JP2016532672A5

JP2016532672A5 -

Info

Publication number: JP2016532672A5
Application number: JP2016522006A
Authority: JP
Filing date: 2014-10-07
Publication date: 2017-11-16
Anticipated expiration: 2034-10-07

Description

[26] １態様において、組成物中の薬物の量は、ｍＴＯＲＣ１の生物活性を阻害するのに有効な量である。１態様において、薬物の量は、Ｓ６タンパク質のリン酸化を阻害するのに有効な量である。１態様において、薬物の量は、肺に送達される呼吸可能用量(respirable dose)５マイクログラムから４００マイクログラムを達成するのに有効な量である。１態様において、呼吸可能用量は約１０、約５０、約１００または約２５０マイクログラムである。１態様において、薬物の量は、対象において５ｎｇ／ｍｌ未満、２ｎｇ／ｍｌ未満、１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ／ｍｌ未満、または０．２５ｎｇ／ｍｌ未満の血中トラフレベル(blood trough level)を生じるのに有効な量である。１態様において、血中トラフレベルは１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ／ｍｌ未満、または０．２５ｎｇ／ｍｌ未満である。１態様において、薬物の量は、肺組織において１ｎｇ／ｇから１マイクログラム（ｕｇ）／ｇまでの薬物濃度を生じるのに有効な量である。１態様において、肺組織における薬物の濃度は、約１０ｎｇ／ｇ、約２５ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ、約１００ｎｇ／ｇ、または約２００ｎｇ／ｇである。１態様において、薬物は、好ましくはヒトに投与した後、肺において約１ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ、約２５ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ、または約１００ｎｇ／ｇの療法レベルで、ある期間存続し、その期間は約６〜１０時間、約６〜１４時間、約６〜２４時間、および約６〜７２時間から選択される。１態様において、その期間は約１０時間、約１４時間、約２４時間、および約７２時間から選択される。

[27] １態様において、組成物は、１〜１２か月間または１〜３６か月間の貯蔵後に、２０％を超える細粒分(fine particle fraction)（ＦＰＦ）をもち、対応する細粒量(fine particle dose)（ＦＰＤ）は１０マイクログラムから２ミリグラムまでの範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満である。１態様において、送達量(delivered dose)（ＤＤ）または放出量(emitted dose)（ＥＤ）と呼ばれる、患者に送達される量は、２５マイクログラムから２．５ミリグラムまでの範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満である。

[58] 一般に、吸入された粒子は２つのメカニズムのうちの１つにより沈着する：埋伏(impaction)、これは通常はより大きな粒子について優勢である；および沈降(sedimentation)、これは通常はより小さな粒子について優勢である。埋伏は、粒子が空気流に従わずに生体表面に衝突するほど吸入粒子の運動量(momentum)が十分に大きい場合に起きる。これに対し、沈降は、吸入された空気流と共に移動してきたきわめて小さな粒子が空気流内でのランダム拡散の結果として生体表面に衝突した際に、主に深部肺において起きる。本発明のエアロゾル配合物は、目的とする療法効果を達成するために、好ましくは埋伏（上気道に）または沈降（気胞に）のいずれかによるそれらの沈着を最大にするように適合される。

[69] 水溶液配合物は、ラパマイシンが完全に溶解した単相水溶液である。配合物中の主な補助溶媒は、エタノール、ならびにグリセロールおよびプロピレングリコールから選択される低分子量ポリオールである。ラパマイシンは懸濁液またはエマルジョン状ではなく、その溶液はコロイド溶液または分散液と記述することもできない。本発明の水溶液配合物はミセルまたはリポソームのようなコロイド構造をもたない。リン脂質が存在するとしても、それはリポソームを形成するには、またはラパマイシンを沈殿させるには少なすぎる。また、リン脂質と非イオン界面活性剤を合わせた量は、表面張力を変化させるには少なすぎる。その結果、リン脂質も非イオン界面活性剤も伝統的な意味での界面活性剤として作用するのに十分な量では存在しない。これに関して、界面活性剤という用語は、溶液の表面張力または溶液中の液体といずれかの固体薬物粒子の間の界面張力を低下させる作用をする剤を表わし、したがって界面活性剤はディタージェント、湿潤剤、乳化剤、または分散剤として作用する。これに対し、本発明の溶液配合物中の非イオン界面活性剤は、最終製品がパッケージされたポリエチレン容器への薬物の吸着をブロックする作用をし、それによって容器への吸着による薬物力価の損失を防止する。

