JP2020023542A - 肺疾患治療のための肥満細胞安定剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】肥満細胞安定剤を用いる肺疾患の治療方法を提供する。【解決手段】吸入装置を用いて全身有効量の肥満細胞安定剤および/または局所有効量の肥満細胞安定剤の両方を患者に送達することによって肺疾患および症状を治療する方法を提供する。吸入装置を用いての肥満細胞安定剤の投与は、患者において全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤をもたらす。吸入装置を用いて送達される肥満細胞安定剤エアロゾルの粒子サイズ中央値は、約3μm〜約4μmである。肥満細胞安定剤は、クロモリンナトリウムである。【選択図】なし
Description
相互参照
本出願は、2014年2月10日に出願された米国仮出願第61/937,928号;2014年3月28日に出願された米国仮出願第61/971,709号;2014年4月11日に出願された米国仮出願第61/978,711号;および2015年1月20日に出願された米国仮出願第62/105,453号の恩典を主張し、これらの全ては参照によりそれらの全てが本明細書に組み入れられる。
本出願は、2014年2月10日に出願された米国仮出願第61/937,928号;2014年3月28日に出願された米国仮出願第61/971,709号;2014年4月11日に出願された米国仮出願第61/978,711号;および2015年1月20日に出願された米国仮出願第62/105,453号の恩典を主張し、これらの全ては参照によりそれらの全てが本明細書に組み入れられる。
発明の背景
肥満細胞は炎症過程において重要な役割を果たす。それらは大抵の組織の血管周囲腔で見られ、炎症促進性および血管作用性メディエーター、例えば、セリンプロテアーゼ、トリプターゼ、ヒスタミン、セロトニン、プロテオグリカン、トロンボキサン、プロスタグランジンD2、ロイコトリエンC4、血小板活性化因子、および好酸球遊走因子を含有する。活性化されると、肥満細胞は、顆粒および様々なホルモン媒介物質を間質中へ迅速に放出し、これは脱顆粒と呼ばれるプロセスである。肥満細胞の脱顆粒は、物理的もしくは化学的損傷、免疫グロブリンG受容体の架橋、または活性化された補体タンパク質によって引き起こされ得る。
肥満細胞は炎症過程において重要な役割を果たす。それらは大抵の組織の血管周囲腔で見られ、炎症促進性および血管作用性メディエーター、例えば、セリンプロテアーゼ、トリプターゼ、ヒスタミン、セロトニン、プロテオグリカン、トロンボキサン、プロスタグランジンD2、ロイコトリエンC4、血小板活性化因子、および好酸球遊走因子を含有する。活性化されると、肥満細胞は、顆粒および様々なホルモン媒介物質を間質中へ迅速に放出し、これは脱顆粒と呼ばれるプロセスである。肥満細胞の脱顆粒は、物理的もしくは化学的損傷、免疫グロブリンG受容体の架橋、または活性化された補体タンパク質によって引き起こされ得る。
肥満細胞は多数の肺疾患および症状の病態生理に関与する。肺組織内の肥満細胞からの炎症促進性および血管作用性メディエーターの持続的な放出は、喘息、線維性肺疾患、間質性肺疾患、および慢性閉塞性肺疾患などの疾患および症状を生じさせ得る。肥満細胞が病態生理において重要な役割を果たす別の肺症状は、慢性咳嗽である。肥満細胞が、慢性咳嗽を有する患者の気道平滑筋束において見つかった。さらに、慢性咳嗽はまた神経学的構成要素を有する。無髄C繊維、有髄Aδ線維の求心性迷走神経活性、およびプロスタグランジン感受性神経終末の刺激が、ある形態の咳嗽の病態生理に関わっていた。いくつかの肺疾患および症状が、肺への、肥満細胞安定剤を含む、活性薬剤の局所送達によって治療された。しかし、肥満細胞によって媒介される肺疾患および症状を治療する改善された方法についての必要性が存在する。
前述のおよびさらなる必要性は、本明細書に開示される方法の態様によって満たされる。具体的には、吸入装置を用いて全身有効量の肥満細胞安定剤および/または局所有効量の肥満細胞安定剤の両方を患者に送達することによって肺疾患および症状を治療する方法を、本明細書に開示する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての肥満細胞安定剤の投与は、患者において全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤をもたらす。ある態様において、本明細書に開示される方法によって治療可能な肺疾患または症状は、特発性肺線維症、慢性特発性咳嗽、肺線維症、気管支肺線維症、肺動脈高血圧症、運動誘発性気管支収縮、過活動性気道障害、呼吸器感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、ステロイド抵抗性小児喘息、気管支拡張症、放射線線維症、放射線肺臓炎、線維形成性縦隔炎、バート・ホッグ・デュベ症候群、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症I型、α1-アンチトリプシン欠乏症、エラスチン突然変異、サラ病、家族性肺動脈高血圧症、肺胞タンパク症、肺毛細血管腫症、肺静脈閉塞症、遺伝性出血性毛細管拡張症、肺胞微石症、カルタゲナー症候群、原発性線毛ジスキネジア、中枢性肺胞低換気、ナルコレプシー、マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群、ABCA3関連肺疾患、SP-A関連肺疾患、SP-B関連肺疾患、SP-C関連肺疾患、ヘルマンスキー・パドラック症候群、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病C型、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、嚢胞性腺腫様奇形、肺分画症、神経内分泌細胞過形成、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、皮膚筋炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、特発性肺ヘモジデリン沈着症、鎌状赤血球貧血、リンパ管腫症、および難治性慢性咳嗽からなる群より選択される。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肺疾患または症状は、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、喘鳴、鼻出血、喉頭気管気管支炎、気管支炎、びまん性細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺胞炎、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、医療ケア関連肺炎、嚥下性肺炎、脂肪肺炎、好酸球性肺炎、化学性肺炎、非定型肺炎、重症急性呼吸器疾患、肺感染症、気腫、サルコイドーシス、結核、非結核性抗酸菌肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肺動脈高血圧症、間質性肺疾患、百日咳、または肺移植後の移植片拒絶ではない。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤は、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート(cromolyn lysinate)、クロモグリク酸アンモニウム、クロモグリク酸マグネシウム、ジヒドロピリジン類、例えばニカルジピンおよびニフェジピン、ロドキサミド、ネドクロミル、バルニジピン、YC-114、エルゴジピン、ニグルジピン、ケトチフェン、メチルキサンチン類、ならびにケルセチンより選択される。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて送達される肥満細胞安定剤エアロゾルの粒子サイズ中央値は、約3μm〜約4μmである。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物のRF(3.3μm以下)は少なくとも約30%であり、かつ/または、RF(5μm以下)は少なくとも約65%である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物のRF(3.3μm以下)は少なくとも約45%であり、かつ/または、RF(5μm以下)は少なくとも約75%である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて組成物を1日1回投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて組成物を1日2回投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて組成物を1日3回投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて組成物を1日4回投与する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、組成物を、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、ネブライザー、またはソフトミスト吸入器を用いて投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて組成物を投与する。ドライパウダー吸入器を用いて組成物を投与するいくつかの態様において、組成物はラクトースを含む。ドライパウダー吸入器を用いて組成物を投与するいくつかの態様において、組成物はラクトースを含まない。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて肺疾患または症状を有する患者に投与される肥満細胞安定剤は、クロモリンナトリウムである。いくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物は、クロモリンナトリウムを約2%よりも多く含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、組成物はクロモリンナトリウムを約4%含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物は、約1 mg〜約120 mgのクロモリンナトリウムを含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物は、約5 mg〜約80 mgのクロモリンナトリウムを含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物は、約20 mg〜約60 mgのクロモリンナトリウムを含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物は、約30 mg〜約50 mgのクロモリンナトリウムを含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物は、約40 mgのクロモリンナトリウムを含む。
肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、患者への組成物の投与後、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)、約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、患者への組成物の投与後、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)、約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、患者への組成物の投与後、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)、約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、患者への組成物の投与後、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)、約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、吸入装置を用いて名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを投与する、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、患者への組成物の投与後、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)、約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、吸入装置を用いて名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを投与する、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、患者への組成物の投与後、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)、約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、吸入装置を用いて名目用量80 mgのクロモリンナトリウムを投与する、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、患者への組成物の投与後、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)、約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、組成物は少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有する。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、組成物は少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有する。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、組成物は少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、組成物は少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いてクロモリンナトリウムの高濃度低張室温安定溶液製剤を投与する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される組成物は、約2年間よりも長い間室温で安定である。いくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される組成物は、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、およびEDTAナトリウムのうちの1つまたは複数を含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される組成物は、約0.1 mL〜約5 mLの充填体積を有する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される組成物は、約2 mL以下の充填体積を有する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される組成物は、約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される組成物は、約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される組成物は、約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、組成物を高効率ネブライザーによって約5分未満投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、組成物を高効率ネブライザーによって約3分未満投与する。
[本発明1001]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、該肺疾患または症状を治療するために全身有効量の肥満細胞安定剤および/または局所有効量の肥満細胞安定剤をもたらす、前記方法。
[本発明1002]
前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および/または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmax、ならびに約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記肥満細胞安定剤が、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート(cromolyn lysinate)、クロモグリク酸アンモニウム、クロモグリク酸マグネシウム、ジヒドロピリジン類、例えばニカルジピンおよびニフェジピン、ロドキサミド、ネドクロミル、バルニジピン、YC-114、エルゴジピン、ニグルジピン、ケトチフェン、メチルキサンチン類、ならびにケルセチンより選択される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記組成物が、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、ネブライザー、またはソフトミスト吸入器を用いて投与される、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1005]
前記組成物が高効率ネブライザーを用いて投与される、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1006]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムの高濃度低張室温安定溶液製剤を含む、本発明1005または1006の方法。
[本発明1008]
前記組成物が約2年間よりも長い間室温で安定である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約2%よりも多く含む、本発明1005〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記組成物がクロモリンナトリウムを約4%含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記組成物が、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、およびEDTAナトリウムのうちの1つまたは複数を含む、本発明1005〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記組成物が約0.1 mL〜約5 mLの充填体積を有する、本発明1005〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記組成物が約2 mL以下の充填体積を有する、本発明1005〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記組成物が約1 mg〜約120 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記組成物が約5 mg〜約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記組成物が約20 mg〜約60 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記組成物が約30 mg〜約50 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記組成物が約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する、本発明1005〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記肥満細胞安定剤エアロゾルの粒子サイズ中央値が約3μm〜約4μmである、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記高効率ネブライザーが、約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、本発明1005〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記高効率ネブライザーが、約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、本発明1005〜1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約30%であり、かつ/または、RF(5μm以下)が少なくとも約65%である、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約45%であり、かつ/または、RF(5μm以下)が少なくとも約75%である、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記組成物が、約5分未満投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記組成物が、約3分未満投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記組成物が、1日1回投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記組成物が、1日2回投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記組成物が、1日3回投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記組成物が、1日4回投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1034]
