JP6529012B2 - リンパ脈管筋腫症の処置のためのラパマイシン - Google Patents
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Description
[25] 1態様において、1種類以上の任意選択的な賦形剤が組成物中に存在し、リン脂質および脂肪酸金属塩ならびに以上の混合物から選択される。1態様において、リン脂質はジパルミチルホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される。1態様において、脂肪酸金属塩はステアリン酸マグネシウムである。1態様において、賦形剤または賦形剤類は、大型キャリヤー粒子に対する賦形剤の重量割合0.01%から0.5%までの範囲でキャリヤー粒子上にコートされている。
[31] 1態様において、組成物は、薬物の水性懸濁液を調製し、その薬物懸濁液にマイクロフルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含む、湿式研磨法(wet polishing process)により製造される。
[35] 本発明はまた、本明細書に記載する組成物または単位剤形を収容したリザーバーを含む、乾燥粉末送達デバイスを提供する。リザーバーはデバイス内の一体チャンバー、カプセルまたはブリスターであってもよい。1態様において、デバイスは、Plastiape(登録商標) RS01 Model 7、Plastiape(登録商標) RS00 Model 8、XCaps(登録商標)、Handihaler(登録商標)、Flowcaps(登録商標)、TwinCaps(登録商標)、およびAerolizer(登録商標)から選択される。
[48] ラパマイシンはストレプトマイセス・ハイグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)により産生される大環状ラクトンである。それの化学(IUPAC)名は(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)−9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a−ヘキサデカヒドロ−9,27−ジヒドロキシ−3−[(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル]−10,21−ジメトキシ−6,8,12,14,20,26−ヘキサメチル−23,27−エポキシ−3H−ピリド[2,1−c][1,4]オキサアザシクロヘントリアコンチン−1,5,11,28,29(4H,6H,31H)−ペントンである。
[55] 本発明は、ラパマイシンまたはそのプロドラッグもしくは誘導体を含む、水溶液、乾燥粉末、または1種類以上の医薬的に許容できる噴射剤およびキャリヤーの混合物の形態の、吸入による投与に適合させた医薬組成物を提供する。1態様において、ラパマイシンは医薬的に許容できる化合物、材料またはマトリックスに封入される。1態様において、ラパマイシンはリポソーム配合物または非リポソーム配合物に封入される。
[64] 1態様において、本発明のエアロゾル化可能な組成物は、ジェット、振動メッシュおよび静止メッシュを含むネブライザー、またはオリフィスネブライザーによる肺送達に適合させた、ラパマイシンの水溶液配合物である。よって、溶液配合物は前記のように約0.1ミクロンから10ミクロンまでの呼吸可能な範囲の直径のエアロゾル液滴形成を可能にするように適合される。1態様において、組成物は、水、エタノールおよび低分子量ポリオールに溶解され、所望により界面活性剤を含む、ラパマイシン(シロリムス)またはそのプロドラッグもしくは誘導体からなる霧化可能な(nebulizable)水溶液配合物である。1態様において、水溶液配合物は20mPa−s未満、10mPa−s未満、または5mPa−s未満の粘度、および少なくとも45ダイン/cm、好ましくは60ダイン/cmを超える表面張力をもつ。好ましくは、配合物は5mPa−s未満の粘度および45ダイン/cmを超える表面張力をもつ。1態様において、組成物は20mPa−s未満の粘度、10mPa−s未満の粘度、または5mPa−s未満の粘度、および少なくとも45ダイン/cm、好ましくは60ダイン/cmを超える表面張力をもつ。
ラパマイシン(またはそのプロドラッグもしくは誘導体) 約0.001%から0.01% w/wまで;
プロピレングリコール 約5%から35% w/wまで;
エタノール 約5%から20% w/wまで;
ポリソルベート80 約1ppmから200ppm w/wまで;
レシチン 約1ppmから100ppm w/wまで;および
水;
ここで、水の量は0.01〜0.1ミリグラム/ミリリットルのラパマイシン濃度を達成するのに十分なものである。所望により、安定性増強剤、たとえばEDTA二ナトリウムを、0.01% wt/wt未満のレベルで添加することができる。
[79] 1態様において、組成物は、ジェットネブライザー、振動メッシュネブライザー、静止メッシュネブライザーおよびオリフィスネブライザーのうちのいずれか1つによる投与に適切である。
[82] 1態様において、本発明のエアロゾル化可能な組成物は、微細なラパマイシン粒子またはそのプロドラッグもしくは誘導体を療法薬(“薬物”とも呼ぶ)として含む乾燥粉末であり、それらの粒子は0.1ミクロンから10ミクロンまでの直径、および約0.5〜4.5ミクロン、約1〜4ミクロン、約1〜3.5ミクロン、約1.5〜3.5ミクロン、または約2〜3ミクロンの平均直径をもつ。この乾燥粉末配合物はドライパウダーインヘラー(dry powder inhaler)(DPI)デバイスまたは加圧メータードーズインヘラー(pressurized metered dose inhaler)(pMDI)のいずれかに使用するのに適切である。乾燥粉末中のラパマイシンの量は、粉末の総重量を基準として約0.5%から20%(w/w)までである。1態様において、ラパマイシンの量は約1%または2%(w/w)である。
[102] 乾燥粉末組成物は、適切なドライパウダーインヘラーデバイスに、またはそのようなデバイスに使用するためのカプセルもしくはブリスターに収容することができる。そのようなデバイスの例は前記に示され、下記のものを含む:Accuhaler(登録商標)、Aerolizer(登録商標)、Plastiape(登録商標) RS01 Model 7、Plastiape(登録商標) RS00 Model 8、Conix(商標)、Rotahaler(登録商標)、TwinCaps(登録商標)、XCaps(登録商標)、FlowCaps(登録商標)、Turbuhaler(登録商標)、NextHaler(登録商標)、CycloHaler(登録商標)、Revolizer(商標)、Diskhaler(登録商標)、Diskus(登録商標)、Spinhaler、Handihaler(登録商標)、Microdose Inhaler、GyroHaler(登録商標)、OmniHaler(登録商標)、Clickhaler(登録商標)、もしくはDuohaler(登録商標)(Vectura)、または呼吸作動式(breath-actuated)ARCUS(登録商標)インヘラー(Civitas Therapeutics)。1態様において、本発明は本明細書に記載する乾燥粉末組成物を収容したDPIデバイスを提供する。1態様において、デバイスはXCaps、FlowCaps、Handihaler、TwinCaps、Aerolizer(登録商標)、Plastiape(登録商標) RS01 Model 7、およびPlastiape(登録商標) RS00 Model 8からなる群から選択される。
