이드 및 포스페이트 각각을 의미한다. 생가수분해성 카바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "광학 활성 이성질체"는 평면 편광을 반대 방향으로 회전시키는 적어도 2개의 이성질체 쌍(키랄 중심에 의해 정의된다)으로 존재하는 광학 활성 화합물 중 선택된 이성질체를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "입체 이성질체"는 본 발명의 모든 거울상 이성질체적으로/입체 이성질체적으로 순수한 화합물 및 거울상 이성질체/입체 이성질체 풍부 화합물을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "입체 이성질체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체 이성질체를 포함하고, 상기 화합물의 다른 입체 이성질체는 실질적으로 포함하지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물은 상기 화합물의 반대 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물은 상기 화합물의 다른 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다. 일반적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 80wt% 초과로, 상기 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 20wt% 미만으로 포함하고, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 90wt% 초과로, 상기 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 10wt% 미만으로 포함하고, 보다 더 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 95wt% 초과로, 상기 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 5wt% 미만으로 포함하고, 가장 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 97wt% 초과로, 상기 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 3wt% 미만으로 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "입체 이성질체 풍부"는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 55wt% 초과로, 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 60wt% 초과로, 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 70wt% 초과로, 보다 바람직하게는 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 80wt% 초과로 포함하는 조성물을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성을 의미한다. 유사하게는, 용어 "거울상 이성질체 풍부"는 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체 풍부 조성물을 의미한다.
본원에서 사용되는 특정 단백질의 수준의 "최소 감소"를 유도하는 화합물에 대한 언급은, 시험 세포와 10μM의 화합물을 24시간 항온배양한 후 단백질 수준이 25% 미만 감소하는 것을 의미한다. 본원에서 특정 단백질 수준의 "실질적으로 전혀 감소"를 유도하지 않는 화합물에 대한 언급은 시험 세포와 20μM의 화합물을 24시간 항온배양한 후 단백질 수준이 25% 미만 감소하는 것을 의미한다.
실시예
일반 절차
본 발명의 화합물은 합성 가능성 측면에서 유리하다. 상기 화합물의 합성은 이하에 언급되는 일반 절차로 요약할 수 있다.
실시예 방법 1: 아민과 산의 결합
Figure pct00027
불활성 분위기 하에 건조 DMF 중 아민(R2NH2, 하이드로클로라이드 염, 1eq), 적절한 산(상기 반응식에서는 R1COOH)(1.2eq) 및 DMAP(0 내지 0.1eq)용액에 건조 DMF 중 DIPEA(2.2 내지 5eq) 및 HATU(1.2 내지 2.5eq)를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반했다. 조 생성물을 제조용 HPLC 또는/또는 제조용 TLC로 정제했다.
실시예 방법 2: 락톤의 가수분해
Figure pct00028
MeOH, THF(또는 2-MeTHF) 및 H2O의 혼합물(1:1:1) 중 치환된 프탈라이드 용액에 NaOH(4eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1 내지 18시간 동안 교반했다. 완료시 혼합물을 물로 희석하고, 10% KHSO4로 산화한 후 2-MeTHF를 사용하여 생성물을 추출한다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 유리 산으로서 생성물을 얻었다.
실시예 방법 3: 하이드록시산의 산화
Figure pct00029
무수 DCM 중 피리디늄 클로로크로메이트(1.5eq)의 현탁액에 DCM 중 하이드록시산(1eq) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1 내지 3시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축했다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
실시예 방법 4: 아민을 사용하는 환원성 아민화
Figure pct00030
DMF 중 하이드록시푸라논(1eq) 및 아민(R2NH2, 하이드로클로라이드 염, 1.5eq) 용액에 NaBH(OAc)3(2.5 내지 5eq)을 첨가한 후, TFA 또는 AcOH(0 내지 50eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하고 감압 하에 농축한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는/및 제조용 HPLC 또는/및 제조용 TLC를 사용하여 조생물을 정제했다.
실시예 방법 5: o-(브로모메틸)아릴에스테르와 아민의 반응
Figure pct00031
DMF 또는 ACN 중 2-(브로모메틸)아릴 에스테르(1eq) 및 아민(R2NH2, 하이드로클로라이드 염, 1.0 내지 1.2eq)의 혼합물에 DIPEA(2 내지 5eq)를 첨가하고, 90℃에서 6 내지 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 제조용 HPLC 또는/및 제조용 TLC를 통해 정제했다.
실시예 방법 6: tert-부틸 카바메이트의 탈보호
Figure pct00032
절차 A
Boc-보호된 아민을 RT에서 TFA로 처리했다(무용매로 또는 DCM 중 용액으로). 반응 혼합물을 RT에서 1 내지 24시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었다. 0.01M HCl을 첨가하여 HCl 염으로 전환했다.
절차 B
1,4-디옥산/H2O 중 Boc-보호된 아민의 혼합물에 농축 HCl을 RT에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1 내지 24시간 동안 교반하고 농축하여 생성물을 얻었다.
실시예 1: 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(1)의 합성
Figure pct00033
단계 1. 2-메틸-4-니트로벤조산(181.2g, 1mol)을 MeOH(500mL)에 용해시키고, SOCl2(119g, 73mL, 1mmol)를 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 NaHCO3(aq)를 첨가하고 생성물을 CHCl3로 추출한 후, 감압 하에 농축하여 181.5g의 메틸 2-메틸-4-니트로벤조에이트(93% 수율)를 얻었다.
단계 2. 메틸 2-메틸-4-니트로벤조에이트(195.2g, 1mol)를 CCl4(600mL)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(178.0g, 1mol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, RT에서 냉각시키고 여과했다. 모액(mother liquid)을 증발시켜 메틸 2-(브로모메틸)-4-니트로벤조에이트와 메틸 2-(디브로모메틸)-4-니트로벤조에이트의 혼합물을 얻어, 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
단계 3. 메틸 2-(브로모메틸)-4-니트로벤조에이트와 메틸 2-(디브로모메틸)-4-니트로벤조에이트의 혼합물을 THF(400mL)에 용해시키고, 디에틸 포스파이트(1eq) 및 DIPEA(1eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반했다. 용매를 제거한 후 잔류물을 EtOAc(300mL)에 용해시키고 여과하고, 여액을 물(3×150mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 증발시켜, 184g의 2-(브로모메틸)-4-니트로벤조에이트(수율 67%, 2단계에 대함)을 얻었다.
단계 4. DMF(150mL) 중 2-(브로모메틸)-4-니트로벤조에이트(274g, 1mol)와 3-아미노글루타리마이드 하이드로클로라이드(198g, 1.200mol)의 혼합물에 DIPEA(259g, 350mL, 2mol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하고 냉각시키고 물(300mL)로 희석했다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 209g의 3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(72% 수율)을 얻었다.
단계 5. 3-(5-니트로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(145g, 500mmol)을 Pd/C 5%(10mmol)를 포함하는 아세트산(150mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 수소 분위기(30bar) 하에 50℃에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 EtOAc(2×100mL)로 세척하고 합쳐진 여액을 감압 하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 108g의 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(83% 수율)이 얻어진다.
단계 6. 아세트산(100mL) 중 3-(5-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(25.92g, 100mmol)의 현탁액을 +15℃로 냉각시키고 50mL의 물 중 NaNO2(8.3g, 120mmol) 용액으로 점적으로 처리했다. 현탁액을 RT에서 2시간 동안 교반한 다음 물(75mL) 중 CuCN(134.5g, 1.5mol) 및 NaCN(49g, 1mol)의 용액을 30분 동안 적가했다. 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 다음 60℃에서 2시간 동안 가열했다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음, DMF/i-PrOH(1:1)로부터 결정화하여 14g의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(52% 수율)을 얻었다.
단계 7. 1,4-디옥산(150mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(2.69g, 10mmol) 용액에 아세트산(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(60bar) 하에 50℃에서 10시간 동안 교반했다. 완료되면 혼합물을 여과하고 EtOAc(2×100mL)로 세척하고, 합쳐진 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.08g의 3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드를 얻었다(수율 67%).
LCMS: (ESI+) m/z 274.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.46 (s, 3H), 7.79 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.93 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.03 (dtd, J = 12.7, 5.3, 2.3 Hz, 1H).
실시예 2: 3-(5-(아미노메틸- d 2 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(2)의 합성
Figure pct00034
i-PrOD(3mL), DMF(1mL) 및 4M DCl(0.3mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(0.1g, 0.37mmol)과 PtO2(0.05g)의 혼합물을 탈기시키고, 반응 혼합물을 D2 가스(1bar) 하에 RT에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축했다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 2mg의 3-(5-(아미노메틸-d 2 )-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 아세테이트(20% 수율)을 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z 276.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H). 교환 가능한 양성자는 보이지 않는다.
실시예 3: 3-[5-(아미노메틸)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1 H -이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(3)의 합성
Figure pct00035
단계 1. EtOAc/H2O(25/20mL)의 혼합물 중 4-브로모-5-플루오로-2-메틸벤조산(2.0g, 8.62mmol) 용액에 NaBrO3(4.0g, 25.86mmol) 및 NaHSO3(2.7g, 25.86mmol)를 RT에서 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.8g의 5-브로모-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온(40% 수율)을 얻었다.
단계 2. DMF(7mL) 중 5-브로모-6-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온(300mg, 1.30mmol) 용액에 Zn(CN)2(384mg, 3.26mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징했다. 그런 다음 상기 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(227mg, 0.2mmol)를 첨가하고 아르곤으로 10분 동안 퍼징했다. 반응 혼합물을 씰링된 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다. 여액을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 110mg의 6-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(수율 47.6%)을 담황색 고체로 얻었다.
단계 3. 에탄올(10mL) 중 6-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(630mg, 3.56mmol) 용액에 라니 Ni 및 Boc-무수물(3.3mL, 14.26mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 에탄올로 세척했다. 여액을 감압 하에 농축하고 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 600mg의 tert-부틸 ((6-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(59.9% 수율)를 회백색 고체로 얻었다.
단계 4. 0℃의 THF(10mL)와 물(8.0mL)의 혼합물 중 tert-부틸 ((6-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(500mg, 1.88mmol) 용액에 NaOH(227mg, 5.65mmol)를 첨가했다. 그런 다음 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 물에 용해시켰다. EtOAc(20mL)로 추출한 다음 냉각하는 동안 수상을 1(N) HCl로 산화했다. EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척한 후 염수 용액으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 450mg의 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤조산(87% 수율)을 얻었다.
단계 5. 메탄올(8mL) 및 EtOAc(8mL) 중 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤조산(600mg, 2.0mmol) 용액에 TMS-디아조메탄(11mL, 20.06mmol)(디에틸 에테르 중 2M 용액)을-10℃에서 적가했다. 그런 다음 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반했다. 그런 다음 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기층을 물로 세척한 후 염수 용액으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 물질의 600mg의 메틸 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤조에이트를 제공하고, 추가의 정제 없이 다음 단계 합성에 사용했다.