名目用量約40 mgのクロモリンナトリウムが前記吸入装置を用いて投与される、本発明1031または1032の方法。
[本発明1035]
名目用量約80 mgのクロモリンナトリウムが前記吸入装置を用いて投与される、本発明1033の方法。
[本発明1036]
前記肺疾患または症状が、特発性肺線維症、慢性特発性咳嗽、肺線維症、気管支肺線維症、肺動脈高血圧症、運動誘発性気管支収縮、過活動性気道障害、呼吸器感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、ステロイド抵抗性小児喘息、気管支拡張症、放射線線維症、放射線肺臓炎、線維形成性縦隔炎、バート・ホッグ・デュベ症候群、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症I型、α1-アンチトリプシン欠乏症、エラスチン突然変異、サラ病、家族性肺動脈高血圧症、肺胞タンパク症、肺毛細血管腫症、肺静脈閉塞症、遺伝性出血性毛細管拡張症、肺胞微石症、カルタゲナー症候群、原発性線毛ジスキネジア、中枢性肺胞低換気、ナルコレプシー、マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群、ABCA3関連肺疾患、SP-A関連肺疾患、SP-B関連肺疾患、SP-C関連肺疾患、ヘルマンスキー・パドラック症候群、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病C型、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、嚢胞性腺腫様奇形、肺分画症、神経内分泌細胞過形成、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、皮膚筋炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、特発性肺ヘモジデリン沈着症、鎌状赤血球貧血、リンパ管腫症、および難治性慢性咳嗽からなる群より選択される、本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記肺疾患または症状が慢性咳嗽である、本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記慢性咳嗽が難治性慢性咳嗽である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記肺疾患または症状が、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、喘鳴、鼻出血、喉頭気管気管支炎、気管支炎、びまん性細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺胞炎、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、医療ケア関連肺炎、嚥下性肺炎、脂肪肺炎、好酸球性肺炎、化学性肺炎、非定型肺炎、重症急性呼吸器疾患、肺感染症、気腫、サルコイドーシス、結核、非結核性抗酸菌肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肺動脈高血圧症、間質性肺疾患、百日咳、または肺移植後の移植片拒絶ではない、本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、前記組成物がラクトースを含む、本発明1004の方法。
[本発明1041]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、前記組成物がラクトースを含まない、本発明1004の方法。
[本発明1042]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1043]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1044]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1045]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1046]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1047]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1048]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1049]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1050]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである、本発明1042〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1042〜1044および1046〜1048のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1045または1049の方法。
[本発明1053]
前記吸入装置が高効率ネブライザーである、本発明1039〜1048のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記肺疾患または症状が、特発性肺線維症、慢性特発性咳嗽、肺線維症、気管支肺線維症、肺動脈高血圧症、運動誘発性気管支収縮、過活動性気道障害、呼吸器感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、ステロイド抵抗性小児喘息、気管支拡張症、放射線線維症、放射線肺臓炎、線維形成性縦隔炎、バート・ホッグ・デュベ症候群、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症I型、α1-アンチトリプシン欠乏症、エラスチン突然変異、サラ病、家族性肺動脈高血圧症、肺胞タンパク症、肺毛細血管腫症、肺静脈閉塞症、遺伝性出血性毛細管拡張症、肺胞微石症、カルタゲナー症候群、原発性線毛ジスキネジア、中枢性肺胞低換気、ナルコレプシー、マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群、ABCA3関連肺疾患、SP-A関連肺疾患、SP-B関連肺疾患、SP-C関連肺疾患、ヘルマンスキー・パドラック症候群、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病C型、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、嚢胞性腺腫様奇形、肺分画症、神経内分泌細胞過形成、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、皮膚筋炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、特発性肺ヘモジデリン沈着症、鎌状赤血球貧血、リンパ管腫症、および難治性慢性咳嗽からなる群より選択される、本発明1042〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記肺疾患または症状が、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、喘鳴、鼻出血、喉頭気管気管支炎、気管支炎、びまん性細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺胞炎、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、医療ケア関連肺炎、嚥下性肺炎、脂肪肺炎、好酸球性肺炎、化学性肺炎、非定型肺炎、重症急性呼吸器疾患、肺感染症、気腫、サルコイドーシス、結核、非結核性抗酸菌肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肺動脈高血圧症、間質性肺疾患、百日咳、または肺移植後の移植片拒絶ではない、本発明1042〜1053のいずれかの方法。
[本発明1001]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、該肺疾患または症状を治療するために全身有効量の肥満細胞安定剤および/または局所有効量の肥満細胞安定剤をもたらす、前記方法。
[本発明1002]
前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および/または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmax、ならびに約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記肥満細胞安定剤が、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート(cromolyn lysinate)、クロモグリク酸アンモニウム、クロモグリク酸マグネシウム、ジヒドロピリジン類、例えばニカルジピンおよびニフェジピン、ロドキサミド、ネドクロミル、バルニジピン、YC-114、エルゴジピン、ニグルジピン、ケトチフェン、メチルキサンチン類、ならびにケルセチンより選択される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記組成物が、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、ネブライザー、またはソフトミスト吸入器を用いて投与される、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1005]
前記組成物が高効率ネブライザーを用いて投与される、本発明1001、1002、または1003の方法。
[本発明1006]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムの高濃度低張室温安定溶液製剤を含む、本発明1005または1006の方法。
[本発明1008]
前記組成物が約2年間よりも長い間室温で安定である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約2%よりも多く含む、本発明1005〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記組成物がクロモリンナトリウムを約4%含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記組成物が、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、およびEDTAナトリウムのうちの1つまたは複数を含む、本発明1005〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記組成物が約0.1 mL〜約5 mLの充填体積を有する、本発明1005〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記組成物が約2 mL以下の充填体積を有する、本発明1005〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記組成物が約1 mg〜約120 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記組成物が約5 mg〜約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記組成物が約20 mg〜約60 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記組成物が約30 mg〜約50 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1003〜1013のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記組成物が約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する、本発明1005〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記肥満細胞安定剤エアロゾルの粒子サイズ中央値が約3μm〜約4μmである、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記高効率ネブライザーが、約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、本発明1005〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記高効率ネブライザーが、約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、本発明1005〜1020のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約30%であり、かつ/または、RF(5μm以下)が少なくとも約65%である、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約45%であり、かつ/または、RF(5μm以下)が少なくとも約75%である、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記組成物が、約5分未満投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記組成物が、約3分未満投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記組成物が、1日1回投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記組成物が、1日2回投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記組成物が、1日3回投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記組成物が、1日4回投与される、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1034]
名目用量約40 mgのクロモリンナトリウムが前記吸入装置を用いて投与される、本発明1031または1032の方法。
[本発明1035]
名目用量約80 mgのクロモリンナトリウムが前記吸入装置を用いて投与される、本発明1033の方法。
[本発明1036]
前記肺疾患または症状が、特発性肺線維症、慢性特発性咳嗽、肺線維症、気管支肺線維症、肺動脈高血圧症、運動誘発性気管支収縮、過活動性気道障害、呼吸器感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、ステロイド抵抗性小児喘息、気管支拡張症、放射線線維症、放射線肺臓炎、線維形成性縦隔炎、バート・ホッグ・デュベ症候群、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症I型、α1-アンチトリプシン欠乏症、エラスチン突然変異、サラ病、家族性肺動脈高血圧症、肺胞タンパク症、肺毛細血管腫症、肺静脈閉塞症、遺伝性出血性毛細管拡張症、肺胞微石症、カルタゲナー症候群、原発性線毛ジスキネジア、中枢性肺胞低換気、ナルコレプシー、マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群、ABCA3関連肺疾患、SP-A関連肺疾患、SP-B関連肺疾患、SP-C関連肺疾患、ヘルマンスキー・パドラック症候群、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病C型、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、嚢胞性腺腫様奇形、肺分画症、神経内分泌細胞過形成、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、皮膚筋炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、特発性肺ヘモジデリン沈着症、鎌状赤血球貧血、リンパ管腫症、および難治性慢性咳嗽からなる群より選択される、本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記肺疾患または症状が慢性咳嗽である、本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記慢性咳嗽が難治性慢性咳嗽である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記肺疾患または症状が、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、喘鳴、鼻出血、喉頭気管気管支炎、気管支炎、びまん性細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺胞炎、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、医療ケア関連肺炎、嚥下性肺炎、脂肪肺炎、好酸球性肺炎、化学性肺炎、非定型肺炎、重症急性呼吸器疾患、肺感染症、気腫、サルコイドーシス、結核、非結核性抗酸菌肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肺動脈高血圧症、間質性肺疾患、百日咳、または肺移植後の移植片拒絶ではない、本発明1001〜1035のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、前記組成物がラクトースを含む、本発明1004の方法。
[本発明1041]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、前記組成物がラクトースを含まない、本発明1004の方法。
[本発明1042]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1043]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1044]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1045]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1046]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1047]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1048]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1049]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、肺疾患または症状を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1050]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである、本発明1042〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1042〜1044および1046〜1048のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1045または1049の方法。
[本発明1053]
前記吸入装置が高効率ネブライザーである、本発明1039〜1048のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記肺疾患または症状が、特発性肺線維症、慢性特発性咳嗽、肺線維症、気管支肺線維症、肺動脈高血圧症、運動誘発性気管支収縮、過活動性気道障害、呼吸器感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、ステロイド抵抗性小児喘息、気管支拡張症、放射線線維症、放射線肺臓炎、線維形成性縦隔炎、バート・ホッグ・デュベ症候群、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症I型、α1-アンチトリプシン欠乏症、エラスチン突然変異、サラ病、家族性肺動脈高血圧症、肺胞タンパク症、肺毛細血管腫症、肺静脈閉塞症、遺伝性出血性毛細管拡張症、肺胞微石症、カルタゲナー症候群、原発性線毛ジスキネジア、中枢性肺胞低換気、ナルコレプシー、マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群、ABCA3関連肺疾患、SP-A関連肺疾患、SP-B関連肺疾患、SP-C関連肺疾患、ヘルマンスキー・パドラック症候群、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病C型、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、嚢胞性腺腫様奇形、肺分画症、神経内分泌細胞過形成、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、皮膚筋炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、特発性肺ヘモジデリン沈着症、鎌状赤血球貧血、リンパ管腫症、および難治性慢性咳嗽からなる群より選択される、本発明1042〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記肺疾患または症状が、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、喘鳴、鼻出血、喉頭気管気管支炎、気管支炎、びまん性細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺胞炎、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、医療ケア関連肺炎、嚥下性肺炎、脂肪肺炎、好酸球性肺炎、化学性肺炎、非定型肺炎、重症急性呼吸器疾患、肺感染症、気腫、サルコイドーシス、結核、非結核性抗酸菌肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肺動脈高血圧症、間質性肺疾患、百日咳、または肺移植後の移植片拒絶ではない、本発明1042〜1053のいずれかの方法。
