JP2021514350A - 神経変性疾患を予防・治療するための新規な化合物及びその応用 - Google Patents

神経変性疾患を予防・治療するための新規な化合物及びその応用 Download PDF

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Abstract

本発明は神経変性疾患を予防・治療するための新規な化合物及びその応用に関している。インビトロ・インビボ実験のいずれにおいても、神経幹細胞の増殖を効果的に促進することができ、また、神経再生を促進する治療手段として、加齢と神経変性疾患に関連する認知機能低下に抵抗することもできる新規な式（Ｉ）の化合物を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は薬学分野に属している。より具体的には、本発明は神経変性疾患を予防・治療するための新規な化合物及びその応用に関している。
神経変性疾患は、慢性進行性の中枢神経組織の逆行性変性による疾患の総称である。主な疾患は、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＡＬＳ）等を含む。
アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）は、初老期認知症とも呼ばれ、慢性進行性の神経変性疾患であり、主に進行性の記憶能力低下、認知機能障害、及び独立したセルフケア能力の喪失を示す。人口の高齢化が進むにつれ、ＡＤの発病率も年々高くなり、既に大衆に注目されている最も重要な健康問題となっている。アルツハイマー病の主な病理学的特徴は、患者の脳に形成されるアミロイド斑とニューロフィラメントのもつれである。アミロイド斑はアルツハイマー病の特徴的な病理学的変化であり、主に細胞内で異常に生成する大量のアミロイド−β（Ａβ）タンパク質が細胞外に蓄積したものである。現在、その発症機構を説明しようとする理論が複数ある。ＨａｒｄｙとＳｅｌｋｏｅによって提案された「Ａβ仮説」は、現在広く受け入れられている理論である。該理論によると、複雑な遺伝的及び環境的要因の長期作用下で、神経細胞が異常に大量のＡβを生成し、蓄積してオリゴマー及びアミロイド斑を形成し、Ａβ（特にオリゴマー化したＡβ）が一連のカスケード反応（ニューロンとグリア細胞に直接又は間接に作用する、ラジカル反応、ミトコンドリアの酸化的損傷及び炎症反応等を含む）により、シナプス機能の異常とニューロンの損傷を引き起こすとともに、ミクログリアとアストロサイトの活性化を引き起こし、ニューロフィラメントのもつれの形成を加速し、長期作用すると、認知機能障害を引き起こすと考えられている。最近、大量の研究により、「Ａβ仮説」を裏付ける様々な証拠が提供され、Ａβのアルツハイマー病の発症機構における中核的な役割を示している。
パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）はよく見られている神経変性疾患であり、臨床的には、主に無動、振戦、筋強剛、姿勢反射障害等の症状を示す。ＰＤ患者の脳組織を研究することにより、患者の黒質ドーパミン作動性ニューロンが失われていることを見出した。Ｌｅｗｙ封入体は、パーキンソン病における変性ニューロンの特徴的な病変の一つである。研究により、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病及びＤＬＢ病（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ）等を含む多くの神経変性疾患の患者の脳組織に、いずれもＬｅｗｙ封入体があることが説明される。
哺乳動物の脳において、神経幹細胞（Ｎｅｕｒａｌ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ、ＮＰＣ）の増殖と自己複製は全体の生命過程において持続し、神経再生（Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）の重要な一環である。加齢、長期の圧力及び神経系統疾患、例えばアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＡＤ）が発生した状況で、神経幹細胞の増殖と自己複製能力は低下し、認知機能損傷を引き起こす。神経再生を促進することは、加齢と加齢関連神経変性疾患に抵抗する潜在的な治療手段であると考えられている。したがって、可能な方案は、胚性神経幹細胞又はインビトロで誘導された神経幹細胞を移植することにより、細胞置換療法を行うことである。しかしながら、このような新しい複雑な技術については、特にそれらの安全性の問題と細胞源は、まだいくつかの論争がある。別の方案は、薬理学的手段により内因性神経幹細胞を活性化することにより、神経変性疾患を治療する目的を達成することである。薬理学的手段は操作が簡単で、神経幹細胞の特定の機能を特異的に標的することができるので、内因性神経幹細胞を活性化することは、実行可能な治療手段であるだけでなく、予防手段ともなっている。しかしながら、当業者はまた、効果的な治療を実現するために、生体内障壁をよく乗り越えて内因性神経幹細胞を効果的に活性化できる適切な薬物を見出す必要がある。
本発明の目的は、神経変性疾患を予防・治療するための新規な化合物及びその応用を提供することである。
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。
Figure 2021514350
 （Ｉ）
（式中、
Figure 2021514350
 は六員複素環であり、ＸはＯであり、Ｒ１〜Ｒ４は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ハロゲンから選択され、又はＲ１〜Ｒ４のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに環構造を構成し、Ｒ１’〜Ｒ３’は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ハロゲンから選択され、又はＲ１’〜Ｒ３’のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに環構造を構成している。）
一つの好ましい例において、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩において、
Figure 2021514350
 は以下の群から選択される環構造を含む。
Figure 2021514350
 、
Figure 2021514350
 一つの好ましい例において、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩において、
Figure 2021514350
 は以下の環構造を含む。
Figure 2021514350
 一つの好ましい例において、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩において、Ｒ１〜Ｒ４は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され、又はＲ１〜Ｒ４のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに五員環を構成し、Ｒ１’〜Ｒ３’は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され、又はＲ１’〜Ｒ３’のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに五員環を構成している。
別の好ましい例において、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩において、前記五員環は、Ｏを含む複素環であり、好ましくは二つのＯを含む。
別の好ましい例において、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩において、前記化合物は以下を含む。
Figure 2021514350
 （ＩＩ）
Figure 2021514350
 （ＩＩＩ）
Figure 2021514350
 （ＩＶ）
別の好ましい例において、神経変性疾患、鬱病又は卒中を予防、緩和又は治療する薬物又はピルボックスの調製における、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用である。
別の好ましい例において、神経変性疾患は、
脳内で神経炎症が発生することを特徴とする神経変性疾患、
Ａβの生成が顕著に増加することを特徴とする神経変性疾患、
学習記憶能力が顕著に低下することを特徴とする神経変性疾患、又は
神経幹細胞が顕著に減少することを特徴とする神経変性疾患である。
