EA023212B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4,4a,10b-ТЕТРАГИДРО-1H-ТИОПИРАНО[4,3-c]ИЗОХИНОЛИНА - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4,4a,10b-ТЕТРАГИДРО-1H-ТИОПИРАНО[4,3-c]ИЗОХИНОЛИНА Download PDF

Info

Publication number
EA023212B1
EA023212B1 EA201200891A EA201200891A EA023212B1 EA 023212 B1 EA023212 B1 EA 023212B1 EA 201200891 A EA201200891 A EA 201200891A EA 201200891 A EA201200891 A EA 201200891A EA 023212 B1 EA023212 B1 EA 023212B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ethyl
compound
phenyl
ethoxy
Prior art date
Application number
EA201200891A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200891A1 (ru
Inventor
Дитер Флоккерци
Томас Штенгель
Александер Манн
Харальд Омер
Ульрих Каутц
Штеффен Вайнбреннер
Штефан ФИШЕР
Кристоф Цитт
Армин Хатцельманн
Торстен Дункерн
Кристиан Хесслинген
Томас Майер
Германн Тенор
Клеменс Браун
Раймунд Кюльцер
Дегенхард Маркс
Original Assignee
Такеда Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Гмбх filed Critical Такеда Гмбх
Publication of EA201200891A1 publication Critical patent/EA201200891A1/ru
Publication of EA023212B1 publication Critical patent/EA023212B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

В изобретении представлены соединения формулы (1), в которой A, R1, R2, R3 и R5 обладают значениями, приведенными в описании, которые являются новыми эффективными ингибиторами фосфодиэстеразы типов 4 и 5

Description

Настоящее изобретение относится к новым 3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолинам, которые используются в фармацевтической промышленности для производства фармацевтических композиций.
Уровень техники
В заявке на международный патент ШО 2006027345 3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолины описаны как ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4.
Описание изобретения
Согласно изобретению было установлено, что 3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолины, которые подробно описаны ниже, обладают неожиданными и особенно полезными характеристиками.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1
где А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 5-этилтиофен-2-ил, 3-метилтиофен-2-ил, 1-этилпиразол3-ил, 2-этилпиразол-4-ил, 4-этил-1,3-оксазол-2-ил, 5-этил-1,3-оксазол-2-ил, 2-этил-1,3-оксазол-4-ил, 2этил-1,3-оксазол-5-ил, 4-метил-1,3-оксазол-5-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 4-метил1,3-тиазол-2-ил, 5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 2-метил-1,3-тиазол-4-ил, 2-метил-1,3-тиазол-5-ил, 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метоксипропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-пропоксиметил-1,2,4оксадиазол-5-ил, 3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-этил1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 2-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-этил-1,2,3триазол-4-ил, 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1-этил-1Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2Н-тетразол-5-ил, 5-этил2Н-тетразол-2-ил, 1-метоксиметил-1Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил, и
К5 обозначает фенил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 2-метокси-4-фторфенил, 2-метокси-5-фторфенил или 2,5-диметоксифенил, или к стереоизомеру соединения.
Сг-С4-Алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
СгС4-Алкил означает обладающую линейной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами являются этил и метил.
СгС4-Алкоксигруппа означает группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит обладающий линейной или разветвленной цепью алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкоксигруппами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, которые можно отметить в этом контексте, являются, например, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, этоксигруппа и метоксигруппа.
С1-С2-Алкоксигруппа означает группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами являются этоксигруппа и метоксигруппа.
Сг-С2-Алкилендиоксигруппа означает, например, метилендиоксигруппу [-О-СН2-О-] и этилендиоксигруппу [-О-СН2-СН2-О-].
Сг-С4-Алкоксигруппа, которая полностью или преимущественно замещена фтором, представляет собой, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильный, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный и предпочтительно 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2-трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикал, из которых дифторметоксильный радикал является предпочтительным. Преимущественно в этом контексте означает, что более половины атомов водорода С1-С4алкоксигруппы заменены атомами фтора.
С1-С4-Алкоксигруппа, которая полностью или преимущественно замещена фтором, представляет собой, например, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный, 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикал, из которых дифторметоксильный радикал является предпочтительным. Преимущественно в этом контексте означает, что более половины атомов водорода С1-С2-алкоксигруппы заменены атомами фтора.
С3-С7-Циклоалкоксигруппа означает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопенти- 1 023212 локсигруппу, циклогексилоксигруппу или циклогептилоксигруппу.
Сз-С5-Циклоалкоксигруппу означает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу или циклопентилоксигруппу.
С3-С7-Циклоалкилметоксигруппа означает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу или циклогептилметоксигруппу.
С3-С5-Циклоалкилметоксигруппа означает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу или циклопентилметоксигруппу.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод, причем фтор, хлор или бром являются предпочтительными.
Часть соединения формулы 1, которая через карбонильную группу присоединена к фенильной группе в положении 6 3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолиновой кольцевой системы, может быть присоединена в орто-, мета- или пара-положении по отношению к связи с 3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолиновой кольцевой системы. Предпочтительным является присоединение в мета- или пара-положение, особенно предпочтительным является присоединение в параположение.
Стереоизомер в качестве части выражения или к стереоизомеру соединения означает, что для соединений формулы 1 в случае, если А обозначает 8(0), существуют 2 стереоизомера и оба эти 2 стереоизомера входят в объем настоящего изобретения (соответственно в объем конкретного пункта формулы изобретения). Абсолютная конфигурация соединений формулы 1 по стереогенным центрам в положениях 4а и 10Ь зафиксирована и является К-конфигурацией в положении 4а и К-конфигурацией в положении 10Ь.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой
А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает 1-этилпиразол-3-ил, 2-этилпиразол-4-ил, 4-этил-1,3-оксазол-2-ил, 5-этил-1,3-оксазол2-ил, 2-этил-1,3-оксазол-4-ил, 2-этил-1,3-оксазол-5-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 4метил-1,3-тиазол-2-ил, 5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 2-метил-1,3-тиазол-4-ил, 2-метил-1,3-тиазол-5-ил, 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-этил-1,2,4оксадиазол-5-ил, 5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил, 3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 2-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1этил-1Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2Н-тетразол-5-ил, 1-метоксиметил-1Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил2Н-тетразол-5-ил, и
К5 обозначает незамещенный фенил, или к стереоизомеру соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой
А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает 3-метоксипропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил или 2-этил-2Нтетразол-5-ил,
К5 обозначает 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 2-метокси-4-фторфенил, 2-метокси-5-фторфенил или 2,5-диметоксифенил, или к стереоизомеру соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой
А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает 3-метоксипропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1-метил-1Нимидазол-2-ил, 5-этилтиофен-2-ил, 3-метилтиофен-2-ил, 4-метил-1,3-оксазол-5-ил, 5-трет-бутил-1,3,4оксадиазол-2-ил, 3-пропоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил или 5-этил-2Н-тетразол-2-ил, и
К5 обозначает незамещенный фенил, или к стереоизомеру соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой
А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2,
К1 обозначает этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает 2-этил-2Н-тетразол-5-ил или 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил,
- 2 023212
К5 обозначает 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-фторфенил, 2-метокси-4-фторфенил или 2-метокси-5фторфенил, или к стереоизомеру соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой
А обозначает 8, 8(0) или 8(О)2,
К1 обозначает этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
КЗ обозначает 5-этил-1,3-оксазол-2-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 2-метил-1,3тиазол-5-ил, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1-этил-1Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2Н-тетразол5-ил, 1-метоксиметил-1Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил,
К5 обозначает незамещенный фенил, или к стереоизомеру соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой
А обозначает 8, 8(0) или 8(О)2,
К1 обозначает этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
К3 обозначает 5-этил-1,3-оксазол-2-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 2-метил-1,3тиазол-5-ил, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил, 1-этил-1Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2Н-тетразол-5-ил, 1-метоксиметил-1Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил,
К5 обозначает незамещенный фенил, или к стереоизомеру соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т
в которой А, К1, К2, К3 и К5 являются такими, как определено выше, или к стереоизомеру соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т, в которой К5 обозначает незамещенный фенил и А, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше, или к стереоизомеру соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А, К1, К2, К3 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой К5 обозначает незамещенный фенил и А, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А, К1, К2, К3 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой К5 обозначает незамещенный фенил и А, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает 8, и К1, К2, К3 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соедине- 3 023212 нию формулы 1, в которой А обозначает δ, К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т, в которой А обозначает δ и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т, в которой А обозначает δ, К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р, в которой А обозначает δ и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р, в которой А обозначает δ, К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т, в которой А обозначает δ и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т, в которой А обозначает δ, К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает δ, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает δ, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т, в которой А обозначает δ, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т, в которой А обозначает δ, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р, в которой А обозначает δ, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р, в которой А обозначает δ, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т, в которой А обозначает δ, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т, в которой А обозначает δ, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает δ(Ο) и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает δ(Ο), К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает δ(Ο) и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает δ(Ο), К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает δ(Ο) и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает δ(Ο), К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает δ(Ο), и К1, К2, КЗ и К5 являются таки- 4 023212 ми, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает δ(Θ), К.5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8(0), К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8(0), К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8(0), К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8(0), К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8(0), К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8(0), К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8(0), К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8(0), К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает 8(0)2, и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает 8(0)2, К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т, в которой А обозначает 8(0)2, и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т, в которой А обозначает 8(0)2, К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р, в которой А обозначает 8(0)2, и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р, в которой А обозначает 8(0)2, К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т, в которой А обозначает 8(0)2 и К1, К2, КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т, в которой А обозначает 8(0)2, К5 обозначает незамещенный фенил и К1, К2 и КЗ являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает 8(0)2, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, в которой А обозначает 8(0)2, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соедине- 5 023212 нию формулы 1р или 1т, в которой А обозначает 8(О)2, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т, в которой А обозначает 8(О)2, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р, в которой А обозначает 8(О)2, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р, в которой А обозначает 8(О)2, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т, в которой А обозначает 8(О)2, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу и КЗ и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т, в которой А обозначает 8(О)2, К1 обозначает этоксигруппу, К2 обозначает метоксигруппу, К5 обозначает незамещенный фенил и КЗ является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает 3-этил1.2.4- оксадиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает 3-этил1.2.4- оксадиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает З-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает Зэтил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает Зэтил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает Зэтил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает Зэтил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает 2метил-1,З-тиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает 2метил-1,З-тиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает 2-метил-1,З-тиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает 2-метил-1,З-тиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2, КЗ обозначает 2метил-1,З-тиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
- 6 023212
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2метил-1,3-тиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2метил-1,3-тиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, К3 обозначает 2метил-1,3-тиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2-этил2Н-тетразол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, К3 обозначает 2-этил2Н-тетразол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2-этил-2Н-тетразол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2-этил-2Н-тетразол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2этил-2Н-тетразол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2этил-2Н-тетразол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2этил-2Н-тетразол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2этил-2Н-тетразол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2-метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2-метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2- 7 023212 метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 2метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(О)2, КЗ обозначает 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1 или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(О)2, КЗ обозначает 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, КЗ обозначает 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, К3 обозначает 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(О)2, К3 обозначает 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1р или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, К3 обозначает 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, К3 обозначает 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил и К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы 1т или его стереоизомеру, в которой А обозначает 8, 8(0) или 8(0)2, К3 обозначает 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, К5 обозначает незамещенный фенил и К1 и К2 являются такими, как определено выше.
Соединения формулы 1 содержат стереогенные центры в положениях 4а и 10Ъ тиофенантридиновой кольцевой системы. Дополнительный стереогенный центр может находится в положении 2 тиофенантридиновой кольцевой системы, в случае, если А обозначает 8(0). Абсолютная конфигурация по стереогенным центрам в положениях 4а и 10Ъ зафиксирована и является К-конфигурацией в положении 4а и Кконфигурацией в положении 10Ъ (обозначения К и 8 соответствуют правилам Кана, Ингольда и Прелога).
Соответственно только один стереоизомер существует в случае, если А обозначает 8 или 8(0)2. Абсолютная конфигурация по стереогенным центрам 4а и 10Ъ этого стереоизомера является Кконфигурацией в положении 4а и К-конфигурацией в положении 10Ъ.
Два стереоизомера существуют в случае, если А обозначает 8(0). Абсолютная конфигурация по стереогенным центрам 2, 4а и 10Ъ может представлять собой конфигурацию (2К, 4аК, 10ЪК) или (28, 4аК, 10ЪК). Нумерация тиофенантридиновой кольцевой системы приведена ниже в формуле (1*)
В объем настоящего изобретения также входят чистые стереоизомеры, указанные выше, а также все смеси стереоизомеров, указанных выше, независимо от их соотношения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по схемам реакций 1-9.
Как показано на схеме реакций 1 соединения формулы 1, в которой А, К1, К2 и К3 обладают указанными выше значениями и К5 обозначает незамещенный фенил, можно получить по реакции сочетания бензойной кислоты формулы 2, в которой А, К1 и К2 обладают указанными выше значениями, со вторичным амином формулы 3, в которой К3 обладает указанными выше значениями и К5 обозначает незамещенный фенил с использованием любой стандартной методики сочетания с образованием амид- 8 023212 ной связи, такой как, например, использование реагентов сочетания или использование активированных производных кислот, таких как ангидриды или эфиры кислот. Обзор подходящих методик сочетания с образованием амидной связи приведен, например, в публикации С.А. Ο.Ν. Моп1а1ЬсШ. V. Ра1цие, Тс1гаНсбгоп, 61 (2005), 10827-10852.
Получение бензойных кислот формулы 2 описано ниже на схеме реакций 6.
Вторичный амин формулы 3, в которой КЗ обладает указанными выше значениями и К5 обозначает незамещенный фенил, можно получить из соответствующих содержащих Ν-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединений формулы 4 путем использования стандартных условий для удаления третбутоксикарбонильной группы, таких как, например, использование хлорида водорода или трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как диоксан или дихлорметан, и при необходимости в присутствии поглотителя катионов, такого как, например, анизол или тиофенол. Дополнительные альтернативные условия для удаления трет-бутоксикарбонильной группы приведены, например, в публикации Огеепе апб ^и1к, Рго1есбуе Огоирк ίη Огдатс 8уп1Бе515, Зг<| еббюп, ίοΐιη \УПеу & §опк, №ν Уогк, 1999.
Содержащие Ν-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединения формулы 4, в которой КЗ обладает указанными выше значениями и К5 обозначает незамещенный фенил, можно получить по реакции трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (экспериментальная часть - пример В50) с соединением формулы 5, в которой КЗ обладает указанными выше значениями и ЬО означает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, галогенид, предпочтительно хлорид или бромид, или мезильную или тозильную группу. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, и предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при 100°С.
Получение трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата описано на схеме реакций 3, а также в экспериментальной части настоящей заявки.
Соединения формулы 5 имеются в продаже или можно получить по методикам, известным в данной области техники, или по аналогичным методикам. Дополнительная информация о получении соединений формулы 5 приведена в экспериментальной части настоящей заявки.
Альтернативная методика получения содержащих Ν-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединений формулы 4, в которой К3 обозначает тетразол-5-ильное кольцо, замещенное с помощью К4, К4 обладает указанными выше значениями и К5 обозначает незамещенный фенил, приведена на схеме реакций 2. В соответствии со схемой реакций 2 гетероциклическая группа К3 не вводится по реакции с соединением формулы 5, как показано на схеме реакций 1, а образуется по многостадийной методике. На первой стадии трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример В50) вводят в реакцию с хлорацетонитрилом в подходящем растворителе, таком как хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при 100°С и получают трет-бутил-4-[1-(цианометил)-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример В14а). Превращение цианогруппы трет-бутил-4-[1-(цианометил)-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата в соответствующий тетразольный фрагмент (трет-бутил-4-[2,4диоксо-6-фенил-1 -(1Н-тетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-3 (2Н)-ил]пиперидин-1 карбоксилат и трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1 -(2Н-тетразол-5 -илметил)-1,4-дигидротиено [3,2б]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример 14Ь) можно провести путем превращения с использованием азида натрия в присутствии триэтилхлорида аммония в подходящем растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, при повышенной температуре, предпочтительно при 100°С.
На последующей стадии реакции таутомерные соединения трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(1Нтетразол-5 -илметил) - 1,4-дигидротиено [3,2-б] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат и третбутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(2Н-тетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат алкилируют соединением формулы 6, в которой К4 обладает указанными выше значениями и ЬО означает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, галогенид, предпочтительно хлорид или бромид, или мезильную или тозильную группу в присутствии основания, такого как, например, гидрид лития, гидрид натрия или карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, при повышенной температуре, предпочтительно при 40°С, и получают трет-бутил4-{1-[(2-(К4)-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)ил}пиперидин-1-карбоксилат и 4-{1-[(1-(К4)-1Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат.
Методика получения соединения В50 приведена на схеме реакций 3. На первой стадии метил-3амино-5-фенилтиофен-2-карбоксилат вводят в реакцию с трифосгеном, затем с трет-бутил-4- 9 023212 аминопиперидин-1-карбоксилатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, при низкой температуре, предпочтительно при 0°С. Обработка полученного трет-бутил-4-({[2-(метоксикарбонил)-5-фенил-3тиенил]карбамоил}амино)пиперидин-1-карбоксилата (экспериментальная часть - пример В51) метоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, при повышенной температуре, предпочтительно при 65°С, дает трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример В50).
На схеме реакций 4 описан альтернативный путь получения соединений формулы 1, в которой А, К1, К2 и КЗ обладают указанными выше значениями и К5 обозначает незамещенный фенил. Кроме того, путь получения, описанный на схеме 4, является особенно подходящим для получения соединений формулы 1, в которой А, К1, К2 и К3 обладают указанными выше значениями и К5 обозначает фенил, замещенный с помощью К6, или фенил, замещенный с помощью К6 и К7.
В соответствии со схемой реакций 4 соединения формулы 1, в которой А, К1, К2 КЗ и К5 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции сочетания бензойной кислоты формулы 2, в которой А, К1 и К2 обладают указанными выше значениями, со вторичным амином формулы 3, в которой К3 обладает указанными выше значениями и К5 обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный с помощью К6, или фенил, замещенный с помощью К6 и К7, с использованием любой стандартной методики сочетания с образованием амидной связи, такой как, например, использование реагентов сочетания или использование активированных производных кислот, таких как ангидриды или эфиры кислот.
Получение бензойных кислот формулы 2 описано ниже на схеме реакций 6.
Вторичный амин формулы 3 можно получить из соответствующих содержащих Ν-третбутоксикарбонильную защитную группу соединений формулы 4 путем использования стандартных условий для удаления трет-бутоксикарбонильной группы, таких как, например, использование хлорида водорода или трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как диоксан или дихлорметан, и при необходимости в присутствии поглотителя катионов, такого как, например, анизол или тиофенол.
Содержащие Ν-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединения формулы 4, в которой К3 и К5 обладают указанными выше значениями, можно получить, например, по катализируемой палладием реакции сочетания.
Соединения формулы 8, в которой К3 обладает указанными выше значениями, вводят в реакцию с фенилбороновой кислотой или эфиром фенилбороновой кислоты формулы 7, в которой К5 обладает указанными выше значениями и К может обозначать водород, С1-С4-алкил или две группы К могут вместе образовать алкиленовый мостик, необязательно дополнительно замещенный метальными группами (например, с образованием пинаколинового эфира), в инертном растворителе, таком как, например, 1,2диметоксиэтан или 1,4-диоксан, в присутствии водного раствора основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат калия, и палладиевого катализатора, такого как, например, дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий, при температуре в диапазоне от 60 до 160°С, предпочтительно примерно при 150°С и дополнительно при нагревании микроволновым излучением.
Содержащие Ν-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединения формулы 8 можно получить, как это показано на схеме реакций 1, по реакции трет-бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (экспериментальная часть - пример В53) с соединением формулы 5, в которой К3 обладает указанными выше значениями и ЬО означает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, галогенид, предпочтительно хлорид или бромид, или мезильную или тозильную группу. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, и предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при 100°С.
Явно не представленная на схеме реакций 4 существует другая альтернативная методика получения соединений формулы 4. В этой альтернативной методике в качестве исходного вещества также используют соединение В53, но последовательность введения группы К3-СН2- и группы К5 является обратной по сравнению со схемой реакций 4. Подходящие условия проведения реакции для этой альтернативной методики описаны в экспериментальной части в методике получения соединений В63 и В62.
На схеме реакций 5 описан синтез соединения В53. Промежуточный продукт, метиловый эфир 3амино-5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (соединение В54Ь), получают по описанной в литературе методике (Вюотдашс & Мейюша1 СНстЩгу Ьейетк 17 (2007) 2535-2539) путем превращения метил-3аминотиофен-2-карбоксилата в метил-3-[(трифторацетил)амино]тиофен-2-карбоксилат с помощью ангидрида трифторуксусной кислоты с последующей последовательностью литиирование/бромирование с использованием н-бутиллития и 1,2-дибромэтана и получают метил-5-бром-3-[(трифторацетил)амино]тиофен-2-карбоксилат, который гидролизуют в щелочной среде с использованием карбоната калия и получают метиловый эфир 3-амино-5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты (соединение
- 10 023212
В54Ь).
Синтез соединения В53 проводят аналогично тому, как уже описано на схеме реакций 3:
Соединение В54Ь вводят в реакцию с трифосгеном, затем с трет-бутил-4-аминопиперидин-1карбоксилатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, при низкой температуре, предпочтительно при 0°С. Обработка полученного трет-бутил-4-({[5-бром-2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил]карбамоил}амино)пиперидин-1-карбоксилата (экспериментальная часть - пример В54а) метоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, диизопропилэтиламин или триэтиламин, при повышенной температуре, предпочтительно при 65°С, дает трет-бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин1-карбоксилат (экспериментальная часть - пример В53).
- 11 023212
- 12 023212
На схеме реакций 6 представлено получение кислот формулы 2, в которой А обозначает 8 и К1 и К2 обладают указанными выше значениями.
Превращение производного тетрагидротиопиранона формулы 15, в которой К.1 и К2 обладают указанными выше значениями, с помощью (1К)-1-(С1-С4-алкоксизамещенного или незамещенного)арилэтанамина, такого как предпочтительно (1К)-1-(4-метоксифенил)этанамин или (1К)-1фенилэтанамин, проводят по стандартным методикам реакций конденсации, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно в присутствии подходящего катализатора, например, птолуолсульфоновой кислоты, при условиях, необходимых для отделения воды, в подходящем растворителе, таком как, например, н-гексан, бензол или толуол, при повышенных температурах, предпочтительно при температуре кипения использующегося растворителя.
Гидрирование полученного имина/енамина формул 14а/14Ь, в которых К1 и К2 обладают указанными выше значениями, проводят по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, например, в присутствии платины на угле в качестве катализатора с использованием подходящего растворителя, такого как, например, метанол, этанол, ТГФ или 1,4-диоксан, в атмосфере водорода при давлении примерно 100 мбар и при повышенной температуре предпочтительно от 40 до 80°С.
Альтернативно, гидрирование полученного имина/енамина формул 14а/14Ь, в которых К1 и К2 обладают указанными выше значениями, проводят в присутствии реагентов - переносчиков водорода, таких как борогидрид щелочного металла, цианоборогидрид щелочного металла, триацетоксиборогидрид щелочного металла или ацилоксиборогидриды щелочных металлов с использованием дихлорметана, толуола или ТГФ в качестве растворителя, предпочтительно при КТ. Ацилоксиборогидриды щелочных металлов получают, например, из ЫаБН4 и различных карбоновых кислот (например, 2-метилгексановой кислоты) по методикам, известным специалисту в данной области техники, например, как это описано в публикации ТейаЬебгоп Ьейегк, 37 (1996), 3977-3980.
Удаление (1К)-1-(С1-С4-алкоксизамещенной или незамещенной)арилэтильной группы путем гидрирования из соединений формулы 13 также проводят по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно в присутствии от 1 до 1,2 эквивалентом концентрированной хлористо-водородной кислоты и палладия на угле в качестве катализатора с использованием спирта, такого как метанол или этанол, в качестве растворителя, в атмосфере водорода при давлении примерно от 0,1 до 10 бар, предпочтительно от 0,1 до 1 бар и при повышенной температуре предпочтительно от 40 до 60°С.
Альтернативно, удаление (1К)-1-(С1-С4-алкоксизамещенной или незамещенной)арилэтильной группы проводят в кислой среде с использованием неразбавленной трифторуксусной кислоты или неразбавленной муравьиной кислоты при повышенной температуре предпочтительно от 50 до 100°С.
Полученные соединения формулы 12, в которой К1 и К2 обладают указанными выше значениями, вводят в реакцию с соединением формулы 11, в которой X обозначает подходящую отщепляющуюся группу, например, галогенид, предпочтительно хлорид или бромид. Это бензоилирование проводят, например, по методике Айнхорна в варианте Шоттена-Баумана или как это описано в публикации 1. СЬет. 8ос С, 1971, 1805-1808.
Циклоконденсацию соединений формулы 10 проводят по методике, известной специалисту в данной области техники, например, по методике Бишлера-Напиральского (например, как это описано в публикации 1. СЬет. 8ос., 1956, 4280-4282) или по варианту методики Бишлера-Напиральского (например, как это описано в публикации Не!етосус1е8 60 (2003), №. 12, 2707-2715) в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как, например, полифосфорная кислота, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентаоксид фосфора, тионилхлорид или ангидрид трифторметансульфоновой кислоты и 4диметиламинопиридин, в подходящем инертном растворителе, например в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, или в циклическом углеводороде, таком как толуол или ксилол, или в другом инертном растворителе, таком как ацетонитрил, предпочтительно при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения использующегося растворителя.
В заключение соединения формулы 9, в которой К1 и К2 обладают указанными выше значениями, омыляют и получают соответствующие кислоты формулы 2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как, например, вода, вода-метанол, водадиоксан или вода-2-пропанол.
На схемах реакций 7 и 8 представлено получение соединений формулы 2, в которой А обозначает 8(О) или 8(О)2 и К1 и К2 обладают указанными выше значениями.
На схеме реакций 7 показано, что соединения формулы 9, в которой А обозначает 8(О) или 8(О)2 и К1 и К2 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции соответствующих соединений формулы 2, в которой А обозначает 8, с м-пероксибензойной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при низких температурах предпочтительно от -50 до 0°С. Разделение диастереоизомерных сульфоксидов и сульфонов проводят с помощью флэш-хроматографии с использованием подходящей элюирующей системы, такой как в случае метил-4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата, метил-4-[(28,4аК,10ЬК)-9- 13 023212 этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата и метил-4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата - смесь ЕЮАс/МеОН/н-гексан от 19/1/6 до 19/1/0 (об./об./об.).
В заключение соединения формулы 9, в которой А обозначает §(О) или 8(О)2 и К1 и К2 обладают указанными выше значениями, превращают в соответствующие соединения формулы 2 путем омыления сложноэфирной группы, которое проводят в присутствии подходящего основания, такого как ЫОН, ΝαΟΗ или КОН, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, 2-пропанол или тетрагидрофуран, предпочтительно при комнатной температуре.
