JP6122564B2 - イソペリリルアルコールの使用方法および装置 - Google Patents

イソペリリルアルコールの使用方法および装置 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６１／４２４，３３２号（２０１０年１２月１７日出願）および米国仮出願第６１／４３６，３６５号（２０１１年１月２６日出願）の優先権の利益を主張するものであり、これらの出願の内容全体は参照により本願明細書に援用されている。
本発明は、イソペリリルアルコール（イソ−ＰＯＨ）、およびイソペリリルアルコール誘導体に関する。イソペリリルアルコールには、任意の異性体、またはペリリルアルコールの類似体が包含される。本発明はさらに、イソペリリルアルコールおよびイソペリリルアルコール誘導体（例えば、癌治療用のイソペリリルアルコールカルバメート）を使用するための方法に関する。
最も一般的な形態の中枢神経系（ＣＮＳ）癌である悪性神経膠腫は現在、本質的に治癒不能であると考えられている。様々な悪性神経膠腫の中でも未分化星状細胞腫（グレードＩＩＩ）および多形膠芽腫（ＧＢＭ；グレードＩＶ）は、増殖が侵攻性でしかも現在利用可能な治療に対する耐性を備えるため、特に予後が不良である。悪性膠腫のケアの現行標準は、手術、電離放射線および化学療法からなる。最近の医療の進歩にもかかわらず、過去５０年間は悪性膠腫の予後における有意な改善が見られなかった（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５９：４９２−５０７，２００８．Ｓｔｕｐｐ ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ａｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ｆｏｒ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｍｅｄ．３５２：９８７−９９６，２００５）。
悪性膠腫を含めた腫瘍が様々な種類の化学療法剤にあまり応答しない場合、その原因はたいてい内因性薬物耐性に起因する。加えて、他の問題としては、初期によく反応する腫瘍および望ましくない副作用が挙げられ、化学療法剤を使用した長期治療が妨害されてしまうこともしばしばである。それゆえに、これらの問題の克服を期して、化学療法剤の様々な類似体が調製されてきた。類似体は、少なくとも２種の既存の治療剤からなるハイブリッド分子である新規な治療剤を包含する。例えば、シスプラチンは、細胞毒性薬物複合体（ｃｏｄｒｕｇ）に共役されてきたか、または経膜的な運搬または細胞内の薬物蓄積を促進する生理活性シャトル成分（例えば、ポルフィリン、胆汁酸、ホルモン類もしくは変調剤）に共役されてきた。テルペンアルコール類とエステル化された（６−アミノメチルニコチネート）ジクロリドプラチナ２価の錯体をヒト腫瘍細胞系のパネル上で試験した。これらの錯体のテルペニル（ｔｅｒｐｅｎｙｌ）部分は、これらの接合体の経膜的なシャトル作用を果たすように見え、様々な腫瘍細胞系に取り込む速度および程度が増大する（Ｓｃｈｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｓｈｕｔｔｌｅｓ： Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ（６−ｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ） ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ） Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１２８８−１２９３）。
天然由来のモノテルペンであるペリリルアルコール（ＰＯＨ）は、ＣＮＳ癌、乳癌、膵癌、肺癌、黒色腫および結腸癌を含めた様々な癌に対して有効な薬物であることが示唆されてきた（Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｙ ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７ Ｊｕｎｅ；１０５（Ｓｕｐｐｌ ４）：９７７−９７９）。アポトーシス誘発活性を増大させるため、ペリリルアルコールおよびレチノイドの両方が含まれているハイブリッド分子が調製された（Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｇｅｎｔｓ：ｈｙｂｒｉｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ ｎｅｗ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，５１，１４６２−１４６６）。
ペリリルアルコールおよびその誘導体に対するパフォーマンス増進の目的から、他の治療剤に共役したイソペリリルアルコールを含む異性体または類似体を調製し、さらにはこの材料を悪性膠腫などの癌ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病などの他の脳疾患の治療において利用するニーズが存在している。これらの化合物は、単独投与してもよいし、または放射線、標準化学療法および手術を包含する他の治療方法と併用投与してもよい。また、投与の経路は、鼻腔、経口、肺送達のための経口気管、および経皮を含めた、多様なものがあり得る。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許第８，２３６，８６２号明細書
（特許文献２） 米国特許第７，０５６，４９１号明細書
（特許文献３） 国際公開第２０１２／０８３１７８号
（特許文献４） 米国特許出願公開第２０１０／０２２６９１３号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１） Ｅｌ Ｈｏｕｓｓａｍｅａ ｅｔ ａｌ．，"Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌｙｌｉｃ ｎａｔｕｒａｌ ｔｅｒｐｅｎｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｏｌｅｆｉｎｓ"Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ ｄｅ Ｃａｔａｌｙｓｅ ｄｅ Ｌｉｌｌｅ，ＵＰＲＥＳＡ ＣＮＲＳ ８０１０， ＥＮＳＣ Ｌｉｌｌｅ ＢＰ １０８，５９６５２ Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ ｄ？Ａｓｃｑ，Ｆｒａｎｃｅ，ａｃｃｅｐｔｅｄ ４ Ａｕｇｕｓｔ ２０００，ｅｎｔｉｒｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔ ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｐａｇｅｓ ２０−２２．
（非特許文献２） Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅａｒｃｈ Ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ Ｗｒｉｔｔｅｎ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ１１／６５５１３，ｉｓｓｕｅｄ Ａｐｒｉｌ １９，２０１２．
本発明は、哺乳動物に治療上有効量のイソペリリルアルコールを送達する工程を含む、哺乳動物における疾患を治療するための方法を提供する。本発明はまた、哺乳動物に治療上有効量のイソペリリルアルコールカルバメートを送達する工程を含む、哺乳動物における疾患を治療するための方法を提供する。本方法は、哺乳動物を放射線で治療する工程をさらに含んでもよいし、および／または、さらに、化学療法剤を哺乳動物に送達する工程を含んでもよい。治療の対象となる疾患は、膠芽腫などの神経系腫瘍を含めた癌であり得る。投与の経路には、吸入、経鼻、経口、静脈内、皮下、または筋内投与が包含される。
本発明はさらに、イソペリリルアルコールカルバメートを含む、医薬組成物を提供する。イソペリリルアルコールカルバメートは、化学療法剤などの治療剤に共役したイソペリリルアルコールであってもよい。本発明で使用できる化学療法剤としては、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘発剤、プラチナ化合物、代謝拮抗物質、酵素阻害剤、およびレセプター拮抗剤が挙げられる。ある実施態様において、治療剤はジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロマイド（ＴＭＺ）、またはロリプラムである。本発明は、治療剤と混合または調合されたイソペリリルアルコールを含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、放射線照射前、照射中、または照射後に投与してもよく、化学療法剤の投与前、投与中、または投与後に本医薬組成物を投与してもよい。
本発明はまた、イソペリリルアルコールカルバメートを製造するためのプロセスを提供する。本プロセスは、イソペリリルクロロホルメートの第１の反応物を第２の反応物と反応させる工程を含み、第２の反応物はジメチルセロコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロマイド（ＴＭＺ）、またはロリプラムであってよい。第２の反応物をジメチルセロコキシブとした場合、アセトンおよび炭酸カリウム触媒の存在下で反応を行うことができる。第２の反応物をロリプラムとした場合、Ｎ−ブチルリチウムによるテトラヒドロフランの存在下で反応を実行できる。また、イソペリリルアルコールをホスゲンと反応させて、イソペリリルクロロホルメートを調製してもよい。
図１は、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＬＮ２２９ヒト膠腫細胞を死滅させる効力を実証している。 図２は、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ２５１ヒト膠腫細胞を死滅させる効力を実証している。 図３は、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＡ１７２ヒト膠腫細胞を死滅させる効力を実証している。 図４Ａは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＡ１７２ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図４Ａ）、およびＡ１７２テモゾロマイド耐性細胞（図４Ｂ）を死滅させる効力を実証している。ＳＧＰ−５２７−１５５は、ＧＬＰ品質（ＧＣの相対面積（曲線より下の面積）の純度が約９８．７％）になるように精製されたＰＯＨである。ＳＧＰ−５６１−７９ＰおよびＳＧＰ−５６１−６５Ｐは、イソ−ＰＯＨの２通りのバッチである。ＳＧＰ−５６１−７９ＰはＳＧＰ−５６１−６５Ｐよりも精製度が高く、詳細は以下の通りである。
Figure 0006122564
 図４Ｂは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＡ１７２ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図４Ａ）、およびＡ１７２テモゾロマイド耐性細胞（図４Ｂ）を死滅させる効力を実証している。ＳＧＰ−５２７−１５５は、ＧＬＰ品質（ＧＣの相対面積（曲線より下の面積）の純度が約９８．７％）になるように精製されたＰＯＨである。ＳＧＰ−５６１−７９ＰおよびＳＧＰ−５６１−６５Ｐは、イソ−ＰＯＨの２通りのバッチである。ＳＧＰ−５６１−７９ＰはＳＧＰ−５６１−６５Ｐよりも精製度が高く、詳細は上の表の通りである。 図５Ａは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ２５１ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図５Ａ）、およびＵ２５１テモゾロマイド耐性細胞（図５Ｂ）を死滅させる効力を実証している。 図５Ｂは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ２５１ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図５Ａ）、およびＵ２５１テモゾロマイド耐性細胞（図５Ｂ）を死滅させる効力を実証している。 図６Ａは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＬＮ２２９ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図６Ａ）、およびＬＮ２２９テモゾロマイド耐性細胞（図６Ｂ）を死滅させる効力を実証している。 図６Ｂは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＬＮ２２９ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図６Ａ）、およびＬＮ２２９テモゾロマイド耐性細胞（図６Ｂ）を死滅させる効力を実証している。 図７Ａは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ８７ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図７Ａ）、およびＵ８７テモゾロマイド耐性細胞（図７Ｂ）を死滅させる効力を実証している。 図７Ｂは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ８７ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図７Ａ）、およびＵ８７テモゾロマイド耐性細胞（図７Ｂ）を死滅させる効力を実証している。 図８Ａは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ２５１ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図８Ａ）、およびＵ２５１テモゾロマイド耐性細胞（図８Ｂ〜８Ｃ）を死滅させる効力を実証している。Ｕ２５１−ＴＲ１およびＵ２５１−ＴＲ１は、２つのテモゾロマイド耐性Ｕ２５１細胞系を指す。Ｓｉｇｍａ ＰＯＨは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入されたＰＯＨである。ＧＬＰ ＰＯＨは、ＧＬＰ品質（ＧＣの相対面積（曲線より下の面積）の純度が約９８．７％）になるように精製されたＰＯＨである。イソ−ＰＯＨ６５およびイソ−ＰＯＨ７９はイソ−ＰＯＨの各バッチである（詳細は、上掲の図４Ａおよび４Ｂを参照のこと）。 図８Ｂは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ２５１ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図８Ａ）、およびＵ２５１テモゾロマイド耐性細胞（図８Ｂ〜８Ｃ）を死滅させる効力を実証している。Ｕ２５１−ＴＲ１およびＵ２５１−ＴＲ１は、２つのテモゾロマイド耐性Ｕ２５１細胞系を指す。Ｓｉｇｍａ ＰＯＨは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入されたＰＯＨである。ＧＬＰ ＰＯＨは、ＧＬＰ品質（ＧＣの相対面積（曲線より下の面積）の純度が約９８．７％）になるように精製されたＰＯＨである。イソ−ＰＯＨ６５およびイソ−ＰＯＨ７９はイソ−ＰＯＨの各バッチである（詳細は、上掲の図４Ａおよび４Ｂを参照のこと）。 図８Ｃは、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ２５１ヒト膠腫細胞（テモゾロマイド感受性）（図８Ａ）、およびＵ２５１テモゾロマイド耐性細胞（図８Ｂ〜８Ｃ）を死滅させる効力を実証している。Ｕ２５１−ＴＲ１およびＵ２５１−ＴＲ１は、２つのテモゾロマイド耐性Ｕ２５１細胞系を指す。Ｓｉｇｍａ ＰＯＨは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入されたＰＯＨである。ＧＬＰ ＰＯＨは、ＧＬＰ品質（ＧＣの相対面積（曲線より下の面積）の純度が約９８．７％）になるように精製されたＰＯＨである。イソ−ＰＯＨ６５およびイソ−ＰＯＨ７９はイソ−ＰＯＨの各バッチである（詳細は、上掲の図４Ａおよび４Ｂを参照のこと）。 図９は、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す図である。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵＳＣ０４膠芽腫の癌幹細胞系を死滅させる効力を実証している。 図１０Ａは、Ｕ２５１ ＴＺ感受性およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１−ＴＲ１、Ｕ２５１−ＴＲ２）細胞の両方において、Ｓｉｇｍａ ＰＯＨ（１．５ｍＭ；約９５％純度の（ＡＵＣ））または超高純度ＰＯＨ（「ＧＬＰ−ＰＯＨ」、１．５ｍｍ；約９８．７％純度の（ＡＵＣ））で１８時間処理した後に実施されたウエスタンブロットを示す。処理後の小胞体（ＥＲ）のストレス増大を示し、グルコース調節タンパク質７８（ＧＲＰ−７８）およびアポトーシスマーカーＣＨＯＰの発現の増大を実証している（図１０Ａ）。同じ条件下で、イソ−ＰＯＨ（イソ−ＰＯＨ６５、イソ−ＰＯＨ７９）もまたＥＲのストレスを増大させた（図１０Ｂ）。 図１０Ｂは、Ｕ２５１ ＴＺ感受性およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１−ＴＲ１、Ｕ２５１−ＴＲ２）細胞の両方において、Ｓｉｇｍａ ＰＯＨ（１．５ｍＭ；約９５％純度の（ＡＵＣ））または超高純度ＰＯＨ（「ＧＬＰ−ＰＯＨ」、１．５ｍｍ；約９８．７％純度の（ＡＵＣ））で１８時間処理した後に実施されたウエスタンブロットを示す。処理後の小胞体（ＥＲ）のストレス増大を示し、グルコース調節タンパク質７８（ＧＲＰ−７８）およびアポトーシスマーカーＣＨＯＰの発現の増大を実証している（図１０Ａ）。同じ条件下で、イソ−ＰＯＨ（イソ−ＰＯＨ６５、イソ−ＰＯＨ７９）もまたＥＲのストレスを増大させた（図１０Ｂ）。 図１１は、Ｕ２５１膠腫細胞を５００μΜのＳｉｇｍａ ＰＯＨ、ＧＬＰ ＰＯＨ、またはイソ−ＰＯＨ（イソＰＯＨ６５、ｉｓａＰＯＨ７９）で２４時間処理した後に実施されたウエスタンブロットを示す。すべての処理においてＫｒａｓ発現が減少したことを実証している。