[103] 本発明の他の態様において、ラパマイシンは噴射剤ベースの配合物中に配合され、それを本明細書中で“pMDI配合物”と総称することもできる。pMDI配合物は、たとえば加圧メータードーズインヘラー(pMDI)などのデバイスによる送達に適切である。1態様において、組成物はラパマイシン、噴射剤、および植物油または医薬的に許容できる植物油誘導体を含む。噴射剤は、好ましくは1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134a)および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227)またはその混合物から選択される。1態様において、植物油はオリーブ油、サフラワー油およびダイズ油から選択される。ラパマイシンは噴射剤中に溶解または懸濁していてもよい。これに関して、“懸濁している”とは、ラパマイシンが噴射剤中に分散した粒子状で存在することを表わす。1態様において、ラパマイシンは微細化され、噴射剤中に懸濁した状態で存在する。1態様において、配合物はさらに湿潤剤または補助溶媒、たとえばエタノールを含む。1態様において、配合物はさらにポリヒドロキシアルコール、たとえばプロピレングリコールを含む。
[110] 1態様において、本発明の組成物は無菌組成物である。1態様において、無菌組成物は無菌単位剤形である。1態様において、無菌単位剤形はネブライザーデバイスに使用するのに適したカプセルである。
[113] 本発明は、ラパマイシンを気道に、好ましくは肺に吸入により投与することによってLAMを治療および予防するための組成物および方法を提供する。肺送達は、好ましくは口および咽喉を経由して肺内へエアロゾルを吸入することにより達成されるが、鼻を経由したエアロゾル吸入によっても達成できる。よって、1態様において、エアロゾルは鼻腔内送達される。他の態様において、エアロゾルは経口送達される。
[119] 1態様において、ラパマイシンの投与量は、10マイクログラムから100マイクログラムまで、50マイクログラムから250マイクログラムまで、100マイクログラムから500マイクログラムまで(0.1〜0.5ミリグラム)、500マイクログラムから1000マイクログラムまで(0.5〜1ミリグラム)または1000マイクログラムから2000マイクログラムまで(1〜2ミリグラム)である。1態様において、ラパマイシンの投与量は、1ミリグラム未満、0.75ミリグラム未満、0.5ミリグラム未満、または0.25ミリグラム未満である。好ましくは、ラパマイシンの投与量は0.5ミリグラム未満である。
[121] 1態様において、ラパマイシンの総日用量は10マイクログラムから100マイクログラムまで、50マイクログラムから250マイクログラムまで、100マイクログラムから500マイクログラムまで(0.1〜0.5ミリグラム)、500マイクログラムから1000マイクログラムまで(0.5〜1ミリグラム)または1000マイクログラムから2000マイクログラムまで(1〜2ミリグラム)の範囲である。1態様において、ラパマイシンの総日用量は1ミリグラム未満、100マイクログラム未満、50マイクログラム未満、10マイクログラム未満、または1マイクログラム未満である。1態様において、ラパマイシンの総日用量は500ナノグラム未満、250ナノグラム未満、100ナノグラム未満、50ナノグラム未満、または10ナノグラム未満である。1態様において、対象に投与するラパマイシンの総日用量は1日当たり2mg未満または1mg未満である。
[127] 1態様において、ラパマイシンをネブライゼーションに適した水溶液として配合し、ネブライザーにより送達する。水性および他の非加圧液体系について、配合物をエアロゾル化するための多様なネブライザー(小容量ネブライザーを含む)を入手できる。コンプレッサー駆動式ネブライザーは液体エアロゾルを発生させるためにジェット技術を採用し、圧縮空気を使用する。そのようなデバイスは、たとえばHealthdyne Technologies,Inc.;Invacare,Inc.;Mountain Medical Equipment,Inc.;Pari Respiratory,Inc.;Mada Medical,Inc.;Puritan−Bennet;Schuco,Inc.,DeVilbiss Health Care,Inc.;およびHospitak,Inc.から市販されている。超音波ネブライザーは、呼吸可能な液滴を発生させるために圧電結晶の振動の形の機械的エネルギーに依存しており、たとえばOmron Healthcare,Inc.およびDeVilbiss Health Care,Inc.から市販されている。ネブライザーは、たとえば一般的な空気式(pneumatic)ネブライザー、たとえばエアジェットネブライザー、または超音波ネブライザーであってもよく、それらはたとえば1mlから50mlまで、一般に1mlから10mlまでの溶液配合物を収容できる。
[129] 1態様において、本発明の乾燥粉末組成物は非噴射剤ベースのドライパウダーインヘラー(DPI)デバイスにより送達される。1態様において、粉末は、DPIデバイスに使用するのに適したゼラチンもしくはプラスチックのカプセル内、またはブリスター内に収容される。1態様において、粉末は単位剤形でカプセル当たり粉末5mgから100mgまでの投与単位で供給される。他の態様において、乾燥粉末はマルチドーズ乾燥粉末吸入デバイスのリザーバー内に収容される。1態様において、インヘラーデバイスは、計量された用量、たとえば10〜100μl、たとえば25〜50μlの組成物を送達するように適合させたバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわちメータードーズインヘラーとして知られるデバイスを含む。