別の好ましい例において、上述した脳内で神経炎症が発生することは、炎症性サイトカインの発現が顕著に向上することを特徴とし、前記炎症性サイトカインは例えばＩＬ−６とＩＬ−ｌβである。
別の好ましい例において、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症（ＤＬＢ症）を含む。
本発明の別の態様において、神経炎症を抑制する組成物、キット又はピルボックスの調製における、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の別の態様において、神経幹細胞の生成を促進する組成物、キット又はピルボックスの調製における、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の別の態様において、Ａβの生成を低下させる組成物、キット又はピルボックスの調製における、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の別の態様において、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む薬物組成物が提供される。
一つの好ましい例において、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩は薬物組成物において有効量であり、好ましくは、前記有効量は重量含有量で０．０１〜５０％であり、例えば０．０１〜５％、０．０３〜３％、０．０５〜１％、２０〜３０％、４０〜５０％等であるが、それらに限定されず、より好ましくは０．０３〜３０％であり、更により好ましくは０．０５〜１０％である。
本発明の別の態様において、提供される前記薬物組成物の剤形は、粉剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放剤、放出制御製剤、注射剤、輸液剤、懸濁剤を含む。
本発明の別の態様において、上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、若しくは前記薬物組成物を含むピルボックスが提供される。
本発明の別の態様において、治療を必要とする対象に上述した式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含む、神経変性疾患、鬱病又は卒中を予防、緩和又は治療する方法が提供される。
本発明の別の態様において、ジラムノピラノシルグリコシドとフッ化テトラブチルアンモニウムとを反応させ、構造が（ＩＩ）に示される化合物を得る工程を含む、式ＩＩに示される化合物の調製方法が提供される。
Figure 2021514350
 （ＩＩ）
別の好ましい例において、前記ジラムノピラノシルグリコシドは、ジラムノピラノシルチオグリコシドと（４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−フェルラ酸とを反応させることにより得られる。
別の好ましい例において、前記ジラムノピラノシルチオグリコシドは、ラムノピラノシルチオグリコシドと２，３，４−Ｏ−トリアセチルラムノシル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミダートとを反応させることにより得られる。
本発明の別の態様において、
化合物
Figure 2021514350
 に対して還元反応（より特にはビシナルジオールに対するイソプロピリデン基の脱保護反応）を行い、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）に示される化合物を得る工程を含む、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）に示される化合物の調製方法が提供される。
一つの好ましい例において、前記化合物
Figure 2021514350
 は、化合物
Figure 2021514350
 と化合物
Figure 2021514350
 とを縮合させることを含む工程により得られる。
式中、ＰはＨ又は保護基であり、好ましくは、前記保護基はＡＩＩ、Ｂｏｃ、ＴＢＳ、Ａｃ、Ｂｎ、ＰＭＢ、Ｃｂｚの群から選択される基を含み、前記保護基はＨに還元されてもよい。
別の好ましい例において、前記化合物
Figure 2021514350
 は、化合物
Figure 2021514350
 と化合物
Figure 2021514350
 との付加及びビシナルジオールに対するイソプロピリデン基の保護反応を含む工程により得られる。
本発明の他の態様は、本明細書の開示内容により、当業者にとって自明である。
ＰＬ４０２によるＡＤマウスのＭｏｒｒｉｓ水迷路指標の改善である。 ＰＬ４０２による神経炎症の抑制である。 ＰＬ４０２によるＡβの生成の減少である。 ＰＬ４０４の動物の学習記憶能力への影響である。 ＰＬ４０４のヒト神経幹細胞の増殖への影響である。 ＰＬ４０５のヒト神経幹細胞の増殖への影響である。 化合物５の同定図である。 ＰＬ４０２の同定図である。 ＰＬ４０４の同定図である。 ＰＬ４０５の同定図である。
本発明者は深く研究したところ、式（Ｉ）の化合物は神経変性疾患の症状を顕著に改善することができる。インビトロ・インビボ実験のいずれにおいても、式（Ｉ）の化合物は、神経幹細胞の増殖を効果的に促進することができる。式（Ｉ）の化合物は、予防することができるだけでなく、神経再生を促進する治療手段として、加齢と神経変性疾患に関連する認知機能低下に抵抗することもできる。
用語
本明細書に用いられる用語「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和の、１〜４個の炭素原子（好ましくは１〜２個の炭素原子）を含む脂肪族炭化水素系基である。例えば、アルキル基はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基を含むが、それらに限定されていない。
本明細書に用いられる用語「アルケニル基」は、少なくとも一つの炭素炭素二重結合及び２〜４個の炭素原子（好ましくは２〜３個の炭素原子）を含む直鎖と分岐鎖の炭化水素基を含む。
本明細書に用いられる用語「アルキニル基」は、少なくとも一つの炭素炭素三重結合及び２〜４個の炭素原子（好ましくは２〜３個の炭素原子）を含む直鎖と分岐鎖の炭化水素基を含む。
本明細書に用いられる用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。
本明細書に用いられる用語「異性体」は、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体（例えばシス−トランス異性体、配座異性体）を含む。
本明細書に用いられる「
Figure 2021514350
 」の表現方式は、当業者によく知られており、Ｘ原子付きの複素環を示す。本発明の好ましい形態において、前記「
Figure 2021514350
 」は六員複素環である。
本明細書に用いられる「
Figure 2021514350
 」の表現方式は、当業者によく知られており、基を選択可能なＲ１〜Ｒ４が環におけるいずれか一つ又は複数の置換可能な位置に置換することを示す。また、異なる置換位置において、基の選択は異なっていてもよい。
本明細書に用いられる「
Figure 2021514350
 」の表現方式は、当業者によく知られており、基を選択可能なＲ１’〜Ｒ３’が環におけるいずれか一つ又は複数の置換可能な位置に置換することを意味する。また、異なる置換位置において、基の選択は異なっていてもよい。
本明細書に用いられる「Ｐ」はＨ又は保護基を示し、好ましくは、前記保護基はＡＩＩ、Ｂｏｃ、ＴＢＳ、Ａｃ、Ｂｎ、ＰＭＢ、Ｃｂｚの群から選択される基を含み、前記保護基はＨに還元されてもよい。また、異なる化合物において、保護基の選択は同じであってもよく、又は異なっていてもよい。同一バッチの反応においても、異なる化合物又は同一の化合物の異なる位置におけるＰ基は異なっていてもよい。
本明細書に用いられる用語「溶媒和物」は、溶媒分子が取り込まれた化合物を示し、例えば、前記溶媒和物は水和物であってもよい。
本発明において、用語「含む」は、様々な成分が一緒に本発明の混合物又は組成物に応用されてもよいことを意味する。そのため、用語「主に…からなる」及び「…からなる」は、用語「含む」に含まれている。
本発明において、「薬学的に許容できる成分」は、人及び／又は動物に適用する場合に過度の有害副反応（例えば、毒性、刺激及びアレルギー）がない、即ち合理的な効果／ハザード比を有する物質である。
本発明において、「薬学的に許容できる担体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物、異性体、溶媒和物、前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩を動物又は人に伝送する薬学的又は食品的に許容できる溶媒、懸濁剤又は賦形剤である。担体は液体又は固体であってもよい。
