JP2024513969A - Ｐｏｈ誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、哺乳動物の炎症を治療する方法を提供する。方法は、リノール酸とコンジュゲートしたペリリルアルコール（ＰＯＨ）を含む治療有効量の組成物を哺乳動物に送達することを含む。本発明はまた、哺乳動物のＵＶ曝露による損傷を治療または予防する方法を提供する。【選択図】図２５Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月１６日に出願された米国特許出願第６３／１７５，９０１号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ペリリルアルコール（ＰＯＨ）誘導体に関する。本発明はさらに、窒素置換基が治療剤であり得るＰＯＨカルバメートなどのＰＯＨ誘導体、およびエステル官能基が脂肪酸であり得るＰＯＨエステルを使用する、炎症を治療し、ＵＶ曝露による損傷を治療または予防する方法に関する。
中枢神経系（ＣＮＳ）癌の最も一般的な形態である悪性グリオーマは、現在、本質的に不治であると考えられている。様々な悪性グリオーマの中でも、退形成星細胞腫（グレードＩＩＩ）および多形性膠芽腫（ＧＢＭ；グレードＩＶ）は、その急速な成長および現在利用可能な治療への耐性のために、特に予後不良である。悪性グリオーマに対する現在の標準治療は、手術、電離放射線および化学療法からなる。医学の最近の進歩にもかかわらず、過去５０年間、悪性グリオーマの予後の有意な改善は見られていない。Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２－５０７，２００８．Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７－９９６，２００５．
様々なタイプの化学療法剤に対する悪性グリオーマを含む腫瘍の不十分な応答は、内因性の薬物耐性に起因することが多い。さらに、当初は良好に応答する腫瘍の耐性獲得および望ましくない副作用は、化学療法剤を使用する長期治療を頻?に妨害する、他の問題である。したがって、これらの問題を克服するために、化学療法剤の様々な類似体が調製されてきた。類似体は、少なくとも２つの既存の治療剤のハイブリッド分子である新規な治療剤を含む。例えば、シスプラチンは、細胞毒性コドラッグを有するＰｔ－（ＩＩ）複合体とコンジュゲートされているか、または生物活性シャトル成分、例えばポルフィリン、胆汁酸、ホルモン、または細胞内の膜貫通輸送もしくは薬物蓄積を促進するモジュレータとコンジュゲートされている。テルペンアルコールでエステル化した（６－アミノメチルニコチネート）ジクロロジプラチナム（ＩＩ）複合体を、ヒト腫瘍細胞株のパネルで試験した。これらの複合体中のテルペニル部分は、膜貫通シャトル機能を果たし、様々な腫瘍細胞株へのこれらの抱合体の取り込みの速度および程度を増加させるように見えた。Ｓｃｈｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｓｈｕｔｔｌｅｓ：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ（６－ｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１２８８－１２９３．
天然に存在するモノテルペンであるＰＯＨは、ＣＮＳ癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、黒色腫および結腸癌を含む様々な癌に対して有効な薬剤であることが示唆されている。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７ ６月；１０５（付録４）：９７７－９７９．ペリリルアルコールおよびレチノイドの両方を含有するハイブリッド分子を調製して、アポトーシス誘導活性を増加させた。Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２－１４６６．
他の治療剤とコンジュゲートしたペリリルアルコールを含むペリリルアルコール誘導体を調製し、悪性グリオーマなどの癌、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病などの他の脳障害の治療に、この材料を使用する必要性が依然としてある。ペリリルアルコール誘導体は、単独で、または放射線、標準化学療法、および手術を含む他の治療方法と組み合わせて投与され得る。投与はまた、肺送達のための鼻腔内、経口、経口－気管、および経皮を含む様々な経路を介してもよい。炎症、特に皮膚炎症の治療において、およびＵＶ曝露による損傷を治療または予防するために、他の治療剤とコンジュゲートしたペリリルアルコールを含むペリリルアルコール誘導体を使用する必要がある。
Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２－５０７，２００８． Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７－９９６，２００５． Ｓｃｈｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｓｈｕｔｔｌｅｓ：Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ（６－ｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１２８８－１２９３． Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７ Ｊｕｎｅ；１０５（Ｓｕｐｐｌ ４）：９７７－９７９． Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２－１４６６．
本発明は、ＰＯＨ誘導体を含む医薬組成物を提供し、ＰＯＨ誘導体は、ＰＯＨカルバメートおよびＰＯＨエステルからなる群から選択される。
ペリリルアルコールカルバメートは、化学療法剤などの治療剤とコンジュゲートしたペリリルアルコールであり得る。本発明において使用され得る化学療法剤としては、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻害剤、受容体拮抗剤などが挙げられる。ある特定の実施形態において、治療剤は、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）またはロリプラムである。ペリリルアルコールカルバメートは、４－（ビス－Ｎ，Ｎ’－４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルオキシカルボニル［５－（２，５－ジメチルフェニル）－３－トリフルオロメチルピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルエステル、および３－メチル４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｄ］［１，２，３，５］テトラジン－８－カルボニル）カルバミン酸－４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルエステルであり得る。
ＰＯＨエステルは、アルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクリルアルキル；アリール；ヘテロアリールからなる群から選択される炭化水素とコンジュゲートしたペリリルアルコールであってもよい。特定の実施形態では、炭化水素は、１つ以上の脱水部位を有する脂肪酸であり得る。特定の実施形態では、脂肪酸は、リノール酸またはパルミチン酸であり得る。特定の実施形態では、脂肪酸はリノール酸であり得、ＰＯＨ－リノレオイルエステルはＮＥＯ４００としても知られている。言い換えれば、ＮＥＯ４００は、リノール酸とコンジュゲートしたペリリルアルコール（「ＰＯＨ－ＬＡ抱合体」）である。
本発明の医薬組成物は、放射線の前、最中または後に投与され得る。医薬組成物は、化学療法剤の投与前、投与中または投与後に投与され得る。医薬組成物は、抗炎症剤の投与前、投与中または投与後に投与され得る。医薬組成物の投与経路には、吸入、鼻腔内、経口、局所、経皮、静脈内、皮下または筋肉内投与が含まれる。
本発明はさらに、哺乳動物に治療有効量のペリリルアルコールカルバメートまたはペリリルアルコールエステルを送達する工程を含む、哺乳動物の疾患を治療する方法を提供する。方法は、哺乳動物を放射線で治療する工程をさらに含み得、かつ／または化学療法剤を哺乳動物に送達する工程をさらに含み得、かつ／または抗炎症剤を哺乳動物に送達する工程をさらに含み得る。治療される疾患は、膠芽腫および黒色腫などの神経系の腫瘍を含む癌であり得る。ペリリルアルコールカルバメートの投与経路には、吸入、鼻腔内、経口、局所、経皮、静脈内、皮下または筋肉内投与が含まれる。
本発明はまた、クロロギ酸ペリリルの第１の反応物を、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）またはロリプラムであり得る第２の反応物と反応させる工程を含む、ＰＯＨカルバメートの製造方法を提供する。第２の反応物がジメチルセレコキシブである場合、反応は、アセトンおよび炭酸カリウムの触媒の存在下で行われ得る。第２の反応物がロリプラムである場合、反応は、テトラヒドロフランおよびｎ－ブチルリチウムの触媒の存在下で行われ得る。クロロギ酸ペリリルは、ペリリルアルコールをホスゲンと反応させることによって調製することもできる。
ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）がＵ８７、Ａ１７２およびＵ２５１ヒトグリオーマ細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨ－ＤＭＣ抱合体が本発明によるＵ８７、Ａ１７２およびＵ２５１ヒトグリオーマ細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 テモゾロミド（ＴＭＺ）がＵ８７、Ａ１７２およびＵ２５１ヒトグリオーマ細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨ－ＴＭＺ抱合体が本発明によるＵ８７、Ａ１７２およびＵ２５１ヒトグリオーマ細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨ－ロリプラム抱合体およびロリプラムがＡ１７２ヒトグリオーマ細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨ－ロリプラム抱合体およびロリプラムがＵ８７ヒトグリオーマ細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨ－ロリプラム抱合体およびロリプラムがＵ２５１ヒトグリオーマ細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨ－ロリプラム抱合体およびロリプラムがＬ２２９ヒトグリオーマ細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 マウスモデルにおけるプチリル－ＰＯＨによる腫瘍成長の阻害を示す。図９Ａは、ブチリル－ＰＯＨ、９８．５％を超える純度を有する精製（Ｓ）－ペリリルアルコール（「精製ＰＯＨ」）、Ｓｉｇｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入したＰＯＨ（「Ｓｉｇｍａ」）、またはリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」；陰性対照）で処置したヌードマウスの皮下Ｕ－８７グリオーマの画像を示す。図９Ｂは、経時的な平均腫瘍成長を示す（合計６０日の期間）。 ＴＭＺ感受性（Ｕ２５１）およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１ＴＲ）Ｕ２５１細胞に対するＴＭＺおよびＴＭＺ－ＰＯＨの細胞毒効果を実証する、コロニー形成アッセイ（ＣＦＡ）の結果を示す。 ＴＭＺ感受性（Ｕ２５１）およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１ＴＲ）Ｕ２５１細胞に対するＰＯＨの細胞毒効果を実証する、コロニー形成アッセイ（ＣＦＡ）の結果を示す。 ＰＯＨ－ＴＭＺ抱合体がＵ２５１細胞、Ｕ２５１ＴＲ細胞、および正常なアストロサイトの死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨ－ＴＭＺ抱合体が正常なアストロサイト、脳内皮細胞（ＢＥＣ；コンフルエントおよびサブコンフルエント）および腫瘍脳内皮細胞（ＴｕＢＥＣ）の死滅に有効であることを実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＴＭＺおよびＰＯＨ－ＴＭＺ抱合体がＵＳＣ－０４グリオーマ癌幹細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨがＵＳＣ－０４グリオーマ癌幹細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＴＭＺおよびＰＯＨ－ＴＭＺ抱合体がＵＳＣ－０２グリオーマ癌幹細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＰＯＨがＵＳＣ－０２グリオーマ癌幹細胞の死滅に有効であること実証する、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。 ＴＭＺ－ＰＯＨがＴＭＺ感受性（「Ｕ２５１－ＴＭＺｓ」）およびＴＭＺ耐性（「Ｕ２５１－ＴＭＺｒ」）Ｕ２５１グリオーマ細胞においてＥＲストレス（ＥＲＳ）を誘導することを実証する、ウエスタンブロットを示す。 皮膚の一部にａｓＴＰＡの塗布を７日間受け、さらにグリセロール／エタノールビヒクルで処置したマウスの写真である。 皮膚の一部にａｓＴＰＡの塗布を７日間受け、さらにグリセロール／エタノールビヒクルで処置した別のマウスの写真である。 皮膚の一部にａｓＴＰＡの塗布を７日間受け、さらにグリセロール／エタノールビヒクル中のＰＯＨ－リノール酸抱合体で処置したマウスの写真である。 皮膚の一部にａｓＴＰＡの塗布を７日間受け、さらにグリセロール／エタノールビヒクル中のＰＯＨ－リノール酸抱合体で処置したマウスの写真である。 ＴＰＡで処置したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＴＰＡおよびＰＯＨ－リノール酸抱合体で処置したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＴＰＡで処置したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＴＰＡ ＴＰＡおよびＰＯＨ－リノール酸抱合体で処置したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 日焼け止めで処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＰＯＨで処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 リノール酸で処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体で処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 処置せず、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＵＶランプで照射する前のＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 処置せず、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＰＯＨで処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 リノール酸で処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 リノール酸とＰＯＨとの混合物で処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体で処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体で処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 リノール酸で処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＰＯＨで処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 リノール酸とＰＯＨとの混合物で処置し、ＵＶランプで照射したＳＫＨ－１ヘアレスマウスの写真である。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後のＩＬ－１βレベルの変化を示すグラフである。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後のＩＬ－６レベルの変化を示すグラフである。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後のＴＮＦ－αレベルの変化を示すグラフである。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後に生じるＤＮＡ損傷を６－４ＰＰ測定によって示すグラフである。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後に生じるＤＮＡ損傷をＣＰＤ測定によって示すグラフである。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体を用いたフォリスタチンの活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。 ＰＯＨを用いたフォリスタチンの活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。 リノール酸を用いたフォリスタチンの活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体を用いたα６β４インテグリンの活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。 ＰＯＨを用いたα６β４インテグリンの活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。 リノール酸を用いたα６β４インテグリンの活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。 ＰＯＨ－ＬＡ抱合体を用いたＹａｐ１の活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。 ＰＯＨを用いたＹａｐ１の活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。 リノール酸を用いたＹａｐ１の活性化による皮膚の染色を示す顕微鏡写真である。
