ES2907692T3 - Composición de ketamina de polvo seco para su administración por vía pulmonar en la depresión resistente al tratamiento - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica de polvo seco que comprende ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un medicamento adaptado para su administración por vía pulmonar, en donde la composición comprende de desde 2 mg hasta 100 mg de ketamina micronizada calculada como base libre por dosis unitaria nominal, proporciona una dosis emitida de al menos 1,0 mg de ketamina calculada como base libre, que corresponde a 1,2 mg de clorhidrato de ketamina, en donde la fracción de la dosis emitida suministrada a los pulmones es de al menos el 40%.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición de ketamina de polvo seco para su administración por vía pulmonar en la depresión resistente al tratamiento
Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación de polvo seco que comprende ketamina para su administración por vía pulmonar según la reivindicación 1 y su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento.
Técnica anterior
La depresión, especialmente el trastorno depresivo mayor es un problema grave en una sociedad moderna. Se han desarrollado muchas opciones de tratamiento para tratar la depresión, incluyendo la monoterapia o la terapia combinada en un régimen de administración oral conveniente para los pacientes. Sin embargo, existe un porcentaje relativamente alto de pacientes que son refractarios al tratamiento o resistentes parcial o totalmente al tratamiento con los antidepresivos existentes. En la práctica, en la actualidad, la única opción real en casos tan graves pueden ser los electroshocks.
La ketamina es un anestésico y analgésico conocido, utilizado para la anestesia y en el tratamiento del dolor crónico. La ketamina es un compuesto quiral y puede existir como racemato y como enantiómero S (conocido como esketamina) o enantiómero R (conocido como arketamina). La ketamina puede formar sales farmacéuticamente aceptables y en aplicaciones farmacéuticas se usa generalmente como sal clorhidrato preferida. La rotación óptica de un enantiómero varía entre la ketamina y sus sales. Por ejemplo, mientras que la base libre de esketamina es S-(+) dextrarrotatoria, el clorhidrato de esketamina es S-(-) levorrotatorio.
Desde hace aproximadamente una década se explora la actividad antidepresiva de la ketamina y su isómero S (esketamina), especialmente en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento (G. Serafini et al., The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review., Current Neuropharmacology, 2014, 12, 444-461). La depresión resistente al tratamiento es un término utilizado en psiquiatría clínica para describir los casos de trastorno depresivo mayor que no responden adecuadamente a ciclos apropiados de al menos dos antidepresivos en una dosis adecuada durante un tiempo adecuado.
Los datos recopilados hasta ahora muestran propiedades excepcionales de la ketamina y la esketamina. El efecto es muy rápido (después de 2-3 horas desde la administración) y relativamente duradero, unos pocos días después de una única dosis de un medicamento. La rapidez del efecto clínico es sorprendentemente alta e inesperada, ya que el efecto de los antidepresivos presentes en el mercado aparece después de al menos dos semanas, incluso de tres a cuatro semanas de administración diaria. Por lo tanto, la ketamina o la esketamina podrían usarse como fármaco de primera elección en pacientes con depresión mayor con mayor riesgo de suicidio que son resistentes a los antidepresivos orales existentes. La escala del efecto también es muy alta; alrededor de 2/3 de los pacientes con depresión resistente al tratamiento responden al tratamiento con ketamina.
El conocimiento de la farmacología de la ketamina todavía es escaso. Como anestésico disociativo, el fármaco puede ejercer efectos disociativos y psicomiméticos (DP). Los datos disponibles muestran que estos efectos están correlacionados con la concentración sistémica del fármaco. Los efectos disociativos y psicomiméticos se encuentran entre los efectos secundarios observados con mayor frecuencia y reducen significativamente la comodidad de los pacientes. Sin embargo, todavía existen grupos de pacientes que responden al tratamiento con ketamina sin experimentar efectos DP. Por lo tanto, todavía existe una ventana terapéutica, aunque estrecha, para el uso seguro y eficaz de la ketamina en el tratamiento de la depresión sin DP.