糖およびそれの誘導体
[147] 糖誘導体は、本発明の態様に用いるのに適した界面活性剤である。このクラスの好ましい界面活性剤には、スクロースモノパルミテート、スクロースモノラウレート、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、およびオクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドが含まれる。

[162] 本発明を以下の実施例にさらに記載する；それらは特許請求の範囲に記載する本発明の範囲を限定しない。
実施例１：水性エアロゾル配合物
ラパマイシンの代表的な水性配合物を、下記の成分を用いて調製した。

実施例７：ラパマイシンの薬物動態モデリング
[200] 前記の０６ＲＰ６８．ＨＱ００００８（湿式研磨）＋ＰｌａｓｉｔａｐｅＲＳ０１モデルのエアロゾル性能、および実施例３の動物実験の結果に基づいて、同様に吸入ラパマイシンのヒトの肺への直接送達は療法効果があるほど十分に高い持続的肺濃度をもたらし、ただし全身曝露は低く（低い血中濃度）、これにより全身曝露による副作用が効果的に抑えられると予想できる。反復ＱＤ（１日１回）投薬後のヒトの血液および肺における濃度を予測するために、表７の配合物およびＤＰＩインヘラーを用いる２コンパートメント薬物動態モデルを開発した。薬物動態モデルについて、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）（ＮＤＡ２１−１１０、およびＮＤＡ２１−０８３）承認審査概要(summary basis for approval)からのヒトＰＫパラメーターを用いた：分布体積を７８０リットルと推定し、クリアランスは０．０００３／分であり、排出半減期は４２．３時間であった（ラパマイシン静脈内投薬との同等性を推定）。肺からのラパマイシン吸収半減期を、肺吸収データを入手できる他の高親油性化合物、たとえばプロピオン酸フルチカゾンと同様におおよそ０．５時間と推定した。肺に沈着するラパマイシンの生物学的利用能をおおよそ１００％と推定した。口腔咽頭沈着により、または上気道からの粘液線毛クリアランス(mucociliary clearance)による離脱により胃腸経路で吸収されたラパマイシンの生物学的利用能を、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）承認審査概要にレポートされたように１４％と推定した。表７に示すように毎分６０リットルの流速での一般的なヒト呼吸動作について、細粒量は５７マイクログラムであり、細粒分は４０％であった。

