KR20200118084A - 혈액 뇌 장벽의 투과 방법 - Google Patents

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네온씨 테크놀로지스, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜을 이용한 혈액 뇌 장벽의 투과 방법에 관한 것이다.

Description

혈액 뇌 장벽의 투과 방법
본 발명은 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜을 이용한 혈액 뇌 장벽의 투과 방법에 관한 것이다.
혈액 뇌 장벽 (BBB)은 혈액, 간질액 (interstitial fluid, IF) 및 뇌의 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 사이의 연속적인 경계이다. 이것은 뇌 모세혈관 내피(cerebral capillary endothelium)인 내피 세포층으로 구성되어 있으며, 이는 고분자 및 저분자 크기의 혈청 성분의 뇌 조직으로의 진입에 대한 효과적인 장벽으로 작용한다. 뇌와 CSF로의 이러한 물질의 진입에 대한 제한은 뇌 모세혈관 내피의 독특한 구조 때문이다. 다른 장기에서는 내피층의 세포가 층을 통해 완전히 실행되는 그들 사이에 간격과 통로를 가지고 있지만, 세포 사이의 해부학적으로 융합막 (tight junctions) 측면 및 다른 내피에서 흔히 볼 수 있는 포액 소포(pinocytic vesicles)의 희귀성 측면에서는 독특한 뇌 모세혈관 내피에 이러한 통로가 없다.
정상 (건강한) 상태에서는 BBB를 횡단할 수 있는 물질만 뇌에 들어갈 수 있으며, 이러한 물질은 비교적 소수성 (지질-유사)인 경향이 있다. 친수성 (수용성)인 물질은 BBB에 훨씬 덜 효과적으로 침투하거나 또는 전혀 침투하지 않는다. 이러한 수용성 및 나쁜 침투성 물질은 화학요법제, 약물, 진단 영상 화합물 및 잠재적 치료 용도의 단백질뿐만 아니라 알부민만큼 큰 분자에서 나트륨만큼 작은 이온으로 확장하는 모든 범위의 분자를 포함한다. 일부 치료제는 BBB를 침투하기에 충분한 정도의 지질-용해도를 갖지만, 대부분의 약물 (예를 들어, 페니실린) 및 기타 치료적으로 유용한 물질은 제한된 지질 용해도를 가지므로, BBB를 잘 침투할 수 없다. 많은 잠재적으로 유용한 약물에 의한 BBB의 이러한 나쁜 투과성은 뇌 조직 및 CSF의 질환의 치료에 대해 엄격한 제약을 가한다. 따라서 BBB를 "개방"하고 뇌 장애의 치료 또는 진단에 효과적인 것으로 알려진 제제에 의해 뇌 조직 및 CSF에 접근할 수 있으나, 그 자체로는 BBB를 횡단할 수 없는 제품 및 방법을 개발하는 것이 임상적으로 중요하다.
중추신경계 (CNS) 암의 가장 흔한 형태인 악성 신경교종(gliomas)은 현재 본질적으로 불치인 것으로 간주된다. 다양한 악성 신경교종 중에서, 역형성 성상세포종(analplastic astrocytoma) (등급 III) 및 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme) (GBM; 등급 IV)은 현재 이용가능한 요법에 대한 이들의 공격적인 성장 및 내성으로 인해 특히 나쁜 예후를 가진다. 악성 신경교종에 대한 현재의 치료 기준은 수술, 이온화 방사선(ionizing radiation), 및 화학요법으로 이루어진다. 최근의 의학 발전에도 불구하고, 지난 50년 동안 악성 신경교종에 대한 예후는 크게 개선되지 않았다. Wen et al. Malignant gliomas in adults. New England J Med. 359: 492-507, 2008. Stupp et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England J Med. 352: 987-996, 2005.
악성 신경교종의 나쁜 예후의 주된 이유는 뇌에 충분한 양의 화학요법제를 전달하기가 어렵다는 것이다. 뇌에 대한 약물 접근은 혈액 뇌 장벽 (BBB)에 의해 제한된다. 최종적으로 뇌에 도달하는 약물의 농도는 간 초회 통과 대사(hepatic first-pass metabolism) 및 소변 배설에 의해 더 감소된다. 따라서, 종양 절제술 (tumor resection), 항-종양 약제의 정위 주사(stereotactic injection), 또는 약제의 대류 강화 전달(convection enhanced delivery)을 위한 카테터의 배치와 같은 침습성 수술(invasive surgeries)이 종종 요구된다.
약물의 비강내 전달은 혈액 뇌 장벽을 우회하고 약제를 직접 CNS에 빠르게 전달하기 위한 새로운 비-침습성 요법을 제공한다. 비강내 투여된 약물은 몇분 이내에 뇌, 척수 및/또는 뇌척수액 (CSF)의 실질 조직(parenchymal tissues)에 도달한다. 후각로(olfactory tract) 및 삼차 신경(trigeminal nerves)을 통한 전달 이외에, 동물 연구에서 치료 약물도 비강 혈관(nasal vasculature)을 통해 전신으로 전달되는 것으로 보인다. Hashizume et al. New therapeutic approach for brain tumors: intranasal delivery of telomerase inhibitor GRN163. Neuro-oncology 10: 112-120, 2008. Thorne et al. Delivery of insulin-like growth factor-1 to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neuroscience 127: 481-496, 2004. 치료제의 비강내 전달은 폐암, 전립선암, 유방암, 조혈암(hematopoietic cancer) 및 난소암 등과 같은 다른 유형의 암을 치료하기 위한 전신 방법을 제공할 수 있다.
수십 년의 시도에도 불구하고, 암에 대한 치료 면역학적 요법은 항체에 의해 또는 (T 세포 수용체를 통한) T 세포를 통해 항원-인식 능력에 기초하여 달성하기가 매우 어려웠다 (Cousin-Frankel, Science (2013) 342:1432). 항체-기반 면역요법은 표적 항원이 정상 세포와 비교하여 종양 세포에서 상향 조절되는 경우 (예를 들어, Her-2 증폭 유방암에서 Her-2), 또는 종양 세포가 항체 또는 항체-독소 접합체에 의해 인식될 수 있는 항원을 발현하는 경우 (예를 들어, CD20에 대한 리툭시맙), 암에 대해 광범위하게 사용되어 왔다 (Baselga et al., Annals Oncology (2001) 12:S35). 항체-기반 면역요법을 이용한 임상 시험이 (일반적으로 표준 화학요법과 병용시) 제한된 수의 암 유형에서 환자 생존율이 개선된 것으로 나타났지만, 이러한 효과는 종종 심각한 안전성 및 효능 문제를 동반한다 (Cousin-Frankel Cancer, Science (2013) 342:1432).
암에 대한 효과적인 T 세포 요법은 임상적으로 달성하기가 훨씬 더 어려웠다 (Schmitt et al., Hum. Gene Ther. (2009) 20(11):1240). 암에 대한 효과적인 T 세포 요법은 암 세포 상의 항원에 대해 높은 결합 친화도를 갖는 T 세포에 의존한다. 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR T 세포)는 높은 친화도 및 특이도를 갖고 보조 인식 분자가 필요 없는 세포의 항원, 예를 들어 "본(present)" 펩티드에 대한 HLA 항원을 인식하는데 널리 사용된다. CAR T 세포의 T 세포 수용체는 항원-결합 중쇄 및 경쇄로 "교환(swapped)"되어, HLA 보조 분자의 필요성을 제거한다. 재조합 CAR T 수용체는 표적 항원에 대한 CAR T 수용체의 결합시 T 세포의 활성화를 야기하는 신호전달 도메인에 융합된다.
자연적으로 발생하는 모노테르펜인 페릴릴 알콜 (Perillyl alcohol, POH)은 CNS 암, 유방암, 췌장암, 폐암, 흑색종 및 대장암을 포함하여 다양한 암에 대한 효과적인 제제인 것으로 시사되었다. Gould, M. Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes. Environ Health Perspect. 1997, 105 (Suppl 4): 977-979. 페릴릴 알콜 및 레티노이드를 모두 함유하는 혼성 분자를 제조하여 아폽토시스-유도 활성을 증가시켰다. Das et al. Design and synthesis of potential new apoptosis agents: hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids. Tetrahedron Letters 2010, 51, 1462-1466.
악성 신경교종과 같은 암, 및 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 다른 뇌 장애의 치료에서, 다양한 치료제의 전달을 위해 혈액 뇌 장벽을 투과시킬 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 포유류 (예를 들어, 인간)의 중추 신경계에 치료제를 투여하는 방법을 제공하며, 방법은 치료제 전, 후 또는 동시에 모노테르펜을 투여하는 단계를 포함한다.
중추 신경계는 뇌일 수 있다.
모노테르펜은 페릴릴 알콜일 수 있다.
모노테르펜 (예를 들어, 페릴릴 알콜)은 동맥내 (예를 들어, 동맥에 주사)와 같은 포유류의 혈관계에 투여될 수 있다. 모노테르펜 (예를 들어, 페릴릴 알콜)은 흡입, 비강내, 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있다.
모노테르펜 (예를 들어, 페릴릴 알콜)은 약 0.050 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 투여될 수 있다.
모노테르펜 (예를 들어, 페릴릴 알콜)은 치료제가 투여되기 전에, 약 0.2분 내지 약 60분 또는 약 1분 내지 약 15분에 투여될 수 있다.
모노테르펜 및 치료제는 별도로 투여될 수 있다.
모노테르펜 및 치료제는 동시에 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 모노테르펜 및 치료제는 약학 조성물 (예를 들어, 용액) 내에 함께 투여된다.
치료제는 화학요법제일 수 있다. 화학요법제의 비-제한적 예는 DNA 알킬화제, 토포이소머라제 저해제, 소포체 스트레스 유도제(endoplasmic reticulum stress inducing agent), 백금 화합물, 항대사제, 효소 저해제, 수용체 길항제, 치료용 항체, 및 이들의 조합을 포함한다. 화학요법제는 디메틸-셀레콕시브 (DMC), 이리노테칸 (CPT-11), 테모졸로미드(temozolomide) 또는 롤리프람(rolipram)일 수 있다.
치료제는 항체 또는 항체 단편일 수 있다.
치료제는 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역 세포일 수 있다. 면역 세포는 T 세포일 수 있다. 일 실시예에서, 치료제는 CAR-T 세포이다.
포유류는 암, 예를 들어 신경계 종양 (예를 들어, 교모세포종)을 가질 수 있다.
방법은 포유류를 방사선으로 처리하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜 또는 이들의 유도체 (예를 들어, 페릴릴 알콜 또는 POH, 이소페릴릴 알콜, 또는 페릴릴 알콜 유도체)를 이용한 혈액 뇌 장벽의 투과 방법을 제공한다. 따라서, 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜은 BBB를 가로질러 적어도 하나의 치료제를 전달하는데 사용될 수 있다.
모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 약 98.5% (w/w) 이상, 약 99.0% (w/w) 이상, 또는 약 99.5% (w/w) 이상의 순도를 가질 수 있다.
모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 치료제(들)의 존재 또는 부재 하에 약학 조성물로 제형화 될 수 있으며, 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 약 0.01% (w/w) 내지 약 100% (w/w), 약 0.1% (w/w) 내지 약 80% (w/w), 약 1% (w/w) 내지 약 70% (w/w), 약 10% (w/w) 내지 약 60% (w/w), 약 1% (w/w) 내지 약 10% (w/w), 약 1% (w/w) 내지 약 5% (w/w), 약 1% (w/w) 내지 약 3% (w/w), 약 3% (w/w) 내지 약 10% (w/w), 또는 약 0.1% (w/w) 내지 약 20% (w/w) 범위의 양으로 존재한다.
모노테르펜 (예를 들어, 페릴릴 알콜)은 약 0.050 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 범위는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 및 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 포함한다.
모노테르펜 또는 세스퀴테르펜은 화학요법제, 면역요법제, 면역조절제, 항체 (예를 들어, 단일클론 항체), 면역 세포 (예를 들어, CAR-T 세포), 백신, 항체-약물 접합체, 항바이러스제, 항염증제, 항박테리아제, 항균제, 항생제 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는, 적어도 하나의 치료제와 병용될 수 있다.
정제된 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜과 병용될 수 있는 항암제는 암세포 또는 피험자에 대해 하기의 효과 중 하나 이상을 가질 수 있다: 세포 사멸; 감소된 세포 증식; 감소된 세포의 수; 세포 성장의 저해; 아폽토시스; 괴사; 유사 분열 재앙(mitotic catastrophe); 세포주기 정지; 감소된 세포 크기; 감소된 세포 분열; 감소된 세포 생존; 감소된 세포 대사; 세포 손상 또는 세포 독성의 마커; 종양 수축과 같은 세포 손상 또는 세포 독성의 간접 지표; 피험자의 개선된 생존; 또는 바람직하지 않거나, 원치 않거나, 또는 비정상적인(aberrant) 세포 증식과 관련된 마커의 소멸. 미국 특허 공개 번호 제 20080275057호.
치료제는 페릴릴 알콜에 용해될 수 있다. 본 조성물은 암과 같은 질환을 치료하기 위해 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 방사선 또는 다른 제제 (예를 들어, 화학요법제)와 함께 공동-투여될 수 있다.
일 실시예에서, 제제는 항체-약물 접합체이다. 일 실시예에서, 항체-약물 접합체는 항원-결합 단편 및 표적 세포에서 세포 독성을 유도하는 독소 또는 약물을 포함한다. 항체-약물 접합체에 사용하기에 적합한 독소 또는 약물은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 참조, 예를 들어, Peters et al. Biosci. Rep.(2015) 35(4): e00225. 일 실시예에서, 항체-약물 접합체는 항체 및 약물 분자를 부착하는 링커 (예를 들어, 절단가능한 링커와 같은 펩티드 링커)를 더 포함할 수 있다.
