JP2004516261A - 医薬エアゾール製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、吸入用医薬の投与のための医薬エアゾール製剤に関する。
呼吸器および鼻腔の疾患を処置するための薬物は、しばしば口もしくは鼻を介したエアゾール製剤で投与される。該エアゾール製剤を投与する、1つの広く用いられている方法は、液化噴射ガス中に細かく砕かれた粉剤として薬物の懸濁液製剤を作ることを含む。あるいは、溶液製剤は、薬物が噴射系に溶解する場合に製造され得、該噴射系は、たぶん薬物の溶解を助けるための可溶化剤や共溶媒を含む。加圧定量吸入器(pMDI)は、患者に該製剤を投与するのに通常用いられる。界面活性剤は、噴射剤中に薬物を分散させるのを助けるために、そして薬物粒子の凝集を妨げるために、そして潤滑性を改善するために、通常含まれる。溶液製剤において、界面活性剤は、薬物を溶解させるのを助けるために用いられる。クロロフルオロカーボン(CFC)噴射剤のオゾン層の破壊における関係から、CFCは、ヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤に置き換えられつつある。しかし、CFC系に通常用いられる界面活性剤の範囲は、一般的にHFA系における使用に不適切であることが分かっている。様々な代替の界面活性剤が提案されている。
【0002】
例えば、WO 92/00061 は、HFA噴射剤と共に使用するための、ポリエトキシ化された界面活性剤を公開している。WO 91/11173 は、フッ素化された界面活性剤を公開している。WO 91/14422 は、HFA噴射剤と共に使用するための、パーフルオロ化されたカルボン酸界面活性剤を公開している。WO 92/00107 は、噴射剤 134a, 1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共に、噴射剤に可溶な界面活性剤の使用を公開している。W096/19198 は、HFA噴射剤、吸入用医薬、およびC8−16脂肪酸もしくはその塩、胆汁酸塩、リン脂質、またはアルキルサッカライドである界面活性剤を含む、エアゾール製剤を公開している。
【0003】
我々は、ヒドロフルオロアルカン噴射剤系での使用に、特に適切な界面活性剤のクラスを見出した。該界面活性剤は、界面活性が高く、そしてHFA噴射剤での製剤において、分散液もしくは溶液の形成を可能にする。該界面活性剤のさらなる利点は、環境毒性が低く、そして分子量、重合度のような性質について一定の範囲を有する一群の界面活性剤を合成し得ることである。
【0004】
本発明は、ヒドロフルオロアルカン噴射剤、吸入用医薬、および界面活性剤を含み、該界面活性剤が、式I:
【化4】
[DPは、重合度の平均値であり、そして1から4の値を有し;そして
Rは、6から22個の炭素原子の鎖の長さを有するアルキル鎖またはアルキル鎖の混合物である]のアルキル−ポリグリコシド、またはその誘導体であることを特徴とする、医薬エアゾール製剤を提供する。
【0005】
アルキル鎖Rは、直鎖もしくは分枝であり得、そして例えば第1級、第2級、もしくは第3級アルコールから誘導され得る。
式Iのアルキルポリグリコシドは、ブチルエーテル、カーボネート、およびスルホコハク酸塩(エステル)を含む。
【0006】
アルキルポリグリコシドのための命名は、“純粋な界面活性剤”としてのCnGm[nは、アルキル鎖の炭素原子の数で定義され;mは首部に結合したグルコースユニットの数である]である。“純粋”という用語は、相対的なものであって、界面化学用語における程に純粋ではないが、工業用等級の界面活性剤より均質であると言う程度ものである。工業用等級の界面活性剤は、天然アルコールから誘導されるため、アルキル鎖の長さの範囲(Ca−b)によって記載される。これは、アルキル鎖の長さの範囲および重合度(d.p.)として示される、分子当たりのグルコース基の数の平均値を伴う。従って、C10−12 d.p. 1.4 は、本品中、デシルからドデシルの範囲のアルキル鎖を有し、アルキル鎖当たり平均1.4個のグルコースユニットを有する。
【0007】
アルキルポリグリコシドは、市販されている。本発明における使用に適切な市販のアルキルポリグリコシドの例は、