[204] 本発明は本明細書に記載する特定の態様により範囲が限定されることはない。実際に、以上の記載および添付の図面から、本明細書に記載したもののほかに本発明の多様な改変が当業者に明らかになるであろう。そのような改変は特許請求の範囲に包含されるものとする。
一態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］ヒト対象においてリンパ脈管筋腫症を処置する際に使用するための、ある量の薬物のマイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および１種類以上の任意選択的な賦形剤を含み、薬物がラパマイシンまたはそのプロドラッグもしくは誘導体から選択される、肺送達のための医薬乾燥粉末組成物。
［態様２］マイクロ粒子が、０．１から１０ミクロンまでの直径および１から５ミクロンまでの平均直径を有する薬物粒子からなる、態様１に記載の組成物。
［態様３］粒子が、１．５から４ミクロンまで、１．５から３．５ミクロンまで、または２から３ミクロンまでの平均直径を有する、態様２に記載の組成物。
［態様４］キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グルタミン酸）、およびキシリトール、または以上のいずれかの混合物からなる群から選択される、態様１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
［態様５］キャリヤーの粒子が、１から２００ミクロンまで、３０から１００ミクロンまでの範囲、または１０ミクロン未満の直径を有する、態様１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
［態様６］キャリヤーが、２種類の異なるキャリヤー、第１キャリヤーおよび第２キャリヤーのブレンドを含むかまたはそれからなる、態様１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
［態様７］キャリヤーが、２種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなる、態様６に記載の組成物。
［態様８］第１キャリヤーが約３０〜１００ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第２キャリヤーが１０ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、態様６または７に記載の組成物。
［態様９］２種類の異なるキャリヤーの比が３：９７から９７：３までの範囲である、態様８に記載の組成物。
［態様１０］粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が０．５％から２％（ｗ／ｗ）までである、態様１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
［態様１１］粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が１％（ｗ／ｗ）である、態様１０に記載の組成物。
［態様１２］薬物の量が、組成物の総重量を基準として０．５％から２０％（ｗ／ｗ）までである、態様１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
［態様１３］薬物の量が約１％から２％（ｗ／ｗ）までである、態様１２に記載の組成物。
［態様１４］１種類以上の任意選択的な賦形剤が存在し、リン脂質および脂肪酸金属塩から選択される、態様１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
［態様１５］リン脂質が、ジパルミチルホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される、態様１４に記載の組成物。
［態様１６］脂肪酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである、態様１４に記載の組成物。
［態様１７］任意選択的な賦形剤または賦形剤類が、大型キャリヤー粒子に対する賦形剤の重量割合０．０１％から０．５％までの範囲でキャリヤー粒子上にコートされている、態様１４〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
［態様１８］薬物の量が、ｍＴＯＲＣ１の生物活性を阻害するのに有効な量である、態様１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
［態様１９］薬物の量が、Ｓ６タンパク質のリン酸化を阻害するのに有効な量である、態様１８に記載の組成物。
［態様２０］薬物の量が、肺に送達される呼吸可能用量５マイクログラムから４００マイクログラムを達成するのに有効な量である、態様１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
［態様２１］呼吸可能用量が約１０、約５０、約１００または約２５０マイクログラムである、態様２０に記載の組成物。
［態様２２］薬物の量が、対象において５ｎｇ／ｍｌ未満、２ｎｇ／ｍｌ未満、１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ／ｍｌ未満、または０．２５ｎｇ／ｍｌ未満の血中トラフレベルを生じるのに有効な量である、態様１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
［態様２３］血中トラフレベルが、１ｎｇ／ｍｌ未満、０．５ｎｇ／ｍｌ未満、または０．２５ｎｇ／ｍｌ未満である、態様２２に記載の組成物。
［態様２４］薬物の量が、肺組織において１ｎｇ／ｇから１ｕｇ／ｇまでの薬物濃度を生じるのに有効な量である、態様１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
［態様２５］肺組織における薬物の濃度が、約１０ｎｇ／ｇ、約２５ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ、約１００ｎｇ／ｇ、または約２００ｎｇ／ｇである、態様２４に記載の組成物。
