BR112020016074A2 - Métodos de permeabilização da barreira hematoencefálica - Google Patents

Métodos de permeabilização da barreira hematoencefálica Download PDF

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Abstract

a presente invenção se refere ao uso de monoterpeno ou sesquiterpeno para permeabilizar a barreira hematoencefálica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “MÉTODOS DE PERMEABILIZAÇÃO DA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere ao uso de monoterpeno ou sesquiterpeno para permeabilizar a barreira hematoencefálica.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A barreira hematoencefálica (BHE) é uma fronteira contínua entre o sangue, o fluido intersticial (FI) e o líquido cefalorraquidiano (LCR) do cérebro. Ela é composta por uma camada de células endoteliais, o endotélio capilar cerebral, que serve como uma barreira eficaz contra a entrada no tecido do cérebro de componentes do soro de ambos os tamanhos moleculares grandes e pequenos. A restrição contra a entrada de tais substâncias no cérebro e no LCR provém da estrutura única do endotélio capilar cerebral. Enquanto em outros órgãos as células da camada endotelial têm espaços e canais entre tais, que correm por todo o caminho através da camada, estes canais não são encontrados no endotélio capilar cerebral, que é único tanto em termos das junções anatomicamente herméticas entre suas células quanto em termos da raridade de vesículas pinocitóticas que podem ser observadas frequentemente em outros endotélios.
[003] Em um estado normal (saudável), somente substâncias capazes de atravessar a BHE podem entrar no cérebro e tais substâncias tendem a ser relativamente hidrofóbicas (semelhantes a lipídios). Substâncias que são hidrofílicas (solúveis em água) penetram na BHE com muito menos eficácia ou nem mesmo são capazes de penetrar. Tais substâncias solúveis em água e fracamente penetrantes englobam uma ampla faixa de moléculas que se estende desde moléculas tão grandes quanto a albumina até íons tão pequenos quanto o sódio, bem como agentes quimioterapêuticos, fármacos, compostos de diagnóstico por imagem e proteínas de potencial uso terapêutico. Enquanto alguns agentes terapêuticos têm graus suficientes de solubilidade em lipídeo para penetrar na BHE, a grande maioria dos fármacos (por exemplo, penicilina) e outras substâncias terapeuticamente úteis têm solubilidade em lipídeos limitada, portanto não podem penetrar bem na BHE.
Esta baixa permeabilidade da BHE por muitos fármacos potencialmente úteis apresenta uma severa limitação no tratamento de doenças do tecido cerebral e LCR. Portanto, é de grande importância clínica desenvolver produtos e métodos que "abram" a BHE e permitam o acesso aos tecidos cerebrais e LCR por agentes que são conhecidos por serem eficazes no tratamento ou diagnóstico de distúrbios cerebrais, mas que, por si só, não seriam capazes de atravessar a BHE.
[004] Gliomas malignos, a forma mais comum dos cânceres do sistema nervoso central (SNC), são atualmente considerados essencialmente incuráveis. Entre os diversos gliomas malignos, astrocitomas anaplásticos (Grau III) e glioblastoma multiforme (GBM; grau IV) têm um prognóstico especialmente ruim devido ao seu crescimento agressivo e resistência às terapias atualmente disponíveis. O presente padrão de cuidados para gliomas malignos consiste em cirurgia, radiação ionizante e quimioterapia. Apesar dos recentes avanços na medicina, nos últimos 50 anos não foi apresentada qualquer melhoria significativa no prognóstico para gliomas malignos. Wen et al. Malignant gliomas in adults. New England J Med. 359: 492-507, 2008. Stupp et al.
Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England J Med. 352: 987-996, 2005.
[005] Uma maior razão para o mau prognóstico de gliomas malignos é a dificuldade em fornecer uma quantidade suficiente de agentes quimioterapêuticos para o cérebro. O acesso de fármaco ao cérebro é limitado pela barreira hematoencefálica (BHE). A concentração de fármacos que finalmente alcançam o cérebro é ainda diminuída pelo metabolismo de primeira passagem hepático e excreção urinária. Portanto, são frequentemente necessárias cirurgias invasivas, tais como ressecção tumoral, injeção estereotáxica de medicação antitumoral ou colocação de cateteres para a ministração de medicação melhorado por convecção.
[006] A administração intranasal de um fármaco oferece uma nova terapia não invasiva para desviar da barreira hematoencefálica e distribuir rapidamente os agentes farmacêuticos ao SNC diretamente. Fármacos administrados de maneira nasal alcançam os tecidos parênquimais do cérebro, medula espinhal e/ou fluido cérebro-espinhal (CSF) em minutos. Em adição à administração através do trato olfativo e dos nervos trigeminais, estudos em animais mostram que o fármaco terapêutico é também liberado sistemicamente através da vasculatura nasal. Hashizume et al. New therapeutic approach for brain tumors: intranasal delivery of telomerase inhibitor GR16163. Neuro-oncology 10: 112-120, 2008. Thorne et al. Delivery of insulin-like growth factor-1 to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. Neuroscience 127: 481-496, 2004.
Administração intranasal de agentes terapêuticos pode também fornecer um método sistêmico para o tratamento de outros tipos de cânceres, tais como câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de mama, câncer hematopoiético e câncer de ovário, etc.
[007] Apesar de décadas de tentativas, a terapia imunológica de cura contra o câncer tem sido muito difícil de ser alcançada, com a principal base sendo a capacidade de reconhecimento de antígenos, tanto por anticorpos quanto por células T (via o receptor de células T) (Cousin- Frankel, Science (2013) 342: 1432). Imunoterapias baseadas em anticorpos têm sido usadas extensivamente contra o câncer em casos onde o antígeno alvo é suprarregulado em células tumorais quando em comparação a células normais (por exemplo, Her-2 em câncer de mama Her-2 amplificado), ou em casos em que as células de tumor expressam um antígeno que pode ser reconhecido pelo anticorpo ou por um conjugado de toxinas de anticorpos (por exemplo, Rituximab contra CD20) (Baelga et al., Annals Oncology (2001) 12:S35). Enquanto testes clínicos utilizando imunoterapias baseadas em anticorpos têm mostrado aumento no índice de sobrevivência de paciente em uma quantidade limitada de tipos de câncer (usualmente quando combinado com quimioterapia padrão), estes efeitos são frequentemente acompanhados por preocupações significativas de segurança e eficácia (Cousin-Frankel Câncer, Science (2013) 342:1432).
[008] Terapias de células T eficazes contra cânceres têm sido ainda mais difíceis de atingir clinicamente (Schmitt et al., Hum. Gene Ther. (2009) 20 (11):1240). Uma terapia de células T eficaz contra o câncer se baseia em uma célula T com uma afinidade elevada para ligação direcionada contra um antígeno em uma célula cancerígena.
Células T quiméricas receptoras de antígenos (células T CAR) são amplamente usadas para reconhecer antígenos em células com elevada afinidade e especificidade e sem a necessidade de moléculas acessórias de reconhecimento, tais como antígenos HLA para a “descoberta” de peptídeos. O receptor de células T de células T CAR é “trocado” com cadeias pesadas e leves que se ligam a antígenos, eliminando assim a necessidade de moléculas acessórias de HLA. O receptor de T CAR recombinante é fundido a domínios de sinalização que levam à ativação da célula T por meio da ligação do receptor de T CAR ao antígeno alvo.
[009] Álcool perílico (POH), um monoterpeno de ocorrência natural, foi sugerido como sendo um agente eficaz contra uma variedade de cânceres, incluindo câncer do SNC, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, melanomas e câncer de cólon. Gould, M. Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes. Environ Health Perspect. 1997, 105 (Supl. 4): 977-979. Moléculas híbridas contendo tanto álcool perílico como retinoides foram preparadas para aumentar a atividade induzida por apoptose.
Das et al. Design and synthesis of potential new apoptosis agents: hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids. Tetrahedron Letters 2010, 51,
1462-1466.
[0010] Existe ainda uma necessidade de permeabilizar a barreira hematoencefálica para a recepção de vários agentes terapêuticos no tratamento de cânceres tais como gliomas malignos, bem como de outros distúrbios cerebrais tais como mal de Parkinson e Alzheimer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] A presente invenção proporciona um método de administração de um agente terapêutico ao sistema nervoso central de um mamífero (por exemplo, um humano), o método compreende a administração de um monoterpeno antes, após ou concomitantemente com o agente terapêutico.
[0012] O sistema nervoso central pode ser o cérebro.
[0013] O monoterpeno pode ser álcool perílico.
[0014] O monoterpeno (por exemplo, álcool perílico) pode ser administrado em um sistema vascular do mamífero, como de maneira arterial (por exemplo, injetado em uma artéria). O monoterpeno (por exemplo, álcool perílico) pode ser administrado por inalação, de maneira nasal, oralmente, intravenosamente, de maneira subcutânea ou intramuscularmente.
[0015] O monoterpeno (por exemplo, álcool perílico) pode ser administrado em uma dose variando de cerca de 0,050 mg/kg a cerca de 500 mg/kg em peso corporal.
[0016] O monoterpeno (por exemplo, álcool perílico) pode ser administrado de cerca de 0,2 minuto a cerca de 60 minutos ou administrado de cerca de 1 minuto a cerca de 15 minutos antes do agente terapêutico ser administrado.
[0017] O monoterpeno e o agente terapêutico podem ser administrados separadamente.
[0018] O monoterpeno e o agente terapêutico podem ser administrados concomitantemente. Em uma modalidade, o monoterpeno e o agente terapêutico são administrados juntos em uma composição farmacêutica (por exemplo, uma solução).
[0019] O agente terapêutico pode ser um agente quimioterapêutico. Exemplos não limitantes de agentes quimioterapêutico incluem um agente alquilante de DNA, um inibidor de topoisomerase, um agente indutor de estresse do retículo endoplasmático, um composto de platina, um antimetabólito, um inibidor da enzima, um antagonista do receptor, um anticorpo terapêutico e combinações dos mesmos. O agente quimioterapêutico pode ser dimetil- celecoxibe (DMC), irinotecano (CPT-11), temozolomida ou rolipram.
[0020] O agente terapêutico pode ser um anticorpo ou fragmento de anticorpo.
[0021] O agente terapêutico pode ser uma célula imune que expressa um receptor de antígeno quimérico. A célula imune pode ser uma célula T. Em uma modalidade, o agente terapêutico é uma célula T CAR.
[0022] O mamífero pode ter câncer, tal como um tumor do sistema nervoso (por exemplo, um glioblastoma).
[0023] O método pode ainda compreender a etapa de tratamento do mamífero com radiação.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0024] A figura 1 mostra a representação esquemática das construções de CAR Lym-l e CAR CD19 (FMC 63).
[0025] A figura 2A mostra o acúmulo de células T CAR humanas dentro do tumor cerebral. A figura 2A mostra coloração imuno-histoquímica (IHQ) para detectar a penetração de células T CAR humanas dentro do cérebro e do tumor formado (glioma de camundongo GL261). O anticorpo primário, anticorpo CD3 Anti-Humano (CD3ε (D7A6E™) XP® Rabbit mAb (#85061)) (Cell Signaling, Boston, MA), foi usado para identificar células CD3 humanas positivas derivadas.
[0026] A figura 2B mostra a expressão de CD3 em células cultivadas T CAR humanas.
[0027] Figura 2C mostra a coloração de CD3 em seção cerebral C57 BL/6 normal.
[0028] A figura 2D mostra a expressão de CD3 no cérebro com glioma de camundongo GL261 quando as células humanas T CAR Lym-1 foram introduzidas por injeção intravenosa (IV).
[0029] A figura 2E mostra a expressão de CD3 no cérebro com glioma de camundongo GL261 quando as células T CAR Lym-l humanas foram injetadas por IV após a injeção IC de NEO100 3%.
[0030] A figura 2F mostra a expressão de CD3 no cérebro com glioma de camundongo GL261 quando as células T CAR humanas anti-CDl9 foram introduzidas por injeção intravenosa (IV).
[0031] A figura 2G mostra a expressão de CD3 no cérebro com glioma de camundongo GL261 quando células T CAR humanas anti-CD19 foram injetadas por IV após a injeção IC de NEO100 3%.
[0032] A figura 2H mostra a comparação das células CD3 positivas na parte normal do cérebro com tumor GL261.
[0033] A figura 3 mostra as taxas de sobrevivência que refletem a eficácia nos tratamentos terapêuticos mediados por anticorpos anti-PDl de camundongo em camundongo singênico GBM (GL261) acometido por C57 BL/6 na ausência ou presença de álcool perílico.
[0034] As figuras 4A-4D mostram que NEO100 pode ser aplicado através de um modelo BHE in vitro, e transientemente permite que anticorpos marcados cruzem a mesma. A figura 4A mostra um modelo in vitro de junção de oclusão da barreira cerebral. Os componentes marcados são a câmara de quimiotaxia; a câmara superior; a membrana porosa e a câmara inferior de Transwell. Câmaras de cultura de Transwell (tamanho de poros: 0,8 µm). As células Madin- Darby de rim canino (MDCK) são células epiteliais. TEER: resistência elétrica transendotelial. Fluorescência Ab: Alexa Fluo® 488; IgG anti-rato de macaco (H+L). A fluorescência foi medida na câmara inferior em cerca de 120 minutos. A figura 4B mostra a penetração melhorada do anticorpo marcado por fluorescência através da câmara superior com concentrações aumentadas. A figura 4C mostra a diminuição da TEER após a aplicação de NEO100 a uma concentração de 2 mM. A figura 4D mostra o tempo de recuperação da TEER após a aplicação de NEO100.
[0035] A figura 5A mostra a injeção intracardíaca (IC) de misturas de NEO100 (em diferentes concentrações) e Azul de Evan (EB) 2%.
[0036] A figura 5B mostra a penetração de EB no cérebro após NEO100 aplicado por IC (injeção intracardíaca) ou injeção IV.