단계 6. THF(20mL) 중 메틸 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤조에이트(900mg, 2.87mmol) 용액에 PPh3(1.51g, 5.75mmol) 및 탄소 CBr4(1.91g, 5.75mmol)를 0℃에서 첨가했다. 그런 다음 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기층을 물로 세척한 후 염수 용액으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 360mg의 메틸 2-(브로모메틸)-4-(((부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-플루오로벤조에이트(31% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
단계 7. tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트를, 상기 반응식 5 및 실시예 방법 5에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 메틸 2-(브로모메틸)-4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-5-플루오로벤조에이트(50.0mg, 0.133mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1.200eq)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(73.8% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 392.2 [M+H]+, (ESI-) m/z 389.9 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.4, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 2.38 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 8. 3-[5-(아미노메틸)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(7.2mg, 0.018mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(97.7% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 292.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.26 (s, 3H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 16.6, 13.4, 5.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.03 (dtd, J = 12.5, 5.3, 2.2 Hz, 1H).
실시예 4: 3-[5-(아미노메틸)-6-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(4)의 합성
Figure pct00036
단계 1. CH2Br2(25mL) 중 4-브로모-3-메틸벤조산(2.5g, 11.628mmol) 용액에 K2HPO4(6.07g, 34.88mmol) 및 Pd(OAc)2(261mg, 1.163mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 씰링된 튜브에서 140℃에서 48시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 750mg의 5-브로모-6-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온(28% 수율)을 얻었다.
단계 2. DMF(15mL) 중 5-브로모-6-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온(1.5g, 6.60mmol) 용액에 Zn(CN)2(1.933g, 16.52mmol)를 첨가한 후 Pd(PPh3)4(0.763g, 0.661mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 10℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응을 빙수로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 900mg의 6-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(78% 수율)을 얻었다.
단계 3. 에탄올(5mL) 중 6-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(400mg, 2.30mmol) 용액에 Boc2O(1.056mL, 4.598mmol)를 첨가한 후 라니 Ni(80mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1bar) 하에 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 360mg의 tert-부틸 ((6-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(56% 수율)를 얻었다.
단계 4. 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸벤조산을, 상기 반응식 2 및 실시예 방법 2에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(6-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(30.0mg, 0.108mmol)를 출발 물질로 사용하여, 합성했다(82% 수율).
단계 5. tert-부틸 N-[(3-하이드록시-6-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트를, 상기 반응식 3 및 실시예 방법 3에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-2-(하이드록시메틸)-5메틸벤조산(26.4mg, 0.089mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성했다(87% 수율).
단계 6. tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트를, 상기 반응식 4 및 실시예 방법 4에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(3-하이드록시-6-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(22.9mg, 0.070mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(21% 수율).
단계 7. 3-[5-(아미노메틸)-6-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(5.1mg, 0.013mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성했다(100% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 288.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO, 300 K) δ 10.98 (s, 1H), 8.19 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 2.02 (ddt, J = 12.8, 5.5, 2.8 Hz, 1H).
실시예 5: 3-[5-(아미노메틸)-4-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(5)의 합성
Figure pct00037
단계 1. DMF(10mL) 중 5-브로모-4-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온(1.00g, 4.35mmol) 용액에 Zn(CN)2(1.24g, 10.87mmol)를 첨가한 후 Pd(PPh3)4(0.753g, 0.652mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응을 빙수로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 500mg의 4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(65% 수율)을 얻었다.
단계 2. 에탄올(10mL) 중 4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤소푸란-5-카보니트릴(500mg, 2.80mmol) 용액에 Boc2O(1.29mL, 5.61mmol)를 첨가한 후 라니 Ni(100mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1bar) 하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 395mg의 tert-부틸 ((6-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(50% 수율)를 얻었다.
단계 3. 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-3-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤조산을, 상기 반응식 2 및 실시예 방법 2에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(4-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(30.0mg, 0.107mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성했다(98.4% 수율).
단계 4. tert-부틸 N-[(4-플루오로-3-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)카바메이트를, 상기 반응식 3 및 실시예 방법 3에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-3-플루오로-2-(하이드록시메틸)벤조산(31.4mg, 0.105mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성했다(58% 수율).
단계 5. tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트를, 상기 반응식 4 및 실시예 방법 4에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(4-플루오로-3-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(20.2mg, 0.061mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(32% 수율).
단계 6. 3-[5-(아미노메틸)-4-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(3.8mg, 0.010mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성했다(100% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 333.1 [M+H+ACN]+
1H NMR (500 MHz, DMSO, 300 K) δ 11.01 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.93 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 2.03 (dtd, J = 12.6, 5.4, 2.3 Hz, 1H).
실시예 6: 3-[5-(아미노메틸)-4-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(6)의 합성
Figure pct00038
단계 1. TFA(10mL) 중 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(2.3g, 11.439mmol) 용액에 탈륨(III) 트리플루오로아세테이트(8.081mg, 14.871mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 DCE로 공비시키고(2회) 탈기된 MeOH(12mL)에 용해시켰다. MgO(968mg, 24.023mmol), LiCl(970mg, 22.879mmol) 및 PdCl2(203mg, 1.144mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 CO 분위기(1bar) 하에 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.55g의 5-브로모-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온(60% 수율)을 얻었다.
단계 2. DMF(15mL) 중 5-브로모-4-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온(1.5g, 6.60mmol) 용액에 Zn(CN)2(1.933g, 16.52mmol)를 첨가하고 Pd(PPh3)4(0.763g, 6.61mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 10℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응을 빙수로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 700mg의 4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(61% 수율)을 얻었다.
단계 3. 에탄올(15mL) 중 4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤소푸란-5-카보니트릴(1.5g, 8.67mmol) 용액에 Boc2O(3.98mL, 17.34mmol)를 첨가한 후 라니 Ni(250mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1bar) 하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축했다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 360mg의 tert-부틸 ((4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(45% 수율)를 얻었다.
단계 4. 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸벤조산을, 상기 반응식 2 및 실시예 방법 2에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(30.0mg, 0.108mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성한다(100.0% 수율).
단계 5. tert-부틸 N-[(3-하이드록시-4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)카바메이트를, 상기 반응식 3 및 실시예 방법 3에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸벤조산(36.1mg, 0.116mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성한다(52% 수율).
단계 6. tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트를, 상기 반응식 4 및 실시예 방법 4에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(3-하이드록시-4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(36.1mg, 0.064mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(15% 수율).
단계 7. 3-[5-(아미노메틸)-4-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(11.8mg, 0.031mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(22.6% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 288.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO, 300 K) δ 10.98 (s, 1H), 8.19 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 2.02 (ddt, J = 12.8, 5.5, 2.8 Hz, 1H).
실시예 7: 3-[5-(아미노메틸)-7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(7)의 합성
Figure pct00039
단계 1. 디옥산(7mL) 중 5-브로모-7-플루오로이소벤조푸란-1(3H)-온(250mg, 1.082mmol) 용액에 Zn(CN)2(254mg, 2.165mmol)를 첨가한 후 Pd2dba3(99mg g, 0.11mmol) 및 잔트포스(94mg, 0.162mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 10℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응을 여과하고, 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 100mg의 7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(52% 수율)을 얻었다.
단계 2. 에탄올(20mL) 중 7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(500mg, 2.825mmol) 용액에 Boc2O(739mg, 3.39mmol)를 첨가한 후 라니 Ni(500mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1bar) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축했다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 300mg의 tert-부틸 ((7-플루오로-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(37% 수율)를 얻었다.
단계 3. 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-2-플루오로-6-(하이드록시메틸)벤조산을, 상기 반응식 2 및 실시예 방법 2에 나타낸 일반 절차를 사용하고 tert-부틸 N-[(7-플루오로-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(30.0mg, 0.107mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성한다(92.4% 수율).
단계 4. tert-부틸 N-[(7-플루오로-3-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트를, 상기 반응식 3 및 실시예 방법 3에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-2-플루오로-6-(하이드록시메틸)벤조산(29.5mg, 0.089mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성했다(77% 수율).
단계 5. tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트를, 상기 반응식 4 및 실시예 방법 4에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(7-플루오로-3-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(20.3mg, 0.061mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(17.9% 수율).
단계 6. 본 화합물을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(4.3mg, 0.011mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성했다(100.0% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 292.1 [M+H]+, m/z 333.1 [M+H+ACN]+
1H NMR (500 MHz, DMSO, 300 K) δ 11.00 (s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J = 10.6, 5.4, 2.8 Hz, 1H).
실시예 8: tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]에틸]카바메이트(9) 및 3-{5-[(1S)-1-아미노에틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온(8)의 합성
Figure pct00040
단계 1. THF(50mL) 중 5-아세틸이소벤조푸란-1(3H)-온(3.0g, 17.04mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.27g, 18.74mmol) 용액에 Ti(OEt)4(7.14mL, 34.08mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 THF 중 NaBH4(2.57g, 68.16mmol)의 현탁액에 -60℃에서 적가하고 천천히 RT로 가온하였다. 반응 혼합물을 MeOH(10mL)로 켄칭하고 염수 용액에 붓고 여과하고 물로 희석했다. 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.8g의 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(58% 수율)를 백색 고체로 제공했다.
단계 2. 1,4-디옥산(2mL) 중 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(510mg, 1.815mmol) 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl을 10℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 농축하여, 315mg의 (S)-5-(1-아미노에틸)이소벤조푸란-1(3H)-온(97% 수율)을 얻은 후 다음 단계로 진헹?g다.
단계 3. THF/H2O(30/20mL) 중 (S)-5-(1-아미노에틸)이소벤조푸란-1(3H)-온(2.3g, 12.99mmol) 용액에 Boc2O(4.47mL, 19.49mmol) 및 NaHCO3(2.18g, 25.98mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.9g의 tert-부틸 (S)-(1-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)카바메이트(52% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
단계 4. THF/H2O(6/24mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)카바메이트(1.9g, 6.85mol) 용액에 NaOH(412mg, 10.29mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 10% HCl 용액으로 산화(pH ~5)하고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 1.75g의 (S)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-2-(하이드록시메틸)벤조산(88.5% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
단계 5. MeOH/EtOAc(6/6mL) 중 (S)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-2-(하이드록시메틸)벤조산(1.0g, 3.37mmol) 용액에 TMS-디아조메탄(0.912mL, 16.89mmol)을 -10℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 빙수로 켄칭했다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하여, 1.1g의 메틸 (S)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-2-(하이드록시메틸)벤조에이트(조 물질)을 얻었다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6. THF(15mL) 중 메틸 (S)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-2-(하이드록시메틸)벤조에이트(1.1g, 3.56mmol, 조 물질) 용액에 PPh3(1.76g, 5.34mmol) 및 CBr4(1.4g, 5.34mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 빙수로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 610mg의 메틸 (S)-2-(브로모메틸)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)벤조에이트(36% 수율, 2 단계에 대함)을 백색 고체로 얻었다.
단계 7. tert-부틸 N-[(1S)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]에틸]카바메이트를, 상기 반응식 5 및 실시예 방법 5에 나타낸 일반 절차를 사용하고 메틸 2-(브로모메틸)-4-[(1S)-1-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}에틸]벤조에이트(50.0mg, 0.134mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1.200eq)를 출발 물질로 사용하여 합성한다(67% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 387.8 [M+H]+, (ESI-) m/z) 385.9 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.2, 5.0 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 12H).