치료는 순차적일 수 있으며, 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 치료제(들)의 투여 전 또는 후에 투여된다. 대안적으로, 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 및 치료제(들)은 동시에 투여될 수 있다.
모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 및 적어도 하나의 치료제는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 유리하게 조합된 효과 (예를 들어, 부가 또는 상승 효과)를 발휘할 수 있다.
순차 투여의 경우, 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)이 먼저 투여된 다음 치료제(들)이 투여되거나, 또는 치료제(들)이 먼저 투여된 다음 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)이 투여된다. 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 및 치료제가 별도로 투여되는 실시예에서, 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)의 투여는 초, 분, 시간, 일 또는 주 단위로 치료제(들)의 투여에 선행할 수 있거나, 또는 대안적으로 후행할 수 있다. 비-동시 투여에서 시차는 1분 이상일 수 있으며, 예를 들어, 정확히, 적어도, 최대, 또는 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간, 36시간 또는 48시간 미만, 또는 48시간 이상일 수 있다. 2 이상의 제제는 서로 몇분 이내에, 또는 서로 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 6, 약 9, 약 12, 약 15, 약 18, 약 24, 또는 약 36 시간 이내에, 또는 서로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 일 이내에, 또는 서로 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 주 이내에 투여될 수 있다. 어떤 경우에는, 더 긴 간격이 가능하다
또한, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜); 및 (ii) 적어도 하나의 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
투여 경로는 다양할 수 있으며, 동맥내 전달, 흡입, 비강내, 경구, 경피, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 조성물을 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 암과 같은 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 유형의 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)을 함유할 수 있다. 모노테르펜은 2개의 이소프렌 단위로 이루어지고 분자식 C10H16을 갖는 테르펜을 포함한다. 모노테르펜은 선형 (비고리형)일 수 있거나 또는 고리를 함유할 수 있다. 모노테르펜의 산화 또는 재배열과 같은 생화학적 변형에 의해 생성된 모노테르페노이드, 및 모노테르펜 또는 모노테르페노이드의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명에 포함된다. 모노테르펜 및 모노테르페노이드의 예는 페릴릴 알콜 (S(-)) 및 (R(+)), 제라닐 피로포스페이트(geranyl pyrophosphate), 오시멘 (ocimene), 미르센(myrcene), 제라니올(geraniol), 시트랄(citral), 시트로넬롤 (citronellol), 시트로넬랄(citronellal), 리날로올(linalool), 피넨(pinene), 테르피네올(terpineol), 테르피넨(terpinen), 리모넨(limonene), 테르피넨 (terpinenes), 펠란드렌(phellandrenes), 테르피놀렌(terpinolene), 테르피넨-4-올 (또는 차나무 오일(tea tree oil)), 피넨, 테르피네올, 테르피넨; 멘톨(menthol), 티몰(thymol) 및 카바크롤(cavacrol)과 같은 단일고리형 테르펜으로부터 유도되는 p-시멘(p-cymene)과 같은 테르페노이드; 캄포(camphor), 보르네올(borneol) 및 유칼립톨(eucalyptol)과 같은 이중고리형 모노테르페노이드를 포함한다.
모노테르펜은 탄소 골격의 구조에 의해 구별될 수 있고, 비고리형 모노테르펜 (예를 들어, 미르센, (Z)- 및 (E)-오시멘, 리날로올, 제라니올, 네롤, 시트로넬롤, 미르세놀, 제라니알(geranial), 시트랄 a, 네랄, 시트랄 b, 시트로넬랄 등), 단일고리형 모노테르펜 (예를 들어, 리모넨, 테르피넨, 펠란드렌, 테르피놀렌, 멘톨, 카베올 등), 이중고리형 모노테르펜 (예를 들어, 피넨, 미르테놀, 미르테날, 베르바놀, 베르바논, 피노카베올, 카렌, 사비넨, 캄펜(camphene), 투젠(thujene) 등), 및 삼중고리형 모노테르펜 (예를 들어, 트리시클렌(tricyclene))으로 분류될 수 있다. 참조, Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Volume 23, page 834-835.
본 발명의 세스퀴테르펜은 3개의 이소프렌 단위로 이루어지고 분자식 C15H24을 갖는 테르펜을 포함한다. 세스퀴테르펜은 선형 (비고리형)일 수 있거나 또는 고리를 함유할 수 있다. 세스퀴테르펜의 산화 또는 재배열과 같은 생화학적 변형에 의해 생성된 세스퀴테르페노이드도 본 발명에 포함된다. 세스퀴테르펜의 예는 파네솔(farnesol), 파네살(farnesal), 파네실산(fanesylic acid) 및 네로리돌 (nerolidol)을 포함한다.
모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)의 유도체는 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)의 에스터, 알콜, 알데히드 및 케톤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 알콜은 에스터, 알데히드 또는 산으로 유도체화될 수 있다.
본 발명의 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 알콜의 에스터는 무기산 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. 무기산은 인산, 황산 및 질산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유기산은 벤조산, 지방산, 아세트산 및 프로피온산과 같은 카복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 알콜의 에스터의 예는 카복실산 에스터 (예를 들어, 벤조에이트 에스터, 지방산 에스터 (예를 들어, 팔미테이트 에스터 및 리놀리에이트 에스터), 아세테이트, 프로피오네이트 (또는 프로파노에이트), 및 포메이트(formates)), 포스페이트, 설페이트, 및 카바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. Wikipedia - Ester. Retrieved from URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Ester.
본 발명에서 사용될 수 있는 모노테르펜의 구체적인 예는 페릴릴 알콜 (일반적으로 POH로 약칭됨)이다. 본 발명의 페릴릴 알콜 조성물은 (S)-페릴릴 알콜, (R)-페릴릴 알콜, 또는 (S)-페릴릴 알콜 및 (R)-페릴릴 알콜의 혼합물을 함유할 수 있다.
용어 "키메라 수용체", "키메라 항원 수용체", 또는 대안적으로 "CAR"은 명세서 전반에 걸쳐 통용되며, 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 하기에 정의된 바와 같은 자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 신호전달 도메인 (본 명세서에서 "세포내 신호전달 도메인"이라고도 함)을 포함하는 재조합 폴리펩티드 구조체를 나타낸다. Lee et al., Clin. Cancer Res. (2012) 18(10):2780; Jensen et al., Immunol Rev. (2014) 257(1):127; www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells. 일 실시예에서, 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 관련된 제타 사슬이다. 하나의 측면에서, 세포질 신호전달 도메인은 하기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 기능성 신호전달 도메인을 더 포함한다. 또한, 공동자극 분자는 4-1BB (즉, CD137), CD27 및/또는 CD28 또는 이들 분자의 단편일 수 있다. 또 다른 측면에서, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막횡단 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막횡단 도메인, 및 공동-자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 대안적으로, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막횡단 도메인, 및 하나 이상의 공동-자극 분자(들)로부터 유래된 2개의 기능성 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 또한, CAR은 세포외 항원 인식 도메인, 막횡단 도메인, 및 하나 이상의 공동-자극 분자(들)로부터 유래된 적어도 2개의 기능성 신호전달 도메인 및 자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함할 수 있다. CAR의 항원 인식 부분은 임의의 항원-결합 항체 단편을 함유할 수 있다. 항체 단편은 하나 이상의 CDRs, 가변 영역 (또는 이의 일부), 불변 영역 (또는 이의 일부), 또는 이들 중 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 키메라 수용체는 숙주 세포의 표면에서 발현될 수 있고 항원-결합 단편을 포함하는 비-자연적으로 발생하는 분자를 나타낸다. 일반적으로, 키메라 수용체는 상이한 분자로부터 유래된 적어도 2개의 도메인을 포함한다. 본 명세서에 기재된 항원-결합 단편 이외에, 키메라 수용체는 힌지 도메인, 막횡단 도메인, 적어도 하나의 공동-자극 도메인, 및 세포질 신호전달 도메인 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 키메라 수용체는 N 말단에서 C 말단으로, 항원-결합 단편, 힌지 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포질 신호전달 도메인을 포함한다. 일 실시예에서, 키메라 수용체는 적어도 하나의 공동-자극 도메인을 더 포함한다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 키메라 수용체는 항원-결합 단편과 막횡단 도메인 사이에 위치할 수 있는 힌지 도메인을 포함한다. 힌지 도메인은 일반적으로 단백질의 두 도메인 사이에서 발견되는 아미노산 부분이며, 단백질의 유연성과 서로에 대한 도메인 중 하나 또는 둘 모두의 이동을 허용할 수 있다. 키메라 수용체의 다른 도메인에 대한 항원-결합 단편의 이러한 유연성 및 이동을 제공하는 임의의 아미노산 서열이 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 키메라 수용체는 통상적인 기술을 통해 발현에 적합한 면역 세포에 도입될 수 있다. 일 실시예에서, 면역 세포는 T 세포, 예를 들어 원발성 T 세포 또는 T 세포주이다. 대안적으로, 면역 세포는 NK 세포, 예를 들어 확립된 NK 세포주 (예를 들어, NK-92 세포)일 수 있다. 일 실시예에서, 면역 세포는 CD8 (CD8+) 또는 CD8 및 CD4 (CD8+/CD4+)를 발현하는 T 세포이다. 일 실시예에서, T 세포는 확립된 T 세포주의 T 세포, 예를 들어, 293T 세포 또는 Jurkat 세포이다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 임의의 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포는 표적 세포 (예를 들어, 암세포)의 수를 적어도 20%, 예를 들어, 50%, 80%, 100%, 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 이상 감소시키는데 효과적인 양으로 피험자에게 투여된다.
포유류 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 세포, 예를 들어, 면역 세포 (예를 들어, CAR T 세포)의 일반적인 양은, 예를 들어, 백만 내지 천억 개의 세포의 범위 내일 수 있다; 그러나, 이 예시적인 범위 이하 또는 이상의 양도 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 세포의 일일 용량은 약 100만 내지 약 500억 개의 세포 (예를 들어, 약 5백만 개의 세포, 약 2천5백만 개의 세포, 약 5억 개의 세포, 약 10억 개의 세포, 약 50억 개의 세포, 약 200억 개의 세포, 약 300억 개의 세포, 약 400억 개의 세포, 또는 앞의 값 중 임의의 두 값으로 정의된 범위), 바람직하게는 약 천만 내지 약 천억 개의 세포 (예를 들어, 약 2천만 개의 세포, 약 3천만 개의 세포, 약 4천만 개의 세포, 약 6천만 개의 세포, 약 7천만 개의 세포, 약 8천만 개의 세포, 약 9천만 개의 세포, 약 100억 개의 세포, 약 250억 개의 세포, 약 500억 개의 세포, 약 750억 개의 세포, 약 900억 개의 세포, 또는 앞의 값 중 임의의 두 값으로 정의된 범위), 더 바람직하게는 약 1억 개의 세포 내지 약 500억 개의 세포 (예를 들어, 약 1억2천만 개의 세포, 약 2억5천만 개의 세포, 약 3억5천만 개의 세포, 약 4억5천만 개의 세포, 약 6억5천만 개의 세포, 약 8억 개의 세포, 약 9억 개의 세포, 약 30억 개의 세포, 약 300억 개의 세포, 약 450억 개의 세포, 또는 앞의 값 중 임의의 두 값으로 정의된 범위)일 수 있다.