“Berol AG6202(登録商標)” Akzo Nobelより, 式I[式中、Rが2−エチル−1−ヘキシルグリコシドであり、そしてDPが1.6である]のアルキルポリグリコシド;
“Glucopon 215CS(登録商標)” Henkelより, 式I[式中、Rが60C8:40C10の比の、C8およびC10アルキル鎖の混合物であり;そしてDPが1.5である]のアルキルポリグリコシド;
“Montanov 68(登録商標)” SEPPICより, 式I[式中、RはC16およびC8のアルキル鎖の混合物であり、そしてDPが1.2−1.3である]のアルキルポリグリコシド;
n−ドデシル β−D−マルトシド(C12G2)は、Sigmaより市販されている;
C10 d.p. 2.7 は、Akzo−Nobelより市販されている;
C10−12 d.p.1.4 は、Henkelより市販されている;
を含む。
【0008】
噴射剤は、何れかのヒドロフルオロアルカン噴射剤であり得る。望ましい噴射剤は、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA−134a)、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA−227ea)、および HFA−134a と HFA−227ea の混合物、例えば HFA134a と HFA−227ea の密度均衡混合物を含む。
【0009】
本発明の製剤に含まれるのに適切な医薬は、何れかの吸入によって送達され得る医薬である。
適切な吸入可能な医薬は、例えばサルブタモール、テルブタリン、リミテロール(rimiterol)、フェノテロール、レプロテロール(reproterol)、アドレナリン、ピルブテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、ビトルテロール、サルメテロール、フォルモテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ブロキサテロール(broxaterol)、ピクメテロール(picumeterol)、TA−2005、およびマルブテロール(malbuterol)などの、β2−アドレナリン受容体アゴニスト;
例えば、臭化イプラトロピウムとその塩、およびチオトロピウムとその塩などの、抗コリン作動性気管支拡張剤;
例えば、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソニド、チプレダン(tipredane)、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン アセトニド、フルニソリド、モメタゾン、およびパルミチン酸ロフレポニド(rofleponide)やシクレソニド(ciclesonide)などのプレグナリンの16,17−アセタール誘導体などの、副腎皮質ステロイド;
例えば、クロモグリク酸ナトリウム、およびネドクロミル(nedocromil)ナトリウムなどの、抗アレルギー性医薬;
例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ジロートン(zileuton)などのロイコトリエン アンタゴニスト;
例えばテルフェナジン、セチリジン、ロラタジン、およびアゼタスチンなどの、抗ヒスタミン剤;
例えば、モルヒネ、コデイン、ペチジンなどの痛み制御物質;
などを含み得る。
【0010】
本発明の製剤で用いられ得る特定の化合物は:
4−ヒドロキシ−7−[2−[2−[3−(2−フェニルエトキシ)プロピルスルホニル]エチルアミノ]エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン;
4−ヒドロキシ−7−[2−[2−[3−(2−フェニルエトキシ)プロポキシ]エチルアミノ]エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−2−(フェニルエトキシ)エタンスルホンアミド;
4−ヒドロキシ−7−[2−[3−[2−[2−(1−ナフタレニル)エトキシ]エチルスルホニル]プロピルアミノ]エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン;および