[0037] A figura 6 mostra que NEO100 abriu brechas em junções herméticas no cérebro.
[0038] A figura 7 mostra a ministração de dopamina mediada por NEO100 através da barreira hematoencefálica
[0039] A figura 8 mostra a medição da abertura da BHE e do tempo de fechamento.
[0040] A figura 9 mostra a liberação do anticorpo IgG anticamundongo na ausência ou presença de álcool perílico.
[0041] A figura 10 mostra a liberação do anticorpo anti-PD-l na ausência ou presença de álcool perílico.
[0042] A figura 11 mostra uma curva de Kaplan Meier para referente a sobrevivência após a ministração mediada por NEO100 de células T CAR humanas (CAR Lym-l) no tratamento de xenoenxertos de linfoma intracranial de Raji em camundongos NSG.
[0043] Como aqui usado, o termo "NEO100" refere-se a álcool perílico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0044] A presente invenção proporciona métodos de utilização de monoterpeno ou sesquiterpeno ou seus derivados (por exemplo, álcool perílico ou POH, álcool isoperílico ou derivados de álcool perílico) para permeabilizar a barreira hematoencefálica. Assim, monoterpeno ou sesquiterpeno podem ser usados para ministrar pelo menos um agente terapêutico por através da BHE.
[0045] O monoterpeno (ou sesquiterpeno) pode ter uma pureza maior do que cerca de 98,5% (p/p) maior do que cerca de 99,0% (p/p), ou maior do que cerca de 99,5% (p/p).
[0046] O monoterpeno (ou sesquiterpeno) pode ser formulado em uma composição farmacêutica na presença ou ausência do(s) agente(s) terapêutico(s), onde o monoterpeno (ou sesquiterpeno) está presente em quantidades que variam de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 100% (p/p), de cerca de 0,1 % (p/p) a cerca de 80% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 70% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), de cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p) ou de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 20% (p/p).
[0047] O monoterpeno (por exemplo, álcool perílico) pode ser administrado em uma dose variando de cerca de 0,050 mg/kg a cerca de 500 mg/kg em peso corporal. Outras faixas incluem de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg e de cerca de 10 mg/kg a cerca de 15 mg/kg.
[0048] O monoterpeno ou sesquiterpeno pode ser usado em combinação com pelo menos um agente terapêutico, incluindo, mas não limitado a, agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuticos, agentes imunomoduladores,
anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais), células imunes (por exemplo, células T CAR), vacinas, conjugados anticorpo-fármaco, agentes antivirais, agentes anti- inflamatórios, agentes antibacterianos, agentes antimicrobianos, antibióticos e combinações dos mesmos.
[0049] Os agentes anticancerígenos que podem ser usados em combinação com o monoterpeno ou sesquiterpeno purificado podem ter um ou mais dos seguintes efeitos sobre as células cancerígenas ou o indivíduo: morte celular; diminuição da proliferação celular; diminuição do número celular; inibição do crescimento celular; apoptose; necrose; catástrofe mitótica; interrupção do ciclo celular; diminuição do tamanho celular; diminuição da divisão celular; diminuição da sobrevivência celular; diminuição do metabolismo celular; marcadores de dano celular ou citotoxicidade; indicadores indiretos de dano celular ou citotoxicidade tal como contração tumoral; melhora da sobrevivência do indivíduo; ou desaparecimento de marcadores associados com proliferação celular indesejada, malquista ou aberrante. Publicação de Patente US nº
20080275057.
[0050] O agente terapêutico pode ser dissolvido em álcool perílico. As presentes composições podem ser administradas sozinhas ou podem ser coadministradas junto a radiação ou outro agente (por exemplo, um agente quimioterapêutico) para tratar uma doença tal como o câncer.
[0051] Em algumas modalidades, o agente é um conjugado anticorpo-fármaco. Em algumas modalidades, o conjugado anticorpo-fármaco compreende um fragmento de ligação ao antígeno e uma toxina ou fármaco que induz a citotoxicidade em uma célula alvo. As toxinas ou fármacos compatíveis para uso em conjugado anticorpo-fármaco são bem conhecidas na técnica e serão evidentes para aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Peters et al.
Biosci. Rep. (2015) 35(4): e00225. Em algumas modalidades, o conjugado anticorpo-fármaco pode ainda compreender um ligante (por exemplo, um ligante peptídico, tal como um ligante clivável) ligando o anticorpo a molécula de fármaco.
[0052] Os tratamentos podem ser sequenciais, com o monoterpeno (ou sesquiterpeno) sendo administrado antes ou depois da administração do(s) agente(s) terapêutico(s).
Alternativamente, o monoterpeno (ou sesquiterpeno) e o(s) agente(s) terapêutico(s) podem ser administrados concorrentemente.
[0053] O monoterpeno (ou sesquiterpeno) e pelo menos um agente terapêutico podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. Eles podem exercer um efeito vantajosamente combinados (por exemplo, efeitos aditivos ou sinérgicos).
[0054] Para administração sequencial, ou um monoterpeno (ou sesquiterpeno) é administrado primeiro e então o(s) agente(s) terapêutico(s) ou o(s) agente(s) terapêutico(s) são administrado primeiro seguido pelo monoterpeno (ou sesquiterpeno). Em modalidades nas quais um monoterpeno (ou sesquiterpeno) e um agente terapêutico são administrados separadamente, a administração do monoterpeno (ou sesquiterpeno) pode preceder a administração ou seguir de maneira alternada a administração do(s) agente(s) terapêutico(s) por segundos, minutos, horas, dias ou semanas. A diferença de tempo em administrações não simultâneas pode ser maior do que 1 minuto e pode ser, por exemplo, precisamente, pelo menos, até, ou menos do que, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 2 horas, 3 horas, 6 horas, 9 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas ou 48 horas ou mais do que 48 horas. Os dois ou mais agentes podem ser administrados dentro de minutos de diferença um do outro ou dentro de cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 6, cerca de 9, cerca de 12, cerca de 15, cerca de 18, cerca de 24 ou cerca de 36 horas um do outro ou dentro de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dias um do outro ou dentro de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas um do outro. Em alguns casos, são possíveis intervalos mais longos.
[0055] A presente divulgação também proporciona uma composição farmacêutica que compreende (i) pelo menos um monoterpeno (ou sesquiterpeno); e (ii) pelo menos um agente terapêutico.
[0056] A maneira de administração pode variar, e pode incluir ministração de maneira arterial, por inalação, injeção intranasal, de maneira oral, transdérmica, intravenosa, subcutânea ou intramuscular.
[0057] A presente invenção também proporciona um método de tratamento de uma doença tal como o câncer, compreendendo a etapa de ministração da presente composição a um paciente.
[0058] As composições da presente invenção podem conter um ou mais tipos de monoterpeno (ou sesquiterpeno).
Monoterpenos incluem terpenos que consistem em duas unidades de isopreno e têm a fórmula molecular C10H16.
Monoterpenos podem ser lineares (acíclicos) ou conter anéis. Monoterpenoides, produzidos por modificações bioquímicas tais como oxidação ou rearranjo de monoterpenos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de monoterpenos ou monoterpenoides também estão abrangidos pela presente invenção. Exemplos de monoterpenos e monoterpenoides incluem álcool perílico (S(-)) e R(+)),
pirofosfato de geranilo, ocimeno, mirceno, geraniol, citral, citronelol, citronelal, linalol, pineno, terpineol, terpineno, limoneno, terpinenos, felandrenos, terpinoleno, terpinen-4-ol (ou óleo de árvore do chá), pineno, terpineol, terpineno; os terpenoides como p-cimeno, que é derivado de terpenos monocíclicos tais como mentol, timol e carvacrol; monoterpenoides bicíclicos, tais como cânfora, borneol e eucaliptol.
[0059] Monoterpenos podem ser distinguidos pela estrutura de um esqueleto de carbono e podem ser agrupados em monoterpenos acíclicos (por exemplo, mirceno, (Z)- e (E)-ocimeno, linalol, geraniol, nerol, citronelol, mircenol, geranial, citral a, citral, citral b, citronelal, etc.), monoterpenos monocíclicos (por exemplo, limoneno, terpineno, felandreno, terpineno, mentol, carveol, etc.), monoterpenos bicíclicos (por exemplo, pineno, mirtenol, mirtenal, verbanol, verbanon, pinocarveol, careno, sabineno, canfeno, tujeno, etc.) e monoterpenos tricíclicos (por exemplo, tricicleno). Ver Encyclopedia of Chemical Technology, Quarta Edição, Volume 23, página 834-835.
[0060] Os sesquiterpenos da presente invenção incluem terpenos que consistem em três unidades de isopreno e têm a fórmula Molecular C15H24. Os sesquiterpenos podem ser lineares (acíclicos) ou conter anéis. Os sesquiterpenoides, produzidos por modificações bioquímicas tais como oxidação ou rearranjo de sesquiterpenos, também são abrangidos pela presente invenção. Exemplos de sesquiterpenos incluem farnesol, farnesal, ácido farnílico e nerolidol.
[0061] Os derivados de monoterpeno (ou sesquiterpeno) incluem, mas não estão limitados a, ésteres, álcoois, aldeídos e cetonas monoterpênicos (ou sesquiterpênicos). Os álcoois monoterpênicos (ou sesquiterpênicos) podem ser derivados em ésteres, aldeídos ou ácidos.
[0062] Ésteres dos álcoois monoterpênicos (ou sesquiterpênicos) da presente invenção podem ser derivados de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Os ácidos inorgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido nítrico. Os ácidos orgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido carboxílico tal como ácido benzoico, ácido graxo, ácido acético e ácido propiônico. Exemplos de ésteres de álcoois monoterpênicos (ou sesquiterpênicos) incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácidos carboxílicos (tais como ésteres de benzoato, ésteres de ácidos graxos (por exemplo, ésteres palmílicos e ésteres linoleicos), acetatos, propionatos (ou propanoatos) e formatos), fosfatos, sulfatos e carbamatos (por exemplo, N,N-
dimetilaminocarbonila). Wikipedia – Éster. Extraído da URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Ester.
[0063] Um exemplo específico de um monoterpeno que pode ser usado na presente invenção é o álcool perílico (comumente abreviado como POH). As composições de álcool perílico da presente invenção podem conter álcool (S)- perílico, álcool (R)-perílico, ou uma mistura de álcool (S)-perílico e álcool (R)-perílico.
[0064] Os termos "receptor quimérico", “Receptor de Antígeno Quimérico”, ou, alternativamente, “RAQ” são utilizados de maneira intercambiável e referem-se a um constituinte recombinante polipeptídico compreendido por pelo menos um domínio de ligação de antígeno extracelular, um domínio transmembranar e um domínio de sinalização citoplasmático (também referido aqui como "domínio de sinalização intracelular") compreendendo um domínio de sinalização funcional derivado de uma molécula estimuladora como definido abaixo. Lee et al. Clin. Cancer Res. (2012) 18(10): 2780; Jensen et al., Immunol Rev. (2014) 257(1):127; www.cancer.gov/about- câncer/treatment/research/T CAR-cells. Em uma modalidade, a molécula estimuladora é a cadeia zeta associada ao complexo receptor de células T CAR. Em uma modalidade, o domínio de sinalização citoplasmático compreende ainda um ou mais domínios de sinalização funcionais derivados de pelo menos uma molécula coestimuladora como definido abaixo.
A molécula coestimuladora pode também ser 4-1BB (isto é,
CD137), CD27 e/ou CD28 ou fragmentos destas moléculas.
Em outro aspecto, o CAR compreende uma proteína de fusão quimérica compreendendo um domínio de reconhecimento de antígeno extracelular, um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular compreendendo um domínio de sinalização funcional derivado de uma molécula estimuladora.
O CAR compreende uma proteína de fusão quimérica compreendendo um domínio de reconhecimento de antígeno extracelular, um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular compreendendo um domínio de sinalização funcional derivado de uma molécula coestimuladora e um domínio de sinalização funcional derivado de uma molécula estimuladora.
Alternativamente, o
CAR compreende uma proteína de fusão quimérica compreendendo um domínio de reconhecimento de antígeno extracelular, um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular compreendendo dois domínios de sinalização funcionais derivados de uma ou mais moléculas coestimuladoras e um domínio de sinalização funcional derivado de uma molécula estimuladora.
O CAR também pode compreender uma proteína de fusão quimérica compreendendo um domínio de reconhecimento de antígeno extracelular, um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular compreendendo pelo menos dois domínios de sinalização funcionais derivados de uma ou mais moléculas coestimuladoras e um domínio de sinalização funcional derivado de uma molécula estimuladora. A porção de reconhecimento de antígeno do CAR pode conter qualquer fragmento de anticorpo de ligação de antígeno. O fragmento de anticorpo pode compreender uma ou mais CDRs, a região variável (ou porções das mesmas), a região constante (ou porções das mesmas) ou combinações de qualquer um dos precedentes.
[0065] Como aqui usado, um receptor quimérico refere-se a uma molécula que não ocorre naturalmente que pode ser expressa na superfície de uma célula hospedeira e que compreende um fragmento de ligação ao antígeno. Em geral, os receptores quiméricos compreendem pelo menos dois domínios derivados de diferentes moléculas. Além do fragmento de ligação ao antígeno descrito aqui, o receptor quimérico pode ainda compreender um ou mais domínios de articulação, um domínio transmembranar, pelo menos um domínio coestimulador e um domínio de sinalização citoplasmático. Em algumas modalidades, o receptor quimérico compreende de N-terminal a C-terminal, um fragmento de ligação ao antígeno, um domínio de articulação, um domínio transmembranar e um domínio de sinalização citoplasmático. Em algumas modalidades, o receptor quimérico compreende ainda pelo menos um domínio coestimulador.
