JP2017534604A5 - - Google Patents
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Description
[254] 本発明は本明細書に記載する特定の態様により範囲が限定されることはない。
実際に、以上の記載および添付の図面から、本明細書に記載したもののほかに本発明の多
様な改変が当業者に明らかになるであろう。そのような改変は特許請求の範囲に包含され
るものとする。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
以下のような療法もしくは処置を必要とするヒト対象における肺動脈性肺高血圧症(P
AH)の治療および予防のための方法に使用するための、ある量のラパマイシン組成物の
マイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および1種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、肺送
達のための乾燥粉末の形態の医薬エアゾール組成物であって、その配合物が療法量のラパ
マイシン組成物を肺へ送達するのに有効である前記組成物。
[請求項2]
療法量が少なくとも送達後12または24時間存続する、請求項1に記載の組成物。
[請求項3]
送達後12または24時間目のラパマイシン組成物の肺濃度−対−血中濃度比が約5か
ら50まで、または約10から30までである、請求項2に記載の組成物。
[請求項4]
配合物中のラパマイシン組成物の量が、5から500マイクログラムまで、10から2
50マイクログラムまで、15から150マイクログラムまで、または20から100マ
イクログラムまでである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項5]
エアゾール配合物中のラパマイシン組成物の量が、組成物の総重量を基準として約0.
1%から20%(w/w)まで、または約0.25%から2%(w/w)までである、請
求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項6]
肺におけるラパマイシン組成物の療法量が、投与後12または24時間目に約1ng/
gから約1マイクログラム(ug)/gまでである、請求項1〜5のいずれか1項に記載
の組成物。
[請求項7]
肺におけるラパマイシン組成物の療法量が、ヒトにおいて約1から10ng/gまで、
または約1から5ng/gまでである、請求項6に記載の組成物。
[請求項8]
エアゾール配合物中のラパマイシン組成物の療法量が、対象において5ng/ml未満
、2ng/ml未満、1ng/ml未満、0.5ng/ml未満、または0.25ng/
ml未満の血中トラフレベルを生じる量である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組
成物。
[請求項9]
マイクロ粒子が0.1から10ミクロンまでの直径および1から5ミクロンまでの平均
直径を有する粒子からなる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項10]
粒子が1.5から4ミクロンまで、1.5から3.5ミクロンまで、または2から3ミ
クロンまでの平均直径を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項11]
キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ス
クロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニト
ール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン
、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−co−グルタミン酸)、およびキシリトール、または以上のい
ずれかの混合物からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成
物。
[請求項12]
キャリヤーの粒子が、1から200ミクロンまで、30から100ミクロンまでの範囲
、または10ミクロン未満の直径を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成
物。
[請求項13]
キャリヤーが、2種類の異なるキャリヤーである第1キャリヤーおよび第2キャリヤー
のブレンドを含むかまたはそれからなる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物
。
[請求項14]
キャリヤーが、2種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなる、請求項13
に記載の組成物。
[請求項15]
第1キャリヤーが約30〜100ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第2キ
ャリヤーが10ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、請求項13または14に記載
の組成物。
[請求項16]
2種類の異なるキャリヤーの比が95〜98対2〜5の範囲である、請求項15に記載
の組成物。
[請求項17]
粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が0.5%から2%(w/w)までである、請
求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項18]
粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が1%(w/w)である、請求項17に記載の
組成物。
[請求項19]
1種類以上の任意選択的な賦形剤が存在し、リン脂質および脂肪酸金属塩から選択され
る、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項20]
リン脂質が、ジパルミチルホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される、請求
項19に記載の組成物。
[請求項21]