단계 8. 3-{5-[(1S)-1-아미노에틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온을, 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(30.0mg, 0.077mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(95% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 287.8 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.54 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.1, 3.4, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 17.4, 10.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.02 (ddq, J = 10.3, 5.3, 3.1, 2.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 9: tert-부틸 N-[(1R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]에틸]카바메이트(11) 및 3-{5-[(1R)-1-아미노에틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온(10)의 합성
Figure pct00041
단계 1. THF(50mL) 중 5-아세틸이소벤조푸란-1(3H)-온(3.5g, 19.88mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.65mmol) 용액에 Ti(OEt)4(8.34mL, 39.90mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 70℃에서 교반한다. 이후 반응 혼합물을 THF 중 NaBH4(3.00g, 79.5mmol)의 현탁액에 -60℃에서 적가하고 천천히 RT로 가온하였다. 반응 혼합물을 MeOH(10mL)로 켄칭하고 염수 용액에 붓고, 여과하고 물로 희석했다. 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.8g의 (R)-2-메틸-N-((R)-1-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(50% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2. 1,4-디옥산(2mL) 중 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(510mg, 1.815mmol) 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl을 10℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고 농축하여, 2.1g의 (R)-5-(1-아미노에틸)이소벤조푸란-1(3H)-온(95% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
단계 3. THF/H2O(20/20mL) 중 (R)-5-(1-아미노에틸)이소벤조푸란-1(3H)-온(2.1g, 11.86mmol) 용액에 Boc2O 및 NaHCO3를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한다. 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.6g의 tert-부틸 (R)-(1-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)카바메이트(79% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
단계 4. THF/H2O(6/24mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)카바메이트(1.6g, 5.77mol) 용액에 NaOH(347mg, 8.66mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 10% HCl 용액으로 산화(pH ~5)하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여, 1.51g의 (R)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-2-(하이드록시메틸)벤조산을 백색 고체(88.5% 수율)로 얻었다.
단계 5. MeOH/EtOAc(8/8mL) 중 (R)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-2-(하이드록시메틸)벤조산(1.5g, 5.068mmol) 용액에 TMS-디아조메탄(12.66mL, 25.33mmol)을 -10℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 빙수로 켄칭했다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 농축하여, 1.67g의 메틸 (R)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-2-(하이드록시메틸)벤조에이트(조 물질)를 얻었다. 조 물질은 정제하지 않고 다음 단계로 진행했다.
단계 6. THF(20mL) 중 메틸 (R)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-2-(하이드록시메틸)벤조에이트(1.67g, 5.405mmol, 조 물질)의 교반 용액에 PPh3(2.68g, 8.10mmol) 및 CBr4(2.12g, 8.10mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 빙수로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 610mg의 메틸 (R)-2-(브로모메틸)-4-(1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)벤조에이트(30% 수율, 2 단계에 대함)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 7. tert-부틸 N-[(1R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]에틸]카바메이트를, 상기 반응식 5 및 실시예 방법 5에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 메틸 2-(브로모메틸)-4-[(1R)-1-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}에틸]벤조에이트(50.0mg, 0.134mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1.200eq)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(66.8% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 388.25 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 17.2, 5.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 8. 3-{5-[(1R)-1-아미노에틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일} 피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드를, 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고 tert-부틸 N-[(1R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]에틸]카바메이트(15.0mg, 0.039mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(95% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 287.9 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.9, 3.1, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 17.5, 10.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 17.5, 9.4 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 17.5, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 10: N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}아세트아미드(12)의 합성
Figure pct00042
3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(20.0mg, 0.065mmol)를 DMF (2.0mL)에 용해시키고, DIPEA(0.034mL, 0.194mmol)를 하나의 부분으로 첨가했다. 아세틸 클로라이드(7μL, 0.093mmol)를 하나의 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반했다. DMF를 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 9.6mg의 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}아세트아미드(47% 수율)를 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z 330.0 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.6, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H).
실시예 11: N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}아세트아미드(13)의 합성
Figure pct00043
3-[5-(아미노메틸)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(10.1mg, 0.031mmol), DMAP(0.4mg, 0.003mmol), DIPEA(11μL, 0.062mmol) 및 DMF(1.0mL)의 혼합물에 아세트산 무수물(3μL, 0.031mmol)을 첨가했다. 반응을 RT에서 12시간 동안 교반했다. 반응이 완료되면 혼합물을 증발시키고 건조 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 5.4mg의 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}아세트아미드(52.1% 수율)를 백색 고체로서 제공했다.
LCMS: (ESI+) m/z 334.0 [M+H]+, (ESI-) m/z 332.0 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.8, 5.4, 2.3 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H).
실시예 12: N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}-2-에톡시아세트아미드(14)의 합성
Figure pct00044
3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(20.0mg, 0.065mmol)를 DMF(2.0mL)에 용해시키고, DIPEA(34μL, 0.194mmol)를 하나의 부분으로 첨가했다. 2-에톡시아세틸 클로라이드(11μL, 0.097mmol)를 하나의 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반했다. DMF를 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 9.9mg의 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}-2-에톡시아세트아미드(42% 수율)를 제공했다.
LCMS: (ESI+) m/z 360.0 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 3H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 13: 3-{5-[(부틸아미노)메틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온(15)의 합성
Figure pct00045
DMF(1.0mL) 중 3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(60.0mg, 0.194mmol) 용액에 DIPEA(135μL, 0.775mmol) 및 요오도부탄(24μL, 0.213mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 소량의 물/DMSO에 재용해시키고 제조용 HPLC로 정제하여, 2.8mg의 3-{5-[(부틸아미노)메틸]-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일}피페리딘-2,6-디온 포르메이트(3.9% 수율)를 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z 330.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.22 (s, 1H, formic acid), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.00 (ddt, J = 10.6, 5.2, 2.7 Hz, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.42 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 교환 가능한 양성자가 보이지 않음
실시예 14: 3-(5-((디메틸아미노)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(16)의 합성
Figure pct00046
물/1,4-디옥산(1/1, 2mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(70mg, 0.226mmol) 용액에 0.1mL의 37% 포름알데하이드(6eq)를 첨가했다. 반응을 RT에서 6시간 동안 교반하고 NaBH3CN(10eq)을 첨가했다. 그런 다음 반응을 RT에서 2일간 교반하고 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 제조용 TLC로 정제하여, 13.0mg의 3-(5-((디메틸아미노)메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(19% 수율)을 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z ) 302.0 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.16 (d, J = 75.8 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 19.7, 17.7 Hz, 4H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.69 (m, 3H), 2.69 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.42 (qd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J = 10.2, 5.1, 3.1 Hz, 1H).
실시예 15: 3-(5-(하이드록시메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(17)의 합성
Figure pct00047
3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(100mg, 0.31mmol)을 DMF(2mL)에 용해시켰다. (트리부틸스탄닐)메탄올(149.0mg, 0.46mmol, 1.5eq) 및 Pd(PPh3)4(35mg, 0.031mmol, 0.1eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여, 8mg의 3-(5-(하이드록시메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(9% 수율)을 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z 275.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.92 (br. s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 15.6, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
실시예 16: {3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-2,6-디옥소피페리딘-1-일}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(18)의 합성
Figure pct00048
단계 1. ACN (2.0mL) 중 3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(120.0mg, 0.387mmol)의 현탁액에 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(101.4mg, 0.407mmol)를 첨가하고 DIPEA(0.169mL, 0.969mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 135.0mg의 벤질 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트를 얻었다(85% 수율).
단계 2. 바이알에 벤질 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(104.0mg, 0.255mmol), Cs2CO3(91.5mg, 0.281mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(94.3mg, 0.255mmol), DMF(2.5mL)를 배치한 후, 클로로메틸 피발레이트(40μL, 0.278mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축하고, 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 100.0mg의 3-[5-({[(벤질옥시)카보닐]아미노}메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-2,6-디옥소피페리딘-1-일}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트를 얻었다(75% 수율).
단계 3. 에탄올(10.0mL) 중 {3-[5-({[(벤질옥시)카보닐]아미노}메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-2,6-디옥소피페리딘-1일}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(100.0mg, 0.192mmol) 용액에 Pd/C(10.0mg, 10% wt)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1bar) 하에 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하고 제조용 HPLC로 정제하여, 36.0mg의 {3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]-2,6-디옥소피페리딘-1-일}메틸 2,2-디메틸프로파노에이트(48% 수율)를 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z 388.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.14 (ddd, J = 17.6, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 17.5, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 2.44 (qd, J = 13.4, 4.3 Hz, 2H), 2.10 (dtt, J = 9.0, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 1.13 (s, 9H).
실시예 17: [2-({[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바모일)페닐]메틸 아세테이트(19)의 합성
Figure pct00049
[2-({[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바모일)페닐]메틸 아세테이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 2-(아세톡시메틸)벤조산(30.0mg, 0.0.154mmol) 및 3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1.0eq)를 출발 물질로 사용하여 합성했다(59% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 450.15 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 16.9, 4.1 2.1 Hz, 1H), 2.33 (qd, J = 13.2, 4.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.92 (s, 3H).
실시예 18: N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}-2-(하이드록시메틸)벤즈아미드(20)의 합성
Figure pct00050
N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}-2-(하이드록시메틸)벤즈아미드를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 2-(하이드록시메틸)벤조산(49.1mg, 0.323mmol) 및 3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1.0eq)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(3.4% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 408.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 17.4, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 17.1, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 2.41 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H).
실시예 19: 2-[1-({[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바모일)-2-메틸프로판-2-일]-3,5-디메틸페닐 아세테이트(21)의 합성
Figure pct00051
2-[1-({[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바모일)-2-메틸프로판-2-일]-3,5-디메틸페닐 아세테이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 3-(2-아세톡시-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부틸산(30.0mg, 0.113mmol) 및 3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(1.2eq)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(80% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 520.0 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 3H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (ddq, J = 10.4, 5.3, 3.1, 2.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H).
실시예 20: 4-(((((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바모일)옥시)메틸)페닐 아세테이트(22)의 합성
Figure pct00052
DMF(1mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(25mg, 0.081mmol) 및 DIPEA(3eq) 용액에 4-(아세톡시)벤질 클로로포르메이트(28mg, 0.121mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 11.0mg의 4-(((((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바모일)옥시)메틸)페닐 아세테이트(28% 수율)를 제공했다.
LCMS: (ESI+) m/z 466.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 7.95 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.5, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (ddq, J = 10.2, 5.1, 2.8, 2.1 Hz, 1H)
실시예 21: 1-((((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바모일)옥시)에틸 이소부티레이트(23)의 합성
Figure pct00053
DMF(1mL) 중 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(25mg, 0.081mmol) 및 1-(((4-니트로페녹시)카보닐)옥시)에틸 이소부티레이트(26.4mg, 0.089mmol) 용액에 DIPEA(0.028mL, 0.161mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 15.8mg의 1-((((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바모일)옥시)에틸 이소부티레이트(45.4% 수율)를 제공했다.