化合物
本発明はまず構造式（Ｉ）に示される化合物を提供する。
Figure 2021514350
 （Ｉ）
式（Ｉ）において、Ｘの位置は例示的な位置であり、図におけるＲ１又はＲ１’の片側に限定されず、Ｒ１とＲ３との間、Ｒ３とＲ４との間、Ｒ２と
Figure 2021514350
 基との間、Ｒ４と
Figure 2021514350
 基との間に存在してもよく、Ｒ２’とＲ３’との間、Ｒ１’と
Figure 2021514350
 との間、Ｒ２’と
Figure 2021514350
 との間、Ｒ３’と
Figure 2021514350
 基との間に存在してもよいと理解すべきである。例えば、該化合物は以下の化合物であってもよい。
Figure 2021514350
 、又は
Figure 2021514350
 式中、
Figure 2021514350
 は六員複素環であり、ＸはＯであり、Ｒ１〜Ｒ４は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ハロゲンから選択され、又はＲ１〜Ｒ４のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに環構造を構成し、Ｒ１’〜Ｒ３’は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ハロゲンから選択され、又はＲ１’〜Ｒ３’のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに環構造を構成している。
本発明の好ましい形態として、Ｒ１〜Ｒ４は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され、又はＲ１〜Ｒ４のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに五員環を構成し、Ｒ１’〜Ｒ３’は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され、又はＲ１’〜Ｒ３’のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに五員環を構成している。
本発明では、式（Ｉ）の化合物と同じ又はほぼ同じ機能を有するものであれば、上記式（Ｉ）の化合物の異性体、溶媒和物、前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩を更に含む。前記「薬学的に許容できる塩」とは、化合物と無機酸、有機酸、アルカリ金属又はアルカリ土類金属等との反応により生成される塩である。これらの塩としては、（１）塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される塩、（２）酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、又はアルギニンなどの有機酸と形成される塩を含む（が、それらに限定されていない）。他の塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム）と形成される塩を含み、エステル、ウレタン、又は他の通常の「プロドラッグ」の形とする。化合物は一つ又は複数の不斉中心を有する。そのため、これらの化合物はラセミ混合物、単独の鏡像異性体、単独のジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、シス又はトランス異性体として存在してもよい。
前記「化合物の前駆体」とは、適切な方法で服用した後、該化合物の前駆体が患者の体内で代謝又は化学反応して構造式（Ｉ）に変換した化合物であり、又は化学構造式（Ｉ）の化合物からなる塩又は溶液である。
本発明の好ましい形態として、前記五員環は、Ｏを含む複素環であり、好ましくは二つのＯを含む。
本発明の好ましい形態として、前記化合物は以下の式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の化合物を含み、中でも、式（ＩＩ）の化合物が特に好ましい。
Figure 2021514350
 （ＩＩ）（ＰＬ４０２ともいう）
Figure 2021514350
 （ＩＩＩ）（ＰＬ４０４ともいう）
Figure 2021514350
 （ＩＶ）（ＰＬ４０５ともいう）
本発明の一実施形態において、式ＩＩの化合物の調製方法は、
２，３，４−Ｏ−トリアセチルラムノシル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミダートとラムノピラノシルチオグリコシドとを混合し、反応させることにより構造が式Ｖに示されるジラムノピラノシルチオグリコシド生成物を得る第１の工程と、
Figure 2021514350
 （Ｖ）
構造が式Ｖに示されるジラムノピラノシルチオグリコシド生成物と（４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−フェルラ酸とを混合し、反応させることにより構造が式ＶＩに示されるジラムノピラノシルグリコシド生成物を得る第２の工程と、
Figure 2021514350
 （ＶＩ）
構造が式ＶＩに示されるジラムノピラノシルグリコシド生成物とフッ化テトラブチルアンモニウムとを混合し、反応させることにより構造が式ＶＩＩに示されるｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）が除去された生成物を得る第３の工程と、
Figure 2021514350
 （ＶＩＩ）
ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）が除去された生成物を加水分解することにより式ＩＩの化合物を得る第４の工程と、を含む。
本発明の一つの実施例において、上記第１の工程における反応とは、−７８℃でのラムノピラノシルチオグリコシドに２，３，４−Ｏ−トリアセチルラムノシル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミダートを滴下することである。
本発明の一つの実施例において、上記第２の工程における反応とは、−７８℃での（４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−フェルラ酸にジラムノピラノシルグリコシドを滴下することである。
本発明の一つの実施例において、上記第３の工程における混合とは、室温でフッ化テトラブチルアンモニウムをジラムノピラノシルグリコシド生成物に滴下することである。
本発明の一実施形態において、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物の調製方法は、
化合物
Figure 2021514350
 と化合物
Figure 2021514350
 とを付加反応させ、付加生成物を得る第１の工程と、
第１の工程で得られた付加生成物に対してビシナルジオールに対するイソプロピリデン基の保護反応を行い、特定の位置において安定的である反応生成物を得る第２の工程と、
第２の工程で得られた反応生成物と
Figure 2021514350
 とを縮合反応させ、縮合生成物を得る第３の工程と、
前記縮合生成物に対して還元反応、より特にはビシナルジオールに対するイソプロピリデン基の脱保護反応を行うことにより、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）に示される化合物を得る第４の工程と、を含む。
当業者であれば、本発明の化合物の構造を知った後、本分野における周知の複数種の方法により、公知の原料を用い、本発明の化合物を得ることができると理解すべきである。例えば、化学合成又は生体（例えば動物又は植物）からの抽出方法があり、これらの方法は、いずれも本発明に含まれている。
合成された化合物は、更にカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の方法により更に精製してもよい。
用途
本発明者は研究中に、本発明の式（Ｉ）の化合物が神経変性疾患の症状を顕著に改善でき、鬱病と卒中に対しても有効であることを見出した。本発明の化合物は神経炎症を抑制し、Ａβの生成を低下させ、神経幹細胞の生成を促進することができる。実験により、本発明の化合物が動物の学習記憶能力を顕著に改善することが論証された。神経幹細胞の増加により、更にニューロンの増加を促進し、該過程全体を神経発生と呼ぶ。本発明の化合物の作用機構によれば、神経幹細胞を増加できるので、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症に対しても有効である。本発明の化合物の作用機構によれば、鬱病と卒中に対しても有効である。鬱病又は卒中の発病過程においても、脳内で神経炎症が発生し、更に神経幹細胞の減少と神経機能の変化を引き起こす。本発明の式（Ｉ）の化合物は神経幹細胞を増加できるので、鬱病と卒中に対しても有効であることは理解され得る。