発明の詳細な説明
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書に記載されている発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み入れられるように具体的かつ個々に記載されているかのように同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書に記載されている発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み入れられるように具体的かつ個々に記載されているかのように同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
用語の定義
本明細書において使用される場合、用語「約」は、用語「およそ」と同義に使用される。説明的に、ある治療有効薬剤用量に関しての用語「約」の使用は、記載の値から僅かに外れた値、例えば、プラスまたはマイナス0.1%〜10%の値も有効かつ安全であることを示す。
本明細書において使用される場合、用語「約」は、用語「およそ」と同義に使用される。説明的に、ある治療有効薬剤用量に関しての用語「約」の使用は、記載の値から僅かに外れた値、例えば、プラスまたはマイナス0.1%〜10%の値も有効かつ安全であることを示す。
本明細書において使用される場合、用語「含む」、「包含する」、「など」、および「例えば」(または「e.g.」)は、それらのオープンで非限定的な意味で使用される。
本明細書において使用される場合、句「から本質的になる」は、成分、部品または方法工程の以下のリストが、特許請求される組成物、機械または方法に存在しなければならないが、請求項は、本発明の基本的かつ新規の特性に実質的に影響を与えない列挙されていない成分、部品または方法工程に対してオープンであることを示すために請求項において使用される移行句である。
「名目用量」は、本明細書において使用される場合、患者への投与前の吸入装置中の肥満細胞安定剤の量である、ロードされた用量を指す。名目用量を含有する溶液の容量は「充填体積」と呼ばれる。
「AUClast」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)のゼロ時から最終測定可能時濃度までの曲線下面積を指す。
「AUClast HEN」は、本明細書において使用される場合、高効率ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最終時点までの血漿濃度曲線下面積を指す。
「AUClast Conv」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最終時点までの血漿濃度曲線下面積を指す。
「AUC(0-∞)」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
「AUC(0-∞) HEN」は、本明細書において使用される場合、高効率ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
「AUC(0-∞) Conv」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
AUC(0-∞)は当業者に公知の方法によって測定され得る。例えば、APIのAUC(0-∞)は、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から血液サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離し、分離された血漿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、分離された血漿の各サンプルから抽出されたAPIの量を例えば液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法(LC-MS/MS)によって定量し、投与後の採取時間に対して各サンプル中のAPIの濃度をプロットし、曲線下面積を計算することによって、決定することができる。
「実質的に同じ名目用量」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)の第1の名目用量が、肥満細胞安定剤の第2の名目用量とほぼ同じミリモル数の肥満細胞安定剤を含有することを意味する。
「バイオアベイラビリティ」は、本明細書において使用される場合、全身循環に到達する未変化APIの量を指し、対象へ投与されるAPIの投与量に対する割合(%)として表される。定義では、医薬品有効成分(API)を含有する静脈内液剤のバイオアベイラビリティは100%である。APIのバイオアベイラビリティは当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、APIのバイオアベイラビリティは、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から尿サンプルを採取し、尿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、各尿サンプル中のAPIの量を定量し、尿から採取されたAPIの量を、全身循環に到達するAPIの量のうち尿に排出される量に基づく係数によって調節し、対象に投与されたAPIのうち対象の全身循環に到達する割合(%)を計算することによって、決定することができる。特定の態様において、クロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティは、Walker et al., 24 J. Pharm. Pharmacol. 525-31 (1972)に記載されているように、決定することができる。クロモリンナトリウムの場合、尿から単離された化合物の量に2を掛けて、投与後に全身循環に到達した総量を計算する。当該化合物は代謝されずに尿および糞便に等分で排出される、即ち、全身循環に到達するクロモリンナトリウムの量のおよそ50%が尿中に排出され、全身循環に到達するクロモリンナトリウムの量のおよそ50%が糞便中に排出されることが公知であるためである。
「増強された肺沈着」は、本明細書において使用される場合、例えば、改善された薬物送達効率から生じる、薬物沈着(肺沈着量)の増加を指す。
「沈着量」または「肺沈着量」は、肺内に沈着した肥満細胞安定剤の量である。沈着量または肺沈着量は、肺内に沈着したAPIを絶対値で、例えば、mgまたはμgで表され得る。肺沈着量はまた、沈着したAPIの量を相対値で、例えば、名目用量に対する割合(%)として計算されて表され得る。
「Cmax」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
「Cmax HEN」は、本明細書において使用される場合、高効率ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
「Cmax Conv」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
Cmaxは当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、APIのCmaxは、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から血液サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離し、分離された血漿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、分離された血漿の各サンプルから抽出されたAPIの量を例えばLC-MS/MSによって定量し、投与後の採取時間に対して各サンプル中のAPIの濃度をプロットし、曲線上のAPIのピーク濃度を同定することによって、決定することができる。
「増強された薬物動態プロフィール」は、いくつかの薬物動態パラメータの改善を意味する。改善され得る薬物動態パラメータは、AUC(0-4または0-6または0-8 h)、AUClast、AUC(0-∞)、Tmax、T1/2、およびCmaxを含む。いくつかの態様において、増強された薬物動態プロフィールは、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)などの、ある投与経路によって投与される名目用量の医薬品有効成分(API)について得られる薬物動態パラメータと、異なるタイプの吸入装置または経口製剤(例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、または経口液剤)などの異なる投与経路によって投与される同じ名目用量の医薬品有効成分(API)で得られる同じ薬物動態パラメータとを比較することによって、定量的に測定され得る。
「血漿濃度」は、対象または患者集団の血液の血漿成分中の医薬品有効成分(API)の濃度を指す。
「患者」または「対象」は、治療される動物(特に哺乳動物)またはヒトを指す。
「対象群」または「患者群」は、関連する薬物動態パラメータの統計的に有意な平均測定値を提供するために十分な数の対象または患者を有する。「対象群」または「患者群」の全てのメンバーは、統計的に通常の範囲内にある(即ち、外れ値がない)肥満細胞安定剤についての薬物動態パラメータを有し、非標準または異常測定値に基づくメンバーは含まれない。
「ネブライザー」は、本明細書において使用される場合、医薬、組成物、製剤、懸濁剤、および混合物などを肺への送達のための微細なエアロゾルミストへ変える装置を指す。
「薬物吸収」または単に「吸収」は、典型的には、薬物が薬物の送達部位からバリアを越えて血管内または作用部位へと移動するプロセス、例えば、薬物が肺胞の肺毛細血管床を越えて全身循環中へ吸収されることを指す。
「Tmax」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)が最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
「Tmax HEN」は、本明細書において使用される場合、名目用量の医薬品有効成分(API)が高効率ネブライザーによる投与後に最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
「Tmax Conv」は、本明細書において使用される場合、名目用量の医薬品有効成分(API)が従来の吸入装置による投与後に最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
用語「治療する」およびその文法的変化形(例えば、「治療すること(to treat)」、「治療すること(treating)」および「治療」)は、患者における病気または疾患状態の1つまたは複数の症状を改善するまたは発生率を低下させる目的で、患者へ医薬品有効成分を投与することを指す。そのような症状は慢性または急性であり得;そのような改善は部分的または完全であり得る。本文脈において、治療は、本明細書に開示される任意の投与経路によって患者へ肥満細胞安定剤を投与することを伴う。
本明細書において使用される場合、用語「高濃度」は、1重量%を上回る濃度を指す。例えば、特定の態様において、クロモリンナトリウムの「高濃度」製剤は、1重量%を上回る濃度でクロモリンナトリウムを含む。
本明細書において使用される場合、用語「低張」は、295 mOsm/kg未満の張度を有する製剤を指す。
用語「予防」は、患者における疾患状態または病気に関連する1つまたは複数の急性症状の発生または再発を減らす目的で、患者へ医薬品有効成分を投与することを指す。本文脈において、予防は、本明細書に開示される任意の投与経路によって患者へ肥満細胞安定剤を投与することを伴う。従って、予防は、肺疾患または症状の発生率または再発率の低下を含む。しかし、予防は、その疾患または病気に罹患していると以前に確認されていない患者における疾患状態または病気の発症の完全な予防を含むようには意図されない。
本明細書において使用される場合、「全身有効量」は、患者の全身における、肺疾患または症状の治療または予防に有効な肥満細胞安定剤の量である。「全身有効量」は、例えば、患者の血漿中の、肥満細胞安定剤の質量、または肥満細胞安定剤の濃度として、表され得る。「全身有効量」は、特定の肥満細胞安定剤および特定の肺疾患または症状に依存して異なり得る。
本明細書において使用される場合、「局所有効量」は、患者の身体の特定の領域、即ち、患者の肺における、肺疾患または症状の治療または予防に有効な肥満細胞安定剤の量である。「局所有効量」は、例えば、患者の肺組織内の、肥満細胞安定剤の質量、または肥満細胞安定剤の濃度として、表され得る。「局所有効量」は、特定の肥満細胞安定剤および特定の肺疾患または症状に依存して異なり得る。
本明細書において使用される場合、当業者が差異は恐らく真実であると認識する場合、差異は「有意」である。いくつかの態様において、有意性が統計的に決定され得、この場合、2つの測定されたパラメータは統計的に有意と呼ばれ得る。いくつかの態様において、統計的有意性は、記載される信頼区間(CI)、例えば、90%より大きい、95%より大きい、98%より大きいなどによって、定量化され得る。いくつかの態様において、統計的有意性は、p値、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満などによって、定量化され得る。当業者は、これらの有意性の表現を認識し、比較される特定のパラメータに対してそれらを適切に適用する方法を知っているだろう。
肥満細胞安定剤を用いて肺疾患および症状を治療する方法
吸入装置を用いて1つまたは複数の肥満細胞安定剤を含む組成物を投与する工程を含む、肺疾患または症状の治療または予防のための方法を、本明細書に開示する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての患者への肥満細胞安定剤を含む組成物の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤の両方をもたらし、肺疾患または症状を治療する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての患者への肥満細胞安定剤の投与は、患者において全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤をもたらし、肺疾患または症状を治療する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての患者への肥満細胞安定剤の投与は、患者において全身有効量の肥満細胞安定剤、局所有効量の肥満細胞安定剤、および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤をもたらし、肺疾患または症状を治療する。従って、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての肥満細胞安定剤の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤の両方をもたらすことによって、肺疾患または症状の治療について改善された効能を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての肥満細胞安定剤の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤の両方をもたらすことによって、肺疾患または症状の治療について改善された効能を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての肥満細胞安定剤の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤、局所有効量の肥満細胞安定剤、および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤をもたらすことによって、肺疾患または症状の治療について改善された効能を提供する。
吸入装置を用いて1つまたは複数の肥満細胞安定剤を含む組成物を投与する工程を含む、肺疾患または症状の治療または予防のための方法を、本明細書に開示する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての患者への肥満細胞安定剤を含む組成物の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤の両方をもたらし、肺疾患または症状を治療する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての患者への肥満細胞安定剤の投与は、患者において全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤をもたらし、肺疾患または症状を治療する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての患者への肥満細胞安定剤の投与は、患者において全身有効量の肥満細胞安定剤、局所有効量の肥満細胞安定剤、および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤をもたらし、肺疾患または症状を治療する。従って、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての肥満細胞安定剤の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤の両方をもたらすことによって、肺疾患または症状の治療について改善された効能を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての肥満細胞安定剤の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤の両方をもたらすことによって、肺疾患または症状の治療について改善された効能を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いての肥満細胞安定剤の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤、局所有効量の肥満細胞安定剤、および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤をもたらすことによって、肺疾患または症状の治療について改善された効能を提供する。
本明細書に開示される方法によって治療可能な肺疾患または症状としては、特発性肺線維症、慢性特発性咳嗽、肺線維症、気管支肺線維症、肺動脈高血圧症、運動誘発性気管支収縮、過活動性気道障害、呼吸器感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、ステロイド抵抗性小児喘息、気管支拡張症、放射線線維症、放射線肺臓炎、線維形成性縦隔炎、バート・ホッグ・デュベ症候群、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症I型、α1-アンチトリプシン欠乏症、エラスチン突然変異、サラ病、家族性肺動脈高血圧症、肺胞タンパク症、肺毛細血管腫症、肺静脈閉塞症、遺伝性出血性毛細管拡張症、肺胞微石症、カルタゲナー症候群、原発性線毛ジスキネジア、中枢性肺胞低換気、ナルコレプシー、マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群、ABCA3関連肺疾患、SP-A関連肺疾患、SP-B関連肺疾患、SP-C関連肺疾患、ヘルマンスキー・パドラック症候群、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病C型、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発性動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、嚢胞性腺腫様奇形、肺分画症、神経内分泌細胞過形成、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、皮膚筋炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、特発性肺ヘモジデリン沈着症、鎌状赤血球貧血、リンパ管腫症、および難治性慢性咳嗽が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肺疾患または症状は、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、または喘鳴ではない。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肺疾患または症状は、鼻出血、喉頭気管気管支炎、気管支炎、びまん性細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺胞炎、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器関連肺炎、医療ケア関連肺炎、嚥下性肺炎、脂肪肺炎、好酸球性肺炎、化学性肺炎、非定型肺炎、重症急性呼吸器疾患、肺感染症、気腫、サルコイドーシス、結核、非結核性抗酸菌肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肺動脈高血圧症、間質性肺疾患、百日咳、または肺移植後の移植片拒絶ではない。