脂肪酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項20に記載の組成物。
[請求項22]
任意選択的な賦形剤または賦形剤類が、大型キャリヤー粒子に対する賦形剤の重量割合
0.01から0.5%までの範囲でキャリヤー粒子上にコートされている、請求項19〜
21のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項23]
ラパマイシン組成物の療法量が、肺組織においてmTORC1の生物活性を阻害するの
に有効な量である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項24]
ラパマイシン組成物の療法量が、肺組織においてS6タンパク質のリン酸化を阻害する
のに有効な量である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項25]
ラパマイシン組成物の療法量が、対象、好ましくはヒト対象において肺動脈性肺高血圧
症(PAH)を処置するのに有効な量である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組
成物。
[請求項26]
ラパマイシン組成物の療法量が、肺に送達される呼吸可能量5から500マイクログラ
ムまでを達成するのに有効な量である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項27]
呼吸可能量が約5、約20、約50、約100または約250マイクログラムである、
請求項26に記載の組成物。
[請求項28]
組成物が、1〜12か月間または1〜36か月間の貯蔵後に、20%を超える細粒分(
FPF)を有し、対応する細粒量(FPD)は5マイクログラムから2ミリグラムまでの
範囲、好ましくは0.5ミリグラム未満である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の
組成物。
[請求項29]
ラパマイシン組成物がシロリムスである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の組成
物。
[請求項30]
方法がさらに1種類以上の追加療法薬を対象に投与することを含む、請求項1〜28の
いずれか1項に記載の組成物。
[請求項31]
1種類以上の追加療法薬が、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、またはエ
ンドセリンアンタゴニストから選択される、請求項30に記載の組成物。
[請求項32]
プロスタノイドが、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびプロスタサイクリン
からなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
[請求項33]
組成物が、努力肺活量(FVC)および1秒量(FEV1)により測定した対象の肺機
能を改善するのに有効な量の薬物を送達する、請求項1〜32のいずれか1項に記載の組
成物。
[請求項34]
組成物が、平滑筋細胞および/または内皮細胞の異常な増殖を阻害するのに有効な量の
薬物を送達する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項35]
組成物を1日1回投与に適合させる、請求項1〜34のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項36]
ラパマイシン組成物の水性懸濁液を調製し、そのラパマイシン組成物懸濁液にマイクロ
フルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含
む湿式磨砕法により医薬エアゾール配合物が製造された、請求項1〜35のいずれか1項
に記載の組成物。
[請求項37]
1以上のバイアルを収容し、各バイアルが無菌の単位量の請求項1〜36のいずれか1
項に記載の組成物を収容した、医薬パッケージ。
[請求項38]
請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物を含み、ラパマイシン組成物の量が約5
〜2500マイクログラム、20〜500マイクログラム、または50〜150マイクロ
グラムである、単位剤形。
[請求項39]
ラパマイシン組成物の量が約20〜100マイクログラムである、請求項38に記載の
単位剤形。
[請求項40]
剤形が、ドライパウダーインヘラーデバイスに使用するのに適したカプセル剤である、
請求項38に記載の単位剤形。
[請求項41]
カプセルが1mgから100mgまでの粉末を内包している、請求項38〜40のいず
れか1項に記載の単位剤形。
[請求項42]
カプセルが10mgまたは40mgの粉末を内包している、請求項41に記載の単位剤
形。
[請求項43]
カプセルが、ゼラチン、プラスチック、ポリマーまたはセルロース系のカプセルであり
、あるいはホイル/ホイルまたはホイル/プラスチック ブリスターの形態である、請求
項38〜42のいずれか1項に記載の単位剤形。
[請求項44]
請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物、または請求項38〜43のいずれか1
項に記載の単位剤形、および使用のための指示を含む、医薬パッケージまたはキット。
[請求項45]
請求項38〜43のいずれか1項に記載の単位剤形を収容したリザーバーを含む、乾燥
粉末送達デバイス。
[請求項46]
リザーバーが、デバイス内の一体チャンバー、カプセルまたはブリスターである、請求
項45に記載の乾燥粉末送達デバイス。
[請求項47]
デバイスが、Plastiape(登録商標) RS01 Model 7、Plas
tiape(登録商標) RS00 Model 8、XCaps(登録商標)、Han
dihaler(登録商標)、Flowcaps(登録商標)、TwinCaps(登録
商標)、およびAerolizer(登録商標)から選択される、請求項45または46
に記載の乾燥粉末送達デバイス。
[請求項48]
以下のような処置を必要とするヒト対象におけるPAHの治療および予防のための方法
であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することを含み、
