TWI468411B - 新穎３，４，４ａ，１０ｂ－四氫－１Ｈ－噻喃并［４，３－ｃ］異喹啉化合物 - Google Patents

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Description

新穎3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉化合物
本發明係關於新穎3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉化合物，其係用於製造醫藥組合物之醫藥行業中。
在國際專利申請案WO 2006027345中，將3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉化合物描述為4型磷酸二酯酶抑制劑。
現已發現，下文更詳細描述之3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉化合物具有令人驚訝且尤其有利之特性。
本發明係關於式1化合物：
其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為1-4C烷氧基、3-7C環烷氧基、3-7C環烷基甲氧基，或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，且R2　為1-4C烷氧基、3-7C環烷氧基、3-7C環烷基甲氧基，或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，R3　為經R4取代之五員雜環，且係選自吡唑-3-基、吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、四唑-2-基或四唑-5-基，其中R4為1-4C烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基甲基、丙硫基甲基或乙硫基乙基，R5　為未經取代之苯基、經R6取代之苯基或經R6及R7取代之苯基，其中R6為鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，且R7為鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，或R6與R7一起形成1-2C伸烷二氧基，或該化合物之立體異構體。
1-4C烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。
1-2C烷基為具有1至2個碳原子之直鏈烷基。實例為乙基及甲基。
1-4C烷氧基為除氧原子之外亦含有具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的基團。在此情形下可提及之具有1至4個碳原子之烷氧基為例如丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基及甲氧基。
1-2C烷氧基為除氧原子之外亦含有具有1至2個碳原子之直鏈烷基的基團。實例為乙氧基及甲氧基。
1-2C伸烷二氧基表示例如亞甲二氧基[-O-CH2 -O-]及伸乙二氧基[-O-CH2 -CH2 -O-]基團。
完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基為例如2,2,3,3,3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基，且尤其為1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基及二氟甲氧基，其中二氟甲氧基較佳。「主要」就此而言意謂1-4C烷氧基中一半以上之氫原子經氟原子置換。
完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基為例如全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基及二氟甲氧基，其中二氟甲氧基較佳。「主要」就此而言意謂1-2C烷氧基中一半以上之氫原子經氟原子置換。
3-7C環烷氧基表示環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或環庚氧基。
3-5C環烷氧基表示環丙氧基、環丁氧基或環戊氧基。
3-7C環烷基甲氧基表示環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基或環庚基甲氧基。
3-5C環烷基甲氧基表示環丙基甲氧基、環丁基甲氧基或環戊基甲氧基。
鹵素表示氟、氯、溴或碘，其中氟、氯或溴較佳。
應瞭解，在經R4取代之五員雜環R3中，取代基R4置換含有-N(H)-基團之五員雜環(諸如吡唑、咪唑、1,2,3-三唑及四唑-5-基)中-N(H)-基團之氫原子。在經R4取代之所有其他五員雜環(諸如異噁唑、1,3-噁唑、1,3-噻唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑及1,3,4-噻二唑)中，取代基R4置換連接至環碳原子之氫原子。所有五員雜環R3係經由環碳原子鍵結至分子其餘部分。此等規則之唯一例外為四唑-2-基環。在R3表示四唑-2-基之狀況下，四唑-2-基環係經由環氮原子鍵結至分子其餘部分，且R4不置換-N(H)-基團之氫原子，而置換-C(H)-基團之氫原子。
可提及之經R4取代之例示性五員雜環R3為1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-乙基-1H-咪唑-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、3-乙基-噻吩-2-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-甲基-1,3-噁唑-2-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-5-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-乙基-1,3-噁唑-5-基、3-甲基-異噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、5-乙基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫基甲基-2H-四唑-5-基，其中1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、1-乙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基較佳，且5-乙基-1,3-噁唑-2-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基或1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基尤佳。
可提及之經R6取代或經R6及R7取代之例示性苯基環為1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或2,5-二甲氧基苯基。
式1化合物中經由羰基連接至3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉環系統之6位上之苯基的部分可連接於與3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉環系統連接之鍵的鄰位、間位或對位上。較佳連接於間位或對位上，尤佳連接於對位上。
「立體異構體」作為片語「或該化合物之立體異構體」之一部分欲意謂在式1化合物中，在A表示S(O)之狀況下，存在兩種立體異構體且此兩種立體異構體均包括於本發明之範疇內(分別處於特定技術方案之範疇內)。式1化合物在位置4a及10b上之立體對稱中心處的絕對構型為固定的，且在位置4a上為R型，且在位置10b上為R型。
在一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，且R2　為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，R3　為1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-乙基-1H-咪唑-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、3-乙基-噻吩-2-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-甲基-1,3-噁唑-2-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-5-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-乙基-1,3-噁唑-5-基、3-甲基-異噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、5-乙基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫基甲基-2H-四唑-5-基，R5　為未經取代之苯基、經R6取代之苯基或經R6及R7取代之苯基，其中R6為氟、甲基或甲氧基，且R7為氟、甲基或甲氧基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，且R2　為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，R3　為1-甲基-吡唑-3-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-甲基-1,3-噁唑-2-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-5-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、3-甲基-異噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、5-乙基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫基甲基-2H-四唑-5-基，且R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為甲氧基或乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、1-乙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R5　為苯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或2,5-二甲氧基苯基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為甲氧基或乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為1-乙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為甲氧基或乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為3-甲氧基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基，R5　為1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或2,5-二甲氧基苯基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為甲氧基或乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為3-甲氧基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基或5-乙基-2H-四唑-2-基，且R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為2-乙基-2H-四唑-5-基或3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5　為1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基或2-甲氧基-5-氟苯基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為5-乙基-1,3-噁唑-2-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為5-乙基-1,3-噁唑-2-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物：
其中A、R1、R2、R3及R5如上文所定義，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中R5為未經取代之苯基，且A、R1、R2及R3如上文所定義，或該化合物之立體異構體。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A、R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中R5為未經取代之苯基，且A、R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A、R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中R5為未經取代之苯基，且A、R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A為S，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A為S，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中A為S，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中A為S，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物，其中A為S，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物，其中A為S，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物，其中A為S，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物，其中A為S，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A為S，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A為S，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中A為S，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中A為S，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物，其中A為S，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物，其中A為S，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物，其中A為S，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物，其中A為S，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S(O)，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A為S(O)2 ，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A為S(O)2 ，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中A為S(O)2 ，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中A為S(O)2 ，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物，其中A為S(O)2 ，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物，其中A為S(O)2 ，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物，其中A為S(O)2 ，且R1、R2、R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物，其中A為S(O)2 ，R5為未經取代之苯基，且R1、R2及R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A為S(O)2 ，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物，其中A為S(O)2 ，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中A為S(O)2 ，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物，其中A為S(O)2 ，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物，其中A為S(O)2 ，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物，其中A為S(O)2 ，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物，其中A為S(O)2 ，R1為乙氧基，R2為甲氧基，且R3及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物，其中A為S(O)2 ，R1為乙氧基，R2為甲氧基，R5為未經取代之苯基，且R3如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲基-1,3-噻唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲基-1,3-噻唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲基-1,3-噻唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲基-1,3-噻唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-乙基-2H-四唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-乙基-2H-四唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-乙基-2H-四唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-乙基-2H-四唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-乙基-2H-四唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-乙基-2H-四唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-乙基-2H-四唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-乙基-2H-四唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p或1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1p化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，且R1、R2及R5如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式1m化合物或其立體異構體，其中A為S、S(O)或S(O)2 ，R3為3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，R5為未經取代之苯基，且R1及R2如上文所定義。
式1化合物包括處於硫代啡啶(thiophenanthridine)環系統之位置4a及10b上之立體對稱中心。在A表示S(O)之狀況下，可在硫代啡啶環系統之位置2上出現另一立體對稱中心。位置4a及10b上之立體對稱中心處的絕對構型為固定的，且在位置4a上為R型，且在位置10b上為R型(「R」及「S」命名係根據坎-殷高-普利洛法則(rules of Cahn,Ingold and Prelog))。
因此，在A表示S或S(O)2 之狀況下，僅存在一種立體異構體。此立體異構體在立體對稱中心4a及10b處之絕對構型在位置4a上為R型且在位置10b上為R型。
在A表示S(O)之狀況下，存在兩種立體異構體。立體對稱中心2、4a及 10b處之絕對構型可為(2R,4aR,10bR)或(2S,4aR,10bR)。對於硫代啡啶環系統中之編號，參見下式1*。
本發明進一步包括上述純立體異構體以及上述立體異構體之所有混合物而與比率無關。
本發明化合物可根據反應流程1至9製備。
如反應流程1中所示，可藉由使用任何標準醯胺鍵偶合方法，諸如使用偶合劑或使用經活化之酸化合物(如酸酐或酯)使式2之苯甲酸化合物(其中A、R1及R2具有上述含義)與式3之二級胺(其中R3具有上述含義且R5為未經取代之苯基)偶合來製備式1化合物，其中A、R1、R2及R3具有上述含義，且R5為未經取代之苯基。對適合之醯胺鍵偶合方法的評述可見於例如C. A. G. N. Montalbetti,V. Falque,Tetrahedron,61(2005),10827-10852中。
式2之苯甲酸化合物之製備描述於以下反應流程6中。
可藉由使用用於移除第三丁氧羰基之標準條件，諸如在適當溶劑(諸如二噁烷或二氯甲烷)中，且必要時在陽離子清除劑(諸如苯甲醚或硫酚)存在下使用氯化氫或三氟乙酸，自相應經N-第三丁氧羰基保護之式4化合物製備式3之二級胺，其中R3具有上述之含義且R5為未經取代之苯基。用於移除第三丁氧羰基之其他替代反應條件可見於例如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York 1999中。
可藉由使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實驗部分-實例B50)與式5化合物(其中R3具有上述含義且LG表示適合之離去基，諸如鹵基，較佳為氯或溴，或甲磺醯基或甲苯磺醯基)反應來製備經N-第三丁氧羰基保護之式4化合物，其中R3具有上述含義且R5為未經取代之苯基。該反應係在適當溶劑(諸如二甲亞碸或N,N-二甲基甲醯胺)中，於鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺或三乙胺)存在下，且較佳在高溫下，較佳在100℃下進行。
4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯之製備描述於反應流程3以及本申請案之實驗部分中。
式5化合物市售可得或可根據此項技術中已知之程序或其類似程序來製備。關於製備式5化合物之其他資訊提供於本申請案之實驗部分中。
反應流程2中展示製備經N-第三丁氧羰基保護之式4化合物的替代方法，在該等化合物中R3為經R4取代之四唑-5-基環，R4具有上述含義且R5為未經取代之苯基。根據反應流程2，雜環基團R3並非如反應流程1中所示經由與式5化合物反應而引入，而是以多步驟程序形成。在第一步中，在適當溶劑(諸如氯仿、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸)中，於鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺或三乙胺)存在下，較佳在高溫下，較佳在100℃下，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實驗部分-實例B50)與氯乙腈反應，得到4-[1-(氰基甲基)-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(實驗部分-實例B14a)。可藉由在氯化三乙基銨存在下，於適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中，在高溫下，較佳在100℃下，用疊氮化鈉轉化，而使4-[1-(氰基甲基)-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之氰基轉化為相應四唑部分(4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；實驗部分-實例14b)。在後續反應步驟中，在鹼(諸如氫化鋰、氫化鈉或碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺、三乙胺)存在下，於適當溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸)中，在高溫下，較佳在40℃下，用式6化合物(其中R4具有上述含義且LG表示適合之離去基，諸如鹵基，較佳為氯或溴，或甲磺醯基或甲苯磺醯基)使互變異構化合物4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯烷基化，得到4-{1-[(2-(R4)-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯及4-{1-[(1-(R4)-1H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。
製備化合物B50之方法展示於反應流程3中。在第一步中，在適當溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸)中，於低溫下，較佳於0℃下，使3-胺基-5-苯基噻吩-2-甲酸甲酯與三光氣反應，繼而與4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯反應。在適當溶劑(諸如甲醇)中，於鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺或三乙胺)存在下，在高溫下，較佳在65℃下，用甲醇鈉處理所得4-({[2-(甲氧羰基)-5-苯基-3-噻吩基]胺甲醯基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實驗部分-實例B51)，得到4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實驗部分-實例B50)。
反應流程4中描述製備式1化合物之替代途徑，在該等化合物中A、R1、R2及R3具有上述含義且R5為未經取代之苯基。另外，流程4中所述之製備途徑尤其適於製備如下式1化合物，其中A、R1、R2及R3具有上述含義且R5為經R6取代之苯基或經R6及R7取代之苯基。
根據反應流程4，可藉由使用任何標準醯胺鍵偶合方法，諸如使用偶合劑或使用經活化之酸化合物(如酸酐或酯)，使式2之苯甲酸化合物(其中A、R1及R2具有上述含義)與式3之二級胺(其中R3具有上述含義且R5為未經取代之苯基或經R6取代之苯基或經R6及R7取代之苯基)偶合來製備式1化合物，其中A、R1、R2、R3及R5具有上述含義。
式2之苯甲酸化合物之製備描述於以下反應流程6中。
可藉由使用用於移除第三丁氧羰基之標準條件，諸如在適當溶劑(諸如二噁烷或二氯甲烷)中，且必要時在陽離子清除劑(諸如苯甲醚或硫酚)存在下使用氯化氫或三氟乙酸，自相應經N-第三丁氧羰基保護之式4化合物製備式3之二級胺。
可例如藉由使用以下鈀催化之偶合反應來製備經N-第三丁氧羰基保護之式4化合物，其中R3及R5具有上述含義：在惰性溶劑(諸如1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷)中，於鹼(諸如碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀)之水溶液以及鈀催化劑(諸如二氯雙(三環己基膦)鈀)存在下，在60℃至160℃範圍內之溫度下，較佳在約150℃下，且另外在微波照射下，使式8化合物(其中R3具有上述含義)與式7之苯基酸或苯基酸酯(其中R5具有上述含義且R可為氫、1-4C烷基，或兩個R基團可一起形成視情況進一步經甲基取代之伸烷基橋(例如形成頻哪醇酯(pinacol ester)))反應。
可如反應流程1中所述，藉由使4-(6-溴-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實驗部分-實例B53)與式5化合物(其中R3具有上述含義且LG表示適合之離去基，諸如鹵基，較佳為氯或溴，或甲磺醯基或甲苯磺醯基)反應來製備經N-第三丁氧羰基保護之式8化合物。該反應係在適當溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中，於鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺或三乙胺)存在下，且較佳在高溫下，較佳在100℃下進行。
製備式4化合物之另一替代方法在反應流程4中未明確展示。此替代方法亦以化合物B53為起始物，但引入R3-CH2 -基團與R5基團之次序相比反應流程4顛倒。適於此替代方法之反應條件在實驗部分描述於製備化合物B63及B62之描述中。
反應流程5中描述化合物B53之合成。中間物3-胺基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物B54b)係根據文獻(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007) 2535-2539)中所述之程序，由以下方式獲得：用三氟乙酸酐使3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯轉化為3-[(三氟乙醯基)胺基]噻吩-2-甲酸甲酯，繼而使用正丁基鋰及1,2-二溴乙烷進行鋰化/溴化次序，得到5-溴-3-[(三氟乙醯基)胺基]噻吩-2-甲酸甲酯，在鹼性條件下使用碳酸鉀使其水解，得到3-胺基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物B54b)。
如反應流程3中已描述，類似地合成化合物B53：在適當溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸)中，於低溫下，較佳於0℃下，使化合物B54b與三光氣反應，繼而與4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯反應。在適當溶劑(諸如甲醇)中，於鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、二異丙基乙胺或三乙胺)存在下，在高溫下，較佳在65℃下，用甲醇鈉處理所得4-({[5-溴-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實驗部分-實例B54a)，得到4-(6-溴-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(實驗部分-實例B53)。
反應流程6中展示式2之酸化合物的製備，在該等化合物中A為S，且R1及R2具有上述含義。
根據熟習此項技術者已知之縮合反應標準程序，較佳在適合催化劑(例如對甲苯磺酸)存在下，於水分離條件下，在適合溶劑(諸如正己烷、苯或甲苯)中，於高溫下，較佳於所用溶劑之沸點下，使式15之四氫噻喃酮衍生物(其中R1及R2具有上述含義)與(1R)-1-(經1-4C烷氧基取代或未經取代之)芳基乙胺(諸如較佳為(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺或(1R)-1-苯基乙胺)進行轉化。
根據熟習此項技術者已知之標準方法，例如在鉑/碳催化劑存在下，使用適合溶劑(諸如甲醇、乙醇、THF或1,4-二噁烷)，在約100毫巴之氫氣壓力下且在高溫下，較佳在40℃至80℃下，使所得式14a/14b之亞胺/烯胺(其中R1及R2具有上述含義)進行氫化。
或者，在氫轉移劑(如鹼金屬硼氫化物、鹼金屬氰基硼氫化物、鹼金屬三乙醯氧基硼氫化物或鹼金屬醯氧基硼氫化物)存在下，使用二氯甲烷、甲苯或THF作為溶劑，較佳在室溫下，使所得式14a/14b之亞胺/烯胺(其中R1及R2具有上述含義)進行氫化。鹼金屬醯氧基硼氫化物係根據熟習此項技術者已知之方法，例如如Tetrahedron Letters,37(1996),3977-3980中所述之方法，例如自NaBH4 及多種羧酸(例如2-甲基-己酸)製備。
亦根據熟習此項技術者已知之標準方法，較佳在1至1.2當量之濃鹽酸及鈀/碳催化劑存在下，使用醇(諸如甲醇或乙醇)作為溶劑，在約0.1至10巴、較佳0.1至1巴之氫氣壓力下，且於高溫下，較佳於40℃至60℃下，使式13化合物進行氫化而分離(1R)-1-(經1-4C烷氧基取代或未經取代之)芳基乙基。
或者，在高溫下，較佳在50℃至100℃下，使用酸性條件，用純三氟乙酸或純甲酸來分離(1R)-1-(經1-4C烷氧基取代或未經取代之)芳基乙基。
使所得式12化合物(其中R1及R2具有上述含義)與式11化合物(其中X為適合之離去基，例如鹵基，較佳為氯或溴)反應。此苯甲醯化係例如根據艾因霍恩法(Einhorn process)、肖滕-鮑曼變型(Schotten-Baumann variant)或如J. Chem. Soc C,1971,1805-1808中所述來進行。
以熟習此項技術者已知之方式，例如根據別契勒-納潑拉爾斯基法(Bischler-Napieralski)(例如如J. Chem. Soc.,1956,4280-4282中所述)或別契勒-納潑拉爾斯基變化方案(例如如Heterocycles 60(2003)，第12期，2707-2715中所述)，在適合縮合劑(諸如聚磷酸、五氯化磷、三氯化磷、五氧化磷、亞硫醯氯或三氟甲烷磺酸酐及4-二甲基胺基吡啶)存在下，於適合惰性溶劑中，例如於氯化烴(諸如二氯甲烷)中，或於環烴(諸如甲苯或二甲苯)中，或另一惰性溶劑(諸如乙腈)中，較佳在高溫下，尤其在所用溶劑之沸點下，使式10化合物進行環化縮合。
最後，在適合鹼(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，於適合溶劑(例如水、水-甲醇、水-二噁烷或水-2-丙醇)中，使式9化合物(其中R1及R2具有上述含義)皂化，得到相應式2之酸化合物。
反應流程7及8中展示式2化合物之製備，在該等化合物中A表示S(O)或S(O)2 ，且R1及R2具有上述含義。
反應流程7展示，可藉由在適當溶劑(諸如二氯甲烷)中，於低溫下，較佳於-50℃至0℃下，使相應式2化合物(其中A表示S)與間氯過氧苯甲酸反應來獲得式9化合物，其中A表示S(O)或S(O)2 ，且R1及R2具有上述含義。藉由使用適合之溶離劑系統進行急驟層析來分離非對映異構性亞碸以及碸，諸如在4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯、4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯及4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯之狀況下，使用EtOAc/MeOH/正己烷(19/1/6至19/1/0(v/v/v))作為溶離劑系統。
最後，藉由在適合鹼(諸如LiOH、NaOH或KOH)存在下，於溶劑(諸如1,4-二噁烷、2-丙醇或四氫呋喃)中，較佳在室溫下，對酯基進行皂化而使式9化合物(其中A表示S(O)或S(O)2 ，且R1及R2具有上述含義)轉化為相應式2化合物。
對於A表示S(O)2 且R1及R2具有上述含義之式2化合物，更佳之製備方法展示於反應流程8中。在此狀況下，在適當溶劑(諸如二氯甲烷)中，於低溫下，較佳於0℃(冰浴)下，使式10化合物(其中A表示S且R1及R2具有上述含義)與間氯過氧苯甲酸反應，得到相應式16化合物，其中A表示S(O)2 。如針對反應流程6中之類似反應步驟所述，進行後續反應步驟(環化縮合→相應式9化合物及皂化→相應式2化合物)。
反應流程9展示式15之四氫噻喃酮衍生物的製備，在該衍生物中R1及R2具有上述含義。
在適合溶劑(諸如甲苯、二氯甲烷、乙醚且較佳為4-甲基-戊-2-酮)中，於低溫下，較佳於0℃至20℃下，使式17之3-(3-烷氧基-4-烷氧基-苯基)-1-(1-4C烷基)-哌啶-4-酮之外消旋混合物與適合之烷基化試劑(諸如碘代甲烷、碘代乙烷、三氟甲烷磺酸甲酯或三氟甲烷磺酸乙酯)反應而使哌啶-4-酮環之氮原子四級化為起點，來轉化為式15之四氫噻喃酮。在第二反應步驟中，經由在硫氫化鈉或其水合物之一(較佳為單水合物)存在下，於水/甲苯、水/乙醚、水/二氯甲烷中，或較佳於水/4-甲基-戊-2-酮溶劑系統中，在回流溫度下與Na2 S或其水合物之一(諸如九水合物)反應，而使四級氮原子經硫原子置換。
本發明之另一態樣為一種製備式15化合物之方法，在該等化合物中：R1　為1-4C烷氧基、3-7C環烷氧基、3-7C環烷基甲氧基，或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，且R2　為1-4C烷氧基、3-7C環烷氧基、3-7C環烷基甲氧基，或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，或較佳的是，R1為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，且R2為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，或更佳的是，R1為乙氧基，且R2為甲氧基。
製備式15化合物(其中R1及R2具有上述含義)之方法的特徵在於：(a)藉由與烷基化試劑(較佳為三氟甲烷磺酸甲酯)反應而使式17化合物之氮環原子四級化，
其中R1及R2具有上述含義，且R為1-4C烷基，較佳為甲基；及(b)經由在硫氫化鈉或硫氫化鈉水合物之一存在下與Na2 S或Na2 S水合物之一反應而使四級環氮原子經硫原子置換。
製備式15化合物之替代方法描述於國際專利申請案WO 2006027345中。
式17化合物可如US 3899494中所述或以其類似方式製備。
如自反應流程1可見，式2化合物(其中R1、R2及A具有上述含義)為關鍵中間物。其使得在式1化合物中引入3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉結構成為可能。雖然在WO 2006027345中以一般形式揭示式2化合物(其中R1、R2及A具有上述含義)，但在WO 2006027345中未揭示該等式2化合物之特定實例。因此，式2化合物(其中R1、R2及A具有上述含義)之特定實例及其用於製備式1化合物(其中A、R1、R2、R3及R5具有上述含義)之用途為本發明之另一態樣。
就此而言，可提及之式2化合物之實例為：4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸；4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸；4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸；3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸；或4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸。