La ketamina experimenta un amplio efecto de metabolismo de primer paso en el hígado. Principalmente, se produce norketamina como metabolito inicial. La norketamina luego se metaboliza a otros metabolitos. El conocimiento sobre la norketamina y otros metabolitos todavía no es completo. En el nivel de acción sobre el receptor NMDA, la norketamina es muchas veces menos activa que la ketamina. Otros metabolitos también son en su mayoría menos activos que la ketamina. Además, se sabe poco sobre la toxicidad de la norketamina y otros metabolitos. Esto, en combinación con las altas variaciones individuales de sus concentraciones que dependen del estado de las enzimas hepáticas, por regla general los convierte en compuestos no deseados. También hay informes sobre la correlación de algunos metabolitos hidroxilados de la ketamina con síntomas psicóticos y disociativos.
En estudios previos, se administraron ketamina y esketamina en el tratamiento de la depresión por vía intravenosa o vía intranasal. Los intentos de administración oral generalmente no tuvieron éxito o los efectos se observaron solo después de varias semanas de administración.
La bibliografía describe muchos ejemplos de la farmacocinética de la ketamina que depende de la vía de administración.
La vía de administración con el nivel mínimo actualmente esperado de metabolitos es la intravenosa. Tras la infusión intravenosa de ketamina racémica a 0,5 mg/kg durante 40 minutos, el fármaco original mantiene su concentración
sistémica de aproximadamente 200 ng/ml durante aproximadamente 40 minutos, luego la concentración cae rápidamente con un semiperíodo por debajo de 2 horas. Simultáneamente, la norketamina alcanza su concentración máxima al nivel del 10-20% de la concentración de ketamina. El porcentaje de norketamina del área bajo la curva (AUC) con respecto a ketamina es de aproximadamente el 20-40%.
La administración oral es la vía de administración, tras la cual se espera la máxima concentración de metabolitos. Sin embargo, tras la administración oral, el fármaco se metaboliza rápidamente a norketamina. El nivel de norketamina es igual al 500-1000% del nivel de ketamina. El área bajo la curva (AUC) de la norketamina es aún mayor, superando el 1000%.
La biodisponibilidad de la ketamina administrada por vía oral es muy baja (aprox. el 16-20%); Si bien la administración intravenosa da como resultado un marcado aumento en la biodisponibilidad de la ketamina, también tiene muchas desventajas (p. ej., tiempo prolongado de infusión, incomodidad del paciente, necesidad de vigilancia).
El documento US2007/0287753A1 divulga el uso de ketamina para tratar la depresión refractaria o resistente al tratamiento. La única formulación sometida a prueba es la infusión intravenosa, y también se contempla la administración transdérmica. La administración intranasal solo se describe de forma general, incluyendo la administración intranasal de una formulación en aerosol de polvo seco que comprende polvo finamente dividido de ketamina, un dispersante y un agente de carga. Sin embargo, con la administración intranasal de ketamina en el área orofaríngea, un paciente tragará cantidades significativas de ketamina por vía oral y puede sufrir metabolismo sistémico a norketamina que provoque efectos secundarios no deseados.
El documento DE102007009888 divulga el uso de S-ketamina en el tratamiento de la depresión, en la dosificación de 0,3 a 1,0 mg/kg. Aunque en general se mencionan todas las posibles vías de administración, la única formulación sometida a prueba es la infusión intravenosa, mencionada como la preferida.
El documento WO2013/138322 divulga el uso de esketamina en el tratamiento de la depresión refractaria al tratamiento o resistente al tratamiento. La prueba de eficacia de esketamina se describió en el ejemplo profético con infusión intravenosa de esketamina.
Los documentos WO2014/143646 y WO2014/152196 divulgan una composición farmacéutica de esketamina en forma de la formulación acuosa de clorhidrato de esketamina, preferiblemente para administración nasal, para su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento.
Las formas orales mucoadhesivas de esketamina y la farmacocinética de esketamina tras la administración oral e intravenosa se describen en el documento WO2014/020155.
K. Jonkman et al., Anesthesiology 127 (4), 675-683, 10, 2017, estudió en voluntarios sanos la seguridad y viabilidad de suministro de ketamina por inhalación de solución salina de clorhidrato de esketamina nebulizada como nueva vía de administración de ketamina. Se ha encontrado que la biodisponibilidad de la ketamina inhalada se redujo debido al deterioro de la captación pulmonar tanto independiente como dependiente de la dosis. Esto estaba relacionado con la alta viscosidad de la esketamina; la viscosidad de la esketamina es de tres a cuatro veces mayor que la del agua. Por ello, la administración mediante nebulización será imprecisa y poco fiable.