일 실시예에서, 키메라 수용체 (예를 들어, 키메라 수용체를 인코딩하는 핵산)는 면역 세포에 도입되고, 피험자 (예를 들어, 인간 환자)는 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포의 초기 투여 또는 용량을 받는다. 제제 (예를 들어, 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포)의 하나 이상의 후속 투여는 이전 투여 후 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일 또는 2일의 간격으로 환자에게 제공될 수 있다. 주당 1회 이상의 용량의 제제가 피험자에게 투여될 수 있다, 예를 들어, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 제제의 투여가 가능하다. 피험자는 주당 1회 이상의 용량의 제제 (예를 들어, 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포)를 받은 후, 1주일 동안 제제를 투여하지 않은 다음, 마지막으로 하나 이상의 추가 용량의 제제를 받을 수 있다 (예를 들어, 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포의 주당 1회 이상 투여). 키메라 수용체를 발현하는 면역 세포는 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주 이상 동안 주당 3회 투여를 위해 격일로 투여될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 본 명세서에 기재된 임의의 질환 상태에 관한 한, 용어 "치료하다", "치료" 등은 이러한 상태와 관련된 적어도 하나의 증상을 완화 또는 경감시키거나, 또는 이러한 상태의 진행을 늦추거나 또는 역전시키는 것을 의미한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병 (즉, 질환의 임상 증상 전 기간)을 정지, 지연시키는 것 및/또는 질환의 발병 또는 악화 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 암과 관련하여 용어 "치료하다"는 환자의 종양 크기를 제거 또는 감소시키거나, 또는 전이를 예방, 지연 또는 저해하는 등을 의미할 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 뇌종양, 폐암, 귀, 코 및 인후암, 조혈암, 대장암, 흑색종, 췌장암, 유방암(mammary cancer), 전립선암, 유방암(breast cancer), 난소암, 기저세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 유방암; 자궁경부암; 융모막암종(choriocarcinoma); 결장 및 직장암; 결합 조직 암; 소화기계 암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암; 상피내 신생물(intra-epithelial neoplasm); 신장암; 후두암(larynx cancer); 간암; 섬유종, 신경모세포종(neuroblastoma); 구강암 (예를 들어, 입술, 혀, 입 및 인두(pharynx)); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종(retinoblastoma); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 직장암; 신장암; 호흡기계 암; 육종; 피부암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁암; 비뇨기계 암, 및 기타 암종 및 육종을 치료하는데 사용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
암종은 상피 기원의 암이다. 본 발명의 방법으로 치료하기 위한 암종은 선포 암종(acinar carcinoma), 선방 암종(acinous carcinoma), 폐포 선암종(alveolar adenocarcinoma) (선낭 암종(adenocystic carcinoma), 선근상피종 (adenomyoepithelioina), 사상 암종(cribriform carcinoma) 및 원주종(cylindroma) 이라고도 함), 선암종(carcinoma adenomatosum), 선암종(adenocarcinoma), 부신 피질 암종(carcinoma of adrenal cortex), 폐포 암종(alveolar carcinoma), 폐포 세포 암종(alveolar cell carcinoma) (세기관지 암종(bronchiolar carcinoma), 폐포 세포 종양(alveolar cell tumor) 및 폐샘종증(pulmonary adenomatosis) 이라고도 함), 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 암종 기저세포(carcinoma basocellulare) (기저세포암(basaloma), 또는 바실로마(basiloma), 및 모기질 암종 (hair matrix carcinoma) 이라고도 함), 기저세포양 암종(basaloid carcinoma), 기저편평세포 암종(basosquamous cell carcinoma), 유방 암종(breast carcinoma), 세기관지폐포 암종(bronchioalveolar carcinoma), 세기관지 암종, 기관지원성 암종 (bronchogenic carcinoma), 대뇌모양 암종(cerebriform carcinoma), 담관세포 암종 (cholangiocellular carcinoma) (담관종(cholangioma) 및 담관암종 (cholangiocarcinoma) 이라고도 함), 융모 암종(chorionic carcinoma), 콜로이드 암종(colloid carcinoma), 면포 암종(comedo carcinoma), 자궁체부 암종(corpus carcinoma), 소공질 암정(cribriform carcinoma), 갑옷 암종(carcinoma en cuirasse), 피각 암종(carcinoma cutaneum), 원주 암종(cylindrical carcinoma), 원주세포 암종(cylindrical cell carcinoma), 도관 암종(duct carcinoma), 경성 암종(carcinoma durum), 배아 암종(embryonal carcinoma), 뇌질모양 암종 (encephaloid carcinoma), 안구상 암종(epibulbar carcinoma), 표피모양 암종 (epidermoid carcinoma), 선양 상피 암종(carcinoma epitheliale adenoides), 궤양외 암종(carcinoma exulcere), 섬유성 암종(carcinoma fibrosum), 젤라틴모양 암종 (gelatiniform carcinoma), 젤라틴성 암종(gelatinous carcinoma), 거대 세포 암종 (giant cell carcinoma), 거대세포성 암종(carcinoma gigantocellulare), 선암종 (glandular carcinoma), 과립막 세포 암종(granulosa cell carcinoma), 모-기질 암종(hair-matrix carcinoma), 혈액 암종(hematoid carcinoma), 간세포 암종 (hepatocellular carcinoma) (간세포암(hepatoma), 악성 간세포암(malignant hepatoma) 및 간암종(hepatocarcinoma) 이라고도 함), 휘틀 세포 암종(Huirthle cell carcinoma), 히알린 암종(hyaline carcinoma), 부신모양 암종(hypernephroid carcinoma), 유아 배아 암종(infantile embryonal carcinoma), 제자리 암종 (carcinoma in situ), 표피내 암종(intraepidermal carcinoma), 상피내 암종 (intraepithelial carcinoma), 크롬페처 암종(Krompecher's carcinoma), 쿨치츠키-세포 암종(Kulchitzky-cell carcinoma), 수정체 암종(lenticular carcinoma), 수정체양 암종(carcinoma lenticulare), 지방종 암종(lipomatous carcinoma), 림프상피 암종(lymphoepithelial carcinoma), 유선 암종(carcinoma mastitoides), 수질 암종 (carcinoma medullare), 수질성 암종(medullary carcinoma), 흑피증 암종 (carcinoma melanodes), 흑색 암종(melanotic carcinoma), 점액 암종(mucinous carcinoma), 점액분비 암종(carcinoma muciparum), 점액세포 암종(carcinoma mucocellulare), 점액표피양 암종(mucoepidermoid carcinoma), 점막 암종 (carcinoma mucosum), 점액질 암종(mucous carcinoma), 점액종 암종(carcinoma myxomatodes), 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma), 흑색 암종(carcinoma nigrum), 귀리 세포 암종(oat cell carcinoma), 화골성 암종(carcinoma ossificans), 유골 암종(osteoid carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 문맥주위 암종(periportal carcinoma), 전침습성 암종 (preinvasive carcinoma), 전립선 암종(prostate carcinoma), 신장의 신세포 암종 (renal cell carcinoma of kidney) (신장의 선암종 및 히페메포로이드 암종 (hypemephoroid carcinoma) 이라고도 함), 저장 세포 암종(reserve cell carcinoma), 육종성 암종(carcinoma sarcomatodes), 쉬나이더리안 암종 (schneiderian carcinoma), 경성 암종(scirrhous carcinoma), 음낭 암종(carcinoma scroti), 인환세포 암종(signet-ring cell carcinoma), 단순 암종(carcinoma simplex), 소-세포 암종(small-cell carcinoma), 원통형 암종(solanoid carcinoma), 타원형 세포 암종(spheroidal cell carcinoma), 방추 세포 암종 (spindle cell carcinoma), 해면 암종(carcinoma spongiosum), 편평 암종(squamous carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 끈 암종(string carcinoma), 모세혈관확장성 암종(carcinoma telangiectaticum), 모세혈관확장고리 암종(carcinoma telangiectodes), 이행세포 암종(transitional cell carcinoma), 결절성 암종(carcinoma tuberosum), 결절 암종(tuberous carcinoma), 사마귀모양 암종(verrucous carcinoma), 융모모양 암종(carcinoma vilosum)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법은 유방암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장 및 직장암, 췌장암, 위암 또는 신장암을 갖는 피험자를 치료하는데 사용된다.
육종은 골조직 및 연조직에서 발생하는 중간엽 신생물(mesenchymal neoplasms)이다. 다양한 유형의 육종이 인식되며, 이들은 지방육종(liposarcomas) (점액성 지방육종(myxoid liposarcomas) 및 다형성 지방육종(pleiomorphic liposarcomas) 포함), 평활근육종(leiomyosarcomas), 횡문근육종 (rhabdomyosarcomas), 악성 말초 신경초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumors) (악성 신경초종(malignant schwannomas), 신경섬유육종 (neurofibrosarcomas), 또는 신경성 육종(neurogenic sarcomas) 이라고도 함), 유잉 종양(Ewing's tumors) (골의 유잉 육종(Ewing's sarcoma of bone), 골격외 (extraskeletal) (즉, 비-골(non-bone)) 유잉 육종, 및 원시 신경외배엽 종양 (primitive neuroectodermal tumor) [PNET] 포함), 활막 육종(synovial sarcoma), 혈관육종(angiosarcomas), 혈관육종(hemangiosarcomas), 림프관육종 (lymphangiosarcomas), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 혈관내피종 (hemangioendothelioma), 섬유육종(fibrosarcoma), 유건종(desmoid tumor) (공격성 섬유종증(aggressive fibromatosis) 이라고도 함), 융기성 피부섬유육종 (dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma, MFH), 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 악성 간엽종 (malignant mesenchymoma), 폐포 연부 육종(alveolar soft-part sarcoma), 상피모양 육종(epithelioid sarcoma), 투명 세포 육종(clear cell sarcoma), 결합조직형성 소세포 종양(desmoplastic small cell tumor), 위장관 간질 종양 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) (GI 간질 육종으로도 알려짐), 골육종 (osteosarcoma) (골원성 육종(osteogenic sarcoma)으로도 알려짐)-골격 및 골격외, 및 연골육종(chondrosarcoma)을 포함한다.
일 실시예에서, 치료될 암은 난치성 암일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "난치성 암"은 처방된 치료 기준에 대해 내성이 있는 암이다. 이러한 암은 처음에 치료에 반응하는 것처럼 보인 (다음 재발)할 수 있거나, 또는 이들은 치료에 완전히 반응하지 않을 수 있다. 일반적인 치료 기준은 암 유형 및 피험자의 진행 정도에 따라 달라질 것이다. 화학요법, 수술, 방사선 또는 이들의 조합일 수 있다. 통상의 기술자는 이러한 치료 기준을 알고 있다. 따라서, 난치성 암에 대해 본 발명에 따라 치료되는 피험자는 이미 이들의 암에 대해 다른 치료에 노출되었을 수 있다. 대안적으로, 암이 난치성일 가능성이 있는 경우 (예를 들어, 암세포 분석 또는 피험자의 병력을 고려해 볼 때), 피험자는 이미 다른 치료에 노출되지 않았을 수 있다. 난치성 암의 예는 백혈병, 흑색종, 신세포 암종, 대장암, 간 (간성 (hepatic)) 암, 췌장암, 비-호지킨 림프종 및 폐암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 키메라 수용체를 발현하는 임의의 면역 세포는 약학 조성물로서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 내에서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물 및/또는 세포와 관련하여 사용되는 문구 "약학적으로 허용가능한"은, 생리학적으로 허용가능하고 포유류 (예를 들어, 인간)에게 투여될 때 일반적으로 바람직하지 않는 반응(untoward reactions)을 생성하지 않는 이러한 조성물의 분자 실재물(molecular entities) 및 다른 성분을 나타낸다. 바람직하게는, 본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 포유류, 특히 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 기타 약전에 등재된 것을 의미한다. "허용가능한"은 담체가 조성물의 활성 성분 (예를 들어, 핵산, 벡터, 세포 또는 치료용 항체)과 호환되고 조성물(들)이 투여되는 피험자에게 부정적인 영향을 미치지 않음을 의미한다. 본 방법에 사용되는 임의의 약학 조성물 및/또는 세포는 동결건조된 형태 또는 수용액 형태의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제를 포함할 수 있다.
완충제를 포함하여 약학적으로 허용가능한 담체는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제; 저분자량 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 아미노산; 소수성 고분자; 단당류; 이당류; 및 기타 탄수화물; 금속 착물; 및/또는 비-이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 참조, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover.
치료용 키트
또한, 본 발명의 범위 내에는 본 제제/조성물의 사용을 위한 키트가 있다. 이러한 키트는 적어도 하나의 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 약학 조성물, 및 적어도 하나의 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 2 약학 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 키트는 적어도 하나의 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜, 적어도 하나의 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 포함된 설명서는 피험자에서 의도된 활성을 달성하기 위해 피험자에게 제 1 및 제 2 약학 조성물의 투여에 대한 설명을 포함할 수 있다. 키트는 피험자가 치료를 필요로 하는지 여부를 확인하여 치료에 적합한 피험자를 선택하는 것에 대한 설명을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 설명서는 치료를 필요로 하는 피험자에게 약학 조성물을 투여하는 것에 대한 설명을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약학 조성물의 사용과 관련된 설명서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 일정 및 투여 경로에 관한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 대용량 포장(bulk packages) (예를 들어, 다회-용량 포장(multi-dose packages)) 또는 아-단위 용량(sub-unit doses)일 수 있다. 본 발명의 키트에 제공된 설명서는 일반적으로 표지 또는 포장 삽입물에 작성된 설명서이다. 표지 또는 포장 삽입물은 약학 조성물이 피험자의 질환 또는 장애를 치료, 발병 지연 및/또는 완화에 사용됨을 나타낸다.
본 명세서에 제공된 키트는 적당한 포장재 내에 있다. 적당한 포장재는 바이알, 병, 단지(jars), 유연한 포장재 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 흡입기, 비강 투여 장치, 또는 주입 장치와 같은 특정 장치와 조합하여 사용하기 위한 포장이 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 바이알일 수 있다). 용기도 멸균 접근 포트를 가질 수 있다.
키트는 임의로 완충제와 같은 추가 성분 및 해석적 정보(interpretive information)를 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기, 및 용기 상에 있거나 또는 용기와 관련된 표지 또는 포장 삽입물(들)을 포함한다. 일 실시예에서, 본 발명은 상기 기재된 키트의 내용물을 포함하는 제품을 제공한다.
페릴릴 알콜 유도체는 페릴릴 알콜 에스터, 페릴릭 알데히드(perillic aldehyde), 디히드로페릴산(dihydroperillic acid), 및 페릴산을 포함한다. 또한, 페릴릴 알콜의 유도체는 이의 산화성 및 친핵성/친전자성 부가 유도체를 포함할 수 있다. 미국 특허 공개 번호 제 20090031455호, 미국 특허 번호 제 6,133,324호 및 제 3,957,856호.
또한, 본 발명은 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 및 적어도 하나의 치료제를 이용한 암 또는 기타 신경계 장애와 같은 질환의 치료 방법을 제공한다. 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 단독으로, 또는 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜은 치료제와 함께 공동-투여될 수 있다. 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 치료제의 투여 전, 동안 또는 후에 투여될 수 있다.
모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 병변 부위에 치료제를 전달하기 위한 용매 또는 투과 증진제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 종양 세포에 화학요법제를 전달하기 위한 용매 또는 투과 증진제로 사용될 수 있다. 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜은 백신의 용매로도 사용될 수 있으며, 이는 임의의 적당한 경로를 통해 전달될 수 있다.
본 조성물 및 방법은 신경계 암, 예를 들어 악성 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종), 망막모세포종, 털모양세포성 성상세포종(pilocytic astrocytomas) (등급 I), 수막종(meningiomas), 전이성 뇌종양, 신경모세포종, 뇌하수체 선종(pituitary adenomas), 두개골 기저 수막종(skull base meningiomas) 및 두개골 기저 암(skull base cancer)의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "신경계 종양"은 피험자가 신경계 세포의 악성 증식을 갖는 질병을 나타낸다.
본 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암은 폐암, 귀, 코 및 인후암, 백혈병, 대장암, 흑색종, 췌장암, 유방암(mammary cancer), 전립선암, 유방암(breast cancer), 조혈암, 난소암, 기저세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 유방암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 결합 조직 암; 소화기계 암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암; 상피내 신생물; 신장암; 후두암; 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoid leukemia), 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 백혈병; 간암; 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종; 골수종; 섬유종, 신경모세포종; 구강암 (예를 들어, 입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 신장암; 호흡기계 암; 육종; 피부암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁암; 비뇨기계 암, 및 기타 암종 및 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 미국 특허 번호 제 7,601,355호.