[133] 他の態様において、ラパマイシンは噴射剤ベースの配合物に関して前記に述べた適切な噴射剤を収容した加圧された容器またはディスペンサーからエアロゾル化粒子の形態で送達される。1態様において、インヘラーは噴射剤駆動式インヘラー、たとえばpMDIデバイスであり、それは各作動に際して計量された用量のラパマイシンを放出する。典型的なpMDIデバイスは、薬物を収容するキャニスター、薬物計量バルブ、およびマウスピースを含む。この態様の1観点において、ラパマイシンは噴射剤中の懸濁液として配合される。この態様に関して、ラパマイシンを微細粉末状にし、液化した噴射剤または噴射剤ブレンドにそれを懸濁する。この懸濁液を次いで密閉キャニスター内に、噴射剤を液状に保持するのに十分な圧力下で保存する。他の態様において、ラパマイシンは溶液として配合される。この態様に関して、液化した噴射剤または噴射剤ブレンドにラパマイシンを溶解する。1態様において、配合物はさらに、配合物の撹拌後に再現性のあるラパマイシン投与を可能にするのに十分な時間、配合物を沈降、クリーミングまたはフロキュレーションに対して安定化するのに適した量の安定剤を含む。安定剤はエアロゾル配合物の総重量100万部を基準として約10重量部〜約5000重量部の過剰量で存在してもよい。1態様において、液体キャリヤーは1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、またはその混合物である。他の態様において、液体キャリヤーは炭化水素(たとえば、n−ブタン、プロパン、イソペンタン、またはその混合物)である。組成物はさらに補助溶媒(たとえば、エタノール、または他の適切な補助溶媒)を含むことができる。
[135] 本発明のエアロゾル組成物は、1種類以上の添加剤を、配合物中に存在するいずれかのキャリヤーまたは希釈剤(たとえば、ラクトースまたはマンニトール)のほかに含有することができる。1態様において、1種類以上の添加剤は1種類以上の界面活性剤を含むかまたはそれからなる。界面活性剤は一般に1以上の長い脂肪族鎖、たとえば脂肪酸をもち、それによりそれらは細胞の脂質構造体中へ直接挿入して薬物の透過および吸収を増強することができる。界面活性剤の相対的な親水性および疎水性を特徴づけるために一般に用いられる経験的パラメーターは、親水性−親油性バランス(“HLB”価)である。低いHLB価をもつ界面活性剤ほどより疎水性であって油中でより大きな溶解度をもち、一方で高いHLB価をもつ界面活性剤ほどより親水性であって水溶液中でより大きな溶解度をもつ。よって、親水性界面活性剤は一般に約10より大きいHLB価をもつ化合物であると考えられ、疎水性界面活性剤は一般に約10未満のHLB価をもつものである。しかし、多くの界面活性剤についてHLB価はHLB価を決定するために選択する経験的方法に応じて約8HLB単位も異なる可能性があるので、これらのHLB価は目安にすぎない。
[137] ポリエチレングリコール(PEG)自体は界面活性剤として機能しないが、多様なPEG−脂肪酸エステルが有用な界面活性剤特性をもつ。PEG−脂肪酸モノエステルのうち、ラウリン酸、オレイン酸およびステアリン酸のエステルが本発明の態様において最も有用である。好ましい親水性界面活性剤には、PEG−8ラウレート、PEG−8オレエート、PEG−8ステアレート、PEG−9オレエート、PEG−10ラウレート、PEG−10オレエート、PEG−12ラウレート、PEG−12オレエート、PEG−15オレエート、PEG−20ラウレートおよびPEG−20オレエートが含まれる。HLB価は4〜20の範囲である。
[140] 好ましい親水性界面活性剤は、PEG−20グリセリルラウレート、PEG−30グリセリルラウレート、PEG−40グリセリルラウレート、PEG−20グリセリルオレエート、およびPEG−30グリセリルオレエートである。
[141] 疎水度または親水度が異なる多数の界面活性剤を、アルコール類またはポリアルコールと多様な天然油および/または水素化油との反応により製造できる。最も一般的には、使用する油はヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油、または食用植物油、たとえばトウモロコシ油、オリーブ油、ラッカセイ油、パーム核油、杏仁油、もしくはアーモンド油である。好ましいアルコール類には、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、およびペンタエリトリトールが含まれる。これらのアルコール−油エステル交換界面活性剤のうち、好ましい親水性界面活性剤はPEG−35 ヒマシ油(Incrocas−35)、PEG−40 水素化ヒマシ油(Cremophor RH 40)、PEG−25 トリオレエート(TAGAT.RTM.TO)、PEG−60 トウモロコシグリセリド(Crovol M70)、PEG−60 アーモンド油(Crovol A70)、PEG−40 パーム核油(Crovol PK70)、PEG−50 ヒマシ油(Emalex C−50)、PEG−50 水素化ヒマシ油(Emalex HC−50)、PEG−8 カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol)、およびPEG−6 カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Softigen 767)である。このクラスの好ましい疎水性界面活性剤には、PEG−5 水素化ヒマシ油、PEG−7 水素化ヒマシ油、PEG−9 水素化ヒマシ油、PEG−6 トウモロコシ油(Labrafil.RTM. M 2125 CS)、PEG−6 アーモンド油(Labrafil.RTM. M 1966 CS)、PEG−6 杏仁油(Labrafil.RTM. M 1944 CS)、PEG−6 オリーブ油(Labrafil.RTM. M 1980 CS)、PEG−6 ラッカセイ油(Labrafil.RTM. M 1969 CS)、PEG−6 水素化パーム核油(Labrafil.RTM. M 2130 BS)、PEG−6 パーム核油(Labrafil.RTM. M 2130 CS)、PEG−6 トリオレイン(Labrafil.RTM.b M 2735 CS)、PEG−8 トウモロコシ油(Labrafil.RTM. WL 2609 BS)、PEG−20 トウモロコシグリセリド(Crovol M40)、およびPEG−20 アーモンドグリセリド(Crovol A40)が含まれる。
[142] 脂肪酸のポリグリセロールエステルも、本発明の態様に用いるのに適した界面活性剤である。ポリグリセリル脂肪酸エステルのうち、好ましい疎水性界面活性剤にはポリグリセリルオレエート(Plurol Oleique)、ポリグリセリル−2 ジオレエート(Nikkol DGDO)、ポリグリセリル−10 トリオレエート、ポリグリセリルステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリルミリステート、ポリグリセリルパルミテート、およびポリグリセリルリノレエートが含まれる。好ましい親水性界面活性剤には、ポリグリセリル−10 ラウレート(Nikkol Decaglyn 1−L)、ポリグリセリル−10 オレエート(Nikkol Decaglyn 1−0)、およびポリグリセリル−10 モノ、ジオレエート(Caprol.RTM.PEG 860)、ポリグリセリル−10 ステアレート、ポリグリセリル−10 ラウレート、ポリグリセリル−10 ミリステート、ポリグリセリル−10 パルミテート、ポリグリセリル−10 リノレエート、ポリグリセリル−6 ステアレート、ポリグリセリル−6 ラウレート、ポリグリセリル−6 ミリステート、ポリグリセリル−6 パルミテート、およびポリグリセリル−6 リノレエートが含まれる。ポリグリセリルポリリシノレエート(Polymuls)も好ましい界面活性剤である。