Lo anterior ilustra la necesidad médica absoluta y la importancia del desarrollo de una formulación de ketamina en dosis alta que sea altamente eficaz, conveniente y fácil de autoadministrar todos los días por parte del paciente, incluyendo la autoadministración en forma ambulatoria para garantizar un alto cumplimiento por parte del paciente. Una formulación de este tipo debería, en primer lugar, suministrar una dosis terapéutica de ketamina a la sangre, debería caracterizarse por una alta eficacia, incluyendo un efecto terapéutico rápido y un bajo riesgo de efectos no deseados, tal como DP, debido a la dosificación precisa. Una formulación de este tipo debería permitir solo un nivel mínimo de metabolitos sistémicos de primer paso, tal como la norketamina y metabolitos hidroxilados, especialmente garantizar una relación aceptable de ketamina con respecto a norketamina, tanto para evitar la reducción del nivel de ketamina realmente administrado como de efectos de metabolitos no deseados.
Los problemas anteriores se han resuelto mediante la presente invención que proporciona una composición farmacéutica de ketamina de polvo seco estable y de alta dosis para su administración por vía pulmonar de una manera fiable, reproducible y conveniente.
Compendio de la invención
La invención proporciona una composición farmacéutica de polvo seco según la reivindicación 1 que comprende ketamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en un medicamento adaptado para su administración por vía pulmonar.
La composición es particularmente adecuada para su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento.
En otro aspecto, la invención proporciona ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método de tratamiento de la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento, en donde la ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por vía pulmonar como una formulación farmacéutica de polvo seco. La invención se describirá con más detalle a continuación, con referencia al dibujo, en donde:
la figura 1 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 1;
la figura 2 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 2;
la figura 3 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 3;
la figura 4 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 4;
la figura 5 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 5; y
la figura 6 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 6.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la invención es una composición farmacéutica de polvo seco que comprende ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un medicamento adaptado para su administración por vía pulmonar. Otro objeto de la invención es la ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método de tratamiento de la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento, en donde la ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por vía pulmonar como una formulación farmacéutica de polvo seco. Según la invención, el término "ketamina" abarca la ketamina racémica y sus enantiómeros esketamina y arketamina, tanto como base libre como sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una realización preferida, la ketamina es esketamina.
En otra realización, la ketamina es ketamina racémica.
La sal de ketamina farmacéuticamente aceptable preferida es el clorhidrato.
En una realización lo más preferida, la composición de la invención comprende clorhidrato de esketamina.
En otra realización, la composición de la invención comprende clorhidrato de ketamina racémica.
El término "medicamento", tal como se usa en el presente documento, puede usarse indistintamente con el término "producto medicinal". Debe entenderse que "medicamento" y "producto medicinal" tienen esencialmente el mismo significado en términos de la invención.
En un aspecto, la composición de la invención comprende de desde 2 mg hasta 100 mg de ketamina calculados como base libre por dosis unitaria nominal.
En una realización particular, la composición de la invención comprende de desde 2 mg hasta 60 mg de ketamina, especialmente de 2 mg a 40 mg de ketamina, tal como desde 3 mg hasta 15 mg de ketamina, calculados como base libre, por dosis unitaria nominal.
En otra realización, la composición de la invención comprende además uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en un agente de carga de carbohidratos en una cantidad del 30 al 95% en peso y un agente estabilizante en la cantidad del 0,2 - 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
La composición comprende ketamina, especialmente clorhidrato de esketamina, que tiene un diámetro medio de partícula d50 de 1 - 10 pm, tal como 1 - 8 pm, especialmente 3 pm, d10 de 0,2 - 5 pm y d90 de 3 - 35 pm.
El tamaño medio de partícula d50 es un parámetro obtenido por técnica de difracción láser con dispersión seca utilizando un difractómetro láser Sympatec HELOS acoplado con un alimentador ASPIROS. Para la medición, se dispersa ketamina en bruto, especialmente clorhidrato de esketamina, con una presión de 3,0 bar en una cantidad total de 30 mg por muestra.