本発明は、モノテルペンまたはセスキテルペンの誘導体、例えばペリリルアルコール誘導体を提供する。本発明はまた、モノテルペンまたはセスキテルペンの誘導体、例えばペリリルアルコール誘導体を含む医薬組成物を提供する。例えば、ペリリルアルコール誘導体は、ペリリルアルコールカルバメートであってもよい。ペリリルアルコール誘導体は、化学療法剤などの治療剤とコンジュゲートしたペリリルアルコールであり得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は医薬組成物に製剤化され得、ここで、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、約０．０１％（ｗ／ｗ）～約１００％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、または約０．１％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。本組成物は、癌などの疾患を治療するために、単独で投与することができ、または放射線もしくは別の薬剤（例えば、化学療法剤）と同時投与することができる。治療は連続的であり得、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、他の薬剤の投与の前または後に投与される。例えば、癌患者を放射線または化学療法に対して感作するために、ペリリルアルコールカルバメートが使用され得る。あるいは、薬剤を同時に投与してもよい。投与経路は変化してもよく、吸入、鼻腔内、経口、経皮、静脈内、皮下または筋肉内注射が含まれ得る。本発明はまた、治療有効量のモノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体を患者に送達する工程を含む、癌などの疾患を治療する方法を提供する。
本発明の組成物は、モノテルペン（またはセスキテルペン）の１つ以上のタイプの誘導体を含有し得る。モノテルペンには、２つのイソプレン単位からなるテルペンが含まれる。モノテルペンは、直鎖（非環式）であってもよく、または環を含有してもよい。モノテルペノイドの誘導体も本発明に包含される。モノテルペノイドは、生化学的修飾、例えばモノテルペンの酸化または再配列によって生成され得る。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例としては、ペリリルアルコール（Ｓ（－））および（Ｒ（＋））、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、テルピネン－４－オール（またはティーツリー油）、ピネン、テルピネオール、テルピネン；テルペノイド、例えばメントール、チモールおよびカルバクロールなどの単環式テルペンから誘導されるｐ－シメン；二環式モノテルペノイド、例えばカンフル、ボルネオールおよびユーカリプトールが挙げられる。
モノテルペンは、炭素骨格の構造によって区別され得、非環式モノテルペン（例えば、ミルセン、（Ｚ）－および（Ｅ）－オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロール、ミルセノール、ゲラニアル、シトラールａ、ネラル、シトラールｂ、シトロネラールなど）、単環式モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、メントール、カルベオールなど）、二環式モノテルペン（例えば、ピネン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルバノン、ピノカルベオール、カレン、サビネン、カンフェン、ツエンなど）および三環式モノテルペン（例えばトリシクレン）に分類され得る。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ２３、８３４－８３５ページを参照されたい。
本発明のセスキテルペンには、３つのイソプレン単位からなるテルペンが含まれる。セスキテルペンは、直鎖（非環式）であってもよく、または環を含有してもよい。セスキテルペノイドの誘導体も本発明に包含される。セスキテルペノイドは、生化学的修飾、例えばセスキテルペンの酸化または再配列によって生成され得る。セスキテルペンの例としては、ファルネソール、ファルネサル、ファルネシル酸およびネロリドールが挙げられる。
モノテルペン（またはセスキテルペン）の誘導体には、モノテルペン（またはセスキテルペン）のカルバメート、エステル、エーテル、アルコールおよびアルデヒドが含まれるが、これらに限定されない。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールは、カルバメート、エステル、エーテル、アルデヒドまたは酸へと誘導体化され得る。
カルバメートは、酸素および窒素に隣接するカルボニル基に基づく官能基
Figure 2024513969000002
 を共有する化学化合物のクラスを指す。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、置換されてもよい、アルキル、アリールなどの基であり得る。窒素および酸素上のＲ基は、環を形成し得る。Ｒ１－ＯＨは、モノテルペン、例えばＰＯＨであり得る。Ｒ２－Ｎ－Ｒ３部分は治療剤であり得る。
カルバメートは、イソシアネートとアルコールとを反応させることによって、またはクロロホルメートとアミンとを反応させることによって合成され得る。カルバメートは、ホスゲンまたはホスゲン等価物を利用する反応によって合成され得る。例えば、カルバメートは、ホスゲンガス、ジホスゲンまたは固体ホスゲン前駆体、例えばトリホスゲンを２つのアミンまたは１つのアミンおよびアルコールと反応させることによって合成することができる。カルバメート（ウレタンとしても知られる）は、尿素中間体とアルコールとの反応から製造することもできる。炭酸ジメチルおよび炭酸ジフェニルも、カルバメートを製造するために使用される。あるいは、カルバメートは、アルコールおよび／またはアミン前駆体と、エステル置換ジアリールカーボネート、例えばビスメチルサリチルカーボネート（ＢＭＳＣ）との反応によって合成されてもよい。米国特許公開第２０１００１１３８１９号。
カルバメートは、以下のアプローチによって合成され得る。
Figure 2024513969000003
 適切な反応溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトンおよびジイソプロピルエーテルが挙げられる。反応は、約－７０℃～約８０℃、または約－６５℃～約５０℃の範囲の温度で行われてもよい。クロロギ酸ペリリルの基質Ｒ－ＮＨ２に対するモル比は、約１：１～約２：１、約１：１～約１．５：１、約２：１～約１：１、または約１．０５：１～約１．１：１の範囲であり得る。適切な塩基としては、有機塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウムおよびカリウム－ｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
あるいは、カルバメートは、以下のアプローチによって合成され得る。
Figure 2024513969000004
 適切な反応溶媒としては、限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。反応は、約２５℃～約１１０℃、または約３０℃～約８０℃の範囲の温度、または約５０℃で行われてもよい。ペリリルアルコールの基質Ｒ－Ｎ＝Ｃ＝Ｏに対するモル比は、約１：１～約２：１、約１：１～約１．５：１、約２：１～約１：１、または約１．０５：１～約１．１：１の範囲であり得る。
本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルは、無機酸または有機酸から誘導することができる。無機酸には、リン酸、硫酸、および硝酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸としては、カルボン酸、例えば、安息香酸、脂肪酸、酢酸およびプロピオン酸、ならびに少なくとも１つのカルボン酸官能基を有する任意の治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。モノテルペン（またはセスキテルペン）アルコールのエステルの例としては、カルボン酸エステル（例えば、ベンゾエートエステル、脂肪酸エステル（例えば、パルミテートエステル、リノレートエステル、ステアレートエステル、ブチリルエステルおよびオレエートエステル）、アセテート、プロピオネート（またはプロパノエート）およびホルメート）、ホスフェート、サルフェートおよびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）が挙げられるが、これらに限定されない。ウィキペディア－エステルＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｅｓｔｅｒから検索。
本発明で使用され得るモノテルペンの具体例は、ペリリルアルコール（一般にＰＯＨと略される）である。ペリリルアルコールの誘導体には、ペリリルアルコールカルバメート、ペリリルアルコールエステル、ペリリックアルデヒド（ｐｅｒｉｌｌｉｃ ａｌｄｅｈｙｄｅ）、ジヒドロペリル酸、ペリル酸、ペリリックアルデヒド（ｐｅｒｉｌｌｉｃ ａｌｄｅｈｙｄｅ）誘導体、ジヒドロペリル酸エステルおよびペリル酸エステルが含まれる。ペリリルアルコールの誘導体はまた、その酸化性および求核性／求電子性の付加誘導体を含み得る。米国特許公開第２００９００３１４５５号。米国特許第６，１３３，３２４号および第３，９５７，８５６号。ペリリルアルコールの誘導体の多くの例は、化学文献に報告されている（付録Ａ：ＣＡＳ Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ検索出力ファイル、２０１０年１月２５日検索を参照されたい）。
特定の実施形態では、ＰＯＨカルバメートは、クロロギ酸ペリリルの第１の反応物を、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）およびロリプラムなどの第２の反応物と反応させる工程を含むプロセスによって合成される。反応は、テトラヒドロフラン、およびｎ－ブチルリチウムなどの塩基の存在下で行われ得る。クロロギ酸ペリリルは、ＰＯＨをホスゲンと反応させることによって作製され得る。例えば、カルバメート結合を介してテモゾロミドとコンジュゲートしたＰＯＨは、テモゾロミドを塩化オキサリルと反応させ、続いてペリリルアルコールと反応させることによって合成され得る。反応は、１，２－ジクロロエタンの存在下で行うことができる。
本発明によって包含されるＰＯＨカルバメートは、４－（ビス－Ｎ，Ｎ’－４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルオキシカルボニル［５－（２，５－ジメチルフェニル）－３－トリフルオロメチルピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－オキソ－ピロリジン－１－カルボン酸４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルエステル、および（３－メチル４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｄ］［１，２，３，５］テトラジン－８－カルボニル）カルバミン酸－４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルエステルを含むが、これらに限定されない。これらの化合物を生成する化学反応の詳細は、以下の実施例に記載されている。
特定の実施形態では、ペリリルアルコール誘導体は、ペリリルアルコール脂肪酸エステル、例えばＰＯＨのパルミトイルエステルおよびＰＯＨのリノレオイルエステルであってもよく、その化学構造を以下に示す。
Figure 2024513969000005
Figure 2024513969000006
 モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、治療剤とコンジュゲートしたモノテルペン（またはセスキテルペン）であり得る。本発明に包含されるモノテルペン（またはセスキテルペン）抱合体は、化学的連結基を介して治療剤に共有結合したモノテルペン（またはセスキテルペン）を有する分子である。モノテルペン（またはセスキテルペン）抱合体中のモノテルペン（またはセスキテルペン）対治療剤のモル比は、１：１、１：２、１：３、１：４、２：１、３：１、４：１、または任意の他の適切なモル比であり得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）および治療剤は、カルバメート、エステル、エーテル結合、または任意の他の適切な化学官能基を介して共有結合していてもよい。モノテルペン（またはセスキテルペン）と治療剤がカルバメート結合を介してコンジュゲートしている場合、治療剤は、少なくとも１つのカルボン酸官能基を有する任意の薬剤、または少なくとも１つのアミン官能基を有する任意の薬剤であり得る。特定の例では、ペリリルアルコール抱合体は、化学的連結基を介して化学療法剤に共有結合したペリリルアルコールである。
本発明によれば、モノテルペン（またはセスキテルペン）とコンジュゲートされ得る治療剤としては、化学療法剤、ＣＮＳ障害（限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤ、精神障害、心理学的障害、精神病およびうつ病などの原発性変性神経障害を含む）の治療のための治療剤、免疫療法剤、血管新生阻害剤および降圧剤が挙げられるが、これらに限定されない。モノテルペンまたはセスキテルペンとコンジュゲートし得る抗癌剤は、癌細胞または対象に対する以下の効果の１つ以上を有し得る：細胞死；細胞増殖の減少；細胞数の減少；細胞増殖の阻害；アポトーシス；ネクローシス；有糸分裂破滅（ｍｉｔｏｔｉｃ ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）；細胞周期停止；細胞サイズの減少；細胞分裂の減少；細胞生存率の低下；細胞代謝の低下；細胞損傷または細胞毒性のマーカー；腫瘍収縮など、細胞損傷または細胞毒性の間接的指標；対象の生存率の改善；または望ましくない、不要な、もしくは異常な細胞増殖に関連するマーカーの消失。米国特許公開第２００８０２７５０５７号。モノテルペン（またはセスキテルペン）と少なくとも１つの治療剤との混合物および／または共製剤も本発明に包含される。
化学療法剤には、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、ビンカルカロイド、タキサン、エポチロン、酵素阻害剤、受容体拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケード）、および化学療法併用療法が含まれるが、これらに限定されない。
ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド（イホスファミド、トロフォスファミド）、クロラムブシル（メルファラン、プレドニムスチン）、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾシン；アルキルスルホネート、例えばブスルファン（マンノスルファン、トレオスルファン）；アジリジン、例えばカルボコン、トリアジコン、トリエチレンメラミン；ヒドラジン（プロカルバジン）；トリアゼン、例えばダカルバジンおよびテモゾロミド（ＴＭＺ）；アルトレタミンおよびミトブロニトールである。
トポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定的な例としては、Ｐｏｍｍｉｅｒ Ｙ．（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ６（１０）：７８９－８０２および米国特許公開第２００５１０２５０８５４号に記載されている、ＳＮ－３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カンポテシン、トポテカン、エキサテカンメシレート、９－ニトロカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、ルルトテカン、ルビテカン、シラテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、エキサテカン、ＢＮ－８０９２７、ＤＸ－８９５１ｆおよびＭＡＧ－ＣＰＴを含むカンポテシン誘導体；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２４）：７１０７－７１１６およびＧａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５－２８００に記載されている、ベルベルルビンおよびコラリンを含むプロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体；Ｍａｋｈｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９－１８２０に記載される、ベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジン、およびファガロニンを含むフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７（１０）：３５５８－３５６６に記載される、テルベンズイミダゾールおよびその誘導体；ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３－］２５、Ｃｒｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）：３１９１３１９４、およびＣｒｅｓｐｉ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１－８に記載される、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。二重トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤としては、限定されないが、サイントピン（Ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）および他のナフテセンジオン、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン－４－カルボキサミド、イントプリシン（Ｉｎｔｏｐｌｉｃｉｎｅ）および他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ－Ｉ０３および他の７Ｈ－インデノ［２，１－ｃ］キノリン－７－オン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ １１５７６および他のベンゾフェナジン、ＸＲ ５９４４および他の二量体化合物、７－オキソ－７Ｈ－ジベンズ［ｆ，ｉｊ］イソキノリンおよび７－オキソ－７Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピリミジン、ならびにＤｅｎｎｙ ａｎｄ Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９－３５３に記載されているアントラセニル－アミノ酸抱合体が挙げられる。いくつかの薬剤は、トポイソメラーゼＩＩを阻害し、ＤＮＡインターカレーション活性を有する、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）およびアントラセンジオン（ミトキサントロンおよびピキサントロン）などであるが、これらに限定されない。
小胞体ストレス誘導剤の例としては、ジメチル－セレコキシブ（ＤＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブおよびホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケード（ボルテゾミブ））が挙げられるが、これらに限定されない。
白金系化合物は、ＤＮＡアルキル化剤のサブクラスである。そのような薬剤の非限定的な例としては、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、トリプラチンテトラニトレート、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチン、およびＪＭ－２１６が挙げられる（ＭｃＫｅａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２３２－１２３７、および一般には、Ｓｅｒｉｅｓ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙの、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ ＦＯＲ ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ ＡＮＤ ＮＯＶＥＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ、Ａｎｇｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２００４を参照）。
「ＦＯＬＦＯＸ」は、結腸直腸癌を治療するために使用される併用療法の一種の略語である。それには、５－ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリンが含まれる。この治療に関する情報は、国立がん研究所のウェブサイトで入手可能である（ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ、最終アクセス日は２００８年１月１６日）。
「ＦＯＬＦＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸癌を治療するために使用される併用療法の一種の略語である。この療法には、５－ＦＵ、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびベバシズマブが含まれる。さらに、「ＸＥＬＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸癌を治療するために使用される別の併用療法であり、これには、オキサリプラチンおよびベバシズマブと組み合わせたカペシタビン（ゼローダ）として知られる５－ＦＵへのプロドラッグが含まれる。これらの治療に関する情報は、国立がん研究所のウェブサイトｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ、または２３から、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋのウェブサイトｎｃｃｎ．ｏｒｇで入手可能である（最終アクセス日は２００８年５月２７日）。
代謝拮抗剤の非限定的な例としては、葉酸系、すなわちジヒドロフォレートレダクターゼ阻害剤、例えばアミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセド；チミジレートシンターゼ阻害剤、例えばラルチトレキセド、ペメトレキセド；プリン系、すなわちアデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えばペントスタチン、チオプリン、例えばチオグアニンおよびメルカプトプリン、ハロゲン化／リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、またはグアニン／グアノシン：チオプリン、例えばチオグアニン；またはピリミジン系、すなわちシトシン／シチジン：低メチル化剤、例えばアザシチジンおよびデシタビン、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えばシタラビン、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビン、またはチミン／チミジレート：チミジレートシンターゼ阻害剤、例えばフルオロウラシル（５－ＦＵ）が挙げられる。５－ＦＵの等価物としては、そのプロドラッグ、類似体および誘導体、例えばＰａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ４：４７８－４８７に記載されている、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン（ドキシフルロジン）、ｌ－テトラヒドロフラニル－５－フルオロウラシル（フロラフール）、カペシタビン（ゼローダ）、Ｓ－Ｉ（テガフールと、２つのモジュレータ、５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジンおよびカリウムオキソネートとからなるＭＢＭＳ－２４７６１６）、ラリチトレキセド（トムデックス）、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ、ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１などが挙げられる。
ビンカルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
タキサンの例としては、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。エポチロンの例は、イアベピロン（ｉａｂｅｐｉｌｏｎｅ）である。
酵素阻害剤の例としては、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セレシクリブ）；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド；ロリプラム）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（チアゾフリン）；リポキシゲナーゼ阻害剤（マソプロコール）が挙げられるが、これらに限定されない。受容体拮抗剤の例としては、ＥＲＡ（アトラセンタン）；レチノイドＸ受容体（ベキサロテン）；および性ステロイド（テストラクトン）が挙げられるが、これらに限定されない。
チロシンキナーゼ阻害剤の例には、ＥｒｂＢに対する阻害剤：ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ラパチニブ、ネラチニブ）；ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ－ｋｉｔ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）、ＦＬＴ３（レスタウルチニブ）、ＰＤＧＦＲ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；およびＶＥＧＦＲ（バンデタニブ、セマキサニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ－ａｂｌ（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃ（ボスチニブ）およびヤヌスキナーゼ２（レスタウルチニブ）が含まれるが、これらに限定されない。
「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））は、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ－２の二重阻害剤である。ラパチニブは、トラスツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、５－フルオロウラシルおよびロイコボリン）との併用に加えて、抗癌単独療法としていくつかの臨床試験で調査されている。現在、転移性乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、腎癌および膀胱癌の経口治療の第ＩＩＩ相試験中である。
ラパチニブの化学的等価物は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、あるいはＨＥＲ－１阻害剤またはＨＥＲ－２阻害剤である小分子または化合物である。いくつかのＴＫＩは、有効な抗腫瘍活性を有することが見出されており、承認されているか、または臨床試験中である。そのような例としては、限定されないが、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、イレッサ（ゲフィチニブ）、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１；グリベック）、エルロチニブ（ＯＳＩ－１７７４；タルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、スーテント（ＳＵＩ １２４８）およびレフルトモミド（ＳＵ１０ｌ）が挙げられる。
ＰＴＫ／ＺＫは、全てのＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、ｃ－ＫＩＴおよびｃ－Ｆｍｓを標的とする広範な特異性を有するチロシンキナーゼ阻害剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ ６（８）：７８７－７９４。ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ－１（Ｆｌｔ－１）、ＶＥＧＦＲ－２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ－１）およびＶＥＧＦＲ－３（Ｆｌｔ－４）を含むＶＥＧＦを結合する全ての公知の受容体の活性を阻害することによって、血管形成およびリンパ管形成を遮断する標的化薬物である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１－［４－クロロアニリノ］－４－［４－ピリジルメチル］フタラジンスクシネート、または１－フタラジンアミン、Ｎ－（４－クロロフェニル）－４－（４－ピリジニルメチル）－ブタンジオエート（１：１）である。ＰＴＫ／ＴＫの異名および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＣＧＰ－７９７８７、ＤＥ－００２６８、ＰＴＫ－７８７、ＰＴＫ７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、ＺＫ ２２２５８４およびＺＫとして知られている。
モノテルペンまたはセスキテルペンとコンジュゲートすることができる化学療法剤としては、アムサクリン、トラベクチン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三酸化ヒ素、アスパラギン枯渇剤（ｄｅｐｌｅｔｅｒ）アスパラギナーゼ／ペガスパルガーゼ）、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムス、およびボリノスタットも挙げることができる。
モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、血管新生阻害剤とコンジュゲートされ得る。血管新生阻害剤の例としては、限定されないが、アンジオスタチン、アンジオザイム、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ阻害剤、バチマスタット、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ－２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ３、ＨｕＭＶ８３３カンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＣ－５０１３、６－Ｏ－（クロロアセチル－カルボニル）－フマギロール、ＣＯＬ－３、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ダルテパリン、ＥＭＤ １２１９７４（シレンギチド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲニステイン、ハロフギノン臭化水素酸塩、Ｉｄ１、Ｉｄ３、ＩＭ８６２、メシル酸イマチニブ、ＩＭＣ－ＩＣ１１誘導性タンパク質１０、インターフェロン－α、インターロイキン１２、ラベンデュスチンＡ、ＬＹ３１７６１５またはＡＥ－９４１、マリマスタット、ムスピン、酢酸メドロキシプレプロゲステロン、Ｍｅｔｈ－１、Ｍｅｔｈ－２、２－メトキシエストラジオール（２－ＭＥ）、ネオバスタット、オテオポンチン切断産物（ｏｔｅｏｐｏｎｔｉｎ ｃｌｅａｖｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）、ＰＥＸ、色素上皮増殖因子（ＰＥＧＦ）、血小板因子４、プロラクチン断片、増殖関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＺＤ６４７４、組換えヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、レスチン、スクアラミン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ－４７０、トロポニン－ｌ、バソスタチン、ＶＥＧ１、ＶＥＧＦ－ＴｒａｐおよびＺＤ６４７４が挙げられる。
血管新生阻害剤の非限定的な例には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ－１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ－１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、ペントサンポリ硫酸、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤を含む）、およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）も含まれる。
血管形成を調節または阻害し、モノテルペンまたはセスキテルペンとコンジュゲートされ得る他の治療剤としては、凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤が挙げられ、限定されないが、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能線溶阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）を含む。米国特許公開第２００９０３２８２３９号。米国特許第７，６３８，５４９号。
降圧剤の非限定的な例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン（またはコザール）、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン（またはディオバン）、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン（またはアムロジン）、エホニジピン、ニカルジピンなど）、利尿薬、レニン阻害剤（例えば、アリスキレンなど）、アルドステロン拮抗剤（例えば、スピロノラクトン、エプレレノンなど）、β遮断薬（例えば、メトプロロール（またはトポロール）、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、血管拡張薬（例えば、ナイトレート、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬または活性化薬、プロスタサイクリンなど）、アンジオテンシンワクチン、クロニジンなどが挙げられる。米国特許公開第２０１００１１３７８０号。