本明細書において使用される場合、「肥満細胞安定剤」は、脱顆粒ならびに/または肥満細胞からの炎症促進性および血管作用性メディエーターの放出を阻害する薬剤を指す。肥満細胞安定剤としては、クロモリン、ジヒドロピリジン類、例えばニカルジピンおよびニフェジピン、ロドキサミド、ネドクロミル、バルニジピン、YC-114、エルゴジピン、ニグルジピン、ケトチフェン、メチルキサンチン類、ケルセチン、およびそれらの薬学的塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤は、クロモリンの薬学的に許容される塩、例えば、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート、クロモグリク酸アンモニウム、およびクロモグリク酸マグネシウムである。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤としては、米国特許第6,207,684号;同第4,634,699号;同第6,207,684号;同第4,871,865号;同第4,923,892号;同第6,225,327号;同第7,060,827号;同第8,470,805号;同第5,618,842号;同第5,552,436号;同第5,576,346号;同第8,252,807号;同第8,088,935号;同第8,617,517号;同第4,268,519号;同第4,189,571号;同第3,790,580号;同第3,720,690号;同第3,777,033号;同第4,067,992号;同第4,152,448号;同第3,419,578号;同第4,847,286号;同第3,683,320号;および同第4,362,742号;米国特許出願公開第2011/112183号および同第2014/140927号;欧州特許第2391618号;同第0163683号;同第0413583号;および同第0304802号;国際特許出願第WO2010/042504号;同第WO85/02541号;同第WO2014/115098号;同第WO2005/063732号;同第WO2009/131695号;および同第WO2010/088455号に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されず;これらは全て参照により組み入れられる。肥満細胞安定剤、例えばクロモリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および付加物は、当技術分野において公知の方法によって作製され得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載されている肥満細胞安定剤はプロドラッグとして作製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特徴を変更する、副作用もしくは毒性をマスクする、薬物の香味を改善する、または薬物の他の特徴もしくは特性を変更するように設計することができる。いくつかの態様において、プロドラッグは、親薬物と比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する。いくつかの態様において、プロドラッグは、親薬物と比べて薬学的組成物中における改善された溶解性を有する。いくつかの態様において、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を向上させるための修飾物質としての使用のために、可逆的薬物誘導体として設計され得る。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のプロドラッグは肥満細胞安定剤のエステルであり、親肥満細胞安定剤であるカルボン酸へと加水分解される。いくつかの態様において、プロドラッグは、酸基へ結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)を含み、ここで、該ペプチドはインビボで代謝され、親薬物が現れる。ある態様において、インビボ投与で、プロドラッグは、肥満細胞安定剤の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。ある態様において、プロドラッグは、1つまたは複数のステップまたはプロセスによって親肥満細胞安定剤へと酵素的に代謝される。ある態様において、肥満細胞安定剤はクロモリンのプロドラッグである。特定の態様において、クロモリンのプロドラッグはクロモグリク酸リセチルである。
プロドラッグを製造するために、薬学的に活性な肥満細胞安定剤化合物は、活性化合物がインビボ投与で再生成されるように、修飾される。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のプロドラッグは、インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって設計される。例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985; Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53-102, 2004; Miller et al., J. Med. Chem. Vol.46, no. 24, 5097-5116, 2003; Aesop Cho, "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 41, 395-407, 2006を参照のこと。
いくつかの態様において、本明細書に記載されている肥満細胞安定剤は、1つまたは複数の原子が、自然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている事実を除けば、本明細書に記載されているものと同一である、同位体標識化合物を含む。本化合物中へ組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clが挙げられる。本明細書に記載されている同位体標識化合物(例えば、重水素、即ち2Hなどの同位体を有するもの)は、例えば、増加したインビボ半減期および減少した投与量要求などの、より大きな代謝安定性から生じる治療的利点を与えることができる。ある態様において、肥満細胞安定剤は、同位体標識クロモリンまたはその薬学的に許容される塩(例えば、クロモリンナトリウム)である。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤は重水素標識クロモリンナトリウムである。
いくつかの態様において、本明細書に記載されている肥満細胞安定剤は、ペグ化され得、ここで、1つまたは複数のポリエチレングリコール(PEG)ポリマーが肥満細胞安定剤に共有結合される。いくつかの態様において、ペグ化された肥満細胞安定剤は、体内における肥満細胞安定剤の半減期を増加させる。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のペグ化は、肥満細胞安定剤の流体力学的サイズを増加させ、それらの腎クリアランスを減少させる。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のペグ化は、肥満細胞安定剤の溶解性を増加させる。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のペグ化は、肥満細胞安定剤をタンパク質分解から保護する。
本明細書に開示される方法において、肥満細胞安定剤は、当業者によって決定される適切な用量または名目用量で投与され得る。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を、1回の投与当たり、約1 mg未満、約1 mg〜約100 mg、約1 mg〜約120 mg、約5 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、約30 mg〜約50 mg、または約100 mg超の投与量または名目投与量で投与する。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を、約1 mg未満、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、または約1000 mgの用量で投与する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムを、1回の投与当たり、約1 mg未満、約1 mg〜約100 mg、約1 mg〜約120 mg、約5 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、もしくは約30 mg〜約50 mg、または約100 mg超の投与量または名目投与量で投与する。他の態様において、クロモリンナトリウムを、約1 mg未満、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、または約1000 mgの用量で投与する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肺疾患または症状の治療または予防に有効である肥満細胞安定剤以外のさらなる活性薬剤を、肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与する。そのようなさらなる活性薬剤は、別々に投与されてもよく、肥満細胞安定剤を含む組成物中に組み込まれてもよい。そのようなさらなる活性薬剤としては、ロイコトリエン拮抗薬、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、抗アレルギー剤、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、テストステロン誘導体、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、粘液溶解薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗酸化剤、ビタミン、ヘパリノイド、α-アンチトリプシン、肺サーファクタント、抗炎症化合物、糖質コルチコイド、抗感染症薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、防腐剤、血管収縮薬、血管拡張薬、創傷治癒剤、局所麻酔薬、ペプチド、およびタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る抗炎症化合物としては、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルシノニド、フルニソリド、フルチカゾン、イコメタゾン、ロフレポニド、トリアムシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシコルチゾン-17-ブチレート、プレドニカルベート、6-メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、エラステイン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えばイブプロフェンおよびインドメタシンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る抗アレルギー剤としては、糖質コルチコイド、ネドクロミル、セチリジン、ロラタジン、モンテルカスト、ロフルミラスト、ジロートン、オマリズマブ、ヘパリンおよびヘパリノイド、ならびに他の抗ヒスタミン薬、アゼラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る抗感染症薬としては、ベンジルペニシリン類(ペニシリンGナトリウム、クレミゾンペニシリン、ベンズアチンペニシリンG)、フェノキシペニシリン類(ペニシリンV、プロピシリン)、アミノベンジルペニシリン類(アンピシリン、アモキシリン、バカンピシリン)、アシルアミノペニシリン類(アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン)、カルボキシペニシリン類(カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン)、イソオキザゾリルペニシリン類(オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、およびアミジンペニシリン類(メシリナム);セファロスポリン類、例えば、セファゾリン類(セファゾリン、セファゼドン)、セフロキシム類(セフロキシム、セファマンドール、セフォチアム)、セフォキシチン類(セフォキシチン、セフォテタン、ラタモキセフ、フロモキセフ)、セフォタキシム類(セフォタキシム、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セフメノキシム)、セフタジジム類(セフタジジム、セフピロム、セフェピム)、セファレキシン類(セファレキシン、セファクロール、セファドロキシル、セフラジン、ロラカルベフ、セフプロジル)、およびセフィキシム類(セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシムアキセチル、セフェタメトピボキシル、セフォチアムヘキセチル)、ロラカルベフ、セフェピム、クラブラン酸/アモキシシリン、セフトビプロール;共力剤、例えば、β-ラクタマーゼ阻害薬、例えばクラブラン酸、スルバクタム、およびタゾバクタム;カルバペネム類、例えば、イミペネム、シラスチン、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、リチペナム、およびビアペネム;モノバクタム類、例えば、アズトレオナム;アミノ配糖体、例えば、アプラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、イセパマイシン、アルベカシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、およびカナマイシン;マクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、およびテリスロマイシン;ジャイレース阻害薬またはフルオロキノロン類、例えば、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ペルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ガレノキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、プルリフロキサシン、オラムフロキサシン、カデロフロキサシン、ゲミフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、およびモキシフロキサシン;テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、およびアミノサイクリン;グリコペプチド類、例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、リストセチン、アボパルシン、オリタバンシン、ラモプラニン、およびペプチド4;ポリペプチド類、例えば、プレクタシン、ダルババンシン、ダプトマイシン、オリタバンシン、ラモプラニン、ダルババンシン、テラバンシン、バシトラシン、チロスリシン、ネオマイシン、カナマイシン、ムピロシン、パラモマイシン、ポリミキシンB、およびコリスチン;スルホンアミド類、例えば、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファレン、コトリモキサゾール、コトリメトロール、コトリモキサジン、およびコテトラキサジン;アゾール類、例えば、クロトリマゾール、オキシコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、メトロニダゾール、チニダゾール、ビフォナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、およびオルニダゾール、ならびに他の抗真菌薬、例えば、フルシトシン、グリセオフルビン、トノフタール、ナフチフィン、テルビナフィン、アモロルフィン、シクロピロックスオラミン、エキノカンジン類、例えばミカフンジン、カスポフンジン、アニズラフンジン;ニトロフラン類、例えば、ニトロフラントイン、およびニトロフラゾン;ポリエン類、例えば、アンホテリシンB、ナタマイシン、ナイスタチン、フルコシトシン;他の抗生物質、例えば、チスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、オキサゾリンジオン類(リンゼゾリド類)、ランベゾリド、ストレプトグラミンA+B、プリスチナマイシンA+B、ヴァージニアマイシンA+B、ダルホプリスチン/キヌプリスチン(Synercid)、クロラムフェニコール、エタンブトール、ピラジンアミド、テリジドン、ダプソン、プロチオンアミド、ホスホマイシン、フシジン酸、リファンピシン、イソニアジド、サイクロセリン、テリジドン、アンサマイシン、リソスタフィン、イクラプリン、ミロシンB17、クレロシジン、フィルグラスチン、およびペンタミジン;抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、ビリブジン、バラシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、チアシチジン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、リバビリン、ネビラピリン、デラビリジン、トリフルリジン、リトナビル、サキナビル、インジナビル、ホスカネット、アマンタジン、ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマンタジン、およびプロテイナーゼ阻害薬;植物エキスまたは成分、例えば、カモミール、マンサク、エキナセア、キンセンカ、パパイン、テンジクアオイからの植物エキス、精油、ミルトール(myrtol)、ピネン、リモネン、シネオール、チモール、メントール、ティーツリーオイル、α-ヘデリン、ビサボロール、リコポジン、ビタフェロール(vitapherole);創傷治癒化合物、例えば、デクスパンテノール、アラントイン、ビタミン類、ヒアルロン酸、α-アンチトリプシン、無機および有機亜鉛塩/化合物、インターフェロン(α、β、γ)、腫瘍壊死因子、サイトカイン、インターロイキンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る粘液溶解薬としては、DNアーゼ、P2Y2-アゴニスト(デヌホソール)、ヘパリノイド、グアイフェネシン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、レシチン、ミルトール、および組換えサーファクタントタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る局所麻酔薬としては、ベンゾカイン、テトラカイン、プロカイン、リドカインおよびブピカインが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得るペプチドおよびタンパク質としては、微生物によって産生される毒素に対する抗体、抗微生物ペプチド、例えば、セクロピン、ディフェンシン、チオニン、およびカテリシジンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る免疫調節薬としては、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン、ミコフェノラート、モフェチル、細胞増殖抑制薬および転移阻害剤、アルキル化剤、例えば、ニムスチン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン、チオテパ;代謝拮抗薬、例えば、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン;アルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン;抗生物質、例えば、アルカルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシン;第2族元素(例えば、Ti、Zr、V、Nb、Ta、Mo、W、Pt)の錯体、例えばカルボプラチナム、シスプラチナム、およびメタロセン化合物、例えば二塩化チタノセン;アムサクリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ベラプロスト、ヒドロキシカルバミド、ミトザントロン、プロカルバジン、テミポシド;パクリタキセル、イレッサ、ザクチマ、ポリ-ADP-リボース-ポリメラーゼ(PRAP)酵素阻害薬、バノキサントロン、ゲンシタビン、ペメトレキセド、ベバシズマブ、ラニビズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得るプロテイナーゼ阻害薬としては、α-アンチトリプシン;抗酸化剤、例えば、トコフェロール、グルタチオン;下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、調節ペプチドおよびそれらの阻害剤、コルチコトロピン、テトラコサクチド、絨毛性ゴナドトロピン、ウロフォリトロピン、ウロゴナドトロピン、ソマトトロピン、メテルゴリン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オルニプレシン、ロイプロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチン;副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調節剤、ジヒドロタキステロール、カルシトニン、クロドロン酸、エチドロン酸;甲状腺治療薬;性ホルモンおよびそれらの抑制剤、同化促進剤、アンドロゲン、エストロゲン、ゲスターゲン、抗エストロゲン;抗片頭痛薬、例えば、プロキシバルバール、リスリド、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、クロニジン、ピゾチフェン;催眠薬、鎮静薬、ベゾジアゼピン類、バルビツレート類、シクロピロロン類、イミダゾピリジン類、抗てんかん薬、ゾルピデム、バルビツレート類、フェイトイン、プリミドン、メスキシミド、エトスキシミド、スルチアム、カルバマゼピン、バルプロ酸、ビガバトリン;抗パーキンソン病薬、例えば、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレグリン、ブロモクリプチン、アマンタジン、チアプリド;制吐薬、例えば、チエチルペラジン、ブロモプリド、ドンペリドン、グラニセトロン、オンダセトロン、トロピセトロン、ピリドキシン;鎮痛薬、例えば、ブプレノルフィン、フェンタニル、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、メタドン;フェンピプラミド、フェンタニル、ピリトラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、チリジン;麻酔薬、例えば、N-メチル化バルビツレート類、チオバルビツレート類、ケタミン、エトミデート、プロポフォル、ベンゾジアゼピン類、ドロペリドール、ハロペリドール、アルフェンタニル、スルフェンタニル;抗リウマチ薬、例えば、腫瘍壊死因子-α、非ステロイド性抗炎症薬;抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素誘導体、ビグアニド類、グリチゾール類、グルカゴン、ジアゾキシド;サイトカイン、例えば、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)、コロニー刺激因子(GM-CSF、G-CSF、M-CSF);タンパク質、例えば、エポエチン、およびペプチド、例えば、パラチリン、ソマトメジンC;ヘパリン、ヘパリノイド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ATPアーゼ、プロスタサイクリン、性的興奮剤、および遺伝物質が挙げられるが、これらに限定されない。