本発明は、イソペリリルアルコールまたはイソペリリルアルコールの誘導体を使用して癌などの疾患を治療する方法を提供する。投与経路としては、吸入、経鼻、経口、経皮、静脈内、皮下および筋内注射が挙げられる。
本方法においては、治療的に有効量のモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体、例えばイソペリリルアルコールを患者に投与する。本発明はまた、イソペリリルアルコールのようなモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類似体の誘導体を患者に治療上有効量投与する工程を含む、疾患を治療するための方法に提供する。誘導体は、化学療法剤などの治療剤に共役したイソペリリルアルコールであってもよい。
例えば、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体は、イソペリリルアルコール（イソ−ＰＯＨ）であり得る。イソペリリルアルコール類としては、ペリリルアルコールの任意の異性体または類縁体が挙げられる。一実施形態において、イソペリリルアルコールは（４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニル）メタノールである。イソペリリルアルコールの他の例としては、限定はされないが（４−イソプロピルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）メタノール（４−イソプロピルシクロヘキサ−１，４−ジエニル）メタノール（４−イソプロピルフェニル）メタノールおよび（４−イソプロペニルフェニル）メタノールが挙げられる。
例示的なイソペリリルアルコール（４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニル）メタノールは、以下の通りである。
Figure 0006122564
本発明の化合物は、悪性膠腫などの神経系癌（例えば、星状腫、未分化星状腫、多形性グリア芽腫）、網膜芽腫、毛様細胞性星状細胞腫（グレードＩ）、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫、および頭蓋底癌の治療に使用できる。本発明はまた、ＣＮＳ（中枢神経系）障害としては、限定はされないが、一次変性神経疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、心因性障害、精神病および鬱病を治療する方法を提供する。
また、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体（例えば、イソペリリルアルコール誘導体）も本発明に包含される。例えば、このイソペリリルアルコール誘導体は、イソペリリルアルコールカルバメート、エステル、またはエーテルであってもよい。モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体は、化学療法剤などの治療薬に共役したモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体であってもよい。イソペリリルアルコール誘導体は、化学療法剤などの治療薬に共役したイソペリリルアルコールであってよい。
ゆえに、本発明の化合物には、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類似体、およびモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体の両方が包含される。モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体）は医薬組成物に調合することが可能であり、本医薬組成物において、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体）の存在量は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１００％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、または約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲である。本組成物は、癌などの疾患の治療を目的に単独で投与してもよいし、放射線または別の薬物（例えば、化学療法剤）と組み合わせて投与してもよい。モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体）を他の薬物の投与前または投与後に投与して、治療を連続的に行ってもよい。例えば、イソペリリルアルコール（イソペリリルアルコールカルバメート、エステル、またはエーテル）を、癌患者を放射線照射または化学療法に感作させる目的に使用してもよい。代替方法として、薬物を同時に投与することもできる。投与経路としては様々なものを挙げることができ、吸入、経鼻、経口、経皮、静脈内、皮下、または筋内注射が包含され得る。
本発明の組成物は、１種以上のモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類似体（モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類似体の誘導体）を含むことができる。モノテルペンには、２つのイソプレン単位からなるテルペンが包含される。モノテルペンには、直鎖状（非環式）のものもあれば、または環を含むものもある。モノテルペノイドの誘導体もまた、本発明に包含される。モノテルペノイドは、生化学的な変性（例えば、モノテルペンの酸化または転移）によって生成できる。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例としては、ペリリルアルコール（Ｓ（−））および（Ｒ（＋））、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、テルピネン、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、テルピネン−４−オル（ティーツリー油）、ピネン、テルピネオール、テルピネンが挙げられるほか；単環式テルペン（例えば、メントール、チモールおよびカルバクロール）から誘導されるテルペノイド（例えば、ｐ−シメン）、ならびに二環式モノテルペノイド（例えば、カンフル、ボルネオールおよびユーカリプトール）も挙げられる。
モノテルペンは炭素スケルトンの構造によって識別でき、非環式モノテルペン（例えば、ミルセン（Ｚ）−および（Ｅ）−オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラールＡ、ネラール、シトラールＢ、シトロネラール等）、単環式モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、メントール、カルベオール等）、二環式モノテルペン（例えば、ピネン、ミルテノール、ミルテナール、ベルバノール、ベルバノン、ピノカルベオール、カレン、サビネン、カンフェン、ツジェン等）および三環式モノテルペン（例えば、トリシクレン）に分類できる。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ２３，ｐａｇｅ ８３４−８３５を参照のこと。
本発明のセスキテルペンには、３つのイソプレン単位からなるテルペンも包含される。セスキテルペンには直鎖状（非環式）のものもあれば環を含むものもあり得る。セスキテルペノイドの誘導体もまた、本発明に包含される。セスキテルペノイドは、生化学的な変性（例えば、セスキテルペンの酸化または転移）によって生成され得る。セスキテルペンの例としては、ファルネソール、ファルネサール、ファルネシル酸およびネロリドールが挙げられる（米国仮出願番号６１／３１０，２３１号明細書（２０１０年３月３日出願）、米国仮出願番号６１／３７７，７４７号明細書（２０１０年８月２７日出願）、米国仮出願番号６１／４７１，４０２号明細書（２０１１年４月４日出願）、米国仮出願番号６１／５６２，１０５号明細書（２０１１年１１月２１日出願）、ＰＣＴ出願番号：国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２７０５１号明細書（２０１１年３月３日出願）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４９３９２号明細書（２０１１年８月２６日出願）、および米国特許出願第１３／０４０，０５９号明細書（２０１１年３月３日出願））。これらすべての出願はその全体が参照によって本明細書に援用されている。
モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類似体の誘導体としては、限定はされないが、モノテルペン（セスキテルペン）のカルバメート、エステル、エーテル、アルコールおよびアルデヒドが挙げられる。アルコール類は、カルバメート、エステル類、エーテル類、アルデヒドまたは酸類に誘導体化され得る。
カルバメートは、酸素および窒素が側面に位置するカルボニル基をベースとする官能基を共有している化学化合物の分類を指す。
Figure 0006122564
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、置換可能な基（アルキル、アリール等）であり得る。窒素および酸素上のＲ基は、環を形成し得る。Ｒ１−ＯＨはモノテルペン、例えば、ＰＯＨであってよい。Ｒ２−Ｎ−Ｒ３残基は治療薬であり得る。
カルバメートは、イソシアネートとアルコールとの反応によって、またはクロロホルメートとアミンとの反応によって合成できる。ホスゲンまたはホスゲンの等価物を利用した反応によって、カルバメートを合成してもよい。例えば、カルバメートは、ホスゲンガス、ジホスゲン、または固体ホスゲン前駆体（例えば、トリホスゲン）を２つのアミン、またはアミンおよびアルコールと反応させることによって合成できる。カルバメート（別名：ウレタン）はまた、尿素中間体をアルコールと反応させることによっても製造できる。カルバメートの製造には、ジメチルカルボネートおよびジフェニルカルボネートもまた使用される。代替方法として、アルコールおよび／またはアミン前駆体をエステル置換ジアリールカルボネート（例えば、ビスメチルサリチルカルボネート（ＢＭＳＣ）と反応させることによって、カルバメートを合成することもできる。米国特許出願公開第２０１０／０１１３８１９号明細書）。
カルバメートは以下の方法で合成できる。
Figure 0006122564
好適な反応溶媒としては、限定はされないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン、およびジイソプロピルエーテルが挙げられる。反応は、約−７０℃〜約８０℃、または約−６５℃〜約５０℃の範囲の温度で実行できる。イソペリリルクロロホルメート対基質Ｒ−ＮＨ２のモル比率は、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１、または約１．０５：１〜約１．１：１の範囲であり得る。好適な基剤は、有機塩基、トリエチルアミン、カリウムカルボネートＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウムおよびカリウム−ｔ−ブトキシドを含むが、これらに限定されるものではない。
代替方法として、カルバメートを以下の方法で合成できる。
Figure 0006122564
好適な反応溶媒としては、限定はされないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。この反応は、約２５℃〜約１１０℃もしくは約３０℃〜約８０℃の範囲、または約５０℃の温度で実行できる。イソペリリルアルコール対基質Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのモル比率は、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１、または約１．０５：１〜約１．１：１の範囲であり得る。
モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類似体のアルコールのエステルは、無機酸または有機酸から誘導され得る。無機酸としては、限定はされないが、リン酸、硫酸、および硝酸が挙げられる。有機酸としては、限定はされないが、カルボン酸（例えば、安息香酸、脂肪酸、アセテートおよびプロピオン酸）、ならびに少なくとも１つのカルボン酸官能基を担持する任意の治療薬が挙げられる。アルコールのエステルの例としては、限定はされないが、カルボン酸エステル（例えば、ベンゾアートエステル類、脂肪酸エステル（例えば、パルミテートエステル、リノレートエステル、ステアレートエステル、ブチリルエステルおよびオレアートエステル）、アセテート、プロピオネート（プロパノエイト）、およびホルメート）、ホスフェート、サルフェート、およびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）が挙げられる（Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ−エステル。検索元のＵＲＬはｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｅｓｔｅｒ）。
イソペリリルアルコールの誘導体としては、イソペリリルアルコールカルバメート、イソペリリルアルコールエステル類、イソペリリックアルデヒド、イソペリリック酸、イソペリリックアルデヒド誘導体、およびイソペリリック酸エステル類が挙げられる。イソペリリルアルコールの誘導体としては、その酸化および求核／求電子付加誘導体も挙げることができる。イソペリリルアルコールの誘導体のいくつかの例は、この化学文献に報告されている。米国特許第５，９９４，５９８号明細書および特開平０７０４８２６４Ａ号明細書を参照のこと。
ある実施形態においてイソ−ＰＯＨカルバメートは、第１の反応物のイソペリリルクロロホルメートを第２の反応物（例えば、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）およびロリプラム）と反応させる工程を含むプロセスによって合成される。この反応は、テトラヒドロフランおよび基剤（例えば、Ｎ−ブチルリチウム）の存在下で遂行できる。イソペリリルクロロホルメートは、イソ−ＰＯＨをホスゲンと反応させることによって調製できる。例えば、カルバメート結合を介してテモゾロミドに共役したイソ−ＰＯＨは、テモゾロミドをオキサリルクロリドと反応させ、続いてイソペリリルアルコールと反応させることによって合成できる。この反応は、１，２−ジクロロエタンの存在下で遂行できる。
本発明に包含されるイソ−ＰＯＨカルバメートとしては、限定はされないが（３−メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸−４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステル、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステル、４−（ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが挙げられる。これらの化合物を生成する化学反応については、下記実施例で詳しく説明する。
ある実施形態において、イソペリリルアルコール誘導体は、イソペリリルアルコール脂肪酸エステル（例えば、イソ−ＰＯＨのパルミトイルエステル、およびイソ−ＰＯＨのリノレオイルエステル）であってよい。
モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体は、治療薬に共役したモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体であってよい。本発明に包含される複合体は、化学結合基を介して治療薬に共有結合されたモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体を有する分子である。複合体においてモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体対治療薬のモル比率は、１：１、１：２、１：３、１：４、２：１、３：１、４：１、または他の好適な任意のモル比率であってよい。モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体、およびこの治療薬は、カルバメート、エステル、エーテル結合、または他の好適な任意の化学官能基を介して共有結合によって連結できる。モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体、および治療薬をカルバメート結合を介して共役した場合、この治療薬は、少なくとも１つのカルボン酸官能基を担持する任意の薬物、または少なくとも１つのアミン類官能基を担持する任意の薬物であってよい。特定の実施例において、イソペリリルアルコール複合体は、化学連結基を介して共有結合的に化学療法剤に結合されるイソペリリルアルコールである。
本発明によれば、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体に共役され得る治療薬としては、限定はされないが、化学療法薬のほか、ＣＮＳ障害（限定されないが、一次変性神経疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発硬化症、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）、心因性障害、精神病および鬱病を含む）を治療するための治療薬、免疫療法薬、血管形成阻害剤、ならびに抗高血圧薬が挙げられる。モノテルペンまたはセスキテルペンに共役され得る抗癌剤は、癌細胞または被検対象に対して以下の効果のうちの１つ以上をもたらし得る：細胞死滅；細胞増殖の減少；細胞数の減少；細胞成長の阻害；アポトーシス；壊死；有糸分裂のカタストロフィ；細胞サイクルの静止；細胞サイズの減少；細胞分割の減少；細胞生存率の減少；細胞代謝の減少；細胞障害または細胞毒性のマーカー；細胞障害または細胞毒性の間接的指標（例えば、腫瘍収縮；被験対象の生存率向上；または望ましくない、不必要なもしくは異常な細胞増殖に付随するマーカーの消失（米国特許出願公開第２００８／０２７５０５７号明細書）。
また、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体および少なくとも１つの治療薬の混合および／または共調合も、本発明に包含される。
化学治療薬としては、限定はされないが、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、抗代謝剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、酵素阻害剤、レセプター拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ホウ素放射線増感剤（即ち、ベルケイド）、および化学療法併用療法が挙げられる。
ＤＮＡアルキル化剤の非限定例としては、窒素マスタード、例えば、シクロホスファミド（イホスファミド、トロホスファミド）、クロランブシル（メルファラン、プレドニムスチン）、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾシン；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン（マンノスルファン、トレオスルファン）；アジリジン、例えば、カルボコン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン；ヒドラジン（プロカルバジン）；トリアゼン、例えば、ダカルバジンおよびテモゾロミド；アルトレタミンならびにミトブロニトールが挙げられる。
トポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定例としては、Ｐｏｍｍｉｅｒ Ｙ．（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ６（１０）：７８９−８０２および米国特許出願公開第２００５／１０２５０８５４号明細書に記載されているＳＮ−３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン、トポテカン、エキサテカンメシレート、９−ニトロカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ラルトテカン、ルビテカン、シラテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、エキサテカン、ＢＮ−８０９２７、ＤＸ−８９５１ｆ、およびＭＡＧ−ＣＰＴを含むカンプトテシン誘導体、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２４）：７１０７−７１１６およびＧａｔｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５−２８００に記載されているベルベルビンおよびコラリンを含むプロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体、Ｍａｋｈｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１ （８）：１８０９−１８２０に記載されているベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジンおよびファガロニンを含むフェナントロリン誘導体、Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３７（１０）：３５５８−３５６６に記載されているターベンズイミダゾールおよびその誘導体、ならびにＦｏｇｌｅｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３−１２５，Ｃｒｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）：３１９１３１９４およびＣｒｅｓｐｉ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１−８に記載されているドキソルビシン、ダウノルビシンおよびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定はされないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。デュアルトポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤としては、限定はされないが、サイントピンおよび他のナフタセンジオン、ＤＡＣＡおよび他のアクリジン−４−カルボキサミド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール、ＴＡＳ−Ｉ０３および他の７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ピラゾロアクリジン、ＸＲ１１５７６および他のベンツフェナジン、ＸＲ５９４４および他の二量体化合物、７−オキソ−７Ｈ−ジベンズ［ｆ，ｉｊ］イソキノリンおよび７−オキソ−７Ｈ−ベンゾ［Ｅ］ピリミジン、およびアントラセニル−アミノ酸複合体（Ｄｅｎｎｙ ａｎｄ Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９−３５３に記載）が挙げられる。一部の薬物はトポイソメラーゼＩＩを阻害し、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）およびアントラセンジオン（ミトキサントロンおよびピキサントロン）を含むがそれらに限定されないＤＮＡインターカレーション活性を有する。
小胞体ストレス誘発剤の例としては、限定はされないが、ジメチル−セレコキシブ（ＤＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブ、およびホウ素放射線増感剤（即ち、ベルケイド（ボルテゾミブ））が挙げられる。
白金系の化合物はＤＮＡアルキル化剤の亜類である。そのような薬物の非限定例としては、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、トリプラチンテトラナイトレート、サトラプラチン、アプロプラチン、ロバプラチン、およびＪＭ−２１６が挙げられる（ＭｃＫｅａｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１：１２３２−１２３７および一般的に、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ ＦＯＲ ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ ＴＨＥＲＡＰＹ ＡＮＤ ＮＯＶＥＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ，ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｒｉｅｓ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２００４を参照のこと）。
「ＦＯＬＦＯＸ」は、結腸直腸癌の治療に使用される併用療法の種類を示す略語であり、５−ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリンが包含される。この治療に関する情報は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのｗｅｂサイト（ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ、最終アクセス日：２００８年１月１６日）で入手できる。
「ＦＯＬＦＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸癌の治療に使用される併用療法の種類を示す略語である。この療法には、５−ＦＵ、オキサリプラチン、ロイコボリンおよびベバシズマブが包含される。さらに、「ＸＥＬＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸癌の治療に使用されるもう１つの併用療法であり、オキサリプラチンおよびベバシズマブと併用してカペシタビン（ゼローダ）として知られる５−ＦＵに対するプロドラッグを含む。これらの治療に関する情報は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのｗｅｂサイト（ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ）、または２３ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋのｗｅｂサイト（ｎｃｃｎ．ｏｒｇ、最終アクセス日：２００８年５月２７日）で入手できる。
抗代謝剤の非限定例としては、葉酸系（即ち、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えばアミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセド；チミジレートシンターゼ阻害剤、例えばラルチトレキセド、ペメトレキセド；プリン系（即ち、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えばペントスタチン、チオプリン、例えばチオグアニンおよびメルカプトプリン、ハロゲン化／リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、またはグアニン／グアノシン：チオプリン、例えばチオグアニン；またはピリミジン系（即ち、シトシン／シチジン：ハイポメチル化剤、例えばアザシチジンおよびデシタビン、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えばシタラビン、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えばゲムシタビン、またはチミン／チミジン：チミジレートシンターゼ阻害剤、例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）が挙げられる。５−ＦＵの等価物としては、プロドラッグ、類似体およびそれらの誘導体（例えば、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｏｉｄｉｎｅ））、ｌ−テトラヒドロフラニル−５−フルオロウラシル（フトラフル）、カペシタビン（ゼローダ）、Ｓ−Ｉ（テガフールおよび５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンおよびポタシウムオキソネートの２つの変調剤からなるＭＢＭＳ−２４７６１６）、ラリチトレキセド（トムデックス）、ノラトレキセド（チミタク、ＡＧ３３７）、ＬＹ２３１５１４およびＺＤ９３３１（例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ（１９９９）Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ４：４７８−４８７に記載）が挙げられる。
ビンカアルカロイドの例としては、限定はされないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンが挙げられる。
タキサンの例としては、限定はされないが、ドセタキ細胞、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセタキセルが挙げられる。エポチロンの例はイキサベピロン（ｉａｂｅｐｉｌｏｎｅ）である。
酵素阻害剤の例としては、限定はされないが、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド；ロリプラム）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（チアゾフリン）；およびリポオキシゲナーゼ阻害剤（マソプロコール）が挙げられる。レセプター拮抗剤の例としては、限定はされないが、ＥＲＡ（アトラセンタン）；レチノイドＸレセプター（ベキサロテン）；および性ステロイド（テストラクトン）が挙げられる。
チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定はされないが、ＥｒｂＢ：ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ラパチニブ、ネラチニブ）；ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ−ｋｉｔ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）、ＦＬＴ３（レストールチニブ）、ＰＤＧＦＲ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；およびＶＥＧＦＲ（バンデタニブ、セマキサニブ、セディラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ−ａｂｌ（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃ（ボスチニブ）およびヤーヌスキナーゼ２（レストールチニブ）に対する阻害剤が挙げられる。
「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））は、デュアルＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ−２阻害剤である。数回にわたる臨床治験において、ラパチニブは抗癌単剤療法として、さらにはトラスツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン）との併用で、調査されてきており、現在、転移性の胸部、頭頸部、肺、胃、腎臓および膀胱癌の経口治療のフェーズＩＩＩ試験中である。
ラパチニブの化学的等価物は、即ちチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、あるいはＨＥＲ−ｌ阻害剤またはＨＥＲ−２阻害剤に該当する小分子または化合物である。一部のＴＫＩは有効な抗腫瘍活性を有し、承認されてきたかまたは臨床治験中である。そのようなものの例としては、限定はされないが、Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）、イレッサ（ゲフィチニブ）、イマチニブメシレート（ＳＴＩ５７１；グリベック）、エルロチニブ（ＯＳＩ−１７７４；タルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、スーテント（ＳＵＩ１２４８）およびレフルノミド（ｌｅｆｌｔｍｏｍｉｄｅ）（ＳＵ１０ｌ）が挙げられる。