モノテルペン（またはセスキテルペン）とコンジュゲートされ得る他の治療剤としては、セルトラリン（ゾロフト）、トピラマート（トパマックス）、デュロキセチン（サインバルタ）、スマトリプタン（イミトレックス）、プレガバリン（リリカ）、ラモトリギン（ラミクタール）、バラシクロビル（バルトレックス）、タンスルホシン（フロマックス）、ジドブジン（コンビビル）、ラミブジン（コンビビル）、エファビレンツ（サスティバ）、アバカビル（エプジコム）、ロピナビル（カレトラ）、ピオグリタゾン（アクトス）、デスロラチジン（クラリネックス）、セチリジン（ジルテック）、ペントプラゾール（プロトニックス）、ランソプラゾール（プレバシド）、レベプラゾール（アシフェックス）、モキシフロキサシン（アベロックス）、メロキシカム（モービック）、ドルゾラミド（トラスポット）、ジクロフェナク（ボルタレン）、エンラプリル（バソテック）、モンテルカスト（シングレア）、シルデナフィル（バイアグラ）、カルベジロール（コレグ）、ラミプリル（デリックス）が挙げられる。
表１は、モノテルペン（またはセスキテルペン）とコンジュゲートすることができる医薬品を列挙しており、医薬品の構造およびコンジュゲーションのための好ましい誘導体を含む。
Figure 2024513969000007
Figure 2024513969000008
Figure 2024513969000009
Figure 2024513969000010
Figure 2024513969000011
Figure 2024513969000012

モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってアッセイすることができる。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の純度をアッセイし、不純物の存在を決定するための他の技術には、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析（ＭＳ）、ＧＣ－ＭＳ、赤外分光法（ＩＲ）、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が含まれるが、これらに限定されない。キラル純度は、キラルＧＣまたは旋光の測定によって評価することができる。
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、結晶化などの方法によって、または誘導体の固有の物理化学的特性（例えば、溶解度または極性）に従って不純物からモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を分離することによって精製することができる。したがって、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、当技術分野で公知の適切な分離技術、例えば分取クロマトグラフィー、（分別）蒸留、または（分別）結晶化によってモノテルペン（またはセスキテルペン）から分離することができる。
本発明はまた、モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を使用して、癌または他の神経系障害などの疾患を治療する方法を提供する。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、単独で、または放射線、手術もしくは化学療法剤と組み合わせて投与され得る。モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体はまた、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗生物質と同時投与され得る。薬剤は、同時または順次に投与され得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、他の活性薬剤の投与前、投与中または投与後に投与することができる。
モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、放射線療法と組み合わせて使用され得る。一実施形態では、本発明は、悪性グリオーマ細胞などの腫瘍細胞を放射線で治療する方法であって、細胞を有効量のモノテルペン誘導体、例えばペリリルアルコールカルバメートで治療し、次いで放射線に曝露する方法を提供する。モノテルペン誘導体治療は、放射線照射の前、最中および／または後であり得る。例えば、モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体は、放射線療法の開始の１週間前から連続的に投与され、放射線療法の完了後２週間継続され得る。米国特許第５，５８７，４０２号および第５，６０２，１８４号。
一実施形態では、本発明は、悪性グリオーマ細胞などの腫瘍細胞を化学療法で治療する方法であって、細胞を有効量のモノテルペン誘導体、例えばペリリルアルコールカルバメートで治療し、次いで化学療法に曝露する方法を提供する。モノテルペン誘導体治療は、化学療法の前、最中および／または後であり得る。
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、神経系癌、例えば悪性グリオーマ（例えば、星細胞腫、退形成星細胞腫、多形性膠芽腫）、網膜芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫（グレードＩ）、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫、および頭蓋底癌の治療に使用され得る。本明細書で使用される場合、「神経系腫瘍」という用語は、対象が神経系細胞の悪性増殖を有する状態を指す。
本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体によって治療することができる癌には、肺癌、耳、鼻および咽喉癌、白血病、結腸癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、乳癌、造血器腫瘍、卵巣癌、基底細胞癌、胆道癌膀胱癌；骨癌；乳癌；子宮頸癌；絨毛癌；結腸直腸癌；結合組織癌；消化器系の癌；子宮内膜癌；食道癌；眼の癌；頭頸部癌；胃癌；上皮内新生物；腎臓癌；喉頭癌；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む白血病；肝臓癌；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、および咽頭）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎臓癌；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系の癌、ならびに他の癌腫および肉腫が含まれるが、これらに限定されない。米国特許第７，６０１，３５５号。
本発明の組成物は、皮膚疾患および障害の予防および治療においてそれらの活性を示すことが実証されている。いくつかの実施形態では、これらの組成物は、ＵＶ照射によって引き起こされる皮膚損傷を予防および治療することが実証されている。ＵＶ照射によって引き起こされる皮膚損傷は、萎縮、色素変化、しわ、および悪性腫瘍からなる群から選択され得る。悪性腫瘍は皮膚癌であり得る。皮膚癌の最も一般的な３つのタイプは、基底細胞癌、扁平上皮癌、および悪性黒色腫である。Ｄ’Ｏｒａｚｉｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０１３ Ｊｕｎ ７；１４（６）：１２２２２－４８．
太陽スペクトルの一部は、約２９０～３，０００ナノメートル（ｎｍ）の範囲の電磁エネルギーの波長を含む。この範囲は、種々の領域、すなわち、（１）紫外線領域（２９０～４００ｎｍ）、（２）可視領域（４００～７６０ｎｍ）、および（３）近赤外線領域（＞７６０ｎｍ）に区分することができる。さらに、紫外線領域は、任意にＵＶＡ、ＵＶＢおよびＵＶＣ帯域と呼ばれる３つの帯域に区分されている。
ＵＶＢ帯域は、２９０ｎｍ～３２０ｎｍに及ぶ。これは日焼けの主な原因であり、皮膚の色素沈着反応を刺激するのに最も有効でもある。太陽からのＵＶＣ放射（２００～２８０ｎｍ）は地球の表面に到達しないが、殺菌灯や高圧および低圧水銀アーク灯などの人工的な供給源から、この範囲の放射に遭遇する可能性がある。しかしながら、本発明の目的では、ＵＶＣ放射を防ぐための保護は、一般に、すなわち、ＵＶＡおよびＵＶＢ放射線によってもたらされる危険性と対比して大きな関心事ではない。３２０～４００ｎｍに及ぶＵＶＡ帯域も、色素沈着反応を引き起こし得る。ＵＶＡ放射も日焼けを引き起こす可能性があるが、その能力はＵＶＢ放射よりも低い。
しかしながら、ＵＶＡ放射曝露の量は増加している。これは、ほとんどの日焼け止め剤がＵＶＢ放射のみを効果的に遮断するという事実に起因する。上述のように、ＵＶＢ放射は、ＵＶＡ放射線よりも色素沈着反応および熱傷反応を引き起こす能力が高い。したがって、人はＵＶＢ放射を遮断する日焼け止め剤を使用している場合、日焼け／熱傷の即時の影響が現れないので、長期間日差しの下に留まる傾向がある。問題は、ＵＶＡがさらに皮膚に浸透しており、すぐに明らかな影響を引き起こすわけではないが、長期の損傷を引き起こしていることである。近年、ＵＶＢ放射と同様に、ＵＶＡ放射が皮膚に有害であることが十分に実証されている。実際、最新のデータは、これらの波長（ＡおよびＢ）を含む日射が、現在、毎年の全新規癌の３０～４０％を占める皮膚癌の寄与原因であることを明らかにしている。米国だけでも、５０万件の皮膚癌が今年新たに報告され、その数は今後も増加し続けると予想される。ＵＶＡ放射は、ＵＶＢ放射によって損傷を受けた細胞を修復する酵素を阻害することによって皮膚癌を促進することが示されている。ＵＶＡ放射はまた、ＵＶＢ放射よりも皮膚に深く浸透し、血管の変化および皮膚の早発老化を引き起こすので、ＵＶＢ光線によって生じる損傷を増大させる（例えば、Ｈｕｒｗｉｔｚ、Ｓｉｄｎｅｙ、「Ｔｈｅ Ｓｕｎ ａｎｄ Ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ」、Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ；１４：６（１９８８年６月）ｐ．６５７を参照されたい）。したがって、日焼け止め剤の目標は、最小限の副作用でＵＶＡおよびＵＶＢ両方の放射からユーザを保護することであるべきである。この目的は、現在入手可能な日焼け止め製品の使用では十分に達成されていない。
局所用日焼け止め製品は、２つの広いカテゴリー、すなわち有機および無機（物理的）日焼け止めに分類することができる。
市販の日焼け止め製品は、約３～約２６％の１つ以上のＵＶ吸収性化学物質を含有する。薄膜として、すなわち約１０～１５μｍの厚さで皮膚の表面に塗布されると、これらの化学物質はフィルタとして作用し、表皮の細胞へのＵＶ放射の透過を減少させる。これらの日焼け止め剤は、典型的には、クリーム、油、ローション、アルコールまたはゲルビヒクルで塗布され、可視光吸収性化学物質を含まないため、通常無色である。
図２１Ａ～図２１Ｄは、１２－０－テトラデカノイルホルボール－１３－アセテートのアセトン溶液（ａｓＴＰＡ）（ａｓＴＰＡ）を７日間連続して、対照群を除く全てのＳＫＨ－１ヘアレスマウスの背部に毎日皮膚塗布することによる皮膚炎症の誘導を示す。この目的のために、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、１００μＬのａｓＴＰＡ（２０μｇのＴＰＡに相当）を塗布した。ＴＰＡが蒸発するとすぐに、マウスをケージに戻した。その後、毎日新たに調製した１０ｍｇ／ｋｇのＰＯＨ－ＬＡ抱合体でマウスを処置した。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体をグリセロール：エタノール（９０：１０）中に製剤化し、対照動物にはグリセロール：エタノールビヒクルのみを投与した。５０μＬのＰＯＨ－ＬＡ抱合体製剤またはビヒクルを、３日間の前処置期間にわたってマウスの臀部側面にかけた。これらの３日後、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体製剤およびビヒクルの継続した塗布と共に、ａｓＴＰＡを７日間塗布した。マウスを１０日間の最後に撮影した。図２１Ａおよび図２１Ｂでは、ＴＰＡを、グリセロール：エタノールビヒクルのみで使用したが、図２１Ｃおよび図２１Ｄでは、ＴＰＡをＰＯＨ－ＬＡ抱合体製剤と共に使用した。
図２２Ａ～図２２Ｅは、ＵＶ誘導性皮膚炎症および損傷の予防を示す。対象マウスに短波長ＵＶランプ（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）を照射した。このランプのピークスペクトル出力は約３１０ｎｍであり、２６０ｎｍ未満で検出可能なエネルギーはなく、２６０～２８０ｎｍ（ＵＶ－Ｃ）で約０．６％、２８０～３２０ｎｍ（ＵＶ－Ｂ）で７２．７％、３２０～４００ｎｍ（ＵＶ－Ａ）で２６．７％であった。照射当たりのＵＶ－Ｂの放射線量は、ＵＶモニターで確認される通り、第１週目では５４ｍＪ／ｃｍ２、第２週目では７２ｍＪ／ｃｍ２、第３週目では９０ｍＪ／ｃｍ２、残りの週では１０８ｍＪ／ｃｍ２に設定した。
ＳＫＨ－１ヘアレスマウスを、毎日新たに調製した１０ｍｇ／ｋｇのＰＯＨ－ＬＡ抱合体で処置した。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体をグリセロール：エタノール（９０：１０）中に製剤化し、対照動物にはグリセロール：エタノールビヒクルのみ、または市販の日焼け止め（Ｗｅｌｌ＆Ｇｏｏｄ Ｓｕｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｗｉｐｅｓ ＳＰＦ １５）を投与した。追加の試験群を、グリセロール：エタノールビヒクル中に製剤化されたＰＯＨ、またはグリセロール：エタノールビヒクル中に製剤化されたリノール酸で処置した。５０μＬの各製剤を、ＵＶ光に曝露した面積１ｃｍ２の領域にかけた。マウスを、ＵＶ光への曝露後にそれぞれの製剤で処置した。図２２Ａでは、マウスを日焼け止めで処置した。図２２Ｂでは、マウスをＰＯＨで処置した。図２２Ｃでは、マウスをリノール酸で処置した。図２２Ｄでは、マウスをＰＯＨ－ＬＡ抱合体で処置した。図２２Ｄでは、マウスをグリセロール：エタノールビヒクルのみで処置した。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体、ＰＯＨまたはリノール酸溶液を皮膚表面に穏やかに広げ、風乾させた。日焼け止めのマウスは、日焼け止めタオレットで曝露領域を穏やかに拭いた。この曝露および処置を最大１０週間続けた。実験期間を通して、動物を写真撮影し、体重を測定した。実験期間の終わりに、マウスを写真撮影し、安楽死させた後、皮膚および採血した。血液を炎症のマーカーについて分析し、皮膚の曝露領域からＤＮＡを回収し、ＤＮＡ損傷のマーカーについて分析した。
図２３は、ＵＶＢランプ（３１０ｎｍ）の照射による太陽光のシミュレーションを示す。光毒性試験チャンバ内で照射を行い、約３１０ｎｍのスペクトル出力を提供するＵＶ－Ｂランプを取り付けた。ＵＶＲの供給源は、短波長ＵＶランプ（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）であった。このランプのピークスペクトル出力は約３１０ｎｍであり、２６０ｎｍ未満で検出可能なエネルギーはなく、２６０～２８０ｎｍ（ＵＶ－Ｃ）で約０．６％、２８０～３２０ｎｍ（ＵＶ－Ｂ）で７２．７％、３２０～４００ｎｍ（ＵＶ－Ａ）で２６．７％であった。照射当たりのＵＶ－Ｂの放射線量は、ＵＶモニターで確認される通り、第１週目では５４ｍＪ／ｃｍ２、第２週目では７２ｍＪ／ｃｍ２、第３週目では９０ｍＪ／ｃｍ２、残りの週では１０８ｍＪ／ｃｍ２に設定した。各照射事象は１０分の長さであった。
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体、リノール酸、ＰＯＨ、およびリノール酸とＰＯＨとの付加的組み合わせを、最終濃度１０ｎＭになるようにそれぞれ５０μＬでグリセロール：エタノール（９０：１０ｖｏｌ／ｖｏｌ）に懸濁し、治療のためにＵＶ－Ｂ曝露後の各ＳＫＨ－１ヘアレスマウスに塗布した。日焼け止めのマウスは、日焼け止めタオレットで曝露領域を穏やかに拭いた。図２３Ａは、照射前のマウスを示す。図２３Ｂでは、マウスをグリセロール：エタノールビヒクルのみで処置した。図２３Ｃでは、マウスをＰＯＨで処置した。図２３Ｄでは、マウスをリノール酸で処置した。図２３Ｅでは、マウスをリノール酸とＰＯＨの混合物で処置した。図２３Ｆでは、マウスをＰＯＨ－ＬＡ抱合体で処置した。図２３Ｇでは、マウスを日焼け止めで処置した。ＵＶ－Ｂ曝露組織へＰＯＨ－ＬＡ抱合体を塗布すると、未処置対照（Ｂ）、またはＰＯＨ－ＬＡ抱合体の個々の成分を単独で（ＰＯＨ－ＣおよびＬＡ－Ｄ）、混合して（Ｅ）、または日焼け止めと共に（Ｇ）塗布した場合と比較して、観察可能な皮膚損傷の量が制限される。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体（Ｆ）を除く全ての曝露および処置群では、曝露および処置後の５週間で皮膚は乾燥した発赤皮膚を呈し、多くは損傷を伴った。リノール酸、ＰＯＨ、およびリノール酸－ＰＯＨの混合物は全て損傷を示した。一方で、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体の曝露および処置マウスの皮膚は、曝露されない対照マウスの皮膚と同じように見えた。
リノール酸－ＰＯＨ混合物のマウスを、残りの、したがって写真の異なる背景と比較して連続的に試験した。しかしながら、乾燥して赤くなった皮膚は、この群でもはっきりと観察される。
図２４Ａ～図２４Ｄは、ＵＶＢランプ（３１０ｎｍ）の照射による太陽光のシミュレーションを示す。光毒性試験チャンバ内で照射を行い、約３１０ｎｍのスペクトル出力を提供するＵＶ－Ｂランプを取り付けた。ＵＶＲの供給源は、短波長ＵＶランプ（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）であった。このランプのピークスペクトル出力は約３１０ｎｍであり、２６０ｎｍ未満で検出可能なエネルギーはなく、２６０～２８０ｎｍ（ＵＶ－Ｃ）で約０．６％、２８０～３２０ｎｍ（ＵＶ－Ｂ）で７２．７％、３２０～４００ｎｍ（ＵＶ－Ａ）で２６．７％であった。照射当たりのＵＶ－Ｂの放射線量は、ＵＶモニターで確認される通り、第１週目では５４ｍＪ／ｃｍ２、第２週目では７２ｍＪ／ｃｍ２、第３週目では９０ｍＪ／ｃｍ２に設定した。