その組成物が療法量のラパマイシン組成物を肺へ送達するのに有効である、前記方法。
[請求項49]
投与が1日1回または1日2回である、請求項48に記載の方法。
[請求項50]
請求項45〜47のいずれか1項に記載の乾燥粉末送達デバイスを用いて投与を実施す
る、請求項48に記載の方法。
[請求項51]
請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物を用いる療法計画または併用療法におい
て、さらに少なくとも1種類の追加薬剤を投与することを含む、請求項48〜50のいず
れか1項に記載の方法。
実際に、以上の記載および添付の図面から、本明細書に記載したもののほかに本発明の多
様な改変が当業者に明らかになるであろう。そのような改変は特許請求の範囲に包含され
るものとする。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
以下のような療法もしくは処置を必要とするヒト対象における肺動脈性肺高血圧症(P
AH)の治療および予防のための方法に使用するための、ある量のラパマイシン組成物の
マイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および1種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、肺送
達のための乾燥粉末の形態の医薬エアゾール組成物であって、その配合物が療法量のラパ
マイシン組成物を肺へ送達するのに有効である前記組成物。
[請求項2]
療法量が少なくとも送達後12または24時間存続する、請求項1に記載の組成物。
[請求項3]
送達後12または24時間目のラパマイシン組成物の肺濃度−対−血中濃度比が約5か
ら50まで、または約10から30までである、請求項2に記載の組成物。
[請求項4]
配合物中のラパマイシン組成物の量が、5から500マイクログラムまで、10から2
50マイクログラムまで、15から150マイクログラムまで、または20から100マ
イクログラムまでである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項5]
エアゾール配合物中のラパマイシン組成物の量が、組成物の総重量を基準として約0.
1%から20%(w/w)まで、または約0.25%から2%(w/w)までである、請
求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項6]
肺におけるラパマイシン組成物の療法量が、投与後12または24時間目に約1ng/
gから約1マイクログラム(ug)/gまでである、請求項1〜5のいずれか1項に記載
の組成物。
[請求項7]
肺におけるラパマイシン組成物の療法量が、ヒトにおいて約1から10ng/gまで、
または約1から5ng/gまでである、請求項6に記載の組成物。
[請求項8]
エアゾール配合物中のラパマイシン組成物の療法量が、対象において5ng/ml未満
、2ng/ml未満、1ng/ml未満、0.5ng/ml未満、または0.25ng/
ml未満の血中トラフレベルを生じる量である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組
成物。
[請求項9]
マイクロ粒子が0.1から10ミクロンまでの直径および1から5ミクロンまでの平均
直径を有する粒子からなる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項10]
粒子が1.5から4ミクロンまで、1.5から3.5ミクロンまで、または2から3ミ
クロンまでの平均直径を有する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項11]
キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ス
クロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニト
ール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン
、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−co−グルタミン酸)、およびキシリトール、または以上のい
ずれかの混合物からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成
物。
[請求項12]
キャリヤーの粒子が、1から200ミクロンまで、30から100ミクロンまでの範囲
、または10ミクロン未満の直径を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成
物。
[請求項13]
キャリヤーが、2種類の異なるキャリヤーである第1キャリヤーおよび第2キャリヤー
のブレンドを含むかまたはそれからなる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物
。
[請求項14]
キャリヤーが、2種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなる、請求項13
に記載の組成物。
[請求項15]
第1キャリヤーが約30〜100ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第2キ
ャリヤーが10ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、請求項13または14に記載
の組成物。
[請求項16]
2種類の異なるキャリヤーの比が95〜98対2〜5の範囲である、請求項15に記載
の組成物。
[請求項17]
粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が0.5%から2%(w/w)までである、請
求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項18]
粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が1%(w/w)である、請求項17に記載の
組成物。
[請求項19]
1種類以上の任意選択的な賦形剤が存在し、リン脂質および脂肪酸金属塩から選択され