ＰＴＫ／ＺＫは、すべてのＶＥＧＦレセプター（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプター、ｃ−ＫＩＴおよびｃ−Ｆｍｓを標的とする広範な特異性を有するチロシンキナーゼ阻害剤である（Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ ６（８）：７８７−７９４）。ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ−Ｉ（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）を包含するＶＥＧＦを結合するすべての既知のレセプターの活性を阻害することによって、血管形成およびリンパ血管新生をブロックする標的薬である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、１−［４−クロロアニリノ］−４−［４−ピリジルメチル］フタラジンスクシナートまたは１−フタラジナミン、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−ブタンジオエート（１：１）である。ＰＴＫ／ＴＫのシノニムおよび類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＣＧＰ−７９７８７、ＤＥ−００２６８、ＰＴＫ−７８７、ＰＴＫ７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、ＺＫ２２２５８４およびＺＫとして知られている。
モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体との混合および／または共調合および／または共役に使用できる化学治療薬にはまた、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、ヒ素トリオキシド、アスパラギン枯渇剤アスパラギナーゼ／ペガスパルガーゼ）、セレコキシブ、デメコルチン、アリトレチノイン、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムス、およびボリノスタットも包含される。
モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体は、血管形成阻害剤との混合および／または共調合において共役および／または使用できる。血管形成阻害剤の例としては、限定はされないが、アンギオスタチン、アンギオザイム、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ阻害剤、バチマスタット、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ３、ＨｕＭＶ８３３カンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来の阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＣ−５０１３，６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、ＣＯＬ−３、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ４リン酸塩、ダルテパリン、ＥＭＤ１２１９７４（シレンジタイド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲニステイン、ハロフジノン臭化水素酸塩、Ｉｄ１、Ｉｄ３、ＩＭ８６２、イマチニブメシレート、ＩＭＣ−ＩＣ１１誘導性タンパク質１０、インターフェロン−α、インターロイキン１２、ラベンダスチンＡ、ＬＹ３１７６１５またはＡＥ−９４１、マリマスタット、ｍｓｐｉｎ、メドロキシプロゲステロンアセテート、Ｍｅｔｈ−１、Ｍｅｔｈ−２、２−メトキシエストラジオール（２−ＭＥ）、ネオバスタット、開裂オテオポンチン製品、ＰＥＸ、色素上皮増殖因子（ＰＥＧＦ）、血小板因子４、プロラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＺＤ６４７４、組み換えヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、レスチン、スクアラミン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、トロポニン−ｌ、バソスタチン、ＶＥＧ１、ＶＥＧＦトラップ、およびＺＤ６４７４が挙げられる。
また、血管形成阻害剤の非限定例としては、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来増殖因子の阻害剤、ｍｍＰ（基質メタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、ペントサンポリサルフェート、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリンおよびイブプロフェンのほか、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ）、およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレッド、ベタメタゾン）が挙げられる。
血管形成を調節または阻害し、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体に共役および／または混合および／または共配合することの可能な他の治療薬には、凝固系および線溶系を調節または阻害する薬物が包含され、限定はされないが、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン阻害剤、活性可能線溶阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られる）（米国特許出願公開第２００９／０３２８２３９号明細書、米国特許第７，６３８，５４９号明細書）が挙げられる。
抗高血圧薬の非限定例としては、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤（例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン（コザール）、ロサルタンカリウムエプロサルタン、バルサルタン（ディオバン）、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン（アムロジン）、エホニジピン、ニカルジピンなど）、利尿薬、レニン阻害剤（例えば、アリスキレンなど）、アルドステロン拮抗剤（例えば、スピロノラクトン、エプレレノンなど）、β−遮断剤（例えば、メトプロロール（トポロール）、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、血管拡張剤（例えば、ニトレート可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬または活性剤、プロスタサイクリンなど）、アンギオテンシンワクチン、クロニジンおよびこれらに類するもの（米国特許出願公開第２０１０／０１１３７８０号明細書）が挙げられる。
モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体に共役および／または混合および／または共配合することの可能な他の治療薬には、限定はされないが、細胞トラリン（ゾロフト）、トピラマート（トパマックス）、デュロキセチン（サインバルタ）、スマトリプタン（イミトレックス）、プレガバリン（リリカ）、ラモトリギン（ラミクタル）、バラシクロビル（バルトレックス）、タムスロシン（フロマックス）、ジドブジン（コンビビル）、ラミブジン（コンビビル）、エファビレンツ（サスティバ）、アバカビル（エプジコム）、ロピナビル（カレトラ）、ピオグリタゾン（アクトス）、デスロラタジン（クラリネックス）、セチリジン（ジルテック）、パントプラゾール（プリトニックス）、ランソプラゾール（プレバシッド）、ラベプラゾール（アシフェックス）、モキシフロキサシン（アベロックス）、メロキシカム（モビック）、ドルゾラミド（トラスポット）、ジクロフェナク（ボルタレン）、エナラプリル（バソテック）、モンテルカスト（シングレア）、シルデナフィル（バイアグラ）、カルベジロール（コレグ）、ラミプリル（デリックス）が挙げられる。
表１はモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体に共役できる医薬品の一覧であり、共役用の医薬品および好ましい誘導体の構造が含まれる。
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一例として、Ｌ−ＤＯＰＡイソ−ＰＯＨ複合体を以下に示す。
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モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体、またはその誘導体の純度は、ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）または高圧力液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）でアッセイできる。本発明の化合物の純度をアッセイし、不純物の存在を定量する技術としては、限定はされないが、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定、質量分光測定（ＭＳ）、ＧＣ−ＭＳ、赤外分光測定（ＩＲ）、および薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）が挙げられる。キラル純度はキラルＧＣまたは旋光度測定でアッセイできる。
モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（その誘導体）を精製する手段としては、結晶化などの方法、またはモノテルペンもしくはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（その誘導体）の一意な物理化学的特性（例えば、溶解性もしくは極性）に従って不純物からモノテルペンもしくはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（その誘導体）を分離する方法を挙げることができる。したがって、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（その誘導体）は、分取クロマトグラフィ（分画）蒸留、または（分画）結晶化などの、当該技術分野において公知の好適な技術で分離できる。
本発明はまた、モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体を使用して、さらにはモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体を使用して、癌または他の神経系の障害などの疾患を治療する方法を提供する。本発明の化合物は単独で投与してもよいし、放射線、外科手術または化学療法薬と併用投与することもできる。モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体、またはその誘導体は、抗ウイルス剤、抗炎症薬または抗生物質と組み合わせて投与してもよい。薬物は同時に投与してもよいし、または逐次的に投与してもよい。本発明の化合物は、他の活性剤の投与前、投与中または投与後に、投与できる。
本発明の化合物および方法は、Ｒａｓタンパク質を阻害する目的に使用できる。Ｒａｓファミリーは、細胞シグナルトランスダクションに関与する小型ＧＴＰアーゼのタンパク質ファミリーである。Ｒａｓシグナル伝達の活性化は、細胞増殖、分化および活着を引き起こす。Ｒａｓ遺伝子に変異が起こるとＲａｓシグナル伝達が永久に活性化され、細胞外シグナルの不在下でさえ細胞内部での送達が不適切になる場合がある。これらのシグナルによって細胞成長および分裂が起こり、最終的にＲａｓシグナリングの調節不全が腫瘍形成および癌につながる可能性がある。Ｒａｓにおける変異の活性化はすべてヒト腫瘍の２０〜２５％を占め、特定の腫瘍タイプの９０％を占めることが見出された（Ｇｏｏｄｓｅｌｌ ＤＳ（１９９９）．Ｄｏｗｎｗａｒｄ Ｊ．，「Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ：ｔｈｅ ｒａｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ」．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ４（３）：２６３−４．（Ｊａｎｕａｒｙ ２００３）．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＡＳ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ」．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ３（１）：１１−２２）。Ｒａｓファミリーメンバとしては、限定はされないが、ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＮＲＡＳ；ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；およびＲＲＡＳが挙げられる（Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇ Ｋ，Ｒｏｓｓｍａｎ ＫＬ，Ｄｅｒ ＣＪ（Ｍａｒｃｈ ２００５）．「Ｔｈｅ Ｒａｓ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ａｔ ａ ｇｌａｎｃｅ」．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１８（Ｐｔ ５）：８４３−６）。
モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体、またはモノテルペンもしくはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体は、放射線療法と併用してもよい。一実施形態において本発明は、腫瘍細胞、例えば悪性膠腫細胞を放射線で治療する方法を提供する。本方法においては、この細胞を有効量のモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（その誘導体）、例えばイソペリリルアルコールで処理し、その後、放射線に曝露する。本発明の化合物は、放射線照射前、照射中、および／または照射後に処理できる。例えば、本発明の化合物の連続投与は、放射線療法開始の１週間前から開始し、放射線療法完了後も２週間継続してよい（米国特許第５，５８７，４０２号明細書および同第５，６０２，１８４号明細書）。
一実施形態において本発明は、悪性膠腫細胞などの腫瘍細胞を化学療法で治療する方法を提供する。本方法においては、この細胞を有効量のモノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体（モノテルペンまたはセスキテルペンの異性体もしくは類縁体の誘導体）、例えばイソペリリルアルコールで処理し、その後、化学療法を施す。本発明の化合物は、放射照射前、照射中、および／または照射後に処理できる。
本発明の化合物は、悪性膠腫などの神経系癌（例えば、星状腫、未分化星状腫、多形性グリア芽腫）、網膜芽腫、毛様細胞性星状細胞腫（グレードＩ）、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫、および頭蓋底癌の治療に使用できる。本明細書において用語「神経系腫瘍」は、被検対象に神経系細胞の悪性増殖がある状態を指す。
本化合物で治療できる癌としては、限定はされないが、肺癌、耳、鼻および咽喉癌、白血病、結腸癌、黒色腫、膵臓癌、乳房癌、前立腺癌、乳癌、造血器悪性腫瘍、卵巣癌、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；乳癌；頸部癌；絨毛膜癌腫；結腸および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼球癌；頭頸部癌；胃癌；上皮内新生物；腎臓癌；喉頭癌；急性脊髄性白血病、急性リンパ白血病、慢性脊髄性白血病、慢性リンパ白血病を包含する白血病；肺癌；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を包含するリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、口唇、舌、口腔および咽頭）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎臓癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられる（米国特許第７，６０１，３５５号明細書）。