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体（図２４Ａ）、リノール酸（図２４Ｂ）、ＰＯＨ（図２４Ｃ）、およびリノール酸とＰＯＨとの付加的組み合わせ（図２４Ｄ）を、最終濃度１０ｎＭになるようにそれぞれ５０μＬでグリセロール：エタノール（９０：１０ｖｏｌ／ｖｏｌ）に懸濁し、治療のためにＵＶ－Ｂ曝露後の各マウスに塗布した。ＵＶ－Ｂ曝露組織へＰＯＨ－ＬＡ抱合体を塗布すると、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体の個々の成分の単独または混合物と比較して、観察可能な皮膚損傷の量が制限される。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体を除く全ての曝露および処置群では、曝露および処置後の３週間で皮膚は乾燥した発赤皮膚を呈し、多くは損傷を伴った。リノール酸、ＰＯＨ、およびリノール酸－ＰＯＨの混合物は全て損傷を示した。一方、曝露および処置されたマウスのＰＯＨ－ＬＡ抱合体の皮膚は損傷を示さなかった。
本発明はまた、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、心理学的障害、精神病およびうつ病などの原発性変性神経障害を含むＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。治療は、モノテルペンまたはセスキテルペン誘導体を単独で、またはパーキンソン病、アルツハイマー病、もしくは心理学的障害の治療に使用される現在の薬物と組み合わせて使用することからなり得る。
本発明はまた、免疫調節療法応答を改善する方法を提供し、それは、免疫調節治療の前または間に、細胞を有効量のモノテルペンまたはセスキテルペン誘導体、例えばペリリルアルコールカルバメートに曝露する工程を含む。好ましい免疫調節剤は、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインなどのサイトカインである。
本組成物は、限定されないが、鼻腔内、経口、経皮、眼、腹腔内、吸入、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下、インプラント、膣、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、舌下、粘膜、眼、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支およびリンパ投与を含む、当技術分野で公知の任意の方法によって投与され得る。局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾル、発泡体などの形態であり得る。鼻腔内製剤は、スプレーとして、または液滴で送達することができる。経皮製剤は、経皮パッチまたはイオン導入を介して投与され得る。吸入製剤は、ネブライザーまたは同様の装置を用いて送達することができる。組成物はまた、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
図２５Ａ～図２５Ｃは、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後のサイトカインレベルの変化を示す。非曝露対照マウス（図示せず）と比較すると、ＩＬ－１β（図２５Ａ）、ＩＬ－６（図２５Ｂ）およびＴＮＦ－α（図２５Ｃ）の血清レベルは、処置された、および処置されない両方の、全ての光曝露群で有意に増加した。ＩＬ－１βについては、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体は最低の血清レベルの増加（６．４±２．５ｐｇ／ｍＬ）をもたらしたが、未処置動物は最高の増加（１０．４±３．１ｐｇ／ｍＬ）を有し、リノール酸およびＰＯＨ処置動物の両方が中間レベル（８．３±２．１ｐｇ／ｍＬおよび８．５±３．０ｐｇ／ｍＬ）を示した。これらの３つの群間の差は、いずれも有意ではなかった。ＩＬ－６レベルは、未処置群（２４．６±３．２ｐｇ／ｍＬ）と比較してＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置動物において有意に低いままであったが（ｉｖ群、１５．２±４．１ｐｇ／ｍＬ）、中間レベルが、リノール酸群（１８．３±３．４ｐｇ／ｍＬ）およびＰＯＨ処置群（１７．９±２．８ｐｇ／ｍＬ）の両方において観察された。同様に、ＴＮＦ－αレベルは、リノール酸群（１２６．９±１４．６ｐｇ／ｍＬ）および未処置（１５７．７±２２．８ｐｇ／ｍＬ）と比較してＰＯＨ－ＬＡ抱合体で有意に低かったが（７２．６±２２．８ｐｇ／ｍＬ）、ＰＯＨ群動物は中間レベル（１０３．２±１８．０ｐｇ／ｍＬ）を有していた。
図２６Ａおよび図２６Ｂは、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後に生じるＤＮＡ損傷を示す。動物を安楽死させた後、皮膚組織を動物の背部から採取し、ホルマリンで固定し、分析のために処理した。紫外線（ＵＶ）光の吸収は、ＤＮＡ損傷の２つの主要な型、シクロブタンピリミジン二量体（ＣＰＤ）およびピリミジン（６－４）ピリミジン光生成物（６－４ＰＰ）をもたらす。ＵＶ曝露マウス皮膚抽出ＤＮＡと比較するためのＵＶ ＤＮＡ損傷標準を使用した。標準ＤＮＡおよび試料ＤＮＡの両方を最初に熱変性させ、その後９６ウェルＤＮＡ高結合プレートに吸着させる。試料または標準中に存在する６－４ＰＰ（図２６Ａ）およびＣＰＤ（図２６Ｂ）を、抗６－４ＰＰまたはＣＰＤ抗体、続いてＨＲＰコンジュゲート二次抗体でプローブする。未知試料中の６－４ＰＰまたはＣＰＤ含有量は、１，０００～１．５６ｎｇ／ｍｌの所定のＣＰＤ－ＤＮＡ標準から調製された標準曲線と比較することによって決定される。明らかなように、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置マウスではＤＮＡ損傷が少なかった。皮膚は、重要なバリア、感覚および免疫機能を有し、生物の健康および完全性に寄与する。生物全体を脅かす広範な皮膚損傷は、即時かつ効果的な治療を必要とする。創傷治癒は自然な応答であるが、熱傷および糖尿病などの重篤な状態ではこのプロセスが不十分であり、効果的な治療が達成できない。表皮幹細胞（ＥＰＳＣ）は多能性細胞型であり、機能性表皮の形成および分化に専念している。
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体は、細胞タンパク質の活性化を増強することが示されている。さらに、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体は、幹細胞活性化を介して皮膚再生を刺激することが示されている。
アクチビンは、増殖因子および分化因子のトランスフォーミング増殖因子－βファミリーのメンバーである。アクチビンの生物学的活性は、アクチビンを捕捉し、したがってそれらの生物学的活性を阻害する、分泌糖タンパク質フォリスタチンによって調節される。フォリスタチンは、皮膚創傷におけるケラチノサイト増殖を制御する。最も重要なことに、ケラチノサイトにおけるアクチビンの活性化の制限が創傷治癒プロセスに有益であることが示されている。図２７Ａ～図２７Ｃは、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体（図２７Ａ）、ＰＯＨ、（図２７Ｂ）およびリノール酸（図２７Ｃ）でのフォリスタチンの活性化による皮膚の染色を示す。
α６β４インテグリンは、ヘミデスモソームの成分であり、基底膜のラミニン３２２（以前はラミニン５と呼ばれていた）を結合する。上皮細胞におけるα６β４インテグリンは、ヘミデスモソームの形成を介して皮膚組織を強化および安定化するのに不可欠な役割を果たす。図２７Ｄ～図２７Ｆは、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体（図２７Ｄ）、ＰＯＨ（図２７Ｅ）およびリノール酸（図２７Ｆ）でのα６β４インテグリンの活性化による皮膚の染色を示す。
Ｙａｐ１は、表皮幹細胞の増殖および組織拡大の重要なモジュレータである。α－カテニンは、１４－３－３およびＰＰ２Ａホスファターゼとの相互作用を調節することによって、Ｙａｐ１活性およびリン酸化を制御する。これは、表皮幹細胞の増殖能の決定因子としての、および哺乳動物皮膚における「クラウドコントロール」分子回路の重要なエフェクターとしてのＹａｐ１の同定を助ける。図２７Ｇ～図２７Ｉは、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体（図２７Ｇ）、ＰＯＨ（図２７Ｈ）およびリノール酸（図２７Ｉ）でのＹａｐ１の活性化による皮膚の染色を示す。
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体は、細胞タンパク質の活性化を増強することが示されている。さらに、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体は、幹細胞活性化を介して皮膚再生を刺激することが示されている。
このような医薬組成物を調製するために、１つ以上のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体を、従来の医薬配合技術に従って、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または賦形剤と混合することができる。本発明の組成物に使用することができる薬学的に許容される担体は、標準的な薬学的担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水、およびエマルジョン、例えば油／水エマルジョンまたは水／油エマルジョン、および様々な種類の湿潤剤のいずれかを包含する。組成物は、固体医薬賦形剤、例えばデンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等をさらに含有することができる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および多様な油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）から選択され得る。特に注射液用の液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０）を参照されたい。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定の障害または疾患を治療するか、あるいは障害または疾患を治療する薬理学的応答を得るのに十分な量である。最も有効な投与手段および投与量を決定する方法は、療法に使用される組成物、療法の目的、治療される標的細胞、および治療される対象によって異なり得る。治療投与量は、一般に、安全性および有効性を最適化するために滴定され得る。治療する医師によって選択される用量レベルおよびパターンで、単回投与または複数回投与を行うことができる。適切な用量製剤および薬剤を投与する方法は、当業者によって容易に決定することができる。例えば、組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載される化合物が別の薬剤または療法と同時投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用される場合よりも少なくてもよい。
経皮製剤は、セルロース媒体、例えばメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのチキソトロピーまたはゼラチン状担体に活性剤を組み込むことによって調製され得、次いで、得られた製剤は、使用者の皮膚と皮膚して固定されるように適合された経皮デバイスに包装される。組成物がゲルの形態である場合、組成物は、患者の膜、例えば、肩または上腕および／または上部胴体の皮膚、好ましくは無傷で清潔で乾燥した皮膚に擦り付けられ、患者の血清へのモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体の送達に十分な期間にわたってその上に維持され得る。ゲル形態の本発明の組成物は、チューブ、サシェ、計量ポンプに含まれていてもよい。そのようなチューブまたはサシェは、組成物の１つの単位用量または２つ以上の単位用量を含み得る。計量ポンプは、組成物の１回の計量用量を分配することが可能であり得る。
本発明はまた、鼻腔内投与のための上記の組成物を提供する。したがって、組成物は、透過促進剤をさらに含むことができる。Ｓｏｕｔｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｎａｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２０００。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、液体形態、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液、滴剤で、または固体形態、例えば粉末、ゲル、もしくは軟膏で鼻腔内投与され得る。鼻腔内薬剤を送達するための装置は、当技術分野において周知である。経鼻薬物送達は、これらに限定されないが、鼻腔内吸入器、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、鼻腔スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、滴下器、スクイーズボトル、ネブライザー、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧式吸入器、注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）、および双方向装置を含む装置を使用して行うことができる。経鼻送達装置は、正確な有効投与量を鼻腔に投与するために計量することができる。経鼻送達装置は、単一の単位送達用または複数の単位送達用であり得る。特定の例では、Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｌｌ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）のＶｉａＮａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｔｏｍｉｚｅｒを本発明で使用することができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ）。本発明の化合物はまた、チューブ、カテーテル、シリンジ、パックテイル（ｐａｃｋｔａｉｌ）、綿球、鼻部タンポンまたは粘膜下注入によって送達され得る。米国特許公開第２００９０３２６２７５号、第２００９０２９１８９４号、第２００９０２８１５２２号および第２００９０３１７３７７号。
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、標準的な手順を使用してエアロゾルとして製剤化することができる。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、溶媒の有無にかかわらず製剤化され得、担体の有無にかかわらず製剤化され得る。製剤は、溶液であってもよく、または１つ以上の界面活性剤を含む水性エマルジョンであってもよい。例えば、エアロゾルスプレーは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または他の適切なガスを含む加圧容器から生成され得る。投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。ポンプスプレーディスペンサは、計量された用量または特定の粒子もしくは液滴サイズを有する用量を分配することができる。本明細書で使用される場合、「エアロゾル」という用語は、気体中の微細な固体粒子または液体溶液の液滴の懸濁液を指す。具体的には、エアロゾルは、ＭＤＩ、ネブライザーまたはミスト噴霧器などの任意の適切な装置で生成され得るような、モノテルペン（またはセスキテルペン）の液滴のガス媒介性懸濁液を含む。エアロゾルはまた、空気または他のキャリアガス中に懸濁された本発明の組成物の乾燥粉末組成物を含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ６：２７３－３１３。Ｒａｅｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２７：１４３－１５９．
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、鼻腔注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）によって送達されるミクロスフェアなどの形態の粉末として鼻腔に送達され得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、固体表面、例えば担体に吸収され得る。粉末またはミクロスフェアは、乾燥した、空気を必要としない形態で投与され得る。粉末またはミクロスフェアは、注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）の容器に貯蔵されてもよい。あるいは、粉末またはミクロスフェアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または経鼻投与に適合した他の単回投与単位に充填されてもよい。
医薬組成物は、例えば、ゲル、軟膏、鼻エマルジョン、ローション、クリーム、鼻部タンポン、スポイト、または生体接着性ストリップの形態で、鼻腔内に組成物を直接配置することによって鼻腔に送達することができる。特定の実施形態では、例えば吸収を促進するために、鼻腔内での医薬組成物の滞留時間を延長することが望ましい場合がある。したがって、医薬組成物は、任意選択的に、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖）、ペクチン（または、鼻粘膜に適用されるとゲルのように増粘するか、もしくは乳化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサンおよび／またはセルロース（例えば、メチルまたはプロピル；ヒドロキシルまたはカルボキシ；カルボキシメチルまたはヒドロキシプロピル）と共に製剤化され得る。