[143] プロピレングリコールと脂肪酸のエステルは、本発明の態様に用いるのに適した界面活性剤である。この界面活性剤クラスにおいて、好ましい疎水性界面活性剤にはプロピレングリコールモノラウレート(Lauroglycol FCC)、プロピレングリコールリシノレエート(Propymuls)、プロピレングリコールモノオレエート(Myverol P−06)、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート(Captex.RTM.200)、およびプロピレングリコールジオクタノエート(Captex.RTM.800)が含まれる。
[144] ステロールおよびステロール誘導体は、本発明の態様に用いるのに適した界面活性剤である。好ましい誘導体にはポリエチレングリコール誘導体が含まれる。このクラスの好ましい界面活性剤はPEG−24 コレステロールエーテル(Solulan C−24)である。
[145] 多様なPEG−ソルビタン脂肪酸エステルを入手でき、それらは本発明の態様において界面活性剤として用いるのに適切である。PEG−ソルビタン脂肪酸エステルのうち、好ましい界面活性剤には、PEG−20 ソルビタンモノラウレート(Tween−20)、PEG−20 ソルビタンモノパルミテート(Tween−40)、PEG−20 ソルビタンモノステアレート(Tween−60)、およびPEG−20 ソルビタンモノオレエート(Tween−80)が含まれる。
[146] ポリエチレングリコールとアルキルアルコールのエーテルは、本発明の態様に用いるのに適した界面活性剤である。好ましいエーテルには、PEG−3 オレイルエーテル(Volpo 3)およびPEG−4 ラウリルエーテル(Brij 30)が含まれる。
[147] 糖誘導体は、本発明の態様に用いるのに適した界面活性剤である。このクラスの好ましい界面活性剤には、スクロースモノパルミテート、スクロースモノラウレート、デカノイル−N−メチルグルカミド、n−デシル−β−D−グルコピラノシド、n−デシル−β−D−マルトピラノシド、n−ドデシル−β−D−グルコピラノシド、n−ドデシル−β−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、n−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、n−ヘプチル−β−D−チオグルコシド、n−ヘキシル−β−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、n−ノニル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、n−オクチル−β−D−グルコピラノシド、およびオクチル−β−D−チオグルコピラノシドが含まれる。
[148] 幾つかのPEG−アルキルフェノール系界面活性剤、たとえばPEG−10−100 ノニルフェノールおよびPEG−15−100 オクチルフェノールエーテル、チロキサポール(Tyloxapol)、オクトキシノール、ノノキシノールを入手でき、それらは本発明の態様に用いるのに適切である。
[149] POE−POP ブロックコポリマーは特異なクラスのポリマー系界面活性剤である。親水性POE部分と疎水性POP部分を明確に定義された比率および位置で含むこの界面活性剤の特異な構造は、本発明の態様に用いるのに適した広範な界面活性剤を提供する。これらの界面活性剤は種々の商品名で入手でき、それにはSynperonic PEシリーズ(ICI);Pluronic.RTM.シリーズ(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare、およびPlurodacが含まれる。これらのポリマーの一般名は“ポロキサマー(poloxamer)”(CAS 9003−11−6)である。これらのポリマーは次式をもつ:HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH;ここで“a”および“b”はそれぞれポリオキシエチレン単位およびポリオキシプロピレン単位の数を表わす。
[151] 脂肪酸のソルビタンエステルは本発明の態様に用いるのに適した界面活性剤である。これらのエステルのうち、好ましい疎水性界面活性剤にはモノラウリン酸ソルビタン(Arlacel 20)、モノパルミチン酸ソルビタン(Span−40)、モノオレイン酸ソルビタン(Span−80)、モノステアリン酸ソルビタンが含まれる。
[153] カチオン性、アニオン性および双性イオン性界面活性剤を含めたイオン性界面活性剤は、本発明の態様に用いるのに適した親水性界面活性剤である。好ましいイオン性界面活性剤には、第四級アンモニウム塩、脂肪酸塩および胆汁酸塩が含まれる。具体的には、好ましいイオン性界面活性剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セチルピリジニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシル硫酸ナトリウム、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、エドロホニウムクロリド(edrophonium chloride)、ドミフェンブロミド(domiphen bromide)、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、コール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムが含まれる。これらの第四級アンモニウム塩は好ましい添加剤である。それらは有機溶媒(たとえば、エタノール、アセトンおよびトルエン)と水の両方に溶解できる。これは、調製とコーティングのプロセスを簡素化し、かつ良好な接着性をもつので、医療用デバイスのコーティングに特に有用である。水不溶性薬物は一般に有機溶媒に溶解される。
[154] ビタミンA、D、EおよびKは、それらの種々の形態およびプロビタミン形態のものが脂溶性ビタミンとみなされ、これらのほか多数の他のビタミンおよびビタミン源または近縁物質も脂溶性であり、極性基および比較的高いオクタノール−水分配係数をもつ。明らかに、全般的クラスのそのような化合物が安全な使用歴および高いベネフィットリスク比をもち、それにより本発明の態様における添加剤として有用となる。