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド;
およびそれらの薬学的に許容される塩、特に塩酸塩である。
【0011】
本発明の製剤に用いられ得る望ましい医薬は、フォルモテロール、テルブタリン、ブデソニド、フォルモテロール/ブデソニドの組み合わせ(例えば Symbicort (登録商標))、4−ヒドロキシ−7−[2−[2−[3−(2−フェニルエトキシ)プロポキシ]エチルアミノ]エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩、および3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミドを含む。
【0012】
医薬の組み合わせはまた、例えばフォルモテロール/ブデソニド;フォルモテロール/フルチカゾン;フォルモテロール/モメタゾン;サルメテロール/フルチカゾン;フォルモテロール/チオトロピウム塩;ザフィルルカスト/フォルモテロール;ザフィルルカスト/ブデソニド;モンテルカスト/フォルモテロール;モンテルカスト/ブデソニド;ロラタジン/モンテルカスト;およびロラタジン/ザフィルルカストを用い得る。
【0013】
さらなる組み合わせは、チオトロピウムとフルチカゾン、チオトロピウムとブデソニド、チオトロピウムとモメタゾン、モメタゾンとサルメテロール、フォルモテロールとロフレポニド、サルメテロールとブデソニド、サルメテロールとロフレポニド、およびチオトロピウムとロフレポニドを含む。
【0014】
上記の化合物は、塩、エステル、および溶媒和物(水和物)として存在し得、そして全てのこのような形態は、本発明の製剤において含まれ得る。これらは、ラセミ体、および上記の化合物の全ての立体異性体、例えば(R,R)−フォルモテロールや、22R−ブデソニドなどであり得る。
【0015】
本発明の医薬エアゾール製剤中に存在する界面活性剤の量は、製剤の全重量に対して、約0.00001重量%から約10重量%の範囲であり得る。好ましくは、存在する界面活性剤の量は、少なくとも0.001重量%である。好ましくは、存在する界面活性剤の量は、1重量%以下である。
【0016】
本発明の製剤は、製剤の全重量に対して、約0.01重量%から約10重量%の量の医薬を含み得る。好ましくは、医薬は、約0.01から約1.0重量%存在する。
【0017】
医薬は、噴射剤に溶解させうるか、または分散させ得る。医薬が噴射剤に分散するのであれば、好ましくは、医薬の多くが、400nm−10μmの、より好ましくは、400nm−6μmの、特に500nm−5μmの粒子からなる。幾つかの状態において、少なくとも0.001μmの粒子が、例えば少なくとも0.1μmの粒子が好ましい。
【0018】
好ましくは、少なくとも50%の医薬が、望ましいサイズ範囲内の粒子からなる。例えば、少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、および最も好ましくは少なくとも90%の医薬が、望ましいサイズ範囲の粒子からなる。
【0019】
本発明に用いる医薬は、望ましいサイズ範囲の粒子を製造するために、製剤に含まれる前に、加工され得る。例えば、医薬は、例えばエア・ジェット・ミル、ハンマー・ミル、ボール・ミル、またはマイクロフルイダイザーなどの適切な装置を用いて粉砕され、または微細化され得る。あるいは、望ましい粒子範囲の粒子は、例えばスプレー乾燥、または例えば超臨界液体を用いた結晶化、もしくはマイクロフルイダイゼーション(microfluidisation) もしくはホモジニゼーションなどの乳化法を介した結晶化などの制御結晶化法によって得られる。
【0020】
特定の具体的態様において、医薬粒子の表面は、例えば薬物と界面活性剤の溶液をスプレー乾燥することによって、または医薬粒子上に界面活性剤を吸着させることによって、前もって分散させて、修飾させ得る。医薬粒子の表面の修飾のためのさらなる方法はまた、凍結乾燥、マイクロフルイダイゼーション、および製粉のような方法を用いられ得る。
【0021】
他の成分は、所望により本発明の製剤に加え得る。該成分は、例えば他の薬学的に活性な薬剤、添加剤、担体、風味剤、緩衝剤、抗酸化剤、化学的安定化剤、ポリマー、および他の界面活性剤などであり得る。