精製されたモノテルペン（またはセスキテルペン）を含有する組成物は、気道、すなわち肺への経口吸入によって投与することができる。
吸入可能な薬剤用の典型的な送達システムには、ネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、および定量吸入器（ＭＤＩ）が含まれる。
ネブライザー装置は、液体の形態の治療薬をミストとして噴霧させる高速空気流を生成する。治療剤は、適切なサイズの粒子の溶液または懸濁液などの液体形態で製剤化される。一実施形態では、粒子は微粒子化される。「微粒子化された」という用語は、約９０％以上の粒子の直径が約１０μｍ未満である、と定義される。適切なネブライザー装置は、例えばＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、ドイツ）によって市販されている。他のネブライザー装置としては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ならびに、例えば米国特許第７，５６８，４８０号および第６，１２３，０６８号、および国際公開第９７／１２６８７号に開示されているものが挙げられる。モノテルペン（またはセスキテルペン）は、ネブライザー装置で使用するために、水溶液または液体懸濁液として製剤化することができる。
ＤＰＩ装置は、典型的には、吸気中に患者の気流中に分散させることができる自由流動性粉末の形態の治療剤を投与する。本発明では、外部エネルギー源を使用するＤＰＩ装置も使用することができる。自由流動性粉末を達成するために、治療剤を適切な賦形剤（例えば、ラクトース）と共に製剤化することができる。乾燥粉末製剤は、例えば、約１μｍ～１００μｍの粒径を有する乾燥ラクトースをモノテルペン（またはセスキテルペン）の微粒子化粒子と組み合わせ、乾燥ブレンドすることによって作製することができる。あるいは、モノテルペンは、賦形剤なしで製剤化することができる。製剤は、乾燥粉末ディスペンサに、または乾燥粉末送達装置で使用するための吸入カートリッジもしくはカプセルに装填される。市販されているＤＰＩ装置の例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、Ｎ．Ｃ．）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号明細書を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）が挙げられる。適切なＤＰＩ装置のさらなる例は、米国特許第５，４１５，１６２号、第５，２３９，９９３号、および第５，７１５，８１０号、ならびにその中の参考文献に記載されている。
ＭＤＩ装置は、典型的には、圧縮された推進剤ガスを使用して測定された量の治療剤を放出する。ＭＤＩ投与のための製剤は、液化推進剤中に活性成分の溶液または懸濁液を含む。推進剤の例としては、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン（ＨＦＡ ２２７）、ならびにクロロフルオロカーボン、例えばＣＣｌ３Ｆが挙げられる。ＭＤＩ投与用のＨＦＡ製剤のさらなる成分としては、共溶媒、例えばエタノール、ペンタン、水；および界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが挙げられる。（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、欧州特許第０７１７９８７号、および国際公開第９２／２２２８６号を参照されたい。）。製剤は、ＭＤＩ装置の一部を形成するエアロゾルキャニスタに装填される。ＨＦＡ推進剤と共に使用するために特に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および第６，１４３，２２７号に提供されている。適切な製剤を調製するプロセスおよび吸入投薬に適した装置の例については、米国特許第６，２６８，５３３号、第５，９８３，９５６号、第５，８７４，０６３号および第６，２２１，３９８号、ならびに国際公開第９９／５３９０１号、国際公開第００／６１１０８号、国際公開第９９／５５３１９号および国際公開第００／３０６１４号を参照されたい。
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、吸入による送達のためにリポソームまたはマイクロカプセルに封入され得る。リポソームは、脂質二重層膜と水性内部とから構成されるベシクルである。脂質膜はリン脂質から作製することができ、その例としてホスファチジルコリン、例えばレシチンおよびリゾレシチン；酸性リン脂質、例えばホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロール；ならびにスフィンゴリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンが挙げられる。あるいは、コレステロールを加えてもよい。マイクロカプセルは、コーティング材料でコーティングされた粒子である。例えば、コーティング材料は、フィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤、表面活性化剤または／および潤滑窒素含有ポリマーの混合物からなってもよい。米国特許第６，３１３，１７６号および第７，５６３，７６８号。
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体はまた、単独で、または乳癌もしくは黒色腫などの限局性癌の治療のための局所適用を介して他の化学療法剤と組み合わせて使用され得る。モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体はまた、鎮痛薬の経皮送達のために麻酔薬または鎮痛薬と組み合わせて使用され得る。
本発明はまた、眼投与のための上記の組成物を提供する。したがって、組成物は、透過促進剤をさらに含むことができる。眼投与のために、本明細書に記載の組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤化することができる。化合物を眼に投与するのに適した様々なビヒクルは当技術分野で公知である。具体的な非限定例は、米国特許第６，２６１，５４７号、６，１９７，９３４号；６，０５６，９５０号；５，８００，８０７号；５，７７６，４４５号；５，６９８，２１９号；５，５２１，２２２号；５，４０３，８４１号；５，０７７，０３３号；４，８８２，１５０号；および４，７３８，８５１号に記載されている。
モノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体は、上記疾患を治療するために、短期間または長期間、単独で、または他の薬物と組み合わせて投与することができる。本組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。哺乳動物としては、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ動物、ペット、ウマおよび霊長類が挙げられる。
本発明はまた、インビトロ、エクスビボまたはインビボで細胞の増殖を阻害する方法であって、癌細胞などの細胞を有効量の本明細書に記載のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体と接触させる方法を提供する。
過剰増殖性細胞または組織などの病理学的細胞または組織は、細胞または組織を有効量の本発明の組成物と接触させることによって治療することができる。癌細胞などの細胞は、原発性癌細胞であり得るか、または組織バンク、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な培養細胞であり得る。病理学的細胞は、全身性癌、グリオーマ、髄膜腫、下垂体腺腫、または全身性癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、造血器腫瘍もしくは卵巣癌からのＣＮＳ転移の細胞であり得る。細胞は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト由来であり得る。米国特許公開第２００４／００８７６５１号。Ｂａｌａｓｓｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５－７８８。Ｔｈｏｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１－４９６。Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３：９４３－９４７。Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７０：２５９２６７。Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７－２７６。Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ １０：１１２－１２０．
本組成物のインビトロ有効性は、当技術分野で周知の方法を使用して決定することができる。例えば、本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）および／または治療剤の細胞毒性は、ＭＴＴ［３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド］細胞毒性アッセイによって試験することができる。ＭＴＴアッセイは、分光分析的に読み取ることができる青色のホルマザン産物へと代謝されるＭＴＴ、テトラゾリウム塩の、代謝的に活性な細胞による取り込みの原理に基づいている。Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：５５ ６３，１９８３。本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体および／または治療剤の細胞毒性は、コロニー形成アッセイによって調査することができる。ＶＥＧＦ分泌およびＩＬ－８分泌の阻害についての機能的アッセイをＥＬＩＳＡによって行うことができる。本発明のモノテルペン（またはセスキテルペン）誘導体および／または治療剤による細胞周期遮断は、標準的なヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色およびフローサイトメトリーによって調査することができる。浸潤阻害は、ボイデンチャンバによって調査することができる。このアッセイでは、再構成基底膜、マトリゲルの層が走化性フィルタ上にコーティングされ、ボイデンチャンバ内の細胞の移動に対するバリアとして作用する。浸潤能を有する細胞のみがマトリゲルバリアを通過することができる。他のアッセイには、細胞生存率アッセイ、アポトーシスアッセイおよび形態学的アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
以下は本発明の実施例であり、限定として解釈されるべきではない。
［実施例］
［実施例１］
ジメチルセレコキシブビスＰＯＨカルバメート（４－（ビス－Ｎ，Ｎ’－４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルオキシカルボニル［５－（２，５－ジメチルフェニル）－３－トリフルオロメチルピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド）
反応スキームは以下の通りである。
Figure 2024513969000013
 ホスゲン（トルエン中２０％、１３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃～１５℃に維持しながら、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中のペリリルアルコール（２．０グラム、１３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４グラム、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物に３０分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで温め、Ｎ２下で８．０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（１５％、３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０グラム）で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して、クロロギ酸ペリリルを油状物として得た。重量：２．５グラム；収率：８９％。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），４．７（ｄｄ，４Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）．
クロロギ酸ペリリル（０．１１グラム、０．５５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（１０ｍＬ）中のジメチルセレコキシブ（０．２グラム、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３グラム、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、５分間にわたってＮ２下でゆっくり添加した。反応混合物を加熱還流し、３時間維持した。ＴＬＣ分析によりジメチルセレコキシブ（＞６０％）の存在が示されたので、さらに１．０当量のクロロギ酸ペリリルを添加し、さらに５時間還流した。反応混合物を冷却し、アセトンを真空下で濃縮して残渣を得た。
得られた残渣を水（１５ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、引き続いてブライン（１５％、２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー［カラム寸法：直径１．５ｃｍ、高さ１０ｃｍ、シリカ２３０－４００メッシュ］によって精製し、ヘキサン（１００ｍＬ）、引き続いてヘキサン／酢酸エチル（９５：５，１００ｍＬ）の混合物で溶出した。ヘキサン／酢酸エチル留分を合わせ、真空下で濃縮してゴム状の塊を得た。
生成物ＰＯＨカルバメートは、１２０ｍｇの重量および３１％の収率を示した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．９（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，７Ｈ＊），１．９５（ｍ，８Ｈ＊），２．１（ｍ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），４．７（ｄｄ，２Ｈ），５．６（ｂｒ ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ，ｍ／ｅ：７５１．８（Ｍ＋３％），５７４．３（１００％），５３０．５（４５％），３９６（６％）．＊Ｎ．Ｂ．ＮＭＲ積分で差し引いた推定不純物からさらに２Ｈオーバーラップ。
［実施例２］
ジメチルセレコキシブビスＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＤＭＣ）のインビトロ細胞毒性試験
細胞をジメチル－セレコキシブ（ＤＭＣ）単独で処理した後、最初の細胞毒性アッセイを行った。図１は、ＤＭＣ単独でヒト悪性グリオーマ細胞Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１に対して行われたＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。
次いで、Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１細胞を、（例えば、実施例１の方法によって合成された）ジメチルセレコキシブビスＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＤＭＣ）で処理し、ＭＴＴ細胞毒性アッセイを実施した（図２）。結果は、ＰＯＨカルバメートＰＯＨ－ＤＭＣがＤＭＣ単独よりもはるかに良好な細胞毒性を示したことを示唆している。
［実施例３］
テモゾロミドＰＯＨカルバメート（３－メチル４－オキソ－３，４－ジヒドロイミダゾ［５，１－ｄ］［１，２，３，５］テトラジン－８－カルボニル）－カルバミン酸－４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルエステル）の合成
反応スキームは以下の通りである。
Figure 2024513969000014
 塩化オキサリル（０．１３グラム、１．０ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のテモゾロミド（ＯＣｈｅｍ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、０．１グラム、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、温度をＮ２下で１０℃に維持しながら、２分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで３時間加熱還流した。余剰の塩化オキサリルおよび１，２－ジクロロエタンを真空化での濃縮によって除去した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）に再溶解し、反応混合物をＮ２下で１０℃まで冷却した。１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中のペリリルアルコール（０．０８６グラム、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで温め、１４時間撹拌した。１，２－ジクロロエタンを真空下で濃縮して残渣を得、これをヘキサンで研和した。得られた黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。重量：１７０ｍｇ；収率：８９％ １Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４－２．２（ｍ，１０Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．６－４．８（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ、分子イオンピークは観察されなかった。ｍ／ｅ：３１４（１００％）、２８６．５（１７％）、１３６（１２％）。