吸入療法
「吸入装置」は、本明細書において使用される場合、患者の呼吸気道へ薬物製剤を投与することができる任意の装置を指す。吸入装置としては、従来の吸入装置、例えば、定量吸入器(MDI)、ドライパウダー吸入器(DPI)、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、熱気化器、およびソフトミスト吸入器が挙げられる。吸入装置として高効率ネブライザーも挙げられる。ネブライザー、定量吸入器、およびソフトミスト吸入器は、容易に吸入され得る液滴サイズを含むエアロゾルを形成することによって、医薬を送達する。エアロゾルは吸入療法の範囲内で患者によって使用され得、それによって、肥満細胞安定剤は、吸入時に患者の気道に到達する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、吸入装置によって名目用量の肥満細胞安定剤を患者へ送達する工程を含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置は気管支鏡ではない。
「吸入装置」は、本明細書において使用される場合、患者の呼吸気道へ薬物製剤を投与することができる任意の装置を指す。吸入装置としては、従来の吸入装置、例えば、定量吸入器(MDI)、ドライパウダー吸入器(DPI)、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、熱気化器、およびソフトミスト吸入器が挙げられる。吸入装置として高効率ネブライザーも挙げられる。ネブライザー、定量吸入器、およびソフトミスト吸入器は、容易に吸入され得る液滴サイズを含むエアロゾルを形成することによって、医薬を送達する。エアロゾルは吸入療法の範囲内で患者によって使用され得、それによって、肥満細胞安定剤は、吸入時に患者の気道に到達する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、吸入装置によって名目用量の肥満細胞安定剤を患者へ送達する工程を含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置は気管支鏡ではない。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いて肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)を含む組成物を患者に投与することは、肺疾患または症状の治療または予防に有効であり、何故ならば、全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤の両方が患者において達成されるためである。従って、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いて肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)を含む組成物を患者に投与することは、肥満細胞安定剤による治療または予防に感受性であるとは考えられていない肺疾患または症状の治療または予防に有効であり、何故ならば、全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤の両方が患者において達成されるためである。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いて肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)を含む組成物を患者に投与することは、肺疾患または症状の治療または予防に有効であり、何故ならば、全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤の両方が患者において達成されるためである。従って、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いて肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)を含む組成物を患者に投与することは、肥満細胞安定剤による治療または予防に感受性であるとは考えられていない肺疾患または症状の治療または予防に有効であり、何故ならば、全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤の両方が患者において達成されるためである。さらに、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて肥満細胞安定剤を投与するいくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、肺疾患または症状の治療または予防について、異なる投与経路(例えば、非経口または経口)による全身有効量の肥満細胞安定剤の投与と比べて改善された効能を提供し、何故ならば、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器)を用いる肥満細胞安定剤の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤の両方を提供するためである。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤の全身有効量および局所有効量は、3.0〜4.0μmのMMDおよび1.5〜1.8のGSDを有する液滴を生成する振動メッシュネブライザーによって発生されるエアロゾルで肥満細胞安定剤を送達することによって達成される。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、エアロゾルは、ネブライザーのマウスピースを介して通常の一回の呼吸(tidal breathing)により投与される。
吸入装置の特性評価
特定の吸入装置の効率は、多くの異なる方法で、特に、例えば、薬物動態特性、肺沈着(肺沈着量)、吸入量(respirable dose)(RD)、送達量(delivered dose)(DD)、吸入率(respirable fraction)(RF)、吸入薬送達速度(respirable drug delivery rate)(RDDR)、体積または質量中央径(volumetric or mass median diameter)(VMDまたはMMD)、空気動力学的質量中央径(mass median aerodynamic diameter)(MMAD)と幾何標準偏差(geometric standard deviation)(GSD)の組み合わせ、および総出力速度(total output rate)(TOR)によって特性評価することができる。MMADおよびGSDは、米国薬局方(USP<1601>)に記載されているようにカスケードインパクターを使用して測定することができる。DDは、USP<1601>に記載されているように呼吸シミュレーション装置を使用して測定することができる。RFは、特定のカットオフ粒子サイズを有するカスケードインパクタープレート上に沈着した薬物の量を測定することにより得られ、カスケードインパクタープレート上、誘導ポート上およびフィルター上に沈着した総量の割合として表される。RDは、DDにRFを掛けることによって計算される。TORは、噴霧化前と噴霧化完了後のネブライザーの重量差を噴霧時間で割ることによって測定される。VMDまたはMMDは、Malvern Spraytecなどの標準レーザー光散乱装置で測定することができる。
特定の吸入装置の効率は、多くの異なる方法で、特に、例えば、薬物動態特性、肺沈着(肺沈着量)、吸入量(respirable dose)(RD)、送達量(delivered dose)(DD)、吸入率(respirable fraction)(RF)、吸入薬送達速度(respirable drug delivery rate)(RDDR)、体積または質量中央径(volumetric or mass median diameter)(VMDまたはMMD)、空気動力学的質量中央径(mass median aerodynamic diameter)(MMAD)と幾何標準偏差(geometric standard deviation)(GSD)の組み合わせ、および総出力速度(total output rate)(TOR)によって特性評価することができる。MMADおよびGSDは、米国薬局方(USP<1601>)に記載されているようにカスケードインパクターを使用して測定することができる。DDは、USP<1601>に記載されているように呼吸シミュレーション装置を使用して測定することができる。RFは、特定のカットオフ粒子サイズを有するカスケードインパクタープレート上に沈着した薬物の量を測定することにより得られ、カスケードインパクタープレート上、誘導ポート上およびフィルター上に沈着した総量の割合として表される。RDは、DDにRFを掛けることによって計算される。TORは、噴霧化前と噴霧化完了後のネブライザーの重量差を噴霧時間で割ることによって測定される。VMDまたはMMDは、Malvern Spraytecなどの標準レーザー光散乱装置で測定することができる。
薬物動態は、原薬の取り込み、分布、代謝および排出に関係している。薬物動態プロフィールは、原薬の吸収、分布、代謝および排出を測定するように設計された1つまたは複数の生物学的測定を含む。薬物動態プロフィールを視覚化する一つの方法は、血漿濃度曲線によるものであり、これは、Y軸に活性成分の平均血漿濃度、X軸に時間(通常、時間)を示すグラフである。血漿濃度曲線によって視覚化され得るいくつかの薬物動態パラメータとしては、AUClast、AUC(0-∞)、Cmax、T1/2、およびTmaxが挙げられる。患者における薬物動態プロフィールの向上は、AUClast、AUC(0-∞)、CmaxもしくはT1/2の増加、Tmaxの減少、またはTmaxの増加によって示され得る。患者の血漿中の肥満細胞安定剤の増強されたレベルは、肺疾患または症状のより良い制御または改善された症状をもたらし得る。
肺沈着量は、名目用量における、肺内に沈着したものの割合(%)として表され得る。例えば、30%の肺沈着は、名目用量の30%が肺内に沈着したことを意味する。同様に、60%の肺沈着は、名目用量の60%が肺内に沈着したことを意味するなどである。肺沈着(肺沈着量)は、シンチグラフィまたはデコンボリューションの方法を使用して決定することができる。
RF、DD、RD、およびRDDRは、吸入装置の効率についての技術的次元を提供するインビトロデータに基づいて計算されたパラメータである。RFは、送達されたエアロゾルまたは吸入されたものにおける、肺のガス交換領域内に浸透するものの割合(%)を示す。RFは、カスケードインパクターまたはレーザー回析装置を用いて測定され得る。本明細書において、RFは、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける特定の粒子径または粒子径範囲を有するものの割合(%)として表される。例えば、用語「RF(3.3μm以下)」は、本明細書において使用される場合、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける、粒子径が3.3μm以下のものの割合(%)を指す。同様に、用語「RF(1-5μm)」および「RF(5μm以下)」は、本明細書において使用される場合、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける、それぞれ1μm〜5μmの範囲内または5μm未満の粒子径を有するものの割合(%)を指す。DDは、名目用量における、装置のマウスピースから実際に放出される部分である。名目用量とDDとの差異は、主として残留物として失われた薬物の量、即ち、投与後に吸入装置中に残留しているかまたはエアロゾル形態で失われた薬物の量である。RDは、吸入装置(例えば、DPI、MDI、またはネブライザー)から放出される、患者の肺内に浸透するのに十分に小さい直径を有する液滴または粒子中に含有される、送達される薬物の質量を表す。RDは、DDにRFを掛けることによって決定される。RDDRは、吸入量の薬物が患者の肺に送達される速度である。μgまたはmg/分の関数として測定されるRDDRは、RDを吸入に必要な時間量で割ることによって決定される。吸入に必要な時間量は、ネブライザー、DPI、またはMDIからの放出された液滴または粉末の投与の最初の瞬間から、吸入可能な直径の放出または送達された液滴または粉末が肺に送達されるまでの、時間量として測定される。
エアロゾル粒子/液滴サイズは、気道におけるエアロゾル薬物の沈着を決定する一つの因子である。エアロゾル粒子/液滴サイズの分布は、VMD/MMADおよびGSDのうちの1つまたは複数によって表され得る。GSDは、VMD、MMD、およびMMADなどの特性を評価する項に関連する液滴サイズ分布曲線の無次元指標である。一般に、特定の粒子サイズ分布についてのGSDが小さいほど、分布曲線は狭い。
従来の吸入装置
従来の吸入装置は、機械的または電気的であり得、例えば、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む。ジェットネブライザーは、一般に、コンプレッサーを用いて圧縮空気を発生させ、これにより液体薬剤を吸入可能な小さな液滴へと壊し、これによりエアロゾル化(霧状)ミストが形成される。いくつかの態様において、患者が息を吸うと、上部のバルブが開き、次いでこれにより空気が装置中へ通され、それによってミスト発生が加速し;患者が息を吐くと、上部バルブが閉じ、それによってミスト発生が減速し、同時に、患者がマウスピースフラップの開口部から息を吐くことが可能となる。いくつかのネブライザーは、連続モードで(例えば、PARI Pharma Starnberg製のeFlow)、呼吸強化モードによって(例えば、PARI Starnberg製のPARI LC PlusまたはSprint)、患者の呼吸パターンに依存する呼吸作動モードによって(例えば、Trudell, Canada製のAeroEclipse、またはPhilips Respironics製のI-Neb)、または所定の吸入プロフィールに従って(例えば、Activaero, Gmuenden, Germany製のAkita)、エアロゾルを提供し得る。
従来の吸入装置は、機械的または電気的であり得、例えば、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む。ジェットネブライザーは、一般に、コンプレッサーを用いて圧縮空気を発生させ、これにより液体薬剤を吸入可能な小さな液滴へと壊し、これによりエアロゾル化(霧状)ミストが形成される。いくつかの態様において、患者が息を吸うと、上部のバルブが開き、次いでこれにより空気が装置中へ通され、それによってミスト発生が加速し;患者が息を吐くと、上部バルブが閉じ、それによってミスト発生が減速し、同時に、患者がマウスピースフラップの開口部から息を吐くことが可能となる。いくつかのネブライザーは、連続モードで(例えば、PARI Pharma Starnberg製のeFlow)、呼吸強化モードによって(例えば、PARI Starnberg製のPARI LC PlusまたはSprint)、患者の呼吸パターンに依存する呼吸作動モードによって(例えば、Trudell, Canada製のAeroEclipse、またはPhilips Respironics製のI-Neb)、または所定の吸入プロフィールに従って(例えば、Activaero, Gmuenden, Germany製のAkita)、エアロゾルを提供し得る。
いくつかの従来の吸入装置が、米国特許第6,513,727号、同第6,513,519号、同第6,176,237号、同第6,085,741号、同第6,000,394号、同第5,957,389号、同第5,740,966号、同第5,549,102号、同第5,461,695号、同第5,458,136号、同第5,312,046号、同第5,309,900号、同第5,280,784号、および同第4,496,086号に開示されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。市販の従来の吸入装置は以下から入手可能である:PARI (Germany)、商標PARI LC Plus(登録商標)、LC Star(登録商標)、およびPARI-Jet(登録商標);A & H Products, Inc. (Tulsa, OK)、商標AquaTower(登録商標);Hudson RCI (Temecula, CA)、商標AVA-NEB(登録商標);Intersurgical, Inc. (Liverpool, NY)、商標Cirrus(登録商標);Salter Labs (Arvin, CA)、商標Salter 8900(登録商標);Respironics (Murrysville, PA)、商標Sidestream(登録商標);Bunnell (Salt Lake City, UT)、商標Whisper Jet(登録商標);Smiths-Medical (Hyth Kent, UK)、商標Downdraft(登録商標)、ならびにDeVilbiss (Somerset, PA)、商標DeVilbiss(登録商標);またはTrudell, Canada、商標AeroEclipse(登録商標)。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物をドライパウダー吸入器を用いて投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ナノ粒子、噴霧乾燥材料、小さい質量中央径を有するが大きい幾何学的直径を有する改変多孔性粒子、リポソーム、およびステルス(またはPEG化)リポソームのうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与されるドライパウダー吸入器によって投与される組成物は、中性または塩基性pHではマイクロメートルサイズの粒子に凝集するが、肺内で遭遇するpHではナノ粒子へ解離する、ナノ粒子クラスターを含む。いくつかの態様において、ナノ粒子クラスターはフマリルジケトピペラジンを含む。いくつかの態様において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ラクトースを含む。いくつかの態様において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ラクトースを含まない。いくつかの態様において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、2〜4μmのMMAD、1.5〜2.5μmのGSD、および30%〜80%のRF(5μm以下)を有する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において吸入製剤を投与するために使用されるドライパウダー吸入器は、粉末が予め充填されたカプセルを含む、予め計量された用量を含む(例えば、Plastiape Monodose吸入器)。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において吸入製剤を投与するために使用されるドライパウダー吸入器は、粉末を格納するためのリザーバおよび各用量を分配するためのツイスティングトップを含む、Schering Ploughによって販売されるTwisthalerなどの、デバイス計量システムを有する。ドライパウダー吸入器での投与のための吸入製剤は、自由流動性球状凝集体を形成するために、肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)とラクトースとをブレンドすることによって、または肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)を噴霧乾燥することによって、または肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)をペレット化することによって、作製され得る。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を定量吸入器を用いて投与する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において定量吸入器を用いて投与される組成物は、ナノ粒子、噴霧乾燥材料、小さい質量中央径を有するが大きい幾何学的直径を有する改変多孔性粒子、リポソーム、およびステルス(またはPEG化)リポソームのうちの1つまたは複数を含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を温熱エアロゾル吸入器を用いて投与する。いくつかの態様において、温熱エアロゾル吸入器中のエアロゾルは、肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)の固体薄膜を直接加熱し気化させることによって、または、プロピレングリコールおよび/またはグリセロールならびに水などの溶媒中の肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)の溶液を加熱し気化させることによって、発生する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器を用いて投与する。いくつかの態様において、電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器中のエアロゾルは、肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)の溶液、または肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)を含むリポソームもしくはペグ化リポソームを、静電エネルギーによって電気流体力学的力へ供することによって、発生する。