[156] ビタミンB、C、U、パントテン酸、葉酸、あるメナジオン関連ビタミン/プロビタミンは、それらの多様な形態の多くが水溶性ビタミンとみなされる。これらを疎水性部分または多価イオンとコンジュゲートまたは錯体形成させて、比較的高いオクタノール−水分配係数および極性基をもつ両親媒性形態にすることもできる。この場合も、そのような化合物は低毒性および高いベネフィットリスク比のものである可能性があり、これによりそれらは本発明の態様における添加剤として有用である。これらの塩類も本発明の態様における添加剤として有用である。水溶性ビタミンおよび誘導体の例には、限定ではなく、アセチアミン(acetiamine)、ベンホチアミン(benfotiamine)、パントテン酸、セトチアミン(cetotiamine)、シクロチアミン、デクスパンテノール(dexpanthenol), ナイアシンアミド、ニコチン酸、ピリドキサール 5−リン酸、アスコルビン酸ニコチンアミド、リボフラビン、リン酸リボフラビン、チアミン、葉酸、二リン酸メナジオール、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、メナドキシム(menadoxime)、ビタミンB12、ビタミンK5、ビタミンK6、ビタミンK6、およびビタミンUが含まれる。同様に、前記に述べたように、葉酸は塩として、生理的pHを含む広範なpH範囲にわたって水溶性である。
[158] アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの誘導体は、本発明の態様に有用な他の添加剤である。
[160] 例は、酢酸および無水物、安息香酸および無水物、アセチルサリチル酸、ジフルニサル(diflunisal)、2−ヒドロキシエチルサリチル酸、ジエチレントリアミン五酢酸二無水物、エチレンジアミン四酢酸二無水物、マレイン酸および無水物、コハク酸および無水物、ジグリコール酸無水物、グルタル酸無水物、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、アスパラギン酸、ニコチン酸、2−ピロリドン−5−カルボン酸、ならびに2−ピロリドンである。
実施例1:水性エアロゾル配合物
ラパマイシンの代表的な水性配合物を、下記の成分を用いて調製した。
[164] バッチ06RP68.HQ00008および06RP68.HQ00009。これら2配合物は、それぞれ微細な薬物(ラパマイシン)粒子のブレンドをラクトースキャリヤー粒子の表面に分散させたものである。各バッチの最終組成物は、それぞれ約2.60ミクロンおよび3.00ミクロンの平均直径をもつ1%(w/w)の薬物粒子を含む。適切なサイズ範囲をもつ薬物粒子は、下記のように湿式研磨(06RP68.HQ00008)またはジェットミリング(06RP68.HQ00009)により製造される。この例は1%(w/w)のラパマイシンを用いたが、0.5〜20%の範囲が実施可能である。キャリヤー粒子は2種類のキャリヤーのブレンドからなる:Respitose(登録商標) SV003、すなわち95.5%(w/w)で存在し、約30〜100ミクロン(同等な球体の直径)の粒子サイズをもつもの、およびRespitose(登録商標) LH300(Lactohale 300)、すなわち5.5%(w/w)で存在し、10ミクロン(同等な球体の直径)未満の粒子サイズをもつもの。ブレンディング後に、ブレンドをアッセイして均質性および1%の薬物含量を確認した。
[167] この試験は、きわめて高い目標用量1mg/kgのラパマイシンを胃管投与および口腔咽頭吸引法(OPA)により投与した後の雄C57BL/6マウスにおいてラパマイシンの濃度を評価するために実施された。マウスの血液および肺ホモジェネート中のラパマイシンの分析方法は、タンデム質量分析検出を伴なう液体クロマトグラフィー(LC−MS/MS)を用いて開発された。三重濃度を用いるラパマイシンの検量曲線を、マウス血液中において1ng/mL〜2000ng/mL、マウス肺ホモジェネート中において2ng/mL〜20,000ng/mLの間で分析した。正確度、精度および直線性は予想範囲内であった。
[171] 被検体:シロリムス(Rapamune,ラパマイシン) MW 914.172,C51N79NO12,CAS番号:53123−88−9。供給業者(経口胃管投与用):Rapamune Oral(登録商標)(Pfizer)経口投与用,ロットNo.:MWGT,有効期限:07/16。供給業者(OPA用):ラパマイシン(シロリムス)固体,LC Laboratories,マサチュセッツ州ウーバン,ロットNo.:ASW−127,有効期限:12/2023。
[183] ラパマイシン分析:ラパマイシンの分析を、血液および肺ホモジェネートの試料体積30μLに設定した。クロマトグラム例を血液および肺中のラパマイシンおよび内部標準について示す(図1および2)。試験試料の調製前に、方法の性能を確認するために肺および血液について三重測定検量曲線を作成した。検量範囲は血液については1.0〜2000ng/mL、肺ホモジェネートについては1〜20,000ng/mLであった。3体積の水中でホモジナイズした肺組織1gを用いて肺ホモジェネートを調製して、1:4ホモジェネートを得た。血液、肺ホモジェネート、および溶媒について、検量曲線を図3および4に示す。
[188] この試験は、市販の経口配合物での胃管投与により、および10%水性エタノール中に調製した懸濁液としての口腔咽頭投与(OPA)によりラパマイシンを投与した後の、血液および肺組織中のラパマイシンの濃度を調べた。ラパマイシン処理またはビヒクル処理したマウスに、OPAによる投薬の72時間後まで有害作用はみられなかった。ラパマイシンの投与前に、分析法を開発し、OPAにより肺内へ色素が投与されることを確認した。OPA後の肺におけるラパマイシンの濃度は血液中より6倍高かった。OPA後72時間目に、ラパマイシンは血液中では定量限界未満であったが、肺では検出可能であった。この試験は、ラパマイシンが肺投与後に全身に存在すること、および肺への送達後の初期および後期の時点で肺組織濃度が血液中の濃度を大幅に上回ることを示した。
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実施例4:ラパマイシンの経口およびOPA投与後のマウス肺におけるS6リン酸化