あるいは、以下の手順に従って、テモゾロミドＰＯＨカルバメートを合成した。１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のテモゾロミド（ＯＣｈｅｍ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、０．１グラム、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に塩化オキサリル（０．１３グラム、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で温度を１０℃に維持しながら２分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで３時間加熱還流した。余剰の塩化オキサリルおよび１，２－ジクロロエタンを真空化での濃縮によって除去した。得られた残渣を１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）に再溶解し、反応混合物をＮ２下で１０℃まで冷却した。１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中のペリリルアルコール（０．０８６グラム、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで温め、１４時間撹拌した。１，２－ジクロロエタンを真空下で濃縮して残渣を得、これを短いシリカプラグカラム（カラム寸法：直径２ｃｍ、高さ３ｃｍ、２３０～４００メッシュのシリカ）によって精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１，１００ｍＬ）の混合物で溶出した。ヘキサン／酢酸エチル留分を合わせ、真空下で濃縮して白色固体残渣を得、これをヘプタンを用いて研和し、濾過して白色固体を得た。重量：１７０ｍｇ；収率：８９％。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４－２．２（ｍ，１０Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．６－４．８（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ、分子イオンピークは観察されなかった。ｍ／ｅ：３１４（１００％）、２８６．５（１７％）、１３６（１２％）。
［実施例４］
テモゾロミドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＴＭＺ）のインビトロ細胞毒性試験
細胞を、悪性グリオーマの治療において使用される標準的なアルキル化剤であるテモゾロミド（ＴＭＺ）単独で処理した後、最初の細胞毒性アッセイを行った。図３は、ＴＭＺ単独でヒト悪性グリオーマ細胞Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１に対して行われたＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。ＴＭＺの濃度を増加させると、試験した細胞株に対する細胞毒性は最小であった。
次いで、ＴＭＺ耐性グリオーマ細胞株Ｕ８７、Ａ１７２およびＵ２５１細胞を、（例えば、実施例３の方法によって合成された）テモゾロミドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＴＭＺ）で処理した。ＭＴＴアッセイの結果（図４）は、ＰＯＨカルバメートＰＯＨ－ＴＭＺが、ＴＭＺ単独と比較して、様々なヒトグリオーマ細胞の死滅率の実質的な上昇を示したことを示した。
［実施例５］
ロリプラムＰＯＨカルバメート（４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸４－イソプロペニルシクロヘキサ－１－エニルメチルエステル）の合成
反応スキームは以下の通りである。
Figure 2024513969000015
 ホスゲン（トルエン中２０％、１３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃～１５℃に維持しながら、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中のペリリルアルコール（２．０グラム、１３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４グラム、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物に３０分間にわたって添加した。反応混合物を室温まで温め、Ｎ２下で８．０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、有機層が分離された。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（１５％、３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２０グラム）で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮して、クロロギ酸ペリリルを油状物として得た。重量：２．５グラム；収率：８９％。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），４．７（ｄｄ，４Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）．
ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．１８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中のロリプラム（ＧＬ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、０．１グラム、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７２℃で５分間にわたって添加した。反応混合物を－７２℃で１．０時間撹拌した後、温度を－７２℃に維持しながらクロロギ酸ペリリル（４ｍＬのＴＨＦに溶解）を１５分間にわたって添加した。反応混合物を２．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温まで温め、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５％、１５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した有機層を濃縮して油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー［カラム寸法：直径１．５ｃｍ、高さ１０ｃｍ、シリカ２３０－４００メッシュ］によって精製し、８％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）、引き続いて１２％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）の混合物で溶出した。１２％酢酸エチル／ヘキサン留分を合わせ、真空下で濃縮してゴム状固体を得た。重量：１４２ｍｇ；収率：８６％。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，６Ｈ），２．２（ｍ，５Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，６Ｈ），５．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ，ｍ／ｅ：４５２．１（Ｍ＋１ ５３％），２７４．１（１００％），２０６．０（５５％）．
［実施例６］
ロリプラムＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ロリプラム）のインビトロ細胞毒性試験
（例えば、実施例５の方法によって合成された）ロリプラムＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ロリプラム）の細胞毒性を、グリオーマ細胞における分化およびアポトーシスを誘導するＩＶ型ホスホジエステラーゼであるロリプラムと比較するために、Ａ１７２、Ｕ８７、Ｕ２５１およびＬＮ２２９ヒトグリオーマ細胞をＰＯＨ－ロリプラムまたはロリプラムのいずれかで４８時間処理した。ＭＴＴアッセイの結果を図５～８に示す。ＰＯＨ－ロリプラムは、いくつかの異なるヒトグリオーマ細胞型のそれぞれについて、ロリプラム単独と比較して、実質的により高い死滅率を示した。図５は、Ａ－１７２細胞に対して、ロリプラムおよびＰＯＨ－ロリプラムの濃度を増加させるＭＴＴアッセイを示す。ロリプラム単独では、約１０００ｕＭ（１ｍＭ）のＩＣ５０を示す。ＰＯＨ－ロリプラムの存在下では、ＩＣ５０は５０ｕＭという低い濃度で達成される。図６は、Ｕ－８７細胞を用いた、ロリプラムの濃度を増加させるＭＴＴアッセイを示す。ＩＣ５０は、１０００ｕＭでは果たされない。一方、ＩＣ５０は、ＰＯＨ－ロリプラムを用いて１８０ｕＭで達成される。図７は、Ｕ２５１細胞に対するロリプラム単独のＩＣ５０が１７０ｕＭで達成されることを示す。プラトー細胞毒性は６０％に達する。ＰＯＨ－ロリプラムは５０ｕＭでＩＣ５０を達成し、１００ｕＭでほぼ１００％の細胞毒性を有する。図８は、ＬＮ２２９細胞に対するロリプラム単独のＩＣ５０が１００ｕＭでさえ達成されないことを示す。一方、ＰＯＨ－ロリプラムのＩＣ５０は１００ｕＭで達成され、１０ｕＭでほぼ１００％の細胞毒性を有する。
［実施例７］
ＰＯＨ脂肪酸誘導体によるインビボ腫瘍成長阻害
ブチリル－ＰＯＨによる腫瘍成長の阻害をヌードマウス皮下グリオーマモデルにおいて試験した。マウスにＵ－８７グリオーマ細胞（５００，０００細胞／注射）を注射し、２週間にわたって触知可能な結節を形成させた。触知可能な結節が形成されたら、マウスを、図９Ａおよび図９Ｂに示されるような様々な化合物のＱチップ（１ｃｃ／適用／日）による局所適用により８週間にわたって処置した。図９Ａは、ブチリル－ＰＯＨ、９８．５％を超える純度を有する精製（Ｓ）－ペリリルアルコール（「精製ＰＯＨ」）、Ｓｉｇｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入したＰＯＨ、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；陰性対照）で処置したヌードマウスの皮下Ｕ－８７グリオーマの画像を示す。図９Ｂは、経時的な平均腫瘍成長を示す（合計６０日の期間）。ブチリル－ＰＯＨは、腫瘍成長の最大の阻害を実証し、次いで精製ＰＯＨおよびＳｉｇｍａ ＰＯＨが続いた。
［実施例８］
テモゾロミド（ＴＭＺ）およびテモゾロミドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＴＭＺ）の、ＴＭＺ感受性および耐性グリオーマ細胞に対するインビトロ細胞毒性試験
細胞をＴＭＺ単独、ＰＯＨ単独、およびＴＭＺ－ＰＯＨ抱合体で処置した後、コロニー形成アッセイを行った。コロニー形成アッセイは、Ｃｈｅｎ ＴＣ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００－８に記載されているように行った。図１０は、ＴＭＺまたはＴＭＺ－ＰＯＨを用いて、ＴＭＺ感受性（Ｕ２５１）およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１ＴＲ）Ｕ２５１細胞に対して行われたコロニー形成アッセイの結果を示す。ＴＭＺは、ＴＭＺ感受性Ｕ２５１細胞に対する細胞毒性を示したが、ＴＭＺ耐性Ｕ２５１細胞に対する細胞毒性は極小であった。ＴＭＺ－ＰＯＨは、ＴＭＺ感受性Ｕ２５１細胞およびＴＭＺ耐性Ｕ２５１細胞の両方に対して細胞毒性を示した。
図１１は、ＰＯＨを用いて、ＴＭＺ感受性（Ｕ２５１）およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１ＴＲ）Ｕ２５１細胞に対して行われたコロニー形成アッセイの結果を示す。ＰＯＨは、ＴＭＺ感受性Ｕ２５１細胞およびＴＭＺ耐性Ｕ２５１細胞の両方に対して細胞毒性を示した。ＰＯＨ－ＴＭＺ（図１０）は、コロニー形成アッセイにおいてＰＯＨ単独（図１１）と比較して、実質的により大きい効力を示した。
［実施例９］
Ｕ２５１細胞、Ｕ２５１ＴＲ細胞、および正常アストロサイトに対するテモゾロミドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＴＭＺ）のインビトロ細胞毒性試験
細胞をＴＭＺ－ＰＯＨ抱合体で処理した後、ＭＴＴ細胞毒性アッセイを行った。ＭＴＴ細胞毒性アッセイは、Ｃｈｅｎ ＴＣ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００－８に記載されているように行った。図１２は、ＴＭＺ感受性細胞（Ｕ２５１）、ＴＭＺ耐性細胞（Ｕ２５１ＴＲ）および正常アストロサイトに対して行われたＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。ＴＭＺ－ＰＯＨは、ＴＭＺ感受性Ｕ２５１細胞およびＴＭＺ耐性Ｕ２５１細胞の両方に対して細胞毒性を示したが、正常アストロサイトには示さなかった。
［実施例１０］
ＢＥＣ、ＴｕＢＥＣ、および正常アストロサイトに対するテモゾロミドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＴＭＺ）のインビトロ細胞毒性試験
細胞をＴＭＺ－ＰＯＨ抱合体で処理した後、ＭＴＴ細胞毒性アッセイを行った。ＭＴＴ細胞毒性アッセイは、Ｃｈｅｎ ＴＣ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００－８に記載されているように行った。図１３は、正常なアストロサイト、脳内皮細胞（ＢＥＣ；コンフルエントおよびサブコンフルエント）および腫瘍脳内皮細胞（ＴｕＢＥＣ）に対して行われたＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。ＴＭＺ－ＰＯＨは、正常なアストロサイト、コンフルエントなＢＥＣまたはＴｕＢＥＣに対して有意な細胞毒性を誘導しなかった。サブコンフルエントなＢＥＣにおいて、高濃度のＴＭＺ－ＰＯＨで軽度から中程度の細胞毒性が実証された。
［実施例１１］
テモゾロミド（ＴＭＺ）およびテモゾロミドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＴＭＺ）の、ＵＳＣ－０４グリオーマ癌幹細胞に対するインビトロ細胞毒性試験
細胞をＴＭＺ単独、ＰＯＨ単独、またはＴＭＺ－ＰＯＨ抱合体で処理した後、ＭＴＴ細胞毒性アッセイを行った。ＭＴＴ細胞毒性アッセイは、Ｃｈｅｎ ＴＣ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００－８に記載されているように行った。図１４は、ＵＳＣ－０４グリオーマ癌幹細胞に対して行われたＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。ＴＭＺは、濃度の増加（０～４００ｕＭ）で有意な細胞毒性を誘導しなかった。ＴＭＺ－ＰＯＨは、１５０ｕＭでＩＣ５０の細胞毒性の証明を示した。図１５は、ＰＯＨで処理されたＵＳＣ－０４グリオーマ癌幹細胞に対して行われたＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。ＰＯＨは、濃度の増加（０～２ｍＭ）でＵＳＣ－０４に対する細胞毒性を示した。
［実施例１２］
テモゾロミド（ＴＭＺ）およびテモゾロミドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＴＭＺ）の、ＵＳＣ－０２グリオーマ癌幹細胞に対するインビトロ細胞毒性試験
細胞をＴＭＺ単独、ＰＯＨ単独、またはＴＭＺ－ＰＯＨ抱合体で処理した後、ＭＴＴ細胞毒性アッセイを行った。ＭＴＴ細胞毒性アッセイは、Ｃｈｅｎ ＴＣ，ｅｔ ａｌ．Ｇｒｅｅｎ ｔｅａ ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ ｇａｌｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｉｎ ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ ｍｏｕｓｅ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１１ Ｍａｒ ２８；３０２（２）：１００－８に記載されているように行った。図１６は、ＵＳＣ－０２グリオーマ癌幹細胞に対して行われたＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。ＴＭＺは、濃度の増加（０～４００ｕＭ）で有意な細胞毒性を誘導しなかった。ＴＭＺ－ＰＯＨは、６０ｕＭでＩＣ５０の細胞毒性の証明を示した。図１７は、ＰＯＨで処理されたＵＳＣ－０２グリオーマ癌幹細胞に対して行われたＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。ＰＯＨは、濃度の増加（０～２ｍＭ）でＵＳＣ－０２に対する細胞毒性を示した。
［実施例１３］
ＴＭＺ感受性および耐性グリオーマ細胞に対するテモゾロミドＰＯＨカルバメート（ＰＯＨ－ＴＭＺ）によるＥＲストレスのインビトロ試験
ＴＭＺ感受性および耐性グリオーマ細胞をＴＭＺ－ＰＯＨ抱合体で１８時間処理した後、ウエスタンブロットを行った。図１８は、ＴＭＺ－ＰＯＨがＴＭＺ感受性およびＴＭＺ耐性Ｕ２５１グリオーマ細胞においてＥＲストレス（ＥＲＳ）を誘導することを実証する、ウエスタンブロットを示す。アポトーシス促進性タンパク質ＣＨＯＰの活性化は、６０ｕＭという低い濃度のＴＭＺ－ＰＯＨで示された。
［実施例１４］
ＰＯＨ－リノール酸抱合体の抗炎症効果のマウス試験