또한, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병, 심리적 장애, 정신병 및 우울증과 같은 원발성 퇴행성 신경 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 CNS 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 조성물은 방사선 요법과 병용될 수 있다.
본 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜은 화학요법제, 면역요법제 및 항체 (예를 들어, 단일클론 항체)를 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 치료제와 병용될 수 있다. 정제된 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜과 병용될 수 있는 항암제는 암세포 또는 피험자에 대해 하기의 효과 중 하나 이상을 가질 수 있다: 세포 사멸; 감소된 세포 증식; 감소된 세포의 수; 세포 성장의 저해; 아폽토시스; 괴사; 유사 분열 재앙; 세포주기 정지; 감소된 세포 크기; 감소된 세포 분열; 감소된 세포 생존; 감소된 세포 대사; 세포 손상 또는 세포 독성의 마커; 종양 수축과 같은 세포 손상 또는 세포 독성의 간접 지표; 피험자의 개선된 생존; 또는 바람직하지 않거나, 원치 않거나, 또는 비정상적인 세포 증식과 관련된 마커의 소멸. 미국 특허 공개 번호 제 20080275057호.
모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 및 화학요법제를 포함하나 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 치료제의 혼합물 및/또는 공동제형(coformulations)도 본 발명에 포함된다.
화학요법제는 DNA 알킬화제, 토포이소머라제 저해제, 소포체 스트레스 유도제, 백금 화합물, 항대사제, 빈카알칼로이드(vincalkaloid), 탁산(taxanes), 에포틸론(epothilones), 효소 저해제, 수용체 길항제, 치료용 항체, 티로신 키나제 저해제, 붕소 방사선민감제(boron radiosensitizers) (즉, 벨케이드(velcade)), 및 화학요법 병용 요법(chemotherapeutic combination therapies)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
DNA 알킬화제는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 다양한 종양을 치료하는데 사용된다. DNA 알킬화제의 비-제한적인 예는 질소 머스타드, 예를 들어 메클로레타민(Mechlorethamine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide) (이포스파미드 (Ifosfamide), 트로포스파미드(Trofosfamide)), 클로람부실(Chlorambucil) (멜팔란 (Melphalan), 프레드니무스틴(Prednimustine)), 벤다무스틴(Bendamustine), 우라무스틴(Uramustine) 및 에스트라무스틴(Estramustine); 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴(Carmustine, BCNU), 로무스틴(Lomustine) (세무스틴(Semustine)), 포테무스틴(Fotemustine), 니무스틴(Nimustine), 라니무스틴(Ranimustine) 및 스트렙토조신(Streptozocin); 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판(Busulfan) (만노설판 (Mannosulfan), 트레오설판(Treosulfan)); 아지리딘(Aziridines), 예를 들어 카보쿠온(Carboquone), ThioTEPA, 트리아지쿠온(Triaziquone), 트리에틸렌멜라민 (Triethylenemelamine); 히드라진(Hydrazines) (프로카바진(Procarbazine)); 다카바진(Dacarbazine) 및 테모졸로미드(Temozolomide)와 같은 트리아진(Triazenes); 알트레타민(Altretamine) 및 미토브로니톨(Mitobronitol)이다.
토포이소머라제 I 저해제의 비-제한적인 예는 Pommier Y. (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802 및 미국 특허 공개 번호 제 200510250854호에 기재된 CPT-11 (이리노테칸(irinotecan)), SN-38, APC, NPC, 캄포테신(campothecin), 토포테칸 (topotecan), 엑사테칸 메실레이트(exatecan mesylate), 9-니트로캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 루토테칸(lurtotecan), 루비테칸(rubitecan), 실라테칸 (silatecan), 지마테칸(gimatecan), 디플로모테칸(diflomotecan), 엑스타테칸 (extatecan), BN-80927, DX-8951f, 및 MAG-CPT을 포함하는 캄포테신 유도체; Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116 and Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800에 기재된 베르베르루빈(berberrubine) 및 코랄린(coralyne)을 포함하는 프로토베르베린 알칼로이드(Protoberberine alkaloids) 및 이의 유도체; Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11 (8): 1809-1820에 기재된 벤조[i]페난트리딘(Benzo[i]phenanthridine), 니티딘(Nitidine), 및 파가로닌(fagaronine)을 포함하는 페난트롤린(Phenanthroline) 유도체; Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566에 기재된 테르벤즈이미다졸(Terbenzimidazole) 및 이의 유도체; 및 Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-]25, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19):31913194, and Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8에 기재된 독소루비신(Doxorubicin), 다우노루비신(Daunorubicin), 및 미톡산트론(Mitoxantrone)을 포함하는 안트라시클린(Anthracycline) 유도체를 포함한다. 토포이소머라제 II 저해제는 에토포시드 (Etoposide) 및 테니포시드(Teniposide)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이중 (Dual) 토포이소머라제 I 및 II 저해제는 Denny and Baguley (2003) Curr. Top. Med. Chem. 3(3):339-353에 기재된 사인토핀(Saintopin) 및 다른 나프테센디온 (Naphthecenediones), DACA 및 다른 아크리딘-4-카복스아미드(Acridine-4-Carboxamides), 인토플리신(Intoplicine) 및 다른 벤조피리도인돌 (Benzopyridoindoles), TAS-I03 및 다른 7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온, 피라졸로아크리딘(Pyrazoloacridine), XR 11576 및 다른 벤조페나진(Benzophenazines), XR 5944 및 다른 이량체 화합물(Dimeric compounds), 7-옥소-7H-디벤즈[f,ij]이소퀴놀린 및 7-옥소-7H-벤조[e]피리미딘, 및 안트라세닐-아미노산 접합체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 제제는 토포이소머라제 II를 저해하고 DNA 삽입 활성 (intercalation activity)을 가지며, 안트라시클린 (아클라루비신(Aclarubicin), 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신(Epirubicin), 이다루비신(Idarubicin), 암루비신(Amrubicin), 피라루비신(Pirarubicin), 발루비신(Valrubicin), 조루비신 (Zorubicin)) 및 안트라센디온(Antracenediones) (미톡산트론 및 픽산트론 (Pixantrone))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
소포체 스트레스 유도제의 예는 디메틸-셀레콕시브 (DMC), 넬피나비르 (nelfinavir), 셀레콕시브, 및 붕소 방사선민감제 (즉, 벨케이드 (보르테조밉 (bortezomib))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
백금계 화합물은 DNA 알킬화제의 하위클래스(subclass)이다. 이러한 제제의 비-제한적인 예는 카보플라틴(Carboplatin), 시스플라틴(Cisplatin), 네다플라틴 (Nedaplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 트리플라틴 테트라니트레이트 (Triplatin tetranitrate), 사트라플라틴(Satraplatin), 아로플라틴(Aroplatin), 로바플라틴(Lobaplatin), 및 JM-216을 포함한다. (참조, McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201 :1232-1237 and in general, CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES, in the Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004).
항대사제의 비-제한적인 예는 엽산계(Folic acid based), 즉 디히드로폴레이트 환원효소 저해제(dihydrofolate reductase inhibitors), 예를 들어 아미노프테린(Aminopterin), 메토트렉세이트(Methotrexate) 및 페메트렉시드(Pemetrexed); 티미딜레이트 합성효소 저해제(thymidylate synthase inhibitors), 예를 들어 랄티트렉시드(Raltitrexed), 페메트렉시드; 퓨린계(Purine based), 즉 아데노신 데아미나제 저해제(adenosine deaminase inhibitor), 예를 들어 펜토스타틴(Pentostatin), 티오퓨린(thiopurine), 예를 들어 티오구아닌(Thioguanine) 및 머캅토퓨린 (Mercaptopurine), 할로겐화/리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 (halogenated/ribonucleotide reductase inhibitor), 예를 들어 클라드리빈 (Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 플루다라빈(Fludarabine), 또는 구아닌/구아노신(guanine/guanosine): 티오퓨린, 예를 들어 티오구아닌; 또는 피리미딘계 (Pyrimidine based), 즉 시토신/시티딘: 저메틸화제(hypomethylating agent), 예를 들어 아자시티딘(Azacitidine) 및 데시타빈(Decitabine), DNA 폴리머라제 저해제, 예를 들어 시타라빈(Cytarabine), 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제 (ribonucleotide reductase inhibitor), 예를 들어 젬시타빈(Gemcitabine), 또는 티민/티미딘: 티미딜레이트 합성효소 저해제(thymidylate synthase inhibitor), 예를 들어 플루오로우라실 (5-FU)를 포함한다. 5-FU에 대한 등가물은 이의 전구약물, 유사체 및 유도체, 예를 들어 Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487에 기재된 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 (독시플루리딘(doxifluridine)), 1-테트라히드로푸라닐-5-플루오로우라실 (프토라퍼(ftorafur)), 카페시타빈 (Capecitabine) (젤로다(Xeloda)), S-I (MBMS-247616, 데가퍼(tegafur) 및 2개의 조절제인 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘 및 포타슘 옥소네이트로 이루어짐), 랄리티트렉시드 (ralititrexed) (토무덱스(tomudex)), 놀라트렉시드(nolatrexed) (티미타크 (Thymitaq), AG337), LY231514 및 ZD9331을 포함한다.
빈카알칼로이드의 예는 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈플루닌(Vinflunine), 빈데신(Vindesine) 및 비노렐빈(Vinorelbine)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
탁산의 예는 도세탁셀(docetaxel), 라로탁셀(Larotaxel), 오르타탁셀 (Ortatxel), 파클리탁셀(Paclitaxel) 및 테세탁셀(Tesetaxel)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 에포틸론의 예는 이아베필론(iabepilone)이다.
효소 저해제의 예는 파네실트랜스퍼라제 저해제(farnesyltransferase inhibitors) (티피파밉(Tipifamib)); CDK 저해제 (알보시딥(Alvocidib), 셀리시클립(Seliciclib)); 프로테아좀 저해제(proteasome inhibitor) (보르테조밉 (Bortezomib)); 포스포디에스터라제 저해제(phosphodiesterase inhibitor) (아나그렐리드(Anagrelide); 롤리프람(rolipram)); IMP 탈수소효소(dehydrogenase) 저해제 (티아조푸린(Tiazofurine)); 및 리폭시게나제 저해제(lipoxygensae inhibitor) (마소프로콜(Masoprocol))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 수용체 길항제의 예는 ERA (아트라센탄(Atrasentan)); 레티노이드 X 수용체 (벡사로텐(Bexarotene)); 및 성 스테로이드 (테스토락톤(Testolactone))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
치료용 항체의 예는 항-HER1/EGFR (세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙 (Panitumumab)); 항-HER2/neu (erbB2) 수용체 (트라스투주맙(Trastuzumab)); 항-EpCAM (카투막소맙(Catumaxomab), 에드레콜로맙(Edrecolomab)); 항-VEGF-A (베바시주맙(Bevacizumab)); 항-CD20 (리툭시맙(Rituximab), 토시투모맙(Tositumomab), 이부리투모맙(Ibritumomab)); 항-CD52 (알렘투주맙(Alemtuzumab)); 및 항-CD33 (젬투주맙(Gemtuzumab))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 미국 특허 번호 제 5,776,427호 및 제 7,601,355호.
티로신 키나제 저해제의 예는 ErbB: HER1/EGFR (에를로티닙(Erlotinib), 제피티닙(Gefitinib), 라파티닙(Lapatinib), 반데타닙(Vandetanib), 수니티닙 (Sunitinib), 네라티닙(Neratinib)); HER2/neu (라파티닙, 네라티닙); RTK 클래스 III: C-kit (악시티닙(Axitinib), 수니티닙, 소라페닙(Sorafenib)), FLT3 (레스타우르티닙(Lestaurtinib)), PDGFR (악시티닙, 수니티닙, 소라페닙); 및 VEGFR (반데타닙, 세막사닙(Semaxanib), 세디라닙(Cediranib), 악시티닙, 소라페닙); bcr-abl (이마티닙(Imatinib), 닐로티닙(Nilotinib), 다사티닙(Dasatinib)); Src (보수티닙 (Bosutinib)) 및 야누스 키나제(Janus kinase) 2 (레스타우르티닙(Lestaurtinib))에 대한 저해제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
세툭시맙은 항-EGFR 항체의 예이다. 이것은 표피 성장 인자 수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR)를 표적하는 키메라 인간/마우스 단일클론 항체이다. 생물학적 등가 항체는 본 명세서에서 변형된 항체 및 EGFR 항원의 동일한 에피토프에 결합하고 EGFR의 리간드 결합 방지, EGFR 수용체의 활성화 방지 및 세포 성장의 방해를 야기하는 EGFR 경로의 하류 신호전달의 차단과 같은 실질적으로 동등한 생물학적 반응을 생성하는 항체로 확인된다.