LCMS: (ESI+) m/z) 430.1 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 17.4, 2.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.51 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 (qd, J = 13.4, 4.6 Hz, 1H), 2.01 (ddq, J = 10.4, 5.2, 3.1, 2.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 6H).
실시예 22: (5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(24)의 합성
Figure pct00054
10mL 바이알에 3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(20.0mg, 0.065mmol), (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-니트로페닐 카보네이트(21.0mg, 0.071mmol) 및 DMF(1mL)를 배치하였다. DIPEA(0.022mL, 0.129mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 21.4mg의 (5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(77% 수율)를 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z 430.3 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.05 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 17.8, 12.8, 4.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (dtd, J = 12.6, 5.2, 2.2 Hz, 1H).
실시예 23: tert-부틸 (2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트(26) 및 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드(25)의 합성
Figure pct00055
단계 1. tert-부틸 (2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2,6-디온 하이드로클로라이드(60mg, 0.194mmol) 및 (tert-부톡시카보닐)글리신(1.200eq)을 출발 물질로 사용하여 합성했다(86% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 331.2 [M+H-BOC]+; m/z 429.3 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 4H), 3.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 2. 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 (2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트(51.7mg, 0.120mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(31% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 331.3 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 22.7, 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.20 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.91 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 17.2, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 2.40 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.5, 5.2, 2.2 Hz, 1H).
실시예 24: tert-부틸 ((S)-1-(((2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(30), tert-부틸 ((S)-1-(((2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(29), (S)-2-아미노-N-((2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드(28) 및 (S)-2-아미노-N-((2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드(27)의 합성
Figure pct00056
단계 1. 3-[5-(아미노메틸)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(60.0mg, 0.194mmol) 및 Boc-His-OH(59.3mg, 0.232mmol)를 DMF(6mL)에 용해시켰다. DIPEA(0.074mL, 0.426mmol)를 첨가한 후, HATU(88.4mg, 0.232mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 41mg의 tert-부틸 ((S)-1-(((2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(41% 수율) 및 21.0mg의 tert-부틸 ((S)-1-(((2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(21% 수율)를 얻었다.
tert-부틸 ((S)-1-(((2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
LCMS: (ESI+) m/z 511.6 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.99 (s, 2H), 10.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 5H), 3.11 (dd, J = 15.0, 5.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
tert-부틸 ((S)-1-(((2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
LCMS: (ESI+) m/z 511.6 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 5H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.62 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.01 (ddd, J = 10.4, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 2a. (S)-2-아미노-N-((2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 ((S)-1-(((2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(10.0mg, 0.020mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(100% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 411.0 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 14.58 (s, 1H), 14.26 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.25 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.52 (s, 3H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 17.5, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.02 (dtd, J = 12.4, 5.1, 2.1 Hz, 1H).
단계 2b. (S)-2-아미노-N-((2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판아미드를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 ((S)-1-(((2-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(10.0mg, 0.020mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(100% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 411.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 14.71 (s, 1H), 14.39 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 2.93 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.02 (ddd, J = 10.2, 5.2, 3.1 Hz, 1H).
실시예 25: tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(31) 및 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-메틸부탄아미드(32)의 합성
Figure pct00057
단계 1. tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(50mg, 0.161mmol) 및 (tert-부톡시카보닐)발린(1.200eq)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(76% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 471.6 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.21 (m, 4H), 3.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.4 Hz, 9H), 0.84 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)
단계 2. 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-메틸부탄아미드를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(88.8mg, 0.188mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(92% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 372.8 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.24 (m, 4H), 3.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
실시예 26: tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(33) 및 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-메틸프로판아미드(34)의 합성
Figure pct00058
단계 1. tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1의 일반 절차를 사용하고, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2,6-피페리딘-26-디온 하이드로클로라이드(30mg, 0.097mmol) 및 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로파노산(1.200eq)을 출발 물질로 사용하여 합성한다(67% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 358.8 [M+H-BOC]+; (ESI-) m/z 457.0 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 53.9, 17.2 Hz, 4H), 2.91 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.5, 2.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.99 (ddd, J = 10.4, 5.3, 3.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 9.6 Hz, 9H).
단계 2. 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-2-메틸프로판아미드를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(26.1mg, 0.057mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성했다(83% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 358.9
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 2.91 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.01 (dtd, J = 12.5, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 1.5 Hz, 6H)
실시예 27: tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(35) 및 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드(37)의 합성
Figure pct00059
단계 1. tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(50mg, 0.161mmol) 및 (tert-부톡시카보닐)트립토판(1.200eq)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(66% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 460.3 [M+H-BOC]+; (ESI-) m/z 558.4 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 5H), 3.11 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 19.0, 13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.34 (s, 9H)
단계 2. 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(15.0mg, 0.027mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(63.3% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 460.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.19 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).
실시예 28: N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로펜아미드(36)의 합성
Figure pct00060
N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로펜아미드를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(40mg, 0.129mmol) 및 3-인돌프로피온산(26.9mg, 0.142mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(70% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 445.15 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 4.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (ddd, J = 17.4, 13.9, 5.6 Hz, 2H), 2.64 (ddd, J = 17.0, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 26.4, 13.3, 4.2 Hz, 1H).
실시예 29: 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-5-구아니디노펜탄아미드(38)의 합성
Figure pct00061
단계 1. tert-부틸 N-(4-{[[(Z)-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}({[(tert-부톡시)카보닐]이미노})메틸]아미노}-1-({[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바모일)부틸)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(40mg, 0.129mmol) 및 (E)-N2,Nω,Nω'-트리스(tert-부톡시카보닐)아르기닌(1.200eq)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(93% 수율).
단계 2. 2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-5-구아니디노펜탄아미드를 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-(4-{[(Z)-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}({[(tert-부톡시)카보닐]이미노})메틸]아미노}-1-({[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바모일)부틸)카바메이트(87.6mg, 0.120mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성했다(50% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 430.4 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.02 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.23 (m, 4H), 3.75 (td, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (ddd, J = 26.3, 13.2, 4.3 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J = 10.3, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H)
실시예 30: (2S,3R)-2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-하이드록시부탄아미드(39)의 합성
Figure pct00062
단계 1. tert-부틸 ((2S,3R)-1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(84.8mg, 0.274mmol) 및 (tert-부톡시카보닐)-L-트레오닌(1.000eq)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(69% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 375.0 [M+H-BOC]+; (ESI-) m/z 473.1 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 4H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 17.4, 13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.4, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (qd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.08 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 3H)
단계 2. (2S,3R)-2-아미노-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-하이드록시부탄아미드를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 ((2S,3R)-1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(70.5mg, 0.149mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(100% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 375.2 [M+H]+; (ESI-) m/z 373.2 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.69 - 10.60 (m, 1H), 8.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.02 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 17.3, 13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 2.06 (dtd, J = 13.0, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 3H)
실시예 31: 벤질 ((2S,3R)-1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(40)의 합성
Figure pct00063
벤질 (2S,3R)1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시-1-옥소부탄-2-일)카바메이트를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1의 일반 절차를 사용하고, 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(30mg, 0.097mmol) 및 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-하이드록시부탄산(1.200eq)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(64% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 508.4 [M+H]+; (ESI-) m/z 506.8
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 3H), 4.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.21 (m, 4H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.38 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 32: 벤질 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(41)의 합성
Figure pct00064
상기 화합물을, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차 및 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(30mg, 0.097mmol) 및 ((벤질옥시)카보닐)티로신(1.200eq)을 출발 물질로 사용하여 합성했다(52.7% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 570.3 [M+H]+; (ESI-) m/z 569.1
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 2H), 4.49 - 4.18 (m, 5H), 2.91 (ddd, J = 19.3, 12.8, 5.3 Hz, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.01 (s, 1H).
실시예 33: N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드(42)의 합성
Figure pct00065
상기 화합물을, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차 및 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(40mg, 0.129mmol) 및 3-(4-클로로페닐)프로피온산(26.2mg, 0.142mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(수율).
LCMS: (ESI+) m/z 440.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 17.4, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.41 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.03 (ddq, J = 10.4, 5.2, 2.7 Hz, 1H).
실시예 34: (2S)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(43)의 합성
Figure pct00066
단계 1. 본 단계를, 상기 반응식 1 및 실시예 방법 1에 나타낸 일반 절차 및 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(86.3mg, 0.279mmol) 및 (tert-부톡시카보닐)-L-프롤린(50mg, 0.232mmol)을 출발 물질로 사용하여 수행했다(56.3% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 371.0 [M+H-BOC]+; (ESI-) m/z 469.1 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO, T=353K) δ 10.62 (s, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 4H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 3.42 (ddd, J = 10.3, 7.6, 5.3 Hz, 1H), 3.35 (dt, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 17.4, 13.4, 5.5 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.4, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 2.41 (qd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 2.13 (tt, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.36 (s, 9H)
단계 2. 본 단계를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(56.9mg, 0.121mmol)을 출발 물질로 사용하여 수행했다(99.6% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 371.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.18 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 66.2, 17.6 Hz, 2H), 4.22 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 3.22 (ddq, J = 23.6, 11.8, 6.4 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.01 (dtd, J = 12.7, 5.3, 2.3 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 3H)
실시예 35: 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(44)의 합성
Figure pct00067
단계 1. 건조 MeOH(600mL) 중 4-하이드록시프탈산(30g, 164.7mmol) 용액에 농축 H2SO4(5mL)를 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. RT로 냉각한 후, 메탄올을 증발시키고 혼합물을 DCM으로 희석한 후 NaHCO3 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에 농축하여 디메틸 4-하이드록시 프탈레이트가 정량적으로 수율로 얻어졌다.
단계 2. 10℃로 냉각한 농축 H2SO4(300mL) 중 디메틸 4-하이드록시프탈레이트(30g, 142.7mmol) 용액에 65% HNO3(16.5mL)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 디메틸 4-하이드록시-3-니트로프탈레이트와 디메틸 4-하이드록시-5-니트로프탈레이트의 혼합물을 얻어 컬럼 크로마토그래피로 분리했다.
단계 3. 아르곤 분위기 하에 건조 MeOH(100mL) 중 4-하이드록시-3-니트로프탈레이트(5g, 19.6mmol) 용액에 Pd/C(5% w.t.)를 첨가했다. 플라스크에 수소로 3회 충전/배출했다. 용액을 수소 분위기(1bar) 하에 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비된 후, 용매를 증발시켜 3.97g의 디메틸 3-아미노-4-하이드록시프탈레이트(90% 수율)를 얻었다.
단계 4. 디메틸 3-아미노-4-하이드록시프탈레이트(3.97g, 17.6mmol)와 농축 수성 HCl(100mL)의 혼합물을 6시간 동안 환류하고 감압 하에 증발시켜, 2.84g의 3-아미노-4-하이드록시프탈산 하이드로클로라이드를 얻었다.