La composición es una formulación de polvo seco para su administración usando inhaladores de polvo seco. Para este propósito, pueden usarse inhaladores de polvo seco convencionales y típicos.
El término "polvo seco" es conocido por un experto en la técnica y debe entenderse de manera convencional en la técnica como una mezcla sólida de partículas que se fluidifica cuando el paciente inhala después del accionamiento del dispositivo inhalador.
El término "dosis unitaria nominal" según la invención se refiere a la dosis de ketamina presente (cargada) en la composición que está destinada a una única administración. La dosis unitaria nominal puede ser una dosis medida del polvo seco para que esté lista para que la tome el paciente, contenida en una única unidad, tal como una cápsula o un solo compartimento en un blíster, o una dosis que se tomará para su suministro desde el depósito de polvo seco multidosis.
El término "dosis emitida" se refiere a la proporción de la dosis unitaria nominal que sale de/abandona el dispositivo después de la inhalación por parte de un paciente.
La composición farmacéutica de polvo seco de la invención puede comprender excipientes farmacéuticos adicionales, es decir, uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en un agente de carga de carbohidratos (un portador) en una cantidad del 30 al 95% en peso y un agente estabilizador en la cantidad del 0,2 - 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Un agente de carga de carbohidratos adecuado (un portador) puede ser lactosa, D-manitol, glucosa monohidrato, trehalosa, especialmente trehalosa dihidrato, eritritol, dextrosa, maltosa, sorbitol o xilitol. Un agente de carga especialmente conveniente es lactosa molida, tal como lactosa monohidrato o lactosa anhidra, especialmente lactosa monohidrato, que tiene una granulometría adecuada. La granulometría adecuada se define como que tiene d5030 -200 gm (Sympatec HELOS) como la fracción gruesa principal (especialmente 80 gm). Son ejemplos de grados comerciales de lactosa monohidrato adecuados Lactohale 200 (LH200), Lactohale 100 (LH100) y Lactohale 200LP. Diversos tipos de inhaladores pueden requerir una selección apropiada del grado de lactosa más adecuado para su funcionamiento. Tal selección está dentro de las habilidades comunes de un experto en la técnica.
La cantidad típica del agente de carga en la composición de la invención es del 30 - 95% en peso, especialmente del 30 al 80% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Los excipientes/aditivos farmacéuticos incluyen también un estabilizador (también llamado agente de control de fuerza - FCA), es decir, una sustancia que reduce la adhesión y la cohesión. Son estabilizadores adecuados, por ejemplo, estearato de magnesio, lecitina y aminoácidos, tal como leucina. El estabilizador especialmente preferido es el estearato de magnesio.
El estabilizador "perturba" las débiles fuerzas de unión entre las partículas pequeñas y, por lo tanto, ayuda a mantener las partículas separadas, reduce la autoadhesión de las partículas pequeñas y también la adherencia a otras partículas en la formulación, si tales otras partículas están presentes, reduce la adherencia a las superficies interiores del inhalador, así como también mejora las propiedades reológicas del polvo - fluidez del polvo.
La cantidad de estabilizador en la composición de la invención es del 0,2 - 3% en peso, especialmente del 0,8% en peso, con respecto al peso total de la composición.
La composición de la invención se prepara mezclando en un mezclador de alta cizalladura un agente de carga/portador de granulometría adecuada con un estabilizador, y luego añadiendo ketamina, especialmente clorhidrato de esketamina, de granulometría adecuada y mezclando de nuevo en un mezclador de alta cizalladura.
Alternativamente, la ketamina, especialmente el clorhidrato de esketamina, de granulometría adecuada, se procesa conjuntamente (se mezcla) con un estabilizador en un mezclador de alta cizalladura, y luego se añade el agente de carga/portador y se vuelve a mezclar en un mezclador de alta cizalladura.
La composición es una formulación de polvo seco para su administración usando inhaladores de polvo seco. Para este propósito, pueden usarse inhaladores de polvo seco convencionales y típicos.