本発明者の新しい発見によれば、本発明は、神経変性疾患、鬱病又は卒中を予防、緩和又は治療する薬物又はピルボックスの調製における、式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物、前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明は、神経炎症を抑制する組成物、キット又はピルボックスの調製における、式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を更に提供する。
本発明は、神経幹細胞の生成を促進する組成物、キット又はピルボックスの調製における、式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を更に提供する。
本発明は、Ａβの生成を低下させる組成物、キット又はピルボックスの調製における、式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用を更に提供する。
薬物組成物
本発明は、（ａ）有効量の、式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物、前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び（ｂ）薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む薬物組成物を更に提供する。
本発明において、前記薬物組成物における、式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の含有量は有効量である。例えば、重量割合で０．００１〜５０％の式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含んでもよい。好ましくは、前記薬物組成物は重量割合で０．０１〜２０％の式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む。
本発明に記載された薬物組成物の剤形は多種多様であってもよく、活性成分を哺乳動物の体に効果的に送達できる剤形であればよい。例えば、粉剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放剤、放出制御製剤、注射剤、輸液剤、懸濁剤から選択してもよい。本発明の化合物が治療する疾患の種類により、当業者は応用しやすい剤形を選択してもよい。
調製、貯蔵しやすいという点から、好ましい薬物組成物は固体組成物であり、特に錠剤及び固体で充填又は液体で充填されたカプセルである。投与しやすいという点から、好ましい薬物組成物は経口製剤である。本発明の化合物又はその薬物組成物は、注射又は点滴静注に適する消毒器具に貯蔵されてもよい。
式（Ｉ）の化合物が活性成分として有効な投与量は、投与のモードと治療対象の疾患の重篤度により変化してもよい。しかしながら、通常、本発明の化合物を毎日動物体重で約０．０ｌ〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する時、満足する効果が得られる。好ましくは、毎日１〜３回に分けて投与し、又は徐放投与する。最適な治療応答を提供するために、この投与量を調節することができる。例えば、治療状況の切実な要求により、毎日複数回に分けて投与してもよく、又は投与量を比例的に減少させてもよい。
以下に具体的な実施例により、更に本発明を説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を制限するためのものではないと理解すべきである。以下の実施例において、具体的な条件を明記していない実験方法について、通常、常法、例えば、Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋら著、分子クローニング実験マニュアル、第３版、科学出版社、２００２に記載された条件、又はメーカーの提案した条件に従う。
データの統計分析
以下の実施例において、全ての実験データは平均値±標準誤差で示される。異なる処理群の間でｔ検定により比較する。複数群の結果の間でｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡにより分析し、Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｌｅａｓｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｅｓｔ又はＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ ｔ ｔｅｓｔにより事後検定を行い、又はｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡにより分析し、Ｔｕｋｅｙ ｐｏｓｔ ｈｏｃ ｔｅｓｔにより事後検定を行う。Ｐ＜０．０５である時、群間に有意差があると考えられている。
実施例１、化合物ＰＬ４０２の合成
Figure 2021514350
 １、化合物３の調製
文献Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２０００，１４４５−１４５３の方法により、化合物２（２４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，ｖｏｌ．１２，＃７，ｐ．１１１４−１１２３）、乾燥した４Å分子篩（２５０ｍｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）を乾燥反応フラスコに添加し、室温で１０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）（０．０３６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液と化合物１（５２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０００，ｖｏｌ．１２２，＃４１，ｐ．９９３９−９９５３）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を添加した。３０分間後、０．１ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、反応を停止させた。濾過濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、４６８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、収率９０％の化合物３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ５．５１ （ｓ，１Ｈ），５．３３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ），５．３０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３．３），５．２２ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．３Ｈｚ，Ｊ２＝１０．１ Ｈｚ），５．０８ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２１−４．１３ （ｍ，２Ｈ），４．０６ （ｍ，１Ｈ），３．８９ （ｍ，１Ｈ），３．５６ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．１ Ｈｚ，Ｊ２＝９．９ Ｈｚ），２．６１ （ｍ，２Ｈ），２．１５ （ｓ，１Ｈ），２．０５ （ｓ，１Ｈ），１．９８ （ｓ，１Ｈ），１．５３ （ｓ，１Ｈ），１．３２ （ｓ，１Ｈ），１．３４−１．２１ （ｍ，９Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋１）＋。
２、化合物５の調製
化合物４（
Figure 2021514350