熟習此項技術者已知，若在起始化合物或中間化合物上存在多個反應中心，則可能需要由保護基暫時阻斷一或多個反應中心以使反應可特定針對所要反應中心進行。關於許多經證實保護基之使用的詳細描述見於例如T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版；或P. Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
以本身已知之方式，例如藉由在真空中蒸餾出溶劑以及使所獲得之殘餘物自適合溶劑中再結晶或對其進行常用純化方法之一，諸如在適合載體材料上進行管柱層析來分離及純化本發明化合物。
如熟習此項技術者所瞭解，本發明並不限於本文所述之特定實施例，而包括處於如隨附申請專利範圍所界定之本發明精神及範疇內的所有修改。
以下實例更詳細地說明本發明而不限制其。未明確描述製備法之其他本發明化合物可以類似方式製備。
實例中提及之化合物代表本發明之較佳實施例。
 實例 使用以下縮寫：
TOTU：四氟硼酸O -[(乙氧羰基)氰基亞甲胺基]-N,N,N',N' -四甲基；COMU：六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳離子碳鎓(carbenium)；HBTU：六氟磷酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基；HATU：六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基；HOAT：1-羥基-7-氮雜苯并三唑；EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基-胺基丙基)碳亻匕二亞胺鹽酸鹽；Boc：第三丁氧羰基；ACN：乙腈；DIP：二異丙醚；DMF：N ,N -二甲基甲醯胺；DIPEA：二異丙基乙胺；m-CPBA：間氯過苯甲酸；DCM：二氯甲烷；DME：1,2-二甲氧基乙烷；EtOAc：乙酸乙基；MeOH：甲醇；THF：四氫呋喃；RT：室溫；h：小時；min：分鐘；calc.：濃；(v/v)：(體積/體積)；(v/v/v)：(體積/體積/體積)；w/w：重量/重量；Rf：前沿比(ratio of fronts)；ESI：電噴霧電離；MS：質譜分析；HRMS：高解析度質譜分析；TLC：薄層層析；HPLC：高效液相層析；M.p.：熔點。除非另作說明，否則藉由急驟管柱層析、製備型TLC及
製備型HPLC來達成化合物純化。使用Phenomenex Gemini 5 μm C18(75×30 mm)或Phenomenex Gemini 5 μm C6-Phenyl(75×30 mm)或Phenomenex Gemini 5 μm C18 Axia(75×30 mm)管柱，二元梯度(溶劑A：水，溶劑B：乙腈)，40毫升/分鐘之流動速率，甲酸緩衝液或由甲酸及甲酸銨組成之緩衝系統，且在240 nm下進行UV偵測來進行HPLC純化。
使用ESI技術獲得所有質譜。實例1至59之HRMS數據係以MH+ 報導。
最終產物
使用軟體ACD/NAME Library DLL: NAMIPLIB.dll；版本：11.1.0.22379生成化學名稱。
1. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)、1-[(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(191.5 mg；化合物B26)及HBTU(167 mg)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)，且在室溫下攪拌混合物1小時。1小時後，再添加一定量之4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(40 mg)，且攪拌混合物15分鐘以使反應完成。隨後，移除溶劑，且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，97.5/2.5(v/v)]，隨後藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H46 N5 O6 S2 ]：計算值：816.2884；實驗值：816.2887。
2.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基1-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B27)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(188 mg；化合物C10)及HBTU(196 mg)於DCM(7.5 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.33 ml)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。再添加DCM(10 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)，且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]，隨後藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H43 N6 O6 S2 ]：計算值：803.2680；實驗值：803.2659。
3.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基異噁唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(3-乙基異噁唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B28)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(168 mg；化合物C10)及HBTU(191 mg)於DCM(10 ml)中在DIPEA(0.29 ml)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，3/1至0/1(v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H46 N5 O6 S2 ]：計算值：816.2884；實驗值：816.2887。
4.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c/異喹啉-6-基/苯基}羰基)哌啶-4-基/-1-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B29)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(168 mg；化合物C10)及HBTU(191 mg)於DCM(10 ml)中在DIPEA(0.29 ml)存在下反應，藉由雙重急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，3/2至0/1，及DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N6 O6 S2 ]：計算值：817.2837；實驗值：817.2827。
5.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-乙基-1,3-噁噻-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B30)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(168 mg；化合物C10)及HBTU(191 mg)於DCM(10 ml)中在DIPEA(0.29 ml)存在下反應，藉由雙重急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，3/1至0/1(v/v)，及DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H46 N5 O6 S2 ]：計算值：816.2884；實驗值：816.2887。
6.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基異噁噻-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(250 mg；化合物B31)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(238 mg；化合物C10)及HBTU(246 mg)於DCM(15 ml)中在DIPEA(0.38 ml)存在下反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至3/2(v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H44 N5 O6 S2 ]：計算值：802.2728；實驗值：802.2728。
7.　3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲醯基}哌啶-4-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(99.4 mg；化合物C10)、1-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-6-苯基-3-哌啶-4-基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(109 mg；化合物B52)及HOBT(38 mg)於DCM(2.5 ml)中之混合物中添加EDCI(48.9 mg)。在室溫下攪拌混合物2.5小時。添加EtOAc(25 ml)，且用1 M鹽酸水溶液(5 ml)萃取混合物(三次)。用EtOAc(15 ml)洗滌經合併之水相，隨後用水(5 ml)洗滌經合併之有機相(三次)，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)洗滌(三次)。經硫酸鎂乾燥有機相，在真空中濃縮，且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/環己烷=0/100至20/80(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N6 O6 S2 ]：計算值：817.2837；實驗值：817.2826。
8.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(250 mg；化合物B33)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(223 mg；化合物C10)及HBTU(232 mg)於DCM(15 ml)中在DIPEA(0.36 ml)存在下反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至3/2(v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N6 O7 S2 ]：計算值：833.2786；實驗值：833.2784。
9.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(167 mg；化合物C10)、1-[(2-乙基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B34)、HBTU(175 mg)、DIPEA(0.29 ml)及DCM(3 ml)，類似於實例1所述來製備標題化合物。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/甲醇，97.5/2.5(v/v)]，隨後藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H46 N5 O6 S2 ]：計算值：816.2884；實驗值：816.2873。
10.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2，4(1H,3H)-二酮
使用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)、1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(190 mg；化合物B35)、HBTU(167 mg)、DIPEA(0.28 ml)及DCM(3 ml)，類似於實例1所述來製備標題化合物。藉由急驟管柱層析(胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc)純化粗產物連續三次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H44 N5 O5 S3 ]：計算值：818.2499；實驗值：818.2499。
11. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-({3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-({3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(202.4 mg；化合物B36)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)及HBTU(167 mg)於DCM(8 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(207 mg)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。再添加4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(80 mg；化合物C10)及HBTU(84 mg)以使反應完成。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)，且用DCM(25 ml)萃取混合物。分離各相，且再用DCM(10 ml)萃取水相。合併有機相，且使用相分離器過濾。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N6 O6 S3 ]：計算值：849.2557；實驗值：849.2555。
12.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基)羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)、1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]噻啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(190 mg；化合物B37)、HBTU(167 mg)、DIPEA(207 mg)及DCM(10 ml)，類似於實例1所述(然而，在室溫下攪拌12小時)來製備標題化合物。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]純化粗產物三次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H44 N5 O5 S3 ]：計算值：818.2499；實驗值：818.2503。
13.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)、1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(190 mg；化合物B38)、HBTU(167 mg)(90分鐘後再添加76 mg HBTU)、DIPEA(0.28 ml)及DCM(3 ml),類似於實例1所述來製備標題化合物。藉由急驟管柱層析(胺基相矽膠,溶離劑：EtOAc),隨後藉由製備型薄層層析[溶離劑：DCM/MeOH/三乙胺,95/5/0.5(v/v/v)]純化粗產物,得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H44 N5 O5 S3 ]：計算值：818.2499；實驗值：818.2494。
14.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向溶解於DCM(20 ml)中之4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(160 mg；化合物C10)中添加HBTU(167 mg)及DIPEA(0.21 ml),且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。隨後,添加1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(175 mg；化合物B39),且在室溫下攪拌反應混合物24小時。用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和碳酸鈉溶液萃取後，分離有機相，且經Na2 SO4 乾燥。過濾後，在減壓下移除溶劑，得到粗標題產物。藉由急驟管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc)純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H45 N8 O5 S2 ]：計算值：817.2949；實驗值：817.2981。
15. 3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲醯基}哌啶-4-基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(148 mg；化合物B40)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(120 mg；化合物C10)及HBTU(126 mg)於DCM(8 ml)中在DIPEA(155 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，1/1.5至0/1(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N6 O7 S2 ]：計算值：833.2786；實驗值：833.2799。
16. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)、1-[(2-乙基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(190 mg；化合物B41)、HBTU(167 mg)、DIPEA(207 mg)及DCM(8 ml)，類似於實例11所述來製備標題化合物。3小時後，再添加HBTU(91 mg)及4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(20 mg；化合物C10)，且在室溫下攪拌混合物22小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 ml)，且用DCM(2×5 ml)萃取混合物兩次。將經合併之有機層應用於相分離器中，且在真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtO Ac，100/0至0/100(v/v)]純化所得殘餘物三次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H46 N5 O6 S2 ]：計算值：816.2884；實驗值：816.2879。
17.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-吡噻-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(300 mg；化合物B42)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(253 mg；化合物C10)、EDCI(122 mg)及HOBT水合物(86 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)。45分鐘後，再添加4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(126 mg；化合物C10)，且在室溫下攪拌反應混合物14小時。添加水及硫酸氫鉀水溶液(10% w/w)，且用DCM萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]及製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H47 N6 O5 S2 ]：計算值：815.3044；實驗值：815.3044。
18. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽(250 mg；化合物B43)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(181 mg；化合物C10)、EDCI(87 mg)及HOBT水合物(61 mg)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.24 ml)。在室溫下14小時後，再添加EDCI(87 mg)及HOBT水合物(61 mg)，且在室溫下再攪拌反應混合物3天。添加硫酸氫鉀水溶液(10% w/w)，且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H47 N6 O5 S2 ]：計算值：815.3044；實驗值：815.3036
19.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(330 mg；化合物C4)、1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(365 mg；化合物B39之鹽酸鹽)、HBTU(322 mg)、DIPEA(0.65 ml)及DCM(20 ml)，類似於實例1所述(然而，在室溫下攪拌12小時)來製備標題化合物。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，19/1(v/v)]純化粗產物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H45 N8 O7 S2 ]：計算值：849.2847；實驗值：849.2838。
20.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(199 mg；化合物C10)、TOTU(213 mg)及HOAT(102 mg)於DIPEA(259 mg)中之溶液在室溫下攪拌50分鐘。隨後，添加1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽(276 mg；化合物B44)，且在室溫下再攪拌反應混合物60分鐘。在減壓下移除溶劑，且向所得殘餘物中添加DCM(15 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)。分離有機相，且用DCM(10 ml)萃取水相。將經合併之有機相應用於相分離器中，經硫酸鎂乾燥且在減壓下移除溶劑，得到粗標題化合物。首先藉由急驟層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtO Ac，100/0至0/100(v/v)]純化殘餘物。在應用製備型TLC[厚度為0.5 mm之20×20 cm TLC板，溶離劑：EtOAc/三乙胺，97/3(v/v)]進行第二純化步驟之後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H44 N5 O5 S3 ]：計算值：818.2499；實驗值：818.2495。
21. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽(300 mg；化合物B45)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(217 mg；化合物C10)、EDCI(104 mg)及HOBT水合物(74 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.24 ml)。在室溫下14小時後，添加水及硫酸氫鉀水溶液(10% w/w)，且用DCM萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)經合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由雙重急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]及製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H46 N7 O5 S2 ]：計算值：816.2996；實驗值：816.2997。
22. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽(250 mg；化合物B46)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(175 mg；化合物C10)、EDCI(84 mg)及HOBT水合物(60 mg)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.23 ml)。在室溫下14小時後，再添加EDCI(84 mg)及HOBT水合物(60 mg)，且在室溫下再攪拌反應混合物3天。添加硫酸氫鉀水溶液(10% w/w)，且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，17/3至1/1(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N6 O5 S3 ]：計算值：833.2608；實驗值：833.2607。
23.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d1嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽(250 mg；化合物B47)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(180 mg；化合物C10)、EDCI(174 mg)及HOBT水合物(123 mg)於DCM(12 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.24 ml)。在室溫下1.5小時後，再添加4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(100 mg；化合物C10)，且在室溫下再攪拌反應混合物5天。添加硫酸氫鉀水溶液(10% w/w)，且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，95/5(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H46 N7 O5 S2 ]：計算值：816.2996；實驗值：816.2993。
24.　3-[1-({4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯 基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或3-[1-({4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之一
向酸非對映異構體1(其為4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸或4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸；249 mg；化合物C2)及HBTU(240 mg)於DCM(30 ml)中之溶液中添加DIPEA(0.31 ml)，且在室溫下攪拌溶液24小時。向此溶液中添加1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(260 mg；化合物B39)，且在室溫下再攪拌反應混合物12小時。在減壓下移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於DCM(5 ml)中，且應用於急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/三乙胺，19/1(v/v)]，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H45 N8 O6 S2 ]：計算值：833.2898；實驗值：833.2923或833.2930。
25.　3-[1-({4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或3-[1-({4- [(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之一
類似於實例14所述之程序,使酸非對映異構體2(其為4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸或4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸；249 mg；化合物C3)與HBTU(240 mg)、1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(260 mg；化合物B39)及DIPEA(0.31 ml)於DCM(30 ml)中反應。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/三乙胺，19/1(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H45 N8 O6 S2 ]：計算值：833.2898；實驗值：833.2923或833.2930。
26.　3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
類似於實例14所述之程序，使3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(120 mg；亻匕合物C8)與HBTU(120 mg)、1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(132 mg；化合物B39)及DIPEA(0.16 ml)於DCM(10 ml)中反應。藉由急驟管柱層析(矽膠，溶離劑：EtOAc)純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H45 N8 O5 S2 ]：計算值：817.2949；實驗值：817.2968。
27. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C8)、1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(190 mg；化合物B32)、HBTU(167 mg)、DIPEA(0.28 ml)及DCM(3 ml)，類似於實例1所述來製備標題化合物。藉由急驟管柱層析(胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/甲醇，98/2至95/5(v/v))，隨後藉由製備型TLC[矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH/三乙胺，92.5/5/2.5(v/v/v)]純化粗產物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N6 O6 S2 ]：計算值：817.2837；實驗值：817.2831。
28. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌 啶-4-基]-1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(251 mg；化合物C10)、TOTU(270 mg)、HOAT(129 mg)、DIPEA(327 mg)於DCM(8 ml)中之混合物在室溫下攪拌1小時。向此混合物中添加1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽(359 mg；化合物B25)，且在室溫下再攪拌反應混合物3小時。再添加4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(125 mg；亻匕合物C10)、TOTU(207 mg)及HOAT(86 mg)以使反應完成。在室溫下攪拌1小時後，藉由添加DCM(10 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)來淬滅反應物。分離有機相，且用DCM(5 ml)萃取水相。將經合併之有機相應用於相分離器中，且在真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H45 N8 O6 S2 ]：計算值：833.2898；實驗值：833.2897。
29. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用DCM(8 ml)中之1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽(化合物B48)(235 mg)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(165 mg；化合物C10)、TOTU(177 mg)、HOAT(85 mg)及DIPEA(214 mg)，類似於實例28所述來製備標題化合物。在室溫下攪拌4.5小時後，再添加4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(82.5 mg；化合物C10)、TOTU(177 mg)及HOAT(85 mg)。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]純化，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H45 N8 O6 S2 ]：計算值：833.2898；實驗值：833.2897。
30. 6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(94 mg；化合物B77)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(72 mg；化合物C10)及HBTU(151 mg)於DCM/DMF(15 ml/1 ml)中在DIPEA(188 mg)存在下反應，藉由兩次急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至65/30/5至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]純化後，得到標題化合物。
HRMS[C44 H45 N8 O7 S2 ]：計算值：861.2847；實驗值：861.2844。
31.　6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(94 mg；化合物B77)與3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(72 mg；化合物C8)及HBTU(151 mg)於DCM/DMF(14 ml/1 ml)中在DIPEA(188 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N8 O7 S2 ]：計算值：861.2847；實驗值：861.2848。
32.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌 啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(191 mg；化合物B78)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg；化合物C10)及HBTU(304 mg)於DCM/DMF(14 ml/1 ml)中在DIPEA(377 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至65/30/5至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H46 FN8 O6 S2 ]：計算值：865.2960；實驗值：865.2956。
33. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(191 mg；化合物B78)與3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg；化合物C8)及HBTU(304 mg)於DCM/DMF(14 ml/1 ml)中在DIPEA(377mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H46 FN8 O6 S2 ]：計算值：865.2960；實驗值：865.2961。
34.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(190 mg；化合物B79)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg；化合物C10)及HBTU(304 mg)於DCM/DMF(15 ml/2 ml)中在DIPEA(377 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]純化且藉由製備型TLC[厚度為0.5 mm之20×20 cm TLC板，溶離梯度：EtOAc/甲醇/三乙胺，91/5/4(v/v/v)]純化兩次後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H46 FN8 O6 S2 ]：計算值：865.2960；實驗值：865.2954。
35.　3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b- 四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(190 mg；化合物B79)與3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg；化合物C8)及HBTU(304 mg)於DCM/DMF(15 ml/2 ml)中在DIPEA(377 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H46 FN8 O6 S2 ]：計算值：865.2960；實驗值：865.2963。
36.　6-(2,5-二甲氧基苯基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(137 mg；化合物B80)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg；化合物C10)及HBTU(102 mg)於DCM(10 ml)中在DIPEA(264 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H49 N8 O7 S2 ]：計算值：877.3160；實驗值：877.3158。