"라파티닙" (Tykerb®)은 이중 EGFR 및 erbB-2 저해제이다. 라파티닙은 여러 임상 시험에서 항암 단일요법으로, 및 트라스투주맙, 카페시타빈, 레트로졸, 파클리탁셀 및 FOLFlR1(이리노테칸, 5-플루오로우라실 및 류코보린(leucovorin))과 조합하여 연구되었다. 현재 전이성 유방암, 두경부암, 폐암, 위암, 신장암 및 방광암의 경구 치료를 위한 3상(phase III) 시험 중이다. 라파티닙의 화학적 등가물은 티로신 키나제 저해제 (TKI) 또는 대안적으로 HER-1 저해제 또는 HER-2 저해제인 소 분자 또는 화합물이다. 여러 TKIs가 효과적인 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 승인되었거나 또는 임상 시험 중이다. 이들의 예는 작티마(Zactima) (ZD6474), 이레사(Iressa) (제피티닙) 및 타세바(Tarceva) (에를로티닙), 이마티닙 메실레이트 (STI571; 글리벡(Gleevec)), 에를로티닙 (OSI-1774; 타세바), 카네르티닙 (canertinib) (CI 1033), 세막시닙(semaxinib) (SU5416), 바탈라닙(vatalanib) (PTK787/ZK222584), 소라페닙 (BAY 43- 9006), 수텐트(sutent) (SUI 1248) 및 레플트모미드(lefltmomide) (SU10l)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 라파티닙의 생물학적 등가물은 HER-1 저해제 및/또는 HER-2 저해제인 펩티드, 항체 또는 이의 항체 유도체이다. 이들의 예는 인간화 항체 트라스투주맙 및 허셉틴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
PTK/ZK는 모든 VEGF 수용체 (VEGFR), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체, c-KIT 및 c-Fms를 표적하는 광범위한 특이도를 가진 "소" 분자 티로신 키나제 저해제이다. Drevs (2003) Idrugs 6(8):787-794. PTK/ZK는 VEGFR-I (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) 및 VEGFR-3 (Flt-4)를 포함하여 VEGF를 결합하는 알려진 모든 수용체의 활성을 저해하여 혈관신생(angiogenesis) 및 림프관신생(lymphangiogenesis)을 차단하는 표적화된 약물이다. PTK/ZK의 화학명은 1-[4-클로로아닐리노]-4-[4-피리딜메틸] 프탈라진 석시네이트 또는 1-프탈라진아민, N-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐메틸)-부탄디오에이트 (1:1)이다. PTK/TK의 동의어 및 유사체는 바탈라닙, CGP79787D, PTK787/ZK 222584, CGP-79787, DE-00268, PTK-787, PTK787A, VEGFR-TK 저해제, ZK 222584 및 ZK로 알려져 있다.
모노테르펜 또는 세스퀴테르펜과 병용될 수 있는 화학요법제는 암사크린 (amsacrine), 트라벡테딘(Trabectedin), 레티노이드 (알리트레티노인 (Alitretinoin), 트레티노인(Tretinoin)), 아르세닉 트리옥시드(Arsenic trioxide), 아스파라긴 고갈제(asparagine depleter) (아스파라기나제/페가스파가제(Asparaginase/Pegaspargase)), 셀레콕시브, 데메콜신(Demecolcine), 엘레스클로몰(Elesclomol), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에토글루시드(Etoglucid), 로니다민 (Lonidamine), 루칸톤(Lucanthone), 미토구아존(Mitoguazone), 미토탄(Mitotane), 오블리메르센(Oblimersen), 템시롤리무스(Temsirolimus), 및 보리노스타트 (Vorinostat)를 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 다른 치료제는, 예를 들어, CAR-T 세포, CAR-대식세포 또는 CAR-NK 세포를 포함한다.
본 조성물 및 방법은 세포주위 투과도(paracellular permeability), 예를 들어 내피 세포 또는 상피 세포의 세포주위 투과도를 증가시키는데 사용될 수 있다. 본 조성물 및 방법은 혈액 뇌 장벽 투과도를 증가시키는데 사용될 수 있다. 혈액 뇌 장벽의 투과도에 대한 투여의 효과는 5분 내지 10시간 동안 지속될 수 있다; 다른 범위는 적어도 약 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 10시간, 24시간, 48시간, 또는 72시간을 포함한다.
본 조성물 및 방법은 혈관신생을 감소시키거나 또는 저해하는데 사용될 수 있다. 본 조성물 및 방법은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 인터류킨 8 (IL8)을 포함하나 이에 한정되지 않는 전구-혈관신생 사이토카인의 생성을 감소시키거나 또는 저해할 수 있다.
모노테르펜 또는 세스퀴테르펜은 혈관신생 저해제와 병용될 수 있다. 혈관신생 저해제의 예는 안지오스타틴(angiostatin), 안지오자임(angiozyme), 항트롬빈 (antithrombin) III, AG3340, VEGF 저해제 (예를 들어, 항-VEGF 항체), 바티마스타트(batimastat), 베바시주맙(bevacizumab) (아바스틴(avastin)), BMS-275291, CAI, 2C3, HuMV833 칸스타틴(Canstatin), 캄토프릴(Captopril), 카복시아미도트리아졸 (carboxyamidotriazole), 연골 유래 저해제 (CDI), CC-5013, 6-O-(클로로아세틸-카보닐)-푸마길롤, COL-3, 콤브레타스타틴(combretastatin), 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, 달테파린(Dalteparin), EMD 121974 (실렌기티드(Cilengitide)), 엔도스타틴(endostatin), 에를로티닙, 제피티닙 (이레사), 제니스테인(genistein), 할로푸지논 히드로브로마이드(halofuginone hydrobromide), Id1, Id3, IM862, 이마티닙 메실레이트, IMC-IC11 유도 단백질 10, 인터페론-알파, 인터류킨 12, 라벤더스틴 (lavendustin) A, LY317615 또는 AE-941, 마리마스타트(marimastat), mspin, 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), Meth-1, Meth-2, 2-메톡시에스트라디올(methoxyestradiol) (2-ME), 네오바스타트(neovastat), 오스테오폰틴 절단 생성물(osteopontin cleaved product), PEX, 색소 상피 성장 인자 (pigment epithelium growth factor, PEGF), 혈소판 인자 4, 프로락틴 단편 (prolactin fragment), 프로리페린-관련 단백질(proliferin-related protein, PRP), PTK787/ZK 222584, ZD6474, 재조합 인간 혈소판 인자 4 (rPF4), 레스틴 (restin), 스쿠알라민(squalamine), SU5416, SU6668, SU11248 수라민(suramin), 탁솔(Taxol), 테코갈란(Tecogalan), 탈리도미드(thalidomide), 트롬보스폰딘 (thrombospondin), TNP-470, 트로포닌(troponin)-l, 바소스타틴(vasostatin), VEG1, VEGF-Trap, 및 ZD6474를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 혈관신생 저해제의 비-제한적인 예는 티로신 키나제 저해제, 예를 들어 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 저해제, 표피-유래, 섬유아세포-유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 저해제, MMP (matrix metalloprotease) 저해제, 인테그린 차단제(integrin blockers), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 안지오텐신 II 길항제, 시클로옥시게나제 저해제 (아스피린 및 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAIDs), 및 셀렉콕시브 및 로페콕시브(rofecoxib)와 같은 선택적 시클로옥시게나제-2 저해제 포함), 및 스테로이드성 항-염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드(corticosteroids), 미네랄로코르티코이드(mineralocorticoids), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손 (prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드(methylpred), 베타메타손 (betamethasone))를 포함한다.
혈관신생을 조절하거나 저해하고 모노테르펜 또는 세스퀴테르펜과 병용할 수도 있는 다른 치료제는, 응고 및 섬유소용해(fibrinolysis) 시스템을 조절하거나 저해하는 제제를 포함한다. 응고 및 섬유소용해 경로를 조절하거나 저해하는 이러한 제제의 예는 헤파린, 저분자량 헤파린 및 카복시펩티다제 U 저해제 (활성 트롬빈 활성화 가능한 섬유소용해 저해제 [TAFla]의 저해제로도 알려짐)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 미국 특허 공개 번호 제 20090328239호. 미국 특허 번호 제 7,638,549호.
면역조절제는 사이토카인, 예를 들어 인터류킨, 림포카인, 모노카인, 인터페론 및 케모카인을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)과 함께 사용될 수 있는 다른 투과 증진제는 글리세린의 지방산 에스터, 예를 들어 카프르산(capric acid), 카프릴산(caprylic acid), 도데실산, 올레산; 이소소르비드(isosorbide), 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스터; 카프로일락틸릭산(caproyllactylic acid); 라우레스 (laureth)-2; 라우레스-2 아세테이트; 라우레스-2 벤조에이트; 라우레스-3 카복실산; 라우레스-4; 라우레스-5 카복실산; 올레스(oleth)-2; 글리세릴 피로글루타메이트 올레에이트(glyceryl pyroglutamate oleate); 글리세릴 올레에이트(glyceryl oleate); N-라우로일 사코신(lauroyl sarcosine); N-미리스토일 사코신(myristoyl sarcosine); 녹틸-2-피롤리돈; 라우라미노프로피온산(lauraminopropionic acid); 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레스-2; 폴리프로필렌 글리콜-4-라우레스-5-디메틸 라우라미드; 라우라미드 디에탈올아민 (DEA), 라우릴 피로글루타메이트 (LP), 글리세릴 모노라우레이트 (GML), 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레에이트 (GMO) 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 폴리올 또는 에탄올은 투과 증진제 또는 공-용매(co-solvent)로 작용할 수 있다. 추가 투과 증진제에 대해 미국 특허 번호 제 5,785,991호; 제 5,843,468호; 제 5,882,676호; 및 제 6,004,578호 참조.
공-용매는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리콜, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 조성물은 동맥내, 비강내, 경구, 안구, 복강내, 흡입, 정맥내, 심장내 주사 (intracardiac injection, IC), 뇌실내 (intracerebroventricular, ICV), 수조내(intracisternal) 주사 또는 주입, 피하, 이식, 질, 설하, 요도(urethral) (예를 들어, 요도 좌약(urethral suppository)), 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 직장, 설하, 점막, 안과, 척추, 경막내(intrathecal), 관절내(intra-articular), 동맥내, 지주막하(sub-arachinoid), 기관지 및 림프 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는, 당해 기술분야에 알려진 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 국소 제형은 젤, 연고, 크림, 에어로졸 등의 형태일 수 있다; 비강내 제형은 분무 또는 액적으로 전달될 수 있다; 경피 제형은 경피 패치 또는 이온영동법(iontrophoresis)을 통해 투여될 수 있다; 흡입 제형은 분무기 또는 유사한 장치를 이용하여 전달될 수 있다. 또한, 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적당한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
이러한 약학 조성물을 제조하기 위해, 하나 이상의 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 및/또는 적어도 하나의 치료제는 종래의 약학 조제 기법에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제(adjuvant) 및/또는 부형제와 혼합될 수 있다. 본 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 임의의 표준 약학적 담체, 예를 들어 인산염완충식염수, 물, 및 에멀젼 (예를 들어, 유/수(oil/water) 또는 수/유(water/oil) 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제를 포함한다. 조성물은 전분, 셀룰로오스, 활석(talc), 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아 (malt), 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실라카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지 분유(dried skim milk) 등과 같은 고형 약학적 부형제를 추가적으로 함유할 수 있다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참기름 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 액체 담체, 특히 주사용 용액은 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 및 글리콜을 포함한다. 담체, 안정화제 및 보조제의 예의 경우, Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990) 참조. 또한, 조성물은 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 특정 장애 또는 질환을 치료하거나, 또는 대안적으로 장애 또는 질환을 치료하는 약리학적 반응을 얻기에 충분한 양이다. 가장 효과적인 투여 방법 및 투여량을 결정하는 방법은 치료에 사용되는 조성물, 치료 목적, 치료할 표적 세포, 및 치료할 피험자에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 치료 용량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 적정될 수 있다. 치료 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 단일 또는 다회 투여가 수행될 수 있다. 적당한 제형 및 제제의 투여 방법은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg으로 투여된다. 본 명세서에 기재된 화합물이 다른 제제 또는 요법과 공동-투여되는 경우, 유효량은 제제가 단독으로 사용될 때보다 적을 수 있다.
또한, 본 발명은 비강내 투여를 위해 상기 기재된 조성물을 제공한다. 이와 같이, 조성물은 투과 증진제를 더 포함할 수 있다. Southall et al. Developments in Nasal Drug Delivery, 2000. 본 조성물은 용액, 에멀젼, 현탁액, 액적과 같은 액체 형태로, 또는 분말, 젤 또는 연고와 같은 고체 형태로 비강내로 투여될 수 있다. 비강내 약물 전달 장치는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 비강 약물 전달은 비강내 흡입기, 비강내 분무 장치, 분무기(atomizers), 비강 분무 병, 단위 용량 용기, 펌프, 점적기(droppers), 짜내는 병(squeeze bottles), 분무기(nebulizers), 정량 흡입기(metered dose inhalers, MDI), 가압 용량 흡입기(pressurized dose inhalers), 취입기(insufflators), 양방향 장치(bi-directional devices)를 포함하나 이에 한정되지 않는 장치를 이용하여 수행될 수 있다. 비강 전달 장치는 비강에 정확한 유효 투여량을 투여하도록 계량될 수 있다. 비강 전달 장치는 단일 단위 전달 또는 다중 단위 전달을 위한 것일 수 있다. 구체적인 예에서, Kurve Technology (Bethell, Washington)의 ViaNase Electronic Atomizer가 본 발명에서 사용될 수 있다 (http://www.kurvetech.com). 또한, 본 발명의 화합물은 튜브, 카테터, 주사기, 팩테일(packtail), 면살사(pledget), 비강 탐폰(nasal tampon)을 통해, 또는 점막하 주입에 의해 전달될 수 있다. 미국 특허 공개 번호 제 20090326275호, 제 20090291894호, 제 20090281522호 및 제 20090317377호.
본 조성물은 표준 방법을 이용하여 에어로졸로 제형화될 수 있다. 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 및/또는 적어도 하나의 치료제는 용매와 함께 또는 없이 제형화 될 수 있으며, 담체와 함께 또는 없이 제형화 될 수 있다. 제형은 용액일 수 있거나, 또는 하나 이상의 계면활성제가 있는 수성 에멀전일 수 있다. 예를 들어, 에어로졸 분무는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 탄화수소, 압축 공기, 질소, 이산화탄소, 또는 다른 적당한 기체와 같은 적당한 추진제와 함께 가압 용기에서 생성될 수 있다. 투여량 단위는 정량을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 펌프 분무 분배기 (Pump spray dispensers)는 정량(metered dose) 또는 특정 입자 또는 액적 크기를 갖는 용량을 분배할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "에어로졸"은 기체 내 미세한 고체 입자 또는 액체 용액 액적의 현탁액을 나타낸다. 구체적으로, 에어로졸은 MDI, 분무기, 또는 미스트 분무기와 같은 임의의 적당한 장치에서 생성될 수 있는, 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)의 액적의 기체-매개(gas-borne) 현탁액을 포함한다. 또한, 에어로졸은 공기 또는 다른 담체 기체에 현탁된 본 발명의 조성물의 건조 분말 조성물을 포함한다. Gonda (1990) Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6:273-313. Raeburn et al., (1992) Pharmacol. Toxicol. Methods 27:143-159.