本発明はまた、これに限定されるものではないが一次変性神経疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、心因性障害、精神病および鬱病を含むＣＮＳ障害の治療方法を提供する。本組成物および方法を用いて自閉症も治療できる。治療には、本発明の化合物を単独で使用する工程、または現在パーキンソン病、アルツハイマー病、または心因性障害の治療に使用されている薬と併用する工程を含めてもよい。
本発明はまた、免疫調節治療前または治療中に細胞を有効量の本発明の化合物（例えば、イソペリリルアルコール）に曝露する工程を含む、免疫調節療法の応答を増進するための方法も提供する。好ましい免疫調節剤は、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインなどのサイトカインである。
本組成物は、当該技術分野において公知の任意の方法で投与できる。この投与方法は、限定はされないが、経鼻、経口、経皮、点眼、腹腔内、吸入、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注入、または点滴、皮下、腔口、舌下の、尿道インプラント（例えば、尿道坐剤）、皮下、筋内、静脈内、直腸、舌下、粘膜、点眼、脊髄、クモ膜下腔内、関節内、動脈内、クモ膜下、気管支、およびリンパ管内投与を包含する。局所的製剤はゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなどの形態であってよい。鼻腔内製剤は噴霧または液滴で送達可能である。経皮製剤は経皮パッチまたはイオン泳動を介して投与できる。吸入製剤はネブライザまたは同等な装置を使用して送達できる。組成物はまた、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、または他の適切な任意の組成物の形態で得ることができる。
そのような医薬組成物を調製するためには、従来の医薬配合技術に従い、本発明に係る１種以上の化合物を医薬的に許容可能な担体、アジュバントおよび／または賦形剤と混合してもよい。本組成物に使用できる医薬的に許容可能な担体には、任意の標準医薬担体（例えば、リン酸塩緩衝生理食塩水溶液）、水およびエマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョン）、ならびに各種の湿潤剤が包含される。本組成物には、加えて、固体医薬賦形剤（例えば、スターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、マグネシウムステアレートナトリウムステアレートグリセリンモノステアレート、ナトリウム塩化、乾燥スキムミルクおよびこれらに類するものを含めることもできる。液状および半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、野菜または合成起源（例えば、落花生油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油等）を含めた各種油脂から選択できる。液状担体（特に、注射剤溶液用）には、水、生理食塩水、水溶性デキストロース、およびグリコール類が包含される。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ ｅｄ．，１９９０）を参照のこと。また、組成物には安定剤および防腐剤も包含され得る。
本明細書において用語「治療的に有効量」は、指定された障害または疾患を治療するうえで十分な量、あるいは障害または疾患を治療する薬理学的応答を得るうえで十分な量である。最も有効な手段および投与用量を定量する方法は、療法に使用される組成物、療法の目的、処置の対象となる標的細胞、および処置を受ける被検対象に応じて異なり得る。処置用量は一般的に、安全性および効力が最適化されるように滴定できる。処置を施す医師が選択した投与量レベルおよびパターンで単回または複数回の投与を行うことができる。好適な投与製剤および薬物投与方法は、当業者が容易に判別できる。例えば、本組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載されている化合物を別の薬物または療法と組み合わせて投与する場合は、この有効量を薬物を単独で使用する場合より少なくしてもよい。
経皮製剤は、活性な薬物をセルロース媒介物（例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）などのチキソトロピーまたはゼラチン状担体に配合して調製することもでき、その場合、結果として得られた製剤を、装着者の皮膚に経皮接触して固定されるように適合された経皮装置内に充填し得る。本組成物がゲル形態の場合、本組成物を患者の肩または上腕および／または上半身の胴体の膜皮（例えば、皮膚、好ましくは無傷で清潔な乾いた皮膚）に擦り込めば、本化合物が患者の血清に供給されるように十分な時間保持され得る。本発明の組成物をゲル形態にてチューブ、サッシェ、またはメータ付きポンプに収容してもよい。そのようなチューブまたはサッシェには、本組成物の１つの単位投与量、または複数の単位投与量を含めることができる。本組成物の計量投与量はメータ付きポンプで調剤できる。
上に記載した鼻腔内投与のための本組成物も、本発明によって提供されている。よって、本組成物に浸透性促進剤をさらに含めてもよい（Ｓｏｕｔｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｎａｓａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０００）。本化合物は、溶液、エマルジョン、懸濁液、滴剤などの液体形態で、または粉末、ゲル、もしくは軟膏などの固体形態で、鼻腔内投与できる。
鼻腔内薬送達のための装置は、当該技術分野において周知である。経鼻薬物送達の遂行に使用できる装置としては、限定はされないが、経鼻吸入器、鼻噴霧器、アトマイザ、鼻噴霧ボトル、単位投与量コンテナ、ポンプ、ドロッパー、スクイーズボトル、ネブライザ、計量投与量吸入器（ＭＤＩ）、加圧投与量吸入器、吹送器、および双方向装置が挙げられる。鼻腔に投与する精密に有効な用量は、経鼻送達装置で計量できる。経鼻送達装置には、単一単位送達用または複数単位送達用のものを挙げることができる。特定の実施例において、本発明にＶｉａＮａｓｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ａｔｏｍｉｚｅｒ（供給元：Ｋｕｒｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ワシントン州Ｂｅｔｈｅｌｌ）を使用できる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ）。本発明の化合物は、チューブ、カテーテル、シリンジ、パックテール、綿球、鼻タンポンまたは粘膜下注入によって送達できる（米国特許出願公開第２００９／０３２６２７５号明細書、同第２００９／０２９１８９４号明細書、同第２００９／０２８１５２２号明細書および同第２００９／０３１７３７７号明細書）。
本化合物は標準作業手順を使用してエアロゾルとして調合できる。本化合物は、溶媒の使用もしくは不使用を問わず、または担体の使用もしくは不使用を問わず調合できる。製剤は溶液であってもよいし、または１種以上の界面活性剤を含有する水溶性エマルジョンであってもよい。例えば、エアロゾル噴霧は、好適な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧搾空気、窒素、二酸化炭素、または他の好適なガス）を用いた加圧コンテナで生成できる。用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって定量できる。特定の粒径または液滴径の計量投与量または投与量は、ポンプ噴霧ディスペンサーで調剤できる。本明細書において用語「エアロゾル」は、微細な固体粒子の懸濁液、またはガス中の液体溶液滴を指す。具体的には、エアロゾルには、ＭＤＩ、ネブライザ、またはミスト噴霧器などのような任意の好適な装置で生成できるモノテルペン（セスキテルペン）液滴のガス媒介性懸濁液が包含される。エアロゾルにはまた、大気または他のキャリアガス中に懸濁される本発明の組成物の乾燥粉末組成物も包含される（Ｇｏｎｄａ（１９９０）Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ６：２７３−３１３．Ｒａｅｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２７：１４３−１５９）。
本化合物は、経鼻吹送器でミクロスフィア送達された粉末として鼻腔に送達できる。本化合物は、固体表面（例えば、担体）への吸着が可能である。粉末またはミクロスフィアは、乾燥した、気体中に分散可能な（ａｉｒ−ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ）形態で投与できる。この粉末またはミクロスフィアは、吹送器のコンテナ内に保管できる。代替方法として、この粉末またはミクロスフィアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または他の経鼻投与用に適応された単回投与量ユニットに充填してもよい。
本医薬組成物は、例えば、ゲル、軟膏、鼻部エマルジョン、ローション、クリーム、鼻タンポン、点滴器、またはバイオ接着剤細片の形態で鼻腔に直接に配置して、鼻腔に送達できる。ある実施形態において、例えば、吸着を増強させる場合に、鼻腔中に医薬組成物が滞留する時間を長引かせるのが望ましいことがあり得る。ゆえに、この医薬組成物は、任意選択的にバイオ接着剤ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン多糖類）、ペクチン（ゲルのように増粘するかまたは鼻部粘膜に塗布したときに乳化する任意の炭水化物）、ミクロスフィア（例えば、スターチ、アルブミン、デキストラン、シクロデクストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー、ポリビニルアルコール、アルジネート、アカシア、キトサンおよび／またはセルロース（例えば、メチルもしくはプロピル；ヒドロキシルもしくはカルボキシ；カルボキシメチルもしくはヒドロキシルプロピル）と調合できる。
本化合物を含有する組成物は、経口吸入によって気道（即ち、肺）に投与してもよい。
吸入式薬剤のための典型的な送達系としては、ネブライザ吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、および計量投与量吸入器（ＭＤＩ）が挙げられる。
ネブライザ装置は、高速な大気の流れを生成し、液体形態の治療薬がミストとして噴霧される。治療薬は、液体形態（例えば、好適な粒径の溶液または懸濁液）で調合される。一実施形態においては、粒子を微粒状化する。用語「微粒状化」は、直径が約１０μｍ未満の粒子が約９０％またはそれ以上を占めるものとして定義される。好適なネブライザ装置は、例えば、ＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって市販されている。他のネブライザ装置としては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、および例えば、米国特許第７，５６８，４８０号明細書および同第６，１２３，０６８号明細書、ならびに国際公開第９７／１２６８７号パンフレットに開示されているネブライザ装置が挙げられる。本化合物は、ネブライザ装置で水溶液または液体懸濁液として使えるように調合できる。
ＤＰＩ装置は典型的に、吸気時に患者の気流中に分散可能な自由流動性の粉末形態の治療薬を投与する。外部エネルギー源を使用するＤＰＩ装置もまた、本発明において使用できる。自由流動性の粉末を提供する目的で、本化合物を好適な賦形剤（例えば、ラクトース）と調合できる。乾燥粉末製剤は、例えば、粒径が約１μｍ〜１００μｍの乾燥ラクトースを本化合物の微細化粒子と結合して乾式混合することによって製造できる。代替方法として、化合物を賦形剤なしで調合することもできる。この製剤を乾燥粉末ディスペンサーに充填するか、または乾燥粉末供給装置で使える吸入カートリッジまたはカプセルに充填する。市販されているＤＰＩデバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｃ．）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号明細書を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号明細書）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌを参照）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号明細書）、およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号明細書を参照）が挙げられる。好適なＤＰＩ装置のさらなる例は、米国特許第５，４１５，１６２号明細書、同第５，２３９，９９３号明細書、および同第５，７１５，８１０号明細書に記載されている。
ＭＤＩ装置は典型的に、圧縮推進剤ガスを使用して保管された組成物の測定された量を排出する。ＭＤＩ投与用の製剤には、活性成分を液化推進剤に溶かした溶液または懸濁液が包含される。推進剤の例としては、ヒドロフルオロアルクレーン（ＨＦＡ）、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−Ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）、およびクロロフルオロカーボン、例えばＣＣｌ３Ｆが挙げられる。ＭＤＩ投与用のＨＦＡ製剤の追加成分としては、共溶媒、例えばエタノール、ペンタン、水；および界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチン、ならびにグリセリンが挙げられる（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号明細書、欧州特許第０７１７９８７号明細書、および国際公開第９２／２２２８６号パンフレットを参照）。この製剤をエアロゾルキャニスターに充填し、ＭＤＩ装置の部分を形成する。ＨＦＡ推進剤と共に使えるように特に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号明細書および同第６，１４３，２２７号明細書に記載されている。好適な製剤の調製プロセス、および吸入剤投薬用の好適な装置の例については、米国特許第６，２６８，５３３号明細書、同第５，９８３，９５６号明細書、同第５，８７４，０６３号明細書および同第６，２２１，３９８号明細書、ならびに国際公開第９９／５３９０１号パンフレット、同第００／６１１０８号パンフレット、同第９９／５５３１９号パンフレットおよび同第００／３０６１４号パンフレットを参照のこと。
本化合物はリポソームまたはマイクロカプセルに封入し、吸入を介して送達できる。リポソームは、脂質二重層メンブレンおよび水溶性内部から構成される小胞である。脂質メンブレンの製造原料にできるリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン（例えば、レシチンおよびリゾレシチン；酸性のリン脂質（例えば、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロール）；ならびにスフィンゴリン脂質（例えば、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリン）が挙げられる。代替方法として、コレステロールを添加してもよい。マイクロカプセルはコーティング材料で被覆された粒子である。例えば、このコーティング材料は、被膜形成ポリマー、疎水性可塑剤、表面活性化剤、または／および潤滑性窒素含有ポリマーの混合物を含んでいてもよい（同第６，３１３，１７６号明細書および同第７，５６３，７６８号明細書）。
本化合物はまた、乳癌または黒色腫などの局所的癌の治療を目的に、単独で使用してもよいし、または局所的塗布により他の化学療法薬と併用することもできる。本化合物はまた、疼痛緩和薬の経皮的送達を目的に、麻薬または鎮痛薬と併用することもできる。
本発明はまた、上述した点眼投与用の組成物を提供する。よって、本組成物に浸透性促進剤をさらに含めてもよい。本明細書に記載されている組成物は、点眼投与用に、溶液、エマルジョン、懸濁液等として調合できる。化合物を点眼投与するのに好適な種々のビヒクルは、当該技術分野において公知である。具体的な非限定例は、米国特許第６，２６１，５４７号明細書；同第６，１９７，９３４号明細書；同第６，０５６，９５０号明細書；同第５，８００，８０７号明細書；同第５，７７６，４４５号明細書；同第５，６９８，２１９号明細書；同第５，５２１，２２２号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，０７７，０３３号明細書；同第４，８８２，１５０号明細書；および同第４，７３８，８５１号明細書に記述されている。
上記の疾病を短期間または長期間治療する目的に、本化合物を単独投与でまたは他の薬物と併用投与できる。本組成物はほ乳類動物、好ましくはヒトに投与できる。ほ乳類動物としては、限定はされないが、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、競技動物、ペット、ウマ、および霊長類が挙げられる。
