JP2017509684A5 - - Google Patents

Description

[28] 本発明のエアゾール配合物は、ラパマイシン組成物単独で、または同一剤形中に
１種類以上の追加の療法薬と組み合わせて配合することができる。さらに、本発明のエアゾール配合物は単独で、またはそれぞれ同一もしくは異なる経路たとえば経口、静脈内などで投与される１以上の追加の療法と組み合わせて投与することができる。１態様において、本発明のエアゾール配合物は、加齢関連の疾患または障害の処置のための１以上の追加の療法計画と組み合わせて投与することができる。

[43] １態様において、エアゾール配合物中のラパマイシン組成物の量は、肺に送達さ
れる呼吸可能量(respirable dose)５から５００マイクログラムまでを達成するのに有効
な量である。１態様において、呼吸可能量は約５、約２０、約５０、約１００または約２
５０マイクログラムである。１態様において、呼吸可能量は約２０マイクログラム、約５
０マイクログラム、または約１００マイクログラムである。１態様において、その量は肺
組織において１ｎｇ／ｇから１マイクログラム（ｕｇ）／ｇまでのラパマイシン組成物濃
度を生じるのに有効な量である。１態様において、肺組織におけるラパマイシン組成物の
濃度は約５から３０ｎｇ／ｇまでである。１態様において、肺組織における濃度は約５ｎ
ｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ、約１５ｎｇ／ｇ、約２０ｎｇ／ｇ、約２５ｎｇ／ｇ、約３０ｎ
ｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ、約６０ｎｇ／ｇ、約１００ｎｇ／ｇ、または約２００ｎｇ／ｇ
である。以上の態様によれば、ラパマイシン組成物の同時血中トラフレベルは５ｎｇ／ｍ
ｌ未満、２ｎｇ／ｍｌ未満、１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ／ｍｌ、または０．２５ｎｇ
／ｍｌ未満である。１態様において、血中トラフレベルは１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ
／ｍｌ未満、または０．２５ｎｇ／ｍｌ未満である。

[48] １態様において、ラパマイシン組成物の呼吸可能量は約５０マイクログラムであ
り、肺組織中の薬物濃度は約２〜１５ｎｇ／ｇであり、血液中のＣｍａｘは２．０ｎｇ／
ｍｌ未満、または約０．２５ｎｇ／ｍｌから０．１ｎｇ／ｍｌまで、または約０．１０ｎ
ｇ／ｍｌから０．５ｎｇ／ｍｌまでであり、単回投与で投与後２４時間目の薬物の血中ト
ラフ濃度は約０．１０ｎｇ／ｍｌ未満であり、１日１回、５日間の反復投与後の薬物の血中トラフ濃度は約１．０ｎｇ／ｍｌ未満、または約０．５０ｎｇ／ｍｌ未満である。１態様において、配合物は１日１回投与に適合される。

[60] 好ましくは、前記の療法レベルは本明細書に記載するエアゾール配合物を１日１
回投与することにより達成される。１態様において、ラパマイシン組成物の総日用量は、
５から１００マイクログラムまで、２０から２５０マイクログラムまで、５０から５００
マイクログラムまで（０．０５から０．５ミリグラムまで）、２５０から１０００マイク
ログラムまで（０．２５から１ミリグラムまで）、または５００から２０００マイクログ
ラムまで（０．５から２ミリグラムまで）である。１態様において、総日用量は５００マ
イクログラム未満、１００マイクログラム未満、５０マイクログラム未満、２０マイクロ
グラム未満、または１０マイクログラム未満である。１態様において、総日用量は５００マイクログラム未満、２５０マイクログラム未満、１００マイクログラム未満、５０マイクログラム未満、または１０マイクログラム未満である。１態様において、対象に投与する総日用量は、１日当たり０．５ｍｇ未満または０．２５ｍｇ未満である。肺への送達および投薬のさらなる観点を、併用療法を含めて、後記の“肺への投与および投薬”と題するセクションに記載する。

[67] １態様において、本発明方法は、疾患または障害について現在得られる療法に対
して“不応答性(non-responsive)”または“治療抵抗性(refractory)”である対象に向け
られる。これに関して、用語“不応答性”または“治療抵抗性”は、療法に対する対象の
応答が疾患または障害に関連する１以上の症状を軽減するのに臨床的に適切ではないものを表わす。用語“対象(subject)”および“患者(patient)”は、本発明の開示において互換性をもって用いられる。これらの用語は、動物、好ましくは哺乳動物を表わし、これには非霊長類（たとえば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）および霊長類（たとえば、チンパンジー、サル、たとえばカニクイザル(cynomolgous monkey)、およびヒト）、より好ましくはヒトが含まれる。好ましい態様において、対象はヒトである。