高効率ネブライザー
高効率ネブライザーは、微細孔膜(micro-perforated membrane)を備える吸入装置であり、これによって液体溶液が、電気的または機械的手段によって吸入に適したエアロゾル液滴へと変換される。高効率ネブライザーは、ロードされた用量の大部分を患者へと送達することができる。いくつかの態様において、高効率ネブライザーはまた、1つまたは複数の能動的または受動的に振動する微細孔膜を用いる。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、1つまたは複数の振動膜(oscillating membrane)を含有する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、複数の開口を有する振動メッシュまたはプレート、および任意で、エアロゾル混合チャンバを有する振動発生器を含有する。いくつかのそのような態様において、混合チャンバは、エアロゾル発生器からエアロゾルを収集する(またはステージする)ように機能する。いくつかの態様において、吸入段階中に混合チャンバ内への周囲空気の流入を可能にするために吸入バルブも使用され、これは呼気段階中は混合チャンバからのエアロゾルの流出を防ぐために閉じられる。いくつかのそのような態様において、呼気バルブがマウスピースに配置されており、これは混合チャンバに着脱可能に取り付けられており、これを介して患者は混合チャンバからエアロゾルを吸入する。なおさらに、いくつかの態様において、高効率ネブライザーはパルス振動式の膜(pulsating membrane)を含有する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは連続的に作動する。
高効率ネブライザーは、微細孔膜(micro-perforated membrane)を備える吸入装置であり、これによって液体溶液が、電気的または機械的手段によって吸入に適したエアロゾル液滴へと変換される。高効率ネブライザーは、ロードされた用量の大部分を患者へと送達することができる。いくつかの態様において、高効率ネブライザーはまた、1つまたは複数の能動的または受動的に振動する微細孔膜を用いる。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、1つまたは複数の振動膜(oscillating membrane)を含有する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、複数の開口を有する振動メッシュまたはプレート、および任意で、エアロゾル混合チャンバを有する振動発生器を含有する。いくつかのそのような態様において、混合チャンバは、エアロゾル発生器からエアロゾルを収集する(またはステージする)ように機能する。いくつかの態様において、吸入段階中に混合チャンバ内への周囲空気の流入を可能にするために吸入バルブも使用され、これは呼気段階中は混合チャンバからのエアロゾルの流出を防ぐために閉じられる。いくつかのそのような態様において、呼気バルブがマウスピースに配置されており、これは混合チャンバに着脱可能に取り付けられており、これを介して患者は混合チャンバからエアロゾルを吸入する。なおさらに、いくつかの態様において、高効率ネブライザーはパルス振動式の膜(pulsating membrane)を含有する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは連続的に作動する。
いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、圧縮ガスを必要とせずに液滴のプルームを発生させる先細りノズルの振動微細孔膜(vibrating micro-perforated membrane)を含有する。これらの態様において、微細孔膜ネブライザー内の溶液は膜と接触しており、その反対側は空気に開かれている。膜は、噴霧ヘッドの多数のノズルオリフィスによって穿孔されている。溶液中、膜付近にて交番音圧が構築され、膜の液体側の流体がノズルを介して均一なサイズの液滴として放出される場合に、エアロゾルが作られる。
いくつかの態様の高効率ネブライザーは、パッシブなノズル膜、および膜を刺激する個別の圧電変換器を使用する。対照的に、いくつかの高効率ネブライザーは、アクティブなノズル膜を用い、これは、ネブライザー内の音圧を使用して、ノズル膜の高周波振動によって溶液の非常に微細な液滴を発生させる。
いくつかの高効率ネブライザーは共振システムを含有する。いくつかのそのような高効率ネブライザーにおいて、膜は、膜の中心での振動移動の振幅が特に大きい周波数によって駆動され、ノズル付近で集中した音圧が生じ;共振周波数は約100 kHzであり得る。噴霧ヘッドの機械的周囲への振動エネルギーの不要な損失を最小限に抑えるために、フレキシブルな取り付けが用いられる。いくつかの態様において、高効率ネブライザーの振動膜は、電鋳によってニッケル・パラジウム合金から、またはステンレス鋼から、作製され得る。
いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、肺疾患または症状の治療用の単回用量の肥満細胞安定剤組成物を含有するアンプルまたはバイアルなどの単位投与形態と共に作動するのに適しているかまたは適応可能であり得る。単位投与形態は、肥満細胞安定剤(例えばクロモリンナトリウム)を含む吸入製剤を含有する容器を含む。容器は、患者への名目用量の吸入製剤の投与を可能にするような方法で高効率ネブライザー装置と連携するのに適している。いくつかの態様において、高効率ネブライザーおよび単位投与形態は、他の装置または投与形態と共にではなく、それらが一緒に使用可能であるように、構成されている。いくつかの特定の態様において、単位投与形態は、高効率ネブライザーの鍵穴様構造に適合するように構成されているが、他のネブライザー装置と共には作動しない。そのような態様において、高効率ネブライザーは、肥満細胞安定剤を含有する単位投与形態を受け入れ、これと共に適切に作動するように構成されているが、他の投与形態と共には作動しない。
市販の高効率ネブライザーは以下から入手可能である:PARI (Germany)、商標eFlow(登録商標);Aerogen, Ltd.(Ireland)、商標AeroNeb(登録商標)GoおよびAeroNeb(登録商標)Pro、AeroNeb(登録商標)Solo、およびOnQ(登録商標)ネブライザー技術を用いる他のネブライザー;Respironics (Murrysville, CA)、商標I-Neb(登録商標);Omron (Bannockburn, IL)、商標Micro-Air(登録商標);Activaero (Germany)、商標Akita(登録商標)、ならびにAerovectRx (Atlanta, GA)、商標AerovectRx(登録商標)。
いくつかの態様において、名目用量の肥満細胞安定剤に対する、本明細書に開示される方法において高効率ネブライザーを用いて投与されるものの割合(%)として表されるDDは、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、約65%、約70%、約30%〜約90%、約40%〜約80%、約45%〜約75%、約50%〜約70%、約30%〜約75%、約40%〜約70%、約45%〜約60%、または約60%〜約70%である。
TORは、肥満細胞安定剤を含有する液体が吸入装置から投与される速度である。いくつかの態様において、高効率ネブライザーによる肥満細胞安定剤の投与は、ネブライザーなどの従来の吸入装置で達成可能なTORの少なくとも約2倍、3倍または4倍のTORを提供する。例えば、いくつかの態様において、TORは、少なくとも約150 mg/分、少なくとも約200 mg/分、少なくとも約250 mg/分、少なくとも300 mg/分、少なくとも350 mg/分、少なくとも400 mg/分、少なくとも500 mg/分、または200〜約700 mg/分である。
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%の肥満細胞安定剤のRF(3.3μm以下)を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約40%〜約50%、約35%〜約45%、約35%〜約50%、約30%〜約50%、約44%、または約36%のクロモリンナトリウムのRF(3.3μm以下)を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%の肥満細胞安定剤のRF(1-5μm)を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%のクロモリンナトリウムのRF(1-5μm)を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%の肥満細胞安定剤のRF(5μm以下)を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、約65%〜約75%、約65%〜約80%、約60%〜約80%、約66%、または約75%のクロモリンナトリウムのRF(5μm以下)を提供する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、従来の吸入装置で達成可能なRDDRの少なくとも約2倍、少なくとも約3倍または少なくとも約4倍のRDDRを提供する。例えば、肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである場合、いくつかの態様において、RDDRは、少なくとも約5 mg/分、少なくとも約10 mg/分、少なくとも約15 mg/分、少なくとも約20 mg/分、少なくとも約25 mg/分、少なくとも約30 mg/分、少なくとも約35 mg/分、少なくとも約40 mg/分、少なくとも約45 mg/分、少なくとも約50 mg/分、少なくとも約55 mg/分、または少なくとも約60 mg/分である。
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーによる肥満細胞安定剤の投与は、約1.1〜約2.1、約1.2〜約2.0、約1.3〜約1.9、約2未満、少なくとも約1.4〜約1.8、少なくとも約1.5〜約1.7、約1.4、約1.5、約1.6、または約1.7の放出液滴サイズ分布のGSDを提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーによる肥満細胞安定剤の投与は、約1μm〜約5μm、約2〜約4μm、約3〜約4μm、約3.5〜約4.5μm、または約3.5μmの液滴サイズのMMADを提供する。いくつかの特定の態様において、本明細書に開示される方法における肥満細胞安定剤の投与は、MMADおよびGSDの特定の組み合わせを有する液滴を提供し、例えば:約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD;約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD;約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD;約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD;約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD;約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD;約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD;約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD;約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD;約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD;約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD;約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD;約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD;約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD;約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD;約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD;約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSD;約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSD;約3.5μmのMMADおよび約1.7のGSD;または約4.1μmのMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を提供する。
いくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される肥満細胞安定剤エアロゾルの粒子サイズ中央値は、約1μm〜約6μm、約2μm〜約5μm、約3μm〜約5μm、約3μm〜約4μm、約1μm、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、または約6μmである。いくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与されるクロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値は、約1μm〜約6μm、約2μm〜約5μm、約3μm〜約5μm、約3μm〜約4μm、約1μm、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、または約6μmである。
吸入製剤
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて吸入製剤を投与し、肺疾患または症状の治療のための全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて吸入製剤を投与し、肺疾患または症状の治療のための全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて吸入製剤を投与し、肺疾患または症状の治療のための全身有効量の肥満細胞安定剤、局所有効量の肥満細胞安定剤、および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて患者へ名目用量の1つまたは複数の肥満細胞安定剤を水性吸入液剤で投与する工程を含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて吸入製剤を投与し、肺疾患または症状の治療のための全身有効量の肥満細胞安定剤および局所有効量の肥満細胞安定剤を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて吸入製剤を投与し、肺疾患または症状の治療のための全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置を用いて吸入製剤を投与し、肺疾患または症状の治療のための全身有効量の肥満細胞安定剤、局所有効量の肥満細胞安定剤、および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて患者へ名目用量の1つまたは複数の肥満細胞安定剤を水性吸入液剤で投与する工程を含む。