本発明はまた、癌細胞などの細胞を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させて、細胞の成長をｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで阻害するための方法も提供している。
病理学的細胞または組織（例えば、過剰増殖性細胞または組織）は、細胞または組織を有効量の本発明の組成物と接触させることによって処理できる。癌細胞などの細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）などの組織バンクから入手可能な原発性癌細胞または培養細胞であり得る。病理学的細胞は、全身性癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、造血癌または卵巣癌からの全身性癌、膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、またはＣＮＳが転移した細胞であり得る。この細胞は脊椎動物由来、好ましくはほ乳類動物由来、より好ましくはヒト由来である（米国特許出願公開第２００４／００８７６５１号明細書、Ｂａｌａｓｓｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５−７８８、Ｔｈｏｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２７：４８１−４９６、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３：９４３−９４７、Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７０：２５９２６７、Ｄａ Ｆｏｎｓｅｃａ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７−２７６、Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ １０：１１２−１２０）。
本組成物のｉｎ ｖｉｔｒｏ効力は、当該技術分野において周知の方法を使用して定量できる。例えば、本化合物の細胞毒性は、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド］細胞毒性アッセイで研究できる。ＭＴＴアッセイは、テトラゾリウム塩であるＭＴＴを代謝的に活性な細胞によって取り込み、それらの代謝的に活性な細胞においてＭＴＴを分光光度的に読み取りが可能な青色のホルマザン生成物に代謝するという原理に基づく（Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ６５：５５ ６３，１９８３）。本化合物の細胞毒性は、コロニー形成アッセイで研究できる。ＶＥＧＦ分泌およびＩＬ−８分泌の阻害に関する機能アッセイは、ＥＬＩＳＡを介して実行できる。本化合物による細胞サイクルブロックは、標準プロピジウムヨージド（ＰＩ）染色およびフローサイトメトリで研究できる。浸潤阻害はボイデンチャンバで研究できる。このアッセイ層では、再組成された基底メンブレンであるマトリゲルを走化性フィルタにコーティングし、ボイデンチャンバ内で細胞の移行に対する障壁として作用させる。浸潤能力を有する細胞に限り、マトリゲル障壁を交差できる。他のアッセイとしては、限定はされないが、細胞生存率アッセイ、アポトーシスアッセイ、および形態学的アッセイが挙げられる。
以下は本発明の実施例であり、限定的であると解釈すべきではない。
（実施例）
イソ−ＰＯＨの合成
反応スキームは以下の通りである。
Figure 0006122564
４−イソプロピリデン−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（２）の調製：
室温にて窒素雰囲気下で、乾燥ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（８３．０２ｇ、１９２ｍｍｏｌ）をＮａＨ（６０％、鉱物油中、８．３８ｇ、１９２ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を５０℃までゆっくり加熱して１５分間５０℃に保持し、やがて反応塊が赤色になった（約３０分）。温度を５０℃弱に維持しながら１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール溶液（１、３０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド中で４５分間にわたって添加し、この反応を１６時間５０℃に維持した。この反応混合物を室温まで冷却し、冷水（１５０ｍＬ）で急冷して、エチルアセテート（２×１６０ｍＬ）で抽出した。この結合有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次に食塩水（１０％、２５０ｍＬ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を濃縮し、得られた固体をヘキサン（３００ｍＬ）で滴定して、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過して取り除いた。このヘキサン層を濃縮し、得られた油脂をカラムクロマトグラフィ［カラム寸法：直径：６．０ｃｍ、高さ：１２ｃｍ、シリカ：２００メッシュ］で精製し、ヘキサン（１．０Ｌ）で溶出した後に、ヘキサン：エチルアセテート（９７：３、２．０Ｌ）で溶出した。ヘキサン：エチルアセテート画分を結合し、真空下で濃縮して油脂を得た。ヘキサン：エチルアセテート画分を結合し、真空下で凝縮して油脂を得た。重量：２３．３６ｇ。重量収率：６６．７％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６１〜１．６３（ｔ、４Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ方法）：分子イオンのピークは一切観測されなかった。
４−イソプロピリデンシクロヘキサノン（３）の調製：
ケタール（２、２３．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）含有アセトン（２．３Ｌ）および水（１３８ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３１．１６ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して還流させながら３．５時間維持した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ナトリウム重炭酸（６０ｍＬ）で処理して、真空下で濃縮した。結果として得られた油性残基をエチルアセテート（２×１３０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を真空下で濃縮して油脂を得た。重量：１６ｇ。重量収率：９２％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｔ、４Ｈ）、２．５０（ｔ、４Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ方法）：分子イオンのピークは一切観測されなかった（注：１Ｈ−ＮＭＲは約２％のケタール２の存在を示したが、精製せずに使用された）。
４−イソプロピリデン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタン（４）の調製：
室温にて窒素雰囲気下で、乾燥ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中で、ケトン（３、２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）とトリメチルスルホキソニウムヨージド（６．４５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）との混合物にカリウムｔ−ブトキシド（３．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて４．０時間撹拌した。冷水（４０ｍＬ）を添加して反応を抑え、エチルアセテート（２×６０ｍＬ）で抽出した。この結合有機層を水（７５ｍＬ）で洗浄し、次に食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を真空下で濃縮して油脂を得た。重量：２．１３ｇ。重量収率：７７％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４２〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｔ、４Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ方法）：分子イオンのピークは一切観測されなかった。
３，５−ジニトロ安息香酸４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステル（６）の調製：
アルミニウムイソプロポキシド（５．９３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をエポキシド（４、４．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）含有トルエン（８０ｍＬ）の混合物に添加し、この混合物を７．０時間加熱して還流させた。この混合物を室温まで冷却し、飽和カリウムナトリウムタルトレート溶液で急冷した。この有機層を水（４０ｍＬ）で分離し、続いて食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を真空下で濃縮し、粗イソペリリルアルコール（５）を油脂として得た。重量：４．０ｇ、重量収率：１００％、純度：約８５〜９０％（ＧＣ面積％基準、実際の収率：約８５％）。
トリエチルアミン（５．１ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中でイソペリリルアルコール（５、４．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。１５分間撹拌した後、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（６．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を０．２５時間添加した。この反応混合物を３．０時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で急冷した。この有機層を水（４０ｍＬ）で分離した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を真空下で濃縮し、アセトンから再結晶した淡黄色の固体（８．５ｇ）を生じ、純粋なエステル６を淡黄色の固体として得た。Ｍｐ：１３８〜１４０℃（アセトン）。重量：５．７ｇ、収率：６２％（エポキシド由来）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）；５．８８（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｔ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ方法）：ｍ／Ｅ：２４７．１（５％）、１４９．０７（７％）、１３５．１（１００％）、１０７．１（９％）。
イソペリリルアルコール（７）の調製：
水溶性ナトリウムヒドロキシド（１．４３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１２．５ｍＬの水に溶存）を３，５−ジニトロ安息香酸４−イソプロピリデン−シクロヘキス−１−エニルメチルエステル（６、５．６３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）含有メタノール（５６ｍＬ）の氷冷溶液に０．２５時間添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで、３．０時間撹拌した。このメタノールを真空下で最小限の撹拌容量になるように濃縮し、この混合物を水（４０ｍＬ）中に懸濁させた。結果として得られた混合物をエチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を真空下で濃縮し、純粋なイソペリリルアルコールを油脂として提供した。重量：２．３５ｇ、収率：９５％、純度：９７％（ＧＣ血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）による）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｂｓ、ＯＨ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ：δ２０．３８、２０．８０、２６．９５、２７．６０、２９．８６、６７．４９、１２２．８８、１２３．０４、１２７．９２、１３８．３７。ＭＳ（ＡＰＣＩ方法）：ｍ／Ｅ：１５２（Ｍ＋、３．５％）、１３５．０７（１００％）、１０７．１２（５％）。一方、この質量スペクトルは、特徴づけされない４つの小ピーク（約５％）Ｍ＋：２０７．０６、２６９．１、２８７．０９および３０１を示した。
イソ−ＰＯＨの代替合成
反応スキームは以下の通りである。
Figure 0006122564
トリフルオロメタンスルホン酸４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルエステル（８）の調製：
２．５ＭのＮ−ブチルリチウム含有ヘキサン（５．６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）溶液をジイソプロピルアミン（１．９８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）溶液に乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で−７８℃にて０．５時間添加した。ケトン（３、１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で１．０時間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１０分間添加し、温度を−７８℃未満に維持した。反応混合物を−７８℃で１．０時間撹拌した。温度を−７８℃未満に維持しながら、フェニルトリフリミド（３．５３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１５ｍＬ）中でゆっくり添加した。反応混合物を０℃になるまでゆっくり温め、２．０時間０℃に維持した後、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。分離した有機層を水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を真空下で濃縮し、結果として得られた残基をカラムクロマトグラフィ［カラム寸法：直径：６．０ｃｍ、高さ：１２ｃｍ、シリカ：２００メッシュ］で精製し、ヘキサン（２００ｍＬ）で溶出させた。類似する画分同士を結合し、真空下で濃縮して油脂を得た。重量：０．９ｇ。重量収率：３８％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ方法）：分子イオンのピークは一切観測されなかった。
注１：１Ｈ−ＮＭＲは、副生成物トリフルオロ−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミドに起因するδ７．４２〜７．５７の芳香族のピーク（約５％）の存在を示す。
注２：塩基として用いた２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸（triflic）無水物を使用して、化合物８はまた低収率（２８％）で合成した。
４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エンカルボン酸メチルエステル（９）の調製：