マウスの第１の群を、グリセロール：エタノール（９０：１０）混合物のビヒクル中の、５０マイクロリットル（μＬ）のＰＯＨとリノール酸との抱合体（例えば、ＰＯＨのリノレオイルエステル）の溶液で前処理した。ＰＯＨ－リノール酸抱合体溶液をマウスの臀部側面に３日間塗布した。マウスの第２の対照群をグリセロール：エタノール（９０：１０）ビヒクルのみで処置した。
前処理の後、（既知の刺激物質である）１２－０－テトラデカノイルホルボール－１３－アセテートのアセトン溶液（ａｓＴＰＡ）をマウスの背中に７日間にわたって毎日皮膚塗布することによって、第１および第２のマウス群に皮膚炎症を誘発した。さらなる対照群にはａｓＴＰＡを塗布しなかった。ａｓＴＰＡの塗布を容易にするために、マウスをイソフルオランの吸入によって麻酔した。次いで、１００マイクロリットルのａｓＴＰＡ（２０マイクログラム（μｇ）のＴＰＡに相当する）をマウスの皮膚に塗布した。ａｓＴＰＡが蒸発したら、マウスをケージに戻した。
マウスの第１および第２の群がａｓＴＰＡの塗布に供された７日間の期間中、第１の群は、ＰＯＨ－リノール酸抱合体およびビヒクル溶液の処置を受け続け、第２の群は、ビヒクルの処置を受け続けた。７日間の期間の最後に、マウスを撮影した。
図１９Ａは、ａｓＴＰＡおよびビヒクルを受けたが、ＰＯＨ－リノール酸抱合体処置を受けなかった第２の群の第１のマウスの写真である。図１９Ｂは、同様にａｓＴＰＡおよびビヒクルを受けたが、ＰＯＨ－リノール酸抱合体処置を受けなかった第２の群の第２のマウスの写真である。図１９Ａおよび図１９Ｂが示すように、ａｓＴＰＡが塗布されたマウスの右臀部の皮膚の領域（それぞれ１９０２、１９０４）は、炎症を起こし、乾燥しているように見える。図２０Ａは、ａｓＴＰＡと、ＰＯＨ－リノール抱合体／ビヒクル処置とを合わせて受けた第１の群の第１のマウスの写真である。図２０Ｂは、同様にａｓＴＰＡと、ＰＯＨ－リノール抱合体／ビヒクル処置とを合わせて受けた第１の群の第２のマウスの写真である。図２０Ａおよび図２０Ｂが示すように、ａｓＴＰＡが塗布されたマウスの右臀部における皮膚の領域（それぞれ２００２、２００４）は、炎症または剥離を示さない。塗布部位および周囲領域で皮膚は比較的滑らかであり、ビヒクル単独と比較して、ＰＯＨ－リノール酸抱合体／ビヒクル組み合わせ処置の有効性の証拠を提供する。
［実施例１５］
ＰＯＨ－リノール酸抱合体の抗炎症効果のマウス試験（代替プロトコル）
抗炎症剤としてのＰＯＨ－リノール酸の有効性を試験するための代替プロトコルでは、１５匹のマウスを５つの群（ｉ）～（ｖ）に分け、各群は３匹のマウスを含む。群（ｉｉｉ）～（ｖ）は前処理を受け、一方、群（ｉ）および（ｉｉ）は陰性対照群および陽性対照群である。群（ｉｉｉ）は、１０ｍｇ／／ｋｇのリノール酸の前処理を受け、群（ｉｖ）は、１０ｍｇ／ｋｇのＰＯＨの前処理を受け、群（ｖ）は、１０ｍｇ／ｋｇのリノール酸とＰＯＨとの抱合体（例えば、ＰＯＨのリノレオイルエステル）の前処理を受ける。全ての前処理は３日間続く。
皮膚炎症は、群（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）のマウスの背部にＴＰＡのアセトン溶液（ａｓＴＰＡ）を７日間連続して毎日皮膚塗布することによって誘発される。ａｓＴＰＡの塗布は、皮膚露出開口を特徴とする適応デバイスに、１００マイクロリットル（μＬ）のａｓＴＰＡ（２０マイクログラム（μｇ）のＴＰＡに相当）が塗布されることになる、群（ｉｉ）～（ｖ）のマウスを拘束することによって進行する。
７日間のａｓＴＰＡ塗布期間中、群（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）に与えられる処置が継続されるであろう。
マウスの群は、どれが処置されているかを知らない２人の別々の人物による二重盲検様式で観察される。背側皮膚炎症の範囲および程度を評価して、皮膚炎症の全体的な巨視的スコアを計算する。
スコアリングシステムが実施される。０から１２の巨視的スコアは、観察された炎症の程度の指標として評価される。スコア０は皮膚炎症がないことを示し、スコア１～３はわずかな炎症を示し、スコア４～６は中程度の炎症を示し、スコア７～９は有意な炎症を示し、スコア１０～１２は重度の炎症を示す。皮膚標本を固定し、パラフィン包埋後に古典的な病理学的方法による組織病理学的分析のために保存剤に保存する。
さらに、最後の皮膚処置の４時間後に各マウスから血液試料を採取した。抗凝固剤としてクエン酸塩を含むチューブに心臓穿刺により約０．５ｍＬの血液を採取し、１５００ｇで１５分間遠心分離して血清を採取した。血清をエッペンドルフチューブに等分し、サイトカイン分析のための調製物として－８０℃で保存した。次いで、血清試料を解凍し、その後、３つの炎症促進性サイトカイン、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦを、Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ技術を使用するＢｉｏ－Ｒａｄマウス３－Ｐｌｅｘ－Ａパネルキットで同時にアッセイした。
図２５Ａ～図２５Ｃは、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後のサイトカインレベルの変化を示す。非曝露対照マウス（図示せず）と比較すると、ＩＬ－１β（図２５Ａ）、ＩＬ－６（図２５Ｂ）およびＴＮＦ－α（図２５Ｃ）の血清レベルは、処置された、および処置されない両方の、全ての光曝露群で有意に増加した。ＩＬ－１βについては、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体は最低の血清レベルの増加（６．４±２．５ｐｇ／ｍＬ）をもたらしたが、未処置動物は最高の増加（１０．４±３．１ｐｇ／ｍＬ）を有し、リノール酸およびＰＯＨ処置動物の両方が中間レベル（８．３±２．１ｐｇ／ｍＬおよび８．５±３．０ｐｇ／ｍＬ）を示した。これらの３つの群間の差は、いずれも有意ではなかった。ＩＬ－６レベルは、未処置群（２４．６±３．２ｐｇ／ｍＬ）と比較してＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置動物において有意に低いままであったが（ｉｖ群、１５．２±４．１ｐｇ／ｍＬ）、中間レベルが、リノール酸群（１８．３±３．４ｐｇ／ｍＬ）およびＰＯＨ処置群（１７．９±２．８ｐｇ／ｍＬ）の両方において観察された。同様に、ＴＮＦ－αレベルは、リノール酸群（１２６．９±１４．６ｐｇ／ｍＬ）および未処置（１５７．７±２２．８ｐｇ／ｍＬ）と比較してＰＯＨ－ＬＡ抱合体で有意に低かったが（７２．６±２２．８ｐｇ／ｍＬ）、ＰＯＨ群動物は中間レベル（１０３．２±１８．０ｐｇ／ｍＬ）を有していた。
［実施例１６］
免疫適格ＳＫＨ－１ ＥｌｉｔｅヘアレスマウスにおけるＰＯＨ－ＬＡ抱合体の局所適用による、化学的に誘導された皮膚炎症および損傷を予防するためのマウス試験
この実施例は、ＴＰＡのアセトン溶液（ａｓＴＰＡ）を７日間連続して、対照群を除く全てのマウスの背部に毎日皮膚塗布することによる皮膚炎症の誘導を示す。この目的のために、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、１００μＬのａｓＴＰＡ（２０μｇのＴＰＡに相当）を塗布した。ＴＰＡが蒸発するとすぐに、マウスをケージに戻した。その後、毎日新たに調製した１０ｍｇ／ｋｇのＰＯＨ－ＬＡ抱合体でマウスを処置した。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体をグリセロール：エタノール（９０：１０）中に製剤化し、対照動物にはグリセロール：エタノールビヒクルのみを投与した。５０μＬのＰＯＨ－ＬＡ抱合体製剤またはビヒクルを、３日間の前処置期間にわたってマウスの臀部側面にかけた。これらの３日後、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体製剤およびビヒクルの継続した塗布と共に、ａｓＴＰＡを７日間塗布した。マウスを１０日間の最後に撮影した。
［実施例１７］
免疫適格ＳＫＨ－１ ＥｌｉｔｅヘアレスマウスにおけるＰＯＨ－ＬＡ抱合体の局所適用によって、ＵＶ誘導性皮膚炎症および損傷を予防するためのマウス試験
対象マウスに短波長ＵＶランプ（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）を照射した。このランプのピークスペクトル出力は約３１０ｎｍであり、２６０ｎｍ未満で検出可能なエネルギーはなく、２６０～２８０ｎｍ（ＵＶ－Ｃ）で約０．６％、２８０～３２０ｎｍ（ＵＶ－Ｂ）で７２．７％、３２０～４００ｎｍ（ＵＶ－Ａ）で２６．７％であった。照射当たりのＵＶ－Ｂの放射線量は、ＵＶモニターで確認される通り、第１週目では５４ｍＪ／ｃｍ２、第２週目では７２ｍＪ／ｃｍ２、第３週目では９０ｍＪ／ｃｍ２、残りの週では１０８ｍＪ／ｃｍ２に設定した。
毎日新たに調製した１０ｍｇ／ｋｇのＰＯＨ－ＬＡ抱合体でマウスを処置した。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体をグリセロール：エタノール（９０：１０）中に製剤化し、対照動物にはグリセロール：エタノールビヒクルのみ、または市販の日焼け止めを投与した。追加の試験群を、グリセロール：エタノールビヒクル中に製剤化されたＰＯＨ、またはグリセロール：エタノールビヒクル中に製剤化されたリノール酸で処置した。５０μＬの各製剤を、ＵＶ光に曝露した面積１ｃｍ２の領域にかけた。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体、ＰＯＨまたはリノール酸溶液を皮膚表面に穏やかに広げ、風乾させた。日焼け止めのマウスは、日焼け止めタオレットで曝露領域を穏やかに拭いた。この曝露および処置を最大１０週間続けた。実験期間を通して、動物を写真撮影し、体重を測定した。実験期間の終わりに、マウスを写真撮影し、安楽死させた後、皮膚および採血した。血液を炎症のマーカーについて分析し、皮膚の曝露領域からＤＮＡを回収し、ＤＮＡ損傷のマーカーについて分析した。
［実施例１８］
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体の使用による皮膚損傷の予防の、その成分の単独、および一緒の使用に対する分析
この実施例は、約３１０ｎｍのスペクトル出力を提供するＵＶ－Ｂランプを取り付けた光毒性試験チャンバ内でＵＶＢランプ（３１０ｎｍ）を照射することによる、太陽光のシミュレーションを示している。ＵＶＲの供給源は、短波長ＵＶランプ（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）であった。このランプのピークスペクトル出力は約３１０ｎｍであり、２６０ｎｍ未満で検出可能なエネルギーはなく、２６０～２８０ｎｍ（ＵＶ－Ｃ）で約０．６％、２８０～３２０ｎｍ（ＵＶ－Ｂ）で７２．７％、３２０～４００ｎｍ（ＵＶ－Ａ）で２６．７％であった。照射当たりのＵＶ－Ｂの放射線量は、ＵＶモニターで確認される通り、第１週目では５４ｍＪ／ｃｍ２、第２週目では７２ｍＪ／ｃｍ２、第３週目では９０ｍＪ／ｃｍ２、残りの週では１０８ｍＪ／ｃｍ２に設定した。
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体、リノール酸、ＰＯＨ、およびリノール酸とＰＯＨとの付加的組み合わせを、最終濃度１０ｎＭになるようにそれぞれ５０μＬでグリセロール：エタノール（９０：１０ｖｏｌ／ｖｏｌ）に懸濁し、治療のためにＵＶ－Ｂ曝露後の各マウスに塗布した。ＵＶ－Ｂ曝露組織へＰＯＨ－ＬＡ抱合体を塗布すると、未処置対照（Ａ）、未処置対照（Ｂ）、またはＰＯＨ－ＬＡ抱合体の個々の成分の単独（ＰＯＨ－ＣおよびＬＡ－Ｄ）、混合物（Ｅ）、もしくは日焼け止めとの併用（Ｇ）と比較して、観察可能な皮膚損傷の量が制限される。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体（Ｆ）を除く全ての曝露および処置群では、曝露および処置後の５週間で皮膚は乾燥した発赤皮膚を呈し、多くは損傷を伴った。リノール酸、ＰＯＨ、およびリノール酸－ＰＯＨの混合物は全て損傷を示した。一方で、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体の曝露および処置マウスの皮膚は、曝露されない対照マウスの皮膚と同じように見えた。
リノール酸－ＰＯＨ混合物のマウスを、残りの、したがって写真の異なる背景と比較して連続的に試験した。しかしながら、乾燥して赤くなった皮膚は、この群でもはっきりと観察される。
［実施例１９］
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体の使用による皮膚損傷の予防の、その成分の単独、および一緒の使用に対する分析
この実施例は、約３１０ｎｍのスペクトル出力を提供するＵＶ－Ｂランプを取り付けた光毒性試験チャンバ内でＵＶＢランプ（３１０ｎｍ）を照射することによる、太陽光のシミュレーションを示している。ＵＶＲの供給源は、短波長ＵＶランプ（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）であった。このランプのピークスペクトル出力は約３１０ｎｍであり、２６０ｎｍ未満で検出可能なエネルギーはなく、２６０～２８０ｎｍ（ＵＶ－Ｃ）で約０．６％、２８０～３２０ｎｍ（ＵＶ－Ｂ）で７２．７％、３２０～４００ｎｍ（ＵＶ－Ａ）で２６．７％であった。照射当たりのＵＶ－Ｂの放射線量は、ＵＶモニターで確認される通り、第１週目では５４ｍＪ／ｃｍ２、第２週目では７２ｍＪ／ｃｍ２、第３週目では９０ｍＪ／ｃｍ２に設定した。
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体、リノール酸、ＰＯＨ、およびリノール酸とＰＯＨとの付加的組み合わせを、最終濃度１０ｎＭになるようにそれぞれ５０μＬでグリセロール：エタノール（９０：１０ｖｏｌ／ｖｏｌ）に懸濁し、治療のためにＵＶ－Ｂ曝露後の各マウスに塗布した。ＵＶ－Ｂ曝露組織へＰＯＨ－ＬＡ抱合体を塗布すると、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体の個々の成分の単独または混合物と比較して、観察可能な皮膚損傷の量が制限される。ＰＯＨ－ＬＡ抱合体を除く全ての曝露および処置群では、曝露および処置後の３週間で皮膚は乾燥した発赤皮膚を呈し、多くは損傷を伴った。リノール酸、ＰＯＨ、およびリノール酸－ＰＯＨの混合物は全て損傷を示した。一方、曝露および処置されたマウスのＰＯＨ－ＬＡ抱合体の皮膚は損傷を示さなかった。
［実施例２０］
ＰＯＨ－ＬＡ抱合体の使用によるＤＮＡ損傷の予防の、その成分の使用に対する分析
この実施例は、ＵＶＢランプ（３１０ｎｍ）の照射による太陽光のシミュレーションを示す。光毒性試験チャンバ内で照射を行い、約３１０ｎｍのスペクトル出力を提供するＵＶ－Ｂランプを取り付けた。ＵＶＲの供給源は、短波長ＵＶランプ（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）であった。このランプのピークスペクトル出力は約３１０ｎｍであり、２６０ｎｍ未満で検出可能なエネルギーはなく、２６０～２８０ｎｍ（ＵＶ－Ｃ）で約０．６％、２８０～３２０ｎｍ（ＵＶ－Ｂ）で７２．７％、３２０～４００ｎｍ（ＵＶ－Ａ）で２６．７％であった。照射当たりのＵＶ－Ｂの放射線量は、ＵＶモニターで確認される通り、第１週目では５４ｍＪ／ｃｍ２、第２週目では７２ｍＪ／ｃｍ２、第３週目では９０ｍＪ／ｃｍ２に設定した。
図２６Ａおよび図２６Ｂは、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置したＵＶ曝露、およびＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置しないＵＶ曝露後に生じるＤＮＡ損傷を示す。動物を安楽死させた後、皮膚組織を動物の背部から採取し、ホルマリンで固定し、分析のために処理した。紫外線（ＵＶ）光の吸収は、ＤＮＡ損傷の２つの主要な型、シクロブタンピリミジン二量体（ＣＰＤ）およびピリミジン（６－４）ピリミジン光生成物（６－４ＰＰ）をもたらす。ＵＶ曝露マウス皮膚抽出ＤＮＡと比較するためのＵＶ ＤＮＡ損傷標準を使用した。標準ＤＮＡおよび試料ＤＮＡの両方を最初に熱変性させ、その後９６ウェルＤＮＡ高結合プレートに吸着させる。試料または標準中に存在する６－４ＰＰ（図２６Ａ）およびＣＰＤ（図２６Ｂ）を、抗６－４ＰＰまたはＣＰＤ抗体、続いてＨＲＰコンジュゲート二次抗体でプローブする。未知試料中の６－４ＰＰまたはＣＰＤ含有量は、１，０００～１．５６ｎｇ／ｍｌの所定のＣＰＤ－ＤＮＡ標準から調製された標準曲線と比較することによって決定される。明らかなように、ＰＯＨ－ＬＡ抱合体処置マウスではＤＮＡ損傷が少なかった。
本発明の範囲は、上記で具体的に示され説明されたものによって限定されない。当業者は、材料、構成、構造および寸法の図示された例に対する適切な代替物があることを認識するであろう。特許および様々な刊行物を含む多数の参考文献が、本発明の説明において引用され、議論される。そのような参考文献の引用および議論は、単に本発明の説明を明確にするために提供されており、いかなる参考文献も本明細書に記載の本発明の先行技術であることを認めるものではない。本明細書で引用および議論される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているものの変形、修正、および他の実施は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者に想起されるであろう。本発明の特定の実施形態を示し説明したが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく変更および修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。前述の説明および添付の図面に記載された事項は、例示としてのみ提供され、限定として提供されるものではない。

Claims (3)

  1. 哺乳動物におけるＵＶ曝露による損傷を治療または予防する方法であって、リノール酸とコンジュゲートしたペリリルアルコール（ＰＯＨ）を含む組成物の治療有効量を、ＵＶ曝露の前、最中また後に前記哺乳動物に送達することを含む、方法。
  2. 前記ＵＶ曝露がＵＶ－Ｂである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記組成物が局所的に適用される、請求項１に記載の方法。
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