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mLを上回る、約110 ng・hr/mLを上回る、約120 ng・hr/mLを上回る、約130 ng・hr/mLを上回る、約140 ng・hr/mLを上回る、約150 ng・hr/mLを上回る、約160 ng・hr/mLを上回る、約170 ng・hr/mLを上回る、約180 ng・hr/mLを上回る、約190 ng・hr/mLを上回る、約200 ng・hr/mLを上回る、約225 ng・hr/mLを上回る、約250 ng・hr/mLを上回る、約275 ng・hr/mLを上回る、約300 ng・hr/mLを上回る、約325 ng・hr/mLを上回る、約350 ng・hr/mLを上回る、約375 ng・hr/mLを上回る、約400 ng・hr/mLを上回る、約425 ng・hr/mLを上回る、約450 ng・hr/mLを上回る、約475 ng・hr/mLを上回る、約500 ng・hr/mLを上回る、約525 ng・hr/mLを上回る、約550 ng・hr/mLを上回る、約575 ng・hr/mLを上回る、約600 ng・hr/mLを上回る、約625 ng・hr/mLを上回る、約650 ng・hr/mLを上回る、約675 ng・hr/mLを上回る、約700 ng・hr/mLを上回る、約725 ng・hr/mLを上回る、約750 ng・hr/mLを上回る、約775 ng・hr/mLを上回る、約800 ng・hr/mLを上回る、約825 ng・hr/mLを上回る、約850 ng・hr/mLを上回る、約875 ng・hr/mLを上回る、約900 ng・hr/mLを上回る、約925 ng・hr/mLを上回る、約950 ng・hr/mLを上回る、約975 ng・hr/mLを上回る、または約1000 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mL、約110 ng・hr/mL、約120 ng・hr/mL、約130 ng・hr/mL、約140 ng・hr/mL、約150 ng・hr/mL、約160 ng・hr/mL、約170 ng・hr/mL、約180 ng・hr/mL、約190 ng・hr/mL、約200 ng・hr/mL、約225 ng・hr/mL、約250 ng・hr/mL、約275 ng・hr/mL、約300 ng・hr/mL、約325 ng・hr/mL、約350 ng・hr/mL、約375 ng・hr/mL、約400 ng・hr/mL、約425 ng・hr/mL、約450 ng・hr/mL、約475 ng・hr/mL、約500 ng・hr/mL、約525 ng・hr/mL、約550 ng・hr/mL、約575 ng・hr/mL、約600 ng・hr/mL、約625 ng・hr/mL、約650 ng・hr/mL、約675 ng・hr/mL、約700 ng・hr/mL、約725 ng・hr/mL、約750 ng・hr/mL、約775 ng・hr/mL、約800 ng・hr/mL、約825 ng・hr/mL、約850 ng・hr/mL、約875 ng・hr/mL、約900 ng・hr/mL、約925 ng・hr/mL、約950 ng・hr/mL、約975 ng・hr/mL、または約1000 ng・hr/mLの肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mLを上回る、約110 ng・hr/mLを上回る、約120 ng・hr/mLを上回る、約130 ng・hr/mLを上回る、約140 ng・hr/mLを上回る、約150 ng・hr/mLを上回る、約160 ng・hr/mLを上回る、約170 ng・hr/mLを上回る、約180 ng・hr/mLを上回る、約190 ng・hr/mLを上回る、約200 ng・hr/mLを上回る、約225 ng・hr/mLを上回る、約250 ng・hr/mLを上回る、約275 ng・hr/mLを上回る、約300 ng・hr/mLを上回る、約325 ng・hr/mLを上回る、約350 ng・hr/mLを上回る、約375 ng・hr/mLを上回る、約400 ng・hr/mLを上回る、約425 ng・hr/mLを上回る、約450 ng・hr/mLを上回る、約475 ng・hr/mLを上回る、約500 ng・hr/mLを上回る、約525 ng・hr/mLを上回る、約550 ng・hr/mLを上回る、約575 ng・hr/mLを上回る、約600 ng・hr/mLを上回る、約625 ng・hr/mLを上回る、約650 ng・hr/mLを上回る、約675 ng・hr/mLを上回る、約700 ng・hr/mLを上回る、約725 ng・hr/mLを上回る、約750 ng・hr/mLを上回る、約775 ng・hr/mLを上回る、約800 ng・hr/mLを上回る、約825 ng・hr/mLを上回る、約850 ng・hr/mLを上回る、約875 ng・hr/mLを上回る、約900 ng・hr/mLを上回る、約925 ng・hr/mLを上回る、約950 ng・hr/mLを上回る、約975 ng・hr/mLを上回る、または約1000 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mL、約110 ng・hr/mL、約120 ng・hr/mL、約130 ng・hr/mL、約140 ng・hr/mL、約150 ng・hr/mL、約160 ng・hr/mL、約170 ng・hr/mL、約180 ng・hr/mL、約190 ng・hr/mL、約200 ng・hr/mL、約225 ng・hr/mL、約250 ng・hr/mL、約275 ng・hr/mL、約300 ng・hr/mL、約325 ng・hr/mL、約350 ng・hr/mL、約375 ng・hr/mL、約400 ng・hr/mL、約425 ng・hr/mL、約450 ng・hr/mL、約475 ng・hr/mL、約500 ng・hr/mL、約525 ng・hr/mL、約550 ng・hr/mL、約575 ng・hr/mL、約600 ng・hr/mL、約625 ng・hr/mL、約650 ng・hr/mL、約675 ng・hr/mL、約700 ng・hr/mL、約725 ng・hr/mL、約750 ng・hr/mL、約775 ng・hr/mL、約800 ng・hr/mL、約825 ng・hr/mL、約850 ng・hr/mL、約875 ng・hr/mL、約900 ng・hr/mL、約925 ng・hr/mL、約950 ng・hr/mL、約975 ng・hr/mL、または約1000 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約40 ng/mLを上回る、約50 ng/mLを上回る、約60 ng/mLを上回る、約70 ng/mLを上回る、約80 ng/mLを上回る、約90 ng/mLを上回る、約100 ng/mLを上回る、約110 ng/mLを上回る、約120 ng/mLを上回る、約130 ng/mLを上回る、約140 ng/mLを上回る、約150 ng/mLを上回る、約160 ng/mLを上回る、約170 ng/mLを上回る、約180 ng/mLを上回る、約190 ng/mLを上回る、約200 ng/mLを上回る、約210 ng/mLを上回る、約220 ng/mLを上回る、約230 ng/mLを上回る、約240 ng/mLを上回る、約250 ng/mLを上回る、約260 ng/mLを上回る、約270 ng/mLを上回る、約280 ng/mLを上回る、約290 ng/mLを上回る、約300 ng/mLを上回る、約310 ng/mLを上回る、約320 ng/mLを上回る、約330 ng/mLを上回る、約340 ng/mLを上回る、約350 ng/mLを上回る、約360 ng/mLを上回る、約370 ng/mLを上回る、約380 ng/mLを上回る、約390 ng/mLを上回る、または約400 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL、または約400 ng/mLの肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約40 ng/mLを上回る、約50 ng/mLを上回る、約60 ng/mLを上回る、約70 ng/mLを上回る、約80 ng/mLを上回る、約90 ng/mLを上回る、約100 ng/mLを上回る、約110 ng/mLを上回る、約120 ng/mLを上回る、約130 ng/mLを上回る、約140 ng/mLを上回る、約150 ng/mLを上回る、約160 ng/mLを上回る、約170 ng/mLを上回る、約180 ng/mLを上回る、約190 ng/mLを上回る、約200 ng/mLを上回る、約210 ng/mLを上回る、約220 ng/mLを上回る、約230 ng/mLを上回る、約240 ng/mLを上回る、約250 ng/mLを上回る、約260 ng/mLを上回る、約270 ng/mLを上回る、約280 ng/mLを上回る、約290 ng/mLを上回る、約300 ng/mLを上回る、約310 ng/mLを上回る、約320 ng/mLを上回る、約330 ng/mLを上回る、約340 ng/mLを上回る、約350 ng/mLを上回る、約360 ng/mLを上回る、約370 ng/mLを上回る、約380 ng/mLを上回る、約390 ng/mLを上回る、または約400 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL、または約400 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および/または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および/または約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約200 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約330 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量80 mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約525 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約180 ng・hr/mL〜約220 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約70 ng/mL〜約90 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約300 ng・hr/mL〜約360 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約135 ng/mL〜約165 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて名目用量80 mgのクロモリンナトリウムを投与する場合、約475 ng・hr/mL〜約575 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約200 ng/mL〜約260 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約30%を上回る肥満細胞安定剤の肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与されるクロモリンナトリウム40 mgを含む吸入製剤は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与されるクロモリンナトリウム40 mgを含む吸入製剤は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば高効率ネブライザー)を用いて投与されるクロモリンナトリウム80 mgを含む吸入製剤は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約30%を上回るクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与されるクロモリンナトリウム40 mgを含む吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与されるクロモリンナトリウム40 mgを含む吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与されるクロモリンナトリウム80 mgを含む吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて投与されるクロモリンナトリウム1 mg当たり、約8.5 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約3.9 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて投与されるクロモリンナトリウム1 mg当たり、約6.6 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約3.0 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて投与されるクロモリンナトリウム1 mg当たり、約5.3 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約2.2 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、投与される名目用量のクロモリンナトリウムが約40 mg〜約80 mgの範囲内にある場合、吸入装置を用いて投与されるクロモリンナトリウム1 mg当たり、約5.3 ng・hr/mL〜約8.5 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約2.2 ng/mL〜約3.9 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の肥満細胞安定剤に基づいて少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、約20%〜約40%、約25%〜約35%、約25〜約30%、約25%〜約75%、約30%〜約50%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約60%、約50%〜約60%、約50%〜約70%、または約60%〜約75%の肥満細胞安定剤肺沈着(肺沈着量)を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンナトリウムに基づいて少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、約20%〜約40%、約25%〜約35%、約25〜約30%、約25%〜約75%、約30%〜約50%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約60%、約50%〜約60%、約50%〜約70%、または約60%〜約75%のクロモリンナトリウム沈着(肺沈着量)を提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の肥満細胞安定剤に基づいて約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%の肥満細胞安定剤肺沈着(肺沈着量)を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンナトリウムに基づいて約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%のクロモリンナトリウム肺沈着(肺沈着量)を提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約0.5 mgを上回る、約1 mgを上回る、約1.5 mgを上回る、約2 mgを上回る、約2.5 mgを上回る、約3 mgを上回る、約3.5 mgを上回る、約4 mgを上回る、約5 mgを上回る、約6 mgを上回る、約7 mgを上回る、約8 mgを上回る、約9 mgを上回る、約10 mgを上回る、約11 mgを上回る、約12 mgを上回る、約13 mgを上回る、約14 mgを上回る、または約15 mgを上回る肥満細胞安定剤肺沈着(肺沈着量)を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約0.5 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約5.0 mg、約6.0 mg、約7.0 mg、約8.0 mg、約9.0 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、または約15 mgの肥満細胞安定剤肺沈着(肺沈着量)を提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約0.5 mgを上回る、約1 mgを上回る、約1.5 mgを上回る、約2 mgを上回る、約2.5 mgを上回る、約3 mgを上回る、約3.5 mgを上回る、約4 mgを上回る、約5 mgを上回る、約6 mgを上回る、約7 mgを上回る、約8 mgを上回る、約9 mgを上回る、約10 mgを上回る、約11 mgを上回る、約12 mgを上回る、約13 mgを上回る、約14 mgを上回る、または約15 mgを上回るクロモリンナトリウム肺沈着(肺沈着量)を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約0.5 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約5.0 mg、約6.0 mg、約7.0 mg、約8.0 mg、約9.0 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、または約15 mgのクロモリンナトリウム肺沈着(肺沈着量)を提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、1回の投与当たり、約1 mg未満、約1 mg〜約100 mg、約5 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、約30 mg〜約50 mg、または100 mg超の用量で投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、1回の投与当たり、約1 mg未満、約1 mg〜約100 mg、約5 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、約30 mg〜約50 mg、または100 mg超の用量で投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて、吸入製剤にて、肥満細胞安定剤を、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、または約1000 mgの用量で投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて、吸入製剤にて、クロモリンナトリウムを、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、または約1000 mgの用量で投与する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%を上回る、約6%を上回る、約7%を上回る、約8%を上回る、約9%を上回る、約10%を上回る、約11%を上回る、約12%を上回る、約13%を上回る、約14%を上回る、約15%を上回る、約16%を上回る、約17%を上回る、約18%を上回る、約19%を上回る、約20%を上回る、約25%を上回る、約30%を上回る、約35%を上回る、約40%を上回る、約45%を上回る、約50%を上回る、約55%を上回る、または約60%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、または約60%の肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%を上回る、約6%を上回る、約7%を上回る、約8%を上回る、約9%を上回る、約10%を上回る、約11%を上回る、約12%を上回る、約13%を上回る、約14%を上回る、約15%を上回る、約16%を上回る、約17%を上回る、約18%を上回る、約19%を上回る、約20%を上回る、約25%を上回る、約30%を上回る、約35%を上回る、約40%を上回る、約45%を上回る、または約50%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される水性吸入製剤は、名目用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、または約50%のクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムなどの肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて、約0.25 mL未満、約0.5 mL未満、少なくとも約0.5 mL〜約1.5 mL、少なくとも約0.5 mL〜約1.8 mL、少なくとも約1.5 mL、または少なくとも約2.0 mLの充填体積で投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて、約0.1 mL〜約5.0 mL、約0.25 mL〜約2.0 mL、約0.5 mL〜約1.8 mL、約0.5 mL〜約2 mL、約0.5 mL〜約1.5 mL、約0.5 mL〜約1.0 mL、約0.5 mL以下、約1 mL以下、約1.5 mL以下、約2.0 mL以下、約2.5 mL以下、約3.0 mL以下、約3.5 mL以下、約4.0 mL以下、約4.5 mL以下、または約5.0 mL以下の充填体積で投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて、約0.5 mL、約1.0 mL、約1.5 mL、約1.8 mL、約2.0 mL、約2.5 mL、約3.0 mL、約3.5 mL、約4.0 mL、約4.5 mL、または約5.0 mLの充填体積で投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与し、これは、名目用量の約10%未満、約5%未満、または約3%未満の、肥満細胞安定剤の投与後の肥満細胞安定剤の残留体積を提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与し、ここで、肥満細胞安定剤の濃度は、約1重量%を上回る、約2重量%を上回る、約3重量%を上回る、約4重量%を上回る、約5重量%を上回る、約6重量%を上回る、約7重量%を上回る、約8重量%を上回る、約9重量%を上回る、または約10重量%を上回る。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与し、ここで、肥満細胞安定剤の濃度は、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約8重量%、約2重量%〜約6重量%、または約3重量%〜約5重量%である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与し、ここで、肥満細胞安定剤の濃度は、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、または約10重量%である。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%を上回る、約2重量%を上回る、約3重量%を上回る、約4重量%を上回る、約5重量%を上回る、約6重量%を上回る、約7重量%を上回る、約8重量%を上回る、約9重量%を上回る、または約10重量%を上回る。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約8重量%、約2重量%〜約6重量%、または約3重量%〜約5重量%である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、または約10重量%である。
いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて、約0.25〜約10分、約0.50〜約8分、約8分未満、約7分未満、約6分未満、約5分未満、約4分未満、約3分未満、約2分未満、約1.8分未満、約1.5分未満、または1分未満投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を約3分以下投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約6分、約7分、約8分、約9分、または約10分投与する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーによる肥満細胞安定剤の投与は、従来の吸入装置または経口製剤(例えば、液体経口製剤、錠剤、もしくはカプセル剤)で投与されるのと同じまたはより少ない名目用量の肥満細胞安定剤と比較して、AUClast、AUC(0-∞)、またはCmaxのうちの1つまたは複数の、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、または少なくとも約5倍の増加を提供する。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される吸入製剤は、ベンジルアルコールなどの保存剤を実質的に含まない。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される吸入製剤は、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む。いくつかの態様において、賦形剤は、安定剤および抗酸化剤(例えば、クエン酸、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、メタ重亜硫酸ナトリウム、もしくはそれらのいずれかの塩)、容量オスモル濃度調節剤(例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、もしくはソルビトール)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート80、ビタミンE、トコフェロール ポリエチレングリコール、およびTyloxapol)、またはpH緩衝液からなる群より選択される。
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、低張である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、等張以下(sub-isotonic)である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約100 mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置(例えば、高効率ネブライザー)を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約150 mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。
下記の実施例は本明細書に記載されている方法のいくつかの態様を記載する。以下の実施例に具体的には記載されていない方法および材料は、本発明の範囲内にあり、本明細書における開示を参照して当業者に明らかになるだろう。
実施例1:製剤
表1に記載されている製剤を以下のように作製する:マグネットスターラーおよび約90 gの精製水を有するガラスビーカーに、組成物成分を、表1に列挙されている順に添加する。この際、次の成分を添加する前に各成分が溶解されていることを確認する。次いで、追加の精製水を添加することによって重量を100.0 gに調節する。次いで、得られた溶液を0.2〜0.22μm滅菌フィルターでの濾過によって滅菌し、0.5〜5 mLアリコートを、標準ブローフィルおよびシール手順によって滅菌ポリエチレンもしくはポリプロピレンブローフィルおよびシールバイアルまたはプレ滅菌ガラス内に添加する。オートクレーブによる加熱滅菌を用いる別の滅菌法を適用してもよい。
表1に記載されている製剤を以下のように作製する:マグネットスターラーおよび約90 gの精製水を有するガラスビーカーに、組成物成分を、表1に列挙されている順に添加する。この際、次の成分を添加する前に各成分が溶解されていることを確認する。次いで、追加の精製水を添加することによって重量を100.0 gに調節する。次いで、得られた溶液を0.2〜0.22μm滅菌フィルターでの濾過によって滅菌し、0.5〜5 mLアリコートを、標準ブローフィルおよびシール手順によって滅菌ポリエチレンもしくはポリプロピレンブローフィルおよびシールバイアルまたはプレ滅菌ガラス内に添加する。オートクレーブによる加熱滅菌を用いる別の滅菌法を適用してもよい。
実施例2:高効率ネブライザーで生成されるエアロゾルの特性評価
高効率ネブライザー(eFlow(登録商標), PARI, 30L)によって送達された代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤(PA-101)のMMAD、GSD、DD、およびRFを、USP<1601>に記載されているように決定した。決定された値は次のとおりであった:MMAD=3.5μm;GSD=1.7;DD=68%;RF(5μm以下)=75%;およびRF(3.3μm以下)=44%。
高効率ネブライザー(eFlow(登録商標), PARI, 30L)によって送達された代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤(PA-101)のMMAD、GSD、DD、およびRFを、USP<1601>に記載されているように決定した。決定された値は次のとおりであった:MMAD=3.5μm;GSD=1.7;DD=68%;RF(5μm以下)=75%;およびRF(3.3μm以下)=44%。
高効率ネブライザー(eFlow(登録商標), PARI, 40L)によって送達された代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤(PA-101)のMMAD、GSD、およびRFを、USP<1601>に記載されているように決定した。決定された値は次のとおりであった:MMAD=4.1μm;GSD=1.7;RF(5μm以下)=66%;およびRF(3.3μm以下)=36%。
実施例3:単回投与・用量漸増試験
目的:
試験の目的は以下の通りである。
目的:
試験の目的は以下の通りである。
主要:
健康な対象における、2つの異なるエアロゾル膜(30Lおよび40L)を用いて高効率ネブライザー(eFlow(登録商標), PARI)によって送達される代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤(PA-101)の単回投与の全身アベイラビリティおよび薬物動態(PK)プロフィールを、クロモリンナトリウムの市販製剤(経口液剤および吸入エアロゾル)と比較し、決定すること。
健康な対象における、2つの異なるエアロゾル膜(30Lおよび40L)を用いて高効率ネブライザー(eFlow(登録商標), PARI)によって送達される代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤(PA-101)の単回投与の全身アベイラビリティおよび薬物動態(PK)プロフィールを、クロモリンナトリウムの市販製剤(経口液剤および吸入エアロゾル)と比較し、決定すること。
副次的:
PA-101の安全性および耐容性を、クロモリンナトリウムの市販製剤(経口液剤および吸入エアロゾル)と比較して評価すること。
PA-101の安全性および耐容性を、クロモリンナトリウムの市販製剤(経口液剤および吸入エアロゾル)と比較して評価すること。
方法:
これは、計12人の18〜45歳の健康な成人対象において行われた第1相・無作為化・非盲検・単施設・用量範囲探索・交差試験であった。
これは、計12人の18〜45歳の健康な成人対象において行われた第1相・無作為化・非盲検・単施設・用量範囲探索・交差試験であった。
試験治療、用量および投与様式:
1. 40 mg PA-101 (4% DSCG, 40 mg/1 mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
2. 80 mg PA-101 (4% DSCG, 80 mg/2 mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
3. 40 mg PA-101 (4% DSCG, 40 mg/1 mL)、eFlow 40Lによって経口吸入。
4. 20 mg クロモリンナトリウム吸入エアロゾル(1% DSCG, 20 mg/2 mL)(市販品)、LC Plusによって経口吸入。
5. 200 mg 経口クロモグリク酸ナトリウム液剤(市販品)、経口投与。
1. 40 mg PA-101 (4% DSCG, 40 mg/1 mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
2. 80 mg PA-101 (4% DSCG, 80 mg/2 mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
3. 40 mg PA-101 (4% DSCG, 40 mg/1 mL)、eFlow 40Lによって経口吸入。
4. 20 mg クロモリンナトリウム吸入エアロゾル(1% DSCG, 20 mg/2 mL)(市販品)、LC Plusによって経口吸入。
5. 200 mg 経口クロモグリク酸ナトリウム液剤(市販品)、経口投与。
全ての試験対象は、単回投与治療として午前中に(8:00 am, +/- 30分に)各試験治療を受けた。各投与日の前に、対象はベースライン(投与前)評価のために午前中に病院へ通院した。対象は、各投与日での治験薬投与後12時間、病院内に残るように義務付けられた。治療通院は2〜5日のウォッシュアウト期間によって分離された。
PA-101を投与するための主な送達デバイスは、約3.0μmのサイズ中央値を有するエアロゾル粒子を発生させる30Lエアロゾルヘッドを用いるオープンシステムeFlowネブライザーであった。約4.0μmのサイズ中央値を有するエアロゾル粒子を発生させる40Lエアロゾルヘッドを対照群(comparator arm)として試験した。
試験期間:
試験の期間は1日であった。
試験の期間は1日であった。
評価基準:
薬物動態測定:血漿クロモリンナトリウム(DSCG)について評価したPKパラメータは、最大濃度(Cmax)、最大濃度までの時間(Tmax)、終末相消失半減期(T1/2)、時間=0から最終測定可能薬物濃度の時点までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)、および時間=0から無限までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)である。尿中DSCGレベルを尿中の総DSCG排出について測定し、当該測定レベルからDSCGのバイオアベイラビリティを計算する。
薬物動態測定:血漿クロモリンナトリウム(DSCG)について評価したPKパラメータは、最大濃度(Cmax)、最大濃度までの時間(Tmax)、終末相消失半減期(T1/2)、時間=0から最終測定可能薬物濃度の時点までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)、および時間=0から無限までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)である。尿中DSCGレベルを尿中の総DSCG排出について測定し、当該測定レベルからDSCGのバイオアベイラビリティを計算する。
安全性測定:胃腸障害(例えば、腹痛、吐き気、嘔吐)を含む有害事象、生命徴候、12誘導ECGおよび臨床検査(血液学、化学および尿検査)の変化。
統計的測定:
薬物動態パラメータおよび血漿濃度を列挙および要約する。要約統計は、幾何平均、算術平均、算術標準偏差(SD)、最小値(min)、中央値、最大値およびnとして示される。幾何学的統計はTmaxについては示されない。対象および治療についての項を含む分散分析(ANOVA)を使用して点推定を計算し、PKパラメータに関しての治療差についての信頼区間(CI)(90% CI)を計算する。
薬物動態パラメータおよび血漿濃度を列挙および要約する。要約統計は、幾何平均、算術平均、算術標準偏差(SD)、最小値(min)、中央値、最大値およびnとして示される。幾何学的統計はTmaxについては示されない。対象および治療についての項を含む分散分析(ANOVA)を使用して点推定を計算し、PKパラメータに関しての治療差についての信頼区間(CI)(90% CI)を計算する。
AEの発生率を治療群間で比較した。要約表および個々の対象リストをすべての安全性測定について提供し、結果を治療群ごとに示す。適切な場合には、記述的統計を使用してデータを要約する。
結果:
単回投与試験において測定された薬物動態パラメータを以下の表に示す。
単回投与試験において測定された薬物動態パラメータを以下の表に示す。
Finalyモデル(Finlay, WH, and AR Martin, "Recent advances in predictive understanding respiratory tract deposition", Journal of Aerosol Medicine, Vol 21:189-205 (2008))を用いた30Lおよび40Lデバイスからのエアロゾルの肺沈着のモデリングは、2つのデバイスでの肺沈着は非常に似ているはずであることを示した。しかし、30Lデバイスを使用して40 mgの用量で得られたAUC値(338ng・hr/mL)は、40Lデバイスからの値(212ng・hr/mL)と比較して驚くほど高かった。クロモリンナトリウムは体内で代謝されず、胆汁および尿によってインタクトのまま排出される。吸入中に肺内に沈着したクロモリンナトリウムは血漿中に現れ、従って、AUCは、肺内に沈着したクロモリンナトリウムの代わりとなるだろう。クロモリンの経口バイオアベイラビリティはわずか約1%であるため(Richards et al, J Pharmacol Exp Ther, Vol. 241, No. 3: 1028-1032 (1987))、吸入中に飲み込まれたクロモリンナトリウムのAUCに対する寄与は無視してよいだろう。従って、AUCデータは、同じ用量(40mg)では、30Lデバイスを用いた場合の肺沈着が、40Lデバイスを用いた場合の肺沈着よりも驚くほど高かったことを示している。
単回投与試験において観察された有害事象の数を以下の表に示す。
実施例4:効能試験
目的
試験の目的は以下のとおりである:慢性咳嗽を有する患者における高効率ネブライザーを使用して投与した場合のクロモリンナトリウム吸入製剤の効能プロフィールを決定すること;および慢性咳嗽を有する患者へ高効率ネブライザーを使用して投与した場合のクロモリンナトリウム吸入製剤の安全性および耐容性を評価すること。
目的
試験の目的は以下のとおりである:慢性咳嗽を有する患者における高効率ネブライザーを使用して投与した場合のクロモリンナトリウム吸入製剤の効能プロフィールを決定すること;および慢性咳嗽を有する患者へ高効率ネブライザーを使用して投与した場合のクロモリンナトリウム吸入製剤の安全性および耐容性を評価すること。
方法
これは、慢性咳嗽を有する患者48人における第2相・無作為化・二重盲検・プラセボ対照・2期間交差・2コホート・多施設効能試験である:特発性肺線維症の患者24人(IPF、コホート1)および慢性特発性咳嗽の患者24人(CIC、コホート2)。
これは、慢性咳嗽を有する患者48人における第2相・無作為化・二重盲検・プラセボ対照・2期間交差・2コホート・多施設効能試験である:特発性肺線維症の患者24人(IPF、コホート1)および慢性特発性咳嗽の患者24人(CIC、コホート2)。
本試験は、期間1と期間2の間の14日間(±2日間)のウォッシュアウト期間によって分離される、各々14日間の2つの治療期間からなる。スクリーニング通院は、期間1のベースライン通院前14日以内に行われる。期間2において、1:1無作為化スキームに従って、期間1において受けた治療とは異なる方の治療へ患者をクロスオーバーすること以外は、2つの期間は同一である。スクリーニング通院時に、線形100 mm視覚的アナログ尺度を使用して40 mmを超える日中咳嗽重症度スコアを有する患者を、LCM咳嗽モニターを用いる24時間客観的咳嗽数モニタリングに置く。スクリーニング通院時にLCMを用いて1時間当たり少なくとも15回の咳嗽の平均日中咳嗽数を有する患者が、無作為化について適格である。
各期間中、患者は、各期間の連続14日間(例えば、第1日〜第14日)、1日3回(即ち、8:00 am ±1時間、2:00 pm ±1時間、および8:00 pm ±1時間)治験薬(即ち、eFlowによって40 mg PA101またはプラセボPA101)を自己投与する。患者は、ベースライン/治療通院(通院2, 第1日)の前の午前中に病院でのプレ試験通院(通院1, 第-1日)に参加し、ベースライン24時間咳嗽数の測定のために咳嗽カウントデバイス(LCM)を与えられる。患者は、翌日の午前中に病院へ戻り(通院2, 第1日)、デバイスを返却し、クオリティー・オブ・ライフ指標について評価され、そして試験治療の最初の投与を受ける。治療期間中の追加の治療通院は、第7日±1日(通院3)および第15日±1日(通院5)に行われる。患者は、第7日±1日(通院3)および第14日±1日(通院4)の午前中に病院に通院し、24時間咳嗽数の測定のためにLCMデバイスを与えられる。試験評価は、クオリティー・オブ・ライフの評価(LCQおよびK-BILD)、咳嗽重症度(VAS)、肺機能検査(努力呼気1秒量[FEV1]、努力肺活量[FVC]、およびFEV1/FVC比率)、呼気一酸化窒素濃度(FeNO)、ならびに各治療期間の第1日、第7日および第15日における安全性評価(AE、生命徴候、およびECG)を含む。肺機能検査およびK-BILD評価をIPFコホートにおいてのみ行う。安全性追跡電話は最後の試験治療後7 ±2日以内に行われる。
臨床安全性検査試料を各治療期間の治療開始および終了時に採取する(スクリーニング通院および治療期間1中の通院5、ならびに治療期間2中の通院2および通院5)。全ての投与後試験手順を時間0から行う。時間0は、各期間の第1治験薬投与の開始時(即ち、ネブライザーを起動した時)と定義される。
IPFコホートにおいて、用量がスクリーニング通院前の少なくとも3ヵ月間および試験期間の全体にわたって安定しているならば、患者は、試験の間、抗線維化療法、即ち、ピルフェニドン、ニンテダニブ、およびN-アセチルシステインを使用することを許される。
患者は、スクリーニング通院前の少なくとも2週間および試験の全体にわたって、プレドニゾン、麻酔性鎮咳薬、バクロフェン、ガバペンチン、吸入コルチコステロイド、ベンゾナテート、デキストロメトルファン、カルベタペンタン、およびH1抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン修飾剤、またはクロモリンナトリウムを使用することを許されない。気管支拡張薬(β-2作動薬および抗コリン作用薬を含む)を含有する薬物は、ベースライン通院前の少なくとも1週間および試験の間許されない。
試験期間
総試験期間はおよそ8週間であり、第1治療通院(通院2, 第1日)前14日以内のスクリーニング期間、それぞれ14日間(±1日)の2つの治療期間、治療の間の14日間(±2日)のウォッシュアウト期間、および最後の試験治療後7日(±2日)以内の安全性追跡電話からなる。
総試験期間はおよそ8週間であり、第1治療通院(通院2, 第1日)前14日以内のスクリーニング期間、それぞれ14日間(±1日)の2つの治療期間、治療の間の14日間(±2日)のウォッシュアウト期間、および最後の試験治療後7日(±2日)以内の安全性追跡電話からなる。
評価基準:
主要な効能評価基準は以下のとおりである:LCMによって測定される日中平均咳嗽数のベースラインからの変化;LCMによって測定される24時間平均咳嗽数のベースラインからの変化;LCQスコアのベースラインからの変化;K-BILDスコアによって測定されるようなクオリティー・オブ・ライフのベースラインからの変化(IPFコホートのみ);VASスコアによって測定されるような咳嗽重症度のベースラインからの変化;肺機能検査(PFT)のベースラインからの変化(IPFコホートのみ);およびNiox Veroによって測定されるようなFeNOのベースラインからの変化。
主要な効能評価基準は以下のとおりである:LCMによって測定される日中平均咳嗽数のベースラインからの変化;LCMによって測定される24時間平均咳嗽数のベースラインからの変化;LCQスコアのベースラインからの変化;K-BILDスコアによって測定されるようなクオリティー・オブ・ライフのベースラインからの変化(IPFコホートのみ);VASスコアによって測定されるような咳嗽重症度のベースラインからの変化;肺機能検査(PFT)のベースラインからの変化(IPFコホートのみ);およびNiox Veroによって測定されるようなFeNOのベースラインからの変化。
安全性パラメータは、有害事象(AE);生命徴候(即ち、血圧および心拍数)の変化;12誘導ECGの変化;ならびに臨床検査(即ち、血液学、生化学、尿検査)を含む。
結果:
治療期間の終了時に、患者は、LCMによって測定される日中平均咳嗽数のベースラインからの有意な減少、LCMによって測定される24時間平均咳嗽数のベースラインからの有意な減少、LCQスコアのベースラインからの有意な減少、K-BILDスコアによって測定されるようなクオリティー・オブ・ライフのベースラインからの有意な増加、VASスコアによって測定されるような咳嗽重症度のベースラインからの有意な減少、PFTのベースラインからの有意な増加、およびNiox Veroによって測定されるようなFeNOのベースラインからの有意な増加を示す。最小限のAEが観察される。
治療期間の終了時に、患者は、LCMによって測定される日中平均咳嗽数のベースラインからの有意な減少、LCMによって測定される24時間平均咳嗽数のベースラインからの有意な減少、LCQスコアのベースラインからの有意な減少、K-BILDスコアによって測定されるようなクオリティー・オブ・ライフのベースラインからの有意な増加、VASスコアによって測定されるような咳嗽重症度のベースラインからの有意な減少、PFTのベースラインからの有意な増加、およびNiox Veroによって測定されるようなFeNOのベースラインからの有意な増加を示す。最小限のAEが観察される。
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