Для соединений формулы 2, в которой А обозначает 8(О)2 и К1 и К2 обладают указанными выше значениями, более предпочтительная методика получения приведена на схеме реакций 8. В этом случае соединения формулы 10, в которой А обозначает δ и К1 и К2 обладают указанными выше значениями, вводят в реакцию с м-пероксибензойной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при низких температурах предпочтительно при 0°С (баня со льдом) и получают соответствующие соединения формулы 16, в которой А обозначает 8(О)2. Последующие стадии реакции (циклоконденсациясоответствующее соединение формулы 9 и омыление-соответствующее соединение формулы 2) проводят так, как это описано для аналогичных стадий реакций на схеме реакций 6.
На схеме реакций 9 представлено получение производного тетрагидротиопиранон формулы 15, в которой К1 и К2 обладают указанными выше значениями.
Превращение рацемической смеси 3-(3-алкокси-4-алкоксифенил)-1-(С1-С4-алкил)-пиперидин-4-она формулы 17 в тетрагидротиопиранон формулы 15 начинают с кватернизации атома азота пиперидин-4онового кольца по реакции с подходящим алкилирующим реагентом, таким как, например, метилйодид, этилйодид, метиловый эфир трифторметановой кислоты или этиловый эфир трифторметановой кислоты, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир и предпочтительно 4-метилпентан-2-он, при низкой температуре предпочтительно от 0 до 20°С. На второй стадии реакции четвертичный атом азота заменяют на атом серы по реакции с Να2δ или одним из его гидратов, таким как, например, нонагидрат, в присутствии гидросульфида натрия или одного из его гидратов, предпочтительно моногидрата в смеси вода/толуол, вода/диэтиловый эфир, вода/дихлорметан, или предпочтительно в системе растворителей вода/4-метилпентан-2-он при кипячении с обратным холодильником.
Способ получения соединений формулы 15, в которой К1 и К2 обладают указанными выше значениями, отличается тем, что (а) кольцевой атом азота соединения формулы (17)
в которой К1 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, С3-С7-циклоалкоксигруппу, С3-С7-циклоалкилметоксигруппу или С -С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, и
К2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, С3-С7-циклоалкоксигруппу, С3-С7-циклоалкилметоксигруппу или С1-С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или
К1 и К2 вместе образуют С1-С2-алкилендиоксигруппу, или предпочтительно
К1 обозначает С1-С2-алкоксигруппу или С1-С2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, и
К2 обозначает С1-С2-алкоксигруппу или С1-С2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или
К1 и К2 вместе образуют С1-С2-алкилендиоксигруппу, или более предпочтительно
К1 обозначает этоксигруппу и
К2 обозначает метоксигруппу,и К обозначает С1-С4-алкил, предпочтительно метил, кватернизуют по реакции с алкилирующим реагентом, предпочтительно метиловым эфиром трифторметановой кислоты, и (Ь) четвертичный атом азота заменяют на атом серы по реакции с Να2δ или одним из гидратов Να2δ в присутствии гидросульфида натрия или одного из гидратов гидросульфида натрия.
Альтернативная методика получения соединений формулы 15 описана в заявке на международный патент \7О2006027345.
Соединения формулы 17 можно получить, как это описано в υδ 3899494, или по аналогичным методикам.
Как можно видеть на схеме реакций 1, соединения формулы 2, в которой К1, К2 и А обладают указанными выше значениями, являются ключевыми промежуточными продуктами. Ό соединения формулы 1 можно ввести структуру 3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолина. Хотя соединения формулы 2, в которой К1, К2 и А обладают указанными выше значениями, в общем виде раскрыты в \7О 2006027345, в \7О 2006027345 не раскрыты конкретные примеры таких соединений формулы 2.
Примерами соединений формулы 2, которые можно отметить в связи с этим, являются
4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота;
- 14 023212
4-[(28,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота;
4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота;
3- [(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота или
4- [(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота.
Схема реакций 6
Схема реакций 7
О
(9, А 8(0); диастереизомер 2)
о
О \
(9, А»8(О)2)
- 15 023212
Специалисту в данной области техники известно, что, если в исходных или промежуточных соединениях имеется целый ряд реакционноспособных центров, то, чтобы реакция протекала именно по необходимому реакционноспособному центру, может быть необходимым временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп. Подробное описание использования известных защитных групп приведено, например, в публикациях Т.У. Огеепе, Рго!есйуе Огоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з, 1оИи Уйеу & 8опз, 1999, 3гй Ей. или Р. Кошеизку Рго1ес1т§ Огоирз, ТЫеше МеЫса1 РиЪНзйегз, 2000.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, выделяют и очищают по известным методикам, например путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из подходящего растворителя или использования одной из обычных методик очистки, таких как колоночная хроматография на подходящем носителе.
Как должны понимать специалисты в данной области техники, настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем изобретении, а включает все модификации указанных вариантов осуществления, которые входят в сущность и объем настоящего изобретения, определенные прилагаемой формулой изобретения.
Приведенные ниже примеры подробнее иллюстрируют настоящее изобретение без его ограничения. Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получение которых не описано подробно, можно получить аналогичным образом.
Соединения, которые указаны в примерах, представляют собой предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Примеры
Используются следующие аббревиатуры:
ТОТИ - О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино] -Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийтетрафторборат;
СОМи - (1 -циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолинокарбенийгексафторфосфат;
НВТи - О-(бензотриазол-1-ил)-ХЕ,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;
НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ХЕ,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;
НОАТ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
ЕИС1 - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид;
Вос - трет-бутоксикарбонил;
АЦН - ацетонитрил;
ДИП - диизопропиловый эфир;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДИПЭА - диизопропилэтиламин;
МХПБК - метахлорпербензойная кислота;
ДХМ - дихлорметан;
ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан;
ЕЮАс - этилацетат;
МеОН - метанол;
ТГФ - тетрагидрофуран;
КТ - комнатная температура; ч - час(ы);
- 16 023212 мин - минута (минуты);
(об./об.) - (объем/объем);
(об./об./об.) - (объем/объем/объем); мас/мас - масса/масса;
КТ - соотношение фронтов;
ИЭР - ионизация электрораспылением;
МС - масс-спектрометрия;
МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ΐ пл - температура плавления.
Если не указано иное, очистку соединений проводят с помощью колоночной флэш-хроматографии, препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ. Очистку с помощью ВЭЖХ проводят с использованием колонки РЬеиотеиех Оет1ш 5 мкм С18 (75x30 мм) или РЬеиотеиех Оетш1 5 мкм С6-РЬеиу1 (75x30 мм) или РЬеиотеиех Оетш1 5 мкм С18 Ах1а (75x30 мм), в двойном градиентном режиме (растворитель А: вода, растворитель В: ацетонитрил), при скорости потока, равной 40 мл/мин, с использованием в качестве буфера муравьиной кислоты или буферной системы, содержащей муравьиную кислоту и формиат аммония, и с УФ-детектированием при 240 нм.
Все масс-спектры снимают с использованием методики ИЭР. Данные МСВР для примеров 1-59 приведены в виде МН+.
Конечные продукты.
Химические названия образованы с помощью программного обеспечения АСБ/ΝΑΜΕ ЫЬтату БЬЬ: ЫАМ1РЕ1В.а11; Уегеюи: 11.1.0.22379.
1. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С10), 1-[(5-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-6-фенил-3(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (191,5 мг; соединение В26) и НВТи (167 мг) в ДХМ (3 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Через 1 ч добавляют дополнительное количество 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (40 мг) и смесь перемешивают в течение 15 мин для завершения реакции. Затем растворитель удаляют и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ЕЮАс/МеОН, 97,5/2,5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н46^О682]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2887.
2. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] - 1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-ά]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил] -6-фенил-3 -пиперидин-4-илтиено [3,2-ά] пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид (200 мг; соединение В27), 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (188 мг; соединение С10) и НВТИ (196 мг) в ДХМ (7,5 мл) добавляют ДИПЭА (0,33 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 14 ч. Добавляют дополнительное количество ДХМ (10 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)], затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н4зН5О682]: рассчитано 803,2680, найдено 803,2659.
3. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] -1-[(3 -этилизоксазол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(3 -Этилизоксазол-5-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (200 мг; соединение В28) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (168 мг; соединение С10) и НВТИ (191 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (0,29 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 3/1 до 0/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н46^О682]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2887.
- 17 023212
4. З-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этил-1,З,4-оксадиазол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион.
1-[(5-Этил-1,З,4-оксадиазол-2-ил)метил] -6-фенил-З -(пиперидин-4-ил)тиено [З,2-й]пиримидин2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид (200 мг; соединение В29) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (168 мг; соединение С10) и НВТи (191 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (0,29 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью двукратной колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс от З/2 до 0/1 и ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С^Н^ЫЮ^]: рассчитано 817,28З7, найдено 817,2827.
5. З-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион.
1-[(4-этил-1,З-оксазол-2-ил)метил]-6-фенил-З-(пиперидин-4-ил)тиено[З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид (200 мг; соединение ВЗ0) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метоксиЗ,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (168 мг; соединение С10) и НВТИ (191 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (0,29 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью двукратной колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс от З/1 до 0/1 (об./об.) и ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н46N5Ο6δ2]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2887.
6. З-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] - 1-[(5-метилизоксазол-З -ил)метил] -6-фенилтиено [З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион.
1-[(5-Метилизоксазол-З -ил)метил] -6-фенил-З -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид (250 мг; соединение ВЗ1) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метоксиЗ,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (2З8 мг; соединение С10) и НВТИ (246 мг) в ДХМ (15 мл) в присутствии ДИПЭА (0,З8 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до З/2 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [^^φ^Ο^]: рассчитано 802,2728, найдено 802,2728.
7. З-(1-{4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин6-ил]бензоил}пиперидин-4-ил)-1-[(З -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-й]пиримидин2,4(1Н,ЗН)дион.
К смеси 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин6-ил]бензойной кислоты (99,4 мг; соединение С10), 1-(З-этил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-6-фенил-Зпиперидин-4-ил-1Н-тиено[З,2-й]пиримидин-2,4-диона (109 мг; соединение В52) и НОВТ (З8 мг) в ДХМ (2,5 мл) добавляют ЕИС1 (48,9 мг). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при КТ. ЕЮЛс (25 мл) добавляют и смесь экстрагируют 1М водным раствором хлорида водорода (5 мл) (трижды). Объединенные водные фазы промывают с помощью ЕЮЛс (15 мл) и затем объединенные органические фазы промывают водой (5 мл) (трижды) и затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) (трижды). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ЕЮЛс/циклогексан от 0/100 до 20/80 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С^Н^ЫЮ^]: рассчитано 817,28З7, найдено 817,2826.
8. З-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] -1-{[5 -(метоксиметил)-1,З,4-оксадиазол-2-ил] метил} -6-фенилтиено[З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион.
1-{[5-(Метоксиметил)-1,З,4-оксадиазол-2-ил]метил}-6-фенил-З-(пиперидин-4-ил)тиено[З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид (250 мг; соединение ВЗЗ) вводят в реакцию с 4-[(4аК, 10ЬК)-9этокси-8-метокси-З,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (22З мг; соединение С10) и НВТИ (2З2 мг) в ДХМ (15 мл) в присутствии ДИПЭА (0,З6 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до З/2 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР Ν^^^Ογδ^: рассчитано 8ЗЗ,2786, найдено 8ЗЗ,2784.
9.З-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-1,З-оксазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион.
- 18 023212
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1, с использованием 4[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (167 мг; соединение С10), 1-[(2-этил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорида (200 мг; соединение ВЗ4), НВТИ (175 мг), ДИПЭА (0,29 мл) и ДХМ (З мл). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ЕЮЛс/метанол 97,5/2,5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ дает искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н46М50682]: рассчитано 816,2884, найдено 816,287З.
10. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-метил- 1,З-тиазол-4-ил)метил] -6-фенилтиено [З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион.
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1, с использованием 4[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-З,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,З-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С10), 1-[(2-метил-1,З-тиазол-4-ил)метил]-6-фенил-З-(пиперидин-4ил)тиено[З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорида (190 мг; соединение ВЗ5), НВТИ (167 мг), ДИПЭА (0,28 мл) и ДХМ (З мл). Неочищенный продукт последовательно З раза очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ЕЮЛс) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н44М5058з]: рассчитано 818,2499, найдено 818,2499.
11. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-({3-[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-({3-[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-6-фенил-3-(пиперидин4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид (202,4 мг; соединение В36), 4-[(4аК,10ЬК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С10) и НВТИ (167 мг) в ДХМ (8 мл) добавляют ДИПЭА (207 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. Добавляют дополнительное количество 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (80 мг; соединение С10) и НВТИ (84 мг) для завершения реакции. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (25 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дополнительным количеством ДХМ (10 мл). Органические фазы объединяют и фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток дважды очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс от 100/0 до 0/100 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н45Ы6068з]: рассчитано 849,2557, найдено 849,2555.
12. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-метил- 1,3-тиазол-2-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1 (однако перемешивание проводят в течение 12 ч при КТ), с использованием 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С10), 1-[(5метил-1,3-тиазол-2-ил)метил] -6-фенил-З -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорида (190 мг; соединение В37), НВТИ (167 мг), ДИПЭА (207 мг) и ДХМ (10 мл). Неочищенный продукт трижды очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс от 100/0 до 0/100 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н44М50583]: рассчитано 818,2499, найдено 818,2503.
13. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(4-метил- 1,3-тиазол-2-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1, с использованием 4[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С10), 1-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (190 мг; соединение В38), НВТИ (167 мг) (через 90 мин дополнительно добавляют 76 мг НВТИ), ДИПЭА (0,28 мл) и ДХМ (3 мл). Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ЕЮЛс) и затем с помощью препаративной тонкослойной хроматографии [элюент: ДХМ/МеОН/триэтиламин, 95/5/0,5 (об./об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н44М50583]: рассчитано 818,2499, найдено 818,2494.
14. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохино- 19 023212 лин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоте (160 мг; соединение С10), растворенной в ДХМ (20 мл), добавляют НВТИ (167 мг) и ДИПЭА (0,21 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. Затем добавляют 1-[(2этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (175 мг; соединение В39) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. После экстракции насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия органическую фазу отделяют и сушат над Ыа28О4. После фильтрования растворитель удаляют при пониженном давлении и получают неочищенный искомый продукт. После очистки с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, элюент: Е(ОАс) получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н45Ы8О582]: рассчитано 817,2949, найдено 817,2981.
15. 3-(1-{4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин6-ил]бензоил}пиперидин-4-ил)-1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-6-фенилтиено[3,26]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-{[3-(Метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-6-фенил-3-пиперидин-4-илтиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид (148 мг; соединение В40) вводят в реакцию с 4-[(4аК, 10ЬК)-9-этокси8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (120 мг; соединение С10) и НВТИ (126 мг) в ДХМ (8 мл) в присутствии ДИПЭА (155 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 1/1,5 до 0/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н45М6О782]: рассчитано 833,2786, найдено 833,2799.
16. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 11, с использованием 4[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С10), 1-[(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4ил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (190 мг; соединение В41), НВТИ (167 мг), ДИПЭА (207 мг) и ДХМ (8 мл). Через 3 ч добавляют дополнительное количество НВТИ (91 мг) и 4[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (20 мг; соединение С10) и смесь перемешивают в течение 22 ч при КТ. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2,5 мл) и смесь дважды экстрагируют с помощью ДХМ (2x5 мл). Объединенные органические слои вводят в фазовый разделитель и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток трижды очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 0/100 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
мСвР [С45Н46М5О682]: рассчитано 816,2884, найдено 816,2879.
17. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (300 мг; соединение В42), 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (253 мг; соединение С10), ЕЭС! (122 мг) и гидрата НОВТ (86 мг) в ДХМ (10 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл). Через 45 мин добавляют дополнительное количество 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (126 мг; соединение С10) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при КТ. Добавляют воду и водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н47М6О582]: рассчитано 815,3044, найдено 815,3044.
18. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4 -ил)тиено [3,2-6] пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионтрифторацетата (250 мг; соединение В43), 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (181 мг; соединение С10), ЕЭС! (87 мг) и гидрата НОВТ (61 мг) в ДХМ (15 мл) добавляют ДИПЭА (0,24 мл). Через 14 ч при КТ добавляют дополнительное количество ЕЭС! (87 мг) и гидрата НОВТ (61 мг) и реакционную смесь
- 20 023212 перемешивают в течение еще 3 дней при КТ. Добавляют водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н47М6О5§2]: рассчитано 815,3044, найдено 815,3036.
19. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1 (однако перемешивание проводят в течение 12 ч при КТ), с использованием 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (330 мг; соединение С4), 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (365 мг; гидрохлорид соединения В39), НВТИ (322 мг), ДИПЭА (0,65 мл) и ДХМ (20 мл). Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 19/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н45И8О782]: рассчитано 849,2847, найдено 849,2838.
20. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Раствор 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензойной кислоты (199 мг; соединение С10), ТОТИ (213 мг) и НОАТ (102 мг) в ДИПЭА (259 мг) перемешивают в течение 50 мин при КТ. Затем добавляют 1-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-6-фенил-3(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионтрифторацетат (276 мг; соединение В44) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 60 мин при КТ. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют ДХМ (15 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (10 мл). Объединенные органические фазы вводят в фазовый разделитель, сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают неочищенное искомое соединение. Остаток сначала очищают с помощью флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 0/100 (об./об.)]. После второй стадии очистки с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюент: ЕЮАс/триэтиламин 97/3 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н44И5О58з]: рассчитано 818,2499, найдено 818,2495.
21. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1 -[(2-этил-2Н- 1,2,3-триазол-4-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионтрифторацетата (300 мг; соединение В45), 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (217 мг; соединение С10), ЕИС1 (104 мг) и гидрата НОВТ (74 мг) в ДХМ (10 мл) добавляют ДИПЭА (0,24 мл). Через 14 ч при КТ добавляют воду и водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью двукратной колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н46И7О582]: рассчитано 816,2996, найдено 816,2997.
22. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(3 -этил-1,2,4-тиадиазол-5 -ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено |3.2-й|пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионтрифторацетат (250 мг; соединение В46), 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (175 мг; соединение С10), ЕИС1 (84 мг) и гидрата НОВТ (60 мг) в ДХМ (15 мл) добавляют ДИПЭА (0,23 мл). Через 14 ч при КТ добавляют дополнительное количество ЕИС1 (84 мг) и гидрата НОВТ (60 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 дней при КТ. Добавляют водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 17/3 до 1/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н45И6О58з]: рассчитано 833,2608, найдено 833,2607.
23. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохино- 21 023212 лин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(1-этил-1Н-1,2,З-триазол-4-ил)метил]-6-фенилтиено[З,2б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(1 -этил-1Н- 1,2,З-триазол-4-ил)метил] -6-фенил-З -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионтрифторацетат (250 мг; соединение В47), 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (180 мг; соединение С10), ЕИС1 (174 мг) и гидрата НОВТ (123 мг) в ДХМ (12 мл) добавляют ДИПЭА (0,24 мл). Через 1,5 ч при КТ добавляют дополнительное количество 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (100 мг; соединение С10) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 5 дней при КТ. Добавляют водный раствор гидросульфата калия (10% мас./мас.) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 95/5 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н46Ы7О582]: рассчитано 816,2996, найдено 816,2993.
24. 3-[1-({4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион или 3-[1-({4-[(28,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К раствору диастереоизомера кислоты 1 (которым является 4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота или 4[(28,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано [4,3-с]изохинолин-6ил]бензойная кислота; 249 мг; соединение С2) и НВТИ (240 мг) в ДХМ (30 мл) добавляют ДИПЭА (0,31 мл) и раствор перемешивают в течение 24 ч при КТ. К этому раствору добавляют 1-[(2-этил-2Н-тетразол5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (260 мг; соединение В39) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 12 ч при КТ. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в ДХМ (5 мл) и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/триэтиламин 19/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н45Ы8О682]: рассчитано 833,2898, найдено 833,2923 или 833,2930.
25. 3-[1-({4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион или 3-[1-({4-[(28,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
По методике, аналогичной описанной в примере 14, диастереоизомер кислоты 2 (которым является 4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензойная кислота или 4-[(28,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота, 249 мг; соединение СЗ) вводят в реакцию с НВТИ (240 мг), 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионом (260 мг; соединение В39) и ДИПЭА (0,31 мл) в ДХМ (30 мл). После очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/триэтиламин 19/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н45Ы8О682]: рассчитано 833,2898, найдено 833,2923 или 833,2930.
26. 3-[1-({3-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
По методике, аналогичной описанной в примере 14, 3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойную кислоту (120 мг; соединение С8) вводят в реакцию с НВТИ (120 мг), 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2с1]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионом (132 мг; соединение В39) и ДИПЭА (0,16 мл) в ДХМ (10 мл). После очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюент: ЕЮЛс) получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н45М8О582]: рассчитано 817,2949, найдено 817,2968.
27. 3-[1-({3-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 1, с использованием 3[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С8), 1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-пиперидин-4илтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорида (190 мг; соединение В32), НВТИ (167 мг), ДИПЭА (0,28 мл) и ДХМ (3 мл). Неочищенный продукт очищают с помощью колоночной флэшхроматографии (модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме:
- 22 023212
ЕЮЛс/метанол от 98/2 до 95/5 (об./об.)) и затем с помощью препаративной ТСХ [силикагель, элюент: ЕЮАс/МеОН/триэтиламин 92,5/5/2,5 (об./об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н45Ы60682]: рассчитано 817,2837, найдено 817,2831.
28. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-{[2-(метоксиметил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Смесь 4-[(4аК, 10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензойной кислоты (251 мг; соединение С10), Т0ТИ (270 мг), НОАТ (129 мг), ДИПЭА (327 мг) в ДХМ (8 мл) перемешивают в течение 1 ч при КТ. К этой смеси добавляют 1-{[2-(метоксиметил)-2Нтетразол-5 -ил]метил} -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионтрифторацетат (359 мг; соединение В25) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 ч при КТ. Добавляют дополнительное количество 4-[(4аК, 10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (125 мг; соединение С10), Т0ТИ (207 мг) и НОАТ (86 мг) для завершения реакции. После перемешивания в течение 1 ч при КТ реакцию останавливают путем добавления ДХМ (10 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (5 мл). Объединенные органические фазы вводят в фазовый разделитель и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 0/100 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н45Ы80682]: рассчитано 833,2898, найдено 833,2897.
29. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-{[1-(метоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил]метил}-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере 28, с использованием 1{[1-(метоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил]метил}-6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионтрифторацетата (соединение В48) (235 мг), 4-[(4аК, 10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (165 мг; соединение С10), Т0ТИ (177 мг), НОАТ (85 мг) и ДИПЭА (214 мг) в ДХМ (8 мл). После перемешивания в течение 4,5 ч при КТ добавляют дополнительное количество 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Нтиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (82,5 мг; соединение С10), Т0ТИ (177 мг) и НОАТ (85 мг). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс от 100/0 до 0/100 (об./об.)] дает искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н45Ы80682]: рассчитано 833,2898, найдено 833,2897.
30. 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Нтиопирано [4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] - 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (94 мг; соединение В77) вводят в реакцию с 4-[(4аК, 10ЬК)-9-этокси8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (72 мг; соединение С10) и НВТИ (151 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (188 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью двукратной колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс/ДХМ от 100/0/0 до 65/30/5, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] получают искомое соединение.
МСВР [С44Н45Ы80782]: рассчитано 861,2847, найдено 861,2844.
31. 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-[1-({3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Нтиопирано [4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] - 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (94 мг; соединение В77) вводят в реакцию с 3-[(4аК, 10ЬК)-9-этокси8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (72 мг; соединение С8) и НВТИ (151 мг) в ДХМ/ДМФ (14 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (188 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н45Ы80782]: рассчитано 861,2847, найдено 861,2848.
32. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метокси- 23 023212 фенил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -6-(4-фтор-2-метоксифенил)-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (191 мг; соединение В78) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение С10) и НВТи (304 мг) в ДХМ/ДМФ (14 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (377 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 65/30/5, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н46РЫ8О682]: рассчитано 865,2960, найдено 865,2956.
33. 3-[1-({3-[(4аК, 10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -6-(4-фтор-2-метоксифенил)-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (191 мг; соединение В78) вводят в реакцию с 3-[(4аК,10ЬК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение С8) и НВТИ (304 мг) в ДХМ/ДМФ (14 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (377 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н46РЫ8О682]: рассчитано 865,2960, найдено 865,2961.
34. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -6-(5-фтор-2-метоксифенил)-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-6] пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (190 мг; соединение В79) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение С10) и НВТИ (304 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/2 мл) в присутствии ДИПЭА (377 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и дважды с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюирование в градиентном режиме: ЕЮАс/метанол/триэтиламин 91/5/4 (об./об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н46РЫ8О682]: рассчитано 865,2960, найдено 865,2954.
35. 3-[1-({3-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (190 мг; соединение В79) вводят в реакцию с 3-[(4аК,10ЬК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение С8) и НВТИ (304 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/2 мл) в присутствии ДИПЭА (377 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н46РЫ8О682]: рассчитано 865,2960, найдено 865,2963.
36. 6-(2,5-Диметоксифенил)-3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Нтиопирано [4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] - 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
6-(2,5-Диметоксифенил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-3 -(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид (137 мг; соединение В80) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (145 мг; соединение С10) и НВТИ (102 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (264 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н49Ы8О782]: рассчитано 877,3160, найдено 877,3158.
37. 6-(2,5-Диметоксифенил)-3-[1-({3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Нтиопирано [4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] - 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)ме- 24 023212 тил]тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
6-(2,5-Диметоксифенил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид (1З7 мг; соединение В80) вводят в реакцию с 3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиоиирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (102 мг; соединение С8) и НВТи (21З мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (264 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до З0/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н49Ы80782]: рассчитано 877,З160, найдено 877,З158.
38. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-З -(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид (154 мг; соединение В81) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (124 мг; соединение С10) и НВТИ (261 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (З24 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до З0/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н44РМ80582]: рассчитано 8З5,2855, найдено 8З5,2869.
39. 1-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-3 -(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (154 мг; соединение В81) вводят в реакцию с 3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (124 мг; соединение С8) и НВТИ (261 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (324 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н44РЫ80582]: рассчитано 835,2855, найдено 835,2854.
40. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-3 -(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (108 мг; соединение В82) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (88 мг; соединение С10) и НВТИ (183 мг) в ДХМ/ДМФ (18 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (227 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 60/40 до 40/60 (об./об.)] и с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюирование в градиентном режиме: ЕЮАс/метанол/триэтиламин 91/5/4 (об./об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н44РЫ80582]: рассчитано 835,2855, найдено 835,2851.
41. 3-[1-({3-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-3 -(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (108 мг; соединение В82) вводят в реакцию с 3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (88 мг; соединение С8) и НВТИ (183 мг) в ДХМ/ДМФ (10 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (227 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 50/40/10, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н44РМ80582]: рассчитано 835,2855, найдено 835,285.