[0066] Em algumas modalidades, os receptores quiméricos aqui descritos compreendem um domínio de articulação, que pode estar localizado entre o fragmento de ligação ao antígeno e o domínio transmembranar. Um domínio de articulação é um segmento de aminoácidos geralmente encontrado entre dois domínios de uma proteína e que pode permitir a flexibilidade da proteína e movimento de um ou ambos os domínios em relação um ao outro. Qualquer sequência de aminoácido que proporciona tal flexibilidade e movimento do fragmento de ligação ao antígeno em relação a outro domínio do receptor quimérico pode ser usada.
[0067] Qualquer um dos receptores quiméricos descritos aqui pode ser introduzido em uma célula imune adequada para expressão através de tecnologia convencional.
Em algumas modalidades, as células imunes são células T, tais como células T primárias ou linhagens celulares T.
Alternativamente, as células imunes podem ser células NK, tais como estabelecidas linhagens celulares NK (por exemplo, células NK-92). Em algumas modalidades, as células imunes são células T que expressam CD8 (CD8+) ou CD8 e CD4 (CD8+/CD4+). Em algumas modalidades, as células T são células T de uma estabelecida linhagem celular T, por exemplo, células 293T ou células Jurkat.
[0068] Em algumas modalidades, as células imunes que expressam qualquer um dos receptores quiméricos aqui descritos são administradas a um indivíduo em uma quantidade eficaz para reduzir o número de células alvo (por exemplo, células cancerígenas) em pelo menos 20%, por exemplo, 50%, 80%, 100%, 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 50 vezes, 100 vezes ou mais.
[0069] Uma quantidade comum de células, por exemplo, células imunes (tais como células T CAR), administrada a um mamífero (por exemplo, um ser humano) pode estar, por exemplo, na faixa de um milhão a 100 bilhões de células; entretanto, quantidades abaixo ou acima desta faixa exemplificada estão também dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, a dose diária de células pode ser de cerca de 1 milhão a cerca de 50 bilhões de células (por exemplo, cerca de 5 milhões de células, cerca de 25 milhões de células, cerca de 500 milhões de células, cerca de 1 bilhão de células, cerca de 5 bilhões de células, cerca de 20 bilhões de células, cerca de 30 bilhões de células, cerca de 40 bilhões de células ou uma faixa definida por quaisquer dois dos valores acima), preferivelmente cerca de 10 milhões a cerca de 100 bilhões de células (por exemplo, cerca de 20 milhões de células, cerca de 30 milhões de células, cerca de 40 milhões de células, cerca de 60 milhões de células, cerca de 70 milhões de células, cerca de 80 milhões de células, cerca de 90 milhões de células, cerca de 10 bilhões de células, cerca de 25 bilhões de células, cerca de 50 bilhões de células, cerca de 75 bilhões de células, cerca de 90 bilhões de células ou uma faixa definida por quaisquer dois dos valores acima), mais preferivelmente cerca de 100 milhões de células a cerca de 50 bilhões de células (por exemplo, cerca de 120 milhões de células, cerca de 250 milhões de células, cerca de 350 milhões de células, cerca de 450 milhões de células, cerca de 650 milhões de células, cerca de 800 milhões de células, cerca de 900 milhões de células, cerca de 3 bilhões de células, cerca de 30 bilhões de células, cerca de 45 bilhões de células ou uma faixa definida por qualquer dois dos valores acima).
[0070] Em uma modalidade, o receptor quimérico (por exemplo, um ácido nucleico codificador do receptor quimérico) é introduzido em uma célula imune, e o indivíduo (por exemplo, paciente humano) recebe uma administração ou dose inicial das células imunes que expressam o receptor quimérico. Uma ou mais administrações subsequentes do agente (por exemplo, células imunes que expressam o receptor quimérico) podem ser fornecidas ao paciente em intervalos de 15 dias, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou 2 dias após a administração prévia. Mais de uma dose do agente pode ser administrada ao indivíduo por semana, por exemplo, 2, 3, 4 ou mais administrações do agente. O indivíduo pode receber mais de uma dose do agente (por exemplo, uma célula imune que expressa um receptor quimérico) por semana, seguido por uma semana de nenhuma administração do agente e finalmente seguido por uma ou mais doses adicionais do agente (por exemplo, mais de uma administração de células imunes que expressam um receptor quimérico por semana). As células imunes que expressam um receptor quimérico podem ser administradas dia sim, dia não em 3 administrações por semana por duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito ou mais semanas.
[0071] No contexto da presente descrição, na medida em que se refere a qualquer uma das condições de doença aqui citadas, os termos “tratar”, “tratamento”, e semelhantes significam fornecer alívio ou aliviar pelo menos um sintoma associado a tal condição, ou retardar ou reverter a progressão de tal condição. Dentro do significado da presente descrição, o termo "tratar" também denota parar, retardar o início (isto é, o período antes da manifestação clínica de uma doença) e/ou reduzir o risco de desenvolvimento ou piora de uma doença. Por exemplo, em conexão com câncer, o termo "tratar" pode significar eliminar ou reduzir a carga tumoral do paciente, ou prevenir, retardar ou inibir a metástase, etc.
[0072] Os métodos e composições aqui descritos podem ser usados para tratar, sem limitação, tumores cerebrais, câncer de pulmão, câncer de ouvido, nariz e garganta, cânceres hematopoiéticos, câncer de cólon, melanoma, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma de célula basal, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer ósseo; câncer de mama; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer de cólon e reto; câncer do tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; câncer endometrial; câncer de esôfago; câncer do olho; câncer da cabeça e pescoço; câncer gástrico; neoplasia intra- epitelial; câncer de rim; câncer de laringe; câncer de fígado; fibroma, neuroblastoma; câncer da cavidade oral (por exemplo, lábio, língua, boca e faringe); câncer de ovário; câncer de pâncreas; câncer da próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer renal; câncer do sistema respiratório; sarcoma; câncer de pele; câncer de estômago; câncer de testículo; câncer da tireoide; câncer de colo de útero; câncer do sistema urinário, bem como outros carcinomas e sarcomas.
[0073] Carcinomas são cânceres de origem epitelial.
Os carcinomas destinados ao tratamento com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, adenocarcinoma alveolar (também chamado de carcinoma adenocístico,
adenomioepitelioma, carcinoma tipo cribriforme e cilindroma), carcinoma adenomatoso, adenocarcinoma,
carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma da célula alveolar (também chamado de carcinoma bronquiolar, tumor de células alveolares e adenomatose pulmonar), carcinoma de célula basal, carcinoma basocelular
(também chamado de basalioma e carcinoma de matriz capilar), carcinoma basaloide, carcinoma de célula basoescamosa, carcinoma de mama, carcinoma bronquíolo-
alveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico,
carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular (também chamado de colangioma e colangiocarcinoma), coriocarcinoma,
carcinoma coloide, comedocarcinoma, carcinoma de corpo,
carcinoma tipo cribriforme, carcinoma en cuirasse,
carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma ductal, carcinoma durum,
carcinoma embrionário, carcinoma encefaloide, carcinoma epibulbar, carcinoma epidermoide, carcinoma adenoide epitelial, carcinoma ulcerado, carcioma fibrosum, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, tumor gigantocelular, carcinoma glandular,
carcinoma de células da granulosa, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular
(também chamado de hepatoma, hepatoma maligno e hepatocarcinoma), carcinoma de células de Huirthle,
carcinoma hialino, carcinoma hipenefroide, carcinoma embrionário infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidermal, carcinoma intraepitelial, carcinoma de
Krompecher, carcinoma de células Kulchitzky, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso,
carcinoma linfoepitelial, carcinoma mastoide, carcinoma medular, carcinoma medular, melanódulos de carcinoma,
carcinoma melanótico, carcinoma mucoso, carcinoma mucíparo,
carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucoso, carcinoma com muco, mixomatodos de carcinoma,
carcinoma nasofaringeal, carcinoma nigrum, carcinoma de células de aveia, carcinoma ossificante, carcinoma de osteoide, carcinoma ovariano, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma pré-invasivo, carcinoma da próstata,
carcinoma de células renais do rim (também chamado adenocarcinoma do rim e carcinoma hipemeforoide), carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatoide, carcinoma esquineriano, carcinoma escamoso, carcinoma escrotal,
carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma simplex,
carcinoma de células pequenas, carcinoma solanoide,
carcinoma de células esferoidais, carcinoma esponjoso,
carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas,
carcinoma de string, carcinoma telangiectático, carcinoma de telangiectodos, carcinoma de células transicionais,
carcinoma tuberoso, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso, carcinoma viloso. Em modalidades preferidas, os métodos da presente invenção são usados para tratar indivíduos que têm câncer de mama, colo do útero, ovário, próstata, pulmão, cólon e reto, pâncreas, estômago ou rim.
[0074] Sarcomas são neoplasmas mesenquimais que surgem em ossos e tecidos moles. Diferentes tipos de sarcomas são reconhecidos e estes incluem: lipossarcomas (incluindo lipossarcomas mixoides e lipossarcomas pleomórficos), leiomiossarcomas, rabdomiossarcomas, tumores malignos em revestimento do nervoso periférico (também chamados de schwannomas malignos, neurofibrossarcomas ou sarcomas neurogênicos), tumores de Ewing (incluindo sarcoma de Ewing ósseo, sarcoma de Ewing extra-ósseo (isto é, não- ósseo) e tumor neuroectodermal primitivo [PNET]), sarcoma sinovial, angiossarcomas, hemangiossarcomas, linfangiossarcomas, sarcoma de Kaposi, hemangioendotelioma, fibrossarcoma, tumor desmoide (também chamado de fibromatose agressiva), protuberâncias de dermatofibrossarcoma (DFSP), fibro-histiocitoma maligno (FHM), hemangiopericitoma, mesenquimoma maligno, maligno sarcoma de parte mole alveolar, sarcoma epitelioide, sarcoma de células claras, tumor desmoplástico de células pequenas, tumor gastrointestinal (GISP) (também conhecido como sarcoma estromal GI), osteossarcoma (também conhecido como sarcoma osteogênico)-esquelético e extraesquelético e condrossarcoma.
[0075] Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado pode ser um câncer refratário. Um “câncer refratário”, como aqui usado, é um câncer resistente ao tratamento padrão prescrito. Estes cânceres podem inicialmente parecer responsivos a um tratamento (e então ressurgirem) ou podem ser completamente não responsivos ao tratamento. A terapêutica padrão variará dependendo do tipo de câncer e do grau de progressão no indivíduo. Pode ser uma quimioterapia, ou cirurgia, ou radiação, ou uma combinação das mesmas. Aqueles versados na técnica têm conhecimento de tais terapêuticas padrão. Os indivíduos que estão sendo tratados de acordo com a presente descrição para um câncer refratário, portanto, podem já ter sido expostos a um outro tratamento para o seu câncer.
Alternativamente, se o câncer é provável de ser refratário (como por exemplo, dada a uma análise das células cancerígenas ou ao passado do indivíduo), então o sujeito pode não ter sido exposto a outro tratamento. Exemplos de cânceres refratários incluem, mas não estão limitados a, leucemia, melanomas, carcinomas de células renais, câncer de cólon, cânceres de fígado (hepático), câncer pancreático, linfoma não-Hodgkin e câncer de pulmão.
[0076] Qualquer uma das células imunes que expressam os receptores quiméricos aqui descritos pode ser administrada em um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável como uma composição farmacêutica.
[0077] A frase "farmaceuticamente aceitável", quando usada em conexão com composições e/ou células da presente descrição, refere-se a entidades moleculares e outros ingredientes de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente reações indesejadas quando administrados a um mamífero (por exemplo, um humano). Preferencialmente, conforme aqui usado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou um governo estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em mamíferos e, mais particularmente, em seres humanos.
“Aceitável” significa que o transportador é compatível com o ingrediente ativo da composição (por exemplo, os ácidos nucleicos, vetores, células ou anticorpos terapêuticos) e não afeta negativamente o indivíduo ao qual a(s) composição(s) são administradas. Qualquer uma das composições farmacêuticas e/ou células a serem usadas nos presentes métodos pode compreender transportadores,
excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis na forma de formações liofilizadas ou soluções aquosas.
[0078] Transportadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo tampões, são bem conhecidos na técnica e podem compreender fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes; polipeptídeos de baixo peso molecular; proteínas, como seroalbumina, gelatina ou imunoglobulinas; aminoácidos; polímeros hidrofóbicos; monossacarídeos; dissacarídeos; e outros carboidratos; complexos metálicos; e/ou tensoativos não-iônicos. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20a Ed. (2000) Lippincott Williams e Wilkins, Ed. K. E.
Hoover.
KITS PARA USOS TERAPÊUTICOS
[0079] Também dentro do escopo da presente invenção estão kits para uso dos presentes agentes/composições. Tais kits podem incluir um ou mais recipientes compreendendo primeiramente uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um monoterpeno ou sesquiterpeno, e um transportador farmaceuticamente aceitável, e uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente terapêutico e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o kit pode incluir um ou mais recipientes compreendendo uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um monoterpeno ou sesquiterpeno, pelo menos um agente terapêutico e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0080] Em algumas modalidades, o kit pode compreender instruções para uso em qualquer um dos métodos aqui descritos. As instruções incluídas podem compreender uma descrição de administração da primeira e segunda composições farmacêuticas a um indivíduo para atingir a atividade almejada em um indivíduo. O kit pode ainda compreender uma descrição sobre selecionar um indivíduo adequado para o tratamento com base na identificação de se o indivíduo está em necessidade do tratamento. Em algumas modalidades, as instruções compreendem uma descrição de administração das composições farmacêuticas a um indivíduo que está em necessidade do tratamento.