[83] 一般に、吸入された粒子は２つのメカニズムのうちの１つにより沈着する：衝突
(impaction)、これは通常はより大きな粒子について優勢である；および沈降(sedimentat
ion)、これは通常はより小さな粒子について優勢である。衝突は、粒子が空気流に従わず
に生体表面に衝突するほど吸入粒子の運動量(momentum)が十分に大きい場合に起きる。こ
れに対し、沈降は、吸入された空気流と共に移動してきたきわめて小さな粒子が空気流内
でのランダム拡散の結果として生体表面に衝突した際に、主に深部肺において起きる。本
発明のエアゾール配合物は、目的とする療法効果を達成するために、好ましくは衝突（上
気道に）または沈降（肺胞に）のいずれかによるそれらの沈着を最大にするように適合さ
れる。

[87] １態様において、本発明のエアゾール化可能なラパマイシン配合物は、長期貯蔵
後、たとえば１〜１２か月の貯蔵後または１〜３６か月の貯蔵後ですら、対応するＦＰＤが１０マイクログラムから２ミリグラムまでの範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満で、２０％を超えるＦＰＦをもつ。１態様において、患者へ送達される量、送達量（ＤＤ）または放出量（ＥＤ）は、２５マイクログラムから２．５ミリグラムまでの範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満である。

水溶液組成物
[89] １態様において、本発明のエアゾール化可能な組成物は、ジェット、振動メッシ
ュおよび静止メッシュ、またはオリフィスネブライザーを含むネブライザーによる肺送達
に適合させた、ラパマイシンの水溶液配合物である。よって、溶液配合物は前記のように
約０．１ミクロンから１０ミクロンまでの呼吸可能な範囲の直径のエアゾール液滴形成を
可能にするように適合される。１態様において、組成物は、水、エタノールおよび低分子
量ポリオールに溶解され、所望により界面活性剤を含む、ラパマイシン（シロリムス）ま
たはそのプロドラッグもしくは誘導体からなる霧化可能な(nebulizable)水溶液配合物で
ある。１態様において、水溶液配合物は２０ｍＰａ−ｓ未満、１０ｍＰａ−ｓ未満、また
は５ｍＰａ−ｓ未満の粘度、および少なくとも４５ダイン／ｃｍ、好ましくは６０ダイン
／ｃｍを超える表面張力をもつ。好ましくは、配合物は５ｍＰａ−ｓ未満の粘度および４
５ダイン／ｃｍを超える表面張力をもつ。１態様において、組成物は２０ｍＰａ−ｓ未満
の粘度、１０ｍＰａ−ｓ未満の粘度、または５ｍＰａ−ｓ未満の粘度、および少なくとも
４５ダイン／ｃｍ、好ましくは６０ダイン／ｃｍを超える表面張力をもつ。

[94] 水溶液配合物は、ラパマイシンが完全に溶解した単相水溶液である。配合物中の主な補助溶媒は、エタノール、ならびにグリセロールおよびプロピレングリコールから選択される低分子量ポリオールである。ラパマイシンは懸濁液またはエマルジョン状ではなく、その溶液はコロイド溶液または分散液と記述することもできない。本発明の水溶液配合物はミセルまたはリポソームのようなコロイド構造をもたない。リン脂質が存在するとしても、それはリポソームを形成するには、またはラパマイシンを沈殿させるには、少なすぎる。また、リン脂質と非イオン界面活性剤を合わせた量は、表面張力を改変するには少なすぎる。その結果、リン脂質も非イオン界面活性剤も伝統的な意味での界面活性剤として作用するのに十分な量では存在しない。これに関して、界面活性剤という用語は、溶液の表面張力または溶液中の液体といずれかの固体薬物粒子との間の界面張力を低下させる作用をする剤を表わし、したがって界面活性剤はディタージェント、湿潤剤、乳化剤、または分散剤として作用する。これに対し、本発明の溶液配合物中の非イオン界面活性剤は、最終製品がパッケージされているポリエチレン容器への薬物の吸着をブロックする作用をし、それによって容器への吸着による薬物力価の損失を防止する。

[120] US2013/0203717に記載される湿式磨砕は、懸濁液またはスラリー中の薬物粒子
のサイズを低減するために高剪断の使用を伴なう。湿式磨砕には、薬物粒子のみ、または
ミリング媒体と呼ばれる追加粒子を含めることができる。１態様において、湿式磨砕法を
用いてラパマイシンの粒子サイズを目的レベルにまで低減でき、それには湿式ミリング、
具体的には高圧でのキャビテーションによるものが含まれ、その際、ラパマイシンをそれ
が不溶性である水または他の溶媒に懸濁し、次いでその後、懸濁液を噴霧乾燥してラパマ
イシンを乾燥粉末として得る。１態様において、ラパマイシンの懸濁液を調製し、その懸
濁液にマイクロフルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形
成することを含む湿式磨砕法により、１から４、または２から３ミクロンまでのサイズ範
囲のラパマイシン粒子が製造される。ラパマイシンをプロピルアルコールまたはブチルア
ルコール、水、および酢酸エチルからなる群から選択される非溶媒(anti-solvent)に懸濁
することができる。１態様において、懸濁液は水性懸濁液である。