42. 6-(2,3-Дифторфенил)-3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано [4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] - 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
6-(2,3-Дифторфенил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пирими- 25 023212 дин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (40 мг; соединение В83) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (31 мг; соединение С10) и НВТи (33 мг) в ДХМ/ДМФ (15 мл/1 мл) в присутствии ДИПЭА (41 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс/ДХМ от 100/0/0 до 65/30/5, до 30/60/10, до 0/90/10 (об./об./об.)] и с помощью препаративной ТСХ [[пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюирование в градиентном режиме: ЕЮАс/метанол/триэтиламин 91/5/4 (об./об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С4зН4зР2Ы80582]: рассчитано 853,2760, найдено 853,2770.
43. 3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидии-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)-диоигидрохлорид (250 мг; соединение В85) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЪК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопираио[4,3-с]изохииолии-6-ил]беизойиой кислотой (205 мг; соединение С10) и НВТИ (215 мг) в ДХМ (7 мл) в присутствии ДИПЭА (0,36 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н46РМ60782]: рассчитано 865,2848, найдено 865,2849.
44. 3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопираио[4,3-с]изохииолии-6-ил] феиил}карбоиил)пиперидии-4-ил] -6-(4-фтор-2-метоксифеиил)-1-{ [3 -(метоксиметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]метил}тиеио[3,2-ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)диои.
6-(4-Фтор-2-метоксифеиил)-1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-3-(пиперидии-4ил)тиеио[3,2-ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)диоигидрохлорид (415 мг; соединение В84) вводят в реакцию с 4[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопираио[4,3-с]изохииолии-6-ил]беизойиой кислотой (383 мг; соединение С10) и НВТИ (322 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (498 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифилированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексаи/ЕΐОАс от 100/0/до 0/100 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н46РЫ60882]: рассчитано 881,2797, найдено 881,2804.
45. 3-[1-({3-[(4аК,10ЪК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопираио[4,3-с]изохииолин-6-ил] феиил}карбоиил)пиперидии-4-ил] -6-(4-фтор-2-метоксифеиил)-1-{ [3 -(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}тиеио[3,2-с1]пиримидии-2,4(1Н,3Н)диои.
6-(4-Фтор-2-метоксифеиил)-1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-3-(пиперцдии-4ил)тиеио[3,2-ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)-диоигидрохлорид (415 мг; соединение В84) вводят в реакцию с 3[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопираио[4,3-с]изохииолии-6-ил]беизойиой кислотой (408 мг; соединение С8) и НВТИ (322 мг) в ДХМ (10 мл) в присутствии ДИПЭА (498 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 0/100 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н46РЫ60882]: рассчитано 881,2797, найдено 881,2799.
46. 6-(1,3-Беизодиоксол-5-ил)-3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Нтиопирано [4,3-с]изохииолии-6-ил] феиил}карбоиил)пиперидии-4-ил] -1-[(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]тиеио[3,2-ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)диои.
К раствору 6-(1,3-беизодиоксол-5-ил)-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-3-(пиперидии-4ил)тиеио[3,2-ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)-диоигидрохлорида (232 мг; соединение В86) и 4-[(4аК,10ЪК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, ЮЪ-тетрагидро-Ш-тиопирано [4,3-с]изохииолии-6-ил]беизойиой кислоты (191 мг; соединение С10) в ДМФ (10 мл) добавляют Н0В1 (74 мг) и ЕЭС1 (92 мг) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 48 ч. Один дополнительный эквивалент ЕЭС1 (92 мг) добавляют для завершения реакции. Реакционную смесь экстрагируют трижды смесью ДХМ/Н2О/иасыщеииый раствор хлорида натрия (150/100/35 мл). Органическую фазу отделяют и сушат над №ь802 После фильтрования и выпаривания всех летучих веществ полученный остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/этанол от 100/0/до 95/5 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н45Ы60882]: рассчитано 861,2735, найдено 861,2754.
47. 3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопираио[4,3-с]изохииолии-6-ил]феиил}карбоиил)пиперидии-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фторфеиил)тиеио[3,2-ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)диои.
- 26 023212
1-[(3 -Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] -6-(4-фторфенил)-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (310 мг; соединение В87) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (216 мг; соединение С10) и НОВ! (83 мг) и ЕЭС1 (104 мг) в ДМФ (10 мл) по методике, описанной в примере 46, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/этанол от 100/0/до 90/10 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н44Р^О6§2]: рассчитано 835,2742, найдено 835,2754.
48. 3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (272 мг; соединение В88) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (237 мг; соединение С10) и НВТИ (249 мг) в ДХМ (7 мл) в присутствии ДИПЭА (0,42 мл) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н44Р^О6§2]: рассчитано 835,2742, найдено 835,2747.
49. 6-(3,4-Дифторфенил)-3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано [4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] -1-[(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
6-(3,4-Дифторфенил)-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-3 -(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (228 мг; соединение В89) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЪК)-9-этокси8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (191 мг; соединение С10) и НОВ! (74 мг) и ЕЭС1 (92 мг) в ДМФ (10 мл) по методике, описанной в примере 46, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/этанол от 100/0/до 95/5 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н4зр2И6О6§2]: рассчитано 853,2648, найдено 853,2651.
50. 3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-{[3-(3-метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-6фенилтиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
-{[3 -(3 -Метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено |3.2-<й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид (210 мг; соединение В90) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЪК)-9этокси-8-метокси-3,4,4а, 10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (159 мг; соединение С10) и НВТИ (167 мг) в ДХМ (3,5 мл) в присутствии ДИПЭА (207 мг) по методике, описанной в примере 2, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ЕЮАс] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С46Н49^О7§2]: рассчитано 861,3099, найдено 861,3089.
51. 3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] -6-фенил-1 -{[3 -(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
Раствор 4-[(4аКД0ЪК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С10), ТОТИ (131 мг), НОА! (54 мг) и ДИПЭА (0,21 мл) в ДМФ (4 мл) перемешивают в течение 0,5 ч при КТ. Затем добавляют 6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1-{[3(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионтрифторацетат (238 мг; соединение В91) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ЕЮАс/МеОН от 100/0 до 97/3 (об./об.)], затем с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С46Н49^О7§2]: рассчитано 861,3099, найдено 861,3098.
52. 3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] -дометил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)метил] -6-фенилтиено [3,2й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(1 -метил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (249 мг, соединение В92), 4-[(4аКД0ЪК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (210 мг; соединение С10) и НАТИ (267 мг) в ДХМ (7,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 14 ч. Добавляют водный раствор бисульфата калия (10% мас./мас., 10 мл) и смесь экстраги- 27 023212 руют с помощью ДХМ. После фильтрования с помощью фазового разделителя органический слой концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н44^О582]: рассчитано 802,284, найдено 802,2847.
53. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[( 1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-б] пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(1 -Метил-1Н-имидазол-2-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (251 мг; соединение В93) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (218 мг; соединение С10) и НАТи (271 мг) в ДХМ (7 мл) в присутствии ДИПЭА (0,29 мл) по методике, описанной в примере 52, и получают искомое соединение после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ в виде твердого вещества.
МСВР [С44Н45^О582]: рассчитано 801,2890, найдено 801,2876.
54. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(4-метил- 1,3-оксазол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(4-Метил-1,3-оксазол-5-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (253 мг; соединение В94) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (207 мг; соединение С10) и НАТИ (257 мг) в ДХМ (7 мл) в присутствии ДИПЭА (0,27 мл) по методике, описанной в примере 52, и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С46Н47^О583]: рассчитано 831,2703, найдено 831,269.
55. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этилтиофен-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(5-этилтиофен-2-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (198 мг, соединение В95) 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (159 мг; соединение С10) и НВТи (167 мг) в ДХМ (4,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают дважды с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ЕЮАС] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С46Н4^4О583]: рассчитано 831,2703, найдено 831,269.
56. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-метилтиофен-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
1-[(3 -Метилтиофен-2-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (191 мг; соединение В96) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (159 мг; соединение С10) и НВТИ (167 мг) в ДХМ (4 мл) в присутствии ДИПЭА (0,28 мл) по методике, описанной в примере 55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С45Н45^О583]: рассчитано 817,2547, найдено 817,2545.
57. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано [4,3-с] изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(5-этил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (170 мг, соединение В97), 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (143 мг; соединение С10) и СОМи (167 мг) в ДХМ (3,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: Е(ОАс| и с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С43Н45^О582]: рассчитано 817,2949, найдено 817,2941.
58. 1-[(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
- 28 023212
1-[(5-трет-Бутил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид (1,63 г; соединение В98) вводят в реакцию с 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислотой (1,39 г; соединение С10) и НВТи (1,48 г) в ДХМ (40 мл) в присутствии ДИПЭА (2,38 мл) по методике, описанной в примере 55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ЕЮАс/циклогексан 90/10 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР ^46Η49Ν6Θ6δ2]: рассчитано 845,3150, найдено 845,3138.
59. 3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-8,9-Диметокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
К суспензии 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорида (190 мг, соединение В39), 4-[(4аК,10ЬК)-8,9-диметокси-3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (220 мг; соединение С16) и НВТИ (167 мг) в ДХМ (4,0 мл) добавляют ДИПЭА (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и смесь фильтруют с помощью фазового разделителя. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: Е(ОАс| и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюент: ЕЮАс/МеОН/триэтиламин 91/5/4 (об./об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МСВР [С^Щ^ЮзБ^: рассчитано 803,2792, найдено 803,2785.
Промежуточные и исходные соединения.
Общая методика 1 (ОР1). Алкилирование соединения В50.
К раствору трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-й]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (соединение В50) в ДМФ добавляют карбонат калия и одно из соединений Ό1-Ό21, Ό25, Ό27-Ό29, Ό31 и Ό32. Смесь перемешивают при 100°С (полное превращение исходных веществ обычно происходит за 2-4 ч). Если не указано иное, то обработку реакционной смеси и выделение искомых соединений можно провести по методике обработки 1 (ЩШ) или по методике обработки 2 (ЩИ2).
Методика обработки 1 (ЩИ1).
Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают соединение формулы 4, которое можно использовать без дополнительной очистки на следующей стадии синтеза, если не указано иное.
Методика обработки 2 (ЩИ2).
Все летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле и получают соединение формулы 4.
В1. трет-Бутил-4-{1-[(5-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2й] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-й]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (800 мг; соединение В50) в ДМФ (15 мл) добавляют карбонат калия (520 мг) и 2(хлорметил)-5-этил-1,3-оксазол (270 мг; соединение Ό1). После перемешивания в течение 1 ч при 100°С к реакционной смеси дополнительно добавляют 2-(хлорметил)-5-этил-1,3-оксазол (200 мг; соединение Ό1) и карбонат калия (400 мг). Смесь перемешивают в течение еще 30 мин при 100°С. Затем все летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 3/2 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^ЮзБ (536,65), найдено [МН+]=536,73; [МН+-Вос]=437,20.
В2. трет-Бутил-4-{1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (200 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4оксадиазолом (62 мг; соединение Ό2) в присутствии карбоната калия (65 мг) в ДМФ (5 мл). С помощью ЩИ 1 получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^О-Б (523,61), найдено [МН+]=523,62; [МН+-Вос]=424,07.
В3. трет-Бутил-4-{ 1-[(3-этилизоксазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (750 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-3этилизоксазолом (255 мг; соединение Ό3) в присутствии карбоната калия (242 мг) в ДМФ (10 мл). С помощью ЩИ 1 получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^^Б (536,65), найдено [МН+]=536,78
В4. трет-Бутил-4-{1-[(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-й]пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
- 29 023212
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-4]ииримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (750 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 2-(хлорметил)-5-этил-1,3,4оксадиазолом (257 мг; соединение Ό4) в присутствии карбоната калия (242 мг) в ДМФ (10 мл). С помощью ШИ 1 получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н3^5О58 (537,64) найдено [МН+]=537,76.
В5. трет-Бутил-4-{1-[(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (750 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 2-(хлорметил)-4-этил-1,3оксазолом (255 мг; соединение Ό5) в присутствии карбоната калия (242 мг) в ДМФ (10 мл). С помощью ШИ 1 получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С28Н32^О58 (536,65), найдено: [МН+]=536,83.
В6. трет-Бутил-4-{ 1-[(5 -метилизоксазол-3 -ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (750 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 3-(хлорметил)-5метилизоксазолом (231 мг; соединение Ό6) в присутствии карбоната калия (242 мг) в ДМФ (7 мл). С помощью ШИ 1 получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н3(^4О58 (522,62) найдено [МН+]=522,76.
В7. трет-Бутил-4-{1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено|3.2-б] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (7,70 г; соединение В50) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-3-этил-1,2,4оксадиазолом (2,64 г; соединение Ό7) в присутствии карбоната калия (2,49 г) в ДМФ (50 мл). С помощью ши1 получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ЕЮЛс (400 мл) при 65°С и получают искомое соединение.
МС: рассчитано С27Н3^5О58 (537,64), найдено [МН+]=537,46.
В8. трет-Бутил-4-[1-{[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено [3,2-ά] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (750 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 2-(хлорметил)-5(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазолом (285 мг; соединение Ό8) в присутствии карбоната калия (242 мг) в ДМФ (7 мл). С помощью ШИ1 получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н3^5О68 (553,64), найдено [МН+]=553,82.
В9. трет-Бутил-4-{ 1-[(2-этил- 1,3-оксазол-5-ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (170 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-2-этил-1,3оксазолом (60 мг; соединение Ό9) в присутствии карбоната калия (111 мг) в ДМФ (5 мл). С использованием ШИ2 после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮЛс 1/2 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С28Н3^4О58 (536,65), найдено [МН+]=536,69.
В10. трет-Бутил-4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (855 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 4-(хлорметил)-2-метил-1,3тиазолом (295 мг; соединение Ό10) в присутствии карбоната калия (276 мг) в ДМФ (15 мл). С помощью ШИ 1 получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н3(^4О482 (538,69), найдено: [МН+]=538,76.
В11. трет-Бутил-4-[1-({3-[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-2,4-диоксо-6фенил-1,4-дигидротиено [3,2Ш]пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (1 г; соединение В50) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-3[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазолом (410 мг; соединение Ό11) в присутствии карбоната калия (320 мг) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Добавляют охлажденную льдом воду и смесь 4 раза экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс от 1/0 до 1/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н3^5О582 (569,70), найдено: [М№+]=592,08.
В12. трет-Бутил-4-{1-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
- 30 023212
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (855 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 2-(хлорметил)-5-метил-1,3тиазолом (366 мг; соединение Ό12) в присутствии карбоната калия (554 мг) в ДМФ (10 мл). С помощью νυ 1 получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н30Ы4О^2 (538,69), найдено: [МН+]=538,83.
В13. трет-Бутил-4-{1-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (855 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 2-(хлорметил)-4-метил-1,3тиазолом (368 мг; соединение Ό13) в присутствии карбоната калия (276 мг) в ДМФ (15 мл). С помощью \νυ 1 получают твердое вещество, которое очищают с помощью флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н30Ы4О^2 (538,69), найдено: [МН+]=538,84.
В14. трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В15. трет-Бутил-4-{1-[(1-этил-1Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
Стадия 1.
К раствору трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2Д]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (5 г; соединение В50) и хлорацетонитрила (883 мг) в ДМФ (45 мл) добавляют карбонат калия (1,62 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 100°С и затем выливают в охлажденную льдом воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при пониженном давлении и получают трет-бутил-4-[1 -(цианометил)-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2Д]пиримидин-3 (2Н)ил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение В14а) в виде твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-4-[1 -(цианометил)-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2Д]пиримидин3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (10,8 г; соединение В14а) в ДМФ (120 мл) добавляют хлорид аммония (1,86 г) и азид натрия (2,41 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 125°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в диоксан и кипятят с обратным холодильником. Все оставшиеся твердые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и получают смесь двух таутомеров - трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(2Н-тетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(1Н-тетразол-5илметил)-1,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат (соединение В14Ь) в виде твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3.
К раствору смеси таутомеров трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(2Н-тетразол-5-илметил)-1,4дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6фенил-1 -(1Н-тетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено [3,2Д]пиримидин-3 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (255 мг; соединение В14Ь) в ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавляют гидрид лития (5,0 мг). Через 10 мин при КТ добавляют бромэтан (163 мг). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 40°С, затем все летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: гексаны/ЕЮАс/триэтиламин от 16/3/1 до 5/4/1 (об./об./об.)] и получают 2 разделенных изомера - трет-бутил-4-{1-[(1-этил-1 Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (соединение
В15) и трет-бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (соединение В14) в виде твердых веществ.
Трет-бутил-4-{ 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5 -ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено |3.2-ά|™римидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (соединение В14).
МС: рассчитано С26Н31Ы7О^ (537,64), найдено [МН+]=537,7.
Трет-бутил-4-{ 1-[(1 -этил-1Н-тетразол-5 -ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (соединение В15).
МС: рассчитано С26Н31Ы7О^ (537,64), найдено [МН+]=538,0.
В16. трет-Бутил-4-[1-{ [3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено [3,2-ά] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с СР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (6,41 г; соединение В50) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-3(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазолом (2,44 г; соединение Ό14) в присутствии карбоната калия (2,07 г) в ДМФ (45 мл). С помощью νυ1 получают твердое вещество, которое растворяют в ЕЮАс (400 мл) при 65°С. Растворитель удаляют в вакууме до объема, равного 40 мл при 40°С. К этому раствору при КТ добавляют 20 мл диэтилового эфира, полученную суспензию отфильтровывают и осадок на фильтре про- 31 023212 мывают небольшими количествами Е(ОАс и диэтилового эфира. Твердое вещество сушат в вакууме при 60°С в течение 1 ч и получают искомое соединение.
МС: рассчитано С27Н3^5О68 (553,64), найдено [МН+]=553,32.
В17. трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (590 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 4-(хлорметил)-2-этил-1,3оксазолом (200 мг; соединение Ό15) в присутствии карбоната калия (190 мг) в ДМФ (15 мл). С использованием \νυ2 после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 3/2 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С28Н32^О58 (536,65), найдено: [МН+]=536,75.
В18. трет-Бутил-4-{1-[(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,29 г; соединение В50) вводят в реакцию с 4-(хлорметил)-1-этил-1Нпиразолом (434 мг; соединение Ό16) в присутствии карбоната калия (832 мг) в ДМФ (20 мл). С использованием νυ2 после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 3/2 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С28Н33^О48 (535,67), найдено [МН+]=535,79.
В19. трет-Бутил-4-{1-[(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (969 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 3-(хлорметил)-1-этил-1Нпиразолом (454 мг) в присутствии карбоната калия (630 мг; соединение Ό17) в ДМФ (15 мл). С использованием νυ2 после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 15/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С28Н33^О48 (535,67), найдено [МН+]=535,84.
В20. трет-Бутил-4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (627 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-2-метил-1,3тиазолом (273 мг; соединение Ό18) в присутствии карбоната калия (405 мг) в ДМФ (10 мл). С использованием νυ2 после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 1/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н30^О482 (538,69), найдено [МН+-Вос]=439,23.
В21. трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (2,20 г; соединение В50) вводят в реакцию с 4-(хлорметил)-2-этил-2Н-1,2,3триазолом (748 мг; соединение Ό19) в присутствии карбоната калия (1,42 г) в ДМФ (39 мл). С использованием νυ2 после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 3/1 до 1/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н32^О48 (536,65), найдено [МН+]=537,20.
В22. трет-Бутил-4-{1-[(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (563 мг; соединение В50) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-3-этил-1,2,4тиадиазолом (226 мг; соединение Ό20) в присутствии карбоната калия (364 мг) в ДМФ (10 мл). Через 3 ч и еще через 6 ч при 100°С добавляют дополнительное количество 5-(хлорметил)-3-этил-1,2,4-тиадиазола (214 и 107 мг; соединение Ό20) в ДМФ (5 мл каждого) и смесь перемешивают при 100°С в течение еще 5 ч. С использованием νυ2 после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 3/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н3^5О482 (553,70), найдено [МН+]=554,98.
В23. трет-Бутил-4-{1-[(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
В соответствии с ОР1 трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Ш]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,88 г; соединение В50) вводят в реакцию с 4-(хлорметил)-1-этил-1Н-1,2,3триазолом (827 мг; соединение Ό21) в присутствии карбоната калия (1,22 мг) в ДМФ (30 мл). С использованием νυ2 после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 1/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н32^О48 (536,65), найдено [МН+]=537,05.
- 32 023212
В24. трет-Бутил-4-[1-{[1-(метоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено | З.2-Й] пиримидин-З (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
В25. трет-Бутил-4-[1-{[2-(метоксиметил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-й] пиримидин-З (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
При перемешивании к суспензии гидрида натрия (206 мг, 60% дисперсия в минеральном масле) в 7 мл абсолютного ТГФ в герметизированной пробирке добавляют раствор смеси таутомеров трет-бутил-4[2,4-диоксо-6-фенил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)-1,4-дигидротиено[З,2-й]пиримидин-З(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата и трет-бутилового эфира 4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-(2Н-тетразол-5-илметил)-1,4дигидро-2Н-тиено[З,2-й]пиримидин-З-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,74 г; соединение 14Ь) в абсолютном ТГФ (7 мл) и абсолютном ДМФ (7 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 40 мин при 40°С добавляют хлорметилметиловый эфир (452 мг), растворенный в абсолютном ДМФ (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение З ч при 50°С и в течение 16 ч при КТ. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром (дважды). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/диэтиловый эфир 1/1 (об./об.)] и получают разделенные искомые соединения в виде твердых веществ.
трет-Бутил-4-[1-{[1-(метоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [З,2-й]пиримидин-З (2Н)-ил] пиперидин-1-карбоксилат.
МС: рассчитано С26Нз1N7Ο5δ (553,64), найдено [МН+-Вос]=454,2З.
трет-Бутил-4-[1-{[2-(метоксиметил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-й] пиримидин-З (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
МС: рассчитано С26Нз1N7Ο5δ (553,64), найдено [МН+-Вос]=454,24.
В26. 1-[(5-Этил-1,З-оксазол-2-ил)метил]-6-фенил-З-(пиперидин-4-ил)тиено[З,2-й]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дионгидрохлорид.
трет-Бутил-4-{1-[(5-этил-1,З-оксазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[З,2-й]пиримидин-З(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (5З0 мг; соединение В1) растворяют в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл, 6,8 М). Раствор перемешивают в течение 0,5 ч при КТ. Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^ДВ (436,53), найдено [МН+]=4З7,20.
В27. 1-[(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)метил] -6-фенил-З -пиперидин-4-илтиено [3,2-й]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дионгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-{1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено[З,2-й]пиримидин-З(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (2,86 г; соединение В2) в ДХМ (100 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 дня при КТ. Осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано ^ι^^ΟΝ (423,49), найдено [МН+]=424,07.
В28. 1-[(З -Этилизоксазол-5-ил)метил] -6-фенил-З -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дионгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-{1-[(3-этилизоксазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (820 мг; соединение ВЗ) в ДХМ (20 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (З мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 дня при КТ. Добавляют диэтиловый эфир и полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано СгзНгдЫЮзБ (436,53), найдено [МН+]=437,30.
В29. 1-[(5-Этил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил] -6-фенил-З -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-{1-[(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (750 мг; соединение В4) в ДХМ (20 мл) вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (З мл, 4,0М) по методике, описанной в примере В28, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано ν^^ΟΝ (437,52), найдено [МН+]=438,23.
В30. 1-[(4-Этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-{1-[(4-этил-1,3-оксазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (780 мг; соединение В5) в ДХМ (20 мл) вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (З мл, 4,0М) по методике, описанной в примере В28, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^Ю^ (436,53), найдено [МН+]=437,25.
В31. 1-[(5-Метилизоксазол-3-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4- ЗЗ 023212 (1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-{ 1-[(5 -метилизоксазол-3 -ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (841 мг; соединение В6) в ДХМ (15 мл) вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,5 мл, 4,0М) по методике, описанной в примере В28, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н22Ы4038 (422,51), найдено [МН+]=423,19.
В32. 1-[(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-пиперидин-4-илтиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-{1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (12,46 г; соединение В7) в ДХМ (100 мл) вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (15 мл, 4,0М) по методике, описанной в примере В28, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н23М5038 (437,52), найдено: [МН+]=438,26.
ВЗЗ. 1-{[5 -(Метоксиметил) -1,3,4-оксадиазол-2 -ил] метил}-6 -фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-[1-{[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (872 мг; соединение В8) в ДХМ (15 мл) вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,5 мл, 4,0М) по методике, описанной в примере В28, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н23М5048 (453,52), найдено: [МН+]=454,21.
В34. 1-[(2-Этил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Трет-бутил-4-{1-[(2-этил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (120 мг; соединение В9) растворяют в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (5 мл, 6,8М). Раствор перемешивают в течение 0,5 ч при КТ. Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н24Ы4038 (436,53), найдено: [МН+]=437,22.
В35. 1-[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
Суспензию трет-бутил-4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г; соединение В10) в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (12 мл, 4,0М) перемешивают в течение 2,5 ч при КТ. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают 1,4-диоксаном и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н22Ы4028 (438,57), найдено: [МН+]=439,19.
В36. 1-({3-[(Метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-[1 -({3-[(метилсульфанил)метил] -1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-2,4-диоксо-6фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (715 мг; соединение В11) в ДХМ (15 мл) вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (3 мл, 4,0М) по методике, описанной в примере В28, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н23М50382 (469,59), найдено: [МН+]=470,14.
В37. 1-[(5-Метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-{ 1-[(5-метил- 1,3-тиазол-2-ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (980 мг; соединение В12) в ДХМ (5 мл) и 1,4диоксан (20 мл) при перемешивании при КТ вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4диоксане (2,3 мл, 4,0М). Через 1 ч и через 2,5 ч добавляют дополнительное количество раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (4,6 и 2,3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 мин. Все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Удаление растворителя при пониженном давлении дает искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н22Ы40282 (438,57), найдено: [МН+]=439,21.
В38. 1-[(4-Метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Суспензию трет-бутил-4-{1-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (500 мг; соединение В13) в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (7 мл, 4,0М) перемешивают в течение 2,5 ч при КТ. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают 1,4-диоксаном и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н22Ы40282 (438,57), найдено: [МН+]=439,21.
В39. 1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
- 34 023212 трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (12,9 г; соединение В14) растворяют в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (39,3 мл, 4,0М). Раствор перемешивают в течение 1 ч при КТ. Гидрохлорид искомого соединения можно получить путем удаления всех летучих веществ в вакууме. Искомое соединение получают путем добавления воды (50 мл) и установления значения рН равным 13 путем добавления 5,0М водного раствора гидроксида натрия. Объем уменьшают примерно до 50 мл при пониженном давлении и экстрагируют с помощью ДХМ (четырежды). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляют при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С21Н23Ы7О28 (437,53), найдено [МН+]=438,18.
В40. 1-{[3-(Метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-6-фенил-3-пиперидин-4-илтиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
Раствор трет-бутил-4-[1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (6,61 г; соединение В16) в ДХМ (50 мл) вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (7,5 мл, 4,0М) по методике, описанной в примере В28, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н23М5О48 (453,52), найдено [МН+]=454,25.