 、３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４Å分子篩を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に混合して溶解させ、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで冷却し、更に３０ｍｉｎ撹拌し、順にＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＭＳＯＴｆ（０．０１８ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、最後に乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ、２０ｍＬ）に溶解した化合物３（３１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応系に徐々に滴下し、−７８℃で２０ｍｉｎ撹拌して反応させた後、徐々に室温まで戻して撹拌した。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３とＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加して反応をクエンチングし、濾過し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、３６８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、収率８０％の白色固体化合物５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．５２ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２ Ｈｚ），６．０９−６．８８ （ｍ，２Ｈ），６．６９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ），６．２４ （ｓ，１Ｈ），６．１４ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ），５．２０−５．１５ （ｍ，２Ｈ），５．０３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ），４．９３−４．９０ （ｍ，１Ｈ），４．１４ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝８ Ｈｚ），３．９９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ），３．３７−３．６９ （ｍ，２Ｈ），３．６８ （ｓ，３Ｈ），３．４３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４ Ｈｚ，Ｊ２＝８ Ｈｚ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．８９ （ｓ，３Ｈ），１．８１ （ｓ，３Ｈ），１．３８ （ｓ，３Ｈ），１．１５ （ｓ，３Ｈ），１．１１−１．０５ （ｍ，６Ｈ），０．８２ （ｓ，９Ｈ），０ （ｓ，６Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７６７ （Ｍ＋１）＋。
化合物５の同定図は図７に示される。
３、化合物ＰＬ４０２の調製
化合物５（３０６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を秤量してテトラヒドロフラン（８ｍＬ）と酢酸（１６μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で磁気撹拌しながら１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３．５ｈ反応させ、３０ｍＬの酢酸エチルを添加して希釈し、蒸留水で水洗し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で水洗し、食塩水で水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、遠心脱水することにより２３５ｍｇの粗生成物を得、そのまま次の反応に供した。
前の工程の生成物（２３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れた反応フラスコに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を溶解したＣＨ２Ｃｌ２溶液（２：２５、５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌して反応させ、反応を停止させた。氷浴にてＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）を添加して反応をクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、遠心脱水することにより１６５ｍｇの粗生成物を得、そのまま次の反応に供した。
前の工程の生成物（１６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を８ｍＬの無水ＣＨ３ＯＨと無水ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）との混合溶液に溶解させ、触媒量のナトリウムメトキシド（０．２ｅｑ．）を添加し、ｐＨを９〜１０に調節し、４０℃で５時間撹拌して反応させ、酸性カチオン樹脂を添加して中性に中和した。濾過濃縮し、白色固体生成物を得た。１ｍＬの水に溶解し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、７８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、三つの工程の収率４０％の化合物ＰＬ４０２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） ７．６８３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ），７．２２９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ），７．１１４ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６ Ｈｚ，Ｊ２＝８ Ｈｚ），６．８２９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），６．４０７ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ），６．４０３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ），５．２３１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ），３．９９４ （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝２ Ｈｚ），３．８９６ （ｓ，３Ｈ），３．８８０ （ｓ，１Ｈ），３．８４５−３．８３１ （ｍ，１Ｈ），３．７７７−３．７００ （ｍ，２Ｈ），３．６５０−３．６２１ （ｍ，２Ｈ），３．４３１−３．４０８ （ｍ，１Ｈ），１．３１９ （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），１２６８ （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ），ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋１）＋。
ＰＬ４０２の同定図は図８に示される。
実施例２、化合物ＰＬ４０４とＰＬ４０５の合成
Figure 2021514350
 １、化合物７の調製
化合物６（１２．２ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２１（２９），１０４１６−１０４３０，２０１５）、乾燥した４Å分子篩（２０ｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）を乾燥反応フラスコに添加し、室温で２０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）（０．１８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液と化合物１（２５．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０００，ｖｏｌ．１２２，＃４１，ｐ．９９３９−９９５３）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．５Ｌ）を添加した。３０分間後、０．５ｍＬのＥｔ３Ｎを添加して反応を停止させた。濾過濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）により、２１．９ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）、収率８５％の化合物７を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋１）＋。