本発明の製剤に含まれる付加的な成分の量は、1%(w/w)以下であり得る。
【0022】
本発明の分散液製剤は、例えばアルキルポリグリコシド界面活性剤を、加圧充填法もしくは冷充填法によって噴射剤に加え、均質化し、そして医薬を添加することによって製造され得る。得られた分散液を、均一に分散していることを確実にするために攪拌し得る。分散液製剤はまた、例えばスプレー乾燥などによって、賦形剤と共に、粒子を共製造し、混成粒子を形成させることによって製造され得る。
【0023】
本発明の溶液製剤は、アルキルポリグリコシド界面活性剤と水を、加圧充填法もしくは冷充填法によって噴射剤に加え、均質化し、そして医薬を添加することによって製造され得る。混合物を攪拌し、超音波処理し、または医薬が溶解するまで加熱する。
【0024】
本発明の製剤に用いるエアゾール缶は、例えば定量バルブで閉じられたアルミ缶などの金属缶を含み得る。特定の具体的態様において、金属缶の内側の表面は、例えばフルオロポリマーなどでコートされ得る。適切なフルオロポリマーは、PTFE、PFA、およびFEPを含む。
【0025】
本発明の製剤は、疾患の局所の処置もしくは全身の処置に有用であり、そして鼻腔を含む、下部呼吸器の上部などを介して、投与され得る。本発明はまた、治療に使用するための該製剤;呼吸管を介した疾患の処置のための医薬の製造における製剤の使用;および 治療上効果的な量の本発明の製剤を 治療が必要な患者に投与することを含む、治療が必要な患者の処置方法を提供する。
【0026】
本発明は、下記の実施例で記載される。
製剤の製法
噴射剤 HFA−134a または HFA−227ea を、口を開けた400mlのアルミ缶中で冷却(−55℃で)した。1inchのバルブで缶を閉め、噴射剤を環境温度(20℃)まで戻した。
薬物(もしくは薬物/界面活性剤の混合物)は、透明なポリエチレンテレフタレート(PET)バイアルに量り取り、非定量バルブで封をした。次いで噴射剤をバルブを介して加圧充填し、望ましい薬物の および界面活性剤の濃度とした。次いで、バイアルを超音波浴中に1分間置き、粒子の懸濁を助けた。11個の試料をこの方法で製造した。
【0027】
実施例1:
ベクロメタゾン ジプロピオネート(BDP) B.P. (SICOR) を、30mlのガラスバイアル中に量り取り(0.2g)、20mlの界面活性剤の水溶液(C12G2, 0.8g/1)を加えた。得られた懸濁液を、25℃で3時間 攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させ、薬物−界面活性剤の比を10mg 界面活性剤/g 薬物 とした。次に、懸濁液を遠心分離(15,000rpm, 20分)し、薬物−界面活性剤の粒子を、上清から分離し、50℃のオーブンで、少なくとも24時間乾燥した。製剤は、下記の濃度:
ベクロメタゾン ジプロピオネート+C12G2・・・0.2%;
HFA−134a・・・100%まで;
で、製造のパラグラフで記載したように製造した。
【0028】
実施例2:
ベクロメタゾン ジプロピオネート B.P. (SICOR) を、30mlのガラスバイアル中に量り取り(0.2g)、20mlの界面活性剤の水溶液(C12G2, 0.8g/1)を加えた。得られた懸濁液を、25℃で3時間 攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させ、薬物−界面活性剤の比を10mg 界面活性剤/g 薬物 とした。次に、懸濁液を遠心分離(15,000rpm, 20分)し、薬物−界面活性剤の粒子を、上清から分離し、50℃のオーブンで、少なくとも24時間乾燥した。製剤は、下記の濃度:
ベクロメタゾン ジプロピオネート+C12G2・・・0.2%;
HFA−227ea・・・100%まで;
で、製造のパラグラフで記載したように製造した。
【0029】
実施例3:
ベクロメタゾン ジプロピオネート B.P.(SICOR)を、30mlのガラスバイアルに量り取り(0.2g)、20mlの界面活性剤の水溶液(C10−12 d. p. 1.4, 0.8g/1)を加えた。得られた懸濁液を、25℃で3時間 攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させ、薬物−界面活性剤の比を10mg 界面活性剤/g 薬物 とした。次に、懸濁液を遠心分離(15,000rpm, 20分)し、薬物−界面活性剤の粒子を、上清から分離し、50℃のオーブンで、少なくとも24時間乾燥した。製剤は、下記の濃度:
ベクロメタゾン ジプロピオネート+C10−12 d.p. 1.4・・・0.2%;
HFA−134a・・・100%まで;
で、製法のパラグラフで記載したように製造した。
【0030】
実施例4:
ベクロメタゾン ジプロピオネート B.P.(SICOR)を、30mlのガラスバイアルに量り取り(0.2g)、20mlの界面活性剤の水溶液(C10−12 d. p. 1.4, 0.8g/1)を加えた。得られた懸濁液を、25℃で3時間 攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させ、薬物−界面活性剤の比を10mg 界面活性剤/g 薬物 とした。次に、懸濁液を遠心分離(15,000rpm, 20分)し、薬物−界面活性剤の粒子を、上清から分離し、50℃のオーブンで、少なくとも24時間乾燥した。製剤は、下記の濃度:
BDP+C10−12 d.p. 1.4・・・0.2%;
HFA−227ea・・・100%まで;
で、製法のパラグラフで記載したように製造した。
【0031】
実施例5:
硫酸サルブタモール−C12−14 d.p. 1.4の微小粒子を、7mmの気圧ノズルと合う Buechi 190 mini spray drier を用いて、スプレー乾燥によって、水溶液から製造した。0.06g/lの C12−14 d.p. 1.4の溶液中の、10%(w/v)の硫酸サルブタモールを、スプレー乾燥した。条件およびスプレー乾燥パラメーターは、
ポンプ・スピード, 5ml/分;
空気の流速, 800L/時間;
アスピレーターのレベル, 5;
入口の温度, 150℃(±5℃);
出口の温度, 80℃(5℃);
であった。物質は、乾燥後すぐに乾燥保存した。製剤は、下記の濃度:
スプレー乾燥(SD) 硫酸サルブタモール+C12−14 d.p. 1.4・・・0.08%; HFA−134a・・・100%まで;
で、製造のパラグラフで記載されたように、製造された。
【0032】
実施例6
硫酸サルブタモール−C12G2の微小粒子を、7mmの気圧ノズルと合う Buechi 190 mini spray drier を用いて、水溶液からスプレー乾燥によって製造した。0.08g/lの C12G2の溶液中の、10%(w/v)の硫酸サルブタモールをスプレー乾燥した。条件およびスプレー乾燥パラメーターは、
ポンプ・スピード, 5ml/分;
空気の流速, 800L/時間;
アスピレーター・レベル, 5;
入口の温度, 150℃(±5℃);
出口の温度, 80℃(±5℃)
であった。物質は、乾燥後すぐに乾燥保存した。製剤は、下記の濃度:
SD 硫酸サルブタモール+C12G2・・・0.08%
・・・100%まで
で、製法のパラグラフに記載されたように製造された。
【0033】
実施例7:
硫酸サルブタモールを、30mlのガラスバイアルに量り取り(0.2g)、20mlの界面活性剤のCH2Cl2溶液(C14 d.p. 1.4, 0.6g/l)を加えた。得られた懸濁液を、25℃で3時間攪拌浴中でインキュベートし、薬物の表面に界面活性剤を吸着させた。これを真空でろ過し、薬物−界面活性剤の粒子を集め、室温で一晩乾燥した。製剤を下記の濃度:
硫酸サルブタモール+C14 d.p. 1.4・・・0.08%;
HFA−134a・・・100%まで;
で、製法のパラグラフで記載されたように製造された。
【0034】
コントロール1:
製剤は、下記の濃度:
ベクロメタゾン ジプロピオネート・・・0.2%;
HFA−134a・・・100%まで;
で、製造のパラグラフに記載のように製造された。
【0035】
コントロール2:
製剤は、下記の濃度:
ベクロメタゾン ジプロピオネート・・・0.2%;
HFA−227ea・・・100%まで;
で、製造のパラグラフに記載されたように製造された。
【0036】
コントロール3:
硫酸サルブタモールの微小粒子は、7mmの気圧ノズルに合う Buechi 190 mini spray drier を用いて、水溶液からスプレー乾燥によって製造された。10%(w/v)の硫酸サルブタモールの水溶液を用いた。スプレー乾燥パラメーターは、
ポンプ・スピード, 5ml/分;
空気の流速, 800L/時間;
アスピレーター・レベル, 5;
入口の温度, 150℃(±5℃);
出口の温度, 80℃(±5℃);
であった。物質は、乾燥後すぐに乾燥保存した。製剤は、下記の濃度:
SD 硫酸サルブタモール・・・0.08%;
HFA−134a・・・100%まで;
で、製造のパラグラフで記載されたように製造された。
【0037】
コントロール4:
製剤は、下記の濃度:
硫酸サルブタモール・・・0.08%;
HFA−134a・・・100%まで;
で、製造のパラグラフに記載されたように製造された。
【0038】
下記の表は、製造された試料のリストを要約している。
【表1】
【0039】
生成物の評価:
OSCAR分析(Optical suspension characterisation)
この方法において、透明なPETバイアルで、赤外線源/検出器プローブの2つの一致したペアが検出されている。上の検出器は、懸濁液の表面の下3mmに置き、下の検出器は、バイアルの底から3mmに置いた。赤外線プローブは、懸濁液を通した光の透過における何れかの変化を検出する。測定は、上部の光のビームが放出されバイアルに射し込んだときに、自動的に始まる。次に、パーソナルコンピューターが、電圧のシグナルを処理し、光の透過のプロファイルを得る。懸濁液が安定であれば、透過されたシグナルは低いであろう。しかし、懸濁液が不安定であれば、そして沈殿するか、クリーム化するかの何れかであれば、光の透過は高いであろう。試料の沈殿もしくはクリーム化がどの程度速いかを調べる基本的な測定は、上部の検出器のシグナル(沈殿していれば)、または底部の検出器のシグナル(クリーム化していれば)が変化し、平衡状態の値に達するまでどのくらいかかるかによって分かる。さらに、シグナルの時間に伴う変動が大きければ、このことは、試料が凝集している(凝集サイズが増加している)ことを示し、そして懸濁液が不安定であることを示している。
【0040】
先の試料の結果が、下のリストに挙げている。全ての試料は、コントロール試料より、よい安定性を示す。典型的に、安定時間は、秒のタイムスケールから分のタイムスケールに増大している。APGの存在は、実質的にpMDI懸濁液の特性を改善する。試料はまた、1ヶ月の安定性データから示されるように、保存についても非常によい性質を示す。
【0041】
試料1と3(HFA−134a中、APGを伴うBDP)は、コントロール1と比較し得る。両方の場合において、懸濁液の安定性は、コントロール試料の10秒間から、APGを伴う試料では1分を越えるまで増大した。
【0042】
試料2と4(HFA−227中、APGを伴うBDP)は、コントロール2と比較し得る、安定時間は、20秒から10分を超えるまで増大する。試料2において、安定性は、60分を越え、極めて遅いクリーム化速度を示している。
【0043】
改善されたタイムスケールが異なっていたが、硫酸サルブタモール試料は、同様の傾向を示す。この場合において、改善の最も良い表示は、1ヶ月保存後のプロフィールである。始めの時間点では、APGを伴う硫酸サルブタモールの懸濁液(試料5および6− HFA−134a中、APGを伴うSD 硫酸サルブタモール)の安定性は、コントロール(コントロール3)ほどよくない。しかし、1ヶ月保存後では、コントロールは劣化するが、APGを伴って処方される懸濁液は、かなり改善されている。
【0044】
試料7(HFA−134a中、APGを伴う硫酸サルブタモール)は、コントロール7と比較し得る。再び、APGの存在が、クリーム化時間を増大させることによって懸濁液の安定性を改善し、そして特に保存後の有益な影響をもたらす。
【0045】
視覚的な評価
視覚的な評価は、OSCAR試料で行った。試料を超音波浴から除いた後、観察を行い、薬剤の懸濁液の凝集の程度を評価し、沈殿もしくはクリーム化の速度を評価した。
【表2】
【0046】
全ての系において、APGの存在は、懸濁液の性質を改善した。始めの観察は、先の表に要約されている。1ヶ月保存後、スプレー乾燥した硫酸サルブタモールは、コントロール試料(コントロール3)と比較して、一定の改善を示した。