В41. 1-[(2-Этил-1,3-оксазол-4-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (650 мг; соединение В17) растворяют в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл, 6,8М). Раствор перемешивают в течение 0,5 ч при КТ. Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н24Ы4Оз8 (436,53), найдено [МН+]=437,20.
В42. 1-[(1 -Этил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
трет-Бутил-4-{ 1-[(1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (763 мг; соединение В18) растворяют в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл, 4,0М). Раствор перемешивают в течение 1 ч при КТ. Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат и получают неочищенное искомое соединение. Для удаления примесей свободное основание очищают с помощью колоночной флэшхроматографии (силикагель, элюент: МеОН). Очищенное свободное основание искомого соединения переносят в диэтиловый эфир и раствор обрабатывают хлортриметилсиланом. Полученный осадок отфильтровывают и сушат и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н25М5О28 (435,55), найдено: [МН+]=436,19.
В43. 1-[(1 -Этил-1Н-пиразол-3 -ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионтрифторацетат.
К раствору трет-бутил-4-{1-[(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (665 мг; соединение В19) в ДХМ (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. Все летучие вещества удаляют в вакууме и остаток переносят в диэтиловый эфир. Полученную суспензию перемешивают при КТ, затем все твердые вещества отфильтровывают, сушат в вакууме. Методику повторяют еще раз и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н25М5О28 (435,55), найдено [МН+]=436,27.
В44. 1-[(2-Метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионтрифторацетат.
Раствор трет-бутил-4-{ 1-[(2-метил- 1,3-тиазол-5 -ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (715 мг; соединение В20) в ДХМ (15 мл) вводят в реакцию с трифторуксусной кислотой (3 мл) по методике, описанной в примере В43, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н22Ы4О282 (438,57), найдено [МН+]=439,23.
В45. 1-[(2-Этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3 Н)дионтрифторацетат.
Раствор трет-бутил-4-{ 1-[(2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил} пиперидин-1-карбоксилата (2,10 г; соединение В21) в ДХМ (50 мл) вводят в реакцию с трифторуксусной кислотой (10 мл) по методике, описанной в примере В43, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н24Ы6О28 (436,54), найдено [МН+]=437,28.
В46. 1-[(3 -Этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3 Н)дионтрифторацетат.
Раствор трет-бутил-4-{1-[(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидроти- 35 023212 ено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (321 мг; соединение В22) в ДХМ (10 мл) вводят в реакцию с трифторуксусной кислотой (2 мл) по методике, описанной в примере В43, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н23М5О282 (453,59), найдено [МН+]=454,24.
В47. 1-[(1-Этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин2,4(1Н,3 Н)дионтрифторацетат.
Раствор трет-бутил-4-{1-[(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (1,27 г; соединение В23) в ДХМ (20 мл) вводят в реакцию с трифторуксусной кислотой (5 мл) по методике, описанной в примере В43, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н24Ы6О28 (436,54), найдено [МН+]=437,21.
В48. 1-{[1-(Метоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил]метил}-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3 Н)дионтрифторацетат.
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере В49, с использованием трет-бутил-4-[1-{[1-(метоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,26]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (196 мг; соединение В24) и трифторуксусной кислоты (409 мкл) в ДХМ (1,2 мл). Искомое соединение получают в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С21Н23Ы7О38 (453,53), найдено: [МН+]=454,15.
В49. 1-{[2-(Метоксиметил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-2,4(1Н,3 Н)дионтрифторацетат.
К раствору трет-бутил-4-[1-{ [2-(метоксиметил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (270 мг; соединение В24) в ДХМ (1,69 мл) при 0°С медленно добавляют трифторуксусную кислоту (0,56 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С и в течение 50 мин при КТ. Все летучие вещества удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: рассчитано С21Н23Ы7О38 (453,53), найдено [МН+]=454,15.
В50. трет-Бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-6]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1 карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-({[2-(метоксикарбонил)-5-фенил-3-тиенил]карбамоил}амино)пиперидин-1карбоксилата (2,00 г; соединение В51) в МеОН (20 мл) тремя порциями при КТ добавляют метоксид натрия (300 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней и затем ей дают охладиться до КТ. Добавляют охлажденную льдом воду (30 мл) и значение рН доводят до 4 путем добавления лимонной кислоты. Полученную суспензию перемешивают в течение 2 ч при КТ; затем осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50°С. Неочищенное искомое соединение переносят в МеОН (25 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую суспензию фильтруют и осадок на фильтре трижды промывают горячим МеОН, сушат в вакууме при 45°С и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н25Ы3О48 (427,52), найдено [МЫа+]==450,07; [МН+-Вос]=328,24.
В51. трет-Бутил-4-({[2-(метоксикарбонил)-5-фенил-3-тиенил]карбамоил}амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трифосгена (421 мг) в ТГФ (15 мл) в атмосфере азота при 0°С в течение 2 ч добавляют раствор 3-амино-5-фенилтиофен-2-карбоксилата (1,00 г) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение еще 14 ч. Полученную суспензию охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (867 мг) в ТГФ (10 мл). Через 15 мин при 0°С медленно добавляют ДИПЭА (1,75 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С и в течение 2,5 ч при КТ и затем промывают водным раствором хлорида натрия (5% мас./мас., трижды по 20 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния. Все летучие вещества удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
С (ИЭР): рассчитано С23Н29Ы3О58 (459,56), найдено [МН+]=459,98; |М\а'|=482,22.
В52. 1-(3-Этил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-6-фенил-3-пиперидин-4-ил-1Н-тиено[3,2-6]пиримидин-2,4дион.
Раствор трет-бутил-4-{ 1-[(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (2,79 г; соединение В7) в ДХМ (20 мл) в течение 12 ч при КТ вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (15 мл, 4,0М). Затем добавляют воду (50 мл) и значение рН доводят до примерно 14 путем добавления водного раствора гидроксида натрия (5М). Смесь экстрагируют с помощью ДХМ (3x100 мл) и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривание растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из ДХМ, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
В53. трет-Бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-({ [5-бром-2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил]карбамоил}амино)пиперидин- 36 023212
1-карбоксилата (37,6 г; соединение В54а) в сухом МеОН (205 мл) в атмосфере аргона при КТ добавляют метоксид натрия (6,16 г). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, дают охладиться до КТ и затем выливают в раствор лимонной кислоты (21,9 г) в охлажденной льдом воде (961 мл). Осадившееся твердое вещество отфильтровывают, промывают охлажденной льдом водой и сушат в вакууме. Остаток переносят в МеОН (205 мл) и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до КТ все твердые вещества отфильтровывают, промывают с помощью МеОН, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С16Н20ВгЫ3048 (430,32), найдено [МН+]=431,44; [МН+-Вос]=331,98.
В54а. трет-Бутил-4-({[5-бром-2-(метоксикарбонил)тиофен-3-ил]карбамоил}амино)пиперидин-1карбоксилат.
Трифосген (8,22 г) растворяют в сухом ТГФ (345 мл) в атмосфере аргона. Раствор охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор метил-3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилат (19,8 г) в сухом ТГФ (173 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Смесь перемешивают в течение 14 ч при КТ. Реакционную смесь повторно охлаждают до 0°С и в течение 15 мин добавляют раствор трет-бутил-4аминопиперидин-1-карбоксилата (17,0 г) в сухом ТГФ (173 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Через 15 мин при 0°С и еще 3 ч при КТ добавляют воду (495 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (124 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ТГФ трижды (по 124 мл). Объединенные органические слои трижды промывают разбавленным вдвое концентрированным раствором хлорида натрия (по 250 мл) и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (250 мл). После сушки над сульфатом натрия все летучие вещества удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
В54Ь. Метил-3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилат.
Искомое соединение можно получить с использованием в качестве исходного вещества имеющегося в продаже метил-3-аминотиофен-2-карбоксилата, как это описано в публикации Вюогдашс & МейЮпа1 Сйеш181гу Ьейеге, 17, (2007) 2535-2539.
В55. трет-Бутил-4-[6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4дигидротиено [3,2-ά] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром- 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -2,4-диоксо-1,4-дигидротиено |3.2-<Т|пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (203 мг, В101), 1,3-бензодиоксол-5-илбороновую кислоту (69 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (37 мг) и водный раствор карбоната цезия (0,375 мл, 2,0М) помещают в пробирку для микроволновой печи и добавляют ДМЭ (10 мл). Сосуд для проведения реакции герметизируют и смесь нагревают микроволновым излучением при 150°С при перемешивании в течение 45 мин. После добавления воды и экстракции с помощью ДХМ объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и после фильтрования с помощью фазового разделителя органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н31Ы7068 (581,65), найдено [МН+-Вос]=482,16.
В56. трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,4дигидротиено [3,2-й]пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (405 мг, соединение В101), (4-фтор-2-метоксифенил)бороновую кислоту (140 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (55 мг) и водный раствор бикарбоната цезия (0,563 мл, 2,0М) в ДМЭ (10 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н32РМ7058 (585,66), найдено [МН+-Вос]=486,17.
В57. трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,4дигидротиено [3,2-й]пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (811 мг, соединение В101), (5-фтор-2-метоксифенил)бороновую кислоту (280 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (110 мг) и водный раствор карбоната цезия (1,125 мл, 2,0М) в ДМЭ (10 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н32РМ7058 (585,66), найдено: [МН+-Вос]=486,14.
В58. трет-Бутил-4-[6-(2,5-диметоксифенил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4дигидротиено [3,2-ά] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (203 мг, соединение В101), (2,5-диметоксифенил)бороновую
- 37 023212 кислоту (100 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (37 мг) и водный раствор карбоната цезия (0,375 мл, 2,0М) в ДМЭ (10 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С.’28Н3Л-О68 (597,69), найдено [МН+-Вос]=498,18.
В59. трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (405 мг, соединение В101), (2-фторфенил)бороновую кислоту (116 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (55 мг) и водный раствор карбоната цезия (0,563 мл, 2,0М) в ДМЭ (10 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В55, и после двукратной очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С26Н30РЫ7О48 (555,63), найдено [МН+-Вос]=456,16.
В60. трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено|3.2-6| пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (405 мг, соединение В101), (4-фторфенил)бороновую кислоту (105 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (28 мг) и водный раствор карбоната цезия (0,563 мл, 2,0М) в ДМЭ (10 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В55, и после двукратной очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс, от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.) и модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С26Н30РЫ7О48 (555,63), найдено [МН+-Вос]=456,15.
В61. трет-Бутил-4-[6-(2,3-дифторфенил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено [3,2-6] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (405 мг, соединение В101), (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту (118 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (28 мг) и водный раствор карбоната цезия (0,563 мл, 2,0М) в ДМЭ (10 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В55, и после двукратной очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.) и модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50, до 30/70 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С26Н29Р2Ы7О48 (573,62), найдено [МН+-Вос]=474,16.
В62. трет-Бутил-4-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)-1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}2.4- диоксо-1,4-дигидротиено [3,2-6]пиримидин-3 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, соединение В63) и 5-(хлорметил)-3-(метоксиметил)1.2.4- оксадиазола (342 мг) в сухом ДМФ (20 мл) добавляют карбонат калия (291 мг). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 100°С и затем выливают в охлажденную льдом воду. После перемешивания в течение 5 мин полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С28Н32ЕМ5О78 (601,65), найдено [МН+-Вос]=502,17.
В63. трет-Бутил-4-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено [3,2-6]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,00 г, соединение В53), (4-фтор-2-метоксифенил)бороновую кислоту (1,30 г) и дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (257 мг) вводят в реакцию в присутствии водного раствора карбоната цезия (5,23 мл, 2,0М) в ДМЭ (12 мл) по методике, описанной в примере В55. Реакционную смесь выливают в охлажденную льдом воду и смесь экстрагируют с помощью ДХМ. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и фильтруют с помощью фазового разделителя. Все летучие вещества удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н26РЫ3О58 (475,53), найдено [МН+-Вос]=376,18.
В64. трет-Бутил-4-[6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо1.4- дигидротиено [3,2-6]пиримидин-3 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2- 38 023212
6]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (405 мг, соединение В99), 1,3-бензодиоксол-5илбороновую кислоту (368 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (137 мг) и водный раствор карбоната цезия (1,39 мл, 2,0М) в диоксане (18 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮЛс от 80/20 до 50/50 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С28Н31М5О78 (581,65), найдено [МН+]=582,34; [МН+-Вос]=482,01.
В65. трет-Бутил-4-{1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,4дигидротиено [3,2-6]пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,26]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, соединение В99), 2-(4-фторфенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (246 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (68 мг) и водный раствор карбоната цезия (0,694 мл, 2,0 М) в диоксане (18 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В55, и после очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/ЕЮН от 100/0 до 70/30 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н30РМ5О58 (555,63), найдено [МН+]=556,40; [МН+-Вос]=456,21.
В66. трет-Бутил-4-{1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-2,4-диоксо-1,4дигидротиено [3,2-6]пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,26]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (250 мг, соединение В99), (2-фторфенил)бороновую кислоту (65 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (17 мг) и водный раствор карбоната цезия (0,35 мл, 2,0М) помещают в пробирку для микроволновой печи и добавляют ДМЭ (8 мл). Сосуд для проведения реакции герметизируют и смесь нагревают микроволновым излучением при 150°С при перемешивании в течение 20 мин. Смеси дают охладиться до КТ и добавляют дополнительное количество (2фторфенил)бороновой кислоты (19 мг) и дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (9 мг). Смесь повторно нагревают микроволновым излучением при 150°С при перемешивании в течение 20 мин и затем ей дают охладиться до КТ. После добавления воды и экстракции с помощью ЕЮЛс объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Все летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮЛс 3/1 (об./об.)] и получают трет-бутил-4-{1-[(3этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н30РЫ5О58 (555,63), найдено [МЫа+]=578,02.
В67. трет-Бутил-4-[6-(3,4-дифторфенил)-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4дигидротиено [3,2-6] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-[1-{[3-(3-метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено [3,2-6] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору [3-(3-метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метанола (450 мг, соединение Ό23) в сухом ДХМ (5 мл) добавляют тетрабромметан (1,00 г) и трифенилфосфан (790 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при КТ. Этот раствор при перемешивании добавляют к суспензии третбутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-6]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (800 мг, соединение В50) и карбоната калия (640 мг) в ДМФ. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 65°С и затем все летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток переносят в смесь ЕЮЛс/циклогексан (1/1 (об./об.)) и все нерастворимые компоненты отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮЛс 1/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С;.Н;,\,О68 (581,69), найдено [МН+]=582,66; [МН+-Вос]=482,11.
В69. трет-Бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-{[3-(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-1,4дигидротиено [3,2-6] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору [3-(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метанола (250 мг, соединение Ό22) и СВг4 (620 мг) в ДХМ (5 мл) добавляют трифенилфосфин (490 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при КТ. Этот раствор при перемешивании добавляют к суспензии трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6фенил-1,4-дигидротиено[3,2-6]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,5 г; соединение В50) и карбоната калия (323 мг) в ДМФ и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 65°С. Затем растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток обрабатывают смесью ЕЮЛс/циклогексан (1:1) и суспензию фильтруют. Фильтрат очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюент ЕЮЛс/циклогексан 1:1) и содержащую продукт фракцию промывают диэтиловым эфиром и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С;.Н;,\,О..8 (581,69), найдено [МН+]=582,77; [МН+-Вос]=482,09.
В70. трет-Бутил-4-{1-[(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-6] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
- 39 023212
Стадия 1.
К раствору (1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанола (489 мг, соединение Ό24) в сухом ДХМ (0,6 мл) добавляют тетрабромметан (1,87 г) и трифенилфосфан (1,48 г). Смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ и получают 3-(бромметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол. Реакционную смесь непосредственно используют на стадии 2.
Стадия 2.
К раствору, полученному на стадии 1, добавляют трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,00 г, соединение В50), сухой ДМФ (150 мл) и карбонат калия (1,23 г). Смесь перемешивают в течение 4 ч при 50°С и затем выливают в охлажденную льдом воду. После перемешивания в течение 5 мин полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Остаток переносят в ЕЮАс, отфильтровывают, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С26Н3(^6О48 (522,63), найдено [МН+]=523,88; [МН+-Вос]=423,13.
В71. трет-Бутил-4-{ 1-[(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбо ксилат.
К раствору трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,16 г, соединение В50) и 2-(хлорметил)-1-метил-1Н-имидазолгидрохлорида (500 мг, соединение Ό31) в сухом ДМФ (15 мл) добавляют карбонат калия (753 мг). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 50°С и затем выливают в охлажденную льдом воду. После перемешивания в течение 5 мин полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Остаток переносят в ЕЮАс, отфильтровывают, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С27Н31^О48 (521,64), найдено [МН+]=522,98; [МН+-Вос]=422,15.
В72. трет-Бутил-4-{1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2б] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору (4-метил-1,3-оксазол-5-ил)метанола (489 мг, соединение Ό26) в сухом ДХМ (0,6 мл) добавляют тетрабромметан (1,87 г) и трифенилфосфан (1,48 г) и смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Затем реакционную смесь переносят в сосуд для микроволновой печи и добавляют трет-бутил-4-(2,4диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,00 г, соединение В50), сухой ДМФ (150 мл) и карбонат калия (1,23 г). Смесь перемешивают в течение 4 ч при 50°С и затем выливают в охлажденную льдом воду. После перемешивания в течение 5 мин полученный осадок отфильтровывают, переносят в ЕЮАс и сушат в вакууме при -78°С. Остаток переносят в ЕЮАс сушат в вакууме еще 3 раза и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С2 IЕ \4ОХ (522,62), найдено [МН+]=523,73; [МН+-Вос]=423,12.
В73. трет-Бутил-4-{1-[(5-этилтиофен-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,20 г, соединение В50) и 2-(хлорметил)-5-этилтиофен (480 мг, соединение Ό27) в сухом ДМФ (15 мл) добавляют карбонат калия (778 мг). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 100°С и затем выливают в охлажденную льдом воду. После перемешивания в течение 5 мин полученный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 5/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С29Н33№Ю482 (551,73), найдено [МН+]=552,71; [МН+-Вос]=452,14.
В74. трет-Бутил-4-{1-[(3-метилтиофен-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
По методике, описанной для соединения В71, трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,09 г, соединение В50) в течение 1 ч при 100°С вводят в реакцию с 2-(хлорметил)-3-метилтиофеном (410 мг, соединение Ό28) в присутствии карбоната калия (778 мг) в сухом ДМФ (14 мл) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С28Н31№,О482 (537,70), найдено [МН+]=538,70; [МН+-Вос]=438,07.
В75. трет-Бутил-4-{ 1-[(5-этил-2Н-тетразол-2-ил)метил] -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2б] пиримидин-3 (2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору 5-этил-2-{[(трипропан-2-илсилил)окси]метил}-2Н-тетразола (1,53 г; соединение Ό30) в ДХМ добавляют п-Ви4ИР (5,34 мл 1М раствора в ТГФ) и перемешивают в течение 30 мин при КТ. После завершения реакции (мониторинг с помощью ТСХ, элюирующая система: ЕЮАс/циклогексан 1/6 (об./об.)) добавляют СВг4 (2,13 г) и РРБ3 (1,68 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. Реакционную смесь добавляют к смеси трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2б]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (913 мг; соединения В50) и карбоната калия (1,33 г) в ДМФ и объединенную реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 80°С. Все летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии (силикагель, элюент ЕЮАс/циклогексан 1/6 (об./об.)) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
- 40 023212
МС: рассчитано С26Н31Ы7048 (537,64), найдено [МН+]=538,96; [МН+-Вос]=438,11.
В76. трет-Бутил-4-{1-[(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено [3,2-б]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,565 г, соединение В50) и 2-трет-бутил-5-(хлорметил)-1,3,4-оксадиазола (1050 мг, соединение Ό29) в сухом ДМФ (50 мл) добавляют карбонат калия (829 мг). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 100°С и затем выливают в охлажденную льдом воду. После перемешивания в течение 5 мин полученный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С11;,\,0,8 (565,69), найдено [МН+]=565,97; [МН+-Вос]=466,22.
В77. 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-[6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (239 мг; соединение В50) в 1,4диоксане (6 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,028 мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при КТ. Все летучие вещества выпаривают и остаток обрабатывают с помощью ДХМ, и после удаления растворителя при пониженном давлении получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н23Ы7048 (481,53), найдено: [МН+-Вос]=482,16.
В78. 1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифенил)-2,4диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (432 мг, соединение В56) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,845 мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при КТ. Все летучие вещества выпаривают, остаток обрабатывают с помощью ДХМ и после удаления растворителя при пониженном давлении получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н24РЫ7038 (485,54), найдено [МН+]=486,18.
В79. 1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(5-фтор-2-метоксифенил)-2,4диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (435 мг; соединение В57) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,858 мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при КТ. Для завершения реакции добавляют дополнительное количество раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,9 мл, 4,0М) и смесь перемешивают в течение 1 ч при 60°С. Затем все летучие вещества выпаривают и остаток обрабатывают с помощью ДХМ и после удаления растворителя при пониженном давлении получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н24РЫ7038 (485,54), найдено [МН+]=486,16.
В80. 6-(2,5-Диметоксифенил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
трет-Бутил-4-[6-(2,5-диметоксифенил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат (331 мг, соединение В58) и раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,4+0,9 мл, 4,0М) в 1,4-диоксане (20 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В79, и получают искомое соединение.
МС: рассчитано С23Н27Ы7048 (497,58), найдено [МН+]=498,14.
В81. 1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (364 мг, соединение В59) и раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,6 мл, 4,0М) в 1,4-диоксане (10 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В78, и получают искомое соединение.
МС: рассчитано С21Н22РЫ7028 (455,52), найдено [МН+]=456,15.
В82. 1-[(2-Этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
трет-Бутил-4-{1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-(4-фторфенил)-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2-б]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (292 мг, соединение В60) и раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,3 мл, 4,0М) в 1,4-диоксане (8 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В78, и получают искомое соединение.
МС: рассчитано С21Н22РЫ7028 (455,52), найдено [МН+]=456,14.
В83. 6-(2,3-Дифторфенил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
- 41 023212 трет-Бутил-4-[6-(2,3-дифторфеиил)-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиеио[3,2-ά]пиримидии-3(2Н)-ил]пиперидии-1-карбоксилат (44 мг, соединение В61) и раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,2+0,9 мл, 4,0М) в 1,4-диоксане (2 мл) вводят в реакцию по методике, описанной в примере В79, и получают искомое соединение.
мС: рассчитано С21Н21Р2Ы7028 (473,51), найдено [МН+]=474,15.
В84. 6-(4-Фтор-2-метоксифеиил)-1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-3-(пиперидии4-ил)тиеио[3,2-ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)-диоигидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-[6-(4-фтор-2-метоксифенил)-1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метил}-2,4-диоксо-1,4-дигцдротиеио[3,2-ά]пиримидии-3(2Н)-ил]пиперидии-1-карбоксилата (890 мг, соединение В62) в 1,4-диоксане (13 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (7,4 мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при КТ. Все летучие вещества выпаривают и остаток обрабатывают с помощью ДХМ, и после удаления растворителя при пониженном давлении получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н24РЫ5058 (501,53), найдено [МН+]=502,15.
В85. 1-[(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(4-фтор-2-метоксифеиил)-3-(пиперидии-4-ил)тиеио[3,2-ά]пиримидии-2,4(1Н,3Н)-диоигидрохлорид.
Стадия 1.
трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигцдротиено[3,2ά]пиримидии-3(2Н)-ил}пиперидии-1-карбоксилат (1,00 г, соединение В99), (4-фтор-2метоксифенил)бороновую кислоту (409 мг), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (137 мг) и водный раствор карбоната цезия (1,4 мл, 2,0М) помещают в пробирку для микроволновой печи и добавляют ДМЭ (15 мл). Сосуд для проведения реакции герметизируют и смесь нагревают микроволновым излучением при 150°С при перемешивании в течение 40 мин. Смеси дают охладиться до КТ и затем фильтруют через слой диоксида кремния (элюент: ДХМ). После удаления всех летучих веществ остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме ДХМ/ЕЮАс от 1/0 до 4/1 (об./об.)] и получают трет-бутцл-4-{1-[(3-этцл-1,2,4-оксадцазол-5-цл)метцл]-6(4-фтор-2-метоксцфеицл)-2,4-дцоксо-1,4-дцгцдротцеио[3,2-ά]пцрцмцдци-3(2Н)-цл}пцперцдци-1-карбоксилат в виде твердого вещества, которое используют на стадии 2.
Стадия 2.
Раствор трет-бутцл-4-{1-[(3-этцл-1,2,4-оксадцазол-5-цл)метцл]-6-(4-фтор-2-метоксцфеицл)-2,4дцоксо-1,4-дцгцдротцеио[3,2-ά]пцрцмцдци-3(2Н)-цл}пцперцдци-1-карбоксцлата (719 мг), полученный на стадии 1, в ДХМ (15 мл) вводят в реакцию с раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (4,3 мл, 4,0М) по методике, описанной в примере В28, и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н24РЫ5048 (485,53), найдено [МН+]=486,23.
В86. 6-(1,3-Беизодцоксол-5-цл)-1-[(3-этцл-1,2,4-оксадцазол-5-цл)метцл]-3-(пцперцдци-4-цл)тцеио[3,2-ά]пцрцмцдци-2,4(1Н,3Н)дцоигцдрохлорцд.
К раствору трет-бутил-4-[6-( 1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1-[(3 -этцл-1,2,4-оксадцазол-5-цл)метцл] -2,4дцоксо-1,4-дцгцдротцеио[3,2-ά]пцрцмцдци-3(2Н)-цл]пцперцдци-1-карбоксцлата (3,75 г; соединение В64) в 1,4-диоксане (130 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (31 мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ. Для завершения реакции добавляют дополнительное количество раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл, 4,0М) и смесь перемешивают в течение 20 ч при КТ. Затем суспензию фильтруют и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н23Ы5058 (481,53), найдено [МН+]=482,18.
В87. 1-[(3-Этцл-1,2,4-оксадцазол-5-цл)метцл]-6-(4-фторфеицл)-3-(пцперцдци-4-цл)тцеио[3,2-ά]пцрцмцдци-2,4(1Н,3Н)-дцоигцдрохлорцд.
К раствору трет-бутцл-4-{1-[(3-этцл-1,2,4-оксадцазол-5-цл)метцл]-6-(4-фторфеицл)-2,4-дцоксо-1,4дцгцдротцеио[3,2-ά]пцрцмцдци-3(2Н)-цл}пцперцдци-1-карбоксцлата (360 мг, соединение В65) в 1,4диоксане (13 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (3 мл, 4,0М) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при КТ. Затем суспензию фильтруют и получают искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано С22Н22РМ5038 (455,51), найдено [МН+]=456,23.
В88. 1-[(3-Этцл-1,2,4-оксадцазол-5-цл)метцл]-6-(2-фторфеицл)-3-(пцперцдци-4-цл)тцеио[3,2-ά]пцримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
Стадия 1.