２、化合物８の調製
化合物７（２１．９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を２Ｌの無水ＣＨ３ＯＨと無水ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）との混合溶液に溶解させ、触媒量のナトリウムメトキシド（０．２ｅｑ．）を添加し、ｐＨを９〜１０に調節し、４０℃で４時間撹拌して反応させ、酸性カチオン樹脂を添加して中性に中和した。濾過濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により、１１．６ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）、収率７０％の化合物８を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋１）＋。
３、化合物９の調製
１Ｌの三つ口フラスコに化合物８（１１．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加し、アセトン（１２０ｍｌ）を添加し、ｐ−トルエンスルホン酸（１１６ｍｇ、１％ｗ／ｗ）を添加し、更に２，２−ジメトキシプロパン（９．３ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１５〜２０℃で１ｈ反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことが示されると、反応液にトリエチルアミン（２４ｍｌ）を添加し、反応液を乾燥させるまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により、８．９ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）、収率７０％の化合物９を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋１）＋。
４、化合物１０の調製
１Ｌの三つ口フラスコに化合物９（８．９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を添加し、化合物４（９．６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、順にＤＩＥＡ（１０．７ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７．９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．７ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１５〜２０℃で１８ｈ撹拌し、有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、有機相を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）により、１０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）、収率７０％の化合物１０を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ７２１（Ｍ＋１）＋。
５、化合物１１の調製
５００ｍｌの三つ口フラスコにＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加し、化合物１０（１０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、化合物ＴＡＢＦ（２５ｍｌ、１ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液）を添加し、１０〜２０℃で反応させ、ＴＬＣにより完全に反応したことが示されると、反応液を水（２００ｍｌ）に添加し、酢酸エチルで抽出し（２００ｍｌ＊３）、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し（２００ｍｌ＊６）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）により、４．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、収率５０％の化合物１１を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０７（Ｍ＋１）＋。
６、化合物１２の調製
１Ｌの三つ口フラスコに化合物１１（４．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、１００ｍｌの酢酸、５ｍｌの水、ＮａＯＡｃ（３７．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１５〜２０℃で４０ｈ撹拌し、反応液を濾過濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により、２．３５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）、収率６０％の化合物１２を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋１）＋。
７、ＰＬ４０４とＰＬ４０５の調製
５００ｍｌの三つ口フラスコに化合物１２（２．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、ジクロロメタン２８ｍｌ、ＴＦＡ（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１５〜２０℃で２０分間撹拌し、反応液の温度を０℃〜５℃まで下げ、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８〜９に調節し、分離し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）により化合物ＰＬ４０４（２７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＰＬ４０５（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
ＰＬ４０４：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．６８９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ），７．０８１ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６ Ｈｚ，Ｊ２＝８ Ｈｚ），７．０３４ （ｓ，１Ｈ），６．９３６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ），６．３３９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６ Ｈｚ），５．３７２ （ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），５．０８６ （ｓ，１Ｈ），４．９９ （ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），４．８６−４．８０ （ｍ，１Ｈ），４．７６８ （ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），４．６９５ （ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），４．６０９ （ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），４．５２４ （ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝６ Ｈｚ），４．０２８−４．００８ （ｍ，２Ｈ），３．９８１−３．８９６ （ｍ，６Ｈ），１．４４６−１．２２３ （ｍ，１２Ｈ），ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２７ （Ｍ＋１）＋。