37. 6-(2,5-二甲氧基苯基)-3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(137 mg；化合物B80)與3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(102 mg；化合物C8)及HBTU(213 mg)於DCM(10 m1)中在DIPEA(264 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H49 N8 O7 S2 ]：計算值：877.3160；實驗值：877.3158。
38. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b- 四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(154 mg；化合物B81)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(124 mg；化合物C10)及HBTU(261 mg)於DCM/DMF(15 ml/1 ml)中在DIPEA(324 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]並藉由製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H44 FN8 O5 S2 ]：計算值：835.2855；實驗值：835.2869。
39. 1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯甲基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(154 mg；化合物B81)與3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(124 mg；化合物C8)及HBTU(261 mg)於DCM/DMF(15 ml/1 ml)中在DIPEA(324 mg)存在下，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H44 FN8 O5 S2 ]：計算值：835.2855；實驗值：835.2854。
40.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(108 mg；化合物B82)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(88 mg；化合物C10)及HBTU(183 mg)於DCM/DMF(18 ml/1 ml)中在DIPEA(227 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，60/40至40/60(v/v)]並藉由製備型TLC[厚度為0.5 mm之20×20 cm TLC板，溶離梯度：EtOAc/甲醇/三乙胺，91/5/4(v/v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H44 FN8 O5 S2 ]：計算值：835.2855；實驗值：835.2851。
41.　3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b- 四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(108 mg；化合物B82)與3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(88 mg；化合物C8)及HBTU(183 mg)於DCM/DMF(10 ml/1 ml)中在DIPEA(227 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H44 FN8 O5 S2 ]：計算值：835.2855；實驗值：835.285。
42. 6-(2,3-二氟苯基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四噻-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使6-(2,3-二氟苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(40 mg；化合物B83)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(31 mg；化合物C10)及HBTU(33 mg)於DCM/DMF(15 ml/1 ml)中在DIPEA(41 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至65/30/5至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]並藉由製備型TLC[厚度為0.5 mm之20×20 cm TLC板，溶離梯度：EtOAc/甲醇/三乙胺，91/5/4(v/v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H43 F2 N8 O5 S2 ]：計算值：853.2760；實驗值：853.2770。
43.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(250 mg；化合物B85)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(205 mg；化合物C10)及HBTU(215 mg)於DCM(7 ml)中在DIPEA(0.36 ml)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H46 FN6 O7 S2 ]：計算值：865.2848；實驗值：865.2849。
44.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉小基]苯基}羰基)哌 啶-4-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二噻-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(415 mg；化合物B84)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(383 mg；化合物C10)及HBTU(322 mg)於DCM(10 ml)中在DIPEA(498 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]並藉由製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H46 FN6 O8 S2 ]：計算值：881.2797；實驗值：881.2804。
45. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二噻-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(415 mg；化合物B84)與3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(408 mg；化合物C8)及HBTU(322 mg)於DCM(10 ml)中在DIPEA(498 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]並藉由製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H46 FN6 O8 S2 ]：計算值：881.2797；實驗值：881.2799。
46.　6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(232 mg；化合物B86)及4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(191 mg；化合物C10)於DMF(10 ml)中之溶液中添加HOBt(74 mg)及EDCI(92 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物48小時。再添加1當量EDCI(92 mg)以使反應完成。用DCM/H2 O/飽和氯化鈉溶液(150 ml/100 ml/35 ml)萃取反應混合物三次。分離有機相且經Na2 SO4 乾燥。過濾且蒸發所有揮發物之後，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/乙醇，100/0至95/5(v/v)]並藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H45 N6 O8 S2 ]：計算值：861.2735；實驗值：861.2754。
47. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例46中所述之程序，使1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(310 mg；化合物B87)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(216 mg；化合物C10)及HOBt(83 mg)及EDCI(104 mg)於DMF(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/乙醇，100/0至90/10(v/v)]並藉由製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H44 FN6 O6 S2 ]：計算值：835.2742；實驗值：835.2754。
48. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二噻-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(272 mg；化合物B88)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(237 mg；化合物C10)及HBTU(249 mg)於DCM(7 ml)中在DIPEA(0.42 ml)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]及製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H44 FN6 O6 S2 ]：計算值：835.2742；實驗值：835.2747。
49. 6-(3,4-二氟苯基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例46中所述之程序，使6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(228 mg；化合物B89)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(191 mg；化合物C10)及HOBt(74 mg)及EDCI(92 mg)於DMF(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/乙醇，100/0至95/5(v/v)]並藉由製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H43 F2 N6 O6 S2 ]：計算值：853.2648；實驗值：853.2651。
50. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲 基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例2中所述之程序，使1-{[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(210 mg；化合物B90)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)及HBTU(167 mg)於DCM(3.5 ml)中在DIPEA(207 mg)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46 H49 N6 O7 S2 ]：計算值：861.3099；實驗值：861.3089。
51.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-6-苯基-1-{[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)、TOTU(131 mg)、HOAt(54 mg)及DIPEA(0.21 ml)於DMF(4 ml)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。隨後，添加6-苯基-3-(哌啶-4-基)-1-{[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽(238 mg；化合物B91)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)，且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至97/3(v/v)]，繼而藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46 H49 N6 O7 S2 ]：計算值：861.3099；實驗值：861.3098。
52. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-甲基-1H-1,2,4-三噻-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(249 mg，化合物B92)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(210 mg；化合物C10)及HATU(267 mg)於DCM(7.0 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。添加硫酸氫鉀水溶液(10% w/w，10 ml)，且用DCM萃取混合物。使用相分離器過濾後，在減壓下濃縮有機層，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H44 N7 O5 S2 ]：計算值：802.284；實驗值：802.2847。
53. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩 并[3,2-d1嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例52中所述之程序，使1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(251 mg；化合物B93)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(218 mg；化合物C10)及HATU(271 mg)於DCM(7 ml)中在DIPEA(0.29 ml)存在下反應，藉由製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44 H45 N6 O5 S2 ]：計算值：801.2890；實驗值：801.2876。
54. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-甲基-1,3-噁噻-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例52中所述之程序，使1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(253 mg；化合物B94)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(207 mg；化合物C10)及HATU(257 mg)於DCM(7 ml)中在DIPEA(0.27 ml)存在下反應，藉由製備型HPLC純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46 H47 N4 O5 S3 ]：計算值：831.2703；實驗值：831.269。
55. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b- 四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(198 mg；化合物B95)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)及HBTU(167 mg)於DCM(4.0 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)，且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAC]純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46 H47 N4 O5 S3 ]：計算值：831.2703；實驗值：831.269。
56. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例55中所述之程序，使1-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(191 mg；化合物B96)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg；化合物C10)及HBTU(167 mg)於DCM(4ml)中在DIPEA(0.28 ml)存在下反應，藉由急驟管柱層析純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45 H45 N4 O5 S3 ]：計算值：817.2547；實驗值：817.2545。
57. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(170 mg，化合物B97)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(143 mg；化合物C10)及COMU(167 mg)於DCM(3.0 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.25 ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)，且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc]並藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43 H45 N8 O5 S2 ]：計算值：817.2949；實驗值：817.2941。
58. 1-[(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
根據實例55中所述之程序，使1-[(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(1.63 g；化合物B98)與4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(1.39 g；化合物C10)及HBTU(1.48 g)於DCM(40 ml)中在DIPEA(2.38 ml)存在下反應，藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/環己烷，90/10(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46 H49 N6 O6 S2 ]：計算值：845.3150；實驗值：845.3138。
59.　3-[1-({4-[(4aR,10bR)-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽(190 mg；化合物B39)、4-[(4aR,10bR)-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(220 mg；化合物C16)及HBTU(167 mg)於DCM(4.0 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)，且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc]，隨後藉由製備型HPLC及製備型TLC[厚度為0.5 mm之20×20 cm TLC板，溶離劑：EtOAc/MeOH/三乙胺，91/5/4(v/v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C42 H43 N8 O5 S2 ]：計算值：803.2792；實驗值：803.2785。
中間物及起始化合物 一般程序1(GP1)：化合物B50之烷基化
向4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物B50)於DMF中之溶液中添加碳酸鉀及化合物D1-D21、D25、D27-D29、D31及D32之一。在100℃下攪拌混合物(起始物質通常在2至4小時內完全轉化)。除非另作說明，否則可使用處理程序1(WU1)或處理程序2(WU2)達成反應物處理及標題化合物分離。
處理程序1(WU1)：將反應混合物傾倒至冰冷水中。濾出所得沈澱物，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到式4化合物，除非另作說明，否則其可未經進一步純化即用於下一合成步驟中。
WU2：在真空中移除所有揮發性物質，且藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到式4化合物。
B1.　4-{1-[(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg；亻匕合物B50)於DMF(15 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(520 mg)及2-(氯甲基)-5-乙基-1,3-噁唑(270 mg；亻匕合物D1)。在100℃下攪拌1小時後，將2-(氯甲基)-5-乙基-1,3-噁唑(200 mg；化合物D1)及碳酸鉀(400 mg)再添加至反應混合物中。在100℃下再攪拌混合物30分鐘。隨後在真空中移除所有揮發性物質，且藉由急驟層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，3/2(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H32 N4 O5 S(536.65)；實驗值：[MH+ ]=536.73；[MH+ -Boc]=437.20。
B2.　4-{1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg：化合物B50)與3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(62 mg；化合物D2)在碳酸鉀(65 mg)存在下於DMF(5 ml)中反應。使用WU1，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26 H29 N5 O5 S(523.61)；實驗值：[MH+ ]=523.62；[MH+ -Boc]=424.07。
B3.　4-{1-[(3-乙基異噁唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg；化合物B50)與5-(氯甲基)-3-乙基異噁唑(255 mg；化合物D3)在碳酸鉀(242 mg)存在下於DMF(10 ml)中反應。使用WU1，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H32 N4 O5 S(536.65)；實驗值：[MH+ ]=536.78。
B4. 4-{1-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg；化合物B50)與2-(氯甲基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑(257 mg；化合物D4)在碳酸鉀(242 mg)存在下於DMF(10 ml)中反應。使用WU1，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H31 N5 O5 S(537.64)；實驗值：[MH+ ]=537.76。
B5. 4-{1-[(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg；化合物B50)與2-(氯甲基)-4-乙基-1,3-噁唑(255 mg；化合物D5)在碳酸鉀(242 mg)存在下於DMF(10 ml)中反應。使用WU1，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H32 N4 O5 S(536.65)；實驗值：[MH+ ]=536.83。
B6.　4-{1-[(5-甲基異噁噻-3-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg；化合物B50)與3-(氯甲基)-5-甲基異噁唑(231 mg；化合物D6)在碳酸鉀(242 mg)存在下於DMF(7 ml)中反應。使用WU1，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H30 N4 O5 S(522.62)；實驗值：[MH+ ]=522.76。
B7.　4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.70 g；化合物B50)與5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噁二唑(2.64 g；化合物D7)在碳酸鉀(2.49 g)存在下於DMF(50 ml)中反應。使用WU1,得到固體,在65℃下使其自EtOAc(400 ml)中再結晶，得到標題化合物。
MS：計算值：C27 H31 N5 O5 S(537.64)；實驗值：[MH+ ]=537.46。
B8.　4-[1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)- 基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg；化合物B50)與2-(氯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑(285 mg；化合物D8)在碳酸鉀(242 mg)存在下於DMF(7 ml)中反應。使用WU1，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H31 N5 O6 S(553.64)；實驗值：[MH+ ]=553.82。
B9.　4-{1-[(2-乙基-1,3-噁噻-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2，4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(170 mg；化合物B50)與5-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噁唑(60 mg；化合物D9)在碳酸鉀(111 mg)存在下於DMF(5 ml)中反應。使用WU2，在急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc=1/2(v/v)]後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H32 N4 O5 S(536.65)；實驗值：[MH+ ]=536.69。
B10.　4-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(855 mg；化合物B50)與4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑(295 mg；化合物D10)在碳酸鉀(276 mg)存在下於DMF(15 ml)中反應。使用WU1，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H30 N4 O4 S2 (538.69)；實驗值：[MH+ ]=538.76。
B11. 4-[1-({3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1 g；化合物B50)與5-(氯甲基)-3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑(410 mg；化合物D11)在碳酸鉀(320 mg)存在下於DMF(20 ml)中反應。在100℃下攪拌反應混合物1小時。添加冰冷水，且用DCM萃取混合物4次。乾燥(硫酸鈉)經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtO Ac，1/0至1/1(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H31 N5 O5 S2 (569.70)；實驗值：[MNa+ ]=592.08。
B12. 4-{1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(855 mg；化合物B50)與2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噻唑(366 mg；化合物D12)在碳酸鉀(554 mg)存在下於DMF(10 ml)中反應。使用WU1，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H30 N4 O4 S2 (538.69)；實驗值：[MH+ ]=538.83。
B13. 4-{1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(855 mg；化合物B50)與2-(氯甲基)-4-甲基-1,3-噻唑(368 mg；化合物D13)在碳酸鉀(276 mg)存在下於DMF(15 ml)中反應。使用WU1，獲得固體，藉由急驟層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化該固體，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H30 N4 O4 S2 (538.69)；實驗值：[MH+ ]=538.84。
B14. 4-{1-[(2-乙基-2H-四噻-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
B15. 4-{1-[(1-乙基-1H-四噻-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：
向4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5 g；化合物B50)及氯乙腈(883 mg)於DMF(45 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(1.62 g)。在100℃下攪拌混合物1小時，接著將其傾倒至冰冷水中。濾出所得沈澱物，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之4-[1-(氰基甲基)-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物B14a)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：
向4-[1-(氰基甲基)-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.8 g；化合物B14a)於DMF(120 ml)中之溶液中添加氯化銨(1.86 g)及疊氮化鈉(2.41 g)。在125℃下攪拌混合物1小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於二噁烷中並在回流下加熱。濾出所有殘餘固體且在真空中濃縮濾液，得到呈固體狀之兩種互變異構體4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯與4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(化合物B14b)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：
在氮氣氛圍下，向4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯與4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯之互變異構混合物(255 mg；化合物B14b)於DMF(5 ml)中之溶液中添加氫化鋰(5.0 mg)。在室溫下10分鐘後，添加溴乙烷(163 mg)。在40℃下攪拌混合物1.5小時，接著在真空中移除所有揮發性物質。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：己烷/EtOAc/三乙胺，16/3/1至5/4/1(v/v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之兩種經分離之異構體4-{1-[(1-乙基-1H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物B15)及4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物B14)。
4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物B14)：MS：計算值：C26 H31 N7 O4 S(537.64)；實驗值：[MH+ ]=537.7。
4-{1-[(1-乙基-1H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(化合物B15)：MS：計算值：C26 H31 N7 O4 S(537.64)；實驗值：[MH+ ]=538.0。
B16. 4-[1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二噻-5-基]甲基}-2,4- 二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.41 g；化合物B50)與5-(氯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑(2.44 g；化合物D14)在碳酸鉀(2.07 g)存在下於DMF(45 ml)中反應。使用WU1，獲得固體，在65℃下將其溶解於EtOAc(400 ml)中。在40℃下於真空中移除溶劑至40 ml體積。在室溫下向此溶液中添加20 ml乙醚，且濾出所得懸浮液，且用少量EtOAc及乙醚洗滌濾餅。在60℃下於真空中乾燥固體1小時，得到標題化合物。
MS：計算值：C27 H31 N5 O6 S(553.64)；實驗值：[MH+ ]=553.32。
B17.　4-{1-[(2-乙基-1,3-噁唑-4-基)甲基1-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(590 mg；化合物B50)與4-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噁唑(200 mg；化合物D15)在碳酸鉀(190 mg)存在下於DMF(15 ml)中反應。使用WU2，在急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，3/2(v/v)]後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H32 N4 O5 S(536.65)；實驗值：[MH+ ]=536.75。
B18. 4-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.29 g；化合物B50)與4-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑(434 mg；化合物D16)在碳酸鉀(832 mg)存在下於DMF(20 ml)中反應。使用WU2，在急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，3/2(v/v)]後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H33 N5 O4 S(535.67)；實驗值：[MH+ ]=535.79。
B19. 4-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(969 mg；化合物B50)與3-(氯甲基)-1-乙基-1H -吡唑(454 mg)在碳酸鉀(630 mg；化合物D17)存在下於DMF(15 ml)中反應。使用WU2，在急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，15/1(v/v)]後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H33 N5 O4 S(535.67)；實驗值：[MH+ ]=535.84。
B20. 4-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲 酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(627 mg；化合物B50)與5-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑(273 mg；化合物D18)在碳酸鉀(405 mg)存在下於DMF(10 ml)中反應。使用WU2，在急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，1/1(v/v)]後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H30 N4 O4 S2 (538.69)；實驗值：[MH+ -Boc]=439.23。
B21. 4-{1-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.20 g；化合物B50)與4-(氯甲基)-2-乙基-2H-1,2,3-三唑(748 mg；化合物D19)在碳酸鉀(1.42 g)存在下於DMF(39 ml)中反應。使用WU2，在急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，3/1至 1/1(v/v)]後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H32 N6 O4 S(536.65)；實驗值：[MH+ ]=537.20。
B22. 4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(563 mg；化合物B50)與5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噻二唑(226 mg；化合物D20)在碳酸鉀(364 mg)存在下於DMF(10 ml)中反應。在100℃下3小時後以及6小時後，再添加含5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噻二唑(214 mg及107 mg；化合物D20)之DMF(各5 ml)，且在100℃下再攪拌混合物5小時。使用WU2，在急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，3/1(v/v)]後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H31 N5 O4 S2 (553.70)；實驗值：[MH+ ]=554.98。