る、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項20]
リン脂質が、ジパルミチルホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される、請求
項19に記載の組成物。
[請求項21]
脂肪酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項20に記載の組成物。
[請求項22]
任意選択的な賦形剤または賦形剤類が、大型キャリヤー粒子に対する賦形剤の重量割合
0.01から0.5%までの範囲でキャリヤー粒子上にコートされている、請求項19〜
21のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項23]
ラパマイシン組成物の療法量が、肺組織においてmTORC1の生物活性を阻害するの
に有効な量である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項24]
ラパマイシン組成物の療法量が、肺組織においてS6タンパク質のリン酸化を阻害する
のに有効な量である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項25]
ラパマイシン組成物の療法量が、対象、好ましくはヒト対象において肺動脈性肺高血圧
症(PAH)を処置するのに有効な量である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組
成物。
[請求項26]
ラパマイシン組成物の療法量が、肺に送達される呼吸可能量5から500マイクログラ
ムまでを達成するのに有効な量である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項27]
呼吸可能量が約5、約20、約50、約100または約250マイクログラムである、
請求項26に記載の組成物。
[請求項28]
組成物が、1〜12か月間または1〜36か月間の貯蔵後に、20%を超える細粒分(
FPF)を有し、対応する細粒量(FPD)は5マイクログラムから2ミリグラムまでの
範囲、好ましくは0.5ミリグラム未満である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の
組成物。
[請求項29]
ラパマイシン組成物がシロリムスである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の組成
物。
[請求項30]
方法がさらに1種類以上の追加療法薬を対象に投与することを含む、請求項1〜28の
いずれか1項に記載の組成物。
[請求項31]
1種類以上の追加療法薬が、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、またはエ
ンドセリンアンタゴニストから選択される、請求項30に記載の組成物。
[請求項32]
プロスタノイドが、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびプロスタサイクリン
からなる群から選択される、請求項31に記載の組成物。
[請求項33]
組成物が、努力肺活量(FVC)および1秒量(FEV1)により測定した対象の肺機
能を改善するのに有効な量の薬物を送達する、請求項1〜32のいずれか1項に記載の組
成物。
[請求項34]
組成物が、平滑筋細胞および/または内皮細胞の異常な増殖を阻害するのに有効な量の
薬物を送達する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項35]
組成物を1日1回投与に適合させる、請求項1〜34のいずれか1項に記載の組成物。
[請求項36]
ラパマイシン組成物の水性懸濁液を調製し、そのラパマイシン組成物懸濁液にマイクロ
フルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含
む湿式磨砕法により医薬エアゾール配合物が製造された、請求項1〜35のいずれか1項
に記載の組成物。
[請求項37]
1以上のバイアルを収容し、各バイアルが無菌の単位量の請求項1〜36のいずれか1
項に記載の組成物を収容した、医薬パッケージ。
[請求項38]
請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物を含み、ラパマイシン組成物の量が約5
〜2500マイクログラム、20〜500マイクログラム、または50〜150マイクロ
グラムである、単位剤形。
[請求項39]
ラパマイシン組成物の量が約20〜100マイクログラムである、請求項38に記載の
単位剤形。
[請求項40]
剤形が、ドライパウダーインヘラーデバイスに使用するのに適したカプセル剤である、
請求項38に記載の単位剤形。
[請求項41]
カプセルが1mgから100mgまでの粉末を内包している、請求項38〜40のいず
れか1項に記載の単位剤形。
[請求項42]
カプセルが10mgまたは40mgの粉末を内包している、請求項41に記載の単位剤
形。
[請求項43]
カプセルが、ゼラチン、プラスチック、ポリマーまたはセルロース系のカプセルであり
、あるいはホイル/ホイルまたはホイル/プラスチック ブリスターの形態である、請求
項38〜42のいずれか1項に記載の単位剤形。
[請求項44]
請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物、または請求項38〜43のいずれか1
項に記載の単位剤形、および使用のための指示を含む、医薬パッケージまたはキット。
[請求項45]
請求項38〜43のいずれか1項に記載の単位剤形を収容したリザーバーを含む、乾燥
粉末送達デバイス。
[請求項46]
リザーバーが、デバイス内の一体チャンバー、カプセルまたはブリスターである、請求
項45に記載の乾燥粉末送達デバイス。
[請求項47]
デバイスが、Plastiape(登録商標) RS01 Model 7、Plas
tiape(登録商標) RS00 Model 8、XCaps(登録商標)、Han
dihaler(登録商標)、Flowcaps(登録商標)、TwinCaps(登録
商標)、およびAerolizer(登録商標)から選択される、請求項45または46
に記載の乾燥粉末送達デバイス。
[請求項48]