【0047】
1ヶ月後の安定性:
【表3】
【0048】
IGC
薬物と薬物−界面活性剤粒子の表面エネルギーを、インバースガスクロマトグラフィーによって測定した。シラン化されたU型カラム(内径3mm, 長さ30cm)を、約400mgの試験粉末と共に詰め、窒素下、50℃で24時間乾燥した。粉末床は、窒素下、35℃(実験中用いた温度)で、24時間置いた。用いた試験プローブは、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、クロロホルム、CCl4、ベンゼン、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびジエチルエーテルであった。低濃度の各々の気体のプローブを含む、1mlの空気をカラムに注入した。
【0049】
APGは、粒子の表面エネルギーを著しく減少させた(スプレー乾燥した物質を除く?)。我々は、スプレー乾燥した物質と、その結果を除くべきであると考えている。改善された懸濁液の性質は、従って、表面の修飾に帰し得る。
【表4】
我々は、密度がAPG物質において変化し、そしてその結果がデータと合わないため、これを除くべきであると考えている。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例1、HFA−134a中のBDP+C12G2
【図2】実施例2、HFA−227ea中のBDP+C12G2
【図3】実施例3、HFA−134a中のBDP+C10−12 d.p. 1.4
【図4】実施例4、HFA−227ea中のBDP+C10−12 d.p. 1.4
【図5−1】実施例5、HFA−134a中のSD 硫酸サルブタモール+C12−14 d.p. 1.4
【図5−2】実施例5、HFA−134a中のSD 硫酸サルブタモール+C12−14 d.p. 1.4、1ヶ月保存後の安定性試験
【図6−1】実施例6、HFA−134a中の SD 硫酸サルブタモール+C12G2
【図6−2】実施例6、HFA−134a中の SD 硫酸サルブタモール+C12G2、1ヶ月保存後の安定性試験
【図7−1】実施例7、HFA−134a中の硫酸サルブタモール+C14 d.p. 1.4
【図7−2】実施例7、HFA−134a中の硫酸サルブタモール+C14 d.p. 1.4、1ヶ月保存後の安定性試験
【図8】コントロール1、HFA−134a中のBDP
【図9】コントロール2、HFA−227ea中のBDP
【図10】コントロール3、HFA−134a中のスプレー乾燥 硫酸サルブタモール
【図11】コントロール3、HFA−134a中のスプレー乾燥 硫酸サルブタモール、1ヶ月保存後の安定性試験
【図12−1】コントロール4、HFA−134a中の硫酸サルブタモール
【図12−2】コントロール4、HFA−134a中の硫酸サルブタモール、1ヶ月保存後の安定性試験
Claims (11)
- 式中、
Rが2−エチル−1−ヘキシルグリコシドであり、かつDPが1.6である;
RがC8アルキル鎖とC10アルキル鎖の混合物であって、その比が60 C8:40 C10であり、かつDPが1.5である;
RがC16アルキル鎖とC8アルキル鎖の混合物であり、かつDPが1.2−1.3である;または
RがC20アルキル鎖とC22アルキル鎖の混合物であり、かつDPが1.2−1.3であるアルキルポリグリコシドか、
またはアルキルポリグリコシドが、n−ドデシル β−D−マルトシド(Cl2G2)、C10 d.p. 2.7、またはC10−12 d.p. 1.4とC12−14 d.p.である、請求項1に記載の製剤。 - 噴射剤が、HFA−134a または HFA−227ea またはそれらの混合物である、請求項1または2に記載の製剤。
- 該医薬が、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作動性気管支拡張剤、またはプレグナンの16,17−アセタール誘導体である、請求項1から3の何れか1つに記載の製剤。
- 該医薬が、フォルモテロール、テルブタリン、ブデソニド、またはフォルモテロール/ブデソニドの組み合わせである、請求項1から3の何れか1つに記載の製剤。