La formulación puede administrarse mediante tres categorías de dispositivos: inhalador de dosis única en el que cada dosis, tal como en una cápsula, se carga en el dispositivo antes de su uso; un inhalador de depósito multidosis en el que se carga previamente en el dispositivo un suministro a granel de polvo seco con una pluralidad de dosis; y un inhalador de dosis unitarias múltiples en el que una pluralidad de dosis únicas se sellan individualmente en compartimentos por separado, tal como en la cavidad de un blíster, y se descargan cada vez que se acciona el dispositivo. Se prefiere el inhalador de dosis unitarias múltiples en el que se sellan individualmente una pluralidad de dosis únicas, tal como en el blíster, y se descargan cada vez que se acciona el dispositivo.
En una realización de la composición de la invención tal como se definió anteriormente, el medicamento para su administración por vía pulmonar es un blíster con una pluralidad de dosis unitarias nominales individuales medidas previamente y selladas individualmente. Un ejemplo preferido de un inhalador de este tipo es el inhalador de tipo Diskus.
En otra realización de la composición de la invención tal como se definió anteriormente, el medicamento para su administración por vía pulmonar es una cápsula con una única dosis unitaria nominal.
En otra realización de la composición de la invención tal como se definió anteriormente, el medicamento para su administración de una dosis única por vía pulmonar es un depósito de polvo multidosis.
La composición de la invención proporciona una dosis emitida de al menos 1,0 mg de ketamina calculados como base libre, correspondientes a 1,2 mg de clorhidrato de ketamina.
La composición de la invención proporciona la fracción de la dosis suministrada por vía local directamente a los pulmones que es al menos el 40%, tal como de desde el 40 hasta el 50%, especialmente del 40% al 60%, especialmente hasta el 85%, de la dosis unitaria emitida.
La dosis emitida es la porción de la dosis unitaria nominal que se emite desde el dispositivo inhalador y sale del dispositivo inhalador como aerosol y, por lo tanto, está disponible para el paciente.
Solo una parte de la dosis emitida llega a los pulmones y, por lo tanto, a la sangre en circulación de un paciente como dosis suministrada a los pulmones (también denominada dosis de partículas finas - FPD) o fracción suministrada a los pulmones (también denominada fracción de partículas finas - FPF). Una parte llega al tracto gastrointestinal a través de las vías orofaríngea y oral, es decir, se traga y es accesible para el metabolismo de primera parte no deseado.
Se ha encontrado sorprendentemente que, a pesar de los problemas bien conocidos con la formulación de polvo seco para inhalación de altas dosis de una sustancia activa para su administración por vía pulmonar, puede obtenerse la composición de polvo seco uniforme y estable de alta dosis de ketamina, especialmente clorhidrato de esketamina que proporciona un nivel terapéutico de ketamina en la sangre en circulación de un paciente, es decir, al menos de 50 a 100 ng/ml, tal como de 70 a 100 ng/ml, tal como 70-80 ng/ml, tal como aproximadamente 100 ng/ml . El nivel terapéutico de ketamina se refiere al nivel en la sangre que es eficaz en el tratamiento de la depresión, especialmente el trastorno depresivo mayor, tal como la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento, y puede depender del sujeto, el sexo, la edad y la gravedad de la enfermedad, el tipo del inhalador, y puede variar dependiendo de si la ketamina es ketamina racémica o ketamina enantiomérica.
La fracción de la dosis emitida suministrada a los pulmones es sorprendentemente alta, en contraste con las composiciones de inhalación típicas en donde lo convencional es que sólo del 15 al 20% de la dosis emitida se suministra a los pulmones.
La fracción de la dosis emitida suministrada por vía local directamente a los pulmones (también llamada fracción de partículas finas - FPF) puede determinarse utilizando métodos y ensayos bien conocidos y convencionales. Dichos métodos y ensayos incluyen cualquiera de los descritos en la Farmacopea Europea 9.0, capítulo 2.9.18, Preparations for inhalation; Aerodynamic assessment of fine partióles para la determinación de la dosis de partículas finas. En particular, puede usarse el Next Generation Pharmaceutical Impactor (NGI) (Farm. Eur. Aparatos E) para valorar y controlar la distribución del tamaño de partículas aerodinámicas (APSD). El aparato NGI es tal como se presenta en las figuras 2.9.18.-12 y 2.9.18.-13 en la página 333 de la Farmacopea Europea 9.0.