化合物８（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）含有のＮ’Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液にメタノール（１．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱ガスし、その後、室温にて炭素一酸化物（バルーン圧力）下で５時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテート（１５ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄して、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を真空下で濃縮し、結果として得られた残基をカラムクロマトグラフィ［カラム寸法：直径：６．０ｃｍ、高さ：１２ｃｍ、シリカ：２００メッシュ］で精製し、ヘキサン（１００ｍＬ）で溶出させた後にエチルアセテート：ヘキサン（２％、１５０ｍＬ）で溶出させた。類似する画分同士を結合し、真空下で濃縮して油脂を得た。ＴＬＣ分析では単一スポットのみが示されたのに対して、１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣ分析ではこの単離された材料がＴＬＣで共溶出された２つの主成分の混合物であったことが示された。重量：０．１１ｇ。重量収率：８２％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により、メチルエステル（９）に対応するピークが存在すること、および純度が不明であることが示された。ＧＣ分析では、比率が３：１の２成分の混合物を主成分とすることが確認された。ＭＳ（ＡＰＣＩ方法）：ｍ／Ｅ：１８０（Ｍ＋、５％）、１８０．９（Ｍ＋１、１００％）。Ｍ＋：１９７．８、２４７．０および２７４．０にて他のピーク（≦５％）は、特徴づけされなかった。この粗混合物を精製せずに処理した。
イソペリリルアルコール（７）の調製：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、冷却した溶液にメチルエステル（９、０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃になるまでゆっくり温め、３．０時間０℃に維持した後、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。沈殿したリチウム塩類を濾過して取り除き、高温エチルアセテート（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。濾過された有機層を真空下で濃縮して油脂を得た。重量：７４ｍｇ。重量収率：７９％。ＴＬＣ分析では単一スポットのみが示されたのに対して、１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣ分析ではこの単離された材料がＴＬＣで共溶出された２つの主成分の混合物であったことが示された。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）により、イソペリリルアルコール（７）に対応するピークが存在すること、および純度が不明であることが示された。ＭＳ（ＡＰＣＩ方法）：ｍ／Ｅ：１５３（Ｍ＋１、４０％）、１５２（Ｍ＋、１３％）、１３５．０９（Ｍ−ＯＨ）。Ｍ＋：１６９．０３（１０％）、２５５．２０（１３％）、２８５．２５（１５％）、２８７．１９（７０％）、２９０（６８％）、および３９７．２４（１５％）にて他のピークは、特徴づけされなかった。ＧＣ分析では、エポキシド経路から取得されたイソ−ＰＯＨとの比較によって、イソペリリルアルコール（２０．５％（ＡＵＣ））の存在、および純度が不明（６７．５％（ＡＵＣ））であることが確認された。
イソ−ＰＯＨ（（４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニル）−メタノール）のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性研究
イソ−ＰＯＨ（例えば、実施例１における方法で合成されたもの）または純度が異なる他の種類のＰＯＨで細胞を処理した後に、ＭＴＴ細胞毒性アッセイを行った。図１に、ＭＴＴ細胞毒性アッセイ結果を示す。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＬＮ２２９ヒト膠腫細胞を死滅させる効力を実証している。Ｓｉｇｍａ ＰＯＨは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入された約９６％純度のＰＯＨである。ＳＧＰ−５２７−１５５は、ジ−イソプロピルエーテル溶媒からの２倍の結晶化によってＷＡＫＯ製のＰＯＨから調製されたもので、ＧＣの相対面積の純度が約９８．７％（この曲線より下部の面積）である。ＫＷＨ０７４４は、Ｗａｋｏから購入された約８９．５％純度の粗ＰＯＨである。ＳＧＰ−５２７−１３０は、ジ−イソプロピルエーテルからの単結晶化によってＷＡＫＯ ＰＯＨから調製されたもので、ＧＣの相対面積の純度が約９７．１％（この曲線より下部の面積）である。図２に、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＵ２５１ヒト膠腫細胞を死滅させる効力を実証している。図３に、ＭＴＴ細胞毒性アッセイの結果を示す。このアッセイは、様々な種類のＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨがＡ１７２ヒト膠腫細胞を死滅させる効力を実証している。この結果は、イソ−ＰＯＨの細胞毒性が、純度の異なるＰＯＨに比べてはるかに高いことを示唆している。
テモゾロミド感受性またはテモゾロミド耐性細胞におけるイソ−ＰＯＨのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性もまた研究した。膠腫細胞をＳｉｇｍａ ＰＯＨ、約９８．７％純度のＧＬＰ品質（ＳＧＰ−５２７−１５５）に合成されたＰＯＨ、およびイソ−ＰＯＨ（ＳＧＰ−５６１−７９Ｐ、ＳＧＰ−５６１−６５Ｐ）で４８時間処理し、ＭＴＴアッセイを行った。図４は、イソ−ＰＯＨによる細胞毒性応答は、ＧＬＰ ＰＯＨおよびＳｉｇｍａ ＰＯＨと比較してＡ１７２細胞が最も大きいことを実証している（図４Ａ）。この応答パターンはまた、Ａ１７２テモゾロミド耐性細胞（図４Ｂ）にも見られる。同様に、図５は、イソ−ＰＯＨ（図５Ａ）による細胞毒性応答はＵ２５１細胞が最も大きく、この応答はＵ２５１テモゾロミド耐性細胞（図５Ｂ）においても見られたことを実証している。イソ−ＰＯＨに対する同じ応答は、ＬＮ２２９テモゾロミド感受性細胞（図６Ａ）およびテモゾロミド耐性細胞（図６Ｂ）において見られた。Ｕ８７細胞（テモゾロミド感受性細胞（図７Ａ）および耐性細胞（図７Ｂ）の両方）は、イソ−ＰＯＨに対する応答が最も大きかったが、ＬＮ２２９細胞およびＵ２５１細胞を下回った。
図８は、約９８．７％純度のＧＬＰ ＰＯＨ、イソ−ＰＯＨ（イソ−ＰＯＨ６５、イソ−ＰＯＨ７９）をいずれも０ｍＭ〜３ｍＭ濃度で使用し、ＴＭＺ感受性Ｕ２５１膠腫細胞Ｓｉｇｍａ ＰＯＨを２４時間使用して行われたＭＴＴアッセイの結果を示す。イソ−ＰＯＨは、Ｓｉｇｍａ ＰＯＨおよびＧＬＰ ＰＯＨと比較して細胞毒性が高かった（図８Ａ）。同じ条件で処理されたＵ２５１テモゾロマイド耐性細胞系（Ｕ２５１−ＴＲ２）の方は、ＳｉｇｍａおよびＧＬＰ ＰＯＨと比較してイソ−ＰＯＨによる細胞毒性が高かった（図８Ｂ）。同じ条件で処理された別のＵ２５１テモゾロマイド耐性細胞系（Ｕ２５１−ＴＲ１）も、ＧＬＰ ＰＯＨまたはＳｉｇｍａ ＰＯＨと比較してイソ−ＰＯＨによる細胞毒性が高かった（図８Ｃ）ことを実証した。
図９は、膠芽腫の癌幹細胞系ＵＳＣ０４を使用し、ＧＬＰ−ＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨ（イソ−ＰＯＨ６５）の両方を用い２４時間処理して実行されたＭＴＴアッセイの結果を示す。ＧＬＰ ＰＯＨおよびイソ−ＰＯＨは、この細胞に対して同様な細胞毒性を実証した。
Ｕ２５１ ＴＭＺ感受性およびＴＭＺ耐性（Ｕ２５１−ＴＲ１、Ｕ２５１−ＴＲ２）細胞をＳｉｇｍａ ＰＯＨ（１．５ｍＭ）またはＧＬＰ ＰＯＨ（１．５ｍＭ）で１８時間処理し、その後、ウエスタンブロットを行った。この結果は、Ｓｉｇｍａ ＰＯＨおよびＧＬＰ ＰＯＨは、処理後の小胞体（ＥＲ）のストレス増大を示唆し、グルコース調節タンパク質７８（ＧＲＰ−７８）およびアポトーシスマーカーＣＨＯＰの発現の増大を実証している（図１０Ａ）。同じ条件下で、イソ−ＰＯＨ（イソ−ＰＯＨ６５、イソ−ＰＯＨ７９）はまた、ＥＲのストレスを増大させた（図１０Ｂ）。
Ｕ２５１膠腫細胞を５００μＭ Ｓｉｇｍａ ＰＯＨ、ＧＬＰ ＰＯＨまたはイソ−ＰＯＨ（イソＰＯＨ６５、イソＰＯＨ７９）で２４時間処理し、その後、ウエスタンブロットを行った。結果（図１１）は、いずれの処理によってもＫｒａｓの発現が減少したことを実証している。
テモゾラミド（ＴＭＺ）に共役したイソ−ＰＯＨの合成
反応スキームは以下の通りである。
Figure 0006122564
（３−メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸−４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステルの調製：
Ｎ２下で温度を１０℃に維持しながら、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中でオキサリルクロリド（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をテモゾラミド（供給元：ＯＣｈｅｍ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ロット番号０７１１１８５Ａ；０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に５分間ゆっくり添加する。反応混合物を室温まで温め、次いで、２．５時間加熱して還流させる。過剰のオキサリルクロリドおよび１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮して除去する。結果として得られた残基を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に再溶解し、反応混合物をＮ２下で５℃に冷却する。イソペリリルアルコール（０．１７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）含有の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を１０分間添加する。反応混合物を室温まで温めて、１２時間撹拌する。１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮し、得られた残基をヘキサンで倍散する。結果として得られた淡黄色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄する。
ロリプラムに共役したイソ−ＰＯＨの合成
この反応スキームは以下の通りである。
Figure 0006122564
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステルの調製：
温度を−１０〜１２℃に維持しながら、乾燥トルエン（４５ｍＬ）中で、ホスゲン（トルエン中２０％、１９．５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）をイソペリリルアルコール（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびカリウムカルボネート（８．１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）混合物に４５分間添加する。Ｎ２下で反応混合物を室温まで温めて、１０時間撹拌する。反応混合物を水（４０ｍＬ）で急冷し、有機層を分離させる。水層をトルエン（３０ｍＬ）で抽出し、結合された有機層を水（４０ｍＬ×２）、食塩水（１０％、４０ｍＬ）で洗浄して、ナトリウム硫酸塩（２５ｇ）上で乾燥させる。濾過された有機層を真空下で濃縮し、イソペリリルクロロホルメートを油脂として得る。
Ｎ２下で−７２℃にて、ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．３６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中でロリプラム（供給元：ＧＬ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．ロット番号ＧＬＳ−ＳＨ−１１０８０９；０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間添加する。その後、−７２℃にて反応混合物を１．０時間撹拌し、温度を−７２℃に維持しながらイソペリリルクロロホルメート（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、４ｍＬのＴＨＦ中に溶存）を１０分間添加する。この反応混合物を３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で急冷する。この反応混合物を室温まで温めて、エチルアセテート（２×２０ｍＬ）で抽出する。結合された有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に食塩水（１０％、２５ｍＬ）で洗浄して、ナトリウム硫酸塩で乾燥させる。濾過された有機層を濃縮し、得られた油脂をカラムクロマトグラフィ［カラム寸法：直径：１．５ｃｍ、高さ：１５ｃｍ、シリカ：２３０〜４００メッシュ］で精製し、５％エチルアセテート／ヘキサン（１２０ｍＬ）の混合物で溶出させた後に、１０％エチルアセテート／ヘキサン（１５０ｍＬ）で溶出させる。１０％エチルアセテート／ヘキサン画分同士を結合し、真空下で濃縮して、ゴム状の固体を得る。
ジメチルセロコキシブビスイソ−ＰＯＨカルバメート複合体の合成
この反応スキームは以下の通りである。
Figure 0006122564
４−（ビス−Ｎ，Ｎ’−４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製：
温度を−１０〜１２℃に維持しながら、乾燥トルエン（４５ｍＬ）中で、ホスゲン（トルエン中２０％、１９．５ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）をイソペリリルアルコール（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびカリウムカルボネート（８．１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、４５分間添加した。Ｎ２下で反応混合物を室温まで温めて、１０時間撹拌する。反応混合物を水（４０ｍＬ）で急冷し、有機層を分離させる。水層をトルエン（３０ｍＬ）で抽出し、結合有機層を水（４０ｍＬ×２）、食塩水（１０％、４０ｍＬ）で洗浄して、ナトリウム硫酸塩（２５ｇ）上で乾燥させる。濾過された有機層を真空下で濃縮し、イソペリリルクロロホルメートを油脂として得る。
Ｎ２下で、乾燥アセトン（２５ｍＬ）中でジメチルセロコキシブ（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびカリウムカルボネート（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物にイソペリリルクロロホルメート（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５分間ゆっくり添加する。この反応混合物を加熱して還流させ、４時間保持する。この反応混合物を冷却し、アセトンを真空下で濃縮する。結果として得られた残基を水（２５ｍＬ）中に懸濁させ、エチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出する。この結合有機層を水（４０ｍＬ）で洗浄し、次に食塩水（１０％、３０ｍＬ）で洗浄した後、ナトリウム硫酸塩上で乾燥させる。濾過された有機層を真空下で濃縮し、得られた残基をカラムクロマトグラフィ［カラム寸法：直径：１．５ｃｍ、高さ：１５ｃｍ、シリカ：２３０〜４００メッシュ］で精製し、ヘキサン（１００ｍＬ）で溶出させた後に、ヘキサン／エチルアセテート（９５：５、１００ｍＬ）の混合物で溶出させる。ヘキサン／エチルアセテート画分を結合し、真空下で濃縮し、ゴム状の塊を得る。
本発明の範囲は、本明細書の上文に具体的に示し記載した内容だけに限定されない。図示されている材料、構成、構造および寸法の例に対して好適な代替が存在することは、当業者であれば認識されるであろう。特許および各種公告を含む多くの参照は、本発明の記述に引用され論述されている。そのような参考文献の引用および説明は、本発明の記述を明確にすることのみを目的に提供されたものであって、いずれの参考文献も、本明細書に記載されている発明に対して先行技術であるとは認められない。本明細書において引用され説明されているすべての参考文献は、その全体が参照によって本明細書に援用されている。本明細書に記載されている内容の変形、修正およびその他の実装は、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなしに、当事者によりなされるであろう。本発明のある実施形態を示し記述してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなしに変更および修正を行うことが可能であることは、当業者に明らかであろう。上記の説明において記載されている事項および添付の図面は、例示目的にのみ提供されたものであって、限定的なものではない。

Claims (14)

  1. 癌の治療に使用するための（４−イソプロピリデンシクロヘキサ−１−エニル）メタノールを有する医薬組成物。