B23. 4-{1-[(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-2，4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據GP1，使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.88 g；化合物B50)與4-(氯甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑(827 mg；化合物D21)在碳酸鉀(1.22 mg)存在下於DMF(30 ml)中反應。使用WU2，在急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，1/1(v/v)]後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H32 N6 O4 S(536.65)；實驗值：[MH+ ]=537.05。
B24. 4-[1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
B25.　4-[1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向密封管中氫化鈉(206 mg，60%分散液，於礦物油中)於7 ml無水THF中之經攪拌懸浮液中添加4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯與4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-3-基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯之互變異構混合物(1.74 g；化合物14b)於無水THF(7 ml)及無水DMF(7 ml)中之溶液。在40℃下攪拌40分鐘後，添加溶解於無水DMF(3.5 ml)中之氯甲基甲基醚(452 mg)。在50℃下攪拌反應混合物3小時且在室溫下攪拌16小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅反應物，且用乙醚萃取(兩次)。經硫酸鎂乾燥經合併之有機相，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析[矽膠，溶離劑：環己烷/乙醚，1/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之經分離標題化合物。
4-[1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
MS：計算值：C26 H31 N7 O5 S(553.64)；實驗值：[MH+ -Boc]=454.23。
4-[1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
MS：計算值：C26 H31 N7 O5 S(553.64)；實驗值：[MH+ -Boc]=454.24。
B26. 1-[(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
將4-{1-[(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(530 mg；化合物B1)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10 ml，6.8 M)中。在室溫下攪拌溶液0.5小時。濾出所得沈澱物，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H24 N4 O3 S(436.53)；實驗值：[MH+ ]=437.20。
B27. 1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-{1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.86 g；化合物B2)於DCM(100 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10 ml，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物1天。濾出沈澱物，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C21 H21 N5 O3 S(423.49)；實驗值：[MH+ ]=424.07。
B28. 1-[(3-乙基異噁唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻 吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-{1-[(3-乙基異噁唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(820 mg；化合物B3)於DCM(20 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3 ml，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物1天。添加乙醚，且濾出所得沈澱物，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H24 N4 O3 S(436.53)；實驗值：[MH+ ]=437.30。
B29. 1-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B28中所述之程序，使4-{1-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg；化合物B4)於DCM(20 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3 ml,4.0 M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 N5 O3 S(437.52)；實驗值：[MH+ ]=438.23。
B30. 1-[(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B28中所述之程序，使4-{1-[(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(780 mg；化合物B5)於DCM(20 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3 ml，4.0M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H24 N4 O3 S(436.53)；實驗值：[MH+ ]=437.25。
B31. 1-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B28中所述之程序，使4-{1-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(841 mg；化合物B6)於DCM(15 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.5 ml，4.0 M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H22 N4 O3 S(422.51)；實驗值：[MH+ ]=423.19。
B32. 1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B28中所述之程序，使4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.46 g；化合物B7)於DCM(100 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(15 ml，4.0 M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 N5 O3 S(437.52)；實驗值：[MH+ ]=438.26。
B33. 1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B28中所述之程序，使4-[1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(872 mg；化合物B8)於DCM(15 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.5 ml，4.0 M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 N5 O4 S(453.52)；實驗值：[MH+ ]=454.21。
B34.　1-[(2-乙基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
將4-{1-[(2-乙基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg；化合物B9)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5 ml，6.8 M)中。在室溫下攪拌溶液0.5小時。濾出所得沈澱物，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H24 N4 O3 S(436.53)；實驗值：[MH+ ]=437.22。
B35.　1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d1嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
將4-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g；化合物B10)於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(12 m1，4.0 M)中之懸浮液在室溫下攪拌2.5小時。過濾懸浮液且用1,4-二噁烷洗滌濾餅，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H22 N4 O2 S(438.57)；實驗值：[MH+ ]=439.19。
B36.　1-({3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二噻-5-基}甲基)-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B28中所述之程序，使4-[1-({3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(715 mg；化合物B11)於DCM(15 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3 ml，4.0 M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 N5 O3 S2 (469.59)；實驗值：[MH+ ]=470.14。
B37.　1-[(5-甲基-1,3-噻噻-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
在室溫下於攪拌下，使4-{1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(980 mg；化合物B12)於DCM(5 ml)及1,4-二噁烷(20 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.3 ml，4.0 M)反應。1小時後及2.5小時後，再添加一定量的氯化氫之1,4-二噁烷溶液(4.6 ml及2.3 ml)，且再攪拌反應混合物10分鐘。在減壓下移除所有揮發物，且用乙醚處理所得殘餘物。在減壓下移除溶劑，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H22 N4 O2 S2 (438.57)；實驗值：[MH+ ]=439.21。
B38. 1-[(4-甲基-1,3-噻噻-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
將4-{1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg；化合物B13)於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(7 ml，4.0 M)中之懸浮液在室溫下攪拌2.5小時。過濾懸浮液且用1,4-二噁烷洗滌濾餅，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H22 N4 O2 S2 (438.57)；實驗值：[MH+ ]=439.21。
B39. 1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.9 g；化合物B14)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(39.3 ml，4.0 M)中。在室溫下攪拌溶液1小時。藉由在真空中移除所有揮發性物質得到標題化合物之鹽酸鹽。藉由添加水(50 ml)獲得標題化合物，且藉由添加5.0 M氫氧化鈉水溶液將pH值調節至pH 13。在減壓下將體積縮減至約50 ml且用DCM萃取(四次)。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相。過濾後，在減壓下移除溶劑，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C21 H23 N7 O2 S(437.53)；實驗值：[MH+ ]=438.18。
B40. 1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B28中所述之程序，使4-[1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.61 g；化合物B16)於DCM(50 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(7.5 ml，4.0 M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 N5 O4 S(453.52)；實驗值：[MH+ ]=454.25。
B41. 1-[(2-乙基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
將4-{1-[(2-乙基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(650 mg；化合物B17)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10 ml，6.8 M)中。在室溫下攪拌溶液0.5小時。濾出所得沈澱物，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H24 N4 O3 S(436.53)；實驗值：[MH+ ]=437.20。
B42. 1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
將4-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(763 mg；化合物B18)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10 ml，4.0 M)中。在室溫下攪拌溶液1小時。濾出所得沈澱物，用乙醚洗滌且乾燥，得到粗標題化合物。為移除雜質，對游離鹼進行急驟管柱層析(矽膠，溶離劑：MeOH)。將經純化之標題化合物游離鹼溶解於乙醚中，且用氯三甲基矽烷處理溶液。濾出所得沈澱物，且乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H25 N5 O2 S(435.55)；實驗值：[MH+ ]=436.19。
B43.　1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽
向4-{1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(665 mg；化合物B19)於DCM(5 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(5 ml)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空中移除所有揮發性物質，且將殘餘物溶解於乙醚中。在室溫下攪拌所得懸浮液，接著濾出所有固體且在真空中乾燥。再次重複該程序，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H25 N5 O2 S(435.55)；實驗值：[MH+ ]=436.27。
B44.　1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基1-6-苯基-3-(哌啶-4-基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽
根據實例B43中所述之程序，使4-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(715 mg；化合物B20)於DCM(15 ml)中之溶液與三氟乙酸(3 ml)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H22 N4 O2 S2 (438.57)；實驗值：[MH+ ]=439.23。
B45.　1-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽
根據實例B43中所述之程序，使4-{1-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.10 g；化合物B21)於DCM(50 ml)中之溶液與三氟乙酸(10 ml)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H24 N6 O2 S(436.54)；實驗值：[MH+ ]=437.28。
B46.　1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽
根據實例B43中所述之程序，使4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(321 mg；化合物B22)於DCM(10 ml)中之溶液與三氟乙酸(2 ml)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 N5 O2 S2 (453.59)；實驗值：[MH+ ]=454.24。
B47. 1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽
根據實例B43中所述之程序，使4-{1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.27 g；化合物B23)於DCM(20 ml)中之溶液與三氟乙酸(5 ml)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H24 N6 O2 S(436.54)；實驗值：[MH+ ]=437.21。
B48. 1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d1嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽
使用DCM(1.2 ml)中之4-[1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(196 mg；化合物B24)及三氟乙酸(409 μl)，類似於實例B49所述來製備標題化合物。得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C21 H23 N7 O3 S(453.53)；實驗值：[MH+ ]=454.15。
B49. 1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽
在0℃下，向4-[1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(270 mg；化合物B24)於DCM(1.69 ml)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(0.56 ml)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘且在室溫下攪拌50分鐘。在真空中移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS：計算值：C21 H23 N7 O3 S(453.53)；實驗值：[MH+ ]=454.15。
B50. 4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，向4-({[2-(甲氧羰基)-5-苯基-3-噻吩基]胺甲醯基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.00 g；化合物B51)於MeOH(20 ml)中之溶液中分三份添加甲醇鈉(300 mg)。使反應混合物回流3天，接著使其達到室溫。添加冰冷水(30 ml)，且藉由添加檸檬酸將pH值調節至4。在室溫下攪拌所得懸浮液2小時；接著濾出沈澱物，用水洗滌且在50℃下於真空中乾燥。將粗標題化合物溶解於MeOH(25 ml)中，且使其回流3小時。過濾熱懸浮液，且用熱MeOH洗滌濾餅三次，且在45℃下於真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H25 N3 O4 S(427.52)；實驗值：[MNa+ ]=450.07；[MH+ -Boc]=328.24。
B51. 4-({[2-(甲氧羰基)-5-苯基-3-噻吩基]胺甲醯基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下於氮氣氛圍下，在2小時內向三光氣(421 mg)於THF(15 ml)中之溶液中添加3-胺基-5-苯基噻吩-2-甲酸酯(1.00 g)於THF(10 ml)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時且在室溫下再攪拌14小時。將所得懸浮液冷卻至0℃，且逐滴添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(867 mg)於THF(10 ml)中之溶液。在0℃下15分鐘後，緩慢添加DIPEA(1.75 ml)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘且在室溫下攪拌2.5小時，接著用氯化鈉水溶液(5% w/w，三次，每次20 ml)及鹽水(20 ml)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層。在真空中移除所有揮發性物質，得到呈固體狀之標題化合物。
MS(ESI)：計算值：C23 H29 N3 O5 S(459.56)；實驗值：[MH+ ]=459.98；[MNa+ ]=482.22。
B52. 1-(3-乙基-[1,2,4]噁二噻-5-基甲基)-6-苯基-3-哌啶-4-基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
在室溫下，使4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.79 g；化合物B7)於DCM(20 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(15 ml，4.0 M)反應12小時。隨後，添加水(50 ml)，且藉由添加氫氧化鈉水溶液(5 M)將pH值調節至約pH 14。用DCM(3×100ml)萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。過濾且蒸發溶劑後，得到殘餘物，使其自DCM中再結晶，得到呈固體狀之標題化合物。
B53. 4-(6-溴-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下於氬氣氛圍下，向4-({[5-溴-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(37.6 g；化合物B54a)於無水MeOH(205 ml)中之溶液中添加甲醇鈉(6.16 g)。使反應混合物回流3小時，將其冷卻至室溫，接著傾倒至檸檬酸(21.9 g)於冰冷水(961 ml)中之溶液中。濾出沈澱固體，用冰冷水洗滌且在真空中乾燥。將殘餘物溶解於MeOH(205 ml)中，且使所得懸浮液回流1小時。冷卻至室溫後，濾出所有固體，用MeOH洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C16 H20 BrN3 O4 S(430.32)；實驗值：[MH+ ]=431.44；[MH+ -Boc]=331.98。
B54a. 4-({[5-溴-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]胺甲醯基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下，將三光氣(8.22 g)溶解於無水THF(345 ml)中。將溶液冷卻至0℃，且在保持溫度低於10℃下逐滴添加3-胺基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(19.8 g)於無水THF(173 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物14小時。將反應混合物再冷卻至0℃，且在保持溫度低於10℃下，在15分鐘內添加4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(17.0 g)於無水THF(173 ml)中之溶液。在0℃下15分鐘後且在室溫下再過3小時後，添加水(495 ml)及飽和氯化鈉水溶液(124 ml)。分離有機層，且用THF萃取水層三次(每次124 ml)。用半濃縮氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層三次(每次250 ml)，且用飽和氯化鈉水溶液(250 ml)洗滌一次。經硫酸鈉乾燥後，在真空中移除所有揮發性物質，得到呈固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。
B54b.　3-胺基-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯
可如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,17,(2007) 2535-2539中所述，以市售3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯為起始物來製備標題化合物。
B55.　4-[6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(2-乙基-2H-四噻-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-{6-溴-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(203 mg，B101)、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基酸(69 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(37 mg)及碳酸銫水溶液(0.375 m1，2.0 M)置放於微波管中，且添加DME(10 ml)。密封反應容器，且在150℃下於攪拌下對混合物進行微波照射45分鐘。添加水且用DCM萃取後用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，且使用相分離器過濾後濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtO Ac，100/0至50/50至30/70(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H31 N7 O6 S(581.65)；實驗值：[MH+ -Boc]=482.16。
B56.　4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-{6-溴-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(405 mg，化合物B101)、(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(140 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(55 mg)及碳酸氫銫水溶液(0.563 ml，2.0 M)於DME(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H32 FN7 O5 S(585.66)；實驗值：[MH+ -Boc]=486.17。
B57.　4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-{6-溴-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(811 mg，化合物B101)、(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(280 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(110 mg)及碳酸銫水溶液(1.125 ml，2.0 M)於DME(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H32 FN7 O5 S(585.66)；實驗值：[MH+ -Boc]=486.14。
B58. 4-[6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-{6-溴-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(203 mg，化合物B101)、(2,5-二甲氧基苯基)酸(100 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(37 mg)及碳酸銫水溶液(0.375 ml，2.0 M)於DME(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H35 N7 O6 S(597.69)；實驗值：[MH+ -Boc]=498.18。
B59. 4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-{6-溴-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(405 mg，化合物B101)、(2-氟苯基)酸(116 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(55 mg)及碳酸銫水溶液(0.563 ml，2.0 M)於DME(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70(v/v)]純化兩次後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26 H30 FN7 O4 S(555.63)；實驗值：[MH+ -Boc]=456.16。
B60.　4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-{6-溴-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(405 mg，化合物B101)、(4-氟苯基)酸(105 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(28 mg)及碳酸銫水溶液(0.563 ml，2.0 M)於DME(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70(v/v)；及胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70(v/v)]純化兩次後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26 H30 FN7 O4 S(555.63)；實驗值：[MH+ -Boc]=456.15。
B61.　4-[6-(2,3-二氟苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-{6-溴-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(405 mg，化合物B101)、(2,3-二氟苯基)酸(118 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(28 mg)及碳酸銫水溶液(0.563 ml，2.0 M)於DME(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70(v/v)；及胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70(v/v)]純化兩次後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26 H29 F2 N7 O4 S(573.62)；實驗值：[MH+ -Boc]=474.16。
B62.　4-[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，化合物B63)及5-(氯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑(342 mg)於無水DMF(20 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(291 mg)。在100℃下攪拌混合物2小時，隨後將其傾倒至冰冷水中。攪拌5分鐘後，濾出所得沈澱物，且在真空中乾燥。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至50/50(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H32 FN5 O7 S(601.65)；實驗值：[MH+ -Boc]=502.17。
B63. 4-[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-(6-溴-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.00 g，化合物B53)、(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(1.30 g)及二氯雙(三環己基膦)鈀(257 mg)在碳酸銫水溶液(5.23 ml，2.0 M)存在下於DME(12 ml)中反應。將反應混合物傾倒至冰冷水中，且用DCM萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層，且使用相分離器過濾。在真空中移除所有揮發性物質，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H26 FN3 O5 S(475.53)；實驗值：[MH+ -Boc]=376.18。
B64. 4-[6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序,使4-{6-溴-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(405 mg，化合物B99)、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基酸(368 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(137 mg)及碳酸銫水溶液(1.39 ml，2.0 M)於二噁烷(18 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，80/20至50/50(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H31 N5 O7 S(581.65)；實驗值：[MH+ ]=582.34；[MH+ -Boc]=482.01。
B65.　4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-{6-溴-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，化合物B99)、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(246 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(68 mg)及碳酸銫水溶液(0.694 ml，2.0 M)於二噁烷(18 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/EtOH，100/0至70/30(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H30 FN5 O5 S(555.63)；實驗值：[MH+ ]=556.40；[MH+ -Boc]=456.21。
B66.　4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-{6-溴-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(250 mg，化合物B99)、(2-氟苯基)酸(65 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(17 mg)及碳酸銫水溶液(0.35 ml，2.0 M)置放於微波管中，且添加DME(8 ml)。密封反應容器，且在150℃下於攪拌下對混合物進行微波照射20分鐘。將混合物冷卻至室溫，且再添加(2-氟苯基)酸(19 mg)及二氯雙(三環己基膦)鈀(9 mg)。在150℃下於攪拌下對混合物再進行微波照射20分鐘，接著將其冷卻至室溫。添加水且用EtOAc萃取後，用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除所有揮發性物質，且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，3/1(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。