[0081] As instruções relativas ao uso das composições farmacêuticas aqui descritas incluem, de modo geral, a informação referente a dosagem, a programação de dosagem e a maneira de administração para o tratamento pretendido. Os recipientes podem ser de doses unitárias, embalagens a granel (por exemplo, embalagens de múltiplas doses) ou doses subunitárias. As instruções fornecidas nos kits da descrição são tipicamente instruções escritas em um rótulo ou inserção na embalagem. O rótulo ou inserção na embalagem indica que as composições farmacêuticas são usadas para tratar, retardar o início e/ou aliviar uma doença ou distúrbio em um indivíduo.
[0082] Os kits aqui providos estão em embalagem adequada. Embalagem adequada inclui, mas não está limitada a, frascos, garrafas, jarras, embalagens flexíveis e semelhantes. Também estão contempladas embalagens para uso em combinação com um dispositivo específico, tal como um inalador, dispositivo de administração nasal, ou dispositivo de infusão. Um kit pode ter um orifício de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco tendo uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). O recipiente também pode ter uma porta de acesso estéril.
[0083] Kits opcionalmente podem fornecer componentes adicionais tais como tampões e informação interpretativa. Normalmente, o kit compreende um recipiente e um rótulo ou inserção(ões) na embalagem informando sobre ou associado ao recipiente. Em algumas modalidades, a descrição proporciona artigos sobre fabricação que compreendem os conteúdos dos kits descritos acima.
[0084] Derivados de álcool perílico incluem ésteres de álcool perílico, aldeído perílico, ácido di- hidroperílico e ácido perílico. Os derivados de álcool perílico também podem incluir seus derivados de adições oxidativa e nucleofílica/eletrofílica. Publicação de
Patente US nº 20090031455. Patentes US nºs 6,133,324 e 3,957,856.
[0085] A invenção também proporciona métodos de utilização de monoterpenos (ou sesquiterpenos) e pelo menos um agente terapêutico para tratar uma doença, tal como o câncer ou outros distúrbios do sistema nervoso.
Monoterpenos (ou sesquiterpenos) podem ser administrados sozinhos ou em combinação com o agente terapêutico. O monoterpeno ou sesquiterpeno também pode ser coadministrado com o agente terapêutico. Monoterpenos (ou sesquiterpenos) podem ser administrados em combinação com o agente terapêutico. Os agentes podem ser administrados concorrentemente ou sequencialmente. Monoterpenos (ou sesquiterpenos) podem ser administrados antes, durante ou depois da administração do agente terapêutico.
[0086] Os monoterpenos (ou sesquiterpenos) podem ser usados como solventes ou intensificadores de permeação para liberar um agente terapêutico ao local da lesão. Por exemplo, monoterpenos (ou sesquiterpenos) podem ser usados como solventes ou intensificadores de permeação para distribuir agentes quimioterapêuticos para células tumorais. O monoterpeno ou sesquiterpeno pode também ser usado como um solvente para vacinas, que podem ser liberadas através de qualquer maneira adequada.
[0087] As presentes composições e métodos podem ser usados para o tratamento de cânceres do sistema nervoso, tais como um glioma maligno (por exemplo, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme), retinoblastoma, astrocitomas pilocítico (grau I), meningiomas, tumores cerebrais metastáticos, neuroblastoma, adenomas pituitários, meningiomas da base do crânio, e câncer da base do crânio. Como aqui usado, o termo "tumores do sistema nervoso" refere-se a uma condição em que um indivíduo tem uma proliferação maligna de células do sistema nervoso.
[0088] Os cânceres que podem ser tratados pelas presentes composições e métodos incluem, mas não estão limitados a, câncer de pulmão, câncer de ouvido, nariz e garganta, leucemia, câncer de cólon, melanoma, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de mama, câncer hematopoiético, câncer de ovário, carcinoma de célula basal, câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer ósseo; câncer de mama; câncer cervical; coriocarcinoma; câncer de cólon e reto; câncer do tecido conjuntivo; câncer do sistema digestivo; câncer endometrial; câncer de esôfago; câncer do olho; câncer da cabeça e pescoço; câncer gástrico; neoplasma intraepitelial; câncer de rim; câncer de laringe; leucemia incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide aguda,
leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide crónica; câncer de fígado; linfoma incluindo linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; mieloma; fibroma, neuroblastoma; câncer da cavidade oral (por exemplo, lábio, língua, boca e faringe); câncer de ovário; câncer pancreático; câncer da próstata; retinoblastoma; rabdomiossarcoma; câncer retal; câncer renal; câncer do sistema respiratório; sarcoma; câncer de pele; câncer de estômago; câncer de testículo; câncer da tireoide; câncer de colo de útero; câncer do sistema urinário, bem como outros carcinomas e sarcomas. Patente US nº 7,601,355.
[0089] A presente invenção também fornece métodos e composições para o tratamento de distúrbios do SNC, incluindo, sem limitação, distúrbios inflamatórios degenerativos primários tais como Alzheimer, mal de Parkinson, distúrbios psicológicos, psicose e depressão.
[0090] As presentes composições podem ser usadas em combinação com radioterapia.
[0091] O presente monoterpeno ou sesquiterpeno pode ser usado em combinação com pelo menos um agente terapêutico, incluindo, mas não limitado a, agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuticos e anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais). Os agentes anticancerígenos que podem ser usados em combinação com o monoterpeno ou sesquiterpeno purificado podem ter um ou mais dos seguintes efeitos sobre células cancerígenas ou o indivíduo: morte celular; diminuição da proliferação celular; diminuição do número celular; inibição do crescimento celular; apoptose; necrose; catástrofe mitótica; interrupção do ciclo celular; redução do tamanho celular; diminuição da divisão celular; diminuição da sobrevivência celular; diminuição do metabolismo celular; marcadores de dano celular ou citotoxicidade; indicadores indiretos de dano celular ou citotoxicidade tal como contração tumoral; sobrevivência melhorada do indivíduo; ou desaparecimento de marcadores associados com proliferação celular indesejada, malquista ou aberrante. Publicação de Patente US nº 20080275057.
[0092] Também são abrangidas pela presente invenção misturas e/ou coformulações de um monoterpeno (ou sesquiterpeno) e pelo menos um agente terapêutico, incluindo, mas não limitado a, um agente quimioterapêutico.
[0093] Agentes quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, agentes alquilantes de DNA, inibidores de topoisomerase, agentes indutor de estresse do retículo endoplasmático, um composto de platina, um antimetabólito, alcaloides da vinca, taxanos, epotilonas, inibidores da enzima, antagonistas do receptor, anticorpos terapêuticos, inibidores de tirosina-quinase, radiossensibilizadores de boro (isto é, velcade) e terapias de combinação quimioterapêuticas.
[0094] Os agentes alquilantes de DNA são bem conhecidos na técnica e são usados para o tratamento de uma variedade de tumores. Exemplos não limitantes de agentes alquilantes de DNA são mostardas nitrogenadas, tais como Mecloretamina, Ciclofosfamida (Ifosfamida, Trofosfamida), Clorambucila, (Melfalano, Prednimustina), Bendamustina, Uramustina e Estramustina; nitrosoureias, tais como Carmustina (BCNU), Lomustina (Semustina), Fotemustina, Nimustina, Ranimustina e Estreptozocina; sulfonatos de alquila, tais como Busulfano (Manosulfano, Treosulfano); Aziridinas, tais como Carboquona, Tiotepa, Triaziquona, Trietilenomelamina; Hidrazinas(Procarbazina); Triazenos tais como Dacarbazina e Temozolomida; Altretamina e Mitobronitol.
[0095] Exemplos não limitantes de inibidores de Topoisomerase I incluem derivados de Camptotecina incluindo CPT-11 (irinotecano), SN-38, APC, NPC, camptotecina, topotecano, mesilato de exatecano, 9-nitrocamptotecina, 9- aminocamptotecina, lurtotecano, rubitecano, silatecano, gimatecano, diflomotecano, extatecano, BN-80927, DX-8951f e MAG-CPT como descrito em Pommier Y. (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802 e Publicação de Patente US nº 200510250854; Alcaloides de protoberberina e derivados dos mesmos incluindo berberrubina e coralina como descrito em Li et al. (2000) Biochemistry 39(24): 7107-7116 e Gatto et al.
(1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800; Derivados de fenantrolina incluindo Benzo[i]fenantridina, Nitidina, e fagaronina como descrito em Makhey et al. (2003) Bioorg.
Med. Chem. 11 (8): 1809-1820; Terbenzimidazol e seus derivados como descrito em Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566; e derivados de Antraciclina incluindo Doxorubicina, Daunorrubicina e Mitoxantrona como descrito em Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol.
30(2):123-]25, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37 (19):31913194 e Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res.
Commun. 136(2):521-8. Inibidores de Topoisomerase II incluem, mas não estão limitados a, Etoposida e Teniposida.
Inibidores de ambas topoisomerase I e II incluem, mas não estão limitados a, Saintopina e outros Naftecenedionas, DACA e outras Acridina-4-Carboxaminidas, Intoplicina e outras Benzopiridoindoles, TAS-I03 e outras 7H-indeno[2,1- c]Quinoline-7-onas, Pirazoloacridina, XR 11576 e outras benzofenazinas, XR 5944 e outros compostos Diméricos, 7- oxo-7H-dibenz[f,ij]Isoquinolinas e 7oxo-7H- benzo(e)perimidinas e Conjugados Ácidos de Antracenilamino como descrito em Denny e Baguley (2003) Curr. Top. Med.
Chem. 3(3):339-353. Alguns agentes inibem a Topoisomerase II e têm atividade de intercalação de DNA tal como, mas não limitada a, Antraciclinas (Aclarrubicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Amrubicina, Pirarrubicina, Valrubicina, Zorubicina) e Antracenedionas (Mitoxantrona e Pixantrona).
[0096] Exemplos de agentes indutores de estresse do retículo endoplasmático incluem, mas não estão limitados a, dimetil-celecoxibe (DMC), nelfinavir, celecoxibe, e radiossensibilizadores de boro (isto é, velcade (bortezomibe)).
[0097] Composto de platina que é uma subclasse de agentes alquilantes de DNA. Exemplos não limitantes de tais agentes incluem Carboplatina, Cisplatina, Nedaplatina, Oxaliplatina, Tetranitrato de triplatina, Satraplatina, Aroplatina, Lobaplatina e JM-216. (ver McKeage et al.
(1997) J. Clin. Oncol. 201: 1232-1237 e em geral, CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOCAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY E NOVEL APPROACHES, in the Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004).
[0098] Exemplos não limitantes de agentes antimetabólitos incluem compostos com base de ácido fólico, isto é, inibidores de di-hidrofolato redutase, como Aminopterina, Metotrexato e Pemetrexede; inibidores de timidilato sintase, tais como Raltitrexedo, Pemetrexede; com base de purina, isto é, um inibidor de adenosina desaminase, tal como Pentostatina, uma tiopurina, como
Tioguanina e Mercaptopurina, um inibidor de reductase halogenado/ribonucleotídeo, como Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, ou uma guanina/guanosina: tiopurina, como Tioguanina; ou com base de Pirimidina, isto é, citosina/citidina: agente de hipometilação, como Azacitidina e Decitabina, um Inibidor de polimerase de DNA, como Citarabina, um inibidor de ribonucleotídeo redutase, como Gemcitabina ou um timina/timidina: inibidor de timidilato sintase, tal como um Fluorouracil (5-FU).
Equivalentes a 5-FU incluem pró-drogas, análogos e derivados dos mesmos, como 5'-deóxi-5-fluororidina (doxifluroidina), l-tetrahidrofuranil-5-fluorouracil (ftorafur), Capecitabina (Xeloda), S-I (MBMS-247616, consistindo em tegafur e dois moduladores, uma 5-cloro- 2,4di-hidroxipiridina e oxanato de potássio), raltitrexede (tomudex), nolatrexedo (Thymitaq, AG337), LY231514 e ZD9331, conforme descrito, por exemplo, em Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487.
[0099] Exemplos de alcaloides de vinca incluem, mas não estão limitados a Vinblastina, Vincristina, Vinflunina, Vindesina e Vinorelbina.
[00100] Exemplos de taxanos incluem, mas não estão limitados a, docetaxel, Larotaxel, Ortataxel, Paclitaxel e Tesetaxel. Um exemplo de uma epotilona é iabepilona.
[00101] Exemplos de inibidores da enzima incluem, mas não estão limitados a, inibidores de farnesiltransferase (Tipifamibe); inibidor de CDK (Alvocidibe, Seliciclibe); inibidor de proteassoma (Bortezomibe); inibidor de fosfodiesterase (Anagrelide; rolipram); inibidor de IMP desidrogenase (Tiazofurina); e inibidor de lipoxigenase (Masoprocol). Exemplos de antagonistas de receptores incluem, mas não são limitados a, ERA (Atrasentan); receptor de retinoide X (Bexaroteno); e um esteroide sexual (testolactona).
[00102] Exemplos de anticorpos terapêuticos incluem, mas não estão limitados a, anti-HER1/EGFR (Cetuximabe, Panitumumabe); receptor anti-HER2/neu (erbB2) (Trastuzumabe); Anti-EpCAM (Catumaxomabe, Edrecolomabe); Anti-VEGF-A (Bevacizumabe); Anti-CD20 (Rituximabe, Tositumomabe, Ibritumomabe); Anti-CD52 (Alemtuzumabe); e Anti-CD33 (Gemtuzumabe). Patentes US nºs 5,776,427 e 7,601,355.
[00103] Exemplos de inibidores de tirosina quinase incluem, mas não estão limitados a, inibidores de ErbB: HER1/EGFR (Erlotinibe, Gefitinibe, Lapatinibe, Vandetanibe, Sunitinibe, Neratinibe); HER2/neu (Lapatinibe, Neratinibe); RTK classe III: C-kit (Axitinibe, Sunitinibe, Soraeribe), FLT3 (Lestaurtinibe), PDGFR (Axitinibe, Sunitinibe, Sorafenbe); e VEGFR (Vandetanibe, Semaxibe, Cedianibe,
Axitinibe, Soraeribe); bcr-abl (Imatinibe, Nilotinibe, Dasatinibe); Src (Bosutinibe) e Janus Quinase 2 (Lestaurtinibe).