단계 5. 3-아미노-4-하이드록시프탈산 하이드로클로라이드(2.84g, 12.1mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(2g, 18.2mmol), 아세토니트릴(26mL), 아세트산(7mL) 및 트리에틸아민(8.3mL)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 그런 다음 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물에 부었다. 침전된 고체를 수집하고 건조하여 1.73g의 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(43% 수율)을 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z 290.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.01 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 2.88 (tdd, J = 15.7, 4.6, 2.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H).
실시예 36: 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피롤리딘-2,5-디온(50)의 합성
Figure pct00068
단계 1. 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-(하이드록시메틸)벤조산을, 상기 반응식 2 및 실시예 방법 2에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 ((1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(500mg, 1.9mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성했다(94% 수율).
단계 2. tert-부틸 ((3-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트를, 상기 반응식 3 및 실시예 방법 3에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-(하이드록시메틸)벤조산(430mg, 1.53mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성했다(81% 수율).
단계 3. tert-부틸 ((2-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바메이트를, 상기 반응식 4 및 실시예 방법 4에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 ((3-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(50mg, 0.18mmol) 및 3-아미노피롤리딘-2,5-디온 하이드로클로라이드(1eq)을 출발 물질로 사용하여 합성했다.
LCMS: (ESI+) m/z 360.1 [M+H]+; (ESI-) m/z 358.1 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 130.4, 17.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 4. 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피롤리딘-2,5-디온을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 ((2-(2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바메이트(64.3mg, 0.18mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(12% 수율, 2단계).
LCMS: (ESI-) m/z 258.0 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 133.2, 17.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H).
실시예 37: 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온-5,5-d 2 (51)
Figure pct00069
단계 1. tert-부틸 ((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일-5,5-d2)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바메이트를, 상기 반응식 4 및 실시예 방법 4에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 ((3-하이드록시-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(50mg, 0.18mmol) 및 3-아미노피롤리딘-2,5-디온-3,5,5-d3(1eq)를 출발 물질로 사용하여 합성했다(39% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 376.3 [M+H]+
단계 2. 3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온-5,5-d2를, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 ((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일-5,5-d2)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바메이트(27mg, 0.073mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(15% 수율).
LCMS: (ESI+/ESI-) 276.0 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.18 (d, J = 45.7 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 4.18 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 12.6, 5.2 Hz, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 1H).
실시예 38: 3-[5-(아미노메틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(52)의 합성
Figure pct00070
단계 1. DMF(5mL) 중 5-브로모-6-메틸이소벤조푸란-1(3H)-온(500mg, 2.21mmol) 용액에 Zn(CN)2(648.7mg, 5.52mmol)를 첨가한 후, Pd(PPh3)4(255mg, 0.221mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응을 빙수로 켄칭하고 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 314mg의 3-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카보니트릴(82% 수율)을 얻었다.
단계 2. 에탄올(5mL) 중 3-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤소푸란-5-카보니트릴(400mg, 2.30mmol) 용액에 Boc2O(1.056mL, 4.598mmol)를 첨가한 후, 라니 Ni(80mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1bar) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 320mg의 tert-부틸 ((3-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)카바메이트(50% 수율)를 얻었다.
단계 3. 4-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-2-(1-하이드록시에틸)벤조산을, 상기 반응식 2 및 실시예 방법 2에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(3-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(32.0mg, 0.115mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(99.8% 수율).
단계 4. tert-부틸 N-[(3-하이드록시-3-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트를, 상기 반응식 3 및 실시예 방법 3에 나타낸 일반 절차를 사용하고, 4-({[(tert-부톡시)카보닐]아미노}메틸)-2-(1-하이드록시에틸)벤조산(33.5mg, 0.114mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하였다(80.0% 수율).
단계 5. tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트를, 상기 반응식 4 및 실시예 방법 4에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-[(3-하이드록시-3-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]카바메이트(33.3mg, 0.091mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(4.0% 수율).
단계 6. 3-[5-(아미노메틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 B에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 N-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]메틸}카바메이트(1.4mg, 0.004mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성했다(100% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 288.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 13.0, 6.7 Hz, 3H).
실시예 39: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산(54)의 합성
Figure pct00071
바이알에 3-(5-브로모-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(50.0mg, 0.147mmol), Mo(CO)6(0.035mL, 0.256mmol), DMAP(35.8mg, 0.293mmol), Pd2(dba)3(13.4mg, 0.015mmol), 트리-tert-부틸포스판 트리플루오로보레이트(8.5mg, 0.029mmol), 1,4-디옥산(2.0mL), H2O(0.200mL) 및 DIPEA(51μL, 0.293mmol)를 배치했다. 반응을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30분 동안 수행하였다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 13.0mg의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산(28% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
LCMS: (ESI+) m/z 307.0 [M+H]+; (ESI-) m/z 304.9 [M-H]-
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.1, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.03 (dtd, J = 12.8, 5.4, 2.3 Hz, 1H)
실시예 40: (S)-3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온(48)의 합성
Figure pct00072
단계 1. ACN(6mL) 중 메틸 2-브로모메틸-4-시아노벤조에이트(114.0mg, 0.448mmol) 및 (S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 하이드로브로마이드(100.0mg, 0.448mmol) 용액에 DIPEA(0.390mL, 2.242mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 63.0mg의 메틸 (S)-4-시아노-2-(((3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(47% 수율)를 얻었다.
단계 2. 건조 톨루엔(6mL) 중 (S)-4-시아노-2-(((3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(67.0mg, 0.212mmol)의 현탁액에 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 어덕트(5.4mg, 0.021mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 45mg의 (S)-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(74% 수율)을 얻었다.
단계 3. DMF(1.5mL)와 THF(2.5mL)의 혼합물 중 (S)-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(25.0mg, 0.088mmol) 및 Boc2O(38.5mg, 0.176mmol) 용액에 라니 니켈(33mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소(1bar) 하에 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 18.2mg의 tert-부틸 (S)-((2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바메이트(53% 수율)를 얻었다.
단계 4. (S)-3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 (S)-((2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바메이트(18.2mg, 0.047mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(90% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 288.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.73 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.84 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 1.92 (dq, J = 12.9, 5.1, 4.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H).
실시예 41: (R)-3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온(49)의 합성
Figure pct00073
단계 1. ACN(3mL) 중 메틸 2-브로모메틸-4-시아노벤조에이트(57.0mg, 0.224mmol) 및 (R)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 하이드로브로마이드(50.0mg, 0.224mmol) 용액에 DIPEA(0.195mL, 1.121mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반했다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 37.0mg의 메틸 (R)-4-시아노-2-(((3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(52% 수율)를 얻었다.
단계 2. 건조 톨루엔(3mL) 중 (R)-4-시아노-2-(((3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)벤조에이트(37.0mg, 0.117mmol)의 현탁액에 비스(트리메틸알루미늄)-1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 어덕트(3.0mg, 0.012mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 17mg의 (R)-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(51% 수율)을 얻었다.
단계 3. DMF(1.0mL)와 THF(1.5mL)의 혼합물 중 (R)-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-카보니트릴(15.0mg, 0.053mmol) 및 Boc2O(23.1mg, 0.106mmol) 용액에 라니 니켈(20mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소(1bar) 하에 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여, 11.1mg의 tert-부틸 (R)-((2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바메이트(54% 수율)를 얻었다.
단계 4. (R)-3-(5-(아미노메틸)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온을, 상기 반응식 6 및 실시예 방법 6의 절차 A에 나타낸 일반 절차를 사용하고, tert-부틸 (R)-((2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)카바메이트(11.1mg, 0.029mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하였다(72% 수율).
LCMS: (ESI+) m/z 288.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (br s, 2H), 4.72 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.92 (dq, J = 12.9, 5.2, 4.2 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H).
실시예 42 내지 50: 분해 검정, 세포 생존율 검정 및 세포 생존 검정
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 42: 형광 편광(FP) 검정
CRBN-DDB1 단백질 복합체를 Cy5-표지된 탈리도마이드 및 시험할 화합물(이하 "시험 화합물")과 혼합했다. 시험 용액에는 50mM 트리스 pH = 7.0, 200mM NaCl, 0.02% v/v Tween-20, 2mM DTT, 5nM Cy5-표지된 탈리도마이드(추적자), 25nM CRBN-DDB1 단백질, 2% v/v DMSO가 함유되었다. 시험 용액을 384웰 검정 플레이트에 추가했다.
플레이트를 스핀다운(1분, 1,000rpm, 22℃)한 다음, 주파수를 레벨 3으로 설정한 상태에서 실온(20 내지 25℃)에서 10분간 진동교반기를 사용하여 진탕하였다. 단백질 및 추적자가 있는 검정 플레이트는 플레이트 판독기로 판독하기 전에 실온(20 내지 25℃)에서 60분 동안 항온배양했다. 판독(형광 편광)은 Cy5 FP 필터세트(590nm/675nm)를 사용하여 Pherastar 플레이트 판독기로 수행했다.
Ki 값을 측정하기 위해, 다양한 농도의 시험 화합물로 FP 실험을 수행했다.
경쟁 억제제의 Ki 값은 화합물 농도와 측정된 형광 편광 사이의 관계에 대한 IC50 값, Cy5-T 및 CRBN/DDB1 복합체의 Kd 값, 변위 검정에서의 단백질 및 추적자의 농도에 기초한 방정식을 사용하여 계산했다(문헌[Z. Nikolovska-Coleska et al., Analytical Biochemistry 332 (2004) 261-273]에 설명되어 있음).
형광 편광(FP) 검정 - 결과
화합물들을 Ki로 정의된 CRBN에 대한 친화도에 따라 분류한다. 아래 표 3에 보고된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물에 대해 보고된 것과 유사한 친화력 범위 내에서 CRBN-DDB1 단백질과 상호 작용한다.
CRBN 결합 Ki[μM]는 다음과 같이 표시된다:
A<0.5μM
0.5μM≤B≤1μM
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 43: SALL4 분해 검정 - Kelly 세포주
본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물의 Kelly 세포주에서 SALL4 분해에 미치는 영향을 이하의 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사했다.
Kelly 세포를 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청(FBS)을 보충한 RPMI-1640 배지에서 유지하였다. 세포를 6웰 또는 12웰 플레이트에 씨딩하고, 시험할 화합물을 원하는 농도 범위로 추가했다. 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 24시간의 항온배양(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 준비했다. BCA 검정을 통해 단백질의 양을 측정하고, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔에 로딩했다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 밀도측정 분석을 구현하여, 나중에 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻었다.
100nM 화합물로 24시간 처리한 결과는 아래 표 4에 나와 있다.
Figure pct00078
탈리도마이드, 레날리도마이드, 화합물 1 및 44도 0.01 내지 1μM의 농도에서 24시간 동안 시험했다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 낮은 농도(0.01μM)에서 SALL4의 강력한 분해(>50%)를 유도하는 반면, 레날리도마이드 및 탈리도마이드는 활성이 더 낮았다.
표 4 및 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 참조 화합물보다 낮은 농도로 Kelly(신경모세포종) 세포주에서 SALL4 단백질의 분해를 유도한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항암 약물 후보로서 유용할 수 있다.