La dosis emitida y la dosis y fracción de partículas finas (FPF y FPD) dependen en gran medida de dos factores, es decir, de la formulación y del dispositivo. Para el dispositivo, el factor más discriminatorio para la dosis emitida es la resistencia. La resistencia de un inhalador de polvo seco (DPI) es un valor intrínseco que depende del diseño del canal de inhalación, la copa dosificadora y las entradas de aire. Los DPI pueden clasificarse en cuatro grupos de resistencia (baja, media, media-alta, alta) con respecto al flujo de inhalación necesario para producir una caída de presión de 4 kPa. Se eligió este valor porque es el recomendado por la farmacopea para la caracterización in vitro de la dosis emitida de un DPI. Además, los DPI a base de cápsulas pueden verse limitados por la retención de polvo en la cápsula y el dispositivo, lo que conduce a una reducción de la dosis emitida.
La prueba de dosis emitida es relativamente sencilla. El dispositivo se “dispara” a un aparato de muestreo que permite la captura de la dosis medida en un filtro. La distribución aerodinámica del tamaño de las partículas de los productos inhalados se mide utilizando la técnica de impacto en cascada multietapa, en el presente documento Next Generation Impactor (NGI). La cantidad recogida de principio activo se determina además mediante análisis de HPLC. Los inhaladores se someten a prueba a un caudal predeterminado y la caída de presión en el inhalador es de 4,0 kPa en línea con la Farm. Eur.
La captura eficaz de partículas se garantiza mediante el recubrimiento de la superficie de recogida de partículas de cada una de las etapas 1-7, así como el MOC y la base del separador previo, con una sustancia de recubrimiento. La copa central del separador previo se llena con un diluyente adecuado.
Después de descargar el polvo al NGI (Número de accionamientos por impactador n=1 para un análisis) abriendo la válvula de solenoide de dos vías durante el tiempo requerido en el control de flujo que genera una caída de presión en el inhalador de 4 kPa, se realizan las siguientes operaciones:
I. Etapas 1 a 7 y MOC. Cada etapa se lava con el diluyente apropiado (extracción del principio activo). La bandeja NGI cargada con las copas en un Copley Gentle Rocker se agita suavemente durante 10 minutos.
II. Adaptador de boquilla. El polvo de inhalación depositado en el adaptador se enjuaga con el diluyente apropiado en un matraz volumétrico y se somete a ultrasonidos durante 10 minutos.
III. Puerto de inducción. El polvo de inhalación depositado del puerto de inducción se enjuaga con el diluyente apropiado en un matraz volumétrico y se somete a ultrasonidos durante 10 minutos.
IV. Separador previo. El polvo de inhalación depositado de estos componentes se enjuaga con el diluyente apropiado en un matraz volumétrico y se somete a ultrasonidos durante 10 minutos.
Finalmente, las muestras recogidas de cada etapa del impactador se filtran y analizan mediante cromatografía líquida de alta resolución.
La composición de la invención tiene un perfil farmacocinético apropiado de ketamina, en particular clorhidrato de esketamina que permite alcanzar aproximadamente de 50 a 100 ng/ml de la concentración plasmática de ketamina durante 40 minutos. Dicha concentración plasmática corresponde al efecto antidepresivo. El mantenimiento de esta concentración a lo largo del tiempo imita la infusión intravenosa de 40 minutos que se sabe que es eficaz en la depresión y se tolera bien.
La presente invención se hará ahora con referencia a los ejemplos adjuntos, que no pretenden ser limitativos.
EJEMPLOS
Procedimiento general de fabricación:
Una suma de lactosa monohidrato y estearato de magnesio se tamiza a través de una malla de 0,25 mm y se mezcla en un mezclador de alta cizalladura durante 3 minutos. La mezcla obtenida se tamiza con principio activo a través de una malla de 0,5 mm y se mezcla en un mezclador de alta cizalladura durante 5 minutos.
Para eliminar las cargas electrostáticas, se utilizan bolsas de PE antiestáticas durante el proceso.