以下のような処置を必要とするヒト対象におけるPAHの治療および予防のための方法
であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することを含み、
その組成物が療法量のラパマイシン組成物を肺へ送達するのに有効である、前記方法。
[請求項49]
投与が1日1回または1日2回である、請求項48に記載の方法。
[請求項50]
請求項45〜47のいずれか1項に記載の乾燥粉末送達デバイスを用いて投与を実施す
る、請求項48に記載の方法。
[請求項51]
請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物を用いる療法計画または併用療法におい
て、さらに少なくとも1種類の追加薬剤を投与することを含む、請求項48〜50のいず
れか1項に記載の方法。
Claims (14)
- 以下のような療法もしくは処置を必要とするヒト対象における肺動脈性肺高血圧症(P
AH)の治療又は予防において使用するための、5から500マイクログラムまでのシロリムスのマイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および1種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、肺送達のための乾燥粉末の形態の医薬エアゾール組成物であって、当該シロリムスのマイクロ粒子が、1から5ミクロンまでの平均直径を有し、その配合物が療法量のシロリムスを肺へ送達するのに有効である、前記組成物。 - 配合物中のシロリムスの量が、10から250マイクログラムまで、15から150マイクログラムまで、または20から100マイクログラムまでである、請求項1に記載の組成物。
- エアゾール配合物中のシロリムスの量が、組成物の総重量を基準として約0.1%から20%(w/w)まで、または約0.25%から2%(w/w)までである、請求項1又は2に記載の組成物。
- 粒子が1.5から4ミクロンまで、1.5から3.5ミクロンまで、または2から3ミ
クロンまでの平均直径を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。 - キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、ス
クロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニト
ール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン
、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−co−グルタミン酸)、およびキシリトール、または以上のい
ずれかの混合物からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。 - キャリヤーが、2種類の異なるキャリヤーである第1キャリヤーおよび第2キャリヤー
のブレンドを含むかまたはそれからなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物であって、キャリヤーが、2種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなってもよい、前記組成物。 - 第1キャリヤーが約30〜100ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第2キ
ャリヤーが10ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、請求項6に記載の組成物であって、2種類の異なるキャリヤーの比が95〜98対2〜5の範囲であってよい、前記組成物。 - 粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が0.5%から2%(w/w)までである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物であって、粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が1%(w/w)であってよい、前記組成物。
- シロリムスの療法量が、肺に送達される呼吸可能量5から500マイクログラムまでを達成するのに有効な量である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 呼吸可能量が約5、約20、約50、約100または約250マイクログラムである、
請求項9に記載の組成物。 - 組成物が、1〜12か月間または1〜36か月間の貯蔵後に、20%を超える細粒分(
FPF)を有し、対応する細粒量(FPD)は5マイクログラムから2ミリグラムまでの
範囲、好ましくは0.5ミリグラム未満である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の
組成物。 - 治療及び予防がさらに1種類以上の追加療法薬を対象に投与することを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物であって、
1種類以上の追加療法薬が、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、またはエ
ンドセリンアンタゴニストから選択され、
プロスタノイドが、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびプロスタサイクリン
からなる群から選択されてもよい、前記組成物。 - 組成物を1日1回投与に適合させる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- a)シロリムスの水性懸濁液を調製し、そのシロリムス懸濁液にマイクロフルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含む湿式磨砕法、又は
b)ジェットミルをしてシロリムスの粒子サイズを低減することを含む方法
により医薬エアゾール配合物が製造された、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
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