MS：計算值：C27 H30 FN5 O5 S(555.63)；實驗值：[MNa+ ]=578.02。
B67.　4-[6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據實例B55中所述之程序，使4-{6-溴-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(540 mg，化合物B99)、(3,4-二氟苯基)酸(158 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(37 mg)及碳酸銫水溶液(489 mg，2.0 M)於DME(10 ml)中反應，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，70/30至50/50至30/70(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H29 F2 N5 O5 S(573.62)；實驗值：[MNa+ ]=596.00；[MH+-Boc]=474.10。
B68. 4-[1-{[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲醇(450 mg，化合物D23)於無水DCM(5 ml)中之溶液中添加四溴甲烷(1.00 g)及三苯基磷烷(790 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。將此溶液添加至4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，化合物B50)及碳酸鉀(640 mg)於DMF中之經攪拌懸浮液中。在65℃下攪拌混合物3小時，隨後在真空中移除所有揮發性物質。將殘餘物溶解於EtOAc/環己烷(1/1，(v/v))中，且濾除所有不可溶組分。在真空中濃縮濾液，且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，1/1(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29 H35 N5 O6 S(581.69)；實驗值：[MH+ ]=582.66；[MH+ -Boc]=482.11。
B69. 4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-{[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二噻-5-基]甲基}-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲醇(250 mg，化合物D22)及CBr4 (620 mg)於DCM(5 ml)中之溶液中添加三苯基膦(490 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。將此溶液添加至4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g；化合物B50)及碳酸鉀(323 mg)於DMF中之經攪拌懸浮液中，且在65℃下攪拌反應混合物3小時。隨後在真空下移除溶劑，用EtOAc/環己烷(1:1)處理所得殘餘物，且過濾懸浮液。藉由急驟層析(矽膠，溶離劑：EtOAc/環己烷，1:1)純化濾液，且用乙醚洗滌產物溶離份，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29 H35 N5 O6 S(581.69)；實驗值：[MH+ ]=582.77；[MH+ -Boc]=482.09。
B70.　4-{1-[(1-甲基-1H-1,2,4-三噻-3-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1
向(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(489 mg，化合物D24)於無水DCM(0.6 ml)中之溶液中添加四溴甲烷(1.87 g)及三苯基磷烷(1.48 g)。在室溫下攪拌混合物1小時，得到3-(溴甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑。反應混合物直接用於步驟2中。
步驟2
向來自步驟1之溶液中添加4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，化合物B50)、無水DMF(150 ml)及碳酸鉀(1.23 g)。在50℃下攪拌混合物4小時，隨後將其傾倒至冰冷水中。攪拌5分鐘後，濾出所得沈澱物，且在真空中乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中，濾出，且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26 H30 N6 O4 S(522.63)；實驗值：[MH+ ]=523.88；[MH+ -Boc]=423.13。
B71.　4-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.16 g，化合物B50)及2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽(500 mg，化合物D31)於無水DMF(15 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(753 mg)。在50℃下攪拌混合物3小時，隨後將其傾倒至冰冷水中。攪拌5分鐘後，濾出所得沈澱物，且在真空中乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中，濾出，且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H31 N5 O4 S(521.64)；實驗值：[MH+ ]=522.98；[MH+ -Boc]=422.15。
B72.　4-{1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲醇(489 mg，化合物D26)於無水DCM(0.6 ml)中之溶液中添加四溴甲烷(1.87 g)及三苯基磷烷(1.48 g)，且在室溫下攪拌混合物1小時。隨後，將反應混合物轉移至微波小瓶中，且添加4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，化合物B50)、無水DMF(150 ml)及碳酸鉀(1.23 g)。在50℃下攪拌混合物4小時，隨後將其傾倒至冰冷水中。攪拌5分鐘後，濾出所得沈澱物，將其溶解於EtOAc中，且在-78℃下於真空中乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中，且在真空中再乾燥三次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27 H30 N4 O5 S(522.62)；實驗值：[MH+ ]=523.73；[MH+ -Boc]=423.12。
B73. 4-{1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，化合物B50)及2-(氯甲基)-5-乙基噻吩(480 mg，化合物D27)於無水DMF(15 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(778 mg)。在100℃下攪拌混合物1小時，隨後將其傾倒至冰冷水中。攪拌5分鐘後，濾出所得沈澱物，且在真空中乾燥。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，5/1(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29 H33 N3 O4 S2 (551.73)；實驗值：[MH+ ]=552.71；[MH+ -Boc]=452.14。
B74. 4-{1-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據針對化合物B71所述之程序，在100℃下使4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.09 g，化合物B50)與2-(氯甲基)-3-甲基噻吩(410 mg，化合物D28)在碳酸鉀(778 mg)存在下於無水DMF(14 mL)中反應1小時，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28 H31 N3 O4 S2 (537.70)；實驗值：[MH+ ]=538.70；[MH+-Boc]=438.07。
B75.　4-{1-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向5-乙基-2-{[(三丙-2-基矽烷基)氧基]甲基}-2H-四唑(1.53 g；化合物D30)於DCM中之溶液中添加n -Bu4 NF(5.34 ml，於THF中之1 M溶液)，且在室溫下攪拌30分鐘。反應完成(TLC監測，溶離劑系統：EtOAc/環己烷，1/6(v/v))後，添加CBr4 (2.13 g)及PPh3 (1.68 g)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物添加至4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(913 mg；化合物B50)及碳酸鉀(1.33 g)於DMF中之混合物中，且在80℃下攪拌組合反應混合物12小時。在減壓下蒸發所有揮發物，且藉由急驟層析(矽膠，溶離劑：EtOAc/環己烷，1/6(v/v))純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26 H31 N7 O4 S(537.64)；實驗值：[MH+ ]=538.96；[MH+-Boc]=438.11。
B76. 4-{1-[(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.565 g，化合物B50)及2-第三丁基-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑(1050 mg，化合物D29)於無水DMF(50 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(829 mg)。在100℃下攪拌混合物3小時，隨後將其傾倒至冰冷水中。攪拌5分鐘後，濾出所得沈澱物，且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29 H35 N5 O5 S(565.69)；實驗值：[MH+ ]=565.97；[MH+ -Boc]=466.22。
B77. 6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-[6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(239 mg；化合物B50)於1,4-二噁烷(6 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.028 ml，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物3天。蒸發所有揮發物，且用DCM處理殘餘物，且在減壓下移除溶劑後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 N7 O4 S(481.53)；實驗值：[MH+ -Boc]=482.16。
B78.　1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(432 mg，化合物B56)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.845 ml，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物3天。蒸發所有揮發物，用DCM處理殘餘物，且在減壓下移除溶劑後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H24 FN7 O3 S(485.54)；實驗值：[MH+ ]=486.18。
B79.　1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(435 mg；化合物B57)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.858 ml，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物3天。為使反應完成，再添加一定量的氯化氫之1,4-二噁烷溶液(0.9 ml，4.0 M)，且在60℃下攪拌混合物1小時。隨後，蒸發所有揮發物，且用DCM處理殘餘物，且在減壓下移除溶劑後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H24 FN7 O3 S(485.54)；實驗值：[MH+ ]=486.16。
B80. 6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B79中所述之程序，使4-[6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(331 mg，化合物B58)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.4 ml+0.9 ml，4.0 M)於1,4-二噁烷(20 ml)中反應，得到標題化合物。
MS：計算值：C23 H27 N7 O4 S(497.58)；實驗值：[MH+ ]=498.14。
B81. 1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B78中所述之程序，使4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(364 mg，化合物B59)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.6 ml，4.0 M)於1,4-二噁烷(10 ml)中反應，得到標題化合物。
MS：計算值：C21 H22 FN7 O2 S(455.52)；實驗值：[MH+ ]=456.15。
B82. 1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B78中所述之程序，使4-{1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(292 mg，化合物B60)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.3 ml，4.0 M)於1,4-二噁烷(8 ml)中反應，得到標題化合物。
MS：計算值：C21 H22 FN7 O2 S(455.52)；實驗值：[MH+ ]=456.14。
B83. 6-(2,3-二氟苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據實例B79中所述之程序，使4-[6-(2,3-二氟苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(44 mg，化合物B61)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(0.2 ml+0.9 ml，4.0 M)於1,4-二噁烷(2 ml)中反應，得到標題化合物。
MS：計算值：C21 H21 F2 N7 O2 S(473.51)；實驗值：[MH+ ]=474.15。
B84. 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-[6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(890 mg，化合物B62)於1,4-二噁烷(13 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(7.4 ml，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。蒸發所有揮發物，且用DCM處理殘餘物，且在減壓下移除溶劑後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H24 FN5 O5 S(501.53)；實驗值：[MH+ ]=502.15。
B85.　1-[(3-乙基-1,2,4-噁二噻-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
步驟1
將4-{6-溴-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，化合物B99)、(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(409 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(137 mg)及碳酸銫水溶液(1.4 ml，2.0 M)置放於微波管中，且添加DME(15 ml)。
密封反應容器，且在150℃下於攪拌下對混合物進行微波照射40分鐘。將混合物冷卻至室溫，接著經二氧化矽塞(溶離劑：DCM)過濾。移除所有揮發性物質之後，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/EtOAc，1/0至4/1(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯，其用於步驟2。
步驟2
根據實例B28中所述之程序，使來自步驟1之4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(719 mg)於DCM(15 ml)中之溶液與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(4.3 ml，4.0 M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H24 FN5 O4 S(485.53)；實驗值：[MH+ ]=486.23。
B86. 6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-[6-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.75 g；化合物B64)於1,4-二噁烷(130 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(31 ml，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。為使反應完成，再添加一定量的氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.0 ml，4.0 M)，且在室溫下攪拌混合物20小時。隨後，過濾懸浮液，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H23 N5 O5 S(481.53)；實驗值：[MH+ ]=482.18。
B87. 1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(360 mg，化合物B65)於1,4-二噁烷(13 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3 ml，4.0 M)，且在室溫下攪拌反應混合物48小時。隨後，過濾懸浮液，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H22 FN5 O3 S(455.51)；實驗值：[MH+ ]=456.23。
B88. 1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
步驟1
將4-{6-溴-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，B99)、(2-氟苯基)酸(337 mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(137 mg)及碳酸銫水溶液(1.4 ml，2.0 M)置放於微波管中，且添加DME(15 ml)。密封反應容器，且在150℃下於攪拌下對混合物進行微波照射40分鐘。將混合物冷卻至室溫，再添加(2-氟苯基)酸(52 mg)，且在150℃下對容器再進行微波照射40分鐘。將混合物冷卻至室溫，接著經二氧化矽塞(溶離劑：DCM)過濾。移除所有揮發性物質之後，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，1/0至2/3(v/v)]純化殘餘物，得到4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯，使其自甲苯中結晶且直接用於步驟2。
步驟2
向來自步驟1之4-{1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(333 mg)於DCM(8 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.5 ml，4.0 M)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。濾出沈澱物，且在40℃下於真空中乾燥，得到標題化合物，藉由製備型HPLC純化其，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H22 FN5 O3 S(455.51)；實驗值：[MH+ ]=456.17。
B89.　6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-[6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，化合物B67)於1,4-二噁烷(7 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.7 ml，4.0 M)。在50℃下攪拌反應混合物3小時，隨後在室溫下攪拌12小時。為使反應完成，再添加一定量的氯化氫之1,4-二噁烷溶液(0.9 ml，4.0 M)，且在65℃下攪拌反應混合物1小時。隨後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H21 F2 N5 O3 S(473.50)；實驗值：[MH+ ]=474.10。
B90.　1-{[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
將4-[1-{[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(780 mg，化合物B68)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(20 ml，6.8 M)中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。接著添加乙醚，且濾出所得沈澱物，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24 H27 N5 O4 S(481.57)；實驗值：[MH+ ]=482.11。
B91.　6-苯基-3-(哌啶-4-基)-1-{[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d1嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽
向4-[2,4-二側氧基-6-苯基-1-{[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，化合物B69)於DCM(10 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(10 ml)。在室溫下1小時後，在真空中移除所有揮發性物質。將殘餘物溶解於乙醚中，濾出所得殘餘物，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24 H27 N5 O4 S(481.57)；實驗值：[MH+ ]=482.12。
B92.　1-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-{1-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(944 mg，化合物B70)於1,4-二噁烷(25 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.0 ml，6.8 M)。在室溫下攪拌反應混合物17小時。濾出所得沈澱物，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C21 H22 N6 O2 S(422.51)；實驗值：[MH+ ]=423.09。
B93.　1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據針對化合物B92所述之程序，使4-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，化合物B71)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.0 ml，6.8 M)於1,4-二噁烷(25 ml)中反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 N5 O2 S(421.52)；實驗值：[MH+ ]=422.09。
B94.　1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據針對化合物B92所述之程序，使4-{1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(701 mg，化合物B72)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.0 ml，6.8 M)於1,4-二噁烷(25 ml)中反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H22 N4 O3 S(422.51)；實驗值：[MH+ ]=423.15。
B95. 1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據針對化合物B92所述之程序，使4-{1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.18 g，化合物B73)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(8.0 ml，6.8 M)於1,4-二噁烷(35 ml)中反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24 H25 N3 O2 S2 (451.61)；實驗值：[MH+ ]=452.13。
B96. 1-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據針對化合物B92所述之程序，使4-{1-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(825 mg，化合物B74)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.0 ml，6.8 M)於1,4-二噁烷(25 ml)中反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H23 N3 O2 S2 (437.59)；實驗值：[MH+ ]=438.07。
B97. 1-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4- 基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
根據針對化合物B90所述之程序，使4-{1-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(290 mg，化合物B75)與氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.0 ml，6.8 M)反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C21 H23 N7 O2 S(437.53)；實驗值：[MH+ ]=438.11。
B98.　1-[(5-第三丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
向4-{1-[(5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2,4-二側氧基-6-苯基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.09 g，化合物B76)於1,4-二噁烷(21 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(9.0 ml，4.0 M)。在室溫下將反應燒瓶置放於超音波浴中15分鐘，隨後在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除所有揮發物，且用DCM處理所得殘餘物兩次。在減壓下蒸發DCM之後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24 H27 N5 O3 S(465.58)；實驗值：[MH+ ]=466.23。
B99.　4-{6-溴-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(6-溴-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，化合物B53)及碳酸鉀(1.60 g)懸浮於無水DMF(50 ml)中，且添加5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噁二唑(1.70 g，化合物D7)。在100℃下攪拌反應混合物2小時，接著將其傾倒至冰冷水(250 ml)中。濾出所得沈澱物，且在真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C21 H26 BrN5 O5 S(540.44)；實驗值：[MH+ -Boc]=442.7。
B100.　4-[6-溴-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
根據針對化合物B99所述之程序,使4-(6-溴-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(10.00 g；化合物B53)與5-(氯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑(3.78 g，D14)在碳酸鉀(3.21 g)存在下於DMF(93 ml)中反應，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C21 H26 BrN5 O6 S(556.44)；實驗值：[MH+ -Boc]=456.19,[MH+-C4 H8 ]=499.87。
B101.　4-{6-溴-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-(6-溴-2,4-二側氧基-1,4-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，化合物B53)於無水THF(100 ml)中之溶液中緩慢添加5-(氯甲基)-2-乙基-2H-四唑(5.62 g，化合物D32)、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(11.6 ml，於THF中之1.0 M溶液)及碘化鈉(348 mg)。在45℃下攪拌反應混合物48小時。隨後在減壓下移除所有揮發物，且用DCM(100 ml)及水(50 ml)處理殘餘物。分離有機層且經硫酸鈉乾燥。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：EtOAc/環己烷，1/1(v/v)]純化後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C20 H26 BrN7 O4 S(540.44)；實驗值：[MH+ -Boc]=440.064。
C1. 4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯、4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯及4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
在-50℃(乾冰/丙酮浴)下攪拌4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯(16 g；化合物C9)於DCM(150 ml)中之溶液。將m-CPBA(17.4 g)溶解於DCM中且經硫酸鈉乾燥。過濾後，在攪拌下將DCM再添加至溶液中直至達到200 ml最終體積為止。在低於-50℃(乾冰/丙酮浴)下，於氮氣氛圍下將120 ml此溶液緩慢添加至起始溶液中直至所有起始物質消失為止。隨後，將反應溶液傾倒至Na2 S2 O3 溶液(10% w/w，100 ml)與飽和碳酸氫鈉溶液(100 ml)之混合物中。在室溫下攪拌混合物2小時。萃取有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在氮氣氛圍下過濾。在真空中蒸發溶劑，得到黏性油狀物，藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH/正己烷，19/1/6至19/1/0(v/v/v)]純化該油狀物，得到三種經分離之化合物4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯、4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯及4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯。
非對映異構體1(Rf：0.26；Et2 O/MeOH，19/1(v/v))MS：計算值：C23 H25 NO5 S(427.52)；實驗值：[MH+ ]=428.0。
非對映異構體2(Rf：0.14；Et2 O/MeOH，19/1(v/v))MS：計算值：C23 H25 NO5 S(427.52)；實驗值：[MH+ ]=428.0。
硫(來自非對映異構體1及2)處之絕對構型未指定。因此，無法說明非對映異構體1為4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯或4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯；對於非對映異構體2同樣適用。
4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯(Rf：0.81；Et2 O/MeOH，19/1(v/v))；M.p. 178℃MS：計算值：C23 H25 NO6 S(443.52)；實驗值：[MH+ ]=444.0。
C2. 4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸或4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸之一(酸非對映異構體1)
向非對映異構體1(9.3 g；C1)於1,4-二噁烷(150 ml；經氮氣流脫氣)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(20 ml，2.0 M)，且在室溫下攪拌溶液18小時。逐滴添加氯化氫溶液(20 ml，2.0 M)直至達到pH 6為止。在真空中移除溶劑，且用DCM(250 ml)及MeOH(20 ml)處理所得殘餘物。過濾所得懸浮液，將濾液蒸發至乾燥，用DIP(100 ml)處理殘餘物，且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得懸浮液24小時。過濾懸浮液，用DIP洗滌濾餅，且在65℃下於真空中乾燥，得到呈混合物形式之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 NO5 S(413.49)；實驗值：[MH+ ]=414.0。
C3. 4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯 甲酸或4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸之一(BYK463324)(酸非對映異構體2)
使用非對映異構體2(5.0 g；來自C1)、10 ml 2 M氫氧化鈉水溶液、10 ml 2 M氯化氫溶液及200 ml 1,4-二噁烷，類似於實例C2所述來製備標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 NO5 S(413.49)；實驗值：[MH+ ]=414.0。
C4.　4-{[(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯
經硫酸鈉乾燥m-CPBA(40.1 g)於DCM(350 ml)中之溶液，過濾，且用DCM再填充濾液達500 ml最終體積。在0℃下，將420 ml此溶液緩慢添加(經7小時)至4-{[(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯(23.3 g；化合物C12)於DCM(200 ml)中之溶液中直至所有起始物質消失為止。藉由添加30% Na2 SO3 水溶液(250 ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(200 ml)之混合物來淬滅反應溶液，且在室溫下攪拌12小時。分離有機相，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 ml)萃取兩次，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發，得到固體殘餘物。用300 ml DIP處理殘餘物，且將懸浮液冷卻至0℃(冰浴)。過濾且在60℃下於真空中乾燥後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H27 NO7 S(461.53)；實驗值：[MH+ ]=462.11。
C5. 4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