трет-Бутцл-4-{6-бром-1-[(3-этцл-1,2,4-оксадцазол-5-цл)метцл]-2,4-дцоксо-1,4-дцгцдротцеио[3,2-ά]пцрцмцдци-3(2Н)-цл}пцперцдци-1-карбоксцлат (1,00 г, В99), (2-фторфеицл)бороиовую кислоту (337 мг), дцχлорбцс(трцццклогексцлфосфци)палладцй (137 мг) и водный раствор карбоната цезия (1,4 мл, 2,0М) помещают в пробирку для микроволновой печи и добавляют ДМЭ (15 мл). Сосуд для проведения реакции герметизируют и смесь нагревают микроволновым излучением при 150°С при перемешивании в течение 40 мин. Смеси дают охладиться до КТ, добавляют дополнительное количество (2фторфенил)бороновой кислоты (52 мг) и сосуд нагревают микроволновым излучением при 150°С в течение еще 40 мин. Смеси дают охладиться до КТ и затем фильтруют через слой диоксида кремния (элюент: ДХМ). После удаления всех летучих веществ остаток очищают с помощью колоночной флэш- 42 023212 хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 1/0 до 2/3 (об./об.)] и получают трет-бутил-4-{1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-2,4-диоксо1.4- дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат, который кристаллизуют из толуола и непосредственно используют на стадии 2.
Стадия 2.
К раствору трет-бутил-4-{1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-(2-фторфенил)-2,4-диоксо-1,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (333 мг), полученного на стадии 1, в ДХМ (8 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (2,5 мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 40°С и получают искомое соединение, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^Р^О^ (455,51), найдено: [МН+]=456,17.
В89. 6-(3,4-Дифторфенил)-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-[6-(3,4-дифторфенил)-1-[(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)метил] -2,4-диоксо1.4- дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, соединение В67) в 1,4диоксане (7 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,7 мл, 4,0М). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 50°С и затем в течение 12 ч при КТ. Для завершения реакции добавляют дополнительное количество раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,9 мл, 4,0М) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 65°С. Затем все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано СгЩРг^О^ (473,50), найдено [МН+]=474,10.
В90. 1-{[3-(3-Метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
трет-Бутил-4-[1 -{[3 -(3 -метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]метил} -2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат (780 мг, соединение В68) растворяют в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (20 мл, 6,8М). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. Затем добавляют диэтиловый эфир и полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С24Н27^О4§ (481,57), найдено |МН'|=482.11.
В91. 6-Фенил-3-(пиперидин-4-ил)-1-{[3-(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}тиено[3,2й] пиримидин-2,4( 1Н,3 Н)дионтрифторацетат.
К раствору трет-бутил-4-[2,4-диоксо-6-фенил-1-{[3-(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}1.4- дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, соединение В69) в ДХМ (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл). Через 1 ч при КТ все летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток переносят в диэтиловый эфир, полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С24Н2^5О48 (481,57), найдено [МН+]=482,12.
В92. 1-[(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-{1-[(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (944 мг, соединение В70) в 1,4диоксане (25 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл, 6,8М). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при КТ. Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С21Н22Ы6О28 (422,51), найдено [МН+]=423,09.
В93. 1-[(1 -Метил-1Н-имидазол-2-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
По методике, описанной для соединения В92, трет-бутил-4-{1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]2.4- диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (1,00 г, соединение В71) и раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл, 6,8М) вводят в реакцию в 1,4-диоксане (25 мл) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н23^О28 (421,52), найдено [МН+]=422,09.
В94. 1-[(4-Метил-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
По методике, описанной для соединения В92, трет-бутил-4-{1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)метил]2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2-й]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (701 мг, соединение В72) и раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл, 6,8М) вводят в реакцию в 1,4-диоксане (25 мл) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С22Н22Ы4О38 (422,51), найдено [МН+]=423,15.
В95. 1-[(5-Этилтиофен-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
- 43 023212
По методике, описанной для соединения В92, трет-бутил-4-{1-[(5-этилтиофен-2-ил)метил]-2,4диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (1,18 г, соединение В73) и раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (8,0 мл, 6,8М) вводят в реакцию в 1,4-диоксане (35 мл) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С24Н25Ы3О^2 (451,61), найдено [МН+]=452,13.
В96. 1-[(3 -Метилтиофен-2-ил)метил] -6-фенил-3 -(пиперидин-4-ил)тиено [3,2Д]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионгидрохлорид.
По методике, описанной для соединения В92, трет-бутил-4-{1-[(3-метилтиофен-2-ил)метил]-2,4диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (825 мг, соединение В74) и раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл, 6,8М) вводят в реакцию в 1,4-диоксане (25 мл) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н23Ы3О^2 (437,59), найдено [МН+]=438,07.
В97. 1-[(5-Этил-2Н-тетразол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
По методике, описанной для соединения В90, трет-бутил-4-{1-[(5-этил-2Н-тетразол-2-ил)метил]2,4-диоксо-6-фенил-1,4-дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилат (290 мг, соединение В75) вводят в реакцию с хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл, 6,8М) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С21Н23Ы7О^ (437,53), найдено [МН+]=438,11.
В98. 1-[(5-трет-Бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-6-фенил-3-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2Д]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-4-{1-[(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]-2,4-диоксо-6-фенил-1,4дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил}пиперидин-1-карбоксилата (4,09 г, соединение В76) в 1,4диоксане (21 мл) добавляют раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (9,0 мл, 4,0М). Колбу для проведения реакции помещают в ультразвуковую ванну на 15 мин при КТ и затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. Все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и полученный остаток дважды обрабатывают с помощью ДХМ. После выпаривания ДХМ при пониженном давлении получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С24Н27Ы5О^ (465,58), найдено [МН+]=466,23.
В99. трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2Д] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
трет-Бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено [3,2Д]пиримидин-3 (2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (5,00 г, соединение В53) и карбонат калия (1,60 г) суспендируют в сухом ДМФ (50 мл) и добавляют 5-(хлорметил)-3-этил-1,2,4-оксадиазол (1,70 г, соединение Ό7). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч и затем выливают в охлажденную льдом воду (250 мл). Полученный осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С2|Н26ВЛ5ОА (540,44), найдено [МН+-Вос]=442,7.
В100. трет-Бутил-4-[6-бром-1-{ [3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-2,4-диоксо-1,4дигидротиено [3,2-ά] пиримидин-3 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат.
По методике, описанной для соединения В99, трет-бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4дигидротиено[3,2Д]пиримидин-3(2Н)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (10,00 г; соединение В53) вводят в реакцию с 5-(хлорметил)-3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазолом (3,78 г, Ό14) в присутствии карбоната калия (3,21 г) в ДМФ (93 мл) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^ЩЦ^О^ (556,44), найдено [МН+-Вос]=456,19, [МН+-С4Н8]=499,87.
В101. трет-Бутил-4-{6-бром-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено[3,2ά] пиримидин-3 (2Н)-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-(6-бром-2,4-диоксо-1,4-дигидротиено [3,2Д]пиримидин-3(2Н)ил)пиперидин-1-карбоксилата (5,00 г, соединение В53) в безводном ТГФ (100 мл) медленно добавляют 5(хлорметил)-2-этил-2Н-тетразол (5,62 г, соединение Ό32), бис(триметилсилил)амид натрия (11,6 мл, 1,0М раствора в ТГФ) и йодид натрия (348 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 45°С. Затем все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают с помощью ДХМ (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия. После очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме ЕЮАс/циклогексан 1/1 (об./об.)] получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С20Н26ВЛ-О.Д (540,44), найдено [МН+-Вос]=440,064.
С1. Метил-4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолин-6-ил]бензоат, метил-4-[^,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоат и метил-4-[(4аК, 10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоат.
Раствор метил-4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата (16 г; соединение С9) в ДХМ (150 мл) перемешивают при -50°С (баня - твердый диоксид углерода/ацетон).
- 44 023212
МХПБК (17,4 г) растворяют в ДХМ и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования к раствору при перемешивании дополнительно добавляют ДХМ до конечного объема, равного 200 мл. 120 мл Этого раствора медленно добавляют к исходному раствору при температуре ниже -50°С (баня - твердый диоксид углерода/ацетон) в атмосфере азота, пока не израсходуется все исходное вещество. Затем раствор реакционной смеси выливают в смесь раствора №-ь82О3 (10% мас./мас., 100 мл) и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Органическую фазу экстрагируют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют в атмосфере азота. Растворитель выпаривают в вакууме и получают вязкое масло, которое очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ЕЮЛс/МеОН/н-гексан от 19/1/6 до 19/1/0 (об./об./об.)] и получают 3 разделенных соединения, метил-4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоат, метил-4-[(28,4аК,10ЬК)-9этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоат и метил4-[(4аК, 10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин6-ил]бензоат.
Диастереоизомер 1 (КТ: 0,26; ЕьО/МеОН 19/1 (об./об.)).
МС: рассчитано С2зΗ25NО58 (427,52), найдено [МН+]=428,0.
Диастереоизомер 2 (КТ: 0,14; ЕьО/МеОН 19/1 (об./об.)).
МС: рассчитано С2зΗ25NО58 (427,52), найдено [МН+]=428,0.
Абсолютная конфигурация атома серы (в диастереоизомерах 1 и 2) не установлена. Поэтому невозможно заключить, является ли диастереоизомер 1 метил-4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоатомом или метил-4-[(28,4аК,10ЬК)-9этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоатомом; это относится и к диастереоизомеру 2.
Метил-4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолин-6-ил]бензоат (КТ: 0,81; ЕьО/МеОН 19/1 (об./об.)); ΐ пл 178°С.
МС: рассчитано С23Н2^О68 (443,52), найдено [МН+]=444,0.
С2. 4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота или 4-[(28,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано [4,3 -с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота (диастереоизомер кислоты 1).
К раствору диастереоизомера 1 (9,3 г; С1) в 1,4-диоксане (150 мл; дегазирован потоком азота) добавляют водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 2,0М) и раствор перемешивают в течение 18 ч при КТ. По каплям добавляют раствор хлорида водорода (20 мл, 2,0М) до установления рН6. Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток обрабатывают с помощью ДХМ (250 мл) и МеОН (20 мл). Полученную суспензию фильтруют, фильтрат выпаривают досуха, остаток обрабатывают с помощью ДИП (100 мл) и полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч при КТ в атмосфере азота. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают с помощью ДИП и сушат в вакууме при 65°С и получают искомое соединение в виде смеси.
МС: рассчитано С22Н2^О58 (413,49), найдено [МН+]=414,0.
С3. 4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота или 4-[(28,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ьтетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота (ВУК463324) (диастереоизомер кислоты 2).
Искомое соединение получают аналогично тому, как описано в примере С2, с использованием диастереоизомера 2 (5,0 г; получен в С1), 10 мл 2М водного раствора гидроксида натрия, 10 мл 2М раствора хлорида водорода и 200 мл 1,4-диоксана.
МС: рассчитано С22Н2^О58 (413,49), найдено [МН+]=414,0.
С4. Метил-4-{ [(3К,4К)-3 -(3 -этокси-4-метоксифенил)-1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил] карбамоил}бензоат.
Раствор МХПБК (40,1 г) в ДХМ (350 мл) сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат разбавляют с помощью ДХМ до конечного объема, равного 500 мл. 420 мл Этого раствора медленно добавляют (7 ч) к раствору Метил-4-{[(3К,4К)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил]карбамоил}бензоата (23,3 г; соединение С12) в ДХМ (200 мл) при 0°С до израсходования всего исходного вещества. Раствор реакционной смеси нейтрализуют путем добавления смеси 30% водного раствора №-ь8О3 (250 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл) и перемешивают в течение 12 ч при КТ. Органическую фазу отделяют и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбонат натрия (200 мл), сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают твердый остаток. Остаток обрабатывают с помощью 300 мл ДИП и суспензию охлаждают до 0°С (баня со льдом). После фильтрования и сушки в вакууме при 60°С получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С2зН2^О78 (461,53), найдено [МН+]=462,11.
С5. Метил-4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоат.
- 45 023212
При перемешивании к смеси метил-4-{[(3К,4К)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]карбамоил}бензоата (22,8 г; соединение С4) и К2СО3 (6,82 г) в абсолютном АЦН (200 мл) при 0°С (баня со льдом) добавляют РОС13 (13,6 мл). Суспензии дают нагреваться до КТ в течение 1 ч и затем кипятят с обратным холодильником при 85°С в течение 6 ч. Затем смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ в атмосфере азота. Реакцию останавливают водой (500 мл) и значение рН доводят до 7 путем добавления 0,4М №ОН. АЦН отгоняют и к оставшейся суспензии добавляют ДХМ (500 мл). Значение рН устанавливают равным 8,1 путем добавления водного раствора гидроксида натрия (0,4М) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь перемешивают при КТ в течение 12 ч. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью ДХМ (300 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и досуха выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирующая система: н-гексан/ЕЮАс/триэтиламин 11/8/1 (об./об./об.)] и получают неочищенное твердое вещество. Остаток обрабатывают с помощью ДИП (400 мл) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Суспензию охлаждают до 0°С в бане со льдом и отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают с помощью ДИП и сушат в вакууме при 70°С и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^О^ (443,52), найдено [МН+]=444,27.
С6. 4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота.
Раствор метил-4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата (380 мг; соединение С5) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывают 2М водным раствором гидроксида натрия (1 мл) и раствор реакционной смеси перемешивают в течение примерно 20 ч при температуре, равной от 45 до 50°С. Раствору дают охладиться до КТ и затем добавляют 2М водный раствор хлорида водорода (1 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин при КТ, фильтруют и фильтрат досуха выпаривают в вакууме. Затем остаток обрабатывают с помощью ДХМ (30 мл) и полученную суспензию фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^О^ (429,49), найдено [МН+]=430,25.
С7. Метил-3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоат.
К раствору метил-3-{ [(3К,4К)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]карбамоил}бензоата (2,58 г; соединение С11) и 2-хлорпиридина (0,68 мл) в толуоле (60 мл) медленно добавляют раствор РОС13 (1,65 мл) в толуоле (6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 100°С. Реакционной смеси дают охладиться до КТ и затем реакцию останавливают путем медленного добавления воды (15 мл). Добавляют дополнительное количество воды (30 мл) и значение рН доводят примерно до 9 путем добавления 5М водного раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют толуолом (30 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/ЕЮАс от 3/1 до 1/1 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С^Н^ОА (411,52), найдено [МН+]=411,9.
С8. 3-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензойная кислота.
К раствору метил-3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата (0,5 г; соединение С7) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляют 2М водный раствор гидроксида натрия (1,3 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 12 ч. При перемешивании добавляют водный раствор хлорида водорода (1,3 мл, 2,0М). Реакционную смесь досуха выпаривают в вакууме и полученный остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: рассчитано С^Н^ОА (397,49), найдено [МН+]=398,23.
С9. Метил-4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоат.
К суспензии метил-4-{[(3К,4К)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]карбамоил}бензоата (20,5 г; соединение С12) и карбоната калия (6,6 г) в АЦН (400 мл) при 0°С медленно добавляют раствор РОС13 (13,2 мл) в АЦН (50 мл). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакцию останавливают путем добавления воды (300 мл) при КТ и значение рН устанавливают равным 7,6 путем добавления 40% водного раствора гидроксида натрия. Ацетонитрил удаляют в вакууме и к суспензии добавляют диэтиловый эфир. Значение рН устанавливают равным 8,6 путем дополнительного добавления 40% водного раствора гидроксида натрия и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После экстракции органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Фильтрование и выпаривание растворителя дает твердое вещество, которое очищают с помощью флэшхроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: н-гексан/изопропилацетат от 19/1 до 12/8 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
- 46 023212
МС: рассчитано С23Н^О48 (411,52), найдено [МН+]=412,2.
С10. 4-[(4аК,10ЬК)-9-Этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензойная кислота.
К раствору метил-4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолин-6-ил]бензоата (5,0 г; соединение С9) в диоксане (40 мл) добавляют 2,0М водный раствор гидроксида натрия (18,3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при КТ. Затем добавляют водный раствор хлорида водорода (1,83 мл, 2,0М) и все летучие вещества удаляют в вакууме и получают искомое соединение, содержащее часть хлорида натрия.
МС: рассчитано С22Н2^О48 (397,49), найдено [МН+]=398,2.
С11. Метил-3-{[(3К,4К)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]карбамоил}бензоат.
К суспензии (3К,4К)-3 -(3-этокси-4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амингидрохлорида (1,82 г; соединение С13), 3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (1,08 г) и НВТи (2,50 г) в ДХМ (50 мл) добавляют ДИПЭА (4,2 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/МеОН от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н27NО5δ (429,35), найдено [МН+]=430,0.
С12. Метил-4-{[(3К,4К)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]карбамоил}бензоат.
К суспензии 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (11,35 г) в ДХМ (300 мл) добавляют 5 капель ДМФ и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при КТ в атмосфере азота. К этой суспензии при 0°С (баня со льдом) медленно добавляют оксалилхлорид (5,67 мл), растворенный в ДХМ (60 мл). Баню со льдом удаляют и смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. К реакционной смеси добавляют ДХМ (3x200 мл) и летучие вещества совместно выпаривают при пониженном давлении (трижды). В заключение все летучие вещества удаляют в вакууме и получают масло, которое растворяют в ДХМ (200 мл) и при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют к раствору (3К,4К)-3-(3-этокси-4метоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амингидрохлорида (18,23 г; соединение С13) и ДИПЭА (41,1 мл) в ДХМ (200 мл). После перемешивания в течение 12ч при КТ реакцию останавливают путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и досуха выпаривают в вакууме. Полученный остаток суспендируют в ДИП (300 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Суспензию перемешивают в течение 2 дней при КТ и затем охлаждают до 0°С (баня со льдом). Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают небольшими количествами ДИП, сушат в вакууме в течение 12 ч при 60°С и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано С23Н^О58 (429,35), найдено [МН+]=430,0.
С13. (3К,4К)-3-(3-Этокси-4-метоксифенил)-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амингидрохлорид.
Смесь (3К,4К)-3-(3-Этокси-4-метоксифенил)-^[(1К)-1-(4-метоксифенил)-этил]-тетрагидро-2Нтиопиран-4-амингидрохлорида (1,0 г; соединение С14) и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин и получают темно-красный раствор. Охлаждают до КТ, раствор выпаривают, темный вязкий остаток растворяют в смеси диэтилового эфира (5 мл) и воды (5 мл) и значение рН раствора повышают до 10 путем добавления нескольких капель 40% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и затем дважды экстрагируют 20% водным раствором лимонной кислоты. Значение рН собранных водных растворов кислоты, равное примерно 2,4, повышают до 10 путем добавления 40% раствора №ЮН и щелочную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают и получают маслообразный остаток. Его растворяют в 2-пропаноле (10 мл) и при перемешивании при КТ по каплям добавляют к 5-6М раствору хлорида водорода в 2-пропаноле (1 мл), что вызывает самопроизвольную кристаллизацию. Взвесь концентрируют примерно до половины объема и перемешивают в течение 15 ч при КТ. Кристаллы отфильтровывают, промывают 2-пропанолом (2 мл), сушат в вакууме при 40°С и получают искомое соединение. ΐ пл 233°С (с разложением).
МС: рассчитано С14Н2ЩО28 (267,85), найдено [МН+]=268,0 |α| 2 -40.8° (МеОН, с=1).
С14. (3К,4К)-3-(3-Этокси-4-метоксифенил)-Щ(1К.)-1-(4-метоксифенил)-этил]-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амингидрохлорид
3-(3-Этокси-4-метоксифенил)-тетрагидро-4Н-тиопиран-4-он (0,67 г; соединение С15) и (К)-1-(4метоксифенил)-этанамин при КТ растворяют в 12,5 мл ДХМ. Поддерживая температуру равной примерно 20°С, к раствору по каплям добавляют уксусную кислоту (0,3 г), затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,84 г) и смесь перемешивают в течение 15 ч при КТ. После выпаривания примерно 11 мл растворителя остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (8 мл) и 20% водным раствором лимонной ки- 47 023212 слоты (трижды по 2,5 мл). Собранный водный раствор кислоты дважды промывают диэтиловым эфиром (по 2 мл) и значение рН повышают примерно от 2,4 до 6,0 путем добавления 40% водного раствора гидроксида натрия. Затем раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (трижды по 4 мл), собранную органическую фазу дважды промывают водой (по 2 мл), фильтруют и досуха концентрируют в вакууме и получают твердый остаток. Его растворяют в 2-пропаноле (12 мл) примерно при 60°С и добавляют концентрированный водный раствор хлорида водорода (0,32 мл). Поддерживая температуру равной примерно 60°С, раствор перемешивают в течение примерно 1 ч, при этом происходит медленная кристаллизация. Затем суспензию кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч, затем медленно охлаждают до КТ и перемешивают в течение еще 15 ч. Суспензию фильтруют и твердый остаток на фильтре промывают 2-пропанолом (1 мл) и получают кристаллическое вещество. Его суспендируют в 2пропаноле (11 мл), суспензию кипятят с обратным холодильником, добавляют воду (1,6 мл) и получают прозрачный раствор. Его при непрерывном перемешивании медленно охлаждают примерно до 70°С, что вызывает самопроизвольную кристаллизацию. После дополнительного перемешивания при 70°С в течение примерно 1 ч суспензию медленно охлаждают до КТ и перемешивают в течение еще 15 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают 2-пропанолом (1 мл), сушат в вакууме примерно при 50°С в течение 24 ч и получают искомое соединение. ΐ пл 214-214,5°С (с разложением).
МС: рассчитано С23Н31Ы038 (свободное основание) (401,57), найдено [МН+]=401,7 [а]с 20=82,5° (МеОН, с=1).
С15. 3-(3-Этокси-4-метоксифенил)-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-он.
К суспензии 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1-метилпиперидин-4-она (0,88 г) в 8,5 мл 4-метилпентан2-она, которую охлаждают примерно до 2°С, в течение примерно 9 мин по каплям добавляют метиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,6 г). После перемешивания в течение 20 мин при КТ добавляют объединенный раствор моногидрата гидросульфида натрия (0,82 г) и нонагидрата сульфида натрия (0,98 г) в 8,5 мл воды и затем при перемешивании реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждают до КТ, перемешивание прекращают и образовавшийся органический слой отделяют. Водную фазу трижды промывают порциями по 2 мл ЕЮАс. Собранную органическую фазу дважды промывают порциями по 3 мл воды, фильтруют, концентрируют в вакууме и получают твердый остаток. Его суспендируют в 2-пропаноле (4 мл) и суспензию кипятят с обратным холодильником и получают прозрачный раствор. При непрерывном перемешивании раствор медленно охлаждают до КТ, что вызывает самопроизвольную кристаллизацию. После перемешивания в течение 15 ч при КТ суспензию дополнительно перемешивают примерно при 2°С в течение 2 ч и затем кристаллы отфильтровывают, промывают 2-пропанолом (1 мл) , сушат в вакууме примерно при 60°С в течение 24 ч и получают искомое соединение. ΐ пл 108,5-109,5°С.
МС: рассчитано С!4Н!8038 (266,36), найдено [МН+]=266,2.
С16. 4-[(4аК,10ЬК)-8,9-Диметокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойная кислота.
4-[(4аК,10ЬК)-8,9-Диметокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойную кислоту можно получить по методике, аналогичной описанной для 4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензойной кислоты (соединение С10).
МС: рассчитано С21Н21Ы048 (383,47), найдено [МН+]=384,2.
С17. Метил-4-[(4аК, 10ЬК)-8,9-диметокси-3,4,4а, 10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензоат.
Метил-4-[(4аК,10ЬК)-8,9-диметокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоат можно получить по методике, аналогичной описанной для метил-4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]бензоата (соединение С9).
МС: рассчитано С22Н23Ы048 (397,49), найдено [МН+]=398,2.
С18. Метил-4-{[(3К,4К)-3-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]карбамоил}бензоат.
Метил-4-{[(3К,4К)-3-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]карбамоил}бензоат можно получить по методике, аналогичной описанной для метил-3-{[(3К,4К)-3-(3-этокси-4метоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил]карбамоил}бензоата (соединение С11).
МС: рассчитано С22Н25М058 (415,51), найдено [МН+]=416,1.
С19. (3К,4К)-3-(3,4-Диметоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амингидрохлорид.
(3К,4К)-3-(3,4-Диметоксифенил)тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амингидрохлорид можно получить по методике, аналогичной описанной для (3К,4К)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-тетрагидро-2Н-тиопиран-4амингидрохлорида (соединение С13). ΐ пл 269,5°С.
МС: рассчитано С13Н19Ы028 (253,36), найдено [МН+]=254,1 [α]η 20=-43,1 (с=1, МеОН).
С20. (3К,4К)-3-(3,4-Диметоксифенил)-Ж[(1К)-1-(4-метоксифенил)этил]тетрагидро-2Н-тиопиран-4амингидрохлорид.
(3К,4К)-3-(3,4-Диметоксифенил)-Ж[(1К)-1-(4-метоксифенил)этил]тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амингидрохлорид можно получить по методике, аналогичной описанной для (3К,4К)-3-(3-Этокси-4- 48 023212 метоксифенил)-Ы-[(1К)-1-(4-метоксифенил)-этил]-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-амингидрохлорида (соединение С14). I пл 204,5-205,0°С.
МС: рассчитано С22Н2!9НО38 (387,54), найдено [МН+]=388,0 [α]ι2=77,1 (с=1, МеОН)
С21. 3 -(3,4-Диметоксифенил)тетрагидро-4Н-тиопиран-4-он.
3-(3,4-Диметоксифенил)тетрагидро-4Н-тиопиран-4-он можно получить по методике, аналогичной описанной для 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-тетрагидро-4Н-тиопиран-4-она (соединение С15), или по методике, аналогичной описанной в И8 20080103168.
МС: рассчитано С13Н16О38 (252,33), найдено [М+]=252,1.
С22. 3 -(3,4-Диметоксифенил)-1 -метилпиперидин-4-он.
3-(3,4-Диметоксифенил)-1-метилпиперидин-4-он можно получить по методике, аналогичной описанной для синтеза 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1-метилпиперидин-4-она в заявке на международный патент \УО 9855481 или как это описано в ЭЕ 4217401.
Ό1. 2-(Хлорметил) -5 -этил-1,3 -оксазол.
2- (Хлорметил)-5-этил-1,3-оксазол можно получить по методике, аналогичной описанной для 2(хлорметил)-5-метил-1,3-оксазола в ЕР 1813603 (ЕР 1813603; пример 13).
Ό2. 3 -(Хлорметил) -5 -метил- 1,2,4-оксадиазол.
3- (Хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό3. 5 -(Хлорметил) -3 -этилизоксазол.
5-(Хлорметил)-3-этилизоксазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό4. 2-(Хлорметил) -5 -этил-1,3,4-оксадиазол.
2-(Хлорметил)-5-этил-1,3,4-оксадиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό5. 2-(Хлорметил)-4-этил- 1,3-оксазол.
2- (Хлорметил)-4-этил-1,3-оксазол можно получить, как это описано в 1оигпа1 оГ Меб1сша1 СНеппМгу 45 (2002), 3905-3927.
Ό6. 3 -(Хлорметил) -5 -метилизоксазол.