본 조성물은 비강 취입기에 의해 전달되는 미소구체(microspheres)와 같은 형태의 분말로서 비강에 전달될 수 있다. 본 조성물은 고체 표면, 예를 들어 담체에 흡수될 수 있다. 분말 또는 미소구체는 건조, 공기-배출가능한(dispensable) 형태로 투여될 수 있다. 분말 또는 미소구체는 취입기의 용기에 보관될 수 있다. 대안적으로, 분말 또는 미소구체는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 또는 비강 투여에 적합한 다른 단일 용량 단위로 충전될 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어 젤, 연고, 비강 에멀젼, 로션, 크림, 비강 탐폰, 점적기, 또는 생체접착성 스트립의 형태로 비강 내에 조성물을 직접 배치하여 비강으로 전달될 수 있다. 특정 실시예에서, 예를 들어 흡수를 향상시키기 위해 비강 내에 약학 조성물의 체류 시간을 연장시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 약학 조성물은 생체접착성 고분자, 검 (예를 들어, 잔탄 검), 키토산 (예를 들어, 고도로 정제된 양이온성 다당류), 펙틴 (또는 비강 점막에 적용될 때 젤처럼 두꺼워지거나 또는 유화되는 임의의 탄수화물), 미소구체 (예를 들어, 전분, 알부민, 덱스트란, 시클로덱스트린), 젤라틴, 리포좀, 카바머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및/또는 셀룰로오스 (예를 들어, 메틸 또는 프로필; 히드록실 또는 카복시; 카복시메틸 또는 히드록실 프로필)와 함께 임의로 제형화될 수 있다.
조성물은 기도, 즉, 폐로 경구 흡입에 의해 투여될 수 있다.
흡입제의 일반적인 전달 시스템은 분무기 흡입기, 건조 분말 흡입기 (DPI) 및 정량 흡입기 (MDI)를 포함한다.
분무기 장치는 액체 형태의 치료제를 미스트로 분무하는 고속 공기의 흐름을 생성한다. 치료제는 적당한 크기의 입자의 용액 또는 현탁액과 같은 액체 형태로 제형화된다. 일 실시예에서, 입자는 미분화된다. 용어 "미분화"는 약 10 μm 미만의 직경을 갖는 입자의 약 90% 이상을 갖는 것으로 정의된다. 적당한 분무기 장치는, 예를 들어 PARI GmbH (Starnberg, Germany)에 의해 상업적으로 제공된다. 다른 분무기 장치는 Respimat (Boehringer Ingelheim), 및 예를 들어 미국 특허 번호 제 7,568,480호 및 제 6,123,068호, 및 WO 97/12687에 개시된 장치를 포함한다. 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)은 수용액 또는 액체 현탁액으로 분무기 장치에서 사용하기 위해 제형화될 수 있다.
DPI 장치는 일반적으로 들숨(inspiration) 동안 환자의 기류(air-stream)에 분산될 수 있는 자유 유동 분말(free flowing powder)의 형태로 치료제를 투여한다. 외부 에너지원을 사용하는 DPI 장치도 본 발명에서 사용될 수 있다. 자유 유동 분말을 얻기 위하여, 치료제는 적당한 부형제 (예를 들어, 락토오스)와 함께 제형화될 수 있다. 건조 분말 제형은 예를 들어 약 1 μm 내지 100 μm의 입자 크기를 갖는 건조 락토오스를 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)의 미분화된 입자와 혼합하고 건조 혼합하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 모노테르펜은 부형제 없이 제형화될 수 있다. 제형은 건조 분말 분배기, 또는 건조 분말 전달 장치와 함께 사용하기 위해 흡입 카트리지 또는 캡슐에 적재된다. 상업적으로 제공되는 DPI 장치의 예는 Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.) (참조, 예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,035,237호); Diskus (GlaxoSmithKline) (참조, 예를 들어, 미국 특허 번호 제 6,378,519호; Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, Del.) (참조, 예를 들어, 미국 특허 번호 제 4,524,769호); 및 Rotahaler (GlaxoSmithKline) (참조, 예를 들어, 미국 특허 번호 제 4,353,365호)를 포함한다. 적당한 DPI 장치의 추가 예는 미국 특허 번호 제 5,415,162호, 제 5,239,993호, 및 제 5,715,810호 및 그 안의 참고문헌에 기재된다.
MDI 장치는 일반적으로 압축된 추진제 기체를 이용하여 측정된 양의 치료제를 방출한다. MDI 투여용 제형은 액화 추진제 내 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 추진제의 예는 히드로플루오로알칸 (HFA), 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA 227), 및 클로로플루오로카본, 예를 들어 CCl3F를 포함한다. MDI 투여용 HFA 제형의 추가 성분은 에탄올, 펜탄, 물과 같은 공-용매; 및 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 레시틴, 및 글리세린과 같은 계면 활성제를 포함한다 (참조, 예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,225,183호, EP 0717987, 및 WO 92/22286). 제형은 MDI 장치의 일부를 형성하는 에어로졸 통(aerosol canister)에 적재된다. HFA 추진제와 함께 사용하기 위해 특별히 개발된 MDI 장치의 예는 미국 특허 번호 제 6,006,745호 및 제 6,143,227호에 제공된다. 흡입 투여에 적합한 적당한 제형 및 장치를 제조하는 방법의 예의 경우, 미국 특허 번호 제 6,268,533호, 제 5,983,956호, 제 5,874,063호 및 제 6,221,398호, 및 WO 99/53901, WO 00/61108, WO 99/55319 및 WO 00/30614 참조.
모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜) 및/또는 적어도 하나의 치료제는 흡입을 통한 전달을 위해 리포좀 또는 미세캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 리포좀은 지질 이중층 막 및 수성 내부로 구성된 소포체이다. 지질막은 인지질로 구성될 수 있으며, 이의 예는 레시틴 및 리소레시틴과 같은 포스파티딜콜린; 포스파티딜세린 및 포스파티딜글리세롤과 같은 산성 인지질; 및 포스파티딜에탄올아민 및 스핑고미엘린과 같은 스핑고인지질을 포함한다. 대안적으로, 콜레스테롤이 첨가될 수 있다. 미세캡슐은 코팅 물질로 코팅된 입자이다. 예를 들어, 코팅 물질은 막-형성 고분자, 소수성 가소제, 표면 활성제 및/또는 윤활유 질소-함유 고분자의 혼합물로 이루어질 수 있다. 미국 특허 번호 제 6,313,176호 및 제 7,563,768호.
진피에 용이하게 침투할 수 있는 능력 때문에, 모노테르펜은 단독으로 또는 국소 적용을 통해 적어도 하나의 치료제와 조합하여 사용될 수도 있다. 경피 전달제로서, 모노테르펜은 통증 약제의 경피 전달을 위해 마취제(narcotics) 또는 진통제와 병용될 수도 있다.
또한, 본 발명은 안구 투여를 위해 상기 기재된 조성물을 제공한다. 이와 같이, 조성물은 투과 증진제를 더 포함할 수 있다. 안구 투여의 경우, 본 명세서에 기재된 조성물은 용액, 에멀젼, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다. 눈에 화합물을 투여하기에 적합한 다양한 비히클은 당해 기술분야에 알려져 있다. 구체적인 비-제한적인 예는 미국 특허 번호 제 6,261,547호; 제 6,197,934호; 제 6,056,950호; 제 5,800,807호; 제 5,776,445호; 제 5,698,219호; 제 5,521,222호; 제 5,403,841호; 제 5,077,033호; 제 4,882,150호; 및 제 4,738,851호에 기재된다.
본 조성물은 단기간 또는 장기간 동안 투여될 수 있다. 본 조성물은 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 포유류는 쥣과(murines), 랫트, 토끼, 유인원(simians), 소, 양, 돼지, 개, 고양이, 가축, 스포츠 동물, 애완동물, 말, 및 영장류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
비강내 투여용 장치는 비강내 분무 장치, 분무기(atomizers), 분무기 (nebulizers), 정량 흡입기 (MDI), 가압 용량 흡입기, 취입기, 비강내 흡입기, 비강 분무 병, 단위 용량 용기, 펌프, 점적기, 짜내는 병, 또는 양방향 장치일 수 있다.
제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 in vitro, ex vivo 또는 in vivo에서 세포의 성장을 저해하는 방법을 제공하며, 여기서 세포, 예를 들어 암세포는 본 명세서에 기재된 유효량의 정제된 모노테르펜 (또는 세스퀴테르펜)과 접촉된다. 본 조성물 및 방법은 화학요법제에 대해 내성이 있는 세포의 성장을 저해하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 조성물 및 방법은 테모졸로미드-내성 세포의 성장을 저해하는데 사용될 수 있다.
과증식성 세포 또는 조직과 같은 병리학적 세포 또는 조직은 세포 또는 조직을 유효량의 본 조성물과 접촉시킴으로써 치료될 수 있다. 세포, 예를 들어 암세포는 원발성 암세포일 수 있거나, 또는 ATCC(American Type Culture Collection)와 같은 조직 은행으로부터 입수할 수 있는 배양된 세포일 수 있다. 병리학적 세포는 전신암(systemic cancer), 신경교종, 수막종, 뇌하수체 선종, 또는 전신암, 폐암, 전립선암, 유방암, 조혈암 또는 난소암으로부터의 CNS 전이의 세포일 수 있다. 세포는 척추동물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간으로부터 유래될 수 있다. 미국 특허 공개 번호 제 2004/0087651호. Balassiano et al. (2002) Intern. J. Mol. Med. 10:785-788. Thorne, et al. (2004) Neuroscience 127:481-496. Fernandes, et al. (2005) Oncology Reports 13:943-947. Da Fonseca, et al. (2008) Surgical Neurology 70:259267. Da Fonseca, et al. (2008) Arch. Immunol. Ther. Exp. 56:267-276. Hashizume, et al. (2008) Neuroncology 10:112-120.
암 줄기 세포 (CSCs) 또는 종양 개시 세포는 자기-재생(self-renewal)과 같은 줄기 세포 특징을 가진 미성숙 세포이다. 그러나, 자기-재생은 CSCs에서 악화된다. Reya et al., Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature. 2001, 414(6859):105-11. 또한, 신경교종 CSCs는 화학- 및 방사선-요법에 대해 내성이 있다. Bao et al., Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature. 2006, 444(7120):756-60. Rich et al., Chemotherapy and cancer stem cells. Cell Stem Cell . 2007;1(4):353-5. 본 조성물 및 방법은 교모세포종 암 줄기 세포를 포함하나 이에 한정되지 않는 암 줄기 세포의 성장을 저해하는데 사용될 수 있다.
도 1은 Lym-1 CAR 및 CD19 (FMC 63) CAR 구조체의 개략도를 나타낸다.
도 2a는 뇌종양 내부에서 인간 CAR T 세포의 축적을 나타낸다. 도 2a는 뇌 내부에 형성된 종양 (GL261 마우스 신경교종)으로의 인간 CAR T 세포의 침투를 검출하기 위한 면역조직화학 (IHC) 염색을 나타낸다. 일차 항체인 항-인간 CD3 항체 (CD3ε (D7A6E™) XP® 토끼 mAb (#85061) (Cell Signaling, Boston, MA)를 사용하여 인간 유래 CD3 양성 세포를 확인하였다.
도 2b는 배양된 인간 CAR T 세포에서 CD3 발현을 나타낸다.
도 2c는 정상 C57 BL/6 뇌 절편에서 CD3 염색을 나타낸다.
도 2d는 Lym-1 인간 CAR T 세포가 정맥내 (IV) 주사에 의해 제공되었을 때, GL261 마우스 신경교종이 있는 뇌에서의 CD3 발현을 나타낸다.
도 2e는 Lym-1 인간 CAR T 세포가 3% NEO100의 IC 주사 후 IV로 주사되었을 때, GL261 마우스 신경교종이 있는 뇌에서의 CD3 발현을 나타낸다.
도 2f는 항-CD19 인간 CAR T 세포가 정맥내 (IV) 주사에 의해 제공되었을 때, GL261 마우스 신경교종이 있는 뇌에서의 CD3 발현을 나타낸다.
도 2g는 항-CD19 인간 CAR T 세포가 3% NEO100의 IC 주사 후 IV로 주사되었을 때, GL261 마우스 신경교종이 있는 뇌에서의 CD3 발현을 나타낸다.
도 2h는 GL261 종양이 있는 뇌의 정상 부분에서 CD3 양성 세포의 비교를 나타낸다.
도 3은 페릴릴 알콜의 존재 또는 부재 하에 동계(syngeneic) 마우스 GBM (GL261)을 갖는 C57 BL/6에서 항-마우스 PD-1 항체 매개 치료 효능을 반영하는 생존율을 나타낸다.
도 4a-4d는 NEO100이 in vitro BBB 모델에 적용될 수 있고 일시적으로 표지된 항체가 이를 통과할 수 있음을 나타낸다. 도 4a는 in vitro 뇌 장벽 융합막 모델을 나타낸다. 표지된 성분은 트랜스웰 화학주성 챔버(Transwell chemotaxis chamber); 상부 챔버; 다공성 막 및 하부 챔버이다. 트랜스웰 배양 챔버 (기공 크기: 0.8 μm). MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) 세포는 상피 세포이다. TEER: 경상피/경내피 전기 저항 (transepithelial/transendothelial electrical resistance). 형광 Ab: Alexa Fluo®488; 당나귀 항-랫트 IgG (H+L). 약 120분 동안 하부 챔버에서 형광을 측정하였다. 도 4b는 증가된 농도로 상부 챔버를 통한 형광 표지된 항체의 강화된 침투를 나타낸다. 도 4c는 NEO100을 2 mM의 농도로 적용한 후 감소된 TEER을 나타낸다. 도 4d는 NEO100의 적용 후 TEER의 회복 시간(recovery time)을 나타낸다.