[190] 前記で考察したように、経口投与およびOPA後の肺および血液中におけるラパマイシンの組織分布を示す本発明者らの実験は、肺へのラパマイシンの直接投与は療法効果のために十分に高い送達量を達成できるはずであり、一方で同時に、きわめて低い全身薬物曝露が達成され、それにより同時に療法効果が改善されかつラパマイシンの経口投与に付随する毒性の多くが排除されることを立証した。この方法を確証するために、マウス肺組織におけるリン酸化されたS6タンパク質の存在をmTOR活性のバイオマーカーとして利用した。用いたマウス系統(C57bl/6)において、マウスの気道および肺胞上皮細胞は構成性活性(リン酸化された,“p”)S6タンパク質をもつ。S6タンパク質は一般に、mTORC1の下流にあるS6Kによりリン酸化され、成長因子、たとえば上皮成長因子(EGF)、AKT、ERKおよびRSKの下流で活性化される。mTORC1は、脂質、タンパク質およびオルガネラの生合成などの同化プロセスを刺激し、オートファジーなどの異化プロセスを抑制することにより、細胞の成長および増殖を促進する。mTORC1経路は、タンパク質および脂質の合成ならびにオートファジーなどの広範なプロセスを調節するために、成長因子、酸素、アミノ酸およびエネルギー状態を含めた細胞内および細胞外シグナルを感知および統合する。mTORC1はラパマイシンに対して著しく感受性である。
[192] 湿式研磨またはジェットミリング法を用いて、ラパマイシンの粒子サイズを2.0μm<Dv50<3.0μmの目標範囲に低減した。ジェットミリングには、実験室規模のMCOneユニット(Jetpharmaから)を下記の操作条件で用いた:ベンチュリ(venturi)圧力2〜4バール、ミリング圧力3〜5バール、供給速度90g/時。湿式研磨のために、精製水を用いて供給材料懸濁液を調製した。マイクロフルイディクス高圧ホモジナイザー(microfluidics high pressure homogenizer)をサイズ低減工程に用い、得られた懸濁液を噴霧乾燥した。湿式研磨法の詳細を以下に述べる。
[198] 前記実施例で製造したカプセルを下記の表に示すデバイスに挿入して作動させた。デバイス/バッチ06RP68.HQ00008およびバッチ06RP68.HQ00009からのブレンドを収容したカプセルから送達されるエアロゾル性能を、USPの905および601章に記載される方法に従って次世代インパクター(NGI)を用いて特性分析した。エアロゾルを毎分60および100リットル(LPM)の速度で試験した。細粒量(FPD)および細粒分(FPF)を次表に示す。空気力学的質量中央直径(MMAD)および幾何標準偏差(geometric standard deviation)(GSD)をも示す。
[200] 前記の06RP68.HQ00008(湿式研磨)+Plasitape RS01モデルのエアロゾル性能、および実施例3の動物実験の結果に基づいて、同様に吸入ラパマイシンのヒトの肺への直接送達は療法効果があるほど十分に高い持続的肺濃度をもたらし、ただし全身曝露は低く(低い血中濃度)、これにより全身曝露による副作用が効果的に抑えられると予想できる。反復QD(1日1回)投薬後のヒトの血液および肺における濃度を予測するために、表7の配合物およびDPIインヘラーを用いる2コンパートメント薬物動態モデルを開発した。薬物動態モデルについて、Rapamune(登録商標)(NDA 21−110、およびNDA 21−083)承認審査概要(summary basis for approval)からのヒトPKパラメーターを用いた:分布体積を780リットルと推定し、クリアランスは0.0003/分であり、排出半減期は42.3時間であった(ラパマイシン静脈内投薬との同等性を推定)。肺からのラパマイシン吸収半減期を、肺吸収データを入手できる他の高親油性化合物、たとえばプロピオン酸フルチカゾンと同様におおよそ0.5時間と推定した。肺に沈着するラパマイシンの生物学的利用能をおおよそ100%と推定した。口腔咽頭沈着により、または上気道からの粘液線毛クリアランス(mucociliary clearance)による離脱により胃腸経路で吸収されたラパマイシンの生物学的利用能を、Rapamune(登録商標)承認審査概要にレポートされたように14%と推定した。表7に示すように毎分60リットルの流速での一般的なヒト呼吸動作について、細粒量は57マイクログラムであり、細粒分は40%であった。
[202] 当業者はルーティン程度の実験を用いて本明細書に記載する本発明の特定の態様に対する多数の均等物を認識し、あるいは確認できるであろう。そのような均等物は特許請求の範囲に包含されるものとする。
一態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1] ヒト対象においてリンパ脈管筋腫症を処置する際に使用するための、ある量の薬物のマイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および1種類以上の任意選択的な賦形剤を含み、薬物がラパマイシンまたはそのプロドラッグもしくは誘導体から選択される、肺送達のための医薬乾燥粉末組成物。
[態様2] マイクロ粒子が、0.1から10ミクロンまでの直径および1から5ミクロンまでの平均直径を有する薬物粒子からなる、態様1に記載の組成物。
[態様3] 粒子が、1.5から4ミクロンまで、1.5から3.5ミクロンまで、または2から3ミクロンまでの平均直径を有する、態様2に記載の組成物。
[態様4] キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−co−グルタミン酸)、およびキシリトール、または以上のいずれかの混合物からなる群から選択される、態様1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
[態様5] キャリヤーの粒子が、1から200ミクロンまで、30から100ミクロンまでの範囲、または10ミクロン未満の直径を有する、態様1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
[態様6] キャリヤーが、2種類の異なるキャリヤー、第1キャリヤーおよび第2キャリヤーのブレンドを含むかまたはそれからなる、態様1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
[態様7] キャリヤーが、2種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなる、態様6に記載の組成物。
[態様8] 第1キャリヤーが約30〜100ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第2キャリヤーが10ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、態様6または7に記載の組成物。
[態様9] 2種類の異なるキャリヤーの比が3:97から97:3までの範囲である、態様8に記載の組成物。
[態様10] 粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が0.5%から2%(w/w)までである、態様1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