Proceso de llenado al vacío (blísteres):
El proceso de formación de dosis con tecnología de tambor de vacío se utiliza para el llenado de blísteres. La cavidad del blíster tiene un intervalo de volumen de 15 a 45 mm3 (especialmente aprox. 30 mm3). El polvo que se rellena en la cavidad está en una cantidad de 10 - 30 mg (especialmente 23 mg).
Durante el proceso, los parámetros del dispositivo de tambor de vacío son:
Presión de vacío: -0 - 500 mBar, especialmente 50 - 400 mBar
Presión de fluidización: -0,1 - -0,4 Bar
Tiempo de fluidización: 50 - 2000 ms, especialmente 50 -300 ms
Tiempo de llenado: 50 - 700 ms, especialmente 50 - 400 ms
Tiempo de sellado: 100 - 600 ms
Las pruebas de sellado de blísteres llenos se realizan a vacío.
Finalmente, las tiras de blíster se enrollan en el dispositivo médico.
Proceso de llenado (cápsulas):
Las cápsulas que van a llenarse se colocan en los alveolos con los extremos cerrados hacia abajo. Se descarga polvo del dosificador y llega directamente a las cápsulas. El polvo con el que van a llenarse las cápsulas se coloca en el dosificador, se puede compactar y descargar en las cápsulas.
Durante el proceso, los parámetros del dispositivo de llenado de cápsulas son:
Rotación: 1- 70 rpm
Altura de compactación: 1 - 10 mm
Altura de dosificador: 1 - 250 mm
Finalmente, las cápsulas llenas se montan en el dispositivo médico.
Polvo seco para inhalación de ketamina para blísteres y cápsulas
Las siguientes composiciones se han preparado según el procedimiento general anterior en la escala de 0,9 kg.
empo
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 3,45 (corresponde a 2,99 mg de esketamina)
Lactosa monohidrato LH200 LP 19,16
Estearato de magnesio 0,39
Ejemplo 2
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 4,61 (corresponde a 4 mg de esketamina)
Lactosa monohidrato LH200 LP 18,20
Estearato de magnesio 0,18
Ejemplo 3
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 5,06 (corresponde a 4,39 mg de esketamina)
Lactosa monohidrato LH200 LP 17,581
Estearato de magnesio 0,359
Las composiciones se han encontrado uniformes según los requisitos de Farm.Eur.2.9.40. El contenido promedio de clorhidrato de esketamina (n=10) estuvo en el intervalo del 92,5% - 107,5% de la dosis nominal.
Se ha encontrado que el proceso es escalable a la escala de 1,8 kg.
Prueba de distribución aerodinámica del tamaño de partícula (APSD) de las composiciones de los Ejemplos 1, 2 y 3 de la invención.
Las composiciones de los Ejemplos 1, 2 y 3 de la invención se han sometido a prueba usando el Next Generation Pharmaceutical Impactor(NGI) (Farm. Eur. Aparato E) según el procedimiento para inhaladores de polvo.
Los resultados de las pruebas se presentan en la tabla 1 a continuación y en la figura 1 (Ejemplo 1), Figura 2 (Ejemplo 2) y Figura 3 (Ejemplo 3) del dibujo, en donde los diagramas superiores presentan datos de APSD para todo el NGI y los diagramas inferiores presentar datos de APSD para las etapas 1-7 y MOC. Las siguientes abreviaturas se utilizan para los resultados de las pruebas:
MA - adaptador de boca
T-puerto de inducción
PS - Separador previo
S1-S7 - etapas de NGI
MOC - colector de microorificios
ISM - Masa del tamaño del impactador; masa que ingresa al impactador, excluyendo las porciones que no son de tamaño.
MMAD (pm) - diámetro aerodinámico medio de masa. Se define como el diámetro en el que el 50% de las partículas en masa son más grandes y el 50% son más pequeñas.
GSD - desviación estándar geométrica. Medida de la dispersión de una distribución de tamaño de partícula aerodinámica
FPF - fracción de partículas finas (%)
FPD - dosis de partículas finas
Tabla 1. Datos de deposición de NGI
Los resultados obtenidos mostraron un producto con los atributos de calidad esperados.