[00104] Cetuximabe é um exemplo de um anticorpo anti-EGFR. Este é um anticorpo monoclonal quimérico humano/camundongo que mira o receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Anticorpos biológicos equivalentes são identificados aqui como anticorpos modificados e aqueles que se ligam ao mesmo epítopo do antígeno EGFR e produzem uma resposta biológica substancialmente equivalente tal como, impedir a ligação do ligante de EGFR, impedir a ativação do receptor EGFR e bloquear a sinalização a jusante da via EGFR, resultando na perturbação do crescimento celular.
[00105] "Lapatinibe" (Tykerb®) é um inibidor duplo de EGFR e erbB-2. O Lapatinibe foi investigado como uma monoterapia anticâncer, bem como em combinação com trastuzumabe, capecitabina, letrozol, paclitaxel e FOLFIR1 (irinotecano, 5-fluorouracil e leucovorina) em um número de ensaios clínicos. Está atualmente na fase III de testes para o tratamento oral de câncer metastático de mama, cabeça e pescoço, pulmão, gástrico, renal e de bexiga. Um equivalente químico do lapatinibe é uma molécula pequena ou composto que seja um inibidor de tirosina quinase (ITQ) ou, alternativamente, um inibidor de HER-1 ou um inibidor de
HER-2. Descobriu-se que várias ITQs têm atividade antitumoral eficaz e foram aprovados ou estão em ensaios clínicos. Exemplos de tais incluem, mas não são limitados a, Zactima (ZD6474), Iressa (gefitinibe) e Tarceva (erlotinibe), mesilato de imatinibe (STI571; Gleevec), erlotinibe (OSI-1774; Tarceva), canertinibe (CI 1033), semaxinibe (SU5416), vatalanibe (PTK787/ZK222584), sorafenibe (BAY 43-9006), sutent (SUI 1248) e lefltmomide (SU101). Um equivalente biológico de lapatinibe é um peptídeo, anticorpo ou derivado de anticorpo do mesmo que seja um inibidor de HER-1 e/ou um inibidor de HER-2.
Exemplos de tais incluem, mas não são limitados, ao anticorpo humanizado trastuzumabe e Herceptina.
[00106] PTK/ZK é um inibidor de tirosina quinase de molécula “pequena” com ampla especificidade que mira todos os receptores de VEGF (VEGFR), o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), c-KIT e c-Fms.
Drevs (2003) Idrugs 6(8):787-794. PTK/ZK é um fármaco alvo que bloqueia a angiogênese e linfangiogênese inibindo a atividade de todos os receptores conhecidos que ligam a VEGF incluindo VEGFR-I (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) e VEGFR-3 (Flt-4). Os nomes químicos de PTK/ZK são succinato de 1-[4-Cloroanilino]-4-[4-piridilmetil] ftalazina ou 1- ftalazinoamina, N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)- butanodioato (1:1). Sinônimos e análogos de PTK/TK são conhecidos como Vatalanibe, CPM79787D, PTK787/ZK 222584, CGP -79787, DE -00268, PTK -787, PTK787A, inibidor de VEGFR-TK, ZK 222584 e ZK.
[00107] Agentes quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com os monoterpenos ou sesquiterpenos podem também incluir amsacrina, Trabectedina, retinoides (Alitretinoína, Tretinoína), Trióxido de arsênio, depletores de asparagina (Asparaginase/Pegaspargase), Celecoxib, Demecolcina, Elesclomol, Elsamitrucina, Etoglucida, Lonidamina, Lucantona, Mitoguazona, Mitotano, Oblimersen, Temsirolimo e Vorinostat.
[00108] Outros agentes terapêuticos que podem ser usados com as composições e métodos da presente invenção incluem, por exemplo, células T CAR, macrófagos-CAR ou células CAR-NK.
[00109] As presentes composições e métodos podem ser usados para aumentar a permeabilidade paracelular, por exemplo, permeabilidade paracelular de células endoteliais ou células epiteliais. As presentes composições e métodos podem ser usados para aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Os efeitos da administração sobre a permeabilidade da barreira hematoencefálica podem durar entre 5 minutos e 10 horas; outras faixas incluem, pelo menos, cerca de 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 5 horas, 10 horas, 24 horas, 48 horas ou 72 horas.
[00110] As presentes composições e métodos podem ser usados para diminuir ou inibir angiogênese. As presentes composições e métodos podem diminuir ou inibir a produção de citocinas pró-angiogênicas, incluindo, mas não se limitando a, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e interleucina 8 (IL8).
[00111] Os monoterpenos ou sesquiterpenos podem ser usados em combinação com inibidores de angiogênese.
Exemplos de inibidores de angiogênese incluem, mas não estão limitados a, angiostatina, angiozima, antitrombina III, AG3340, inibidores de VEGF (por exemplo, anticorpo anti-VEGF), batimastato, bevacizumab (avastin), BMS-275291, CAI, 2C3, HuMV833 Canstatina HuMV833, Captopril, carboxiamidotriazol, inibidor derivado de cartilagem (IDC), CC-5013, 6-O-(cloroacetil-carbonil)-fumagilol, COL-3, combretastatina, cobretastatina A4, dalteparina, EMD 121974 (Cilengitida), endostatina, erlotinibe, gefitinibe (Iressa), genisteína, hidrobromidra de halofuginona, Idl, Id3, IM862, mesilato de imatinibe, proteína induzível 10 IMC-IC11, interferon alfa, interleucina 12, lavendustina A, LY317615 ou AE-941, marimastato, mspina, acetato de medroxipregesterona, Meth-l, Meth-2, 2-metoxiestradiol (2- ME), neovastat, produto clivado de oteopontina, PEX, receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), fator plaquetário 4, fragmento de prolactina, proteína relacionada à proliferina (PRP), PTK787/ZK 222584, ZD6474, fator de plaqueta humana recombinante 4 (rPF4), restina, esqualamina, SU5416, SET6668, suramina SU11248, Taxol, Tecogalano, talidomida, trombospondina, TNP-470, Troponina- l, vasoestatina, VEG1, VEGF-Trap e ZD6474.
[00112] Exemplos não limitantes de inibidores de angiogênese também incluem inibidores de tirosina quinase, tais como inibidores de receptores de tirosina quinase Flt- 1 (VEGFR1) e Flk-1/KDR (VEGFR2), inibidores de fatores de crescimento derivados de epiderme, fibroblasto ou plaquetas, inibidores de MMP (metaloproteinase matriz), bloqueadores de integrina, polissulfato de pentosano, antagonistas de angiotensina II, inibidores de ciclooxigenase (incluindo fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) tais como aspirina e ibuprofeno, bem como inibidores seletivos de ciclooxigenase-2 tais como celecoxib e rofecoxib), e anti-inflamatórios esteroides (como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona).
[00113] Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem a angiogênese e também podem ser usados em combinação com monoterpenos ou sesquiterpenos incluem agentes que modulam ou inibem os sistemas de coagulação e fibrinólise. Exemplos de tais agentes que modulam ou inibem as vias de coagulação e fibrinólise incluem, mas não estão limitados a, heparina, heparinas de baixo peso molecular e inibidores de carboxipeptidase U (também conhecidos como inibidores de inibidor de fibrinólise ativável pela trombina [TAFI] ativa). Publicação de Patente US nº
20090328239. Patente US nº 7,638,549.
[00114] Agentes imunomoduladores incluem, mas não estão limitados a, citocinas, tais como interleucinas, linfocinas, monocinas, interferons e quimiocinas.
[00115] Outros melhoradores de permeação que podem ser usados junto com o monoterpeno (ou sesquiterpeno) incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácido graxo de glicerina, tais como ácido cáprico, caprílico, dodecílico, oléico; ésteres de ácido graxo de isossorbida, sacarose, polietileno glicol; ácido caproillactílico; laureth-2; acetato de laureth-2; benzoato de laureth-2; ácido laureth-3 carboxílico; laureth-4; ácido laureth-5 carboxílico; oleth-2; oleato de gliceril piroglumato; oleato de gliceril; N-laurilsarcosina; N- miristoilsarcosina; N-octil-2-pirrolidona; ácido lauraminopropiônico; polipropilenoglicol-4-laureth-2; polipropilenoglicol-4-laureth-5 dimetillauramida; lauramida dietanolamina (DEA), lauril piroglutamato (LP), monolaurato de glicerol (GML), monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, monooleato de glicerila (GMO) e monolaurato de sorbitano. Poliois ou etanol podem atuar como melhoradores de permeação ou co-solvente. Ver Patentes US nºs 5,785,991; 5,843,468; 5,882,676; e 6,004,78 para intensificadores de permeação adicionais.
[00116] Cossolventes são bem conhecidos na técnica e incluem, sem limitação, glicerol, polietileno glicol (PEG), glicol, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol e similares.
[00117] A presente composição pode ser administrada por qualquer método conhecido na técnica, incluindo, sem limitação, de maneira arterial, intranasal, oral, ocular, intraperitoneal, por inalação, de maneira intravenosa, injeção intracardíaca (IC), intracerebroventricular (ICV), intracisternal ou infusão, de maneira subcutânea, por implante, de maneira vaginal, sublingual, uretral (por exemplo, supositório uretral), subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, retal, sublingual, por mucosa, de maneira oftálmica, espinhal, intratecal, intra- articular, intra-arterialmente, de maneira subaracnoidea, bronquial e linfática. A formulação tópica pode estar na forma de gel, unguento, creme, aerossol, etc.; a formulação intranasal pode ser administrada como uma pulverização ou em gota; a formulação transdérmica pode ser administrada por meio de um emplastro transdérmico ou ionoforese; a formulação para inalação pode ser ministrada utilizando um nebulizador ou dispositivo similar. As composições também podem estar na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação prolongada, soluções, suspensões, elixires, aerossois ou quaisquer outras composições apropriadas.
[00118] Para preparar tais composições farmacêuticas, um ou mais dos monoterpenos (ou sesquiterpenos) e/ou pelo menos um agente terapêutico podem ser misturados com um transportador farmaceuticamente aceitável, adjuvante e/ou excipiente, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais.
Transportadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas presentes composições englobam qualquer um dos transportadores farmacêuticos padrão, tais como uma solução salina tamponada com fosfato, água e emulsões, como uma emulsão óleo/água ou água/óleo, e vários tipos de agentes umectantes. As composições podem conter adicionalmente excipientes farmacêuticos sólidos tais como amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco e similares. Os excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados entre glicerol, propilenoglicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. Transportadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicois. Para exemplos de transportadores, estabilizantes e adjuvantes, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W.
Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990). As composições também podem incluir estabilizantes e conservantes.
[00119] Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para tratar um distúrbio ou doença especificada ou, alternativamente, para obter uma resposta farmacológica ao tratar um distúrbio ou doença. Métodos para determinar os meios mais eficazes e a dosagem de administração podem variar com a composição usada para a terapia, a finalidade da terapia, a célula alvo sendo tratada e o indivíduo que está sendo tratado. As dosagens de tratamento geralmente podem ser tituladas para otimizar a segurança e a eficácia.
Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dosagem e o padrão de utilização selecionados pelo médico responsável pelo tratamento. As formulações de dosagem adequadas e os métodos de administração dos agentes podem ser facilmente determinados por aqueles versados na técnica. Por exemplo, a composição é administrada em cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg. Quando os compostos aqui descritos são coadministrados com um outro agente ou terapia, a quantidade eficaz pode ser menor do que quando o agente é usado sozinho.
[00120] A presente invenção também fornece as composições descritas acima para administração intranasal.
Como tal, as composições podem ainda compreender um intensificador de permeação. Southall et al. Developments in Nasal Drug Delivery, 2000. As presentes composições podem ser administradas de maneira nasal em uma forma líquida tal como uma solução, uma emulsão, uma suspensão, gotas ou em uma forma sólida tal como um pó, gel ou unguento. Dispositivos para distribuir medicamentos de maneira intranasal são bem conhecidos na técnica. A administração nasal de fármacos pode ser realizada utilizando-se dispositivos incluindo, mas não se limitando a, inaladores intranasais, dispositivos de aspersão intranasal, atomizadores, frascos de spray nasal, recipientes de dose unitária, bombas, extratores, frascos de compressão, nebulizadores, inaladores dosimetrados (MDI), inaladores de dose pressurizada, insufladores e dispositivos bidirecionais. O dispositivo de administração nasal pode ser dosado para administrar uma precisa quantidade eficaz de dosagem para a cavidade nasal. O dispositivo de aplicação nasal pode ser para a aplicação de uma unidade ou para aplicação de múltiplas unidades. Em um exemplo específico, o Atomizador Eletrônico ViaNase da Kurve Technology (Bethell, Washington) pode ser usado nesta invenção (http://www.kurvetec.com). Os compostos da presente invenção podem também ser aplicados através de um tubo, um cateter, uma seringa, uma cauda, uma compressa, um tampão nasal ou por infusão submucosa. Publicações de Patentes US nºs 2004090326275, 20090291894, 20090281522 e
20090317377.
[00121] As presentes composições podem ser formuladas como aerossois utilizando procedimentos padrões.
O monoterpeno (ou sesquiterpeno) e/ou pelo menos um agente terapêutico podem ser formulados com ou sem solventes e formulados com ou sem transportadores. A formulação pode ser uma solução ou pode ser uma emulsão aquosa com um ou mais tensoativos. Por exemplo, uma pulverização para aerossol pode ser gerada a partir de um recipiente pressurizado com um propelente adequado como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, hidrocarbonos, ar comprimido, nitrogênio, dióxido de carbono ou outro gás adequado. A unidade de dosagem pode ser determinada pela provisão de uma válvula para a aplicação de uma quantidade medida.