  2. 請求項１記載の医薬組成物であって、さらに、（４−イソプロピリデンシクロヘキサ−１−エニル）メタノールと混合され、または調合された治療剤を有する医薬組成物。
  3. 癌の治療に使用するためのイソペリリルアルコールカルバメートを有する医薬組成物であって、前記イソペリリルアルコールは（４−イソプロピリデンシクロヘキサ−１−エニル）メタノールである医薬組成物。
  4. 請求項３記載の医薬組成物において、前記イソペリリルアルコールカルバメートが、治療剤に共役したイソペリリルアルコールである医薬組成物。
  5. 請求項４記載の医薬組成物において、前記治療剤が化学療法剤である医薬組成物。
  6. 請求項４記載の医薬組成物において、前記化学療法剤が、ＤＮＡアルキル化薬、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗物質、酵素阻害剤、およびレセプター拮抗剤からなる群から選択されるものである医薬組成物。
  7. 請求項４記載の医薬組成物において、前記治療剤が、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロマイド（ＴＭＺ）、およびロリプラムからなる群から選択されるものである医薬組成物。
  8. 癌の治療のための薬物の製造におけるイソペリリルアルコールまたはイソペリリルアルコールカルバメートの使用であって、前記イソペリリルアルコールは（４−イソプロピリデンシクロヘキサ−１−エニル）メタノールである使用。
  9. 請求項８記載の使用において、前記癌が神経系の腫瘍または神経膠芽腫である使用。
  10. 請求項８記載の使用において、前記薬物が、吸入、経鼻、経口、静注、皮下、または筋注で投与されるものである使用。
  11. 請求項８記載の使用において、前記イソペリリルアルコールカルバメートが、化学療法剤に共役したイソペリリルアルコールである使用。
  12. 請求項１１記載の使用において、前記化学療法剤が、ＤＮＡアルキル化薬、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘発剤、白金化合物、代謝拮抗物質、酵素阻害剤、およびレセプター拮抗剤からなる群から選択されるものである使用。
  13. 請求項１１記載の使用において、前記化学療法剤がジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロマイド（ＴＭＺ）、およびロリプラムからなる群から選択されるものである使用。
  14. 癌の治療に使用するためのイソペリリルアルコールカルバメートを製造する方法であって、イソペリリルクロロホルメートの第１の反応物を、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロマイド（ＴＭＺ）、およびロリプラムからなる群から選択される第２の反応物と反応させる工程を有し、前記イソペリリルアルコールは（４−イソプロピリデンシクロヘキサ−１−エニル）メタノールである方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017125024A (ja) * 2010-12-17 2017-07-20 ネオンク テクノロジーズ インク． イソペリリルアルコールの使用方法および装置

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018005994A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol
US11147809B2 (en) 2010-08-27 2021-10-19 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol
US9522918B2 (en) * 2015-02-12 2016-12-20 Neonc Technologies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol derivatives
CN110769831A (zh) * 2017-04-19 2020-02-07 尼昂克技术公司 包含poh衍生物的药物组合物及使用方法
WO2019014420A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Azhc, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING MEDICATION ERRORS
WO2019157195A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neonc Technologies, Inc Methods of permeabilizing the blood brain barrier
CN113943312A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 轶诺(浙江)药业有限公司 一类肠道裂解型共药及其制备和用途
TW202227401A (zh) * 2020-10-23 2022-07-16 大陸商重慶兩江藥物研發中心有限公司 用於持續釋放治療劑的前藥及其用途
WO2022232347A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-03 Neonc Technologies, Inc. Use of perillyl alcohol to enhance levo-dopa delivery

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
GR861995B (en) 1985-07-30 1986-11-04 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
US6313176B1 (en) 1989-10-17 2001-11-06 Everett J. Ellinwood, Jr. Dosing method of administering deprenyl via intraoral administration or inhalation administration
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
WO1992022286A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
DE69218455T2 (de) 1991-12-18 1997-10-23 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
US5587402A (en) 1992-04-09 1996-12-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Regression of mammalian leukemia cell tumors
US5470877A (en) * 1992-04-09 1995-11-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Uses of perillic acid methyl ester
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
JPH0748264A (ja) 1993-08-06 1995-02-21 Nippon Terupen Kagaku Kk アルドース還元酵素阻害剤
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
CA2182228C (en) 1994-01-28 2008-09-16 Paul Ashton Codrugs as a method of controlled drug delivery
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6143227A (en) 1997-07-30 2000-11-07 Visteon Global Technologies, Inc. Method for injection molding an article having film covered flanges
US5994598A (en) 1998-01-15 1999-11-30 Doyle E. Chastain Method of preparing perillyl alcohol and perillyl acetate
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
MA26621A1 (fr) 1998-04-18 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Composition pour aerosols pharmaceutiques
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
WO2000037434A1 (fr) * 1998-12-22 2000-06-29 Mitsubishi Chemical Corporation Derives d'amide
ATE233084T1 (de) 1999-04-14 2003-03-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische aerosolformulierung
US7056491B2 (en) 2000-11-08 2006-06-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Monoterpenes and sesquiterpenes as chemotherapeutic and radiation sensitizers and immunomodulators
EP1236802A1 (en) * 2001-02-16 2002-09-04 Aventis Animal Nutrition S.A. Process for the preparation of perillyl alcohol
EP1423107B1 (en) * 2001-03-23 2012-05-09 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
EP1448231A1 (en) * 2001-11-19 2004-08-25 Control Delivery Systems, Inc. Topical delivery of codrugs
WO2003057193A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-17 Dor Biopharma, Inc. Monoterpene compositions and uses thereof
BR0107262B1 (pt) 2001-12-17 2014-04-22 Da Fonseca Clovis Orlando Pereira Composição farmacêutica inalatória
US6994083B2 (en) 2001-12-21 2006-02-07 Trudell Medical International Nebulizer apparatus and method
JP4550824B2 (ja) * 2003-03-05 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎抑制化合物
CA2519921A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Kringle Pharma Inc. Asthma preparation
US7015349B2 (en) * 2003-03-26 2006-03-21 The Gillette Company Reduction of hair growth
CA2534729A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7297714B2 (en) 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
TW200719916A (en) * 2005-04-12 2007-06-01 Psivida Inc HMGCoA reductase inhibitor combinations and uses thereof
US7601355B2 (en) 2005-06-01 2009-10-13 Northwestern University Compositions and methods for altering immune function
SI1912997T1 (sl) * 2005-07-29 2012-02-29 Tibotec Pharm Ltd Makrociklični inhibitorji virusa hepatitis C
CA2620202C (en) 2005-08-26 2016-10-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain
EP2086412A2 (en) 2006-07-31 2009-08-12 Bio-Tree Systems, Inc. Blood vessel imaging and uses therefor
US7803940B2 (en) 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
HUE059861T2 (hu) 2007-04-11 2023-01-28 Canbas Co Ltd N-Szubsztituált 2,5-dioxo-azolin vegyületek a rák kezelésében való felhasználásra
US8889622B2 (en) 2007-07-25 2014-11-18 Washington University Methods of inhibiting seizure in a subject
US7745670B2 (en) 2008-06-27 2010-06-29 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin-Resveratrol hybrid molecule
CN101584660B (zh) * 2008-05-21 2011-06-08 河南省医药科学研究院 静脉注射紫苏醇亚微乳及其制备方法
KR20110028457A (ko) 2008-05-21 2011-03-18 뉴로테즈 인코포레이티드 신경섬유 매듭과 연관된 신경변성 장애를 치료하는 방법
US8058469B2 (en) 2008-11-03 2011-11-15 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Method for making carbamates, ureas and isocyanates
WO2010091198A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 University Of Southern California Therapeutic compositions comprising monoterpenes
EP2623491A3 (en) * 2009-04-02 2014-07-30 Merck Patent GmbH Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors
BR112012022209A2 (pt) 2010-03-03 2017-06-06 Neonc Tech Inc composições farmacêuticas compreendendo monoterpenos
EP2883543B1 (en) * 2010-08-27 2016-11-16 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol carbamates
US9651554B2 (en) 2010-09-24 2017-05-16 The Methodist Hospital Research Institute Molecular diagnostic methods for predicting brain metastasis of breast cancer
DK2651864T3 (en) * 2010-12-17 2016-09-05 Neonc Tech Inc Methods and devices for use of isoperillylalkohol

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017125024A (ja) * 2010-12-17 2017-07-20 ネオンク テクノロジーズ インク． イソペリリルアルコールの使用方法および装置

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