실시예 44: Kelly 세포주에서의 SALL4 분해 - 시간 경과
본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물로 처리한 후 Kelly 세포주에서 SALL4 분해의 시간 경과도 분석하였다.
Kelly 세포를 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청(FBS)을 보충한 RPMI-1640 배지에서 유지하였다. 세포를 6웰 또는 12웰 플레이트에 씨딩하고, 시험할 화합물을 원하는 농도 범위로 추가했다. 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 특정 시간 기간 동안의 항온배양(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 준비했다. BCA 검정을 통해 단백질의 양을 측정하고, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔에 로딩했다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 밀도측정 분석을 구현하여, 나중에 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻었다.
본 검정에서 시험한 화합물은 0.1μM의 농도의 레날리도마이드, 화합물 1 및 44를 3, 6, 12, 24, 48 및 72시간 동안 사용했다. 결과는 도 2에 나와 있다. 상기 도면에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 레날리도마이드보다 더 빠르고 더 효과적으로 SALL4를 분해하였으며, 이는 본 발명의 화합물이 참조 화합물보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있음을 시사한다.
실시예 45: GSPT1 분해 검정 - Hep3B 세포주
본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물이 Hep3B 세포주에서 GSPT1 분해에 미치는 영향을 이하의 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사하였다.
Hep3B 세포를 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청(FBS)을 보충한 EMEM 배지에서 유지하였다. 세포를 6웰 또는 12웰 플레이트에 씨딩하고, 시험할 화합물을 원하는 농도 범위로 첨가했다. 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 24시간의 항온배양(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 준비했다. BCA 검정을 통해 단백질의 양을 측정하고, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔에 로딩했다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 밀도측정 분석을 구현하여, 나중에 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻었다. 밀도측정값은 로딩 대조군에 대해 정규화하여 DMSO 대조군의 [%]로 계산했다.
1uM 및 10uM 화합물로 24시간 처리한 결과는 아래 표 5에 나와 있다.
Figure pct00079
표 5 및 도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 Hep3B 세포주에서 GSPT1 단백질의 분해를 유도한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항암 약물 후보로서 유용할 수 있다.
실시예 46: 이카로스 분해 검정 - H929 세포주
본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물이 H929 세포주에서 이카로스 분해에 미치는 영향을 상기 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사하였다.
H929 세포를 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청(FBS)을 보충한 RPMI-1640 배지에서 유지하였다. 세포를 6웰 또는 12웰 플레이트에 씨딩하고, 시험할 화합물을 원하는 농도 범위로 첨가했다. 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 24시간의 항온배양(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 준비했다. BCA 검정을 통해 단백질의 양을 측정하고, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔에 로딩했다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 밀도측정 분석을 구현하여, 나중에 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻었다.
10μM 또는 20μM 화합물로 24시간 처리한 결과는 아래 표 6에 나와 있다.
Figure pct00080
Figure pct00081
레날리도마이드, 화합물 1, 44, 28, 27도 농도 1 및 10μM로 24시간 동안 시험했다. 결과는 도 4a에 도시되어 있다.
본 발명의 화합물 4, 52, 5, 7 및 54도 참조 화합물 100, CC-90009 및 포말리도마이드와 함께 10μM의 농도로 24시간 동안 시험했다. 결과는 도 4b에 도시되어 있다.
실시예에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이카로스(IKZF1)에 대해 참조 화합물보다 효능이 낮았다.
실시예 47: 아이올로스 분해 검정 - H929 세포주
본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물이 H929 세포주에서 아이올로스 분해에 미치는 영향을 이하의 분해 검정 프로토콜을 사용하여 조사했다.
H929 세포를 페니실린/스트렙토마이신 및 10% 소 태아 혈청(FBS)을 보충한 RPMI-1640 배지에서 유지하였다. 세포를 6웰 또는 12웰 플레이트에 씨딩하고, 시험할 화합물을 원하는 농도 범위로 첨가했다. 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 24시간의 항온배양(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 수확하고 세척하고, RIPA 용해 완충액을 사용하여 세포 용해물을 준비했다. BCA 검정을 통해 단백질의 양을 측정하고, 단백질 분리를 위해 적절한 양을 프리캐스트 겔에 로딩했다. 1차 및 2차 Ab 염색 후, 막을 세척하고 신호를 발생시켰다. 밀도측정 분석을 구현하여, 나중에 단백질 수준 평가 과정에서 사용되는 수치 값을 얻었다.
20μM 화합물로 24시간 처리한 결과는 아래 표 7에 나와 있다.
Figure pct00082
레날리도마이드, 화합물 1, 44, 28 및 27도 1 및 10μM의 농도로 24시간 동안 시험했다. 밀도측정값을 로딩 대조군에 대해 정규화하여 DMSO 대조군의 [%]로 계산했다. 결과는 도 5에 도시되어 있다. 실시예에 예시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 아이올로스(IKZF3)에 대해 참조 화합물보다 덜 강력했다.
본 발명의 화합물은, 일부 단백질, 예를 들면, 발암성 SALL4 및 GSPT1 단백질(도 1 내지 3)의 강력한 분해를 유도하지만, 이카로스 및 아이올로스(도 4 및 5)에 대해서는 비활성이거나 덜 강력한, 독특한 분해 프로파일을 가지고 있다.
실시예 48: Hep3B, Kelly, H929, KG-1 및 SNU-398 세포주에서의 세포 생존율
본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물이 다양한 세포주에서 세포 생존율에 미치는 영향을 이하의 세포 생존율 - CTG 검정 프로토콜을 사용하여 조사했다.
Hep3B, Kelly, H929, KG-1 및 SNU-398 세포를 각각의 세포 배지에 유지하였다(아래 표 8 참조). 세포를 96웰 또는 384-화이트 플레이트에 씨딩하고, 시험할 화합물을 원하는 농도 범위로 첨가했다. 화합물을 DMSO에 희석하고, 검정 플레이트 전체에 걸쳐 DMSO 농도를 0.25% v/v로 일정하게 유지했다. 72시간의 항온배양(37℃, 5% CO2) 후, CellTiter-Glo® 시약(Promega/G7570)을 웰들에 추가했다. 플레이트를 4분간 진탕하고, 암실에서 8분간 항온배양한 후, CLARIOstar 멀티모드 플레이트 판독기를 사용하여 발광(LU)을 판독한다. 신호는 ATP의 양에 비례하며, 이는 배지에 존재하는 세포 수에 정비례한다.
발광(RLU) 값은 DMSO 대조군에 대해 정규화하였. 용량 반응은 비선형 회귀 및 IC50 계산에 의해 기술 중복 억제 백분율의 평균으로 평가한다. IC50 값은 절대 IC50 값으로 보고되며, 농도-반응 곡선의 교차점에서 T/C = 50%인 시험 화합물의 농도이다. 평균 IC50 값의 계산에는 기하평균이 사용된다.
KG-1, Kelly 및 Hep3B 세포 검정에서 시험된 화합물은 표 9에 열거되어 있다. 화합물은 0.001 내지 50μM의 농도 범위로 72시간 동안 시험되었다. 절대 IC50 값은 표 9에 표시되어 있다. 대표 화합물 1, 2, 3, 6, 23, 37 및 52에 대한 Hep3B 세포에서의 용량 반응 플롯이 도 6a에 도시되어 있다. 상기 도면 및 표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 백혈병, 신경모세포종 및 간세포암종 각각으로부터 유래한 KG-1, Kelly 및 Hep3B 세포에서 강력한 항암 활성을 나타냄을 알 수 있다.
H929 세포 검정에서 시험된 화합물은 표 10에 열거되어 있다. 화합물은 0.001 내지 50μM의 농도 범위로 72시간 동안 시험하였다. 발광(RLU) 값은 DMSO 대조군에 대해 정규화되었다. 절대 IC50 값은 표 10에 표시되어 있다. 본 발명의 대표 화합물 1, 3, 37 및 52 및 참조 화합물 CC-90009 및 포말리도마이드에 대한 용량 반응 플롯이 도 6b에 도시되어 있다. 상기 도면에 도시된 바와 같이, H929 세포주에서 본 발명의 화합물은 활성이 없거나 미미한 반면, 참조 화합물은 세포의 성장을 강력하게 억제했다.
SNU-398 세포 검정에서 시험된 화합물은 본 발명의 화합물 3 및 참조 임상 단계 화합물 CC-90009를 0.001 내지 50μM의 농도 범위로 72시간 동안 사용했다. 발광(RLU) 값은 DMSO 대조군에 대해 정규화되었다. 결과는 도 6c에 도시되어 있다. 상기 도면에서 확인할 수 있듯이, 간세포암종으로부터 유래한 SNU-398 세포주에서, 세포의 성장은 본 발명의 화합물에 의해 강력하게 억제된 반면(IC50 = 82nM), CC-90009는 미미한 활성(IC50>9.9μM)을 나타냈다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
실시예 49: 세포 생존율, 추가의 세포주
종양 세포를 10%(v/v) 태아 송아지 혈청 및 50μg/ml 겐타마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 37℃의 가습된 분위기에서 5% CO2로 최대 20회까지 성장시키고, 매주 1 또는 2회 통과시켰다.
기하급수적 상태의 배지들로부터 세포를 채취하여 세포주의 성장 속도에 따른 세포 밀도(세포주의 성장 속도에 따라 4,000 내지 20,000세포/웰, 혈액암 세포주의 경우 최대 60,000세포/웰)로 계수하고, 96웰 편평-바닥 마이크로타이터 플레이트에 10%(v/v) 태아 송아지 혈청 및 50μg/ml 겐타마이신(140μl/웰)이 보충된 RPMI 1640 배지에 플레이팅한다. 배지들을 37℃ 및 5% CO2의 가습된 분위기에서 항온배양한다. 24시간 후, 10μl의 시험 화합물 또는 대조군 배지를 추가하고, 세포를 72시간 더 방치한다. 화합물을 DMSO에 연속적으로 희석하고, 세포 배양 배지로 옮기고, Tecan Freedom EVO 200 로봇 플랫폼을 사용하여 검정 플레이트에 추가한다. DMSO 농도는 검정 플레이트 전체에 걸쳐 0.3% v/v로 일정하게 유지된다. 세포의 생존율은 CellTiter-Glo® 세포 생존율 검정(Promega G8462)으로 정량화한다. 세포의 항온배양 후, 100μl의 CellTiter-Glo® One Solution 검정 시약을 각각의 웰에 추가한다. 플레이트를 2분간 진탕하여 세포 용해를 유도하고, 20분간 항온배양한 후, EnVision® Xcite 다중 라벨 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 발광(LU)을 판독한다.
단일 제제 효능 평가의 경우, 4개의 파라미터 비선형 곡선 피트(Charled River DRS Datawarehouse 소프트웨어)를 사용하여 시그모이드 농도-반응 곡선을 각각의 종양 모델에 대해 얻어진 데이터 포인트(시험-대-대조군, T/C 값)에 피팅하였다. IC50 값은 절대 IC50 값으로 보고되며, 이는 농도-반응 곡선의 교차점에서 시험 화합물의 농도가 T/C = 50%인 값이다. 평균 IC50 값의 계산에는 기하 평균이 사용된다. 결과는 시험한 모든 종양 모델에 대한 히트 맵(기하 평균 IC50 값에 대한 개별 IC50 값)으로 나타낸다.