Bomba de dispensadores de pulverização podem distribuir uma dose medida ou uma dose contendo um tamanho específico de partícula ou gotícula. Como aqui usado, o termo "aerossol" refere-se a uma suspensão de partículas sólidas finas ou gotículas de solução líquida em um gás. Especificamente, o aerossol inclui uma suspensão à base de gás de gotículas de um monoterpeno (ou sesquiterpeno), como pode ser produzido em qualquer dispositivo adequado, tal como um MDI, um nebulizador ou um pulverizador. O aerossol também inclui uma composição de pó seco da composição da presente invenção suspensa em ar ou outro gás carreador. Gonda (1990) Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6:273-313. Raeburn et al., (1992) Pharmacol. Toxicol.
Methods 27:143-159.
[00122] As presentes composições podem ser liberadas à cavidade nasal como um pó em uma forma como microesferas liberadas por um insuflador nasal. As presentes composições podem ser absorvidas por uma superfície sólida, por exemplo, um transportador. O pó ou microesferas podem ser administrados em uma forma seca, dispensável em ar. O pó ou microesferas podem ser armazenados em um recipiente do insuflador. Alternativamente, o pó ou microesferas podem ser preenchidos em uma cápsula, tal como uma cápsula de gelatina, ou outra unidade de dose única adaptada para administração nasal.
[00123] A composição farmacêutica pode ser liberada à cavidade nasal por colocação direta da composição na cavidade nasal, por exemplo, na forma de um gel, um unguento, uma emulsão nasal, uma loção, um creme, um tampão nasal, um gotejador ou uma tira bioadesiva. Em certas modalidades, pode ser desejável prolongar o tempo de residência da composição farmacêutica na cavidade nasal, por exemplo, para aumentar a absorção. Assim, a composição farmacêutica pode opcionalmente ser formulada com um polímero bioadesivo, uma goma (por exemplo, goma xantana), quitosana (por exemplo, polissacarídeo catiônico altamente purificado), pectina (ou qualquer carboidrato que espesse como um gel ou emulsificante quando aplicado à mucosa nasal), uma microesfera (por exemplo, amido, albumina, dextrano, ciclodextrina), gelatina, um lipossoma, carbâmero, álcool polivinílico, alginato, acácia, quitosanas e/ou celulose (por exemplo, metil ou propil; hidroxila ou carbóxi; carbóximetil ou hidroxilpropil).
[00124] A composição pode ser administrada por inalação oral no trato respiratório, isto é, os pulmões.
[00125] Sistemas de distribuição típicos para agentes inaláveis incluem inaladores de nebulizador, inaladores de pó seco (DPI) e inaladores dosimetrados (MDI).
[00126] Dispositivos nebulizadores produzem uma corrente de ar de alta velocidade que leva um agente terapêutico na forma de líquido a borrifar como uma névoa.
O agente terapêutico é formulado em forma líquida, tal como uma solução ou uma suspensão de partículas de tamanho adequado. Em uma modalidade, as partículas são micronizadas. O termo "micronizado" é definido como tendo cerca de 90% ou mais das partículas com um diâmetro menor do que cerca de 10µm. Dispositivos nebulizadores adequados são providos comercialmente, por exemplo, por PARI GmbH (Starnberg, Alemanha). Outros dispositivos nebulizadores incluem Respimat (Boehringer Ingelheim) e aqueles descritos, por exemplo, nas Patentes US nºs 7,568,480 e 6,123,068 e WO 97/12687. Os monoterpenos (ou sesquiterpenos) podem ser formulados para uso em um dispositivo nebulizador como uma solução aquosa ou como uma suspensão líquida.
[00127] Dispositivos DPI administram tipicamente um agente terapêutico na forma de um pó de escoamento livre que pode ser disperso no fluxo de ar de um paciente durante a inspiração. Dispositivos DPI que usam uma fonte de energia externa também podem ser usados na presente invenção. A fim de se obter um pó de escoamento livre, o agente terapêutico pode ser formulado com um excipiente adequado (por exemplo, lactose). Uma formulação de pó seco pode ser feita, por exemplo, pela combinação de lactose seca tendo um tamanho de partícula entre cerca de 1µm e 100µm com partículas micronizadas dos monoterpenos (ou sesquiterpenos) e mistura seca. Alternativamente, o monoterpeno pode ser formulado sem excipientes. A formulação é carregada em um distribuidor de pó seco ou em cartuchos ou cápsulas de inalação para uso com um dispositivo de aplicação de pó seco. Exemplos de dispositivos DPI providos comercialmente incluem Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.) (ver, por exemplo, patente US nº 5,035,237); Diskus (GlaxoSmithKline) (ver, por exemplo, patente US nº 6,378,519; Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, Del.) (ver, por exemplo, patente US nº 4,524,769); e Rotahaler (GlaxoSmithKline) (ver, por exemplo, Patente US nº 4,353,365). Outros exemplos de dispositivos DPI adequados são descritos nas Patentes US nºs 5,415,162, 5,239,993, e 5,715,810 e suas referências.
[00128] Dispositivos de MDI descarregam tipicamente uma quantidade medida de agente terapêutico utilizando gás propelente comprimido. Formulações para administração de MDI incluem uma solução ou suspensão de ingrediente ativo em um propelente liquefeito. Exemplos de propelentes incluem hidrofluoalcanos (HFA), tais como 1,1,1,2- tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propano, (HFA 227), e clorofluorocarbonos, como CCI3F.
Componentes adicionais de formulações HFA para administração de MDI incluem co-solventes, tais como etanol, pentano, água; e tensoativos, tais como trioleato de sorbitano, ácido oléico, lecitina e glicerina. (Ver, por exemplo, a Patente US nº 5,225,183, EP 0717987 e WO 92/22286). A formulação é carregada em uma lata de aerossol, que forma uma porção de um dispositivo MDI.
Exemplos de dispositivos MDI desenvolvidos especificamente para uso com propelentes HFA são providos nas Patentes US nºs 6,006,745 e 6,143,227. Para exemplos de processos de preparação de formulações e dispositivos adequados para a dosagem de inalação ver Patentes US nºs 6,268,533, 5,983,956, 5,874,063, e 6,221,398 e WO 99/53901, WO 00/61108, WO 99/55319 e WO 00/30614.
[00129] Os monoterpenos (ou sesquiterpenos) e/ou pelo menos um agente terapêutico podem ser encapsulados em lipossomas ou microcápsulas para administração através de inalação. Um lipossoma é uma vesícula composta de uma membrana de bicamadas lipídicas e um interior aquoso. A membrana de lipídeo pode ser feita de fosfolipídeos, exemplos dos quais incluem fosfatidilcolina, tal como lecitina e lisolecitina; fosfolípidos ácidos tais como fosfatidilserina e fosfatidilglicerol; e esfingofosfolipídios, tais como fosfatidiletanolamina e esfingomielina. Alternativamente, colesterol pode ser adicionado. Uma microcápsula é uma partícula revestida com um material de revestimento. Por exemplo, o material de revestimento pode consistir em uma mistura de um polímero formador de película, um plastificante hidrofóbico, um agente de ativação de superfície e/ou um polímero contendo nitrogênio lubrificante. Patentes US nº 6,313,176 e 7,563,768.
[00130] Visto sua capacidade para facilmente penetrar a derme, monoterpenos também podem ser usados sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico através de aplicação tópica. Como um agente de distribuição transdérmico, monoterpenos também podem ser usados em combinação com analgésicos narcóticos ou para liberação transdérmica de medicação para dor.
[00131] Esta invenção também fornece as composições como descrito acima para administração ocular. Como tal, as composições podem também compreender um intensificador de permeação. Para a administração ocular, as composições descritas aqui podem ser formuladas como uma solução, emulsão, suspensão, etc. Uma variedade de transportadores adequados para a administração de compostos no olho é conhecida na técnica. Exemplos não limitantes específicos são descritos nas Patentes US nºs 6,261,547; 6,197,934; 6,056,950; 5,800,807; 5,776,445; 5,698,219; 5,521,222; 5,403,841; 5,077,033; 4,882,150; e 4,738,851.
[00132] As presentes composições podem ser administradas por um curto ou prolongado período de tempo.
As presentes composições podem ser administradas a um mamífero, preferivelmente um ser humano. Mamíferos incluem, mas não são limitados a, roedores, ratos, coelhos, simiiformes, bovinos, ovinos, porcinos, caninos, felinos, animais de fazenda, animais relacionados ao esporte, animais de estimação, equinos, e primatas.
[00133] O dispositivo para administração intranasal podem ser um dispositivo de pulverização intranasal, um atomizador, um nebulizador, um inalador dosimetrado (MDI), um inalador de dose pressurizada, um insuflador, um inalador intranasal, um frasco de spray nasal, um recipiente de dose unitária, uma bomba, um gotejador, um frasco pulverizador ou um dispositivo bidirecional.
[00134] Os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.
[00135] A invenção também fornece um método para inibir o crescimento de uma célula in vitro, ex vivo ou in vivo, onde uma célula, tal como uma célula cancerosa, é posta em contato com uma quantidade eficaz do monoterpeno (ou sesquiterpeno) como aqui descrito. As presentes composições e métodos podem ser usados para inibir o crescimento de uma célula que é resistente a um agente quimioterapêutico. Por exemplo, as presentes composições e métodos podem ser usados para inibir o crescimento de uma célula resistente a temozolomida.
[00136] Células ou tecido patológicos, tais como células hiperproliferativas ou tecido podem ser tratados pelo contato das células ou tecido com uma quantidade eficaz da presente composição. As células, tais como células de câncer, podem ser células de câncer primário ou podem ser células cultivadas disponíveis de bancos de tecido tais como American Type Culture Collection (ATCC).
As células patológicas podem ser células de um câncer sistêmico, gliomas, meningiomas, adenomas da pituitária, ou uma metástase do SCN de um câncer sistêmico, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de mama, câncer hematopoiética ou câncer de ovário. As células podem ser de um vertebrado, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano. Publicação de Patente US nº 2004/0087651. Balassiano, et al. (2002) Intern. J. Mol.
Med. 10:785-788. Thorne, et al. (2004) Neuroscience 127:481-496. Fernandes, et al. (2005) Oncology Reports 13:943-947. Da Fonseca, et al. (2008) Surgical Neurology 70:259267. Da Fonseca, et al. (2008) Arch. Immunol. Ther.
Exp. 56:267-276. Hashizume, et al. (2008) Neuroncology 10: 112-120.
[00137] Células estaminais cancerígenas (CSCs) ou células de iniciação de tumor são células imaturas com características de células estaminais tais como auto- renovação. Entretanto, a auto-renovação é exacerbada em CSCs. Reya et al., Stem cells, cancer, and câncer stem cells. Nature. 2001, 414(6859):105-11. Adicionalmente, glioma CSCs são resistentes à quimioterapia e radioterapia.
Bao et al., Glioma stem cells promote radioresistance by preferencial activation of the DNA response. Nature. 2006, 444(7120):756-60. Rich et al., Chemotherapy and cancer stem cells. Cell Stem Cell. 2007;1(4):353-5. As presentes composições e métodos podem ser usados para inibir o crescimento de uma célula estaminal cancerígena, incluindo, mas não limitado a, uma célula estaminal cancerígena de glioblastoma.
[00138] Os seguintes exemplos são apresentados somente para fins ilustrativos e não são limitantes da invenção.
Exemplo 1 Células T CAR humanas ministradas ao cérebro e aos tumores mediadas por NEO100 Preparação de Células T CAR Humanas
[00139] As células T CAR humanas (CD19 e Lym-1) foram fornecidos por Dr. Epstein (USC). Receptores de antígeno quimérico (CARs) são moléculas sintéticas contendo 3 módulos distintos: um local de reconhecimento com base em anticorpo extracelular; um módulo transmembranar que fixa a molécula na membrana celular; e um domínio de sinalização intracelular quimérico que transmite o sinal de ativação.
Jensen et al., Designing chimeric antigen receptors to effectively and safely target tumors. Curr. Opin. Immunol.
2015, 33,9-15. Células T CAR tendo como alvo CD19 alcançaram resultados impressionantes no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) reincidente ou refratária (R/R). Ruella et al., Dual CD19 and CD123 targeting prevents antigen-loss relapses after CD19-directed immunotherapies. J. Clin. Invest. 2016, 126, (10), 3814-3826. Maude et al., CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015, 125, (26) 4017-23. Grupp et al., Durable Remissions in Children with Relapsed/Refractory ALL Treated with T Cells Engineered with a CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor (CTL019). Blood 2015, 126, (23), 681-681. Lym-1, um anticorpo monoclonal de IgG2a de roedor, foi gerado pela imunização de camundongos com núcleos isolados de células de linfoma de Raji. Epstein et al., Two new monoclonal antibodies, Lym-1 and Lym-2, reactive with human B-lymphocyted and derived tumors, with immunodiagnostic and immunotherapeutic potential. Cancer Res. 1987, 47, (3), 830-40. Lym-1 se liga a um epítopo conformacional descontínuo sobre vários subtipos de HLA-DR com uma maior afinidade de ligação para células B malignas do que para células B normais. Rose et al., Critical Lym-1 binding residues on polymorphic HLA-DR molecules. Mol immunol 1999, 36, (11-12), 789-97. Como mostrado na Figura 1, a representação esquemática de construções CAR Lym-1 e CAR CD19 (FMC 63).
[00140] 2 milhões de células CD19 e T CAR Lym-1 humanas que foram suspensas em solução salina 0,9% de trabalho para serem usadas para a injeção IV com e sem NEO100 intracardíaco.
Punção intracardíaca para NEO100
[00141] Preparação da solução de trabalho para injeção intracardíaca de NEO100: NEO100 3% suspenso em solução salina 0,9%.