3- Хлорметил-5-метилизоксазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό7. 5 -(Хлорметил) -3 -этил- 1,2,4-оксадиазол.
5-(Хлорметил)-3-этил-1,2,4-оксадиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό8. 2-(Хлорметил)-5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол.
2-(Хлорметил)-5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол можно получить аналогично получению 2(хлорметил)-5-(этоксиметил)-1,3,4-оксадиазола, как это описали Н. МПбепЬегдег е( а1. в ЭЕ 2047465.
Ό9. 5 -(Хлорметил) -2-этил-1,3 -оксазол.
5-Хлорметил-2-этил-1,3-оксазол можно синтезировать из 5-бромметил-2-этил-1,3-оксазола путем гидролиза с образованием соответствующего спирта путем обработки раствором карбоната натрия и хлорированием спирта путем обработки тионилхлоридом. 5-Бромметил-2-этил-1,3-оксазол можно получить по методике, аналогичной описанной в публикации 1оигпа1 оГ (Не Атепсап СНет1са1 5ос1е1у 1982, 4461-4465.
Ό10. 4 -(Хлорметил) -2 -метил-1,3 -тиазол.
4- (Хлорметил)-2-метил-1,3-тиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό11. 5-(Хлорметил)-3-[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол.
5- (Хлорметил)-3-[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό12. 2 -(Хлорметил)-5 -метил-1,3 -тиазол.
2-(Хлорметил)-5-метил-1,3-тиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό13. 2-(Хлорметил)-4-метил- 1,3-тиазол.
2- (Хлорметил)-4-метил-1,3-тиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό14. 5-(Хлорметил)-3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол.
5-(Хлорметил)-3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό15. 4-(Хлорметил)-2-этил- 1,3-оксазол.
4-(Хлорметил)-2-этил-1,3-оксазол можно получить по методике, аналогичной описанной для синтеза 4-(хлорметил)-2-пропил-1,3-оксазола в ЕР 0177353 (сравнительный пример 1).
Ό16. 4-(Хлорметил)-1 -этил-1Н-пиразол.
4- Хлорметил-1-этил-1Н-пиразол можно получить из (1-этил-1Н-пиразол-5-ил)метанола путем обработки тионилхлоридом при стандартных условиях. (1-Этил-1Н-пиразол-5-ил)метанол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό17. 3 -(Хлорметил)-1 -этил-1Н-пиразол.
3- Хлорметил-1-этил-1Н-пиразол можно получить из (1-этил-1Н-пиразол-3-ил)метанола путем обработки тионилхлоридом при стандартных условиях. (1-Этил-1Н-пиразол-3-ил)метанол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό18. 5-(Хлорметил)-2-метил- 1,3-тиазол.
5- (Хлорметил)-2-метил-1,3-тиазол можно получить из имеющегося в продаже этил-2-метил-1,3тиазол-5-карбоксилат путем обработки алюмогидридом лития и последующей обработки полученного
- 49 023212 спирта тионилхлоридом при стандартных условиях.
Ό19. 4-(Хлорметил)-2-этил-2Н-1,2,3-триазол.
4- (Хлорметил)-2-этил-2Н-1,2,3-триазол можно получить в 2 стадии из метил-2-этил-2Н-1,2,3триазол-4-карбоксилата по методике, аналогичной описанной в публикации Вюогдашс Мейюша1 С'Нстй1гу, 13 (2005), 363-386. Синтез метил-2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата описан в νΟ 98/50385 А1 (пример 97, стадия а).
Ό20. 5-(Хлорметил)-3 -этил- 1,2,4-тиадиазол.
5- (Хлорметил)-3-этил-1,2,4-тиадиазол можно синтезировать из (3-этил-1,2,4-тиадиазол-5ил)метанола путем превращения с помощью тионилхлорида в ДХМ. (3-Этил-1,2,4-тиадиазол-5ил)метанол можно получить аналогично получению (3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метанола, как это описано в ЕР 1227084 А1 (пример 13, стадии А и В).
Ό21. 4-(Хлорметил)-1 -этил-1Н-1,2,3-триазол.
4-(Хлорметил)-1-этил-1Н-1,2,3-триазол можно синтезировать из (1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)метанола путем превращения с помощью тионилхлорида в ДХМ. (1-Этил-1Н-1,2,З-триазол-4ил)метанол можно получить, как это описано в νΟ 98/50З85 А1 (пример 98, стадия а).
Ό22. [3 -(Пропоксиметил) - 1,2,4-оксадиазол-5 -ил] метанол.
Стадия 1. (12)-№-Гидрокси-2-пропоксиэтанимидамид.
Смесь пропоксиацетонитрила (3,03 г) и гидроксиламина (2,01 г, 50 мас.% в воде) перемешивают в течение 2 ч при 100°С. При КТ добавляют ДХМ, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде масла.
Стадия 2. Метил-3-(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат.
К раствору (12)-№-гидрокси-2-пропоксиэтанимидамида (3,1 г) в абсолютном ТГФ в атмосфере Аг добавляют СаН2 (1,09 г) и молекулярные сита (4А°). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют метилхлор(оксо)ацетат (3,16 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, элюент: циклогексан/ЕЮАс 3/2 (об./об.)) и получают искомое соединение в виде масла.
Стадия 3. [3-(Пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метанол.
К раствору метил-3-(пропоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (2,05 г) в МеОН добавляют борогидрид натрия (386 мг) при -10°С и смесь перемешивают в течение 15 мин при этой температуре. Реакцию останавливают льдом, перемешивают в течение 20 мин и трижды экстрагируют с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель) и получают искомое соединение в виде твердого вещества.
Ό23. [3-(3-Метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метанол.
Стадия 1. (12)-№-гидрокси-4-метоксибутанимидамид.
По методике, аналогичной описанной в примере Ό28, 4-метоксибутаннитрил (3,1 г) и гидроксиламин (2,07 г, 50 мас.% в воде) дают искомое соединение в виде твердого вещества.
Стадия 2. Метил-3-(3-метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат.
По методике, аналогичной описанной в примере Ό27, (12)-№-гидрокси-4-метоксибутанимидамид (1,29 г), СаН2 (452 мг) и метилхлор(оксо)ацетат (1,З2 г) дают искомое соединение в виде масла.
Стадия 3. [3-(3-Метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метанол.
По методике, аналогичной описанной в примере Ό26, метил-3-(3-метоксипропил)-1,2,4-оксадиазол5-карбоксилат (990 мг) и борогидрид натрия (386 мг) в МеОН дают искомое соединение в виде масла.
Ό24. (1 -Метил-1Н-1,2,4-триазол-З -ил)метанол.
(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метанол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό25. 2-(Хлорметил)-1 -метил-1Н-имидазол.
2-(Хлорметил)-1-метил-1Н-имидазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό26. (4-метил-1,3 -оксазол-5 -ил)метанол.
(4-Метил-1,3-оксазол-5-ил)метанол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό27. 2-(хлорметил)-5-этилтиофен.
2-(Хлорметил)-5-этилтиофен можно получить из имеющегося в продаже 5-этилтиофен-2карбальдегида путем обработки алюмогидридом лития и обработки полученного спирта тионилхлоридом при стандартных условиях.
Ό28. 2-(Хлорметил)-3-метилтиофен.
2-(Хлорметил)-З-метилтиофен можно получить из имеющейся в продаже З-метилтиофен-2карбоновой кислоты путем обработки алюмогидридом лития и обработки полученного спирта тионилхлоридом при стандартных условиях.
Ό29. 2-трет-Бутил-5-(хлорметил)-1,3,4-оксадиазол.
2-трет-Бутил-5-(хлорметил)-1,3,4-оксадиазол является соединением, имеющимся в продаже.
Ό30. 5-Этил-2-{ [(трипропан-2-илсилил)окси]метил}-2Н-тетразол.
К раствору имеющегося в продаже 5-этил-1Н-тетразола (2,11 г) и карбоната калия (2,98 г) в безвод- 50 023212 ном ДМФ добавляют три(изопропилсилокси)-метилхлорид (5,0 мл) и раствор перемешивают в течение 20 мин при КТ. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают хлороформом и водой. После экстракции органическую фазу сушат над Ыа28О4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, элюент метил-трет-бутиловый эфир/циклогексан 1/6 (об./об.)) и получают искомый продукт в виде масла.
Ό31. 2-(Хлорметил)-1 -метил-1Н-имидазолгидрохлорид.
2-(Хлорметил)-1-метил-1Н-имидазолгидрохлорид является соединением, имеющимся в продаже.
Ό32. 5 -(Хлорметил) -2 -этил-2Н-тетразол.
5-(Хлорметил)-2-этил-2Н-тетразол можно получить, как это описано в публикации С'НеттсНе ВегюЫе 1975, 887-896.
Коммерческое применение.
Применение в медицине.
Соединения формулы 1 и стереоизомеры соединений формулы 1, предлагаемых в настоящем изобретении, ниже в настоящем изобретении называют соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении.
Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемыми.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4/типа 5 (РЭЕ4/5) обладают ценными фармакологическими характеристиками, что делает их пригодными для коммерческих целей.
Предполагается, что ингибиторы РЭЕ4 применимы для лечения и профилактики различных заболеваний и нарушений. Предполагается, что они, с одной стороны, применимы в качестве средств лечения заболеваний бронхов (лечения обструкции дыхательных путей вследствие их расширяющего воздействия, а также их способности увеличивать частоту дыхания или активность дыхательного центра) и для устранения эректильной дисфункции вследствие их сосудорасширяющей способности, и, с другой стороны, в особенности для лечения нарушений, в частности воспалительного характера, например дыхательных путей, кожи, кишечника, глаз, ЦНС (центральная нервная система) и суставов, которые опосредуются такими медиаторами, как гистамин, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухолей (ФНО) или кислородсодержащие свободные радикалы и протеазы.
В частности, предполагается, что ингибиторы РЭЕ4 применимы для лечения и профилактики различных заболеваний и нарушений, таких как, например, острые или хронические заболевания дыхательных путей, такие как, но не ограничиваясь только ими, хронический бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких) и интерстициальное заболевание легких, такое как фиброз легких; легочная гипертензия;
заболевания, которые обусловлены аллергическими и/или хроническими иммунологическими ложными реакциями в области верхних дыхательных путей (глотка, нос) и соседних областях (околоносовые пазухи, глаза), такие как, но не ограничиваясь только ими, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит и также носовые полипы;
воспалительные заболевания глаз, такие как, но не ограничиваясь только ими, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит;
кожные заболевания, в особенности пролиферативного, воспалительного и аллергического типа, такие как, но не ограничиваясь только ими, псориаз (обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит (экзема), себоррейная экзема, лишай обыкновенный, солнечный ожог, зуд в аногенитальной области, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и распространенная пиодермия, эндогенная и экзогенная акне, розацеа и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные нарушения;
заболевания, которые обусловлены избыточным выделением ФНО и лейкотриенов, такие как, например, заболевания типа артрита, такие как ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритические патологические состояния;
фиброзные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, муковисцидоз, фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, эндомиокардиальный фиброз, медиастинальный фиброз, нефрогенный системный фиброз, гипертрофические рубцы или токсическое поражение печени;
вирусный, алкогольный или вызванный лекарственным средством острый и скоротечный гепатит, жировой гепатоз (алкогольный и неалкогольный стеатогепатит);
заболевания иммунной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), рассеянный склероз, реакция трансплантат против хозяина, отторжение аллотрансплантата;
- 51 023212 кахексия, кахексия при раке, кахексия при СПИД;
разные типы шока, такие как, но не ограничиваясь только ими, септический шок, эндотоксиновый шок, бактериальный грамотрицательный сепсис, токсический шок и РДСВ (респираторный дистресс синдром взрослых);
заболевания в области желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит; заболевания сердца, которые можно лечить ингибиторами ΡΌΕ, такие как сердечная недостаточность;
заболевания, которые можно лечить вследствие расслабляющего действия ингибиторов ΡΌΕ на ткани, такие как, например, эректильная дисфункция, почечные колики и колики в мочеточнике в связи с камнями в почках или онколитического воздействия (для борьбы с преждевременными родами);
нефрит, такой как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и инфекции мочевых путей; несахарный диабет, сахарный диабет (типа ! и в особенности типа !!); рак (в особенности лимфо- и миелолейкоз); остеопороз;
патологические состояния, связанные с подавлением церебрального метаболизма, такие как, но не ограничиваясь только ими, церебральная старость, старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера), нарушение памяти, связанное с болезнью Паркинсона, или мультиинфарктное слабоумие;
и также заболевания центральной нервной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, депрессии, тревожные состояния, повреждение спинного мозга, шизофрения или артериосклеротическое слабоумие.
Предполагается, что ингибиторы ΡΌΕ5 способны влиять на физиологическую и патофизиологическую функцию различных клеток, например, но не ограничиваясь только ими, гладкомышечных клеток, фибробластов, миофибробластов и тромбоцитов, которые участвуют в большом количество различных физиологических и патофизиологических механизмов. В частности, предполагается, что ингибиторы ΡΌΕ5 могут вызвать расслабление сосудистой сети и тем самым усилить кровоток, улучшить объмное равновесие между перфузией крови и вентиляцией в легких (эффект согласования) и тем самым уменьшить количество так называемых участков с низким значением отношения У/Ц (участков в легких с высокой перфузией (О) при отсутствии вентиляции или со сниженной вентиляцией (У)) и участков с высоким значением отношения У/Ц (участков в легких с низкой перфузией, но с высокой вентиляцией), индуцировать нейрогенез, подавлять функции тромбоцитов, такие как агрегацию, адгезию и высвобождение медиатора и тем самым оказывать противовоспалительное воздействие.
В частности, предполагается, что ингибиторы ΡΌΕ5 применимы для лечения и профилактики различных заболеваний и нарушений, таких как например:
мужская и женская половая дисфункция, такая как, но не ограничиваясь только ею, мужская эректильная дисфункция, преждевременная эякуляция, болезнь Пейрони;
острые или хронические заболевания дыхательных путей, такие как, но не ограничиваясь только ими, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), бронхит, эмфизема, ремоделирование сосудов легких, интерстициальное заболевание легких, такое как идиопатический фиброз легких (ИФЛ), астма, муковисцидоз, бронхоэктаз, облитерирующий бронхиолит, заболевания соединительной ткани, саркоидоз, кифосколиоз, пневмокониоз, боковой амиотрофический склероз, торакопластика, экзогенноаллергический альвеолит;
легочная гипертензия;
воспалительные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, воспаление сосудов, острый респираторный дистресс синдром, мезангиальный гломерулонефрит, хроническая воспалительная болезнь кишечника, диссеминированное внутрисосудистое воспаление, аллергический васкулит, дерматозы (например, но не ограничиваясь только ими, псориаз, токсическая и аллергическая контактная экзема, атопическая экзема, себорейная экзема, обыкновенный лишай, солнечный ожог, зуд в аногенитальной области, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и распространенная пиодермия, эндогенная и экзогенная акне, розацеа), нарушения типа артрита (например, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит), нарушения иммунной системы [например, но не ограничиваясь только ими, СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), рассеянный склероз], реакция трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантатов, шок [например, но не ограничиваясь только ими, септический шок, эндотоксиновый бактериально-токсический шок, грамотрицательный септический шок, синдром токсического шока и РДСВ (респираторный дистресс-синдром у взрослых)], желудочно-кишечные воспаления (например, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона и язвенный колит); нарушения, обусловленные ложными аллергическими и/или хроническими иммунными реакциями (например, но не ограничиваясь только ими, аллергический ринит, аллергический синусит, хронический ринит, хронический синусит, аллергический конъюнктивит, полипы в носу); боль, такая как, но не ограничиваясь только ею, воспалительная боль; недостаточность правых отделов сердца, гипертрофия правых отделов сердца (легочное сердце), гипертензия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; ишемические заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, сахарный диабет (типа ! и типа !!), удар, заболевание коронарной артерии, стенокардия (включая, но не ограничиваясь только ими, вазоспастическая стенокардия), инфаркт мио- 52 023212 карда, заболевание периферической артерии, цереброваскулярная обструкция, апноэ во сне, макулярная ишемия, артериальная и венозная окклюзия, застойная сердечная недостаточность;
воспалительные заболевания глаз, такие как, но не ограничиваясь только ими, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит;
диабетический гастропарез и заболевания с симптомами гастропареза; заболевания или патологические состояния, при которых желательно подавление функции тромбоцитов, например, но не ограничиваясь только ими, возникающие после имплантации стента (например, но не ограничиваясь только ими, коронарное стентирование), после операций шунтирования, при легочной гипертензии, тромбозные заболевания, стеноз после ангиопластики, заболевание коронарной артерии, инфаркт (например, но не ограничиваясь только им, инфаркт миокарда), нестабильная стенокардия, удар и артериальные и венозные окклюзивные заболевания (например, но не ограничиваясь только ими, перемежающаяся хромота);
заболевания или патологические состояния с нарушением или дисфункцией реактивности сосудов головного мозга и/или нейроваскулярным взаимодействием, такие как, но не ограничиваясь только ими, артериосклеротическое слабоумие, мультиинфарктное слабоумие, церебральная старость;
заболевания, которые обусловлены повреждением или деградацией нейронов, такие как, но не ограничиваясь только ими, удар, повреждение спинного мозга, повреждение голвного мозга, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, амилоидоз, прионные заболевания и нейропатия; заболевания периферических артерий, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, сепсис, старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера), болезнь Крейтцфельда-Якоба, септическая энцефалопатия, артериосклеротическая энцефалопатия, диабет, связанный с энцефалопатией, токсическая энцефалопатия, сосудистое и нейрональное слабоумие, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и преэклампсия; портальная гипертензия, цирроз печени, токсическое поражение печени (например, но не ограничиваясь только им, обусловленное алкоголем поражение печени), гепатит, тромбоз портальной вены, синдром Бадда-Киари, мальформация вен печени, сдавление вен печени (например, но без наложения ограничений, вследствие опухолей), артериовенозный свищ, заболевания, связанные с увеличением селезенки, шистозоматоз (бильгарциоз), саркоидоз и другие гранулематозные заболевания, первичный биллиарный цирроз, миелопролиферативные нарушения (например, но не ограничиваясь только ими, хронический миелолейкоз, остеомиелофиброз), заболевания лимфатической системы, коллагеноз (например, но не ограничиваясь только ими, системная красная волчанка, склеродермия), болезнь Ослера (врожденные артериовенозные мальформации, в частности, в печени), нодозная регенеративная гиперплазия, недостаточность правого предсердножелудочкового клапана, стенозирующий перикардит, венозное окклюзивное заболевание (ВОЗ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ);
фиброзные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, муковисцидоз, фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, эндомиокардиальный фиброз, медиастинальный фиброз, нефрогенный системный фиброз, гипертрофические рубцы или токсическое поражение печени;
доброкачественная гиперплазия предстательной железы; недостаточный маточно-плацентарный кровоток при беременности с органичением роста плода;
недостаточные умственные способности, такие как, но не ограничиваясь только ими, вербальные навыки, внимание, концентрация, логическое мышление, центральное слуховое восприятие, когнитивные способности, обучаемость, внимательность, понимание и реактивность;
гиперактивный мочевой пузырь; СНМП - симптомы, проявляющиеся для нижних мочевых путей; синдром/феномен Рейно.
В связи с этим термин легочная гипертензия в частности, включает легочную артериальную гипертензию, включая первичную легочную гипертензию (например, спорадичную или наследственную) и легочную артериальную гипертензию, связанную, например, но без наложения ограничений, со следующими заболеваниями: коллагеновая болезнь сосудов, врожденные системно-легочные шунты, портальная гипертензия, инфицирование вирусом иммунодефицита человека, воздействие лекарственных средств или токсинов (например, но не ограничиваясь только ими, анорексигенов), стойкая легочная гипертензия новорожденных;
легочную венозную гипертензию, обусловленную, например, но без наложения ограничений, заболеванием левого предсердия или желудочка, пороком левого клапана сердца, внешним сдавлением центральных легочных вен (например, фибромедиастинит, аденопатия, связанная с опухолями), легочным венозным окклюзивным заболеванием;
легочную гипертензию, связанную с нарушениями органов дыхания или гипоксемией, включая, например, но без наложения ограничений, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), интерстициальное заболевание легких, нарушение дыхания во сне, нарушения альвеолярной гиповентиляции, длительное нахождение на большой высоте, заболевание легких у новорожденных, дисплазия легочных альвеол;
легочную гипертензию, вызванную хроническими тромбозными или эмболическими заболевания- 53 023212 ми, включая тромбоэмболическую обструкцию проксимальных легочных артерий и обструкцию дистальных легочных артерий, такие как легочная эмболия (обусловленная тромбом, опухолью, яйцами, паразитами или инородным материалом), тромбоз ίη Ши и серповидно-клеточное заболевание, в частности, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ);
легочную гипертензию, вызванную нарушениями, непосредственно влияющими на сосудистую сеть легких, включая воспалительные заболевания (например, но не ограничиваясь только ими, шистозоматоз, саркоидоз) и легочный капиллярный гемангиоматоз.
Примечательно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (РЭЕ5) и фосфодиэстеразы типа 4 (РЭЕ4), предположительно более эффективны для лечения определенных заболеваний, чем соединения, ингибирующие только один из этих двух ферментов, поскольку ингибирование РЭЕ4 и РЭЕ5 может воздействовать на разные и другие патофизиологии, проявляющиеся при данном заболевании, таком как, например, фиброз легких.
Для фиброза легких показано, что ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4 ингибируют индуцируемое посредством ТОР-Р преобразование фибробластов легких в миофибробласты (Эипкст е! а1., Еиг. ί. Ркагтасок, 572(1): 12-22, 2007), что является отличительным признаком прогрессирования фиброза. В этой публикации также описано ингибирование продуцирования матричной металлопротеиназы из фибробластов легких (Магйп-СЬои1у С. А. е! а1., ЫЕе 8ск 75(7): 823-40, 2004) и предупреждение хемотаксиса этих клеток (Кокуата Т. е! а1., Ат. ί. Кекрй. Се11 Мо1. Вю1., 26(6): 694-701, 2002), что является важным патофизиологическим аспектом фиброза легких. Также показано, что селективный ингибитор фосфодиэстеразы типа 4 рофлумиласт в модели ίη νί\Ό индуцированного блеомицином фиброза легких у мышей подавляет развитие фиброза (Сойуо ί. е! а1., Вг. ί. Ркагтасок, 156(3): 534-44, 2009).
С другой стороны, для фиброза легких показано, что ингибирование РЭЕ5 с помощью селективного ингибитора РЭЕ5 силденафила уменьшает индуцированный блеомицином фиброз легких и легочную гипертензию путем ингибирования генерации КО8 и активации киназы КЬоА/КЬо (Нетпек А. К., 2а1тап А., СЬатрюп Н. С., Ат. ί. РЬу81о1. Ьипд Се11. Мо1. РЬу8ю1. 2008 кт; 294(1):Ь24-33. ЕриЬ 2007 Ос! 26) и в открытых клинических исследованиях показано, что силденафил улучшает гемодинамику легких (уменьшает сосудистое сопротивление и способствует нормализации вентиляционно-перфузионного отношения) и повышает переносимость физической нагрузки у пациентов, страдающих фиброзом легких (ОЬо&ат е! а1., Ьапсе! 360, 895-900, 2002; Со11аг6 е! а1., С кем 131, 897-899, 2007).
В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения для лечения или профилактики заболеваний, предпочтительно заболеваний, течение которых облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, в частности, заболеваний, примеры которых приведены выше.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения для лечения или профилактики следующих заболеваний: острые или хронические заболевания дыхательных путей, такие как интерстициальное заболевание легких, такое как фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, аллергический бронхит, аллергический ринит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией;
легочная гипертензия, в частности тромбоэмболическая легочная гипертензия; кожные заболевания, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема); заболевания глаз, такие как увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит; и воспаления в области желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4 и типа 5, в частности фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, протекание которых облегчается путем ингибирования фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, предпочтительно фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, примеры которых приведены выше.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей, такого как, но не ограничиваясь только ими, интерстициальное заболевание легких, фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики легочной гипертензии или тромбоэмболической легочной гипертензии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики аллергического ринита или аллергической астмы.
- 54 023212
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики кожных заболеваний, таких как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема).
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний глаз, таких как, но не ограничиваясь только ими, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия или хронический или аллергический конъюнктивит.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики ревматоидного артрита.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики воспалений в области желудочно-кишечного тракта, таких как, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона или язвенный колит.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в указанных выше случаях применения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой соединение, указанное в примерах в настоящем изобретении.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения заболевания, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
В частности, соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения одного из указанных выше заболеваний, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения заболевания, течение которого облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Предпочтительно соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения острого или хронического заболевания дыхательных путей, например, но не ограничиваясь только ими, интерстициальное заболевание легких, фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения легочной гипертензии или тромбоэмболической легочной гипертензии, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения аллергического ринита или аллергической астмы, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения кожных заболеваний, такие как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема), включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения заболеваний глаз, таких как, но не ограничиваясь только ими, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия или хронический или аллергический конъюнктивит, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения и предупреждения ревматоидного артрита, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения или предупреждения заболеваний желудочно-кишечного тракта, такие как, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона или язвенный колит, включающем введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
- 55 023212
В указанных выше способах пациентом предпочтительно является млекопитающее, более предпочтительно человек. Кроме того, в указанных выше способах можно использовать по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Предпочтительно используют одно или два из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, более предпочтительно используют одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Указанные выше способы лечения или предупреждения одного из указанных выше заболеваний включают введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, приведенного в примерах в настоящем изобретении в терапевтически эффективном количестве.
Фармацевтические композиции.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция включает одно или два из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция включает одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает соединение, приведенное в примерах в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4 и типа 5, предпочтительно предназначенной (для применения) для лечения или профилактики заболеваний, течение которых облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, в частности для лечения или профилактики заболеваний, примеры которых приведены выше.
В объем настоящего изобретения входят фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, определенные выше, предпочтительно предназначенные (для применения) для лечения или профилактики одного или большего количества следующих заболеваний:
интерстициальное заболевание легких, такое как фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, аллергический бронхит, аллергический ринит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией;
легочная гипертензия, в частности тромбоэмболическая легочная гипертензия; кожные заболевания, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема); заболевания глаз, такие как увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит; ревматоидный артрит; и воспаления в области желудочнокишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит.
Хотя соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально, пероральное введение в настоящее время не считается предпочтительным путем введения. Это обусловлено тем, что, если не ограничиваться этими данными, то предварительные исследования, видимо, указывают на низкое системное воздействие после перорального введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, крысам в дозе, равной примерно 10 мкмоль/кг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на 1 кг массы тела при использовании водной суспензии с полиэтиленгликолем 400 (1,3%) и гипромеллозой (4%).
Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, соответственно фармацевтические композиции, включающие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно можно вводить, например, путем наружного местного (т. е. через кожу/чрескожного или в глаза), парентерального (например, внутривенного, подкожного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутрисуставного или внутримышечного), ингаляционного или назального введения. Соединения также можно вводить ректальным путем, например, в виде суппозитория или пенки.