Figure pct00086
Figure pct00087
본 발명의 화합물은 간세포암종(HEP3B, SNU-398), 신경모세포종(Kelly), 백혈병(KG-1, KG-1a, UOC-M1, MOLT-3, MOLT-4, MOLM-13, MOLM-1, MOLM-6), 전립선암(22Rv1), 다발성 골수종(MOLP-2) 등 여러 암 유형의 성장을 강력하게 억제한다.
동시에, 본 발명의 화합물은, 임상 단계 화합물 CC-90009에 의해 예시된 바와 같이, 선행 기술 화합물과의 차이를 보여주는 표 "1에 대해 내성이지만 CC-90009에 대해 감성인 세포주"에 열거된 H929 및 기타 세포주에 대한 활성을 나타내지 않는다. 이러한 놀라운 효과는, 특정 암 유형, 예를 들면, HCC의 치료 윈도우에 해당할 가능성이 있는 향상된 선택성으로 인해, 본 발명의 화합물의 임상적 매력에 해당한다.
실시예 50: 세포 생존
본 발명의 다양한 화합물 및 다양한 참조 화합물이 Kelly 및 Hep3B 세포주에서 세포 생존에 미치는 영향을 세포 생존 - 클론원성 검정 프로토콜을 사용하여 조사했다.
단일 세포의 콜로니(적어도 50개의 세포로 구성된 클러스터로 정의된다) 형성능을 확인하기 위해, Kelly 및 Hep3B 세포를 페니실린/스트렙토마이신 및 10% FBS가 보충된 RPMI 1640(Kelly) 또는 EMEM(Hep3B) 배지에 유지했다. 세포를 계수하고, 웰당 1x103cell의 밀도로 6웰 플레이트에 씨딩하고, 시험할 화합물을 원하는 농도 범위로 추가하고, 세포를 37℃/5% CO2에서 배양했다. 콜로니 형성(9 내지 10일) 후 세포를 세척하고, 6.0% 글루타르알데하이드와 0.5% 크리스탈 바이올렛 혼합물로 30분 동안 처리한 다음, 물로 세정하고 실온(RT)에서 건조시켰다.
본 검정에서 시험한 화합물은 0.1 내지 10μM의 범위의 농도의 레날리도마이드 및 1이었다. 9 내지 10일의 배양 후, 크리스탈 바이올렛 염색을 수행했다. 결과는 도 8에 도시되어 있다. 상기 도면에서 확인할 수 있듯이, SALL4를 발현하는 Kelly 및 Hep3B 세포주에서 세포의 생존은 대부분의 경우 본 발명의 화합물에 의해 억제된 반면, 레날리도마이드 또는 기타 시판-공지된 화합물은 아무런 활성을 나타내지 않았다.
추가의 설명
또한 본원에는 이하의 조항에 따라 사용하기 위한 화합물도 설명되어 있다:
항목 1. 암의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물은 다음 화합물인, 화합물:
(i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
[화학식 I]
Figure pct00088
상기 화학식 I에서,
Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
Rd, Re 및 Rf 각각은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4 알킬 및 -COR3로부터 선택되고;
또는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고, 또는 R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, 또는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고(여기서, R4는 NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다);
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
여기서, Ra, Rb, R1 및 R2가 각각 H인 경우, n은 1이다.;
또는
(ii) 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
[화학식 II]
Figure pct00089
상기 화학식 II에서,
각각의 R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 OH 또는 OR5이고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
항목 2. 암의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 다음을 포함하는, 약제학적 조성물:
(i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
[화학식 I]
Figure pct00090
상기 화학식 I에서,
Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
Rd, Re 및 Rf 각각은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4 알킬 및 -COR3로부터 선택되고;
또는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고, 또는 R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, 또는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고(여기서, R4는 NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다);
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
여기서, Ra, Rb, R1 및 R2가 각각 H인 경우, n은 1이다.;
또는
(ii) 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
[화학식 II]
Figure pct00091
상기 화학식 II에서,
각각의 R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 OH 또는 OR5이고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
항목 3. 화학식 I의 화합물이 다음 화합물인, 항목 1 또는 항목 2에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물:
화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭.
[화학식 Ia]
Figure pct00092
상기 화학식 Ia에서,
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H 및 -COR3로부터 선택되고;
R3은 치환되지 않은 C1-C4 알킬이거나, 또는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고(여기서 각각의 R4는 NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다);
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
항목 4. R11이 OH인, 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 5. NR1R1이 NH2인, 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 6. 상기 암이 간세포암종, 신경모세포종, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암, 근육암, 난소암, 피부암, 췌장암, 유방암, 대장암, 혈액암, 결합조직암, 태반암, 골암, 자궁암, 자궁경부암, 융모막암종, 자궁내막암, 위암 또는 폐암인, 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 7. 상기 암이 간세포암종인, 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 8. 상기 암이 신경모세포종인, 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 9. 상기 암의 치료 방법이 상기 대상체에게 제2 암 요법을 투여함을 추가로 포함하는, 항목 1 내지 항목 8 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 10. 상기 제2 암 요법이 화학 요법 또는 방사선 요법인, 항목 9에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 11.
(a) 상기 암이 만성 골수성 백혈병(CML)이고, 상기 제2 암 요법이 이마티닙, 다사티닙 또는 닐로티닙을 사용한 화학 요법이고;
(b) 상기 암이 자궁내막암이고, 상기 제2 암 요법이 카보플라틴을 사용한 화학 요법이고;
(c) 상기 암이 교모세포종이고, 상기 제2 암 요법이 테모졸로마이드(TMZ)를 사용한 화학 요법이고;
(d) 상기 암이 폐암이고, 상기 제2 암 요법이 시스플라틴을 사용한 화학 요법이고;
(e) 상기 암이 폐암이고, 상기 제2 암 요법이 엘로티닙을 사용한 화학 요법이고;
(f) 상기 암이 폐암이고, 상기 제2 암 요법이 엔티노스타트를 사용한 화학 요법이고;
(g) 상기 암이 폐암이고, 상기 제2 암 요법이 시스플라틴, 카보플라틴 또는 파클리탁셀을 사용한 화학 요법이고;
(h) 상기 암이 골수이형성 증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML)이고, 상기 제2 암 요법이 독소루비신을 사용한 화학 요법이고; 또는
(i) 상기 암이 비인두암종이고, 상기 제2 암 요법이 방사선 요법인, 항목 9 또는 항목 10에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 12. 상기 화합물이 다음 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 및 프로드럭으로부터 선택되는, 항목 1 내지 항목 11 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물:
Figure pct00093
Figure pct00094
항목 13. 상기 화합물이
(a) 화합물 12, 14, 30 및 29로부터 선택되고,
(b) 화합물 1, 28, 27 및 24로부터 선택되고,
(c) 화합물 1, 44, 28, 27 및 24로부터 선택되고,
(d) 화합물 44, 28, 27 및 24로부터 선택되고,
(e) 화합물 1, 44, 28 및 27로부터 선택되고,
(f) 화합물 44 및 1로부터 선택되고, 또는
(g) 화합물 1인, 항목 12에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
항목 14. 대상체에서 표적 단백질의 수준을 조정하는 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 화합물을 투여함을 포함하고, 상기 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭인, 화합물.
[화학식 III]
Figure pct00095
상기 화학식 III에서,
R은 C=O 또는 CH2이고;
R7은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NR1R1로부터 선택되고;
R8은 OH, OR5 및 CRaRbRc로부터 선택되고;
여기서,
R이 C=O이고, R8이 OH인 경우, R7은 NR1R1, 중수소, X 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9 및 R10은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4 알킬 및 -COR3로부터 선택되고,
또는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고, 또는 R8이 CRaRbRc이고, Rc가 NR1R2인 경우, R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 치환되지 않은 C1-C10 알킬이거나, 또는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고, 각각의 R4는 NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
항목 15. 대상체에서 표적 단백질의 수준을 조정하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 대상체에 상기 약제학적 조성물을 투여함을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭을 포함하는, 약제학적 조성물.
[화학식 III]
Figure pct00096
상기 화학식 III에서,
R은 C=O 또는 CH2이고;
R7은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NR1R1로부터 선택되고;
R8은 OH, OR5 및 CRaRbRc로부터 선택되고;
여기서,
R이 C=O이고, R8이 OH인 경우, R7은 NR1R1, 중수소, X 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9 및 R10은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4 알킬 및 -COR3로부터 선택되고,
또는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고, 또는 R8이 CRaRbRc이고, Rc가 NR1R2인 경우, R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 치환되지 않은 C1-C10 알킬이거나, 또는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고, 각각의 R4는 NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
항목 16. 세포에서 표적 단백질의 수준을 조정하는 시험관내 방법으로, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭을 상기 세포에 투여함을 포함하는, 방법.
[화학식 III]
Figure pct00097
상기 화학식 III에서,
R은 C=O 또는 CH2이고;
R7은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NR1R1로부터 선택되고;
R8은 OH, OR5 및 CRaRbRc로부터 선택되고;
여기서,
R이 C=O이고, R8이 OH인 경우, R7은 NR1R1, 중수소, X 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R9 및 R10은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C4 알킬 및 -COR3로부터 선택되고,
또는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고, 또는 R8이 CRaRbRc이고, Rc가 NR1R2인 경우, R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 치환되지 않은 C1-C10 알킬이거나, 또는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고, 각각의 R4는 NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
항목 17. 상기 표적 단백질이 SALL4인, 항목 14 또는 항목 15에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물 또는 항목 16의 방법.
항목 18. Ra, Rb, R1 및 R2가 각각 H인 경우, n이 1인, 항목 14 내지 항목 17 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 19. 상기 화합물이 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭인, 항목 14 내지 항목 18 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
[화학식 IIIa]
Figure pct00098
상기 화학식 IIIa에서,
R은 C=O 또는 CH2이고;
R7은 H 및 NR1R1로부터 선택되고;
R8은 OH, OR5 및 CH2NR1R2로부터 선택되고;
여기서,
R이 C=O이고, R8이 OH인 경우, R7은 NR1R1이고;
R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 H 또는 -COR3이고,
R3은 치환되지 않은 C1-C10 알킬이거나, 또는 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고, 각각의 R4는 NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OR5, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
항목 20. R이 CH2인, 항목 14 내지 항목 19 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 21. R7이 H이고, R8이 CH2NR1R2인, 항목 20에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 22. R이 C=O인, 항목 14 내지 항목 19 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 23. R7이 NR1R1이고, R8이 OH 또는 OR5인, 항목 22에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 24. R1이 H인, 항목 1 내지 항목 23 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 25. R2가 -COR3인, 항목 1 내지 항목 24 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 26. R3이 치환되지 않은 C1-C10 알킬인, 항목 1 내지 항목 25 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 27. R3이 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고, 각각의 R4가 NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OR5, 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는, 항목 1 내지 항목 25 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 28. R3가 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬이고, 각각의 R4가 NH2, NHCOR5 및 NHCOOR5로부터 독립적으로 선택되는, 항목 27에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.