ＰＬ４０４の同定図は図９に示される。
ＰＬ４０５：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） ７．６７ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝８ Ｈｚ），７．２１ （ｓ，１Ｈ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ），７．０９ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝８ Ｈｚ），６．８１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ），６．４３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４ Ｈｚ，Ｊ２＝１２ Ｈｚ），５．２６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ），５．０５ （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ），５．００ （ｓ，０．５Ｈ），４．７２ （ｓ，０．５Ｈ），４．０４−４．００ （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９３ （ｍ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８５ （ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７５ （ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０ （ｍ，０．５Ｈ），３．４８−３．４５ （ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３１ （ｍ，０．５Ｈ），１．３３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ），１．３０ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ），１．２７ （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４ Ｈｚ），ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋１）＋。
ＰＬ４０５の同定図は図１０に示される。
実施例３、ＰＬ４０２によるＡＤマウスの学習記憶能力の改善
１、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路実験
５〜６月齢のＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニック雄マウス（ＡＤマウス）を２０匹選び、乱数表法に従ってモデル群と多糖投与群に分けた。ＰＬ４０２を毎日胃内投与した（５０ｍｇ／ｋｇ）とともに、１０匹の非トランスジェニックマウスをネガティブ対照群（投与せず）とした。９０日間連続して投与した後、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路行動学実験によりＰＬ４０２のＡＰＰ／ＰＳ１マウスの学習及び認知機能への影響を検出した。
本実験は、代表的なＭｏｒｒｉｓ水迷路実験手順を使用し、位置付けナビゲーション実験と空間探索実験の二つの部分を含み、計７日間持続し、４日目と７日目に空間探索実験を追加した。
図１の実験結果から、この位置付けナビゲーション実験では、３群の動物を３日間トレーニングした後、逃避潜時がいずれも短くなったことがわかり、各マウスがいずれも水迷路の空間学習タスクを順調に完了できたことが説明される。逃避潜時を検出指標とした。
結果として、ネガティブ対照群のマウスでは、反応が速く、水に入った後にすぐにプラットフォームを見つけることができ、トレーニング回数が増加するにつれて、プラットフォームを見つける潜時が短くなり、モデル群のマウスでは、反応が遅く、水に入った後、逃避行動を示さず、バレル壁に沿って回り、プラットフォームに人為的に導かれた後、再び水に飛び込み、複数回トレーニングした後、最終的にプラットフォームを見つけたが、プラットフォームを見つける潜時が明らかに長くなり、投与群のマウスでは、トレーニング回数が増加するにつれて、プラットフォームを見つける能力が改善されたことが示される。以上の３群はいずれも一定の空間記憶能力を有する。モデル群のマウスの潜時の成績は対照群よりも低く、モデル群のマウスは、学習記憶能力が低下し、ＡＤの学習記憶障害をよく模擬したことが示される。投与群のマウスの潜時はモデル群に比べ、有意差があり、統計的意味を有する。それから分かるように、ＰＬ４０２を投与した後、ＡＤマウスの学習及び記憶能力は明らかに改善された。
２、５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）による処理
５〜６月齢のＡＤマウスの投与実験では、各マウスに投与濃度がマウス体重で５０ｍｇ／ｋｇとなるように１００μｌのＰＬ４０２を胃内投与した。別に対照群を設定し、１００μｌの水を１日／１回で９０日間持続して胃内投与し、６０日目から、マウス体重で５０ｍｇ／ｋｇの５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を１日／１回で計７日間腹腔注射し、９０日間後、マウスを麻酔させた後にパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）を灌流し、全脳を採取して検出した。
実施例４、ＰＬ４０２による神経炎症の抑制
ＡＤ脳における神経炎症は、認知機能低下を引き起こす原因の一つである。ミクログリアは神経炎症を媒介するキー細胞である。本発明者は、ＢＶ−２細胞における炎症性サイトカインの発現を検出することにより、ＰＬ４０２が神経炎症抑制作用を有するか否かを調べた。
マウス神経膠腫細胞ＢＶ−２の培養と刺激：ＢＶ−２細胞をＤＭＥＭで培養し、２４ウェルプレートに広げて２４時間培養した後、ＰＬ４０２（０、１０、３０、１００、３００μＭの量）とＬＰＳ（３００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、薬剤を投与した後に２４時間コインキュベーションし、ＴｒｉｚｏｌによりＲＮＡを抽出し、ＱＰＣＲにより関連炎症性サイトカインの発現を検出した。
結果として、図２のように、ＰＬ４０２で処理することにより炎症性サイトカインＩＬ−６とＩＬ−１βの発現を顕著に抑制できたことが示される。
実施例５、ＰＬ４０２によるＡβの生成の減少
ＡβはＡＤの主要な病原性タンパク質である。本発明者は、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞（自体がＡβを分泌生成できる）におけるＡβのレベルを検出することにより、ＰＬ４０２がＡβの生成を抑制して減少させる作用を有するか否かを調べた。
神経芽腫細胞ＳＫ−Ｎ−ＳＨの培養とＡβの検出：ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞をＤＭＥＭで培養し、２４ウェルプレートに広げて２４時間培養した後、ＰＬ４０２（０、１０、３０、１００、３００μＭの量）を添加し、薬剤を投与した後に２４時間コインキュベーションし、上清を取り出し、ＥＬＩＳＡによりＡβの総タンパク質レベルを検出した。
結果として、図３のように、ＰＬ４０２で処理することによりＡβの生成を顕著に抑制でき、中でも１００μＭの場合に効果が望ましいことが示される。
実施例６、ＰＬ４０４の動物の学習記憶能力への影響
前記実施例３と同じ方法で動物を選択し、「Ｍｏｒｒｉｓ水迷路実験」を行い、ＰＬ４０４の動物の学習記憶能力への影響を検出した。
結果を図４に示した。投与群のマウスの潜時はモデル群に比べて有意差があり、このような差異は統計的意味を有する。
したがって、ＰＬ４０４を投与した後、ＡＤマウスの学習と記憶能力は明らかに改善された。
実施例７、ＰＬ４０４のヒト神経幹細胞の増殖への影響
本発明者は、ヒト神経幹細胞（ヒトｉＰＳＣ分化）ＥｄＵの取り込みを検出することにより、ＰＬ４０４が増殖促進作用を有するか否かを調べた。ＰＬ４０４の量は０、１、３、１０、３０、１００μＭであった。
結果を図５に示した。結果として、ＰＬ４０４で処理することによりヒト神経幹細胞の増殖を顕著に促進できたことが示された。ＰＬ４０４で処理されなかった対照群に比べ、ヒト神経幹細胞の量は約３０％増加した。
実施例８、ＰＬ４０５のヒト神経幹細胞の増殖への影響
化合物をＰＬ４０４からＰＬ４０５に変更した以外、実施例７と類似の方法により、ヒト神経幹細胞ＥｄＵの取り込みを検出することにより、ＰＬ４０５が増殖促進作用を有するか否かを調べた。