［態様２６］組成物中の薬物の量が、５０ｕｇから５００ｕｇまで、５０ｕｇから２５０ｕｇまで、または５０ｕｇから１５０ｕｇまでである、態様１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
［態様２７］薬物が投与後に肺において約１ｎｇ／ｇ、約１０ｎｇ／ｇ、約２５ｎｇ／ｇ、約５０ｎｇ／ｇ、または約１００ｎｇ／ｇの療法レベルで、ある期間存続し、その期間が約６〜１０時間、約６〜１４時間、約６〜２４時間、および約６〜７２時間から選択される、態様１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
［態様２８］期間が約１０時間、約１４時間、約２４時間、および約７２時間から選択される、態様２７に記載の組成物。
［態様２９］薬物がラパマイシンである、態様１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
［態様３０］組成物が、１〜１２か月間または１〜３６か月間の貯蔵後に、２０％を超える細粒分（ＦＰＦ）を有し、対応する細粒量（ＦＰＤ）は１０マイクログラムから２ミリグラムまでの範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満である、態様１〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
［態様３１］さらに１種類以上の追加療法薬を含む、態様１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
［態様３２］１種類以上の追加療法薬が、エストロゲンアンタゴニスト、スタチン、ｓｒｃ阻害薬、およびＶＥＧＦ−Ｒ阻害薬から選択される、態様３１に記載の組成物。
［態様３３］１種類以上の追加療法薬が、レトロゾール、タモキシフェン、シンバスタチン、サラカチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、およびその組合わせからなる群から選択される、態様３１に記載の組成物。
［態様３４］組成物が、努力肺活量（ＦＶＣ）および努力呼気量（ＦＥＶ１）により測定した対象の肺機能を改善するのに有効な量の薬物を送達する、態様１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
［態様３５］組成物が、放射線検査により検出できる規模または量の胸膜滲出液を低減するのに有効な量の薬物を送達する、態様１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
［態様３６］組成物を１日１回投与に適合させる、態様１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
［態様３７］薬物の水性懸濁液を調製し、その薬物懸濁液にマイクロフルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含む、湿式研磨法により製造された、態様１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
［態様３８］薬物がラパマイシンであり、キャリヤーが２種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなり、第１キャリヤーが約３０〜１００ミクロンの範囲の平均直径を有する粒子からなり、第２キャリヤーが１０ミクロン未満の平均直径を有する粒子からなり、２種類の異なるキャリヤーの比が約９７：３〜３：９７であり、ラパマイシンの量が２５マイクログラムから１４００マイクログラムまでである、態様１〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
［態様３９］態様１〜３８のいずれか１項に記載の組成物を含み、薬物の量が約１マイクログラムから２５００マイクログラムまで、２５マイクログラムから２５０マイクログラムまで、５０マイクログラムから１５０マイクログラムまでである、リンパ脈管筋腫症を処置するための単位剤形。
［態様４０］薬物の量が約５０マイクログラムから２５０マイクログラムまでである、態様３９に記載の単位剤形。
［態様４１］剤形が、ドライパウダーインヘラーデバイスに使用するのに適したカプセルである、態様３９または４０に記載の単位剤形。
［態様４２］カプセルが１ｍｇから１００ｍｇまでの粉末を収容している、態様３９〜４１のいずれか１項に記載の単位剤形。
［態様４３］カプセルが１０ｍｇから４０ｍｇまでの粉末を収容している、態様４２に記載の単位剤形。
［態様４４］カプセルが、ゼラチン、プラスチック、ポリマーまたはセルロース系のカプセルであり、あるいはホイル／ホイルまたはホイル／プラスチックブリスターの形態である、態様３９〜４３のいずれか１項に記載の単位剤形。
［態様４５］態様１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、または態様３９〜４４のいずれか１項に記載の単位剤形、および使用のための指示を含む、医薬パッケージまたはキット。
［態様４６］態様１〜３８のいずれか１項に記載の組成物、または態様３９〜４４のいずれか１項に記載の単位剤形を収容したリザーバーを含む、乾燥粉末送達デバイス。
［態様４７］リザーバーが、デバイス内の一体チャンバー、カプセルまたはブリスターである、態様４６に記載の乾燥粉末送達デバイス。
［態様４８］デバイスが、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（登録商標）ＲＳ０１Ｍｏｄｅｌ７、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ（登録商標）ＲＳ００Ｍｏｄｅｌ８、ＸＣａｐｓ（登録商標）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｆｌｏｗｃａｐｓ（登録商標）、ＴｗｉｎＣａｐｓ（登録商標）、およびＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）から選択される、態様４６または４７に記載の乾燥粉末送達デバイス。
［態様４９］そのような処置を必要とするヒト対象においてリンパ脈管筋腫症を処置するための方法であって、対象に態様１〜３８のいずれか１項に記載の組成物または態様３９〜４４のいずれか１項に記載の単位剤形を吸入により投与することを含む方法。