Procedimentos Padrão de Operação para Punção Intracardíaca Guiada por Ultrassom
[00142] Brevemente, os animais foram anestesiados com gás isoflurano 2% e fixados sobre a plataforma de punção intracardíaca. Para penetrar a agulha da seringa no espaço intercostal prontamente através da pele e camadas de músculo no ventrículo esquerdo sob a orientação de imagem de ultrassom.
[00143] Uma indicação de inserção bem-sucedida da agulha no ventrículo esquerdo é o refluxo de sangue arterial fresco (cor rosa em contraste com sangue venoso vermelho escuro) na seringa. 40µl de NEO100 3% em solução salina foi injetado lentamente para aplicação intracardíaca completa. A injeção direta de células no coração poderia causar microinterações locais se as células estiverem aglomeradas durante s injeção, hemopericárdio e morte como consequência. Isso é o porquê injeções guiadas por ultrassons com uma pequena agulha 30G são importantes para minimizar estes efeitos adversos potenciais, (1) permitindo a visualização do trato da agulha para assegurar que a agulha entre no ventrículo esquerdo e (2) monitorando subsequentemente o coração através não só de ECG mas pela visualização do funcionamento da parede do coração após a injeção. O calibre fino da agulha garante que as células não estejam aglomeradas quando as células são injetadas através de punção intracardíaca.
Confirmação da Injeção Intracardíaca
[00144] Uma indicação de inserção bem-sucedida da agulha no ventrículo esquerdo é o refluxo de sangue arterial fresco (cor rosa em contraste com sangue venoso vermelho escuro) na seringa.
[00145] Imediatamente após o término da injeção de NEO100, 2 milhões de células T CAR humanas em 40µl de PBS foram injetados através de cateter de veia caudal pré- revestido com solução salina. Para evitar os possíveis efeitos adversos acima mencionados pela injeção direta de células através de aplicação intracardíaca, estabelecemos procedimentos de 2 etapas para o estudo.
[00146] Etapa 1: 40 µl de NEO100 3% em solução salina foi injetado lentamente para aplicação intracardíaca completa. Este procedimento permite que NEO100 exerça a função de disrupção da BHE.
[00147] Etapa 2: 2 milhões de células T CAR foram injetados por IV através de cateter de veia caudal.
Avaliação da Propagação de Células T CAR por IHC e Imagens Confocais
[00148] Perfusão Cerebral - De modo a excluir o resíduo deixado sobre dentro do vaso sanguíneo após eutanásia, os animais foram perfundidos com 10 ml de solução salina normal a 0,9% através de ventrículo esquerdo para lavar o sangue. Então, o cérebro foi removido, enterrado em OCT, e armazenadas em -80°C para posterior análise.
[00149] Imagens Confocais - 8 µM de seções congeladas frescas foram feitas pela máquina de criostase e colocadas sobre microlâminas. A sobrelâmina foi montado sobre a seção cerebral por meio de montagem DAPI antes de exame Confocal.
[00150] Coloração IHC – Procedimentos padrão de coloração IHC foram adotados para detectar a penetração de células T CAR humanas dentro do cérebro e do tumor formado (glioma de camundongo GL261). O anticorpo primário, anticorpo Anti-CD3 Humano (CD3ε (D7A6E™) XP® Rabbit mAb(#85061)) (Cell Signaling, Boston, MA), foi usado para identificar células CD3 positivas derivadas humano (conforme mostrado na Figura 2).
Estudo do modelo animal de glioma de camundongo singênico em ratos C57 BL/6
[00151] 100,000 células de glioma de camundongo GL261 foram injetadas intracranialmente em ratos C57 BL/6 imunocompetentes. 3 semanas após a injeção das células tumorais, ratos com tumores cerebrais foram injetados com 2 milhões de células T CAR humanas (anti-CD19 e Lym-1) por aplicação intravenosa (IV) e por uma combinação intracardíaca (IC) e IV. Os ratos tratados foram submetidos à eutanásia 6h após as intervenções. Para aplicação intracardíaca: 2 milhões de células anti-CD19 ou T CAR Lym- 1 foram introduzidas por injeção IV após a injeção intracardíaca de NEO100 3% em PBS. Para aplicação intravenosa: 2 milhões de células anti-CD19 ou T CAR Lym-1 foram suspensas em 40 µl de PBS injetado através da veia caudal.
[00152] O cérebro foi perfundido com solução salina a 0,9%, removido e armazenado a -80°C para posterior análise.
[00153] Anticorpos aplicados para o teste incluem anticorpo de controle para coloração negativa: Rabbit (DA1E) mAb IgG Isotype, e anticorpo usado para detectar células CD3 positivas in vitro e in vivo: CD3ε (D7A6E™) XP® Rabbit mAb (#85061).
Conclusão
[00154] Células CD3 positivas detectáveis não foram encontradas no cérebro normal de camundongo C57 BL/6.
[00155] Em comparação com a injeção intravenosa (IV) convencional, a injeção intracardíaca de células T CAR humanas (anti-CD 19 e Lym-1) mediada por NEO100 pode aumentar grandemente a penetração no tumor formado dentro do cérebro.
[00156] A injeção intracardíaca mediada por NEO100 3% não causa qualquer efeito adverso severo ou morte animal.
[00157] Mais células positivas CD3 foram encontradas nas partes normais do cérebro tratado por injeção intracardíaca de NEO100 do que nas amostras tratadas apenas por injeção IV.
Exemplo 2 Eficácia da terapêutica mediada por anticorpo anti-camundongo PD-1 em ratos C57 BL/6 portando glioma de camundongo singênico intracraniano (GL261)
[00158] 100,000 células de glioma de camundongo GL261 foram injetadas intracranialmente em ratos, C57 BL/6, imunocompetentes. 7 dias após a injeção, os camundongos foram divididos aleatoriamente em 4 grupos experimentais, e iniciaram o tratamento no mesmo dia.
• Grupo 1. Controle: IV e Injeção Intracardíaca de 40µl de solução salina (5).
• Grupo 2. Ratos tratados com anticorpos: IV de 40µl de anticorpo anti-camundongo PD1 na dose de 2,5mg/kg (5).
• Grupo 3. Ratos tratados com NEO100: Injeção intracardíaca de 40µl de NEO100 5% (5).
• Grupo 4. Ratos tratados com combinação de NEO100 e anticorpos: Intracardíaca de 40µl de NEO100 5%, seguido por IV de 40µl de Anti-PD na dose de 2,5mg/kg (6).
[00159] Os resultados são mostrados na Figura 3.
Demonstramos que a injeção intracardíaca de NEO100 (equivalente à injeção intra-arterial para ratos) poderia abrir a BHE para anticorpos. Nós então realizamos um modelo singênico utilizando células de glioma de camundongo GL26 implantadas intracranialmente. Os ratos foram tratados com solução salina, apenas NEO100, apenas anti-PD1 de maneira intravenosa ou NEO100 de maneira intracardíaca seguido de anti-PD1 de maneira intravenosa. Todos os ratos tratados com anti-PD1 de maneira intravenosa em combinação com NEO100 ainda estão vivos, enquanto todos os do grupo de controle estão mortos exceto por um rato que recebeu anti- PD1 de maneira intravenosa.
[00160] O álcool perílico pode ser administrado através da artéria femoral (como por angiografia cerebral) utilizando neurorradiologia intervencionista.
Análise estatística
[00161] Os dados de sobrevivência animal foram plotados utilizando o método de Kaplan-Meier. ANOVA de uma via foi usada para o teste global para diferenças.
Comparações agrupadas foram realizadas utilizando-se o método de Tukey de ajuste para múltiplas comparações. O teste de Logrank (Mantel-Cox) foi aplicado para a comparação das curvas de sobrevivência. Um resultado da avaliação estatística de p<0,05 foi considerado significativo.
• Controle vs IC de NEO100+IV de anti-camundongo PD-1: * * * P < 0,0003 • Controle vs IV de anti-camundongo PD-1: ns, p = 0,31 • IV de anti-camundongo PD-1 vs IC de NEO100+IV de anti- camundongo: * * P < 0,005 • Controle vs IC de NEO100: ns, p = 0,397 Example 3
[00162] Demonstramos que NEO100 pode ser aplicado através de um modelo BHE in vitro, e transientemente permite que anticorpos marcados cruzem transitoriamente por tal (Figuras 4A-4D).
[00163] Experimentos foram conduzidos para estudar se o álcool perílico (por exemplo, NEO100) pode ser usado por ministração intra-arterial para romper transitoriamente a BHE, permitindo que previamente não permeáveis moléculas pequenas ou grandes penetrem no cérebro.
[00164] Administração de álcool perílico (por exemplo, NEO100) pode incluir injeção intra-cardíaca (injeção intra-arterial em rato) e infusão intravenosa.
[00165] Formulações incluem NEO100 10% (27,5mL de Glicerol + 27,5 ml de Etanol + 3,0 ml de NEO100).
[00166] Perfusão cerebral - Antes da eutanásia, os animais de teste foram perfundidos por solução salina normal a 0,9% através do ventrículo esquerdo. O cérebro foi removido e enterrado em OCT, e armazenado em -80°C para posterior análise.
[00167] Punção Intracardíaca Guiada por Ultrassom – Brevemente, os animais foram anestesiados utilizando-se gás de isoflurano 2% e fixados na plataforma para perfuração intracardíaca. Para penetrar a agulha da seringa no espaço intercostal prontamente através da pele e camadas de músculo no ventrículo esquerdo sob a orientação de imagem de ultrassom. Uma indicação de inserção bem-sucedida da agulha no ventrículo esquerdo é o refluxo de sangue arterial fresco (cor rosa em contraste com sangue venoso vermelho escuro) na seringa.
[00168] Azul de Evans é um corante Azo que tenha uma afinidade muito alta para soroalbumina. O extravasamento de albumina colorida da circulação pôde ser visualizado.
[00169] NEO100 foi ministrado via injeção intracardíaca (ventrículo esquerdo) para determinar se existe absorção aumentada de Azul de Evans, de uma molécula pequena não-permeável da BHE (dopamina) ou de anticorpos no cérebro. A figura 5A mostra a injeção intracardíaca (IC) de misturas de NEO100 e Azul de Evans (EB) 2%. Uma concentração diferente de NE0100 (40µl em solução salina a 0,9%) foi testada através de punção intracardíaca, seguida pela imediata aplicação intravenosa de Azul de Evans 2% (40 µl em volume). O cérebro foi removido após a perfusão. Os resultados mostram que NEO100 em diluição de 1:1000 (6,5mM 40µl) é ainda eficaz para causa distúrbio à BHE.
[00170] A figura 5B mostra EB penetrando no cérebro após NEO100 aplicado por IC (injeção intracardíaca) ou injeção IV.
[00171] Grupos experimentais incluem: • Apenas IC de EB 2% • IC de etanol 20% + EB 2% • IC de etanol 2% + EB 2% + NEO100 5% • IC de etanol 20% + NEO1005%, seguido por injeção de EB 2% na veia caudal
• IV de etanol 20% + EB 2% + NEO100 5% • IV de etanol 20% + EB 2%
[00172] A figura 6 demonstra que a junção de oclusão vem sido dramaticamente violada no cérebro tratado com injeção intracardíaca de NEO100 5% quando comparada àquela no cérebro normal.
[00173] O tratamento farmacológico de mal de Parkinson (PD) é majoritariamente sintomático baseada em terapia de substituição de dopamina (DA), visto que exógeno DA e outras catecolaminas não podem ser administradas devido a sua fraca penetração na BHE. Dopamina é um fármaco hidrofílico solúvel em água que não satisfaz as características de uma substância que pode entrar no cérebro por penetração pela BHE.
[00174] A figura 7 mostra a ministração de dopamina mediada por NEO100 através da barreira hematoencefálica violada.
[00175] A figura 8 mostra a medição do tempo de abertura e fechamento da BHE. O rato imunocompetente C57 BL/6 foi injetado com NEO100 5% (v/v) através de punção intracardíaca (IC), seguido por injeção intravenosa de Azul de Evans 2% em momentos temporais diferentes, tal como 0, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas e 4 horas após a injeção de IC.
[00176] O procedimento experimental incluiu:
1. Injeção Intracardíaca (IC): NEO100 5%.
2. Seguida por injeção intravenosa (IV) de EB 2% em tempos diferentes.
3. Os animais do teste tiveram eutanásia concedida uma hora após a injeção IV.
[00177] A figura 9 mostra a ministração de anticorpo IgG anti-camundongo (IgG anti-camundongo de coelho H&L (Texas Red) - Ab6726) na ausência ou presença de álcool perílico.
[00178] A figura 10 mostra a ministração de anticorpo anti-PD-1 (anticorpo monoclonal (J43) anti- camundongo de hamster armênico CD279 (PD-1)) na ausência ou presença de álcool perílico. PD-L1 liga-se a PD-1 e inibe a morte de células T por células de tumor. Bloquear PD-L1 ou PD-1 permite a morte de células T por células de tumor.
[00179] NEO100 é seguro para administração intra- arterial.
Exemplo 4 Células T CAR humanas (CAR Lym-1) mediadas por NEO100 ministradas no tratamento de xenoenxertos de linfoma intracraniano de Raji em ratos NSG (a) Xenoenxertos de linfoma intracraniano:
[00180] 50,000 (5x104) células B humanas de linfoma, Raji's-Luc/GFP, foram injetadas por intracranialmente em ratos NSG.
(b) Confirmação do aumento da absorção do tumor:
[00181] 5 dias após a injeção de células de tumor, a formação de imagens ópticas foi realizada para confirmar o aumento da absorção do tumor (100% de aumento da absorção de tumor).
(c) Iniciação de infusão de T CAR através de um cateter de veia caudal e NEO100 intracardíaco (IC):
[00182] Houve 3 grupos experimentais: Controle; (2) IV de T CAR (5x10e6); (3) IV de T CAR (5x10e6) + IC de NEO100 (0,3% v/v = 492µM) (d) Monitoramento de ratos NSG portadores de linfoma IC:
[00183] Peso corporal foi monitorado para a condição física dos camundongos durante o tratamento. O crescimento do tumor foi monitorado pela formação de imagens ópticas.