- 該医薬が、式(I):
Aは、直鎖もしくは分枝であって、かつ−S−、−SO−、SO2−、−O−、SO2NH、NHSO2、CR6R7、フェニルメチン、−NH−、−CONH−、−NHCO−、および−NHCONH−から選択される1個もしくはそれ以上の基が、間にある または末端にあるC1−12アルキレン鎖を表し;
Zは、単環系において5個もしくは6個の原子のアリール基であって、該アリール基は、N、O、およびSから選択される1から3個の複素原子を含み得、該単環系は、任意に置換され 10個以下の原子の多環式縮合環系を形成し得、また該アリール基は、−OH、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、=O、−NR8R9、またはNO2から選択される、1個もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されているアリール基;またはN、O、およびSから選択される1から3個の複素原子を含み得、かつ −OH、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、=O、−NH2、またはNO2から選択される、1もしくはそれ以上の基によって、任意に置換されているC3−12シクロアルキル基を表し;
R1、R2、R5、R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立に、水素、またはC1−6アルキルを表し;そして
R3とR4は水素を表すか、またはR3とR4は、共に−S−、−NR8−、または−CH2−を形成する]の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体である、請求項1から3の何れか1つに記載の製剤。 - 該医薬が、
4−ヒドロキシ−7−[2−[2−[3−(2−フェニルエトキシ)プロピルスルホニル]エチルアミノ]エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン;
4−ヒドロキシ−7−[2−[2−[3−(2−フェニルエトキシ)プロポキシ]エチルアミノ]エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン;
N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−2−(フェニルエトキシ)エタンスルホンアミド;
4−ヒドロキシ−7−[2−[3−[2−[2−(1−ナフタレニル)エトキシ]エチルスルホニル]プロピルアミノ]エチル]−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン;および
3−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド;
およびその薬学的に許容される塩である、請求項1から3の何れか1つに記載の製剤。 - 該医薬が、
フォルモテロール/ブデソニド;
フォルモテロール/フルチカゾン;
フォルモテロール/モメタゾン;
サルメテロール/フルチカゾン;
フォルモテロール/チオトロピウム(tiotropium)塩;
ザフィルルカスト/フォルモテロール;
ザフィルルカスト/ブデソニド;
モンテルカスト(montelukast)/フォルモテロール;
モンテルカスト/ブデソニド;
ロラタジン/モンテルカスト;
ロラタジン/ザフィルルカスト;
チオトロピウムとフルチカゾン;
チオトロピウムとブデソニド;
チオトロピウムとモメタゾン;
モメタゾンとサルメテロール;
フォルモテロールとロフレポニド(rofleponide);
サルメテロールとブデソニド;
サルメテロールとロフレポニド;または
チオトロピウムとロフレポニド;
の組み合わせである、請求項1から3の何れか1つに記載の製剤。 - 界面活性剤の量が、少なくとも0.001重量%である、請求項1から8の何れか1つに記載の製剤。
- 医薬の量が、0.01から1.0重量%である、請求項1から9の何れか1つに記載の製剤。
- 請求項1から10の何れか1つに記載の製剤を含む、医薬エアゾール。
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