JP2016216377A - 肺線維症の1日1回の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
Phase Iaデータの概要がGalecto Biotech ABによるBioCentury,on−line Review,week of March,p.16,BioCenturyにおいて示された。関連のあるPhase Iaデータの概要の写しを、78 Fed.Reg.11076に従って、情報開示陳述書において提出する(2013年2月14日)。
式(I)の化合物は、IPFの治療のために開発された、新規の、吸入、乾燥粉体、抗ガレクチン3小分子薬剤療法である。健康な男性志願者におけるファースト・イン・ヒューマン(First in Human:FIH)試験の結果をここに記載する。
この試験は、36人の健康な男性志願者(HV)において、式(I)の化合物の安全性、忍容性、PK(薬物動態)、PD(薬力学)を評価するための、ランダム化、二重盲検、単施設実施、プラセボ対照、単回投与用量漸増(SAD)、phase I試験であった。6人の被験者の6つの投与コホートを4:2の比(アクティブ:プラセボ)を用いて評価した。式(I)の化合物は、RS01 Monodose Dry Powder Inhaler(Plastiape)を用いて以下の6つの投与量:0.15mg、1.5mg、3mg、10mg、20mg、50mgでHVの肺に送達された。投与量が0.15mg、1.5mg、3mgのものは3%w/wラクトース混合物であり、投与量が10mg、20mg、50mgのものは正味の材料として処方されたものであった。特定のカプセル充填重量は、投与量0.15mgに対して5mg、投与量1.5mgに対して50mg、投与量10mgに対して5mg、投与量50mgに対して50mgであった。HVは一晩収容され、バイタルサイン、EKG、身体検査、尿分析、臨床血液検査を14日間続けた。投与する前に、そしてその後投与後48時間に至るまで周期的にPK採血を行った。薬剤濃度測定のための血漿試料は、Simbec(英国)のBioanalytical Unitによって分析された。PK変数は、プリンストン、ニュージャージー州08540に拠点を置くCertara(www.certara.com)製のソフトウェアWinNONLIN6.3のノンコンパートメント解析オプションを用いて決定された。
式(I)の化合物の投与は、6つの全ての投与量において極めて良好な忍容性を示した。有害事象は本質的に穏やかなものにすぎず、頭痛、咳及び用量に関連する錯味症(正味の混合物のみ)が含まれていたが、これらは全て自己限定性のものであった。以下のパラメータ:EKG、バイタルサイン、投与後2週間までの血液及び尿分析のいずれにおいてベースラインからの有意な変化はなかった。式(I)の化合物は速やかに吸収され、平均tmax値は投与量に関係なく0.8〜3時間であった。薬剤濃度は、Cmax及びAUCに基づいて投与量の増加と共に増大し、用量比例性を示した。t1/2は12時間である。クリアランス(CL/F)は高く(〜50000mL/hr又は900mL/min)、即ち腎臓濾過よりも数倍高い。これらの知見、及びGLPトキシコキネティクス試験と矛盾しない知見(マウス静脈内投与後の式(I)の化合物の〜90%は排泄物において発見されている)を考慮すると、肝臓(胆汁排泄を介する)は人間における排出の主要な経路であると考えられる。人間において使用される吸入濃度における3mgの投与からのCmaxデータと併せて、マウスにおける式(I)の化合物の肺沈着のラジオアイソトープ試験(式(I)の化合物の濃度は肺において循環器中よりも50倍高い)をもとにすると、人間の肺における式(I)の化合物の局所的濃度は、ヒト由来マクロファージにおけるガレクチン‐3の抑制のex−vivoデータに基づいた、肺標的細胞中のガレクチン−3を抑制するのに必要な局所的濃度の2倍超である。
式(I)の化合物は、IPFの治療のための新規の乾燥粉体吸入療法である。このFIH−SAD試験の結果は、式(I)の化合物が、人体において安全でありかつ良好な忍容性を有し、有利なPKパラメータが1日1回の投与を支持する。この試験の第2部が進行中であり、これは、IPFを有する24人の患者に1日1回の漸増用量(0.15mg、1.5mg、3mg、10mg、20mg、50mg)を、式(I)の化合物の吸入によって2週間にわたり継続的に投与するものである。これらのデータに基づいて、式(I)の化合物は将来、IPFを有する患者のための、有用で安全な治療オプションを提供できるだろう。
Claims (23)
- 前記式(I)の化合物は、遊離形態としてのビス(3−デオキシ−3−(3−フルオロフェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−β−D−ガラクトピラノシル)スルファンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記肺線維症は特発性肺線維症(IPF)である、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記投与は乾燥粉体吸入器によって行われる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記投与は、RS01 Monodose Dry Powder Inhaler(Plastiape)等の単回投与用乾燥粉体吸入器よって行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記肺組織の最も狭い部分は細気管支及び肺胞である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記1日1回量は0.15〜50mg、例えば0.15〜1.5mg、1.5〜3mg、3〜5mg、5〜7mg、7〜8mg、8〜10mg、10〜20mg、20〜50mgである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記1日1回量は1.5〜10mg、例えば3〜7mgである、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物と、任意に薬学的に許容可能な添加剤とを含む、薬学的組成物。
- 前記式(I)の化合物は、遊離形態としてのビス(3−デオキシ−3−(3−フルオロフェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−β−D−ガラクトピラノシル)−スルファンである、請求項10に記載の方法。
- 前記肺線維症は特発性肺線維症(IPF)である、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記投与は乾燥粉体吸入器によって行われる、請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与は、RS01 Monodose Dry Powder Inhaler(Plastiape)等の単回投与用乾燥粉体吸入器よって行われる、請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記肺組織の最も狭い部分は細気管支及び肺胞である、請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1日1回量は0.15〜50mg、例えば0.15〜1.5mg、1.5〜3mg、3〜5mg、5〜7mg、7〜8mg、8〜10mg、10〜20mg、20〜50mgである、請求項10〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物は、遊離形態としてのビス(3−デオキシ−3−(3−フルオロフェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−β−D−ガラクトピラノシル)スルファンである、請求項17に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
- 前記肺線維症は特発性肺線維症(IPF)である、請求項17又は18に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
- 前記デバイスは、RS01 Monodose Dry Powder Inhaler(Plastiape)等の単回投与用乾燥粉体吸入器である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
- 前記1日1回量は0.15〜50mg、例えば0.15〜1.5mg、1.5〜3mg、3〜5mg、5〜7mg、7〜8mg、8〜10mg、10〜20mg、20〜50mgである、請求項17〜20のいずれか1項に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
- 前記1日1回量は1.5〜10mg、例えば3〜7mgである、請求項21に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
- 前記肺組織の最も狭い部分は細気管支及び肺胞である、請求項17〜22のいずれか1項に記載の乾燥粉体吸入器デバイス。
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ALISON C. MACKINNON, AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, vol. V185 N5, JPN5015011578, 1 March 2012 (2012-03-01), pages 537 - 546, ISSN: 0003976102 * |
臨床試験の一般指針(医薬審第380号), JPN6019039739, 21 April 1998 (1998-04-21), ISSN: 0004135096 * |
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