도 5a는 (상이한 농도의) NEO100 및 2% 에반스 블루 (Evan's Blue, EB)의 혼합물의 심장내 주사 (IC)를 나타낸다.
도 5b는 IC (심장내 주사) 또는 IV 주사로 NEO100을 적용한 후 뇌로의 EB 침투를 나타낸다.
도 6은 NEO100이 뇌에서 융합막을 파괴하였음을 나타낸다.
도 7은 NEO100이 파괴된 혈액-뇌-장벽을 통해 도파민 전달을 매개하였음을 나타낸다.
도 8은 BBB 개폐 시간의 측정을 나타낸다.
도 9는 페릴릴 알콜의 존재 또는 부재 하에 항-마우스 IgG 항체 전달을 나타낸다.
도 10은 페릴릴 알콜의 존재 또는 부재 하에 항-PD-1 항체 전달을 나타낸다.
도 11은 NSG 마우스의 두개내(intracranial) Raji 림프종 이종 이식 (xenografts)의 치료에서 NEO100 매개 인간 CAR T 세포 (Lym-1 CAR) 전달 후 카플란 마이어(Kaplan Meier) 생존 곡선을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "NEO100"은 페릴릴 알콜을 나타낸다.
하기의 실시예는 예시의 목적으로만 제공되며, 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1. 뇌 및 종양에 NEO100-매개 인간 CAR T 세포 전달
인간 CAR T 세포의 제조
인간 CAR T 세포 (CD19 및 Lym-1)는 Dr. Epstein (USC)에 의해 제공되었다. 키메라 항원 수용체 (CARs)는 3개의 다른 모듈을 함유하는 합성 분자이다: 세포외 항체-기반 인식 부위; 분자를 세포막에 고정시키는 막횡단 모듈; 및 활성화 신호를 전달하는 키메라 세포내 신호전달 도메인. Jensen et al., Designing chimeric antigen receptors to effectively and safely target tumors. Curr. Opin. Immunol. 2015, 33, 9-15. CD19를 표적하는 CAR T 세포는 재발성 또는 난치성 (R/R) 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 환자의 치료에서 인상적인 결과를 얻었다. Ruella et al., Dual CD19 and CD123 targeting prevents antigen-loss relapses after CD19-directed immunotherapies. J. Clin. Invest. 2016, 126, (10), 3814-3826. Maude et al., CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015, 125, (26), 4017-23. Grupp et al., Durable Remissions in Children with Relapsed/Refractory ALL Treated with T Cells Engineered with a CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor (CTL019). Blood 2015, 126, (23), 681-681. 쥣과 IgG2a 단일클론 항체인 Lym-1은 Raji 림프종 세포에서 분리된 핵으로 마우스를 면역화하여 생성되었다. Epstein et al., Two new monoclonal antibodies, Lym-1 and Lym-2, reactive with human B-lymphocytes and derived tumors, with immunodiagnostic and immunotherapeutic potential. Cancer Res. 1987, 47, (3), 830-40. Lym-1은 정상 B 세포보다 악성 B 세포에 대해 더 큰 결합 친화도로 여러 HLA-DR 하위 유형(subtypes)의 불연속 형태 에피토프에 결합한다. Rose et al., Critical Lym-1 binding residues on polymorphic HLA-DR molecules. Mol Immunol 1999, 36, (11-12), 789-97. 도 1에 나타낸 바와 같이, Lym-1 CAR 및 CD19 (FMC 63) CAR 구조체의 개략도.
0.9% 식염수 작업 용액에 현탁된 2백만 개의 CD19 및 Lym-1 인간 CAR T 세포는 심장내 NEO100이 있는 및 없는 IV 주사에 사용된다.
NEO100의 심장내 천자
NEO100의 심장내 주사를 위한 작업 용액의 제조: 0.9% 식염수에 현탁된 3% NEO100.
초음파 유도 심장내 천자에 대한 표준 작동 방법
간략하게, 동물을 2% 이소플루란 기체를 이용하여 마취시키고 심장내 천자를 위해 플랫폼에 고정시켰다. 주사기 바늘을 늑간강(intercoastal space)으로 침투시키기 위해, 초음파 영상의 안내에 따라 피부 및 근육 층을 통해 즉시 좌심실(left ventricle)로 들어간다.
좌심실에 바늘이 성공적으로 삽입되었음을 나타내는 표시는 신선한 동맥혈 (검붉은(dark red) 정맥혈과는 대조적으로 분홍색)이 주사기로 역류(reflux)하는 것이다. 식염수 내 40μl 3% NEO100을 천천히 주입하여 심장내 적용을 완료하였다. 심장에 직접 세포를 주입하면 주입하는 동안 세포가 덩어리진 경우 국소 미세경색 (local microinfarctions)인 심막혈종(hemopericardium)을 야기할 수 있고, 결과적으로 사망하게 된다. 이것은 작은 30G 바늘이 있는 초음파 유도 주사가 이러한 잠재적인 부작용인 (1) 바늘이 좌심실에만 들어가도록 바늘 관의 시각화를 가능하게 하고, (2) ECG뿐만 아니라 주사 후 심장 벽 기능의 시각화를 통한 심장의 후속 모니터링을 최소화시키는데 중요한 이유이다. 바늘의 미세 게이지는 세포가 심장내 천자를 통해 주입될 때 세포가 덩어리지지 않도록 한다.
심장내 주사의 확인
좌심실에 바늘이 성공적으로 삽입되었음을 나타내는 표시는 신선한 동맥혈 (검붉은 정맥혈과는 대조적으로 분홍색)이 주사기로 역류하는 것이다.
NEO100 주입의 완료 직후, 40μl PBS 내 2백만 개의 인간 CAR T 세포를 식염수로 미리-준비되어 있는 꼬리 정맥 카테터를 통해 주입하였다. 심장내 적용을 통한 직접 세포 주입으로 상기에 언급된 가능한 부작용을 피하기 위해, 연구를 위한 2 단계 과정을 설정하였다.
단계 1: 식염수 내 40μl 3% NEO100을 천천히 주입하여 심장내 적용을 완료하였다. 이 과정은 NEO100이 BBB 중단(disruption) 기능을 발휘할 수 있도록 한다.
단계 2: 꼬리 정맥 카테터를 통해 2백만 개의 CAR T 세포를 IV로 주입하였다.
IHC 및 공초점 영상에 의한 CAR T 세포 확산의 평가
뇌 관류(Brain Perfusion) - 안락사시킨 후 혈관 내부에 남아있는 잔류물을 배제하기 위하여, 시험 동물을 좌심실을 통해 10 ml 0.9% 생리 식염수로 관류하여 혈액을 씻어내었다. 그 다음, 뇌를 제거하고, OCT에 묻은 다음, 추가 분석을 위해 -80℃에 보관하였다.
공초점 영상 - 8 μM 신선한 동결 절편을 저온보존(cryostasis) 기계로 만들고 현미경슬라이드(microslide)에 붙여넣었다. 공초점 검사 전에 DAPI 봉입제 (mounting medium)에 의해 뇌 절편 위에 커버슬립을 장착하였다.
IHC 염색 - 표준화된 IHC 염색 방법을 채택하여 뇌 내부에 형성된 종양 (GL261 마우스 신경교종)으로의 인간 CAR T 세포의 침투를 검출하였다. 원발성 항체인 항-인간 CD3 항체 (CD3ε (D7A6E™) XP® 토끼 mAb (#85061) (Cell Signaling, Boston, MA)를 사용하여 인간 유래 CD3 양성 세포를 확인하였다 (도 2에 나타냄).
C57 BL/6 마우스의 동계 마우스 신경교종 동물 모델의 연구
100,000개의 GL261 마우스 신경교종 세포를 면역 적격(immune competent) C57 BL/6 마우스에 두개내로(intracranially) 주사하였다. 종양 세포 주입 후 3주에, 뇌종양이 있는 마우스에 정맥내 적용 (IV), 및 심장내 (IC)와 IV의 조합으로 2백만 개의 인간 CAR T 세포 (항-CD19 및 Lym-1)를 주입하였다. 처리된 마우스를 치료 후 6시간에 안락사시켰다. 심장내 적용의 경우: 2백만 개의 항-CD19 또는 Lym-1 CAR T 세포를 PBS 내 3% NEO100의 심장내 주사 후 IV 주사로 투여하였다. 정맥내 적용의 경우: 2백만 개의 항-CD19 또는 Lym-1 CAR T 세포를 꼬리 정맥을 통해 주입된 40ul PBS에 현탁시켰다.
뇌를 0.9% 식염수로 관류시키고, 제거한 다음, 추가 분석을 위해 -80℃에 보관하였다.
시험에 적용한 항체는 음성 염색을 위한 대조군 항체: 토끼 (DA1E) mAb IgG 동형, 및 in vitro 및 in vivo에서 CD3 양성 세포를 검출하는데 사용된 항체: CD3ε (D7A6E™) XP® 토끼 mAb (#85061)를 포함한다.
결론
정상적인 C57 BL/6 마우스 뇌에서는 검출가능한 CD3 양성 세포가 확인되지 않았다.
종래의 정맥내 주사 (IV)와 비교하여, NEO100에 의해 매개된 인간 CAR T 세포 (항-CD19 및 Lym-1)의 심장내 주사는 뇌 내부에 형성된 종양으로의 침투를 크게 증가시킬 수 있다.
3% NEO100 매개 심장내 주사는 심각한 부작용 또는 동물 사망을 야기하지 않는다.
NEO100의 심장내 주사로 처리된 뇌의 정상 부위에서 CD3 양성 세포가 IV 주사로만 처리된 시료에서보다 더 많이 확인되었다.
실시예 2. 두개내 동계 마우스 신경교종 (GL261)을 갖는 C57 BL/6 마우스에서 항-마우스 PD-1 항체 매개 치료 효능
100,000개의 GL261 마우스 신경교종 세포를 면역 적격 마우스인 C57 BL/6에 두개내로 주사하였다. 주사 후 7일에, 마우스를 무작위로 4개의 실험군으로 나누고, 같은 날에 치료를 시작하였다.
- 군 1. 대조군: 40μl 식염수의 IV 및 심장내 주사 (5).
- 군 2. 항체 처리된 마우스: 2.5 mg/kg 용량의 IV 40μl 항-마우스 PD1 항체 (5)
- 군 3. NEO100 처리된 마우스: 40μl 5% NEO100의 심장내 주사 (5).
- 군 4. NEO100 및 항체의 조합 처리된 마우스: 심장내 40μl 5% NEO100, 다음에 2.5 mg/kg 용량의 IV 40μl 항-PD1 항체 (6).
결과는 도 3에 나타내었다. 우리는 NEO100의 심장내 주사 (마우스의 동맥내 주사와 동등)가 항체에 대한 BBB를 열 수 있음을 입증하였다. 그 다음, 두개내로 이식된 마우스 GL26 신경교종 세포를 이용하여 동계 모델을 수행하였다. 마우스를 식염수, NEO100 단독, 항-PD1 정맥내 단독, 또는 NEO100 심장내로 처리한 다음 항-PD1 정맥내로 처리하였다. NEO100과 조합하여 항-PD1을 정맥내로 처리한 모든 마우스는 여전히 살아있는 반면, 항-PD1을 정맥내로 투여한 한 마리의 마우스를 제외하고 모든 대조군은 죽었다.
페릴릴 알콜은 중재적 신경방사선학(interventional neuroradiology)을 이용하여 대퇴 동맥(femoral artery) (뇌혈관 조영술(cerebral angiography)과 유사)을 통해 투여될 수 있다.
통계 분석
카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 이용하여 동물 생존 자료를 플로팅하였니다. 차이에 대한 전체 시험에는 일원 분산 분석(One-way ANOVA)을 사용하였다. 다중 비교를 조정하는 Tukey 방법을 이용하여 집단 비교를 수행하였다. 로그 순위 (Logrank) (Mantel-Cox) 검정은 생존 곡선의 비교에 적용되었다. p<0.05의 통계적 평가 결과는 유의한 것으로 간주되었다.
- 대조군 대 IC NEO100+IV 항-마우스 PD-1: *** P < 0.0003
- 대조군 대 IV 항-마우스 PD-1: ns, p = 0.31
- IV 항-마우스 PD-1 대 IC NEO100+IV 항-마우스: ** P < 0.005
- 대조군 대 IC NEO100: ns, p = 0.397
실시예 3
우리는 NEO100이 in vitro BBB 모델에 적용될 수 있고 일시적으로 표지된 항체가 이를 통과할 수 있음을 입증하였다 (도 4a-4d).
페릴릴 알콜 (예를 들어, NEO100)이 동맥내 전달에 사용되어 일시적으로 BBB를 분해하여 이전에 비-투과성 소분자 또는 큰분자가 뇌로 침투할 수 있는지 여부를 연구하기 위해 실험을 수행하였다.
페릴릴 알콜 (예를 들어, NEO100)의 투여는 심장내 주사 (마우스에서 동맥내 주사), 및 정맥내 주입을 포함할 수 있다.
제형은 10% NEO100 (27.5 ml 글리세롤 + 27.5 ml 에탄올 + 3.0 ml NEO100)을 포함한다.
뇌 관류 - 안락사시키기 전에, 시험 동물을 좌심실을 통해 0.9% 생리 식염수로 관류시켰다. 뇌를 제거하고, OCT에 묻은 다음, 추가 분석을 위해 -80℃에 보관하였다.