在0℃(冰浴)下，向4-{[(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯(22.8 g；化合物C4)及K2 CO3 (6.82 g)於無水ACN(200 ml)中之經攪拌混合物中添加POCl3 (13.6 ml)。使懸浮液在1小時內達到室溫，隨後在85℃下回流6小時。隨後，在室溫下於氮氣氛圍下攪拌混合物12小時。用水(500 ml)淬滅混合物，且藉由添加0.4 M NaOH將pH值調節至7。蒸餾出ACN，且向殘餘懸浮液中添加DCM(500 ml)。藉由添加氫氧化鈉水溶液(0.4 M)及飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調節至8.1，且在室溫下攪拌混合物12小時。分離有機層，且用DCM(300 ml)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在真空中蒸發至乾燥。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑系統：正己烷/EtOAc/三乙胺，11/8/1(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到粗固體。用DIP(400 ml)處理殘餘物，且在回流溫度下攪拌3小時。在冰浴下將懸浮液冷卻至0℃，且濾出。用DIP洗滌濾餅且在70℃下於真空中乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H25 NO6 S(443.52)；實驗值：[MH+ ]=444.27。
C6. 4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯 甲酸
用2 M氫氧化鈉水溶液(1 ml)處理4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯(380 mg；化合物C5)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液，且在45℃至50℃下攪拌反應溶液約20小時。使溶液達到室溫，隨後添加2 M氯化氫水溶液(1 ml)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，過濾且在真空中將濾液蒸發至乾燥。隨後，用DCM(30 ml)處理殘餘物，且過濾所得懸浮液。在真空中移除溶劑，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 NO6 S(429.49)；實驗值：[MH+ ]=430.25。
C7.　3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
向3-{[(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯(2.58 g；化合物C11)及2-氯吡啶(0.68 ml)於甲苯(60 ml)中之溶液中緩慢添加POCl3 (1.65 ml)於甲苯(6 ml)中之溶液。在100℃下攪拌反應混合物12小時。使反應混合物達到室溫，接著藉由緩慢添加水(15 ml)淬滅。再添加水(30 ml)，且藉由添加5 M氫氧化鈉水溶液將pH值調節至約9。分離有機相，且用甲苯(30 ml)萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，3/1至1/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H25 NO4 S(411.52)；實驗值：[MH+ ]=411.9。
C8. 3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸
向3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯(0.5 g；化合物C7)於1,4-二噁烷(8 ml)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(1.3 ml)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。在攪拌下添加氯化氫水溶液(1.3 ml，2.0 M)。在真空中將反應混合物蒸發至乾燥，且所得殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
MS：計算值：C22 H23 NO4 S(397.49)；實驗值：[MH+ ]=398.23。
C9. 4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
在0℃下，向4-{[(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯(20.5 g；化合物C12)及碳酸鉀(6.6 g)於ACN(400 ml)中之懸浮液中緩慢添加POCl3 (13.2 ml)於CAN(50 ml)中之溶液。隨後，在回流下加熱混合物17小時。在室溫下藉由添加水(300 ml)來淬滅反應物，且藉由添加40%氫氧化鈉水溶液將pH值調節至pH 7.6。在真空中移除乙腈，且將乙醚添加至懸浮液中。藉由再添加40%氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調節至pH 8.6。萃取後，分離有機相，用水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且蒸發溶劑，得到固體，藉由急驟層析(矽膠，溶離梯度：正己烷/乙酸異丙酯，19/1至12/8(v/v))純化該固體，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H25 NO4 S(411.52)；實驗值：[MH+ ]=412.2。
C10. 4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸
向4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯(5.0 g；化合物C9)於二噁烷(40 ml)中之溶液中添加2.0 M氫氧化鈉水溶液(18.3 ml)，且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。隨後，添加氯化氫水溶液(1.83 ml，2.0 M)，且在真空下移除所有揮發物，得到含部分氯化鈉之標題化合物。
MS：計算值：C22 H23 NO4 S(397.49)；實驗值：[MH+ ]=398.2。
C11. 3-{[(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯
向(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽(1.82 g；化合物C13)、3-(甲氧羰基)苯甲酸(1.08 g)及HBTU(2.50 g)於DCM(50 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(4.2 ml)，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)，分離有機相且經硫酸鈉乾燥。過濾後，在真空中移除溶劑，且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H27 NO5 S(429.35)；實驗值：[MH+ ]=430.0。
C12. 4-{[(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯
向4-(甲氧羰基)苯甲酸(11.35 g)於DCM(300 ml)中之懸浮液中添加5滴DMF，且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌反應混合物20分鐘。在0℃(冰浴)下，向此懸浮液中緩慢添加溶解於DCM(60 ml)中之乙二醯氯(5.67 ml)。移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物4小時。將DCM(3×200 ml)添加至反應混合物中，且在減壓下共蒸發揮發物(三次)。最後，在真空下移除所有揮發物，得到油狀物，將其溶解於DCM(200 ml)中，且在0℃下於氮氣氛圍下逐滴添加至(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽(18.23 g；化合物C13)及DIPEA(41.1 ml)於DCM(200 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌12小時後，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅反應物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發至乾燥。將所得殘餘物懸浮於DIP(300 ml)中，且在回流下加熱3.5小時。在室溫下攪拌懸浮液2天，隨後冷卻至0℃(冰浴)。過濾懸浮液，且用少量DIP洗滌濾餅，且在60℃下於真空中乾燥12小時，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23 H27 NO5 S(429.35)；實驗值：[MH+ ]=430.0。
C13.(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽
將(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽(1.0 g；化合物C14)與三氟乙酸(2 ml)之混合物在回流溫度下攪拌30分鐘，得到深紅色溶液。冷卻至室溫，蒸發溶液，將深色黏性殘餘物溶解於乙醚(5 ml)與水(5 ml)之混合物中，且藉由添加數滴40%氫氧化鈉水溶液使溶液之pH值升至10。用乙醚萃取混合物，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌有機相，接著用20%檸檬酸水溶液萃取兩次。藉由添加40% NaOH溶液使所收集之酸性水溶液之pH值自約2.4升至10，且用乙醚萃取鹼性混合物。用水洗滌有機相兩次，經硫酸鈉乾燥，接著蒸發，得到油性殘餘物。將此殘餘物溶解於2-丙醇(10 ml)中，且在室溫下向經攪拌溶液中逐滴添加5-6 M氯化氫之2-丙醇溶液(1 ml)，誘使自發結晶。將漿料濃縮至約一半體積，且在室溫下攪拌15小時。濾出晶體，用2-丙醇(2 ml)洗滌，在40℃下於真空中乾燥，得到標題化合物。M. p. 233℃(分解)。
MS：計算值：C14 H21 NO2 S(267.85)；實驗值：[MH+ ]268.0。
[d]D 20 =-40.8°(MeOH,c=1)。
C14.(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽
在室溫下，將3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-四氫-4H-噻喃-4-酮(0.67 g；化合物C15)及(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺溶解於12.5 ml DCM中。在保持溫度處於約20℃下，將乙酸(0.3 g)逐滴添加至溶液中，繼而添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.84 g)，且在室溫下攪拌混合物15小時。蒸發約11 ml溶劑後，用乙醚(8 ml)萃取殘餘物，且用20%檸檬酸水溶液萃取(三次，每次2.5 ml)。用乙醚洗滌所收集之酸性水溶液兩次(每次2 ml)，且藉由添加40%氫氧化鈉水溶液使pH值自約2.4升至6.0升。接著用乙醚萃取溶液(三次，每次4 ml)，用水洗滌所收集之有機相兩次(每次2 ml)，過濾且在真空中濃縮至乾燥，得到固體殘餘物。在約60℃下將此殘餘物溶解於2-丙醇(12 ml)中，且添加濃氯化氫水溶液(0.32 ml)。在保持溫度處於約60℃下，攪拌溶液約1小時，同時緩慢出現結晶。接著將懸浮液加熱至回流溫度，維持約1小時，接著緩慢冷卻至室溫且再攪拌15小時。濾出懸浮液，且用2-丙醇(1 ml)洗滌固體過濾殘餘物，得到結晶物質。
將此物質懸浮於2-丙醇(11 ml)中，將懸浮液加熱至回流溫度，且添加水(1.6 ml)，得到澄清溶液。在繼續攪拌下將此溶液緩慢冷卻至約70℃，誘使自發結晶。在70℃下再攪拌約1小時後，將懸浮液緩慢冷卻至室溫且再攪拌15小時。濾出晶體，用2-丙醇(1 ml)洗滌，且在約50℃下於真空中乾燥24小時，得到標題化合物。M.p. 214℃-214.5℃(分解)。
MS：計算值：C23 H31 NO3 S(游離鹼)(401.57)；實驗值：[MH+ ] 401.7。
[d]D 20 =+82.5°(MeOH,c=1)。
C15. 3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-四氫-2H-噻喃-4-酮
在約9分鐘內，向冷卻至約2℃之3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-酮(0.88 g)於8.5 ml 4-甲基-戊-2-酮中之懸浮液中逐滴添加三氟-甲烷磺酸甲酯(0.6 g)。在室溫下攪拌20分鐘後，添加單水合硫氫化鈉(0.82 g)及九水合硫化鈉(0.98 g)於8.5 ml水中之組合溶液，接著將經攪拌之反應混合物加熱至回流溫度，維持4小時。冷卻至室溫，停止攪拌且分離所形成之有機層。用EtOAc洗滌水相三次，每次2 ml。用水洗滌所收集之有機相兩次，每次3 ml，過濾且在真空中濃縮，得到固體殘餘物。將此殘餘物懸浮於2-丙醇(4 ml)中，且將懸浮液加熱至回流溫度，得到澄清溶液。將連續攪拌之溶液緩慢冷卻至室溫，誘使自發結晶。在室溫下攪拌15小時後，在約2℃下再攪拌懸浮液2小時，接著濾出晶體，用2-丙醇(1 ml)洗滌且在約60℃下於真空中乾燥24小時，得到標題化合物。M. p. 108.5℃-109.5℃。
MS：計算值：C14 H18 O3 S(266.36)；實驗值：[MH+ ] 266.2。
C16. 4-[(4aR,10bR)-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸
可類似於針對4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸(化合物C10)所述之程序來製備4-[(4aR,10bR)-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸。
MS：計算值：C21 H21 NO4 S(383.47)；實驗值：[MH+ ]=384.2。
C17. 4-[(4aR,10bR)-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
可類似於針對4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯(化合物C9)所述之程序來製備4-[(4aR,10bR)-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲酸甲酯。
MS：計算值：C22 H23 NO4 S(397.49)；實驗值：[MH+ ]=398.2。
C18. 4-{[(3R,4R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯
可類似於針對3-{[(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯(化合物C11)所述之程序來製備4-{[(3R,4R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-基]胺甲醯基}苯甲酸甲酯。
MS：計算值：C22 H25 NO5 S(415.51)；實驗值：[MH+ ]=416.1。
C19. (3R,4R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽
可類似於針對(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽(化合物C13)所述之程序來製備(3R,4R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽。M.p. 269.5℃。
MS：計算值：C13 H19 NO2 S(253.36)；實驗值：[MH+ ]=254.1。
[a]D 20 =-43.1(c=1,MeOH)。
C20.　(3R,4R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽
可類似於針對(3R,4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽(化合物C14)所述之程序來製備(3R,4R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]四氫-2H-噻喃-4-胺鹽酸鹽。M.p. 204.5℃-205.0℃。
MS：計算值：C22 H29 NO3 S(387.54)；實驗值：[MH+ ]=388.0。
[a]D 20 =77.1(c=1,MeOH)。
C21.　3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫-4H-噻喃-4-酮
可類似於針對3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-四氫-4H-噻喃-4-酮(化合物C15)所述之程序或類似於US20080103168中所述之方法來製備3-(3,4-二甲氧基苯基)四氫-4H-噻喃-4-酮。
MS：計算值：C13 H16 O3 S(252.33)；實驗值：[M+ ]=252.1。
C22. 3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-酮
可類似於國際專利申請案WO 9855481中針對合成3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-酮所述之程序或如DE4217401中所述來製備3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-酮。
D1.　2-(氯甲基)-5-乙基-1,3-噁唑
可類似於EP1813603(EP1813603；實例13)中針對2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噁唑所述之程序來製備2-(氯甲基)-5-乙基-1,3-噁唑。
D2.　3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑為市售化合物。
D3.　5-(氯甲基)-3-乙基異噁唑
5-(氯甲基)-3-乙基異噁唑為市售化合物。
D4.　2-(氯甲基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑
2-(氯甲基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑為市售化合物。
D5.　2-(氯甲基)-4-乙基-1,3-噁唑
可如Journal of Medicinal Chemistry 45(2002),3905-3927中所述來製備2-(氯甲基)-4-乙基-1,3-噁唑。
D6.　3-(氯甲基)-5-甲基異噁唑
3-氯甲基-5-甲基異噁唑為市售化合物。
D7.　5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噁二唑
5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噁二唑為市售化合物。
D8.　2-(氯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑
可類似於如H. Mildenberger等人於DE2047465中所述之2-(氯甲基)-5-(乙氧基甲基)-1,3,4-噁二唑來製備2-(氯甲基)-5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑。
D9. 5-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噁唑
藉由用碳酸鈉溶液處理使5-溴甲基-2-乙基-1,3-噁唑水解成相應醇且藉由用亞硫醯氯處理而使該醇氯化來合成5-氯甲基-2-乙基-1,3-噁唑。可類似於Journal of the American Chemical Society 1982,4461-4465中所述之程序來製備5-溴甲基-2-乙基-1,3-噁唑。
D10. 4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑
4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑為市售化合物。
D11. 5-(氯甲基)-3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑
5-(氯甲基)-3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑為市售化合物。
D12. 2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噻唑
2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噻唑為市售化合物。
D13. 2-(氯甲基)-4-甲基-1,3-噻唑
2-(氯甲基)-4-甲基-1,3-噻唑為市售化合物。
D14. 5-(氯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑
5-(氯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑為市售化合物。
D15. 4-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噁唑
可類似於EP0177353中針對合成4-(氯甲基)-2-丙基-1,3-噁唑所述之程序(參考實例1)來製備4-(氯甲基)-2-乙基-1,3-噁唑。
D16. 4-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑
可藉由在標準條件下用亞硫醯氯處理(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇來製備4-氯甲基-1-乙基-1H-吡唑。(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醇為市售化合物。
D17. 3-(氯甲基)-1-乙基-1H-吡唑
可藉由在標準條件下用亞硫醯氯處理(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲醇來製備3-氯甲基-1-乙基-1H-吡唑。(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲醇為市售化合物。
D18. 5-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑
可藉由用氫化鋰鋁處理市售2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯，隨後在標準條件下用亞硫醯氯處理所得醇來製備5-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑。
D19. 4-(氯甲基)-2-乙基-2H-1,2,3-三唑
可類似於Bioorganic Medicinal Chemistry,13(2005),363-386中所述之程序，分兩個步驟自2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯製備4-(氯甲基)-2-乙基-2H-1,2,3-三唑。2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯之合成描述於WO 98/50385 A1(實例97，步驟a)中。
D20. 5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噻二唑
可藉由在DCM中用亞硫醯氯使(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲醇轉化來合成5-(氯甲基)-3-乙基-1,2,4-噻二唑。可類似於如EP1227084 A1(實例13，步驟A及B)中所述之(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲醇來製備(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲醇。
D21. 4-(氯甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑
可藉由在DCM中用亞硫醯氯使(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇轉化來合成4-(氯甲基)-1-乙基-1H-1,2,3-三唑。可如WO 98/50385 A1(實例98,步驟a)中所述來製備(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。
D22. [3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲醇
步驟1：(1Z)-N'-羥基-2-丙氧基乙脒
在100℃下攪拌丙氧基乙腈(3.03 g)與羥胺(2.01 g，50重量%，於水中)之混合物2小時。在室溫下添加DCM，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物。
步驟2：3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲酯
在Ar氛圍下，向(1Z)-N'-羥基-2-丙氧基乙脒(3.1 g)於無水THF中之溶液中添加CaH2 (1.09 g)及分子篩(4)。攪拌混合物10分鐘，隨後添加氯(側氧基)乙酸甲酯(3.16 g)，且在回流條件下攪拌反應混合物3小時。經矽藻土過濾混合物，且在真空下將濾液蒸發至乾燥。藉由急驟管柱層析(矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，3/2(v/v))純化所得殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。
步驟3：[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲醇
在-10℃下向3-(丙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲酯(2.05 g)於MeOH中之溶液中添加硼氫化鈉(386 mg)，且在此溫度下攪拌混合物15分鐘。用冰淬滅反應混合物，攪拌20分鐘且用EtOAc萃取三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
D23. [3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲醇
步驟1：(1Z)-N'-羥基-4-甲氧基丁脒
類似於實例D28所述之程序，使用4-甲氧基丁腈(3.1 g)及羥胺(2.07 g，50重量%，於水中)，得到呈固體狀之標題化合物。
步驟2：3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲酯
類似於實例D27所述之程序，使用(1Z)-N'-羥基-4-甲氧基丁脒(1.29 g)、CaH2 (452 mg)及氯(側氧基)乙酸甲酯(1.32 g)，得到呈油狀之標題化合物。
步驟3：[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲醇
類似於實例D26所述之程序，使用3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲酯(990 mg)及硼氫化鈉(386 mg)之MeOH溶液，得到呈油狀之標題化合物。
D24. (1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇為市售化匕合物。
D25. 2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑
2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑為市售化合物。
D26. (4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲醇
(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)甲醇為市售化合物。
D27. 2-(氯甲基)-5-乙基噻吩
可藉由用氫化鋰鋁處理市售5-乙基噻吩-2-甲醛且在標準條件下用亞硫醯氯處理所得醇來製備2-(氯甲基)-5-乙基噻吩。
D28. 2-(氯甲基)-3-甲基噻吩
可藉由用氫化鋰鋁處理市售3-甲基噻吩-2-甲酸且在標準條件下用亞硫醯氯處理所得醇來製備2-(氯甲基)-3-甲基噻吩。
D29. 2-第三丁基-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑
2-第三丁基-5-(氯甲基)-1,3,4-噁二唑為市售化合物。
D30. 5-乙基-2-{[(三丙-2-基矽烷基)氧基]甲基}-2H-四唑
向市售5-乙基-1H -四唑(2.11 g)及碳酸鉀(2.98 g)於無水DMF中之溶液中添加三(異丙基矽烷氧基)-甲基氯(5.0 ml)，且在室溫下攪拌溶液20分鐘。在減壓下移除溶劑，且用氯仿及水處理所得殘餘物。萃取後，經Na2 SO4 乾燥有機相且在減壓下移除溶劑。藉由急驟層析(矽膠，溶離劑：甲基第三丁基醚/環己烷，1/6(v/v))純化所得殘餘物，得到呈油狀之標題產物。
D31. 2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽
2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽為市售化合物。
D32. 5-(氯甲基)-2-乙基-2H-四噻
可如Chemische Berichte 1975,887-896中所述來製備5-(氯甲基)-2-乙基-2H-四唑。
商業效用 醫藥用途
本發明之式1化合物及式1化合物之立體異構體在下文中稱作本發明化合物。詳言之，本發明化合物為醫藥學上可接受的。
本發明化合物作為4型/5型磷酸二酯酶(PDE4/5)抑制劑而具有有價值之醫藥特性，使其具有商業可用性。
據信，PDE4抑制劑適用於治療或預防多種疾病及病症。據信，其一方面適合作支氣管治療劑(由於其具有擴張作用，而且由於其具有增加呼吸率或呼吸推動之作用，所以其可用於治療氣管阻塞)且由於其具有血管擴張作用而適於消除勃起障礙，且另一方面尤其適於治療例如氣管、皮膚、腸、眼睛、CNS及關節之病症，尤其具有發炎性質之病症，該等病症係由諸如組織胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物(諸如白三烯及前列腺素)、細胞激素、介白素、趨化激素、α-干擾素、β-干擾素及γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基及蛋白酶之介體來介導。
詳言之，據信，PDE4抑制劑適用於治療或預防多種疾病及病症，諸如：急性及慢性氣管疾病，諸如(但不限於)慢性支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD(慢性阻塞性肺病)及間質性肺病(諸如肺纖維化)；肺循環血壓過高；基於上氣管區域(咽、鼻)及鄰近區域(鼻旁竇、眼)之過敏性及/或慢性免疫偽陽性反應之疾病，諸如(但不限於)過敏性鼻炎/竇炎、慢性鼻炎/竇炎、過敏性結膜炎以及鼻息肉；眼部發炎性疾病，諸如(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病變以及慢性及過敏性結膜炎；皮膚疾病，尤其增生型、發炎型及過敏型皮膚疾病，諸如(但不限於)牛皮癬(尋常型)、中毒性及過敏性接觸性皮炎、異位性皮炎(濕疹)、脂溢性濕疹、單純性苔蘚(Lichen simplex)、曬傷、會陰區搔癢症、斑形脫髮、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡性及廣泛性膿皮病、內因性及外因性痤瘡、紅斑痤瘡及其他增生性、發炎性及過敏性皮膚病症；基於TNF及白三烯過度釋放之疾病，諸如關節炎型疾病，如類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎及其他關節炎性病況；纖維變性疾病，諸如(但不限於)囊腫性纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維化、腎原性全身性纖維化、肥厚性瘋痕或中毒性肝損傷；病毒、酒精或藥物誘發之急性及爆發性肝炎、肝脂肪變性(酒精性及非酒精性脂肪變性肝炎)；免疫系統疾病，諸如(但不限於)AIDS、多發性硬化症、移植物抗宿主反應、同種異體移植排斥反應；惡病質、癌症惡病質、AIDS惡病質；各類型休克，諸如(但不限於)敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒性休克症候群及ARDS(成人呼吸窘迫症候群)；胃腸區域疾病，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎；可由PDE抑制劑治療之心臟疾病，諸如心機能不全；可因PDE抑制劑之組織鬆弛作用而得以治療之疾病，諸如勃起障礙、與腎結石或溶瘤作用有關之腎絞痛及輸尿管絞痛(治療早產)；腎炎，諸如絲球體腎炎、糖尿病性腎病變及尿路感染；尿崩症、糖尿病(I型及尤其II型)；癌症(尤其淋巴及骨髓白血病)；骨質疏鬆症；與大腦代謝抑制相關之病況，諸如(但不限於)大腦衰老、老年性癡呆(阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、與帕金森氏病(Parkinson's disease)或多梗塞性癡呆相關之記憶障礙；以及中樞神經系統疾病，諸如(但不限於)抑鬱症、焦慮狀態、脊髓損傷、精神分裂症或動脈硬化性癡呆。
據信，PDE5抑制劑能夠影響涉及於多種生理及病理生理機制中之多種細胞的生理及病理生理功能，該等細胞為例如(但不限於)平滑肌細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞及血小板。詳言之，據信，PDE5抑制劑能夠達成維管結構鬆弛，由此增加血流，改善肺內血液灌注與換氣之間的空間平衡(「再匹配」作用)，從而降低所謂的低V/Q區[肺內具有高灌注(Q)但無換氣(V)或換氣(V)減少之區域]及高V/Q區(肺內具有低灌注但具有高換氣之區域)之量，誘導神經生成，抑制血小板功能(諸如聚集、黏附及介體釋放)，且由此具有消炎作用。
詳言之，據信，PDE5抑制劑適用於治療或預防多種疾病及病症，諸如：男性及女性性功能障礙，諸如(但不限於)男性勃起障礙、早洩、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；急性及慢性氣管疾病，諸如(但不限於)COPD(慢性阻塞性肺病)、支氣管炎、肺氣腫、肺部血管重塑、間質性肺病(諸如特發性肺纖維化(IPF))、哮喘、囊腫性纖維化、支氣管擴張症、阻塞性細支氣管炎、結締組織疾病、類肉瘤病、脊柱後側彎、肺塵埃沉著病、肌萎縮性側索硬化、胸部整形術、外源性過敏性肺泡炎；肺循環血壓過高；發炎性疾病，諸如(但不限於)維管結構炎症、急性呼吸窘迫症候群、腎炎、腎小球膜性絲球體腎炎、慢性發炎性腸病、播散性血管內炎症、過敏性血管炎、皮膚病(例如(但不限於)牛皮癬、中毒性及過敏性接觸性皮炎、異位性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、會陰區搔癢症、斑形脫髮、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡性及廣泛性膿皮病、內因性及外因性痤瘡、紅斑痤瘡)、關節炎型病症(例如(但不限於)類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎)、免疫系統病症[例如(但不限於)AIDS(後天免疫缺乏症候群)、多發性硬化症]、移植物抗宿主反應、同種異體移植排斥反應、休克[例如(但不限於)敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症休克、中毒性休克症候群及ARDS(成人呼吸窘迫症候群)]、胃腸炎症(例如(但不限於)克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；基於過敏性及/或慢性免疫偽陽性反應之病症(例如(但不限於)過敏性鼻炎、過敏性竇炎、慢性鼻炎、慢性竇炎、過敏性結膜炎、鼻息肉)；疼痛，諸如(但不限於)發炎性疼痛；右側心臟衰竭、右側心臟肥大(肺原性心臟病)、高血壓、高膽固醇血症、高甘油三酯血症；缺血性疾病，諸如(但不限於)糖尿病(I型及II型)、中風、冠狀動脈疾病、心絞痛(包括(但不限於)血管痙攣性心絞痛)、心肌梗塞、周邊動脈疾病、腦血管阻塞、睡眠呼吸暫停、黃斑缺血、動脈及靜脈阻塞、充血性心臟衰竭；眼部發炎性疾病，諸如(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病變以及慢性及過敏性結膜炎；糖尿病性胃輕癱及具有胃輕癱症狀之疾病；需要抑制血小板功能之疾病或病況，例如(但不限於)血管支架植入(例如(但不限於)冠狀動脈支架植入)後、繞通手術後、肺循環血壓過高、血栓形成性疾病、血管成形術後狹窄、冠狀動脈疾病、梗塞(例如(但不限於)心肌梗塞)、不穩定型心絞痛、中風以及動脈及靜脈阻塞疾病(例如(但不限於間歇性跛行症(claudicatio intermittens))；伴有大腦血管反應性及/或神經血管偶合障礙或功能不良之疾病或病況，諸如(但不限於)動脈硬化性癡呆、多梗塞性癡呆、大腦衰老；基於神經元損傷或退化之疾病，諸如(但不限於)中風、脊髓損傷、腦損傷、帕金森氏病(morbus parkinson)、肌萎縮性側索硬化、阿茲海默氏病(morbus alzheimer)、澱粉樣變性病、朊病毒病及神經病變；周邊動脈疾病、慢性腎衰竭、慢性心臟衰竭、敗血症、老年性癡呆(阿茲海默氏病)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、敗血性腦病變、動脈硬化性腦病變、糖尿病相關腦病變、中毒性腦病變、血管及神經元癡呆、亨丁頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、多發性硬化症及子癇前期；門靜脈高壓症、肝硬化、中毒性肝損傷(例如(但不限於)酒精誘發之肝損傷)、肝炎、門靜脈血栓、巴德-基亞里症候群(Budd-Chiari syndrome)、肝靜脈畸形、肝靜脈壓迫(例如(但不限於)因腫瘤所致)、動靜脈瘺、與脾腫大相關之疾病、血吸蟲病(裂體吸蟲病(bilharziosis))、類肉瘤病及其他肉芽腫病、原發性膽汁性肝硬化、脊髓增生病(例如(但不限於)慢性骨髓白血病、骨髓纖維化)、淋巴系統疾病、膠原性疾病(例如(但不限於)全身性紅斑狼瘡、硬皮病)、遺傳性出血性毛細血管擴張(morbus Osler)(尤其肝內之先天性動靜脈畸形)、結節再生性增生、三尖瓣關閉不全、縮窄性心包炎、靜脈阻塞性疾病(VOD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；纖維變性疾病，諸如(但不限於)囊腫性纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維化、腎原性全身性纖維化、肥厚性瘢痕或中毒性肝損傷；良性前列腺肥大；伴有胎兒生長受限之妊娠子宮胎盤血流量不足；腦技巧不足，諸如(但不限於)口頭表達、注意力、注意力集中、演繹思維、中樞聽覺處理、認知力、學習力、警惕性、理解力及閱讀能力；膀胱過動症；LUTS=下泌尿道症狀；雷諾氏綜合症/現象(Raynauds syndrome/phenomenon)。
就此而言，術語「肺循環血壓過高」尤其涵蓋：-肺動脈高壓，包括原發性肺循環血壓過高(例如偶發性或家族性)及與例如(但不限於)膠原蛋白血管病、先天性全身至肺部分流、門靜脈高壓症、人類免疫缺乏病毒感染、藥物或毒素(例如(但不限於)食慾減退劑)、新生兒持續性肺循環血壓過高相關之肺動脈高壓；-因例如(但不限於)左側心房或心室心臟病、左側心臟瓣膜病、中樞肺靜脈外源性壓迫(例如纖維性縱隔炎、與腫瘤有關之腺病變)、肺靜脈阻塞性疾病所致之肺靜脈高壓；-與呼吸系統病症或低氧血症(包括例如(但不限於)慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣不足病症、慢性高海拔暴露、新生兒肺病、肺泡-毛細血管發育不良)相關之肺循環血壓過高；-由慢性血栓形成性或栓塞性疾病引起之肺循環血壓過高，該等慢性血栓形成性或栓塞性疾病包括近端肺動脈血栓栓塞性阻塞及遠端肺動脈阻塞，諸如肺栓塞(因血栓、腫瘤、蟲卵、寄生物或外來物質所致)、原位栓塞及鐮狀細胞疾病，尤其慢性血栓栓塞性肺循環血壓過高(CTEPH)；-由直接影響肺部維管結構之病症(包括發炎性病症(例如(但不限於)血吸蟲病、類肉瘤病)及肺部毛細血管血管瘤病)引起之肺循環血壓過高。