Соответственно фармацевтическая композиция может быть пригодна для (например, приспособлена для) наружного местного (т. е. через кожу/чрескожного или в глаза), парентерального (например, внутривенного, подкожного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутрисуставного или внутримышечного), ингаляционного или назального введения. Фармацевтическая композиция предпочтительно пригодна для ингаляционного введения. Ингаляционное введение включает местное введение в легкие, например, в виде аэрозоля или сухой порошкообразной композиции.
Пригодные для вдыхания и назальные фармацевтические композиции.
Препараты для ингаляции включают порошкообразные композиции, которые предпочтительно содержат лактозу, и композиции для распыления, которые можно приготовить, например, в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, подаваемых из находящихся под давлением упаковок с использованием подходящего пропеллента, например 1,1,1,2-тетрефторэтана, 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропана, диоксида углерода или другого подходящего газа.
Класс пропеллентов, которые предположительно приводят к минимальному разрушению озонового слоя по сравнению с обычными хлорфторуглеродами, содержащими гидрофторуглероды, и целый ряд использующихся в медицине аэрозольных композиций, в которых используются такие системы пропел- 56 023212 лентов, раскрыты, например, в ЕР 0372777, \\'0 91/04011, \\'0 91/11173, \\'0 91/11495, \\'0 91/14422, \\'0 93/11743, и ЕР 0553298. Все эти заявки относятся к приготовлению находящихся под давлением аэрозолей, предназначенных для введения лекарственных средств, и с их помощью пытаются преодолеть затруднения, связанные с использованием этого нового класса пропеллентов, в частности затруднения, обусловленные ухудшением стабильности приготовленных фармацевтических препаратов. В этих заявках предлагают, например, добавлять один или большее количество инертных наполнителей, таких как полярные сорастворители или смачивающие агенты (например, спирты, такие как этанол), алканы, диметиловый эфир, поверхностно-активные вещества (включая фторированные и нефторированные поверхностно-активные вещества, карбоновые кислоты, такие как олеиновая кислота, полиэтоксилаты и т. п.) или придающие объем агенты, такие как сахар (см., например, \У0 02/30394), и разбавители, такие как кромоглициевая кислота и/или недокромил, которые содержатся в концентрациях, которые не являются терапевтически и профилактически активными (см. \У0 00/07567). Дозированную форму аэрозоля также можно вводить с помощью атомизатора с насосом.
Для приготовления аэрозолей суспензий соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, следует микронизировать, чтобы после введения аэрозольного препарата обеспечить ингаляцию в основном всех соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в легкие, поэтому соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, должно обладать частицами со средним размером, равным менее 100 мкм, желательно менее 20 мкм и предпочтительно находящимся в диапазоне от 1 до 10 мкм (значение Ό50, например, измеренное с помощью дифракции лазерного излучения).
Сухие порошкообразные ингаляционные композиции.
Для фармацевтических композиций, пригодных для (например, приспособленных для) ингаляционного введения, фармацевтическая композиция может, например, представлять собой сухую порошкообразную ингаляционную композицию. Сухой порошок содержит тонкоизмельченное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, необязательно вместе с тонкоизмельченным фармацевтически приемлемым носителем, который предпочтительно содержится и может представлять собой один или большее количество материалов, известных в качестве носителей в сухих порошкообразных ингаляционных композициях, например сахариды, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и гидроксисахара, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит. Особенно предпочтительным носителем является лактоза, предпочтительно в форме моногидрата.
Для использования в ингаляционных устройствах для сухих порошков сухой порошок может находиться в капсулах, изготовленных из желатина или пластмассы, или в блистерах, предпочтительно в разовых дозах соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе с носителем, содержащимся в количестве, достаточном для доведения полной массы порошка, содержащегося в каждой капсуле, до равной от 5 до 50 мг. Альтернативно, сухой порошок может находиться в резервуаре содержащего несколько доз ингаляционного устройства для сухих порошков. Для использования в ингаляторе или устройстве для вдувания капсулы и картриджи, например, изготовленные из желатина, или блистеры, изготовленные, например, из многослойной алюминиевой фольги, можно изготовить так, чтобы они содержали порошкообразную смесь соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, предпочтительно лактоза. Для этого соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, надлежащим образом микронизируют, чтобы ингаляцию в основном всех соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в легкие после введения сухого порошкообразного препарата, поэтому соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, должно обладать частицами со средним размером, равным менее 100 мкм, желательно менее 20 мкм и предпочтительно находящимся в диапазоне от 1 до 10 мкм (значение Ό50, например, измеренное с помощью дифракции лазерного излучения). Твердый носитель, если он содержится, обычно обладает частицами с максимальным диаметром, равным 300 мкм, предпочтительно 200 мкм, и обычно обладает частицами со средним диаметром, равным от 40 до 100 мкм, предпочтительно от 50 до 75 мкм. Размер частиц соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и твердого носителя, если он содержится в сухих порошкообразных композициях, можно уменьшить до желательного значения по обычным методикам, например путем размола в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибрационной мельнице, путем микроосаждения, распылительной сушки или перекристаллизации из надкритических сред.
Если форма композиции для ингаляции представляет собой тонкоизмельченное вещество, то устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, способное подавать сухой порошок из капсулы или блистерной упаковки, содержащей разовую дозу сухого порошка, или содержащее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка. Такие устройства для ингаляции сухого порошка известны в данной области техники. Примерами, которые можно отметить, являются, Сус1ойа1ст®, Э^кк-бсг®. КоЩбЕк®. ТигЪоНа1сг®. Νονοΐί/сг®. Еа8уйа1сг®, 1с1ка1сг®. СНскЪа1сг® или устройства для ингаляции сухого порошка, раскрытые в ЕР 0505321, ЕР 407028, ЕР 650410, ЕР 691865 или ЕР 725725 (иИтаМст®).
Препараты для ингаляции распылением можно приготовить с использованием водного разбавителя
- 57 023212 путем добавления таких агентов, как кислота или щелочь, буферные соли, агенты, обеспечивающие изотоничность, или противомикробные средства. Их можно стерилизовать фильтрованием или нагреванием в автоклаве. Подходящие технологии для введения такого типа известны в данной области техники. В качестве примера следует отметить технологию МуЩс® (см., например, И8 6397838, И8 6454193 и И8 6302331).
Предпочтительными разовыми дозированными препаратами являются содержащие фармацевтически эффективную дозу, указанную выше, или подходящую часть дозы активного ингредиента. Таким образом, в случае препаратов, предназначенных для доставки с помощью мерных дозирующих аэрозольных устройств, одно срабатывание аэрозольного устройства может доставить половину терапевтически эффективного количества, так что для доставки терапевтически эффективной дозы необходимы два срабатывания.
В сухой порошкообразной ингаляционной композиции соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может, например, составлять от примерно 0,1 до примерно 70% (например, от примерно 1 до примерно 50%, например, от примерно 5 до примерно 40%, например, от примерно 20 до примерно 30%) в пересчете на массу композиции.
В случае назального введения предпочтительными препаратами являются, например, спреи и растворы, использующиеся в виде капель. Назальные спреи или назальные капли можно приготовить с использованием водных или неводных разбавителей с добавлением или без добавление агентов, таких как загущающие агенты, буферные соли или кислоты или щелочи для регулирования рН, агенты, обеспечивающие изотоничность, консерванты или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции, пригодные для наружного местного введения.
Наружное местное введение означает местное введение на наружную часть тела (т. е. исключая, например, легкие или рот, но включая губы или глаз). Наружное местное введение (например, через кожу/чрескожное), например, можно проводить на части кожи, пораженные кожным заболеванием, таким как, например, атопический дерматит или псориаз или восприимчивые к нему.
В случае наружного местного введения (т. е. через кожу/чрескожного) подходящими фармацевтическими препаратами являются, например, мази, кремы (обычно фармацевтическая композиция типа масло-в-воде или вода-в-масле, обычно эмульсия), лосьоны, пасты, гели, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, масла, спреи и пластыри (например, но не ограничиваясь только ими, чрескожные терапевтические системы).
В случае наружного местного введения фармацевтической композиции, например мази композиции или типа масло-в-воде или вода-в-масле, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно содержится в количестве, равном от 0,05 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 5%, более предпочтительно от 0,1 до 3%, еще более предпочтительно от 0,5 до примерно 2,5 мас.% в пересчете на массу композиции (мас./мас).
Наружное местное введение (например, в глаза) можно, например, проводить в глаз, пораженный заболеванием глаз, таким как, например, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит, восприимчивый к нему.
Примерами, которые можно отметить в связи с фармацевтическими препаратами, предназначенными для гзаз, являются глазные ванночки или глазные лосьоны, вставки в глаза, глазные мази, глазные спреи, глазные капли, препараты для внутриглазного введения [например, введение в стекловидное тело, внутриглазная инъекция] и мази для век.
Фармацевтические композиции для перорального или парентерального введения.
Для парентеральных путей введения, таких как, например, внутривенное, подкожное или внутримышечное введение, предпочтительно используют растворы (например, но не ограничиваясь только ими, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводить по методикам инъекции или вливания.
Фармацевтическая композиция, пригодная для парентерального (например, внутривенного, подкожного или внутримышечного) введения, может представлять собой раствор или суспензию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в стерильном парентерально приемлемом носителе (например, в стерильной воде) или парентерально приемлемом масле. Альтернативно, раствор можно лиофилизировать. Лиофилизированную фармацевтическую композицию, пригодную для парентерального введения, для использования непосредственно перед введением необязательно можно восстановить подходящим растворителем, например стерильной водой или стерильным парентерально приемлемым водным раствором.
Пероральное введение не является предпочтительным, как указано выше. Однако, фармацевтическая композиция для перорального введения может быть жидкой или твердой; например она может представлять собой сироп, суспензию или эмульсию; она также может представлять собой, например, таблетку, таблетку с покрытием (драже), пилюлю, пакетик, капсулу (каплету) или находиться в форме гранул.
Жидкий препарат необязательно может представлять собой суспензию или раствор соединения,
- 58 023212 предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом жидком носителе, например водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Кроме того, препарат может содержать суспендирующий агент, консервант, вкусовую добавку и/или окрашивающий агент.
Фармацевтическая композиция для перорального введения, представляющая собой таблетку, хотя и не является предпочтительной, может содержать одно или большее количество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, носители и/или инертные наполнители), пригодные для приготовления композиций для таблетки. Носитель может, например, представлять собой или включать лактозу, целлюлозу или маннит. Таблетка также может включать или содержать вместо них один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, например связующее, смазывающий агент и/или разрыхлитель для таблетки.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для перорального или парентерального введения, предпочтительно содержат соединение или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в полном количестве, составляющем от 0,1 до 99,9%, более предпочтительно от 5 до 95%, более предпочтительно от 20 до 80 мас.% в пересчете на массу композиции (мас./мас).
Обычно в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно использовать любые вспомогательные вещества, для которых известно, что они пригодны для приготовления конкретной фармацевтической композиции. Их примеры включают, но не ограничиваются только ими, растворители, инертные наполнители, диспергирующие средства, эмульгаторы, солюбилизаторы, гелеобразователи, основы для мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие, загустители, комплексообразующие агенты, разрыхляющие агенты, буферы, стимуляторы проницаемости, полимеры, смазывающие вещества, агенты для нанесения покрытий, пропелленты, агенты, регулирующие тоничность, поверхностно-активные вещества, краситель, ароматизаторы, подсластители и красители. Предпочтительно использовать вспомогательные вещества такого типа, который является подходящим для необходимого препарата и необходимого пути введения.
Фармацевтические композиции/препараты можно приготовить по методикам, известным специалисту в данной области техники, например по методикам растворения, смешивания, гранулирования, изготовления драже, отмучивания, эмульгирования, капсулирования, включения и лиофилизации.
Дозировки.
Обычно фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить, чтобы доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, находилась в диапазоне, обычном для ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4.
Фармацевтически приемлемые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в суточной дозе (для взрослого пациента), составляющей, например: пероральная или парентеральная доза равна от 0,01 до 250 мг/сутки, предпочтительно от 0,05 до 100 мг/сутки, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг/сутки, или назальная или ингаляционная доза равна от 0,001 до 30 мг/сутки, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/сутки, более предпочтительно от 0,1 до 4 мг/сутки соединения, предлагаемого в настоящем изобретении в пересчете на свободное соединение (несольватированная, негидратированная, несолевая форма соединения).
В связи с этим следует отметить, что доза зависит, например, от конкретного использующегося соединения, подвергающегося лечению вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты подвергающегося лечению субъекта, пути и времени введения, скорости выведения, тяжести подвергающегося лечению заболевания и комбинации лекарственных средств.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде одной дозы в сутки или в виде множества разделенных доз, например от 2 до 4 доз в сутки. Разовая дозированная форма фармацевтической композиции может содержать в случае ингаляционного введения например, от 0,001 до 10 мг, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг, более предпочтительно от 0,1 до 4 мг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Введение фармацевтической композиции в виде одной дозы в сутки является предпочтительным.
Комбинации.
В зависимости от конкретного заболевания, которое лечат или предупреждают, вместе с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, необязательно можно вводить дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предупреждения этого заболевания.
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводят совместно по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты в2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоа- 59 023212 гулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса.
В этом контексте терапевтическое средство включает кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты β2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМО-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса в виде свободных соединений, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых производных (например, но не ограничиваясь только ими, сложноэфирные производные, Ν-оксиды и т. п.), их сольваты (гидраты) и стереоизомеры соединений, солей, производных и сольватов.
Совместное введение по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты (2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМО-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, можно проводить в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
Фиксированная комбинация определяется как комбинация, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство, предназначенные для совместного введения, содержатся в одной разовой дозе или в одном объекте. Одним примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство содержатся в смеси, предназначенной для одновременного введения. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое соединение содержатся в одной разовой дозе в несмешанном виде.
Нефиксированная комбинация или набор компонентов определяется как комбинация, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство содержатся более чем в одной разовой дозе. В нефиксированной комбинации или наборе компонентов соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое соединение содержатся в виде отдельных препаратов. Они могут быть упакованы и представлены совместно в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для совместного, последовательного или раздельного применения в комбинированной терапии. В случае последовательного или раздельного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить до или после введения терапевтического средства.
Последовательное введение включает непродолжительный период времени между введениями соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства или наоборот (например, период времени, который необходим для проглатывания одной таблетки после другой).
Раздельное введение включает более продолжительные периоды времени между введениями соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят, когда терапевтическое средство (или наоборот) уже оказало терапевтическое воздействие на подвергающегося лечению пациента.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения совместное введение по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты (А-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМО-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, приводит к терапевтическому эффекту, который больше суммы терапевтических эффектов, которые обеспечиваются в случае, когда соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или соответственно терапевтическое средство вводят по отдельности.
Типы препаратов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства в нефиксированной комбинации или в наборе компонентов могут быть одинаковыми, т. е. и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство приготовлены в виде отдель- 60 023212 ных таблеток или капсул или могут быть разными, т. е. приготовлены в виде разных вводимых форм, например соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, приготовлено в виде порошка, раствора или суспензии, применимого для ингаляционного введения, и терапевтическое средство приготовлено в виде таблетки или капсулы, применимой для перорального введения.
Соответственно настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, представленной в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации, или набору компонентов, включающему по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты (2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), агонист (2-адренорецептора и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и вилантерол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и олодатерол и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью салбутамола является салбутамолсульфат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью милветерола является милветеролгидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью кармотерола является кармотеролгидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью салметерола является салметерол ксинафоат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью формотерола является моногидрат формотеролгемифумарата. В другом предпочтительном варианте осуществления стереоизомером формотерола является К,К-формотерол. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью К,К-формотерола является К,Кформотерол-Ь-тартрат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью вилантерола является вилантеролтрифенатат (трифенилацетат). В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью вилантерола является вилантерол-αфенилциннамат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью олодатерола является олодатеролгидрохлорид.
Предпочтительно, если агонистом (Г-адренорецептора является агонист (2-адренорецептора длительного действия; в этом отношении особенно предпочтительными являются агонисты β2адренорецептора, оказывающие терапевтическое воздействие в течение 12-24 ч. Кроме того, агонист ( 2адренорецептора является предпочтительным для ингаляционного введения, для проводимого один раз в сутки введения и для одновременного ингаляционного введения.
Предпочтительно, если комбинация, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и агонист ( 2-адренорецептора, предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и будезонид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и флутиказон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и беклометазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и мометазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и триамцинолонацетонид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и циклезонид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 61 023212
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным флутиказона является флутиказон-17-пропионат.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным флутиказона является флутиказон-17-фуроат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным беклометазона является беклометазон-17,21-дипропионат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным мометазона является мометазонфуроат.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кортикостероид, предпочтительно предназначена для лечения и профилактики бронхиальной астмы, ХОЗЛ, аллергического ринита или заболевания кожи, такого как, например, атопический дерматит. Предпочтительно, если кортикостероид используют для наружного местного, назального или ингаляционного введения; в некоторых случаях кортикостероид также можно использовать перорально.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретений, и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ипратропийбромид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и даротропийбромид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления стереоизомером гликопирронийбромида является (К,К)-гликопирронийбромид. В предпочтительном варианте осуществления тиотропийбромид используют в форме его моногидрата.
Предпочтительно, если антихолинергетик используется для ингаляционного введения. Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антихолинергетик, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), антагонист рецептора Н1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и азеластин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и олопатадин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лоратадин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дезлоратадин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и цетиризин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью азеластина является азеластингидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью олапатадина является олапатадингидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью цетиризина является цетиризиндигидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления стереоизомером цетиризина является левоцетиридин. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью левоцетиридина является левоцетиридиндигидрохлорид.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антагонист рецептора Н1, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики аллергического ринита.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), антагонист лейкотриенового рецептора и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и монтелукаст, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пранлукаст, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и зафирлукаст и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью монтелукаста является монтелукаст-натрий. В другом предпочтительном варианте осуществления пранлукаст исполь- 62 023212 зуют в форме его моногидрата.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антагонист лейкотриенового рецептора, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор 5-липоксигеназы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и зилеутон и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ингибитор 5липоксигеназы, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), антагонист эндотелина и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и босентан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и амбрисентан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и атрасентан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дарусентан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и клазосентан, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и авосентан, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления босентан используют в форме его моногидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью клазосентана является динатриевая соль клазосентана. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями атрасентана являются атрасентангидрохлорид или натриевая соль атрасентана. В другом предпочтительном варианте осуществления используют К-энантиомер атрасентана. В другом предпочтительном варианте осуществления используют δ-энантиомер дарусентана.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антагонист эндотелина, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики легочной гипертензии и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), простациклин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном альтернативном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и илопрост, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и эпопростенол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и трипростинил и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и простациклин, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики легочной гипертензии.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), блокатор кальциевых каналов и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном альтернативном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и амлодипин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и нифедипин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дилтиазем, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и верапамил, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фелодипин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), бета-блокатор и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бисопролол, соединение, предлагаемое в настоя- 63 023212 щем изобретении, и небиволол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и метопролол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и карведилол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и атенолол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и надолол и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор фосфодиэстеразы типа 4 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и рофлумиласт, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и рофлумиласт Ν-оксид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и апремиласт, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и оглемиласт и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительный ингибитор РЭЕ4, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики легочной гипертензии и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и силденафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и варденафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и тадалафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и уденафил, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аванафил и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями силденафила являются силденафилгемицитрат, силденафилцитрат и силденафилмезилат; особенно предпочтительным является силденафилцитрат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями варденафила являются варденафилгидрохлорид или варденафилдигидрохлорид. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью аванафила является аванафилбезилат.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительный ингибитор РЭЕ5, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики легочной гипертензии и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), активатор/стимулятор гуанилатциклазы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ВАУ63-2521 (риоцикват), или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и атацикват и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), тетрагидробиоптерин производное тетрагидробиоптерина и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и (6К)Ь-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и (6К,§)5,6,7,8-тетрагидробиоптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 1',2'-диацетил5,6,7,8-тетрагидробиоптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и сепиаптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 6-метил-5,6,7,8-тетрагидроптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 6-гидроксиметил-5,6,7,8-тетрагидроптерин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 6-фенил-5,6,7,8-тетрагидроптерин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным (6К)-Ьэритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерина является (6К)-Ь-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптериндигидро- 64 023212 хлорид.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор НМО-СоА редуктазы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ловастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и правастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и симвастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аторвастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и флувастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и росувастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и питавастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бервастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и далвастатин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и гленвастатин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями правастатина являются калиевая, литиевая, натриевая и полукальциевая соль правастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью правастатина является натриевая соль правастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью симвастатина является натриевая соль симвастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями аторвастатин являются калиевая, натриевая и полукальциевая соль аторвастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью аторвастатина является полукальциевая соль аторвастатина. В качестве примера гидрата аторвастатина можно отметить тригидрат и полугидрат полукальциевой соли аторвастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью флувастатина является натриевая соль флувастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями росувастатина являются калиевая, литиевая, натриевая, полумагниевая и полукальциевая соль росувастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью росувастатина является полукальциевая соль росувастатина. Другой особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью росувастатина является натриевая соль росувастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями питавастатина являются калиевая, натриевая и полукальциевая соль питавастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью питавастатина является полукальциевая соль питавастатина.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ингибитор НМОСоА редуктазы, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), легочный сурфактант и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лусупултид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и поракант альфа, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и синапултид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и беракант, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бовакант, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и колфосцерилпальмитат, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и сурфактант-ТА, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и калфактант и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и легочный сурфактант, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы или ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), антибиотик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и амоксициллин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ампициллин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и левофлоксацин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кларитромицин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ципрофлоксацин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и телитромицин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и азитромицин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 65 023212
В предпочтительном варианте осуществления амоксициллин используют в форме его тригидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления ампициллин используют в форме его тригидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ампициллина является ампициллин-натрий. В другом предпочтительном варианте осуществления левофлоксацин используют в форме его полугидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ципрофлоксацина является моногидрат ципрофлоксацингидрохлорида. В другом предпочтительном варианте осуществления азитромицин используют в форме его моногидрата.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антибиотик, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики обострений, связанных с бронхиальной астмой и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), антикоагулянт и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и клопидогрел, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и эноксапарин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и цилостазол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и надропарин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и варфарин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и абциксимаб и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), диуретик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фуросемид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и буметанид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и торсемид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и диуретик, предпочтительно предназначена для лечения и профилактики муковисцидоза.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), пирфенидон и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пирфенидон и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пирфенидон, предпочтительно предназначена для лечения и профилактики фиброза легких.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), гликозид дигиталиса и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дигоксин или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дигитоксин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), кортикостероид, агонист в2-адренорецептора и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и формотерол, соединение,
- 66 023212 предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолон и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолон и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и вилантерол или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и олодатерол и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), агонист (Т-адренорецептора, антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и ипратропийбромид, соедине- 67 023212 ние, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и ипратропийбромид или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и даротропийбромид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении), кортикостероид, антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и ипратропийбромид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и даротропийбромид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Указанные выше тройные комбинации предпочтительно можно использовать для лечения или профилактики бронхиальной астмы или ХОЗЛ.
Типичные комбинации, в частности, предназначенные для наружного местного введения (например, для борьбы с атопическим дерматитом или псориазом), могут включать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и иммуносупрессант, например ингибитор кальциневрина, такой как пимекролимус или такролимус.
Поэтому в другом предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль), иммуносупрессант и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбина- 68 023212 ция, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пимекролимус, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и такролимус, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и метотрексат, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аскомицин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и циклоспорин А и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Предназначенный для наружного местного введения иммуносупрессант можно вводить или он применим для введения в композиции для наружного местного введения отдельно от соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (нефиксированная комбинация или набор компонентов), или он может содержаться вместе с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, в объединенной в композиции для наружного местного введения (фиксированная комбинация). В предпочтительном варианте осуществления композиция для наружного местного введения представляет собой крем, содержащий пимекролимус в концентрации, равной примерно 1% мас./мас. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция для наружного местного введения представляет собой мазь, содержащую такролимус в концентрации, равной от примерно 0,03% до примерно 0,1% мас./мас.
Другие комбинации, предназначенные для наружного местного введения, в частности для лечения или профилактики атопического дерматита и псориаза, могут включать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кортикостероид. Кроме комбинаций, содержащих кортикостероид, отмеченных выше, можно использовать указанные ниже комбинации, содержащие кортикостероид1.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и преднизолон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дексаметазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бетаметазон или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и гидрокортизон и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные выше кортикостероиды используют в виде сложного эфира, такого как, например, преднизолонвалерат-ацетат, гидрокортизонбутират, гидрокортизонацетат, дексаметазонвалерат, дексаметазонпропионат, дексаметазондипропионат, бетаметазонбутират-пропионат или преднизолонвалерат-ацетат.
Другие комбинации для наружного местного применения, в частности для лечения псориаза, могут включать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аналог витамина Ό.
Поэтому в другом предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое является одним из примеров, приведенных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль), аналог витамина Ό и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кальцитриол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кальципотриол или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и такальцитол и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В случае, если оба (или все) компонента комбинации - соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, а также терапевтическое средство (средства) - оба (или все) применимы для ингаляционного введения, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является одновременное ингаляционное введение обоих (или всех) компонентов комбинации путем использования ингаляционного устройства, предназначенного для введения комбинации. Такое ингаляционное устройство, предназначенное для введения комбинации, может содержать объединенную фармацевтическую композицию, предназначенную для одновременного ингаляционного введения, композиция содержит оба (или все) отдельные соединения конкретной комбинации.
Альтернативно, ингаляционное устройство, предназначенное для введения комбинации, может быть таким, что отдельные соединения конкретной комбинации вводятся одновременно, но хранятся по отдельности (или полностью или частично разделенными в случае тройной комбинации), например в отдельных фармацевтических композициях.
В случае нефиксированных комбинаций или набора компонентов, содержащих по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты β2адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5- 69 023212 липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство можно вводить одним и тем же путем, например без наложения ограничений, путем ингаляции (или наружного местного) или разными путями, например без наложения ограничений, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно, например, вводить путем ингаляции и терапевтическое средство можно вводить перорально.
В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты в2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а также доза терапевтического средства находится в диапазоне, обычном для монотерапии, с учетом отдельных воздействий, которые оказывают взаимное позитивное влияние и усиление, представляется более вероятным уменьшение соответствующих доз в случае совместного введения соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства.
В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и по меньшей мере одного терапевтического соединения, выбранного из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты в2-адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов одна разовая доза соответствующей фармацевтической композиции/препарата может содержать в случае перорального или парентерального введения от 0,01 до 250 мг, предпочтительно от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг, или в случае назального или ингаляционного введения от 0,001 до 10 мг, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг, более предпочтительно от 0,1 до 4 мг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 500 мг терапевтического средства в зависимости от использующегося терапевтического средства, подвергающегося лечению заболевания и выбранного пути введения. Предпочтительно, если по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно терапевтическое средство содержатся в фармацевтических композициях/препаратах в массовом соотношении, составляющем от 1000:1 до 1:1000, более предпочтительно в массовом соотношении, составляющем от 100:1 до 1:100, еще более предпочтительно в массовом соотношении, составляющем от 25:1 до 1:25.