結果を図６に示した。結果として、ＰＬ４０５で処理することによりヒト神経幹細胞の増殖を顕著に促進できたことが示された。ＰＬ４０５で処理されなかった対照群に比べ、ヒト神経幹細胞の量は約６０％増加した。
本発明において言及されたすべての文献は、各文献単独と同様に、本出願において参照として引用される。また、本発明の上記教示内容を読んだ上で、当業者は、本発明に様々な変更又は修正を加えることができ、これらの等価形態は、同様に本出願に添付された特許請求の範囲により限定される範囲に入っていると理解すべきである。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
    Figure 2021514350
     （Ｉ）
    （式中、
    Figure 2021514350
     は六員複素環であり、ｘはＯであり、
    Ｒ１〜Ｒ４は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ハロゲンから選択され、又はＲ１〜Ｒ４のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに環構造を構成し、
    Ｒ１’〜Ｒ３’は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ハロゲンから選択され、又はＲ１’〜Ｒ３’のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに環構造を構成している）
  2. Figure 2021514350
     は以下の群から選択される環構造を含むことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
    Figure 2021514350
     、及び
    Figure 2021514350
  3. Figure 2021514350
     は以下の環構造を含むことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
    Figure 2021514350
  4. Ｒ１〜Ｒ４は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され、又はＲ１〜Ｒ４のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに五員環を構成し、
    Ｒ１’〜Ｒ３’は独立して水素、水酸基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基から選択され、又はＲ１’〜Ｒ３’のうち隣接する二つの基は互いに接続され、母環とともに五員環を構成している
    ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  5. 前記五員環は、Ｏを含む複素環であり、好ましくは二つのＯを含むことを特徴とする請求項４に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
  6. 前記化合物は以下を含むことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩。
    Figure 2021514350
     （ＩＩ）
    Figure 2021514350
     （ＩＩＩ）
    Figure 2021514350
     （ＩＶ）
  7. 神経変性疾患、鬱病又は卒中を予防、緩和又は治療する薬物又はピルボックスの調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
  8. 神経変性疾患は、
    脳内で神経炎症が発生することを特徴とする神経変性疾患、又は
    Ａβの生成が顕著に増加することを特徴とする神経変性疾患、又は
    学習記憶能力が顕著に低下することを特徴とする神経変性疾患、又は
    神経幹細胞が顕著に減少することを特徴とする神経変性疾患であることを特徴とする請求項７に記載の使用。
  9. 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症を含むことを特徴とする請求項８に記載の使用。
  10. 神経炎症を抑制する組成物、キット又はピルボックスの調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
  11. 神経幹細胞の生成を促進する組成物、キット又はピルボックスの調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
  12. Ａβの生成を低下させる組成物、キット又はピルボックスの調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
  13. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び
    薬学的に許容できる担体を含む
    ことを特徴とする薬物組成物。
  14. 前記薬物組成物の剤形は、粉剤、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放剤、放出制御製剤、注射剤、輸液剤、懸濁剤を含むことを特徴とする請求項１３に記載の薬物組成物。
  15. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩、又は
    請求項１３又は１４に記載の薬物組成物を含むことを特徴とするピルボックス。
  16. 治療を必要とする対象に請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に示される化合物又はその異性体、溶媒和物又は前駆体、又はそれらの薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含むことを特徴とする神経変性疾患、鬱病又は卒中を予防、緩和又は治療する方法。
  17. ジラムノピラノシルグリコシドとフッ化テトラブチルアンモニウムとを反応させ、構造が（ＩＩ）に示される化合物を得る工程を含むことを特徴とする式（ＩＩ）に示される化合物の調製方法。
    Figure 2021514350
     （ＩＩ）
  18. 前記ジラムノピラノシルグリコシドは、ジラムノピラノシルチオグリコシドと（４−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル）−フェルラ酸とを反応させることにより得られることを特徴とする請求項１７に記載の調製方法。
  19. 前記ジラムノピラノシルチオグリコシドは、ラムノピラノシルチオグリコシドと２，３，４−Ｏ−トリアセチルラムノシル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミダートとを反応させることにより得られることを特徴とする請求項１８に記載の調製方法。
  20. 化合物
    Figure 2021514350
     に対して還元反応（より特にはビシナルジオールに対するイソプロピリデン基の脱保護反応）を行い、式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）に示される化合物を得る工程を含む
    ことを特徴とする式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）に示される化合物の調製方法。
  21. 前記化合物
    Figure 2021514350
     は化合物
    Figure 2021514350
     と化合物
    Figure 2021514350
     とを縮合させることを含む工程により得られる
    （式中、ＰはＨ又は保護基であり、好ましくは、前記保護基はＡＩＩ、Ｂｏｃ、ＴＢＳ、Ａｃ、Ｂｎ、ＰＭＢ、Ｃｂｚの群から選択される基を含み、前記保護基はＨに還元されてもよい）ことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
  22. 前記化合物
    Figure 2021514350
     は、化合物
    Figure 2021514350
     と化合物
    Figure 2021514350
     との付加及びビシナルジオールに対するイソプロピリデン基の保護反応を含む工程により得られることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
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