值得注意的是，作為4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑及5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑之本發明化合物與僅抑制彼兩種酶之一的化合物相比在治療不同疾病特性方面可能更為有效，因為對PDE4及PDE5之抑制可能處理如例如肺纖維化之一種疾病中所出現的多種且不同之病理生理學。
就肺纖維化而言，已描述4型磷酸二酯酶抑制劑抑制TGF-β誘導之肺纖維母細胞向肌纖維母細胞轉變(Dunkern等人，Eur. J. Pharmacol.,572(1): 12-22,2007)，此為纖維化進展之標誌。進一步描述其抑制肺纖維母細胞產生基質金屬蛋白酶(Martin-Chouly CA等人，Life Sci. 75(7): 823-40,2004)且防止此等細胞發生趨化現象(Kohyama T等人，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,26(6): 694-701,2002)，此兩者為肺纖維化之重要病理生理學態樣。另外，選擇性4型磷酸二酯酶抑制劑羅氟司特(roflumilast)亦已在博萊黴素(bleomycin)誘發之小鼠肺纖維化模型中展示活體內抑制纖維化發展(Cortijo J等人，Br. J. Pharmacol.,156(3): 534-44,2009)。
另一方面，就肺纖維化而言，已展示藉助於選擇性PDE5抑制劑西地那非(sildenafil)抑制PDE5會經由抑制ROS產生及RhoA/Rho激酶活化而削弱博萊黴素誘發之肺纖維化及肺循環血壓過高(Hemnes AR,Zaiman A,Champion HC,Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008年1月；294(1):L24-33. Epub 2007年10月26日)，且已在臨床人類開放標籤試驗中展示西地那非改善肺纖維化患者之肺血液動力學(血管阻力及換氣/灌注匹配)且提高其運動耐受力(Ghofrani等人，Lancet 360,895-900,2002；Collard等人，Chest 131,897-899，2007)。
因此，本發明進一步關於用於治療或預防疾病，尤其藉由抑制4型及5型磷酸二酯酶而得以減輕之疾病，尤其上文所例示之疾病的本發明化合物。
本發明較佳係關於用於治療或預防以下疾病之本發明化合物：急性及慢性氣管疾病，諸如間質性肺病，諸如肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)及與肺循環血壓過高相關之COPD；肺循環血壓過高，尤其血栓栓塞性肺循環血壓過高；皮膚疾病，諸如牛皮癬及異位性皮炎(濕疹)；眼部疾病，諸如葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病變以及慢性及過敏性結膜炎；類風濕性關節炎；及胃腸區域之炎症，諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
本發明亦關於本發明化合物之用途，其係用於製造用以抑制4型及5型磷酸二酯酶之醫藥組合物，尤其用以治療或預防藉由抑制4型及5型磷酸二酯酶而得以減輕之疾病的醫藥組合物，較佳用以治療或預防上文所例示之疾病的醫藥組合物。
詳言之，本發明係關於本發明化合物用於製造用以治療或預防急性或慢性氣管疾病之醫藥組合物的用途，該急性或慢性氣管疾病為諸如(但不限於)間質性肺病、肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)或與肺循環血壓過高相關之COPD。
本發明亦關於本發明化合物用於製造用以治療或預防肺循環血壓過高或血栓栓塞性肺循環血壓過高之醫藥組合物的用途。
本發明亦關於本發明化合物用於製造用以治療或預防過敏性鼻炎或過敏性哮喘之醫藥組合物的用途。
此外，本發明係關於本發明化合物用於製造用以治療或預防皮膚疾病之醫藥組合物的用途，該等皮膚疾病為諸如(但不限於)牛皮癬或異位性皮炎(濕疹)。
另外，本發明係關於本發明化合物用於製造用以治療或預防眼部疾病之醫藥組合物的用途，該等眼部疾病為諸如(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病變或慢性或過敏性結膜炎。
本發明亦關於本發明化合物用於製造用以治療或預防類風濕性關節炎之醫藥組合物的用途。
另外，本發明係關於本發明化合物用於製造用以治療或預防胃腸區域炎症(諸如(但不限於)克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)之醫藥組合物的用途。
在本發明之一尤佳實施例中，在上述用途中，本發明化合物為本發明之實例化合物。
本發明進一步關於一種治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
詳言之，本發明係關於一種治療或預防上述疾病之一的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明尤其關於一種治療或預防藉由抑制4型及5型磷酸二酯酶而得以減輕之疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明較佳係關於一種治療或預防急性或慢性氣管疾病，例如(但不限於)間質性肺病、肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)或與肺循環血壓過高相關之COPD的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦關於一種治療或預防肺循環血壓過高或血栓栓塞性肺循環血壓過高之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦關於一種治療或預防過敏性鼻炎或過敏性哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
此外，本發明較佳係關於一種治療或預防皮膚疾病，諸如(但不限於)牛皮癬或異位性皮炎(濕疹)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
另外，本發明較佳係關於一種治療或預防眼部疾病，諸如(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病變或慢性或過敏性結膜炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦關於一種治療或預防類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
另外，本發明較佳係關於一種治療或預防胃腸區域疾病，諸如(但不限於)克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在上述方法中，患者較佳為哺乳動物，更佳為人類。此外，在上述方法中，可使用至少一種本發明化合物。較佳使用一種或兩種本發明化合物，更佳使用一種本發明化合物。
在本發明之一尤佳實施例中，治療或預防上述疾病之一的上述方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明實例化合物。
醫藥組合物
此外，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
醫藥組合物較佳包含一種或兩種本發明化合物。醫藥組合物更佳包含一種本發明化合物。
在本發明之一尤佳實施例中，醫藥組合物包含本發明之實例化合物以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
此外，本發明係關於一種本發明醫藥組合物，其抑制4型及5型磷酸二酯酶，尤其(用於)治療或預防藉由抑制4型及5型磷酸二酯酶而得以減輕之疾病，尤其用於治療或預防上文所例示之疾病。
本發明涵蓋如上文所定義之本發明醫藥組合物，其尤其(用於)治療或預防以下一或多種疾病：間質性肺病，諸如肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)及與肺循環血壓過高相關之COPD；肺循環血壓過高，尤其血栓栓塞性肺循環血壓過高；皮膚疾病，諸如牛皮癬及異位性皮炎(濕疹)；眼部疾病，諸如葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病變以及慢性及過敏性結膜炎；類風濕性關節炎；及胃腸區域炎症，諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
儘管可經口投與本發明化合物，但經口投與目前並不認為是較佳投藥途徑。此係因為，在不欲受此資料約束下，初步測試似乎指示當將本發明化合物調配於含聚乙二醇400(1.3%)及羥丙甲纖維素(hypromellose)(4%)之水性懸浮液中時，以每公斤體重約10 μmol/kg本發明化合物之劑量經口投與本發明化合物至大鼠之後，全身暴露量較低。
因此，本發明化合物及包含本發明化合物之醫藥組合物分別較佳可例如藉由外部局部(亦即穿過皮膚/經皮或經眼)、非經腸(例如靜脈內、皮下、動脈內、腹膜內、關節內或肌肉內)、吸入或經鼻投藥來投與。化合物亦可例如以栓劑或發泡體之形式經由直腸途徑投與。
因此，醫藥組合物可適合於(例如適於)外部局部(亦即穿過皮膚/經皮或經眼)、非經腸(例如靜脈、皮下、動脈內、腹膜內、關節內或肌肉內)、吸入或經鼻投與。醫藥組合物較佳適合於吸入投與。吸入投與涉及例如藉由氣霧劑或乾粉組合物向肺局部投與。
可吸入及鼻內醫藥組合物
供吸入用之調配物包括較佳含有乳糖之粉末組合物，及可調配成例如藉助於適合推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、二氧化碳或其他適合氣體)自加壓包傳遞之水性溶液或懸浮液或氣霧劑的噴霧組合物。
有一類咸信與習知氯氟碳化物相比具有最小臭氧消耗影響之推進劑包含氫氟碳化物，且使用此等推進劑系統之許多醫藥氣霧劑調配物已揭示於例如EP 0372777、WO 91/04011、WO 91/11173、WO 91/11495、WO 91/14422、WO 93/11743及EP 0553298中。此等申請案皆涉及用於投與藥物之加壓氣霧劑的製備，且設法克服與使用此類新穎推進劑相關之問題，尤其與所製備之醫藥調配物相關之穩定性問題。該等申請案提出例如添加一或多種賦形劑，諸如極性共溶劑或濕潤劑(例如醇，諸如乙醇)、烷烴、二甲醚、界面活性劑(包括氟化及非氟化界面活性劑、諸如油酸之羧酸、聚乙氧化物等)、或諸如糖之增積劑(參見例如WO 02/30394)、及諸如色甘酸(cromoglicic acid)及/或奈多羅米(nedocromil)之媒劑，所含賦形劑之濃度不具有治療及預防活性(參見WO 00/07567)。氣霧劑劑型亦可採用泵式霧化器之形式。
對於懸浮液氣霧劑，本發明化合物應經微米尺寸化，以便允許在投與氣霧劑調配物後實質上所有本發明化合物皆吸入肺中，因此，本發明化合物之平均粒度將小於100 μm，理想地小於20 μm，且較佳在1至10 μm之範圍內(D50值，例如如使用雷射繞射所量測)。
乾粉可吸入組合物：對於適合於(例如適於)吸入投與之醫藥組合物，醫藥組合物可例如為乾粉可吸入組合物。乾粉包含細粉狀之本發明化合物，視情況連同細粉狀之醫藥學上可接受之載劑，最好存在該載劑，且可為一或多種已知作為乾粉吸入組合物中之載劑的物質，例如醣，包括單醣、雙醣、多醣，及糖醇，諸如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、澱粉、聚葡萄糖或甘露糖醇。尤佳之載劑為乳糖，尤其呈單水合物形式之乳糖。
乾粉可含在明膠膠囊或塑膠膠囊或發泡藥中，用於乾粉吸入裝置中，較佳呈本發明化合物連同載劑形成之劑量單位，該載劑之用量使得各膠囊中粉末之總重量達5 mg至50 mg。或者，乾粉可容納於多劑量乾粉吸入裝置之儲集器中。用於吸入器或吹藥器中的由例如明膠製成之膠囊及藥筒或由例如層壓鋁箔製成之發泡包可經調配而含有本發明化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉，較佳為乳糖)之粉末混合物。在此態樣中，本發明化合物宜經微米尺寸化，以便允許在投與乾粉調配物後實質上所有本發明化合物皆吸入肺中，因此，本發明化合物之粒度將小於100 μm，理想地小於20 μm，且較佳在1至10 μm之範圍內(D50值，例如如使用雷射繞射所量測)。固體載劑(若存在)之最大粒徑一般為300 μm，較佳為200 μm，且平均粒徑宜為40至100 μm，較佳為50至75 μm。本發明化合物之粒度及固體載劑(若存在於乾粉組合物中)之粒度可藉由習知方法降至所要水準，例如藉由在空氣噴射研磨機、球磨機或振動研磨機中研磨、微量沈澱、噴霧乾燥、凍乾或自超臨界介質中再結晶。
當本發明組合物之可吸入形式為細粉狀微粒形式時，吸入裝置可為例如適於自含有乾粉劑量單位之膠囊或發泡包中傳遞乾粉之乾粉吸入裝置，或多劑量乾粉吸入裝置。該等乾粉吸入裝置在此項技術中為已知的。可提及之實例為Cyclohaler、Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler、Novolizer、Easyhaler、Jethaler、Clickhaler，或EP 0 505 321、EP 407028、EP 650410、EP 691865或EP 725725中所揭示之乾粉吸入裝置(Ultrahaler)。
可在添加諸如酸或鹼、緩衝鹽、等張性調節劑或抗微生物劑之製劑下，用水性媒劑來調配藉由霧化吸入之調配物。其可藉由過濾或在高壓釜中加熱來滅菌。適於此投藥類型之技術在此項技術中已知。舉例而言，可提及Mystic技術(參見例如US 6397838、US 6454193及US 6302331)。
較佳之單位劑量調配物為彼等含有如下文所述之醫藥有效劑量或其適當部分之活性成份的單位劑量調配物。因此，在經設計以藉由定劑量加壓氣霧劑來傳遞之調配物的狀況下，氣霧劑一次致動可傳遞一半治療有效量，由此必需兩次致動來傳遞治療有效劑量。
在乾粉可吸入組合物中，本發明化合物可例如以組合物之約0.1重量%至約70重量%(例如約1重量%至約50重量%，例如約5重量%至約40重量%，例如約20重量%至約30重量%)存在。
在鼻內投與之狀況下，例如欲以滴劑形式施與之噴霧及溶液為較佳調配物。可在添加或不添加諸如增稠劑、緩衝鹽或酸或鹼(調節pH值)、等張性調節劑、防腐劑或抗氧化劑之製劑下，用水性或非水性媒劑來調配鼻內噴霧或滴鼻劑。
適於外部局部投與之醫藥組合物
「外部局部」投與意謂向外部身體部分(亦即不包括例如肺或口腔，但包括唇或眼部)局部投與。外部局部投藥(例如穿過皮膚/經皮)可例如施與受皮膚疾病(諸如異位性皮炎或牛皮癬)影響或易染上皮膚疾病之彼等皮膚部分。
在外部局部投與(亦即穿過皮膚/經皮)之狀況下，適合之醫藥調配物為例如油膏、乳膏(通常為水包油或油包水醫藥組合物，通常為乳液)、洗劑、糊劑、凝膠劑、粉劑、溶液、乳液、懸浮液、油劑、噴霧及貼片(例如(但不限於)經皮治療系統)。
在外部局部醫藥組合物(例如油膏或水包油或油包水組合物)中，本發明化合物宜以組合物之0.05重量%(w/w)至10重量%、較佳0.1重量%至5重量%、更佳0.1重量%至3重量%、更佳0.5重量%至約2.5重量%存在。
外部局部投藥(例如經眼)可例如施與受眼部疾病(諸如葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病變以及慢性及過敏性結膜炎)影響或易染上眼部疾病之眼部。
可提及之與用於眼部之醫藥調配物有關之實例為洗眼杯或洗眼劑、眼用插入物、眼用油膏、眼用噴霧、滴眼劑、用於眼內施用[例如玻璃體內施用、眼內注射]之製劑、及眼瞼用油膏。
供經口或非經腸投與之醫藥組合物
對於非經腸投藥模式，諸如靜脈內、皮下或肌肉內投藥，較佳使用溶液(例如(但不限於)無菌溶液、等張溶液)。其較佳藉由注射或輸注技術投與。
適於非經腸(例如靜脈內、皮下或肌肉內)投與之醫藥組合物可包含本發明化合物於無菌非經腸可接受之載劑(例如無菌水)或非經腸可接受之油中的溶液或懸浮液。或者，可將溶液凍乾。適於非經腸投與之凍乾醫藥組合物可在即將投與之前視情況以適合溶劑(例如無菌水或非經腸可接受之無菌水溶液)復原來使用。
如上文所述，經口投與並非較佳。然而，供經口投與之醫藥組合物可為液體或固體；例如，其可為糖漿、懸浮液或乳液；其亦可為例如錠劑、包覆包衣之錠劑(糖衣藥丸)、藥丸、扁膠劑、膠囊(囊片)或呈顆粒形式。
液體調配物可視情況由本發明化合物於醫藥學上可接受之液體載劑(例如水性溶劑，諸如水、乙醇或甘油，或非水性溶劑，諸如聚乙二醇或油)中之懸浮液或溶液組成。調配物可另外含有懸浮劑、防腐劑、芳香劑及/或著色劑。
供經口投與之醫藥組合物為錠劑(儘管並非較佳)，其可包含一或多種適於製備錠劑調配物之醫藥學上可接受之助劑(例如載劑及/或賦形劑)。載劑可例如為或包括乳糖、纖維素或甘露糖醇。錠劑亦可含有或替代地含有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，例如黏合劑、潤滑劑及/或錠劑崩解劑。
供經口或非經腸投與之本發明醫藥組合物較佳含有總量為組合物之0.1重量%(w/w)至99.9重量%、更佳5重量%至95重量%、尤其20重量%至80重量%之本發明化合物。
一般而言，可使用任何已知適於製備特定醫藥組合物之助劑作為醫藥學上可接受之助劑。其實例包括(但不限於)溶劑、賦形劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、成凝膠劑、油膏基質、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、載劑、填充劑、黏合劑、增稠劑、錯合劑、崩解劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、潤滑劑、塗佈劑、推進劑、張力調節劑、界面活性劑、著色劑、調味劑、甜味劑及染料。詳言之，使用適於所要調配物及所要投藥模式之助劑類型。
醫藥組合物/調配物可以熟習此項技術者已知之方式製造，例如藉由溶解、混合、粒化、製備糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或凍乾方法。
劑量
一般而言，所投與之本發明醫藥組合物中本發明化合物之劑量處於4型磷酸二酯酶抑制劑之常用範圍內。
醫藥學上可接受之本發明化合物較佳按以下日劑量投與(對於成年患者而言)：以游離化合物(=化合物之非溶劑化、非水合、非鹽形式)計算，例如每日0.01 mg至250 mg、較佳每日0.05 mg至100 mg、更佳每日0.05 mg至10 mg本發明化合物之經口或非經腸劑量，或每日0.001 mg至30 mg、較佳每日0.01 mg至10 mg、更佳每日0.1 mg至4 mg本發明化合物之經鼻或吸入劑量。
就此而言，應注意，劑量視例如所用特定化合物、所治療之物種、所治療個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投藥模式及時間、排泄速率、待治療疾病之嚴重度及藥物組合而定。
本發明醫藥組合物可以每日單次劑量或以每日多個子劑量(例如2至4個劑量)形式投與。醫藥組合物之單次劑量單位在吸入投與之狀況下可含有例如0.001 mg至10 mg、較佳0.01 mg至7.5 mg、更佳0.1 mg至4 mg本發明化合物。以每日單次劑量投與醫藥組合物較佳。
組合
視待治療或預防之特定疾病而定，通常投與以治療或預防彼疾病之其他治療劑可視情況與本發明化合物共同投與。
在一較佳實施例中，至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑共同投與：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素(prostacycline)、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮(pirfenidone)及毛地黃醣苷(digitalis glycoside)。
就此而言，「治療劑」包括皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷，其呈游離化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥學上可接受之衍生物(例如(但不限於)酯衍生物、N-氧化物等)、其溶劑合物(水合物)及該等化合物、鹽、衍生物及溶劑合物之立體異構體的形式。
至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群之治療劑的共同投與可以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組形式進行：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷。
「固定組合」定義為如下組合，其中欲共同投與之本發明化合物及治療劑係存在於一個給藥單位或單個實體中。
固定組合之一個實例為如下醫藥組合物，其中本發明化合物及治療劑係以混合物形式存在以便同時投與。固定組合之另一實例為如下醫藥組合物，其中本發明化合物及治療性化合物係存在於一個給藥單位中而未混合。
「非固定組合」或「分裝部分之套組」定義為如下組合，其中本發明化合物及治療劑係存在於一個以上給藥單位中。在非固定組合或分裝部分之套組中，本發明化合物及治療劑係以各別調配物之形式提供。其可能以組合包之各別組份的形式包裝於一起並一起提供以便在組合療法中同時、依序或獨立使用。同時或依序投與本發明化合物與治療劑較佳。在依序或獨立投與本發明化合物與治療劑之狀況下，本發明化合物可在投與治療劑之前或之後投與。
依序投與涵蓋在投與本發明化合物與投與治療劑(或反之亦然)之間存在較短時段(例如依次吞咽錠劑所需之時間)。
獨立投與涵蓋在投與本發明化合物與投與治療劑之間存在較長時段。在本發明之一較佳實施例中，本發明化合物在治療劑仍對所治療之患者具有治療作用的同時投與(或反之亦然)。
在本發明之一尤佳實施例中，共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑所產生的治療作用高於在分別單獨給與本發明化合物與另一治療劑之狀況下所達成之治療作用的總和：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷。
非固定組合或分裝部分之套組中本發明化合物及治療劑之調配物類型可能相同，亦即本發明化合物與治療劑均調配成例如適於吸入投與之粉劑、溶液或懸浮液；或可能不同，亦即適於不同投藥形式，諸如本發明化合物係調配成適於吸入投與之粉劑、溶液或懸浮液，而治療劑係調配成經口投與之錠劑或膠囊。
因此，本發明另外係關於以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組形式存在之醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物；至少一種選自由以下組成之群的治療劑：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷；以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、β2 -腎上腺素受體促效劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與沙丁胺醇(salbutamol)；本發明化合物與邁維特羅(milveterol)；本發明化合物與茚達特羅(indacaterol)；本發明化合物與卡莫特羅(carmoterol)；本發明化合物與沙美特羅(salmeterol)；本發明化合物與福莫特羅(formoterol)；本發明化合物與維蘭特羅(vilanterol)；或本發明化合物與奧達特羅(olodaterol)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，沙丁胺醇之醫藥學上可接受之鹽為硫酸沙丁胺醇。在一較佳實施例中，邁維特羅之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸邁維特羅。在一較佳實施例中，卡莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸卡莫特羅。在一較佳實施例中，沙美特羅之醫藥學上可接受之鹽為羥萘甲酸沙美特羅。在另一較佳實施例中，福莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為單水合半反丁烯二酸福莫特羅。在另一較佳實施例中，福莫特羅之立體異構體為R,R-福莫特羅。在另一較佳實施例中，R,R-福莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為L-酒石酸R,R-福莫特羅。在一較佳實施例中，維蘭特羅之醫藥學上可接受之鹽為三芬酸維蘭特羅(vilanterol trifenatate)。在另一較佳實施例中，維蘭特羅之醫藥學上可接受之鹽為α-苯基肉桂酸維蘭特羅。在一較佳實施例中，奧達特羅之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸奧達特羅。
β2 -腎上腺素受體促效劑較佳為長效β2 -腎上腺素受體促效劑；就此而言，彼等歷經12-24小時時段具有治療作用之β2 -腎上腺素受體促效劑尤佳。此外，β2 -腎上腺素受體促效劑較佳用於吸入投與，用於每日投與一次及用於同時吸入投與。
包含本發明化合物及β2 -腎上腺素受體促效劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘及COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、皮質類固醇及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與布地奈德(budesonide)；本發明化合物與氟替卡松(fluticasone)；本發明化合物與倍氯米松(beclometasone)；本發明化合物與莫美他松(mometasone)；本發明化合物與曲安奈德(triamcinolone acetonide)；或本發明化合物與環索奈德(ciclesonide)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，氟替卡松之醫藥學上可接受之衍生物為氟替卡松-17-丙酸酯。在另一較佳實施例中，氟替卡松之醫藥學上可接受之衍生物為氟替卡松-17-糠酸酯。在另一較佳實施例中，倍氯米松之醫藥學上可接受之衍生物為倍氯米松17,21-二丙酸酯。在一較佳實施例中，莫美他松之醫藥學上可接受之衍生物為莫美他松糠酸酯。
包含本發明化合物及皮質類固醇之組合較佳用於治療及預防支氣管哮喘、COPD、過敏性鼻炎或皮膚疾病，諸如異位性皮炎。皮質類固醇較佳用於外部局部、鼻內或吸入投與；在嚴重狀況下，皮質類固醇亦可口服使用。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、抗膽鹼劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與格隆溴銨(glycopyrronium bromide)；本發明化合物與阿地溴銨(aclidinium bromide)；本發明化合物與噻托溴銨(tiotropium bromide)；本發明化合物與異丙托溴銨(ipratropium bromide)；或本發明化合物與達托溴銨(darotropium bromide)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，格隆溴銨之立體異構體為(R,R)-格隆溴銨。在一較佳實施例中，噻托溴銨以其單水合物形式使用。
抗膽鹼劑較佳用於吸入投與。包含本發明化合物及抗膽鹼劑之組合較佳用於治療或預防COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、H1受體拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與氮拉斯汀(azelastine)；本發明化合物與奧洛他定(olopatadine)；本發明化合物與洛拉他定(loratadine)；本發明化合物與地氯雷他定(desloratadine)；或本發明化合物與西替利嗪(cetirizine)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，氮拉斯汀之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸氮拉斯汀。在一較佳實施例中，奧洛他定之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸奧洛他定。在一較佳實施例中，西替利嗪之醫藥學上可接受之鹽為西替利嗪二鹽酸鹽。在一較佳實施例中，西替利嗪之立體異構體為左旋西替利嗪(levocetirizine)。在另一較佳實施例中，左旋西替利嗪之醫藥學上可接受之鹽為左旋西替利嗪二鹽酸鹽。
包含本發明化合物及H1受體促效劑之組合較佳用於治療或預防過敏性鼻炎。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、白三烯受體拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與孟魯司特(montelukast)；本發明化合物與普侖司特(pranlukast)；或本發明化合物與紮魯司特(zafirlukast)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，孟魯司特之醫藥學上可接受之鹽為孟魯司特鈉。在另一較佳實施例中，普侖司特以其單水合物形式使用。
包含本發明化合物及白三烯受體拮抗劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、5-脂肪加氧酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與齊留通(zileuton)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及5-脂肪加氧酶抑制劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、內皮素拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與波生坦(bosentan)；本發明化合物與安貝生坦(ambrisentan)；本發明化合物與阿曲生坦(atrasentan)；本發明化合物與達盧生坦(darusentan)；本發明化合物與克拉生坦(clazosentan)；或本發明化合物與阿肟生坦(avosentan)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一較佳實施例中，波生坦係以其單水合物形式使用。在另一較佳實施例中，克拉生坦之醫藥學上可接受之鹽為克拉生坦之二鈉鹽。在另一較佳實施例中，阿曲生坦之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸阿曲生坦或阿曲生坦之鈉鹽。在另一較佳實施例中，使用阿曲生坦之R型對映異構體。在另一較佳實施例中，使用達盧生坦之S型對映異構體。
包含本發明化合物及內皮素拮抗劑之組合較佳用於治療或預防肺循環血壓過高及COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、前列環素及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一特定替代實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與伊洛前列環素(iloprost)；本發明化合物與依前列醇(epoprostenol)；或本發明化合物與曲前列環素(triprostinil)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及前列環素之組合較佳用於治療或預防肺循環血壓過高。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、鈣通道阻斷劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一特定替代實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與胺氯地平(amlodipine)；本發明化合物與硝苯地平(nifedipine)；本發明化合物與地爾硫卓(diltiazem)；本發明化合物與維拉帕米(verapamil)；或本發明化合物與非洛地平(felodipine)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、β阻斷劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與比索洛爾(bisoprolol)；本發明化合物與奈必洛爾(nebivolol)；本發明化合物與美托洛爾(metoprolol)；本發明化合物與卡維地洛(carvedilol)；本發明化合物與阿替洛爾(atenolol)；或本發明化合物與納多洛爾(nadolol)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、4型磷酸二酯酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與羅氟司特；本發明化合物與羅氟司特N-氧化物；本發明化合物與阿普司特(apremilast)；或本發明化合物與歐格米拉(oglemilast)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及另一PDE4抑制劑之組合較佳用於治療或預防肺循環血壓過高及COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、5型磷酸二酯酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與西地那非；本發明化合物與伐地那非(vardenafil)；本發明化合物與他達拉非(tadalafil)；本發明化合物與烏地那非(udenafil)；或本發明化合物與阿伐那非(avanafil)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一較佳實施例中，西地那非之醫藥學上可接受之鹽為半檸檬酸西地那非、檸檬酸西地那非及甲磺酸西地那非；尤佳者為西地那非之檸檬酸鹽。在另一較佳實施例中，伐地那非之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸伐地那非或伐地那非二鹽酸鹽。在另一較佳實施例中，阿伐那非之醫藥學上可接受之鹽為苯磺酸阿伐那非。
包含本發明化合物及另一PDE5抑制劑之組合較佳用於治療或預防肺循環血壓過高及COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與BAY63-2521(瑞奧茲特(Riociguat))；或本發明化合物與阿他茲特(Ataciguat)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、四氫生物蝶呤或四氫生物蝶呤衍生物及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物蝶呤；本發明化合物與(6R,S)-5,6,7,8-四氫生物蝶呤；本發明化合物與1',2'-二乙醯基-5,6,7,8-四氫生物蝶呤；本發明化合物與墨蝶呤(sepiapterin)；本發明化合物與6-甲基-5,6,7,8-四氫蝶呤；本發明化合物與6-羥基甲基-5,6,7,8-四氫蝶呤；或本發明化合物與6-苯基-5,6,7,8-四氫蝶呤，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物蝶呤之醫藥學上可接受之衍生物為(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物蝶呤二鹽酸鹽。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、HMG-CoA還原酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與洛伐他汀(lovastatin)；本發明化合物與普伐他汀(pravastatin)；本發明化合物與辛伐他汀(simvastatin)；本發明化合物與阿托伐他汀(atorvastatin)；本發明化合物與氟伐他汀(fluvastatin)；本發明化合物與瑞舒伐他汀(rosuvastatin)；本發明化合物與匹伐他汀(pitavastatin)；本發明化合物與柏伐他汀(bervastatin)；本發明化合物與達伐他汀(dalvastatin)；或本發明化合物與格侖伐地汀(glenvastatin)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，普伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為普伐他汀之鉀鹽、鋰鹽、鈉鹽及半鈣鹽。普伐他汀之尤佳之醫藥學上可接受之鹽為普伐他汀之鈉鹽。在一較佳實施例中，辛伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為辛伐他汀之鈉鹽。在一較佳實施例中，阿托伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為阿托伐他汀之鉀鹽、鈉鹽及半鈣鹽。阿托伐他汀之尤佳之醫藥學上可接受之鹽為阿托伐他汀之半鈣鹽。作為阿托伐他汀之水合物的實例，可提及阿托伐他汀半鈣鹽之三水合物及倍半水合物。在一較佳實施例中，氟伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為氟伐他汀之鈉鹽。在一較佳實施例中，瑞舒伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為瑞舒伐他汀之鉀鹽、鋰鹽、鈉鹽、半鎂鹽及半鈣鹽。瑞舒伐他汀之尤佳之醫藥學上可接受之鹽為瑞舒伐他汀之半鈣鹽。瑞舒伐他汀之另一尤佳之醫藥學上可接受之鹽為瑞舒伐他汀之鈉鹽。在一較佳實施例中，匹伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為匹伐他汀之鉀鹽、鈉鹽及半鈣鹽。匹伐他汀之尤佳之醫藥學上可接受之鹽為匹伐他汀之半鈣鹽。
包含本發明化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑之組合較佳用於治療或預防COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、肺界面活性劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與盧舒普肽(lusupultide)；本發明化合物與固爾蘇(poracant alfa)；本發明化合物與西那普肽(sinapultide)；本發明化合物與伯拉坎特(beracant)；本發明化合物與伯伐坎特(bovacant)；本發明化合物與棕櫚膽磷(colfosceril palmitate)；本發明化合物與界面活性劑-TA；或本發明化合物與卡發坦(calfacant)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及肺界面活性劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘或COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、抗生素及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與阿莫西林(amoxicillin)；本發明化合物與安比西林(ampicillin)；本發明化合物與左氧氟沙星(levofloxacin)；本發明化合物與克拉黴素(clarithromycin)；本發明化合物與環丙沙星(ciprofloxacin)；本發明化合物與泰利黴素(telithromycin)；或本發明化合物與阿奇黴素(azithromycin)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，阿莫西林係以其三水合物形式使用。在另一較佳實施例中，安比西林係以其三水合物形式使用。在另一較佳實施例中，安比西林之醫藥學上可接受之鹽為安比西林鈉鹽。在另一較佳實施例中，左氧氟沙星係以其半水合物形式使用。在另一較佳實施例中，環丙沙星之醫藥學上可接受之鹽為單水合鹽酸環丙沙星。在另一較佳實施例中，阿奇黴素係以其單水合物形式使用。