Claims

ヒト対象においてリンパ脈管筋腫症を処置するための、５０から５００マイクログラムまでの量のラパマイシンのマイクロ粒子であって、１から５ミクロンまでの平均直径を持つ前記ラパマイシンのマイクロ粒子、キャリヤーの粒子、および１種類以上の任意選択的な賦形剤を含む、肺送達のための医薬乾燥粉末組成物。
キャリヤーが、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、リジン、ロイシン、イソロイシン、ジパルミチルホスファチジルコリン、レシチン、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グルタミン酸）、およびキシリトール、または以上のいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
キャリヤーが、２種類の異なるキャリヤー、第１キャリヤーおよび第２キャリヤーのブレンドを含むかまたはそれからなる、請求項１または２に記載の組成物。
キャリヤーが、２種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなる、請求項３に記載の組成物。
第１キャリヤーが約３０〜１００ミクロンの範囲の直径を有する粒子からなり、第２キャリヤーが１０ミクロン未満の直径を有する粒子からなる、請求項３または４に記載の組成物。
２種類の異なるキャリヤーの比が３：９７から９７：３までの範囲である、請求項５に記載の組成物。
粉末中のキャリヤーに対する薬物の割合が０．５％から２％（ｗ／ｗ）までである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
１種類以上の任意選択的な賦形剤が存在し、リン脂質および脂肪酸金属塩から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
リン脂質が、ジパルミチルホスファチジルコリンおよびレシチンから選択される、請求項８に記載の組成物。
脂肪酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである、請求項８に記載の組成物。
任意選択的な賦形剤または賦形剤類が存在し、そしてキャリヤー粒子上にコートされている、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
薬物の量が、ｍＴＯＲＣ１の生物活性を阻害するのに有効な量である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
薬物の量が、Ｓ６タンパク質のリン酸化を阻害するのに有効な量である、請求項１２に記載の組成物。
薬物の量が、肺に送達される呼吸可能用量５マイクログラムから４００マイクログラムを達成するのに有効な量である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
組成物が、１〜１２か月間または１〜３６か月間の貯蔵後に、２０％を超える細粒分（ＦＰＦ）を有し、対応する細粒量（ＦＰＤ）は１０マイクログラムから２ミリグラムまでの範囲、好ましくは０．５ミリグラム未満である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
さらに１種類以上の追加療法薬を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
１種類以上の追加療法薬が、エストロゲンアンタゴニスト、スタチン、ｓｒｃ阻害薬、およびＶＥＧＦ−Ｒ阻害薬から選択される、請求項１６に記載の組成物。
１種類以上の追加療法薬が、レトロゾール、タモキシフェン、シンバスタチン、サラカチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
組成物を１日１回投与に適合させる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
薬物の水性懸濁液を調製し、その薬物懸濁液にマイクロフルイダイゼーションを施し、得られた粒子を噴霧乾燥して乾燥粉末を形成する工程を含む、湿式研磨法により製造された、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
キャリヤーが２種類の異なるラクトースキャリヤーのブレンドからなり、第１キャリヤーが約３０〜１００ミクロンの範囲の平均直径を有する粒子からなり、第２キャリヤーが１０ミクロン未満の平均直径を有する粒子からなり、２種類の異なるキャリヤーの比が約９７：３〜３：９７であり、ラパマイシンの量が２５マイクログラムから１４００マイクログラムまでである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物、および使用のための指示を含む、医薬パッケージまたはキット。
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物を収容したリザーバーを含む、乾燥粉末送達デバイス。
リザーバーが、デバイス内の一体チャンバー、カプセルまたはブリスターである、請求項２３に記載の乾燥粉末送達デバイス。