항목 29. 상기 화합물이 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭으로부터 선택되는, 항목 14 내지 항목 17 중 어느 하나에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법:
Figure pct00099
Figure pct00100
항목 30. 상기 화합물이
(a) 화합물 12, 14, 30 및 29로부터 선택되고,
(b) 화합물 1, 28, 27 및 24로부터 선택되고,
(c) 화합물 1, 44, 28, 27 및 24로부터 선택되고,
(d) 화합물 44, 28, 27 및 24로부터 선택되고,
(e) 화합물 1, 44, 28 및 27로부터 선택되고,
(f) 화합물 1인, 항목 29에서 사용하기 위한 화합물, 상기에서 사용하기 위한 조성물 또는 방법.

Claims (69)

  1. 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 이의 프로드럭(prodrug).
    [화학식 Ia]
    Figure pct00101

    [화학식 Ib]
    Figure pct00102

    [화학식 Ic]
    Figure pct00103

    상기 화학식 Ia, Ib 및 Ic에서,
    L은 수소, 알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알케닐, -CH2OC(O)tBu, -CH2C(O)OR", -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2, -S(O)2R" 및 P(O)(OR")(OR")로부터 선택되고;
    각각의 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R14는 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 수소, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rg는 CRaRbRc이고;
    Rh는 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
    Rd, Re 및 Rf 각각은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
    R1은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-C3 알킬, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되고;
    또는 다르게는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고; 또는 R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    R3는,
    치환되지 않은 C1-C4 알킬;
    하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, -OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
    할로페닐 그룹으로 치환되는 C2-C10 알킬;
    CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
    치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 아릴, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    상기 화학식 Ia에서,
    Ra, Rb, R1 및 R2가 각각 H인 경우, n은 0 또는 1이고;
    Ra, Rb, Rd, Re, Rf, Rh, R1, R2, R14 및 L이 각각 H이고, R15가 H 또는 C1-C4 알킬인 경우, n은 0이고;
    Ra, Rb 및 R1이 각각 H이고, R2가 -COR3인 경우, n은 0 또는 1이고;
    Ra, Rb, Rd, Re, Rf 및 R1이 각각 H이고, R3이 치환되지 않은 C1-C4 알킬인 경우, n은 0이다.
  2. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭.
    [화학식 II]
    Figure pct00104

    상기 화학식 II에서,
    각각의 R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 OH 또는 OR5a이고;
    R5a는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, R3가,
    치환되지 않은 C1-C4 알킬;
    하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
    CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
    치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, R3이,
    치환되지 않은 C1-C4 알킬;
    하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, -OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니고, 상기 C1-C10 알킬이 인돌로 치환되는 경우, 상기 C1-C10 알킬은 적어도 하나의 추가의 R4로 추가로 치환된다);
    CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
    치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 OH인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, NR1R1이 NH2인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Rh가 H인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Rh가 메틸인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 H인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 중수소인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 H이고, Rb가 메틸인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 NHR2 및 OH로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 및 프로드럭으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 NHR2인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 NH2, OCOR5, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 인돌, 및 하나 이상의 -OCO(C1-C4 알킬)로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아닌, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 51, 2, 22, 3, 24, 6, 23, 52 및 37로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭인, 화합물:
    Figure pct00108
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 암의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물로서, 상기 방법은 상기 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물은 다음 화합물인, 화합물:
    (i) 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 이의 프로드럭:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00109

    [화학식 Ib]
    Figure pct00110

    [화학식 Ic]
    Figure pct00111

    상기 화학식 Ia, Ib 및 Ic에서,
    L은 수소, 알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알케닐, -CH2OC(O)tBu, -CH2C(O)OR", -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2, -S(O)2R" 및 P(O)(OR")(OR")로부터 선택되고;
    각각의 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R14는 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 수소, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rg는 -COOH 및 CRaRbRc로부터 선택되고;
    Rh는 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
    Rd, Re 및 Rf 각각은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
    R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-C4 알킬, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되고;
    또는 다르게는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고; 또는 R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    R3는,
    치환되지 않은 C1-C4 알킬;
    하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
    할로페닐 그룹으로 치환되는 C2-C10 알킬;
    CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
    치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 아릴, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    Ra, Rb 및 R1이 각각 H이고, R2가 H 또는 -COR3인 경우, n은 0 또는 1이다.;
    또는
    (ii) 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
    [화학식 II]
    Figure pct00112

    상기 화학식 II에서,
    각각의 R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 OH 또는 OR5a이고;
    R5a는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
  21. 암의 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 다음 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물:
    (i) 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 이의 프로드럭:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00113

    [화학식 Ib]
    Figure pct00114

    [화학식 Ic]
    Figure pct00115

    상기 화학식 Ia, Ib 및 Ic에서,
    L은 수소, 알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알케닐, -CH2OC(O)tBu, -CH2C(O)OR", -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2, -S(O)2R" 및 P(O)(OR")(OR")로부터 선택되고;
    각각의 R"는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 벤질로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R14는 중수소 및 수소로부터 독립적으로 선택되고;
    R15는 수소, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rg는 -COOH 및 CRaRbRc로부터 선택되고;
    Rh는 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rb는 H, 중수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    Rc는 NR1R2, OH, OR6, CH2X, CHX2 및 CX3로부터 선택되고;
    Rd, Re 및 Rf 각각은 H, 중수소, X, C1-C4 알킬 및 NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되고;
    R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-C4 알킬, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되고;
    또는 다르게는 R1과 R2가, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 치환되지 않거나, 상기 헤테로사이클의 하나 이상의 탄소 원자가 카보닐 그룹의 일부를 형성하고; 또는 R1과 Ra가, 이들이 부착되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    R3는,
    치환되지 않은 C1-C4 알킬;
    하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, -OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
    할로페닐 그룹으로 치환되는 C2-C10 알킬;
    CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
    치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R5는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 아릴, 6원 아릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이고;
    R6은 치환되지 않은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 또는 하나 이상의 NH2로 치환되는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    Ra, Rb 및 R1이 각각 H이고, R2가 H 또는 -COR3인 경우, n은 0 또는 1이다.;
    또는
    (ii) 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭:
    [화학식 II]
    Figure pct00116

    상기 화학식 II에서,
    각각의 R1은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 OH 또는 OR5a이고;
    R5a는 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 5원 헤테로사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴 및 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, R3가,
    치환되지 않은 C1-C4 알킬;
    하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니다);
    CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
    치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3가,
    치환되지 않은 C1-C4 알킬;
    하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬(여기서, 각각의 R4는 NH2, NHC(NH)NH2, NHCOR5, NHCOOR5, -OH, OR5, OCOR5, 치환되지 않은 5원 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 디옥솔릴, 치환되지 않은 6원 헤테로사이클릴, 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴, 인돌, 및 C1-C4 알킬, -OH, -CH2-OH, -OCO(C1-C4 알킬) 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R4는 X가 아니고, 상기 C1-C10 알킬이 인돌로 치환되는 경우, 상기 C1-C10 알킬은 적어도 하나의 추가의 R4로 추가로 치환된다);
    CH2-OH 및 CH2OCO(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 6원 아릴; 및
    치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 OH인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, NR1R1이 NH2인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rh가 H인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 H인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  28. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 중수소인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  29. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 H이고, Rb가 메틸인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 NHR2 및 OH로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 광학 활성 이성질체, 라세미체, 용매화물, 아미노산 접합체 또는 프로드럭으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물:
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 NHR2인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  33. 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  34. 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 하나 이상의 R4로 치환되는 C1-C10 알킬인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  35. 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4가 NH2, OCOR5, 인돌, 및 하나 이상의 -OCO(C1-C4 알킬)로 치환되는 6원 아릴로부터 독립적으로 선택되고, R4는 X가 아닌, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  36. 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 51, 2, 22, 3, 24, 6, 23, 52, 37 및 1로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물:
    Figure pct00121
  37. 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 SALL4 및 GSPT1로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질과 회합(associated)되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  38. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 간세포암종, 신경모세포종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암, 근육암, 난소암, 피부암, 췌장암, 유방암, 대장암, 혈액암, 결합 조직암, 태반암, 골암, 자궁암, 자궁경부암, 융모막암종, 자궁내막암, 위암 또는 폐암인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 암이 간세포암종, 신경모세포종, 백혈병, 전립선암 또는 다발성 골수종인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 암이 간세포암종인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 화합물이
    (a) 화합물 6, 3, 36, 42, 26, 23, 24, 1, 52, 28, 27, 37, 39, 38 및 5로부터 선택되는 화합물 또는
    (b) 화합물 6, 3, 36, 42, 26, 23, 24, 1 및 52로부터 선택되는 화합물인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  42. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 암이 신경모세포종인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 3, 36, 42, 37, 28, 27 및 1로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  44. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 암이 백혈병인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 3, 36, 42, 37, 28, 27, 24 및 1로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  46. 제20항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암의 치료 방법이 상기 대상체에게 제2 암 요법을 투여함을 추가로 포함하는, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 제2 암 요법이 화학 요법, 방사선 요법 또는 면역 요법인, 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 제2 제제(agent)가 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료용 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역 조절제, 면역 억제제, 코르티코스테로이드 및 약리학적으로 활성인 변이체, 및 이들의 유도체로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  49. 제20항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에 대한 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물의 경구 투여를 포함하는, 사용하기 위한 약제학적 조성물의 화합물.
  50. 제1항 내지 제19항 또는 제20항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 또는 화학식 II의 화합물인, 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  51. 제1항 내지 제19항 또는 제20항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ib의 화합물인, 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  52. 제1항 내지 제19항 또는 제20항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ic의 화합물인, 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  53. 제1항 내지 제19항 또는 제20항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 또는 화학식 Ic의 화합물인, 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  54. 제1항 내지 제19항 또는 제20항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물인, 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, L이 수소, 알킬, 알케닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 할로알케닐, -CH2OC(O)tBu, -CH2C(O)OR", -C(O)R", -C(O)OR", -C(O)NH2, -C(O)NHR", -C(O)NR"2, -OR", -NR"2 및 -S(O)2R"로부터 선택되는, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  56. 제55항에 있어서, L이 알킬, 벤질, -CH2OC(O)Me 또는 -CH2OC(O)tBu인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, L이 수소인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  59. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R14가 중수소인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R14가 수소인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 중수소인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 수소인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, Re가 X인, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 및 메틸로부터 선택되는, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 메틸, -COR3 및 -COOR3로부터 선택되는, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 대한 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여가 상기 대상체에서 표적 단백질의 수준을 감소시키는, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 상기 표적 단백질이 SALL-4 및 GSPT1로부터 선택되는, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여가 IKZF1 단백질 수준 또는 IKZF3 단백질 수준을 최소의 감소로 유도하거나 실질적으로 감소시키지 않는, 화합물, 약제학적 조성물, 사용하기 위한 화합물 또는 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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