La composición de la invención demostró una homogeneidad apropiada y un nivel muy alto de fracciones de partículas finas, con:
FPF > 49%, FPD 1,0 mg; y dosis emitida: 2,3 mg, para el ejemplo 1
FPF > 47%, FPD: 1,7 mg; y dosis emitida: 3,6 mg, para el ejemplo 2, y
FPF > 44%, FPD: 1,6 mg; y dosis emitida: 3,9 mg, para el ejemplo 3.
Polvo seco para inhalación de esketamina para cápsulas
Las siguientes composiciones se han preparado según el procedimiento general anterior en la escala de 0,9 kg.
Ejemplo 4
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 5.00 (corresponde a 4,34 mg de esketamina) Lactosa monohidrato LH200 LP 19,8
Estearato de magnesio 0,2
Ejemplo 5
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 10.00 (corresponde a 8,67 mg de esketamina) Lactosa monohidrato LH200 LP 39,6
Estearato de magnesio 0,4
Ejemplo 6
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 20,00 (corresponde a 17,34 mg de esketamina) Lactosa monohidrato LH200 LP 79,2
Componente Cantidad (mg/unidad)
Estearato de magnesio 0,8
Prueba de distribución aerodinámica del tamaño de partícula (APSD) de las composiciones de los ejemplos 4, 5 y 6 de la invención.
Las composiciones de los ejemplos 4, 5 y 6 de la invención se han sometido a prueba usando el Next Generation Pharmaceutical Impactor(NGI) (Farm. Eur. Aparato E) según el procedimiento para inhaladores de polvo.
Los resultados de las pruebas se presentan en la tabla 2 a continuación y en las Figuras (Ejemplo 4), Figura 5 (Ejemplo 5) y Figura 6 (Ejemplo 6) del dibujo, en donde los diagramas superiores presentan datos de APSD para todo el NGI y los diagramas inferiores presentan datos de APSD de las etapas 1-7 y MOC.
Tabla 2. Datos de deposición de NGI
Los resultados obtenidos mostraron un producto con los atributos de calidad esperados.
La formulación inventada demostró una homogeneidad adecuada y un nivel muy alto de fracciones de partículas finas, con:
FPF > 59%, FPD 2,4 mg; dosis emitida: 4,2 mg, para el ejemplo 4
FPF > 54%, FPD: 3,9 mg; dosis emitida: 7,1 mg, para el ejemplo 5, y
FPF > 51%, FPD: 7,9 mg; dosis emitida: 16,5 mg, para el ejemplo 6.
La composición farmacéutica de polvo seco de la invención proporcionó una dosis de clorhidrato de esketamina emitida a un nivel de hasta el 97%, tal como hasta el 85% de la dosis nominal y al menos el 40% de la fracción de partículas finas (fracción administrada a los pulmones) para la dosis de esketamina emitida.
Claims (12)
1. Una composición farmacéutica de polvo seco que comprende ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un medicamento adaptado para su administración por vía pulmonar, en donde la composición comprende de desde 2 mg hasta 100 mg de ketamina micronizada calculada como base libre por dosis unitaria nominal, proporciona una dosis emitida de al menos 1,0 mg de ketamina calculada como base libre, que corresponde a 1,2 mg de clorhidrato de ketamina, en donde la fracción de la dosis emitida suministrada a los pulmones es de al menos el 40%.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato.
3. La composición de la reivindicación 1 o 2, que comprende ketamina como clorhidrato de esketamina.
4. La composición de la reivindicación 1, que comprende de desde 2 hasta 40 mg de ketamina micronizada calculada como base libre por dosis unitaria nominal.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en un agente de carga de carbohidratos en una cantidad del 30 al 95% en peso y un agente estabilizador en una cantidad del 0,2 - 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende ketamina que tiene un diámetro medio de partículas d50 de 1 - 10 pm, d10 de 0,2 - 5 pm y d90 de 3 - 35 pm, medido mediante técnica de difracción láser.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en donde el agente de carga es lactosa monohidrato.
8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el estabilizador es estearato de magnesio.
9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el medicamento para su administración por vía pulmonar es un blíster con una pluralidad de dosis unitarias nominales individuales medidas previamente y selladas individualmente.
10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el medicamento para su administración por vía pulmonar es una cápsula con una única dosis unitaria nominal.
11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el medicamento para su administración por vía pulmonar es un reservorio de polvo multidosis.
12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento.
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