(e) Sobrevivência Animal (Curva de Kaplan-Meier)
[00184] Como é evidente pelas curvas de sobrevivência (Figure 11), os ratos do controle, isto é, ratos injetados com células B humanas de linfoma, morreram dentro de 15-20 dias após injeção, enquanto ratos injetados com células T CAR Lym-1 mais NEO100 sobreviveram (P=0,0029).
Example 5
[00185] POH será colocado em um inalador intranasal (por exemplo, o Atomizador Eletrônico ViaNase da Kurve Technology (Bethell, Washington)). O sistema de ministração intranasal de Kurve Technology é capaz de ministrar com precisão um volume de fármaco predeterminado (por exemplo, de 0,2-6 mL). O dispositivo é carregado e limpo da mesma maneira que um nebulizador pulmonar. O dispositivo pode ministrar a droga à região olfativa em testes de bancada, em animais e seres humanos.
[00186] Ratos machos nu/nu atímicos (6-8 semanas de idade) serão utilizados para esta pesquisa. Modelo de glioma subcutâneo/intracraniano de roedores pode ser estabelecido conforme segue-se. Ratos atímicos de seis a oito semanas de idade serão anestesiados com injeções intraperitoneais de cetamina (80 mg/kg) e xilazina (10mg/kg). Para o modelo de glioma intracraniano, os ratos são colocados em uma estrutura para cabeça estereotática (Harvard Apparatus) e anestésico local (0,2cc de xilocaína 0,25%) é injetado no couro cabeludo frontal direito. Uma lâmina de faca é usada para fazer uma pequena incisão e uma broca de perfuração é usada para fazer uma pequena abertura no crânio frontal direito no nível das suturas coronais.
Células de glioma (1X105 células/10 µl), por exemplo, células de glioma humano U-87, serão carregadas em uma seringa Hamilton calibrada. A ponta da agulha será colocada precisamente no lóbulo frontal direito do rato e as células serão lentamente injetadas com o uso de um comando de controle da seringa Hamilton. Depois de finalizada a injeção, a seringa e a agulha serão removidas e a ferida fechada.
[00187] Duas semanas após a implantação cirúrgica, os ratos serão divididos em 4 grupos (6 ratos/grupo) e serão tratados, respectivamente, com: apenas gotas de solução salina (controle), POH bruto de Sigma (0,03%, 50 µl/gota, uma gota por narina), POH (purificada a mais de 98,5% de pureza; 0,03%, 50 µl/gota, uma gota por narina) e TMZ (5 mg/kg, gavagem oral). TMZ serve como o controle positivo.
[00188] Os cérebros serão colhidos e o tamanho do tumor determinado. As curvas de sobrevivência serão construídas seguindo os ratos até que eles desenvolvam déficits neurológicos. Nossa experiência foi de que a sobrevivência é de cerca de quatro semanas depois da implantação para ratos não tratados e de até 8 semanas para ratos tratados com TMZ.
[00189] Utilizaremos também um modelo de rato singênico imunocompetente onde células de glioma de rato RG2 (1X105 células/10µl) serão implantadas no lóbulo frontal direito de ratos Fisher 344. Os ratos serão divididos nos mesmos 4 grupos como acima. Observaremos também as propriedades anti-invasão de POH usando o modelo RG2 de rato porque as células RG2 podem migrar livremente e, assim, invadir no parênquima do rato.
Exemplo 6
[00190] Em uma pesquisa clínica recente no Brasil, a liberação intranasal de álcool perílico em pacientes com gliomas malignos recorrentes resultou em regressão ou estabilização da doença, com 50% dos 140 pacientes tratados obtendo um período livre de progressão de 6 meses e vários pacientes aproveitando tanto quanto 3 anos de remissão da doença. Além disso, efeitos colaterais do tratamento foram quase não existentes. Da Fonseca et al. Correlation of tumor topography and peritumoral edema of recurrent malignant gliomas with therapeutic response to intranasal administration of perillyl alcohol. Invest New Drugs 2009, Jan. 13.
[00191] Administraremos o POH purificado (tendo pureza maior do que 98,5%) de maneira nasal em pacientes que sofrem de gliomas malignos. Para investigar se o POH pode ser liberado diretamente para as células de tumor do cérebro, a distribuição do POH purificada será estudada por meio da ministração de POH rotulado por 11C aos pacientes, seguido por retirada de imagem tomográfica de emissão de positron (PET). Os pacientes serão então submetidos a um teste terapêutico limitado usando doses escalares de POH intranasal. Os pacientes receberão doses escalares em grupos de três, com cada grupo recebendo POH purificado intranasal (com pureza maior do que 98,5%) a 0,05% (p/v),
1% (p/v), 1,5% (p/v), 2% (p/v), 2,5% (p/v). 2% (p/v) é atualmente usado no Brasil. A ministração será via inalador nasal ViaNase e será dada três vezes por dia. PET Imaging Studies. Dez pacientes com glioma maligno patologicamente confirmados serão escaneados seguindo a inalação intranasal de 5-10 mCi da formulação 11C-POH utilizando um scanner Siemens Biograph TruePoint HD PET/CT. A formação de imagem estática começará 30 minutos após a inalação, utilizando a aquisição de 10 minutos em uma única posição de leito, sobrepondo o crânio. As subsequentes aquisições em série ocorrerão em intervalos de 30 minutos por 2 horas para avaliar o acúmulo progressivo no cérebro e no tumor.
Depende da complacência do paciente e níveis de atividade restante e acumulada, nós tentaremos obter imagens por mais do que 2 horas. As imagens de PET/CT co-registradas serão comparadas com o contraste de estudos de MRI intensificados em todos os pacientes para avaliar a correlação de acumulação de atividade com padrões de aumento.
[00192] O escopo da presente invenção não é limitado pelo que foi especificamente mostrado e descrito acima.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que existem alternativas adequadas para os exemplos descritos de materiais, configurações, construções e dimensões.
Numerosas referências, incluindo patentes e várias publicações, são citadas e discutidas na descrição desta invenção. A citação e discussão de tais referências é provida meramente para esclarecer a descrição da presente invenção e não é uma admissão de que qualquer referência seja técnica anterior à invenção descrita aqui. Todas as referências citadas e discutidas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[00193] Variações, modificações e outras implementações do que é descrito aqui ocorrerão àqueles versados na técnica sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Embora certas modalidades da presente invenção tenham sido mostradas e descritas, será óbvio aos versados na técnica que mudanças e modificações podem ser feitas sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção. A matéria apresentada na descrição acima e nos desenhos anexos é oferecida apenas a título de ilustração e não como uma limitação.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para administração de um agente terapêutico ao sistema nervoso central de um mamífero, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um monoterpeno antes do ou simultaneamente com o agente terapêutico.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema nervoso central é o cérebro.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o monoterpeno é álcool perilílico.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o álcool perílico é administrado intra-arterialmente.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o álcool perílico é administrado em uma dose que varia de cerca de 0,050 mg/kg a cerca de 500 mg/kg de peso corporal.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o monoterpeno é administrado de cerca de 0,2 minutos a cerca de 60 minutos antes do agente terapêutico ser administrado.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o monoterpeno é administrado de cerca de 1 minuto a cerca de 15 minutos antes do agente terapêutico ser administrado.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o monoterpeno e o agente terapêutico são administrados separadamente.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o monoterpeno e o agente terapêutico são administrados simultaneamente.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o monoterpeno e o agente terapêutico são administrados juntos em uma composição farmacêutica.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um agente quimioterapêutico.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em um agente alquilante de DNA, um inibidor da topoisomerase, um agente indutor do estresse do retículo endoplasmático, um composto de platina, um antimetabólito, um inibidor da enzima, um antagonista do receptor, um anticorpo terapêutico e combinações dos mesmos.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é dimetil-celecoxibe (DMC), irinotecano (CPT-1), temozolomida ou rolipram.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um anticorpo ou fragmento de anticorpo.
16. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é uma célula imune que expressa um receptor de antígeno quimérico.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a célula imune é uma célula T.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é uma célula CAR-T.
19. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o monoterpeno é administrado por inalação, de maneira intranasal, de maneira oral, de maneira intravenosa, de maneira subcutânea ou de maneira intramuscular.
20. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mamífero tem câncer.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor do sistema nervoso.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o tumor é um glioblastoma.
23. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente tratar o mamífero com radiação.
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CA (2) CA3225993A1 (pt)
DK (1) DK3749291T3 (pt)
WO (1) WO2019157195A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230212571A1 (en) * 2020-06-08 2023-07-06 Neonc Technologies, Inc. Compositions and methods for delivering polynucleotides
JP2023545472A (ja) * 2020-10-16 2023-10-30 ネオンク テクノロジーズ インク． Ｃｎｓ感染症の治療のためのｐｏｈとレムデシビルとの組み合わせ
US20220287986A1 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 Weijun Wang Intraarterial (IA) Application of Low Dose of Ethyl Alcohol Enables Blood-Brain Barrier (BBB) Impermeable Therapeutics Brain Entry
CN114773356B (zh) * 2022-05-16 2023-01-31 天津济坤医药科技有限公司 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508602A (en) 1974-04-01 1978-04-26 Bush Boake Allen Ltd Production of esters of perillyl alcohol
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US4811731A (en) 1985-07-30 1989-03-14 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
US6313176B1 (en) 1989-10-17 2001-11-06 Everett J. Ellinwood, Jr. Dosing method of administering deprenyl via intraoral administration or inhalation administration
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
WO1992022286A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
DK0617610T3 (da) 1991-12-18 1997-10-06 Minnesota Mining & Mfg Suspensionsaerosolformuleringer.
US5776427A (en) 1992-03-05 1998-07-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting the vasculature of solid tumors
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US5882676A (en) 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US5785991A (en) 1995-06-07 1998-07-28 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
ES2191834T3 (es) 1996-10-24 2003-09-16 Alza Corp Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos.
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6143227A (en) 1997-07-30 2000-11-07 Visteon Global Technologies, Inc. Method for injection molding an article having film covered flanges
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
EA200000956A1 (ru) 1998-04-18 2001-04-23 Глаксо Груп Лимитед Фармацевтический аэрозольный препарат
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
US6133324A (en) 1998-05-07 2000-10-17 The Regents Of The University Of California Use of perillyl alcohol in organ transplantation
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
EP1169019B1 (en) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
JP2002097137A (ja) 2000-07-19 2002-04-02 Junichi Sudo パーキンソン病の予防および／または治療剤
US7056491B2 (en) 2000-11-08 2006-06-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Monoterpenes and sesquiterpenes as chemotherapeutic and radiation sensitizers and immunomodulators
IT1320180B1 (it) 2000-12-29 2003-11-26 Hunza Di Marazzita Maria Carme Preparazioni nutrizionali e terapeutiche dotate di attivita'antiossidante ed in grado di controllare gli eccessi ponderali e
BR0107262B1 (pt) 2001-12-17 2014-04-22 Da Fonseca Clovis Orlando Pereira Composição farmacêutica inalatória
US6994083B2 (en) 2001-12-21 2006-02-07 Trudell Medical International Nebulizer apparatus and method
ITPD20020138A1 (it) 2002-05-24 2003-11-24 Matteo Bevilacqua Composizione di sostanze a base terpenica, metodo di preparazione e metodo di dispersione in ambiente della medesima.
CA2519921A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Kringle Pharma Inc. Asthma preparation
CA2534729A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1805311A2 (en) 2004-10-14 2007-07-11 Plant Research International B.V. Terpene hydroxylation
WO2007053189A2 (en) 2005-06-01 2007-05-10 Northwestern University Compositions and methods for altering immune function
JP2009506076A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順
US20140142071A1 (en) * 2005-11-22 2014-05-22 Atheronova Operations, Inc. Regression of arterial plaque
JP2007302572A (ja) 2006-05-09 2007-11-22 Pokka Corp 脳機能改善剤及びそれを含有する脳機能改善組成物
CA2694166A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Bio-Tree Systems, Inc. Blood vessel imaging and uses therefor
DK2152692T3 (en) 2007-04-11 2016-09-26 Canbas Co Ltd EXTERNAL anti-cancer activity
US8889622B2 (en) 2007-07-25 2014-11-18 Washington University Methods of inhibiting seizure in a subject
US7745670B2 (en) 2008-06-27 2010-06-29 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin-Resveratrol hybrid molecule
KR20110028457A (ko) 2008-05-21 2011-03-18 뉴로테즈 인코포레이티드 신경섬유 매듭과 연관된 신경변성 장애를 치료하는 방법
CN104523661A (zh) * 2009-02-06 2015-04-22 南加利福尼亚大学 含有单萜的治疗组合物
CN104744215B (zh) * 2010-03-03 2019-03-15 尼昂克技术公司 包含单萜的药物组合物
GB2478595B (en) 2010-03-12 2018-04-04 Gw Pharma Ltd Phytocannabinoids in the treatment of glioma
WO2013119304A2 (en) * 2011-11-21 2013-08-15 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising deuterium-enriched perillyl alcohol, iso-perillyl alcohol and derivatives thereof
CN110464718A (zh) 2010-08-27 2019-11-19 尼昂克技术公司 包含poh衍生物的药物组合物
WO2015054333A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating cancer using compositions comprising perillyl alcohol derivative
CN103517892B (zh) 2010-12-17 2016-01-27 尼昂克技术公司 使用异紫苏醇的方法和装置
WO2015151123A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Biosfered S.R.L. Process for preparing a powdered mixture of borneol and plant proteins to be used as dietary or food supplement, and related dietary or food supplement

Also Published As

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EP3749291B1 (en) 2024-01-03

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