초음파 유도 심장내 천자 - 간략하게, 동물을 2% 이소플루란 기체를 이용하여 마취시키고 심장내 천자를 위해 플랫폼에 고정시켰다. 주사기 바늘을 늑간강으로 침투시키기 위해, 초음파 영상의 안내에 따라 피부 및 근육 층을 통해 즉시 좌심실로 들어간다. 좌심실에 바늘이 성공적으로 삽입되었음을 나타내는 표시는 신선한 동맥혈 (검붉은 정맥혈과는 대조적으로 분홍색)이 주사기로 역류하는 것이다.
에반스 블루는 혈청 알부민에 대해 매우 높은 친화도를 갖는 아조(Azo) 염료이다. 순환에서 염색된 알부민의 분출(extravasation)을 시각화할 수 있다.
NEO100은 심장내 주사 (좌심실)를 통해 전달되어 에반스 블루, BBB 비투과성 소분자 (도파민), 또는 항체의 뇌로의 흡수가 증가하는지 확인하였다. 도 5a는 NEO100 및 2% 에반스 블루 (EB)의 혼합물의 심장내 주사 (IC)를 나타낸다. 상이한 농도의 NE0100 (0.9% 식염수 내 40μl)을 심장내 천자를 통해 시험한 다음, 2% 에반스 블루 (부피 40 μl)를 즉시 정맥내 적용하였다. 관류 후 뇌를 제거하였다. 결과는 1:1000 희석 (6.5 mM 40 μl)의 NEO100이 BBB를 방해하는데 여전히 효과적임을 나타낸다.
도 5b는 IC (심장내 주사) 또는 IV 주사로 NEO100을 적용한 후 뇌로의 EB 침투를 나타낸다.
실험군은 하기를 포함한다:
- IC 2% EB만
- IC 20% 에탄올 + 2% EB
- IC 20% 에탄올 + 2% EB + 5% NEO100
- IC 20% 에탄올 + 5% NEO100, 다음에 2% EB 꼬리 정맥 주사
- IV 20% 에탄올 + 2% EB + 5% NEO100
- IV 20% 에탄올 + 2% EB
도 6은 융합막이 정상 뇌에 비해 5% NEO100의 심장내 주사로 처리된 뇌에서 급격하게 파괴되었음을 나타낸다.
외인성 도파민 (DA) 및 기타 카테콜아민은 이들의 나쁜 BBB 침투로 인해 투여될 수 없으므로, 파킨슨병 (PD)의 약리학적 치료는 주로 도파민 (DA) 대체 요법을 기반으로 한 증상을 나타낸다. 도파민은 BBB 침투에 의해 뇌에 들어갈 수 있는 물질의 특성을 만족시키지 못하는 수용성 친수성 약물이다.
도 7은 NEO100이 파괴된 혈액-뇌-장벽을 통해 도파민 전달을 매개하였음을 나타낸다.
도 8은 BBB 개폐 시간의 측정을 나타낸다. 면역 적격 C57 BL/6 마우스에 심장내 천자 (IC)를 통해 5% NEO100 (v/v)을 주사한 다음, 상이한 시점에서, 예를 들어 IC 주사 후 0분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간 및 4시간에서 2% 에반스 블루를 정맥내 주사한다.
실험 과정은 하기를 포함한다:
1. 심장내 주사 (IC): 5% NEO100.
2. 그 다음, 상이한 시간에서 2% EB의 정맥내 주사 (IV).
3. IV 주사 후 1시간에 시험 동물을 안락사시켰다.
도 9는 페릴릴 알콜의 존재 또는 부재 하에 항-마우스 IgG 항체 (토끼 항-마우스 IgG H&L (Texas Red) - Ab6726) 전달을 나타낸다.
도 10은 페릴릴 알콜의 존재 또는 부재 하에 항-PD-1 항체 (아르메니아 햄스터(Armenian hamster) 항-마우스 CD279 (PD-1) 단일클론 항체 (J43)) 전달을 나타낸다. PD-L1은 PD-1에 결합하고 종양 세포의 T 세포 사멸을 저해한다. PD-L1 또는 PD-1의 차단은 종양 세포의 T 세포 사멸을 허용한다.
NEO100은 동맥내 투여에 안전하다.
실시예 4. NSG 마우스의 두개내 Raji 림프종 이종 이식의 치료에서 NEO100 매개 인간 CAR T 세포 (Lym-1 CAR) 전달
(a) 두개내 림프종 이종 이식:
50,000 (5 x 104)개의 인간 B-세포 림프종 세포인 Raji's-Luc/GFP를 NSG 마우스에 두개내로 주사하였다.
(b) 종양 흡수의 확인:
종양 세포 주사 후 5일에, 광학 영상을 수행하여 종양 흡수 (100% 종양 흡수)를 확인하였다.
(c) 꼬리 정맥 카테터 및 심장내 (IC) NEO100을 통한 CAR T 주입의 개시:
3개의 실험군이 있었다: (1) 대조군; (2) IV CAR T (5x10e6); (3) IV CAR T (5x10e6) + IC NEO100 (0.3% v/v = 492 μM)
(d) IC 림프종을 갖는 NSG 마우스의 모니터링:
치료 동안 마우스의 건강 상태에 대해 체중을 모니터링하였다. 광학 영상으로 종양 성장을 모니터링하였다.
(e) 동물 생존 (카플란 마이어 곡선)
생존 곡선에서 알 수 있듯이 (도 11), 대조군 마우스, 즉 인간 B-세포 림프종 세포를 주사한 마우스는 주사 후 15-20일 이내에 사망한 반면, Lym-1 CAR T 세포와 NEO100을 주사한 마우스는 생존하였다 (P=0.0029).
실시예 5
POH는 비강내 흡입기 (예를 들어, Kurve Technology (Bethell, Washington)의 ViaNase Electronic Atomizer)에 배치된다. Kurve Technology의 비강내 전달 시스템은 미리-결정된 약물 용량 (예를 들어, 0.2-6 mL)을 정확하게 전달할 수 있다. 장치는 폐 분무기와 동일한 방식으로 적재시키고 청소시킨다. 장치는 동물 및 인간의 벤치 시험(bench testing)에서 후각 영역으로 약물을 전달할 수 있다.
수컷 무흉선(athymic) nu/nu 마우스 (6-8 주령)를 이 연구에 사용한다. 설치류 피하/두개내 신경교종 모델은 하기와 같이 확립될 수 있다. 6 내지 8 주령 무흉선 nu/nu 마우스를 케타민 (80mg/kg) 및 자일라진 (10mg/kg)의 복강내 주사로 마취시킨다. 두개내 신경교종 모델의 경우, 마우스를 정위 헤드 프레임(stereotactic head frame) (Harvard Apparatus)에 배치하고, 국소 마취제 (0.2 cc의 0.25% 자일로카인(xylocaine))를 오른쪽 정면 두피에 주입한다. 칼날을 사용하여 작게 절개하고, 드릴 비트(drill bit)를 사용하여 관상 봉합(coronal suture)의 수준에서 오른쪽 정면 두개골에 작은 구멍을 만든다. 신경교종 세포 (1X105 세포/10 μl), 예를 들어, U-87 인간 신경교종 세포를 보정된 해밀턴 주사기(calibrated Hamilton syringe)에 적재시킨다. 바늘 끝을 랫트의 오른쪽 전두엽에 정확히 배치하고, 해밀턴 주사기의 제어 푸시(control push)를 이용하여 세포를 천천히 주사한다. 주사가 끝난 후, 주사기와 바늘을 제거하고 상처를 닫는다.
외과적 이식 후 2주에, 마우스를 4개의 군 (6마리 마우스/군)으로 나누고, 각각, 식염수 액적 단독 (대조군), Sigma의 조(crude) POH (0.03%, 50 ul/액적, 콧구멍(nostril) 당 하나의 액적), POH (98.5% 이상의 순도로 정제됨; 0.03%, 50 ul/액적, 콧구멍 당 하나의 액적), 및 TMZ (5 mg/kg, 구강 위관 영양(oral gavage))로 처리한다. TMZ는 양성 대조군의 역할을 한다
뇌를 적출하고 종양 크기를 측정한다. 생존 곡선은 신경학적 결손 (neurological deficit)이 발생할 때까지 마우스를 따라 가면서 구성한다. 우리의 경험에 따르면 생존은 미처리 마우스의 경우 이식 후 약 4주, TMZ로 처리된 마우스의 경우 최대 8주이다.
또한, 우리는 RG2 랫트 신경교종 세포 (1X105 세포/10 μl)가 피셔(Fisher) 344 랫트의 오른쪽 전두엽에 이식되는 면역-적격 동계 랫트 모델을 사용할 것이다. 랫트를 상기와 같이 4개의 군으로 나눈다. 또한, RG2 세포가 자유롭게 이동하여 랫트 실질(parenchyma)에 침입할 수 있기 때문에, 우리는 랫트 RG2 모델을 이용하여 POH의 항-침습(anti-invasion) 특성을 시험할 것이다.
실시예 6
브라질의 최근 임상 연구에서, 재발성 악성 신경교종 환자에서 페릴릴 알콜의 비강내 전달이 질환의 퇴행 또는 안정화를 야기하였으며, 140명의 치료받은 환자 중 50%가 6개월 무진행(progression-free) 기간을 달성하였고 몇몇 환자는 무려 3년의 질환 관해(disease remission)를 누렸다. 또한, 치료로 인한 부작용은 거의 없었다. Da Fonseca et al. Correlation of tumor topography and peritumoral edema of recurrent malignant gliomas with therapeutic response to intranasal administration of perillyl alcohol. Invest New Drugs 2009, Jan 13.
우리는 (98.5% 이상의 순도를 갖는) 정제된 POH를 악성 신경교종으로 고통받는 환자에게 비강내로 전달할 것이다. POH가 뇌종양 세포에 직접 전달될 수 있는지 여부를 조사하기 위해, 11C 표지된-POH를 환자에게 전달한 다음 양전자 방출 단층 촬영 (positron emission tomography, PET) 영상으로 정제된 POH의 분포를 연구할 것이다. 그 다음, 환자는 흡입성 POH의 증가하는 용량을 이용하여 제한된 치료 시험을 받게될 것이다. 환자는 3개의 군을 이용하여 용량을 증가할 것이며, 각 군은 0.05% (w/v), 1% (w/v), 1.5% (w/v), 2% (w/v), 2.5% (w/v)의 (98.5% 이상의 순도를 갖는) 정제된 POH를 비강내로 받는다. 2% (w/v)가 현재 브라질에서 사용되는 것이다. 전달은 ViaNase 비강 흡입기를 통해 이루어지며 하루에 3번 제공될 것이다.
PET 영상 연구. 병리학적으로 확인된 악성 신경교종이 있는 10명의 환자는 Siemens Biograph TruePoint HD PET/CT 스캐너를 이용하여 11C-POH 제형의 5-10 mCi의 비강내 흡입 후 스캔될 것이다. 정적 영상(Static imaging)은 두개골(cranium) 위에 가로놓인 단일층 위치에서 10분 획득을 이용하여 흡입 후 30분에 시작할 것이다. 후속 연속 획득은 뇌 및 종양 조직의 점진적 축적을 평가하기 위해 2시간 동안 30분 간격으로 발생할 것이다. 환자의 순응도 및 잔여 및 누적 활동 수준에 따라, 2시간 이상 영상을 시도할 것이다. 공동-등록된 PET/CT 영상을 모든 환자에 대한 조영 증강(contrast enhanced) MRI 연구와 비교하여 활동 축적과 증강 패턴의 상관 관계를 평가할 것이다.
본 발명의 범위는 상기에서 구체적으로 나타내고 기재된 것에 의해 제한되지 않는다. 통상의 기술자는 기술된 물질, 구성, 구조 및 치수의 예에 대한 적당한 대안이 있음을 인식할 것이다. 특허 및 다양한 간행물을 포함하는 수많은 참고 문헌이 본 발명의 설명에서 인용되고 논의된다. 이러한 참고 문헌에 대한 인용 및 논의는 단지 본 발명의 기재를 명확히 하기 위해 제공되며, 임의의 참고 문헌이 본 명세서에 기재된 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다. 본 명세서에 인용되고 논의된 모든 참고 문헌은 전체 참조로 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기재된 것의 변형, 수정 및 다른 시행은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 통상의 기술자에게 발생할 것이다. 본 발명의 특정 실시예를 나타내고 기재되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 상술한 기재 및 첨부한 도면에 명시한 사항은 제한이 아닌 예시로서만 제공된다.

Claims (23)

  1. 포유류의 중추 신경계에 치료제를 투여하는 방법으로서,
    방법은 치료제 전 또는 동시에 모노테르펜을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 중추 신경계는 뇌인 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 모노테르펜은 페릴릴 알콜인 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 페릴릴 알콜은 동맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 페릴릴 알콜은 0.050 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 모노테르펜은 치료제가 투여되기 전에, 0.2분 내지 60분에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 모노테르펜은 치료제가 투여되기 전에, 1분 내지 15분에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 모노테르펜 및 치료제는 별도로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 모노테르펜 및 치료제는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 모노테르펜 및 치료제는 약학 조성물 내에 함께 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 치료제는 화학요법제인 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 화학요법제는 DNA 알킬화제, 토포이소머라제 저해제, 소포체 스트레스 유도제(endoplasmic reticulum stress inducing agent), 백금 화합물, 항대사제, 효소 저해제, 수용체 길항제, 치료용 항체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 화학요법제는 디메틸-셀레콕시브 (DMC), 이리노테칸 (CPT-11), 테모졸로미드(temozolomide) 또는 롤리프람(rolipram)인 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 치료제는 항체 또는 항체 단편인 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 치료제는 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역 세포인 것을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 면역 세포는 T 세포인 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 치료제는 CAR-T 세포인 것을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 모노테르펜은 흡입, 비강내, 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내로 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 포유류는 암을 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 암은 신경계 종양인 것을 특징으로 하는, 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 종양은 교모세포종인 것을 특징으로 하는, 방법.
  23. 제 1항에 있어서, 포유류를 방사선으로 처리하는 단계를 더 포함하는, 방법.
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