包含本發明化合物及抗生素之組合較佳用於治療或預防與支氣管哮喘及COPD相關之惡化。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、抗凝血劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與氯吡格雷(clopidogrel)；本發明化合物與依諾肝素(enoxaparin)；本發明化合物與西洛他唑(cilostazol)；本發明化合物與那曲肝素(nadroparin)；本發明化合物與殺鼠靈(warfarin)；或本發明化合物與阿昔單抗(abciximab)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、利尿劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與呋喃苯胺酸(furosemide)；本發明化合物與布美他尼(bumetanide)；或本發明化合物與托西邁(torsemide)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及利尿劑之組合較佳用於治療及預防囊腫性纖維化。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、哌非尼酮及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與哌非尼酮，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及哌非尼酮之組合較佳用於治療及預防肺纖維化。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、毛地黃醣苷及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與地高辛(digoxin)；或本發明化合物與毛地黃毒苷(digitoxin)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、皮質類固醇、β2 -腎上腺素受體促效劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、布地奈德及沙丁胺醇；本發明化合物、布地奈德及邁維特羅；本發明化合物、布地奈德及茚達特羅；本發明化合物、布地奈德及卡莫特羅；本發明化合物、布地奈德及沙美特羅；本發明化合物、布地奈德及福莫特羅；本發明化合物、布地奈德及維蘭特羅；本發明化合物、布地奈德及奧達特羅；本發明化合物、氟替卡松及沙丁胺醇；本發明化合物、氟替卡松及邁維特羅；本發明化合物、氟替卡松及茚達特羅；本發明化合物、氟替卡松及卡莫特羅；本發明化合物、氟替卡松及沙美特羅；本發明化合物、氟替卡松及福莫特羅；本發明化合物、氟替卡松及維蘭特羅；本發明化合物、氟替卡松及奧達特羅；本發明化合物、倍氯米松及沙丁胺醇；本發明化合物、倍氯米松及邁維特羅；本發明化合物、倍氯米松及茚達特羅；本發明化合物、倍氯米松及卡莫特羅；本發明化合物、倍氯米松及沙美特羅；本發明化合物、倍氯米松及福莫特羅；本發明化合物、倍氯米松及維蘭特羅；本發明化合物、倍氯米松及奧達特羅；本發明化合物、莫美他松及沙丁胺醇；本發明化合物、莫美他松及邁維特羅；本發明化合物、莫美他松及茚達特羅；本發明化合物、莫美他松及卡莫特羅；本發明化合物、莫美他松及沙美特羅；本發明化合物、莫美他松及福莫特羅；本發明化合物、莫美他松及維蘭特羅；本發明化合物、莫美他松及奧達特羅；本發明化合物、曲安奈德及沙丁胺醇；本發明化合物、曲安奈德及邁維特羅；本發明化合物、曲安奈德及茚達特羅；本發明化合物、曲安奈德及卡莫特羅；本發明化合物、曲安奈德及沙美特羅；本發明化合物、曲安奈德及福莫特羅；本發明化合物、曲安西龍(triamcinolone)及維蘭特羅；本發明化合物、曲安西龍及奧達特羅；本發明化合物、環索奈德及沙丁胺醇；本發明化合物、環索奈德及邁維特羅；本發明化合物、環索奈德及茚達特羅；本發明化合物、環索奈德及卡莫特羅；本發明化合物、環索奈德及沙美特羅；本發明化合物、環索奈德及福莫特羅；本發明化合物、環索奈德及維蘭特羅；或本發明化合物、環索奈德及奧達特羅，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、β2 -腎上腺素受體促效劑、抗膽鹼劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、沙丁胺醇及格隆溴銨；本發明化合物、沙丁胺醇及阿地溴銨；本發明化合物、沙丁胺醇及噻托溴銨；本發明化合物、沙丁胺醇及異丙托溴銨；本發明化合物、沙丁胺醇及達托溴銨；本發明化合物、邁維特羅及格隆溴銨；本發明化合物、邁維特羅及阿地溴銨；本發明化合物、邁維特羅及噻托溴銨；本發明化合物、邁維特羅及異丙托溴銨；本發明化合物、邁維特羅及達托溴銨；本發明化合物、沙美特羅及格隆溴銨；本發明化合物、沙美特羅及阿地溴銨；本發明化合物、沙美特羅及噻托溴銨；本發明化合物、沙美特羅及異丙托溴銨；本發明化合物、沙美特羅及達托溴銨；本發明化合物、福莫特羅及格隆溴銨；本發明化合物、福莫特羅及阿地溴銨；本發明化合物、福莫特羅及噻托溴銨；本發明化合物、福莫特羅及異丙托溴銨；本發明化合物、福莫特羅及達托溴銨；本發明化合物、茚達特羅及格隆溴銨；本發明化合物、茚達特羅及阿地溴銨；本發明化合物、茚達特羅及噻托溴銨；本發明化合物、茚達特羅及異丙托溴銨；本發明化合物、茚達特羅及達托溴銨；本發明化合物、卡莫特羅及格隆溴銨；本發明化合物、卡莫特羅及阿地溴銨；本發明化合物、卡莫特羅及噻托溴銨；本發明化合物、卡莫特羅及異丙托溴銨；本發明化合物、卡莫特羅及達托溴銨；本發明化合物、維蘭特羅及格隆溴銨；本發明化合物、維蘭特羅及阿地溴銨；本發明化合物、維蘭特羅及噻托溴銨；本發明化合物、維蘭特羅及異丙托溴銨；本發明化合物、維蘭特羅及達托溴銨；本發明化合物、奧達特羅及格隆溴銨；本發明化合物、奧達特羅及阿地溴銨；本發明化合物、奧達特羅及噻托溴銨；本發明化合物、奧達特羅及異丙托溴銨；或本發明化合物、奧達特羅及達托溴銨，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一)、皮質類固醇、抗膽鹼劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、布地奈德及格隆溴銨；本發明化合物、布地奈德及阿地溴銨；本發明化合物、布地奈德及噻托溴銨；本發明化合物、布地奈德及異丙托溴銨；本發明化合物、布地奈德及達托溴銨；本發明化合物、氟替卡松及格隆溴銨；本發明化合物、氟替卡松及阿地溴銨；本發明化合物、氟替卡松及噻托溴銨；本發明化合物、氟替卡松及異丙托溴銨；本發明化合物、氟替卡松及達托溴銨；本發明化合物、倍氯米松及格隆溴銨；本發明化合物、倍氯米松及阿地溴銨；本發明化合物、倍氯米松及噻托溴銨；本發明化合物、倍氯米松及異丙托溴銨；本發明化合物、倍氯米松及達托溴銨；本發明化合物、莫美他松及格隆溴銨；本發明化合物、莫美他松及阿地溴銨；本發明化合物、莫美他松及噻托溴銨；本發明化合物、莫美他松及異丙托溴銨；本發明化合物、莫美他松及達托溴銨；本發明化合物、曲安奈德及格隆溴銨；本發明化合物、曲安奈德及阿地溴銨；本發明化合物、曲安奈德及噻托溴銨；本發明化合物、曲安奈德及異丙托溴銨；本發明化合物、曲安奈德及達托溴銨；本發明化合物、環索奈德及格隆溴銨；本發明化合物、環索奈德及阿地溴銨；本發明化合物、環索奈德及噻托溴銨；本發明化合物、環索奈德及異丙托溴銨；或本發明化合物、環索奈德及達托溴銨，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
上述三重組合(triple combination)可較佳用於治療或預防支氣管哮喘或COPD。
尤其用於外部局部投與(例如針對異位性皮炎或牛皮癬)之例示性組合可包括本發明化合物及免疫抑制劑，例如鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如吡美莫司(pimecrolimus)或他克莫司(tacrolimus)。
因此，在另一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一或其醫藥學上可接受之鹽)、免疫抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與吡美莫司；本發明化合物與他克莫司；本發明化合物與甲胺喋呤(methotrexate)；本發明化合物與子囊黴素(ascomycin)；或本發明化合物與環孢素A(cyclosporin A)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
可外部局部投與之免疫抑制劑可以與本發明化合物分開之外部局部組合物投與(非固定組合或分裝部分之套組)，或其可與本發明化合物一起含於組合之可外部局部投與之組合物中(固定組合)。在一較佳實施例中，可外部局部投與之組合物為含有濃度為約1% w/w之吡美莫司的乳膏。在另一較佳實施例中，可外部局部投與之組合物為含有濃度為約0.03%至約0.1% w/w之他克莫司的油膏。
其他用於外部局部投與，尤其用於治療或預防異位性皮炎及牛皮癬之組合可包括本發明化合物及皮質類固醇。除上述皮質類固醇組合之外，以下皮質類固醇組合亦可適用。
在另一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一或其醫藥學上可接受之鹽)、皮質類固醇及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與潑尼龍(prednisolone)；本發明化合物與地塞米松(dexamethasone)；本發明化合物與倍他米松(betamethasone)；或本發明化合物與氫化可的松(hydrocortisone)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一較佳實施例中，上述皮質類固醇係以酯形式使用，諸如潑尼龍乙酸戊酸酯、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松乙酸酯、地塞米松戊酸酯、地塞米松丙酸酯、地塞米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯或潑尼龍乙酸戊酸酯。
其他用於外部局部組合，尤其用於治療牛皮癬之組合可包括本發明化合物及維生素D類似物。
因此，在另一較佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(尤其本發明化合物為本發明實例之一或其醫藥學上可接受之鹽)、維生素D類似物及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤佳實施例中，上述固定組合、非固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與鈣三醇(calcitriol)；本發明化合物與鈣泊三醇(calcipotriol)；或本發明化合物與他卡西醇(tacalcitol)，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在上文定義之組合之兩種(或所有)組合搭配物(本發明化合物以及治療劑)兩者(或所有)皆適於吸入投與之狀況下，本發明之較佳實施例為藉由使用組合吸入裝置同時吸入投與兩種(或所有)組合搭配物。該種組合吸入裝置可包含用於同時吸入投與之組合醫藥組合物，該組合物包含特定組合之兩種(或所有)個別化合物。
在一替代方案中，組合吸入裝置可使得特定組合之個別化合物可同時投與，但各別儲存(或對於三重組合而言，完全或部分分開)，例如呈獨立醫藥組合物形式。
在包含至少一種本發明化合物及至少一種選自由以下組成之群的治療劑之非固定組合或分裝部分之套組的狀況下：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷，本發明化合物與治療劑可藉由相同途徑投與，例如(不限於)藉由吸入(或外部局部)；或藉由不同途徑投與，例如(不限於)本發明化合物可例如藉由吸入投與，而治療劑可經口投與。
在以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組的形式共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑之狀況下：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷，本發明化合物之劑量以及治療劑之劑量將處於單療法常用之範圍內，在共同投與本發明化合物與治療劑之狀況下，由於相互正面影響及增強之個別作用，所以較可能減少各別劑量。
在以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組的形式共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療性化合物之狀況下：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷，各別醫藥組合物/調配物之單次劑量單位在經口或非經腸投與之狀況下可含有0.01 mg至250 mg，較佳含有0.05 mg至100 mg，更佳含有0.05 mg至10 mg本發明化合物，或在經鼻或吸入投與之狀況下可含有0.001 mg至10 mg，較佳含有0.01 mg至7.5 mg，更佳含有0.1 mg至4 mg本發明化合物，及0.01 mg至4000 mg，較佳0.1 mg至2000 mg，更佳0.5 mg至1000 mg，最佳1 mg至500 mg治療劑，視所用治療劑、待治療之疾病及所選投藥途徑而定。至少一種本發明化合物及至少一種治療劑較佳以1000:1至1:1000之重量比，更佳以100:1至1:100之重量比，甚至更佳以25:1至1:25之重量比存在於醫藥組合物/調配物中。
生物研究 量測對PDE4活性之抑制的方法
PDE4B1(GB編號L20966)係由M. Conti教授(Stanford University,USA)贈與。自原始質體(pCMV5)經由用引子Rb18(5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3')及Rb10(5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')進行PCR來擴增PDE4B1，且將其選殖至pCR-Bac載體(Invitrogen,Groningen,NL)中。
在SF9昆蟲細胞中藉助於同源重組來製備重組桿狀病毒。使用標準方案(Pharmingen,Hamburg)將表現質體與Baculo-Gold DNA(Pharmingen,Hamburg)一起共同轉染。使用空斑檢定法選擇無Wt病毒之重組病毒上清液。隨後，藉由擴增3次來製備高力價病毒上清液。藉由在無血清培養基Insect Express Sf9-S2(PAA,Pasching,Austria)中以1與10之間的MOI(感染倍率)感染2×106 個細胞/毫升，使PDE4B1於SF21細胞中表現。在28℃下培養細胞48-72小時，隨後使其在1000×g及4℃下集結成粒，持續5-10分鐘。
將SF21昆蟲細胞以約107 個細胞/毫升之濃度再懸浮於冰冷(4℃)均質緩衝液(20 mM Tris，pH 8.2，含有以下添加物：140 mM NaCl、3.8 mM KCl、1 mM EGTA、1 mM MgCl2 、10 mM β-巰基乙醇、2 mM苯甲脒、0.4 mM Pefablock、10 μM抗纖維蛋白溶酶肽(leupeptin)、10 μM胃蛋白酶抑制劑A、5 μM胰蛋白酶抑制劑)中，且藉由超音波處理使之破碎。接著在1000×g下離心勻漿10分鐘，且將上清液儲存於-80℃下直至後續使用(參見下文)。藉由佈雷德福方法(Bradford method)(BioRad,Munich)使用BSA作為標準來測定蛋白質含量。
在96孔平板中使用SPA(閃爍近接檢定)矽酸釔珠粒(來自GE Healthcare之RPNQ1050)來量測PDEB1活性。在第一步中，PDE活性將任一[3 H]cAMP(受質)水解成[3 H]5'AMP。在第二步中，在添加SPA矽酸釔珠粒之後，區分受質與產物。實際上，在硫酸鋅存在下，線性[3 H]5'AMP結合至珠粒，而環狀[3 H]cAMP不會如此。經結合之[3 H]5'AMP處於附近，繼而使得來自氚之輻射到達珠粒內之閃爍體，從而產生可量測之信號，而未結合之[3 H]cAMP處於遠處，由此不會產生此信號。測試體積為100 μL，且含有20 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、0.1 mg/ml BSA、5 mM Mg2+ 、0.5 μM cAMP(包括約50,000 cpm[3 H]cAMP)、1 μl含各別物質稀釋液之DMSO及足夠之重組PDE(1000×g上清液，參見上文)以確保10%-20% cAMP在該等實驗條件下得以轉化。在檢定中DMSO之最終濃度(1% v/v)並不實質上影響所研究之PDE的活性。在37℃下預培育5分鐘之後，藉由添加受質(cAMP)而開始反應，且將檢定物再培育15分鐘；隨後藉由添加SPA珠粒(50 μl)使反應停止。根據製造商之說明書，先前已將SPA珠粒再懸浮於水中，但接著以1:3(v/v)稀釋於水中；該經稀釋溶液亦含有3 mM IBMX以確保PDE活性完全終止。珠粒已沈降(>30分鐘)之後，以市售發光偵測裝置分析MTP。藉助於非線性回歸，由濃度-作用曲線測定化合物抑制PDE4B1活性之相應IC50 值。
對於以下化合物，已測定PDE4B1抑制值[以-logIC50 (mol/l)量測]低於8，介於8與9之間，及高於9。化合物編號對應於實例編號。
量測對PDE5活性之抑制的方法
使用血小板作為人類PDE5之來源。為達成彼目的，將用檸檬酸鹽[最終濃度為0.3%(w/v)]進行抗凝處理之來自人類供體之150 ml新鮮血液以200 g離心10分鐘，獲得呈上清液形式之所謂富含血小板之血漿(PRP)。將1/10體積之ACD溶液(85 mM檸檬酸三鈉、111 mM D-葡萄糖、71 mM檸檬酸，pH 4.4)添加至9/10體積之PRP中。離心(1,400 g，10分鐘)後，將細胞集結粒再懸浮於3 ml均質緩衝液(NaCl 140 mM、KCl 3.8 mM、EGTA(乙二醇四乙酸)1 mM、MgCl2 1 mM、Tris-HCl 20 mM、β-巰基乙醇1 mM，pH 8.2)加上蛋白酶抑制劑混合物(使得最終濃度為0.5 mM Pefablock(Roche)、10 μM抗纖維蛋白溶酶肽、5 μM胰蛋白酶抑制劑、2 mM苯甲脒及10 μM胃蛋白酶抑制劑A)中。對懸浮液進行音波處理，隨後以10,000 g離心15分鐘。所得上清液(血小板溶胞物)用於酶測試。
在96孔平板中使用SPA(閃爍近接檢定)矽酸釔珠粒(來自GE Healthcare之RPNQ1050)來量測PDE5活性。在第一步中，PDE活性將任一[3 H]cGMP(受質)水解成[3 H]5'GMP。在第二步中，在添加SPA矽酸釔珠粒之後，區分受質與產物。實際上，在硫酸鋅存在下，線性[3 H]5'GMP結合至珠粒，而環狀[3 H]cGMP不會如此。經結合之[3 H]5'GMP處於附近，繼而使得來自氚之輻射到達珠粒內之閃爍體，從而產生可量測之信號，而未結合之[3 H]cGMP處於遠處，由此不會產生此信號。測試體積為100 μl，且含有20 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、0.1 mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5 mM Mg2+ 、1 μM莫他匹酮(motapizone)(PDE3抑制劑)、10 nM PDE2抑制劑2-(3,4-二甲氧基苯甲基)-7-[(1R ,2R )-2-羥基-1-(2-苯基乙基)丙基]-5-甲基咪唑并[5,1-f ][1,2,4]三嗪-4(3H )-酮、0.5 μM cGMP(環單磷酸鳥苷)(包括約50,000 cpm之[3 H]cGMP作為示蹤物)、1 μl於二甲亞碸(DMSO)中之各別化合物稀釋液及足夠之含PDE5之血小板溶胞物(10,000×g上清液，參見上文)以確保10重量%-20重量%之cGMP在該等實驗條件下得以轉化。在檢定中DMSO之最終濃度(1% v/v)並不實質上影響所研究之PDE的活性。在37℃下預培育5分鐘之後，藉由添加受質(cGMP)而開始反應，且將檢定物再培育15分鐘；隨後藉由添加SPA珠粒(50 μl)使反應停止。根據製造商之說明書，先前已將SPA珠粒再懸浮於水中，但接著以1:3(v/v)稀釋於水中；該經稀釋溶液亦含有3 mM 8-甲氧基甲基-3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)以確保PDE活性完全終止。珠粒已沈降(>30分鐘)之後，以市售發光偵測裝置分析MTP。藉助於非線性回歸，由濃度-作用曲線測定化合物抑制PDE活性之相應IC50 值。
對於以下化合物，已測定PDE5A抑制值[以-logIC50 (mol/l)量測]低於7，介於7與8之間，及高於8。化合物編號對應於實例編號。
活體內檢定：LPS誘發之大鼠肺炎模型(方法A)引言
使大鼠暴露於霧化脂多醣(LPS)會引發主要嗜中性肺炎，其可藉由支氣管肺泡灌洗術(BAL)來評估。LPS誘發之肺炎模型為穩固模型且常用於評估調節即刻免疫反應之測試化合物。在大鼠中，在單獨鼻部LPS激發之前2小時，藉由氣管內乾粉吹入來投與磷酸二酯酶-4抑制劑。基於在LPS暴露之後16小時支氣管肺泡灌洗液中肺部總體白血球及嗜中性白血球計數來評估磷酸二酯酶抑制劑之消炎活性。
材料與方法 動物
使用重240-300 g之雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)。大鼠出生1週後進行實驗且使其自由獲取水及食物。
氣管內乾粉吹入 化合物摻合
將呈結晶及微米尺寸化狀態之測試化合物與便於以10 mg/kg吸入之乳糖(RespitoseSV003,DMV International,Netherlands)摻合。將Respitose及測試化合物轉移至12 ml管中且摻合10分鐘。由此儲備摻合物製備一系列稀釋液。
化合物吹入技術
將由AbbocathT導管(18G×51 mm)、單向管閂(one-way stop-cock)及5 ml注射器組成之裝置用於吹入測試化合物。將經稱重之測試化合物摻合物直接填充於管閂中。目視指導大鼠插管且在短暫氟烷(halothane)麻醉下進行。
化合物給藥
摻合物質之投藥劑量為10 mg/kg。裝置中之預期物質損耗為25%，因此所用之稱重劑量為12.5 mg/kg。在實驗前一天，記錄大鼠體重且使用平均體重來計算每隻大鼠所投與之摻合物劑量。經LPS激發及未經激發之對照動物接受無藥物之Respitose作為安慰劑。測試化合物摻合物及Respitose係在LPS激發之前2小時投與。
LPS激發
使有知覺且受限制之動物連接至單獨鼻部暴露系統(CR equipment SA,Tannay,Switzerland)，且暴露於LPS氣霧劑30分鐘。使用壓縮空氣驅動之藥物噴霧器裝置(OCTURNO Medizintechnik GmbH,Germany)來產生含LPS之氣霧劑。藉由注射泵向噴霧器裝置連續傳遞(20 ml/h)LPS溶液(大腸桿菌，血清型055B5，寄存編號L2880，批號114K4103，Sigma-Aldrich；0.15 mg/ml，稀釋於0.1%羥胺/PBS中)。藉由混合壓縮空氣將氣霧劑分散且輸送至暴露塔。除陰性對照外，所有大鼠皆暴露於LPS。
支氣管肺泡灌洗術
在LPS激發後16小時，以硫噴妥(Trapanal)(戊硫代巴比妥(thiopental)，350毫克/大鼠，2毫升/大鼠，腹膜內)處死動物，測定最終體重且進行BAL。對於BAL，暴露氣管且插入套管，接著以4 ml PBS緩衝液就地輕輕灌洗肺三次。
總體細胞及分類細胞計數
以自動化白血球分類系統(XT-2000iV,Sysmex,Norderstedt,Germany)對BALF中之總體白血球及嗜中性白血球計數進行測定。
數據分析
使用各處理組之細胞計數平均值相對於對照組之細胞計數平均值，以百分比計算對LPS誘發之總體細胞及嗜中性白血球流入至肺中的抑制：
相對於陽性對照，使用單因子ANOVA及杜奈特多重比較事後檢驗(Dunnett's multiple comparison post test)對初始細胞計數數據進行統計分析。使用格拉波斯檢驗(Grubbs test)偵測離群值。
使用方法A測試化合物之例示性結果(化合物編號對應於實例編號)：
化合物14、26、及24或25之一相較於安慰劑組，在1 mg/kg之劑量下分別展示，總體細胞計數減少處於25%至50%之範圍內，嗜中性白血球減少處於25%至43%之範圍內。
活體內檢定：LPS誘發之大鼠肺炎模型(方法B)引言
使大鼠暴露於霧化脂多醣(LPS)會引發主要嗜中性肺炎，其可藉由支氣管肺泡灌洗術(BAL)來評估。LPS誘發之肺炎模型為穩固模型且常用於評估調節即刻免疫反應之測試化合物。在大鼠中，在單獨鼻部LPS激發之前1小時，藉由氣管內滴注來投與選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑。基於在LPS暴露之後4小時支氣管肺泡灌洗液中肺部總體白血球及嗜中性白血球計數來評估選擇性磷酸二酯酶抑制劑之消炎活性。
材料與方法 動物
使用重250-300 g之雄性史泊格多利大鼠。大鼠出生1週後進行實驗且使其自由獲取水及食物。
氣管內化合物滴注 化合物製備
將呈結晶及微米尺寸化狀態之測試化合物懸浮於補充有0.02% Tween20(Sigma-Aldrich,Schnelldorf,Germany)之0.9% NaCl(生理食鹽水)(Braun,Melsungen,Germany)中以供氣管內滴注。在超音波浴中處理測試化合物之懸浮液以剪切聚結體且獲得均質懸浮液。藉由對儲備懸浮液進行一系列稀釋來製備目標劑量，該儲備懸浮液經製備以便在各實驗中投與最高劑量。
化合物滴注技術
氣管內投與化合物懸浮液。目視指導插管且在短暫異氟醚(isoflurane)麻醉下進行。接著將懸浮液滴注至肺中。藉由液體滴注投與化合物懸浮液。因此，使用由含有鈍端套管(尺寸14G,Dispomed,Gelnhausen,Germany)之導管組成的裝置進行氣管插管。調節導管之長度以避免破壞氣管分枝部。將填充有化合物懸浮液及空氣之1 ml注射器經由Luer Lock配接器連接至插管裝置，且將注射器之全部內含物直接投與肺中。
化合物給藥
所投與之化合物懸浮液體積為0.5-1 ml/kg。經LPS激發及未經激發之對照動物接受無藥物之NaCl/Tween20溶液作為安慰劑。測試化合物及安慰劑係在LPS激發之前1小時投與。
LPS激發
使有知覺且受限制之動物連接至單獨鼻部暴露系統(CR equipment SA,Tannay,Switzerland)，且暴露於LPS氣霧劑30分鐘。使用壓縮空氣驅動之藥物噴霧器裝置(Pari LC Sprint Star,Pari GmbH,Starnberg,Germany)來產生含LPS之氣霧劑。提前30分鐘製備LPS溶液(大腸桿菌，血清型055B5，寄存編號L2880，批號L048K4126，Sigma-Aldrich，3 mg/ml稀釋於PBS中)。由600 l/h之外殼空氣流將氣霧劑分散且輸送至暴露塔中。除陰性對照外，所有大鼠皆暴露於LPS。
支氣管肺泡灌洗
在LPS激發後4小時，由異氟醚使動物麻醉且藉由頸椎脫位法來處死。進行BAL。對於BAL，暴露氣管且插入套管，接著以5 ml補充有0.5%牛血清白蛋白(Serva,Darmstadt,Germany)之PBS緩衝液就地輕輕灌洗肺兩次。
總體細胞及分類細胞計數
以自動化白血球分類系統(XT-2000iV,Sysmex,Norderstedt,Germany)對BALF中之總體白血球及嗜中性白血球計數進行測定。
數據分析
根據下式對各樣本進行基線修正：經基線修正之細胞計數值 =細胞計數 -中值(陰性對照組)。
所有進一步計算皆以基線修正值進行。
根據下式，使用各處理組之細胞計數中值相對於對照組之細胞計數中值，以百分比計算化合物對LPS誘發之總體細胞及嗜中性白血球流入至肺中的作用：%作用=(Y-K)/K×100，其中定義：Y=化合物處理組之經基線修正之細胞計數值之中值；K=安慰劑處理組之經基線修正之細胞計數值之中值。
相對於陽性對照，使用單因子ANOVA及杜奈特多重比較事後檢驗對初始細胞計數數據進行統計分析。使用格拉波斯檢驗偵測統計離群值。
使用方法B測試化合物之例示性結果(化合物編號對應於實例編號)：
化合物14及58相較於安慰劑組，在1 mg/kg之劑量下分別展示，總體細胞計數減少處於29%至67%之範圍內，嗜中性白血球減少處於29%至55%之範圍內。

Claims (16)

  1. 一種式1化合物， 其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為1-4C烷氧基、3-7C環烷氧基、3-7C環烷基甲氧基，或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，且R2　為1-4C烷氧基、3-7C環烷氧基、3-7C環烷基甲氧基，或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，R3　為經R4取代之五員雜環，且係選自吡唑-3-基、吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、四唑-2-基或四唑-5-基，其中R4為1-4C烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、乙硫基甲基、丙硫基甲基或乙硫基乙基，R5　為未經取代之苯基、經R6取代之苯基或經R6及R7取代之苯基，其中R6為鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，且R7為鹵素、1-4C烷基或1-4C烷氧基，或R6與R7一起形成1-2C伸烷二氧基，或該化合物之立體異構體。
  2. 如請求項1之式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為1-4C烷氧基、3-7C環烷氧基、3-7C環烷基甲氧基，或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，且R2　為1-4C烷氧基、3-7C環烷氧基、3-7C環烷基甲氧基，或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，R3　為經R4取代之五員雜環，且係選自吡唑-3-基、吡唑-4-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基或四唑-5-基，其中R4為1-4C烷基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基，且R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
  3. 如請求項1之式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，且R2　為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，R3　為1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-乙基-1H-咪唑-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、3-乙基-噻吩-2-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-甲基-1,3-噁唑-2-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-5-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、4-乙基-1,3-噁唑-5-基、3-甲基-異噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、5-乙基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫基甲基-2H-四唑-5-基，R5　為未經取代之苯基、經R6取代之苯基或經R6及R7取代之苯基，其中R6為氟、甲基或甲氧基，且R7為氟、甲基或甲氧基，或該化合物之立體異構體。
  4. 如請求項1之式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，且R2　為1-2C烷氧基，或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，或R1與R2一起形成1-2C伸烷二氧基，R3　為1-甲基-吡唑-3-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-甲基-1,3-噁唑-2-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-甲基-1,3-噁唑-5-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、3-甲基-異噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、5-乙基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-乙硫基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫基甲基-2H-四唑-5-基，且R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
  5. 如請求項1之式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為甲氧基或乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、1-乙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、4-甲基-1,3-噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-第三丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R5　為苯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或2,5-二甲氧基苯基，或該化合物之立體異構體。
  6. 如請求項1之式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為甲氧基或乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為1-乙基-吡唑-3-基、2-乙基-吡唑-4-基、4-乙基-1,3-噁唑-2-基、5-乙基-1,3-噁唑-2-基、2-乙基-1,3-噁唑-4-基、2-乙基-1,3-噁唑-5-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
  7. 如請求項1之式1化合物，其中A　為S、S(O)或S(O)2 ，R1　為乙氧基，R2　為甲氧基，R3　為5-乙基-1,3-噁唑-2-基、3-乙基-異噁唑-5-基、5-甲基-異噁唑-3-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基、5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，且R5　為未經取代之苯基，或該化合物之立體異構體。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基異噁唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-乙基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲醯基}哌啶-4-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-({3-[(甲硫基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯甲醯基}哌啶-4-基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1,3-噁唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧離子基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；及3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氫-1H-噻喃并[4,3-c]異喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[1-{甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
  9. 如請求項1至8中任一項之式1化合物或其立體異構體，其係用於治療或預防疾病。
  10. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之式1化合物或其立體異構體，及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
  11. 一種固定組合，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之式1化合物或其立體異構體；至少一種選自由以下組成之群的治療劑：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素(prostacycline)、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮(pirfenidone)及毛地黃醣苷(digitalis glycoside)；以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
  12. 一種非固定組合，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之式1化合物或其立體異構體；至少一種選自由以下組成之群的治療劑：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷；以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
  13. 一種分裝部分之套組，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之式1化合物或其立體異構體；至少一種選自由以下組成之群的治療劑：皮質類固醇、抗膽鹼劑、β2 -腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、環前列腺素、鈣通道阻斷劑、β阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物蝶呤及四氫生物蝶呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷；以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
  14. 一種如請求項1至8中任一項之式1化合物或其立體異構體之用途，其係用於製造抑制4型及5型磷酸二酯酶之醫藥組合物。
  15. 一種如請求項1至8中任一項之式1化合物或其立體異構體之用途，其係用於製造用以治療或預防急性或慢性氣管疾病之醫藥組合物。
  16. 如請求項15之用途，其中該急性或慢性氣管疾病係選自由以下組成之群：間質性肺病、肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)及與肺循環血壓過高相關之COPD。
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