[態様11] 粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が1%(w/w)である、態様10に記載の組成物。
[態様12] 薬物の量が、組成物の総重量を基準として0.5%から20%(w/w)までである、態様1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
[態様13] 薬物の量が約1%から2%(w/w)までである、態様12に記載の組成物。
[態様14] 1種類以上の任意選択的な賦形剤が存在し、リン脂質および脂肪酸金属塩から選択される、態様1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
[態様15] リン脂質が、ジパルミチルホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される、態様14に記載の組成物。
[態様16] 脂肪酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである、態様14に記載の組成物。
[態様17] 任意選択的な賦形剤または賦形剤類が、大型キャリヤー粒子に対する賦形剤の重量割合0.01%から0.5%までの範囲でキャリヤー粒子上にコートされている、態様14〜16のいずれか1項に記載の組成物。
[態様18] 薬物の量が、mTORC1の生物活性を阻害するのに有効な量である、態様1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
[態様19] 薬物の量が、S6タンパク質のリン酸化を阻害するのに有効な量である、態様18に記載の組成物。
[態様20] 薬物の量が、肺に送達される呼吸可能用量5マイクログラムから400マイクログラムを達成するのに有効な量である、態様1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
[態様21] 呼吸可能用量が約10、約50、約100または約250マイクログラムである、態様20に記載の組成物。
[態様22] 薬物の量が、対象において5ng/ml未満、2ng/ml未満、1ng/ml未満、0.5ng/ml未満、または0.25ng/ml未満の血中トラフレベルを生じるのに有効な量である、態様1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
[態様23] 血中トラフレベルが、1ng/ml未満、0.5ng/ml未満、または0.25ng/ml未満である、態様22に記載の組成物。
[態様24] 薬物の量が、肺組織において1ng/gから1ug/gまでの薬物濃度を生じるのに有効な量である、態様1〜23のいずれか1項に記載の組成物。
[態様25] 肺組織における薬物の濃度が、約10ng/g、約25ng/g、約50ng/g、約100ng/g、または約200ng/gである、態様24に記載の組成物。
[態様26] 組成物中の薬物の量が、50ugから500ugまで、50ugから250ugまで、または50ugから150ugまでである、態様1〜25のいずれか1項に記載の組成物。
[態様27] 薬物が投与後に肺において約1ng/g、約10ng/g、約25ng/g、約50ng/g、または約100ng/gの療法レベルで、ある期間存続し、その期間が約6〜10時間、約6〜14時間、約6〜24時間、および約6〜72時間から選択される、態様1〜26のいずれか1項に記載の組成物。
[態様28] 期間が約10時間、約14時間、約24時間、および約72時間から選択される、態様27に記載の組成物。
[態様29] 薬物がラパマイシンである、態様1〜28のいずれか1項に記載の組成物。
[態様30] 組成物が、1〜12か月間または1〜36か月間の貯蔵後に、20%を超える細粒分(FPF)を有し、対応する細粒量(FPD)は10マイクログラムから2ミリグラムまでの範囲、好ましくは0.5ミリグラム未満である、態様1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
[態様31] さらに1種類以上の追加療法薬を含む、態様1〜30のいずれか1項に記載の組成物。
[態様32] 1種類以上の追加療法薬が、エストロゲンアンタゴニスト、スタチン、src阻害薬、およびVEGF−R阻害薬から選択される、態様31に記載の組成物。
[態様33] 1種類以上の追加療法薬が、レトロゾール、タモキシフェン、シンバスタチン、サラカチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、およびその組合わせからなる群から選択される、態様31に記載の組成物。
[態様34] 組成物が、努力肺活量(FVC)および努力呼気量(FEV1)により測定した対象の肺機能を改善するのに有効な量の薬物を送達する、態様1〜33のいずれか1項に記載の組成物。
[態様35] 組成物が、放射線検査により検出できる規模または量の胸膜滲出液を低減するのに有効な量の薬物を送達する、態様1〜34のいずれか1項に記載の組成物。
[態様36] 組成物を1日1回投与に適合させる、態様1〜35のいずれか1項に記載の組成物。
[態様37] 薬物の水性懸濁液を調製し、その薬物懸濁液にマイクロフルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含む、湿式研磨法により製造された、態様1〜36のいずれか1項に記載の組成物。
[態様38] 薬物がラパマイシンであり、キャリヤーが2種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなり、第1キャリヤーが約30〜100ミクロンの範囲の平均直径を有する粒子からなり、第2キャリヤーが10ミクロン未満の平均直径を有する粒子からなり、2種類の異なるキャリヤーの比が約97:3〜3:97であり、ラパマイシンの量が25マイクログラムから1400マイクログラムまでである、態様1〜37のいずれか1項に記載の組成物。
[態様39] 態様1〜38のいずれか1項に記載の組成物を含み、薬物の量が約1マイクログラムから2500マイクログラムまで、25マイクログラムから250マイクログラムまで、50マイクログラムから150マイクログラムまでである、リンパ脈管筋腫症を処置するための単位剤形。
[態様40] 薬物の量が約50マイクログラムから250マイクログラムまでである、態様39に記載の単位剤形。
[態様41] 剤形が、ドライパウダーインヘラーデバイスに使用するのに適したカプセルである、態様39または40に記載の単位剤形。
[態様42] カプセルが1mgから100mgまでの粉末を収容している、態様39〜41のいずれか1項に記載の単位剤形。
[態様43] カプセルが10mgから40mgまでの粉末を収容している、態様42に記載の単位剤形。