[201] ラパマイシンについてのＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる試料分析：肺および血液中の
ラパマイシンの分析のためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を、公開されたWu et al. (2012)の方法に基づいて作成した。血液および肺ホモジェネートの体積を公開された方法から実質的に減らした。トリアムシノロン(triamcinolone)を内部標準として用いた。

[211] すべての試料セットについて、標準品セット、試料重複測定試料１、標準品セ
ット、重複測定試料２、標準品セットの順で三重測定検量曲線を分析した。ラパマイシン
のＯＰＡ後、１時間目に、ラパマイシンの濃度は肺組織（３７９４±１２５９ｎｇ／ｇ
組織）の方が血液中（６４１±２２０ｎｇ／ｍｌ）より約６倍高かった。類似量のラパマ
イシンを経口投与した後、１時間目の肺および血液のラパマイシン濃度はそれぞれ７１±
４３ｎｇ／ｇおよび２３±１６ｎｇ／ｍＬであった。ＯＰＡ後の肺ホモジェネート中の濃
度は、同じ高用量（１ｍｇ／ｋｇ）のラパマイシンを経口投与した後に測定したものより５３倍高かった。

Claims (18)

1. 肺癌又は慢性肺疾患から選択される加齢関連の疾患又は障害を治療する方法に使用するための、所定量のラパマイシンのマイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および１種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、肺送達のための乾燥粉末の形態の医薬エアゾール組成物であって、当該方法が、当該治療を必要とするヒト対象に、吸入により一日一回投与される総日用量２０マイクログラムから５００マイクログラムまでのラパマイシンを送達することを含む、前記組成物。
2. ラパマイシンの総日用量が５０マイクログラムから２５０マイクログラムまでである、前記使用のための請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物中のラパマイシンの量が、組成物の総重量を基準として０．１％から２０％（ｗ／ｗ）まで、または０．２５％から２％（ｗ／ｗ）までである、前記使用のための請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記エアゾール組成物中のラパマイシンの量が、前記対象において５ｎｇ／ｍｌ未満、２ｎｇ／ｍｌ未満、１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ／ｍｌ未満、または０．２５ｎｇ／ｍｌ未満の血中トラフレベルを生じる量である、前記使用のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. ラパマイシンの前記マイクロ粒子が０．１から１０ミクロンまでの直径および１から５ミクロンまでの平均直径を有する粒子からなる、前記使用のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. ラパマイシンの前記マイクロ粒子が１．５から４ミクロンまで、１．５から３．５ミクロンまで、または２から３ミクロンまでの平均直径を有する、前記使用のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、及びマンニトールからなる群から選択される、前記使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記キャリヤーの粒子が、１から２００ミクロンまで、３０から１００ミクロンまでの範囲、または１０ミクロン未満の直径を有する、前記使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記キャリヤーが、２種類の異なるキャリヤーである第１キャリヤーおよび第２キャリヤーのブレンドを含むかまたはそれからなる、前記使用のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物であって、前記キャリヤーが、２種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなってもよい、前記組成物。
10. 第１キャリヤーが３０〜１００ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第２キャリヤーが１０ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、前記使用のための請求項９に記載の組成物。
11. 前記ラパマイシンの量が、肺に送達される呼吸可能量２０から５００マイクログラムまでを達成するのに有効な量である、前記使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、当該呼吸可能量が約２０、約５０、約１００または約２５０マイクログラムであってもよい、前記組成物。
12. 組成物が、１〜１２か月間または１〜３６か月間の貯蔵後に、２０％を超える細粒分（ＦＰＦ）を有し、対応する細粒量（ＦＰＤ）は０．５ミリグラム未満である、前記使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 対象が老齢対象である、前記使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 所定量のラパマイシンのマイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および１種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、ドライパウダーインヘラーデバイスによる送達に適した組成物であって、噴霧乾燥を含む方法により製造されるものである、前記組成物。
15. 前記方法が、ラパマイシンの水性懸濁液を調製し、そのラパマイシン懸濁液にマイクロフルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含む、請求項１４に記載の組成物。
16. 請求項１４又は１５に記載の組成物を含む、ドライパウダーインヘラーデバイスに使用するのに適したカプセルの形態である単位量であって、ラパマイシンの量が２０から５００マイクログラムまで、５０から１５０マイクログラムまで、又は２０から１００マイクログラムまでであり、場合により、当該カプセルが１０ｍｇまたは４０ｍｇの粉末を内包している、前記単位量。
17. カプセルが、ゼラチン、プラスチック、ポリマーまたはセルロース系のカプセルであり
    、あるいはホイル／ホイルまたはホイル／プラスチック ブリスターの形態である、請求
    項１６に記載の単位量。
18. 請求項１６又は１７に記載の組成物であって、
    ａ）シロリムスが３０：１より大きい、または３５：１より大きい、異性体Ｂ：Ｃ比を有するか、又は
    ｂ）シロリムスが３．５％〜１０％の異性体Ｂ：Ｃ比を有する、
    前記組成物。