[態様44] カプセルが、ゼラチン、プラスチック、ポリマーまたはセルロース系のカプセルであり、あるいはホイル/ホイルまたはホイル/プラスチックブリスターの形態である、態様39〜43のいずれか1項に記載の単位剤形。
[態様45] 態様1〜38のいずれか1項に記載の組成物、または態様39〜44のいずれか1項に記載の単位剤形、および使用のための指示を含む、医薬パッケージまたはキット。
[態様46] 態様1〜38のいずれか1項に記載の組成物、または態様39〜44のいずれか1項に記載の単位剤形を収容したリザーバーを含む、乾燥粉末送達デバイス。
[態様47] リザーバーが、デバイス内の一体チャンバー、カプセルまたはブリスターである、態様46に記載の乾燥粉末送達デバイス。
[態様48] デバイスが、Plastiape(登録商標) RS01 Model 7、Plastiape(登録商標) RS00 Model 8、XCaps(登録商標)、Handihaler(登録商標)、Flowcaps(登録商標)、TwinCaps(登録商標)、およびAerolizer(登録商標)から選択される、態様46または47に記載の乾燥粉末送達デバイス。
[態様49] そのような処置を必要とするヒト対象においてリンパ脈管筋腫症を処置するための方法であって、対象に態様1〜38のいずれか1項に記載の組成物または態様39〜44のいずれか1項に記載の単位剤形を吸入により投与することを含む方法。
Claims (23)
- ヒト対象においてリンパ脈管筋腫症を処置するための、50から500マイクログラムまでの量のラパマイシンのマイクロ粒子であって、1から5ミクロンまでの平均直径を持つ前記ラパマイシンのマイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および1種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、肺送達のための医薬乾燥粉末組成物。
- キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−co−グルタミン酸)、およびキシリトール、または以上のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- キャリヤーが、2種類の異なるキャリヤー、第1キャリヤーおよび第2キャリヤーのブレンドを含むかまたはそれからなる、請求項1または2に記載の組成物。
- キャリヤーが、2種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなる、請求項3に記載の組成物。
- 第1キャリヤーが約30〜100ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第2キャリヤーが10ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、請求項3または4に記載の組成物。
- 2種類の異なるキャリヤーの比が3:97から97:3までの範囲である、請求項5に記載の組成物。
- 粉末中のキャリヤーに対するラパマイシンの割合が0.5%から2%(w/w)までである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 1種類以上の任意選択的な賦形剤が存在し、リン脂質および脂肪酸金属塩から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- リン脂質が、ジパルミチルホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される、請求項8に記載の組成物。
- 脂肪酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項8に記載の組成物。
- 任意選択的な賦形剤または賦形剤類が存在し、そしてキャリヤー粒子上にコートされている、請求項8〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- ラパマイシンの量が、mTORC1の生物活性を阻害するのに有効な量である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- ラパマイシンの量が、S6タンパク質のリン酸化を阻害するのに有効な量である、請求項12に記載の組成物。
- ラパマイシンの量が、肺に送達される呼吸可能用量5マイクログラムから400マイクログラムを達成するのに有効な量である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、1〜12か月間または1〜36か月間の貯蔵後に、20%を超える細粒分(FPF)を有し、対応する細粒量(FPD)は10マイクログラムから2ミリグラムまでの範囲、好ましくは0.5ミリグラム未満である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに1種類以上の追加療法薬を含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 1種類以上の追加療法薬が、エストロゲンアンタゴニスト、スタチン、src阻害薬、およびVEGF−R阻害薬から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 1種類以上の追加療法薬が、レトロゾール、タモキシフェン、シンバスタチン、サラカチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 組成物を1日1回投与に適合させる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- キャリヤーが2種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなり、第1キャリヤーが約30〜100ミクロンの範囲の平均直径を有する粒子からなり、第2キャリヤーが10ミクロン未満の平均直径を有する粒子からなり、2種類の異なるキャリヤーの比が約97:3〜3:97であり、ラパマイシンの量が25マイクログラムから1400マイクログラムまでである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物、および使用のための指示を含む、医薬パッケージまたはキット。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物を収容したリザーバーを含む、乾燥粉末送達デバイス。
- リザーバーが、デバイス内の一体チャンバー、カプセルまたはブリスターである、請求項22に記載の乾燥粉末送達デバイス。
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