Биологические исследования.
Методика исследования ингибирования активности ΡΌΕ4.
РЭЕ4В1 (СВ № Ь20966) получен в качестве подарка от РгоГ. М. Сопй (ВЮпГогй ИптуегкИу, ИВА). Его амплифицируют из оригинальной плазмиды (рСМУ5) с помощью полимеразной цепной реакции с использованием праймеров КЬ18 (5'-САСАСАТССТААСАССССАТ-3') и КЬ10 (5'АСАСССССАТТАТСТАТССАС-3') и клонируют в вектор рСК-Вас (1пуйгодеп, Сгошпдеп, ЫЬ).
Рекомбинантный бакуловирус получают с помощью гомологичной рекомбинации в клетках δΡ9 насекомых. Плазмиды экспрессии трансфицируют совместно с Васи1о-Со1й ДНК (РЬагтшдеп, НатЬигд) по стандартной методике (РЬагттдеп, НатЬигд). Надосадочные жидкости рекомбинантного вируса, не содержащие вируса VI, выбирают по методикам анализа бляшкообразования. Затем надосадочные жидкости с большим титром вирусов готовят путем трехкратной амплификации. РЭЕ4В1 экспрессируют в клетки δΡ21 путем инфицирования 2x10 клеток/мл при множественности заражения, равной от 1 до 10 в бессывороточной среде Пъес! Ехрге88 δΓ9-δ2 (РАА, РаксЫпд, ΛυδΙτίη). Клетки выращивают при 28°С в течение 48-72 ч и затем их таблетируют в течение 5-10 мин при 1000х§ и 4°С.
Клетки насекомых δΡ21 повторно суспендируют при концентрации, равной примерно 10 клеток/мл, в охлажденном льдом (4°С) буфере для гомогенизации (20 мМ ТП5-НС1 (Тп8 трис(гидроксиметиламинометан)), рН 8,2, содержащем следующие добавки: 140 мМ ЫаС1, 3,8 мМ КС1, 1
- 70 023212 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ МдС12, 10 мМ β-меркаптоэтанол, 2 мМ бензамидин, 0,4 мМ РеГаЬ1оск, 10 мкМ лейпептин, 10 мкМ пепстатин А, 5 мкМ ингибитор трипсина) и разрушают путем обработки ультразвуком. Затем гомогенизат центрифугируют в течение 10 мин при 1000хд и до последующего использования (см. ниже) надосадочную жидкость хранят при -80°С. Содержание белка определяют по методике Брэдфорда (ВюКаб, Митск) с использованием БСА в качестве стандарта.
Активность РОЕВ 1 определяют в 96-луночных планшетах с использованием гранул из силиката иттрия (КРЫ01050, выпускаются фирмой ОЕ Неакксаге) для ПСА (проксимально-сцинтилляционный анализ). На первой стадии активность РОЕ приводит к гидролизу [3Н] цГМФ (субстрат) с образованием [3Н]5'ГМФ. На второй стадии субстрат и продукт различаются после добавления гранул из силиката иттрия ПСА. В действительности, в присутствии сульфат цинка линейный [3Н] 5'ГМФ связывается с гранулами, а циклический [3Н] цГМФ не связывается. Затем близко расположенный связанный [3Н] 5'ГМФ обеспечивает поступление излучения трития к сцинтиллятору, находящемуся внутри гранул, что приводит к измеримому сигналу, тогда как несвязанный и, следовательно, удаленный [3Н] цГМФ не приводит к генерации сигнала. Исследуемый объем равен 100 мкл и он содержит 20 мМ буфер Тгю (рН7,4), 0,1 мг/мл БСА, 5 мМ Мд24, 0,5 мкМ цГМФ (включая примерно 50000 импульсов/мин [3Н]цГМФ в качестве индикатора), 1 мкл соответствующего разведения соединения в диметилсульфоксиде (ДМСО) и количество содержащего РЭЕ5 лизата тромбоцитов (10000хд надосадочная жидкость, см. выше), достаточное для обеспечения превращения 10-20 мас.% цГМФ при указанных условиях проведения эксперимента. Конечная концентрация ДМСО при исследованиях (1 % об./об.) не оказывает существенного влияния на активности исследуемой РОЕ. После предварительной инкубации в течение 5 мин при 37°С реакцию инициируют путем добавления субстрата (цАМФ) и реакционные смеси инкубируют в течение еще 15 мин; затем реакцию останавливают путем добавления гранул СПА (50 мкл). В соответствии с инструкциями изготовителя гранулы СПА предварительно повторно суспендируют в воде, но затем разбавляют 1:3 (об./об.) в воде; разбавленный раствор также содержит 3 мМ ИБМК для обеспечения полного устранения активности РОЕ. После осаждения гранул (>30 мин) МПТ исследуют с помощью имеющихся в продаже устройствах для регистрации люминесценции. Соответствующие значения 1С50 для соединений, характеризующие ингибирование активности РОЕ, определяют по зависимостям концентрация - эффект с помощью нелинейной регрессии.
Для указанных ниже соединений характеристики ингибирования РЭЕ4В1 [измеренные, как -1од1С50 (моль/л)] найдены равными менее 8, от 8 до 9 и более 9. Номера соединений соответствуют номерам примеров.
Характеристики ингибирования ΡΌΕ4Β1 [измеренные, как -1о£1Суо (моль/л)
менее 8 от 8 до 9 более 9
Примеры 14, 19, 24, 25, 26,31, 33, 34, 36,37,38, 40,41,42, 59 Примеры 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23,27, 30,32,35,39,43,44, 45, 46,47, 48, 49, 55,56, 57, 58 Примеры 4, 8, 28, 29, 50, 51, 52, 53, 54
Методика исследования ингибирования активности РЭЕ5.
В качестве источника РЭЕ5 человека используют тромбоциты. Для этого 150 мл свежей крови, взятой от доноров-людей, защищенной от свертывания цитратом [конечная концентрация 0,3% (мас./об.)], центрифугируют при 200 д в течение 10 мин и получают так называемую обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП) в виде надосадочной жидкости. 1/10 Объема раствора АСЭ (85 мМ Ыа3-цитрата, 111 мМ Ό-глюкозы, 71 мМ лимонной кислоты, рН 4,4) добавляют к 9/10 объема ОТП. После центрифугирования (1400 д, 10 мин) таблетку клеток повторно суспендируют в 3 мл буфера для гомогенизации (ЫаС1 140 мМ, КС1 3,8 мМ, ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота) 1 мМ, МдС12 1 мМ, Тп8-НС1) 20 мМ, бетамеркаптоэтанола 1 мМ, рН 8,2) с добавлением смеси ингибитора протеазы и получают конечные концентрации, составляющие 0,5 мМ РеГаЬ1оск (Коске), 10 мкМ лейпептина, 5 мкМ ингибитора трипсина, 2 мМ бензамидина и 10 мкМ пепстатина А. Суспензию обрабатывают ультразвуком и затем центрифугируют в течение 15 мин при 10000 д. Полученную надосадочную жидкость (лизат тромбоцитов) используют для исследования ферментов.
Активность РЭЕ5 определяют в 96-луночных планшетах с использованием гранул из силиката иттрия (КРЫ01050, выпускаются фирмой ОЕ Неакксаге) для ПСА (проксимально-сцинтилляционный анализ). На первой стадии активность РОЕ приводит к гидролизу [3Н] цГМФ (субстрат) с образованием [3Н] 5'ГМФ. На второй стадии субстрат и продукт различаются после добавления гранул из силиката иттрия ПСА. В действительности, в присутствии сульфат цинка линейный [3Н] 5'ГМФ связывается с гранулами, а циклический [3Н] цГМФ не связывается. Затем близко расположенный связанный [3Н] 5'ГМФ обеспечивает поступление излучения трития к сцинтиллятору, находящемуся внутри гранул, что приводит к измеримому сигналу, тогда как несвязанный и, следовательно, удаленный [3Н] цГМФ не приводит к генерации сигнала. Исследуемый объем равен 100 мкл и он содержит 20 мМ буфер Тгю (рН 7,4), 0,1 мг БСА (бычий сывороточный альбумин)/мл, 5 мМ Мд24, 1 мкМ мотапизон (ингибитор РЭЕ3), 10 нМ ингибитор РЭЕ2 2-(3,4-диметоксибензил)-7-[(1К,2К)-2-гидрокси-1-(2-фенилэтил)пропил]-5-метилими- 71 023212 дазо[5,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она, 0,5 мкМ цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат) (включая примерно 50000 импульсов/мин [3Н]цГМФ в качестве индикатора), 1 мкл соответствующего разведения соединения в диметилсульфоксиде (ДМСО) и количество содержащего РЭЕ5 лизата тромбоцитов (10000хд надосадочная жидкость, см. выше), достаточное для обеспечения превращения 10-20 мас.% цГМФ при указанных условиях проведения эксперимента. Исследуемый объем равен 100 мкл и включает 20 мМ буфер Тпк (рН 7,4), 0,1 мг/мл БСА, 5 мМ Мд2+, 0,5 мкМ цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) (включая [3Н] цАМФ с активностью примерно 50000 импульсов/мин), 1 мкл соответствующего разведения вещества в ДМСО и количество рекомбинантного РЭЕ (полученная при 1000хд надосадочная жидкость, см. выше), достаточного для обеспечения превращения 10-20% цАМФ в указанных условиях проведения эксперимента. Конечная концентрация ДМСО при исследованиях (1 % об./об.) не оказывает существенного влияния на активности исследуемой РОЕ. После предварительной инкубации в течение 5 мин при 37°С реакцию инициируют путем добавления субстрата (цАМФ), и реакционные смеси инкубируют в течение еще 15 мин; затем реакцию останавливают путем добавления гранул СПА (50 мкл). В соответствии с инструкциями изготовителя гранулы СПА предварительно повторно суспендируют в воде, но затем разбавляют 1:3 (об./об.) в воде; разбавленный раствор также содержит 3 мМ 8метоксиметил-3-изобутил-1-метилксантин (ИБМК) для обеспечения полного устранения активности РОЕ. После осаждения гранул (>30 мин) МПТ исследуют с помощью имеющихся в продаже устройствах для регистрации люминесценции. Соответствующие значения 1С50 для соединений, характеризующие ингибирование активности РОЕ, определяют по зависимостям концентрация-эффект с помощью нелинейной регрессии.
Для указанных ниже соединений характеристики ингибирования РЭЕ5А (измеренные как -1од1С50 (моль/л)) найдены равными менее 7, от 7 до 8 и более 8. Номера соединений соответствуют номерам примеров.
Характеристики ингибирования ΡΌΕ5Α, измеренные, как—ΙοβΙΟίο (моль/л)
менее 7 от 7 до 8 более 8
Примеры 10, 13, 16, 17, 18, 23, 51, 52, 53, 54, 56, 58 Примеры 4, 5, 6, 8, 9, 12, 21,22,33,34, 42,43,50, 55, 57, Примеры 1, 2, 3, 7, 11, 14, 15, 19, 20, 24,25,26, 27, 28,29, 30,31,32,35, 36, 37,38,39, 40,41,44, 45, 46, 47, 48,49, 59
Исследование ш νί\Ό. Модель индуцируемого посредством ЛПС воспаления легких у крыс (методика А).
Введение
Воздействие на крыс аэрозоля липополисахарида (ЛПС) приводит к воспалению легких, преимущественно нейтрофильному, которое можно исследовать с помощью бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Модели с использованием вызванного ЛПС воспаления легких являются надежными и их обычно используют для оценки исследуемых соединений, модулирующих немедленный иммунный ответ. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 вводят путем внутритрахеального вдувания сухого порошка за 2 ч до введения крысам ЛПС только в нос. Противовоспалительную активность ингибиторов фосфодиэстеразы оценивают на основании полного содержания легочных лейкоцитов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже через 16ч после введения ЛПС.
Материалы и методики.
Животные.
Используют самцов крыс Ьргацие Эат1еу массой 240-300 г. Крыс доставляют за 1 неделю до проведения экспериментов и им обеспечивают свободный доступ к воде и корму.
Внутритрахеальное вдувание сухого порошка.
Смешивание соединения.
Исследуемое соединение в кристаллическом и микронизированном состоянии смешивают с лактозой для ингаляции в количестве 10 мг/кг (респитоза® §ν003, ^МV 1п1егпаЕопа1, №Шег1апб5). Респитозу® и исследуемое соединение переносят в пробирки объемом 12 мл и смешивают в течение 10 мин. Серийные разведения готовят из этой исходной смеси.
Методика вдувания соединения.
Для вдувания исследуемого соединения используют устройство, включающее катетер АЬЬоса(Н®-Т (180x51 мм), одноходовой запорный кран и шприц объемом 5 мл. Отвешенные смеси исследуемого соединения вводят непосредственно в запорные краны. Введение трубки крысам проводят на глаз и при кратковременной анестезии галотаном.
Дозирование соединения.
Вводимая доза смешанного материала равна 10 мг/кг. Ожидаемые потери материала в устройстве составляют 25%, поэтому используют отвешенную дозу, равную 12,5 мг/кг. За день до проведения эксперимента регистрируют массы тела крыс и среднюю массу тела используют для расчета дозы смеси, вводимой одной крысе. Животным вводят ЛПС и контрольным животным, которым не вводили ЛПС, дают не содержащий лекарственного средства респитозу® в качестве плацебо. Смеси исследуемых соединений и респитозу® вводят за 2 ч до введения ЛПС.
- 72 023212
Введение ЛПС.
Находящихся в клетках в сознании животных присоединяют к системе ввода только в нос (СК есцпртеШ 8А, Таппау, 8\\й/ег1ап6) и им вводят аэрозоль ЛПС в течение 30 мин. Содержащий ЛПС аэрозоль готовят с помощью приводимого в действие сжатым воздухом устройства для ввода лекарственных средств типа небулайзер (ОСТиКИО Меб1/т1ес1ийк СтЬН, Сегтапу). Раствор ЛПС (Е. сой, серотип 055В5, Агй#Ь2880, Ьо1#114К4103, 8|дта-А16г1сй; 0,15 мг/мл, разбавленный смесью 0,1% гидроксиламин/ЗФФ забуференный фосфатом физиологический раствор) непрерывно подают шприцевым насосом (20 мл/ч) в устройство типа небулайзер. Аэрозоль диспергируется и направляется в камеру для воздействия путем смешивания со сжатым воздухом. Всем крысам, кроме входящих в группу отрицательного контроля, вводят ЛПС.
Бронхоальвеолярный лаваж.
Через 16 ч после введения ЛПС животных умерщвляют с помощью трапанала (тиопентал, 350 мг/крыса, 2 мл/крыса, внутрибрюшинно) определяют конечные массы тела и проводят БАЛ. Для проведения БАЛ вскрывают трахею и устанавливают канюлю и затем ίη άΐιι осторожно трижды проводят лаваж легких с использованием 4 мл буфера ЗФФ.
Определение полного количества клеток и количества разных клеток.
Определение полного количества лейкоцитов и нейтрофилов в БАЛ проводят с помощью автоматической системы определения количества лейкоцитов (ХТ-20001У, 8увтех, Иог6ег51еб1. Сегтапу).
Анализ данных.
Подавление вызванного ЛПС полного потока клеток и нейтрофилов в легкие рассчитывают в % с использованием среднего значения количества клеток для каждой группы животных, которым вводили соединение, по сравнению со значениями для контрольных групп
влияние на поступление (среднее зиачениеП0ЛуЧавшие соединение * среднее значениеОТрИцательнЫй контроль) хЮО -
клеток [%] = (среднее значениепОложительный контроль · среднее значеянеотрнцательный контроль·) 100
Статистический анализ проводят для первичных данных по количеству клеток с использованием односторонней АИОУА и критерия множественного сравнения после исследования по сравнению с положительным контролем. Для обнаружения резко отклоняющихся значений используют критерий Граббса.
Типичные данные для соединений, исследованных по методике А (номера соединений соответствуют номерам примеров).
Соединения 14, 26 и одно из 24 или 25 при дозе, равной 1 мг/кг, характеризуются уменьшением полного количества клеток, находящимся в диапазоне от 25 до 50%, соответственно уменьшением количества нейтрофилов, находящимся в диапазоне от 25 до 43% по сравнению с группой животных, получавших плацебо.
Исследование ίη νί\Ό: Модель индуцируемого посредством ЛПС воспаления легких у крыс (методика В).
Введение.
Воздействие на крыс аэрозоля липополисахарида (ЛПС) приводит к воспалению легких, преимущественно нейтрофильному, которое можно исследовать с помощью бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Модели с использованием вызванного ЛПС воспаления легких являются надежными и их обычно используют для оценки исследуемых соединений, модулирующих немедленный иммунный ответ. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 вводят путем внутритрахеального вдувания сухого порошка за 1 ч до введения крысам ЛПС только в нос. Противовоспалительную активность ингибиторов фосфодиэстеразы оценивают на основании полного содержания легочных лейкоцитов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже через 4 ч после введения ЛПС.
Материалы и методики.
Животные.
Используют самцов крыс 8ргадие Эа\у1еу массой 250-300 г. Крыс доставляют за 1 неделю до проведения экспериментов и им обеспечивают свободный доступ к воде и корму.
Внутритрахеальная инстилляция соединения.
Приготовление соединения.
Для внутритрахеальной инстилляции исследуемое соединение в кристаллическом и микронизированном состоянии суспендируют в 0,9% ИаС1 (физиологический раствор) (Вгаип, Мекипдеп, Сегтапу) с добавкой 0,02% Т\уееп20 (81дта-А16йсй, 8сЬпе116ог£, Сегтапу). Суспензии исследуемого соединения обрабатывают в ультразвуковой ванне для разрушения агломератов и получения однородных суспензий. Необходимые дозы готовят путем серийных разведений из исходной суспензии, которая приготовлена для введения наибольшей дозы в каждом эксперименте.
Методика инстилляции соединения.
- 73 023212
Суспензию соединения вводят внутритрахеально. Введение трубки проводят на глаз и при кратковременной анестезии изофлураном. Затем суспензию инстиллируют в легкие. Соединение суспензию вводят путем инстилляции жидкости. Поэтому в трахею вводят устройство, включающее катетер, который содержит затупленную канюлю (размер 140, ОкротеТ Ое1пйаи5еп, Оегшапу). Длину катетера подбирают так, чтобы обеспечить разрушение разветвления трахеи. Шприц объемом 1 мл, заполненный суспензией соединения и воздухом, соединяют с устройством, содержащим трубку, через адаптер с насадкой Люэра и все содержимое шприца вводят непосредственно в легкие.
Дозирование соединения.
Вводимый объем суспензии соединения равен 0,5-1 мл/кг. Животным вводят ЛПС и контрольным животным, которым не вводили ЛПС, дают не содержащий лекарственного средства раствор \аСТ'Т\уееп20 в качестве плацебо. Исследуемые соединения и плацебо вводят за 1 ч до введения ЛПС.
Введение ЛПС.
Находящихся в клетках в сознании животных присоединяют к системе ввода только в нос (СК есцнртеп! 8А, Таппау, 8к11/ег1ап6) и им вводят аэрозоль ЛПС в течение 30 мин. Содержащий ЛПС аэрозоль готовят с помощью приводимого в действие сжатым воздухом устройства для ввода лекарственных средств типа небулайзер (1Уп ЬС 8ρηηί 81аг, Ρηγι ОтЬН, 81атЬегд, Оегтапу). Раствор ЛПС (Е. сой, серотип 055В5, Аг1.#Ь2880, Ьо1#Ь048к4126, 81дта-А1бпсй, 3 мг/мл разбавленный с помощью ЗФФ) готовят за 30 мин. Аэрозоль диспергируется и направляется в камеру для воздействия по трубке потоком воздуха со скоростью, равной 600 л/ч. Всем крысам, кроме входящих в группу отрицательного контроля, вводят ЛПС.
Бронхоальвеолярный лаваж.
Через 4 ч после введения ЛПС животных анестезируют изофлураном и умерщвляют путем перелома шейного отдела позвоночника. Проводят БАЛ. Для проведения БАЛ вскрывают трахею и устанавливают канюлю и затем ΐη 5йи осторожно дважды проводят лаваж легких с использованием 5 мл буфера ЗФФ с добавкой 0,5% бычьего сывороточного альбумина (8егуа, ОаппЛскН, Оегтапу).
Определение полного количества клеток и количества разных клеток.
Определение полного количества лейкоцитов и нейтрофилов в БАЛ проводят с помощью автоматической системы определения количества лейкоцитов (ХТ-20001У, 8учпе\, \огбег§1еб1, Оегтапу).
Анализ данных.
Поправку на базовую линию для каждого образца проводят по формуле:
Количество клеток с поправкой на базовую линию=Количество клеток - среднее значение (для отрицательной контрольной группы).
Все последующие расчеты проводят с использованием значений с поправкой на базовую линию.
Влияние соединения на вызванное ЛПС поступление всех клеток и нейтрофилов в легкие рассчитывают в % с использованием среднего значения количества клеток для каждой группы животных, которым вводили соединение, по сравнению со значениями для контрольных групп по формуле
Эффект, % = (Υ-Κ)/Κ*100 где Υ - среднее значение с поправкой на базовую линию количества клеток для группы животных, которым вводили соединение,
К - среднее значение с поправкой на базовую линию количества клеток для группы животных, которым вводили плацебо.
Статистический анализ проводят для первичных данных по количеству клеток с использованием односторонней А\ОУА и критерия множественного сравнения после исследования по сравнению с положительным контролем. Для обнаружения резко отклоняющихся значений используют критерий Граббса.
Типичные данные для соединений, исследованных по методике В (номера соединений соответствуют номерам примеров).
Соединения 14 и 58 при дозе, равной 1 мг/кг, характеризуются уменьшением полного количества клеток, находящимся в диапазоне от 29 до 67%, соответственно уменьшением количества нейтрофилов, находящимся в диапазоне от 29 до 55% по сравнению с группой животных, получавших плацебо.

Claims (18)

1. Соединение формулы (1) в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
- 74 023212
К2 обозначает метоксигруппу,
КЗ обозначает 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 5-этилтиофен-2-ил, 3-метилтиофен-2-ил, 1-этилпиразол3-ил, 2-этилпиразол-4-ил, 4-этил-1,3-оксазол-2-ил, 5-этил-1,3-оксазол-2-ил, 2-этил-1,3-оксазол-4-ил, 2этил-1,3-оксазол-5-ил, 4-метил-1,3-оксазол-5-ил, З-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-З-ил, 4-метил1,3-тиазол-2-ил, 5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 2-метил-1,3-тиазол-4-ил, 2-метил-1,3-тиазол-5-ил, 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3 -метоксипропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3 -пропоксиметил-1,2,4оксадиазол-5-ил, 3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-этил1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 2-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-этил-1,2,3триазол-4-ил, 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1-этил-1Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2Н-тетразол-5-ил, 5-этил2Н-тетразол-2-ил, 1-метоксиметил-1Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил, и
К5 обозначает фенил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4дифторфенил, 2-метокси-4-фторфенил, 2-метокси-5-фторфенил или 2,5-диметоксифенил, или стереоизомер соединения.
2. Соединение формулы (1) по п.1, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2,
К1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
КЗ обозначает 1-этилпиразол-З-ил, 2-этилпиразол-4-ил, 4-этил-1,3-оксазол-2-ил, 5-этил-1,3-оксазол2-ил, 2-этил-1,3-оксазол-4-ил, 2-этил-1,3-оксазол-5-ил, З-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-З-ил, 4метил-1,3-тиазол-2-ил, 5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 2-метил-1,3-тиазол-4-ил, 2-метил-1,3-тиазол-5-ил, 3метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, З-этил-1,2,4оксадиазол-5-ил, 5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метоксиметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил, 3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 2-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1-этил-1,2,3-триазол-4-ил, 1этил-1Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2Н-тетразол-5-ил, 1-метоксиметил-1Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил2Н-тетразол-5-ил, и
К5 обозначает незамещенный фенил, или стереоизомер соединения.
3. Соединение формулы (1) по п.1, в которой А обозначает 8, 8(О) или 8(О)2,
К1 обозначает этоксигруппу,
К2 обозначает метоксигруппу,
КЗ обозначает 5-этил-1,3-оксазол-2-ил, З-этилизоксазол-5-ил, 5-метилизоксазол-З-ил, 2-метил-1,3тиазол-5-ил, 3-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-метилсульфанилметил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1-этил-1Н-тетразол-5-ил, 2-этил-2Н-тетразол5-ил, 1-метоксиметил-1Н-тетразол-5-ил или 2-метоксиметил-2Н-тетразол-5-ил, и
К5 обозначает незамещенный фенил, или стереоизомер соединения.
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этил- 1,3-оксазол-2-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3-этилизоксазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-этил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(4-этил- 1,3-оксазол-2-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-б]пиримидин2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-{4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензоил}пиперидин-4-ил]-1-[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2-й]пиримидин2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-{[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метил}-6-фенилтиено- 75 023212 [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил- 1,3-оксазол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-({3-[(метилсульфанил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)-6фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(5-метил- 1,3-тиазол-2-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(4-метил- 1,3-тиазол-2-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-{4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]бензоил}пиперидин-4-ил]-1-{[3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-6-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил- 1,3-оксазол-4-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[( 1 -этил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[( 1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2,2-диоксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-метил- 1,3-тиазол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3 -этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[( 1 -этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(2К,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(2§,4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-2-оксидо-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6-ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил]-6-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({3-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-[(3 -этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6ил]фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-{[2-(метоксиметил)-2Н-тетразол-5-ил]метил}-6-фенилтиено[3,2ά]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион;
3-[1-({4-[(4аК,10ЬК)-9-этокси-8-метокси-3,4,4а,10Ь-тетрагидро-1Н-тиопирано[4,3-с]изохинолин-6- 76 023212 ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил]-1-{ [ 1 -(метоксиметил)-1Н-тетразол-5-ил]метил}-6-фенилтиено [3,2б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
5. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 3-[1-({4-[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано [4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
6. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 3-[1-({3-[(4аК,10ЪК)-9-этокси-8метокси-3,4,4а,10Ъ-тетрагидро-1Н-тиопирано [4,3-с]изохинолин-6-ил] фенил}карбонил)пиперидин-4-ил] 1-[(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)метил] -6-фенилтиено [3,2-б]пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, включающая соединение формулы (1) или его стереоизомер по любому из пп.1-3 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, включающая соединение формулы (1) по п.4 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, включающая соединение формулы (1) по любому из пп.5 или 6 вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно включающая одно или два терапевтических средства, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетикц, агонисты β2адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно включающая одно или два терапевтических средства, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты β2адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно включающая одно или два терапевтических средства, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты β2адренорецептора, антагонисты рецептора Н1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина Ό, ингибиторы НМС-СоА редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса.
13. Применение соединения формулы (1) или его стереоизомера по любому из пп.1-3 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей.
14. Применение соединения формулы (1) по любому из пп.4-6 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей.
15. Применение по любому из пп.13 или 14, в котором острое или хроническое заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей интерстициальное заболевание легких, фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальную астму, хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией.
16. Применение по п.14, в котором острое или хроническое заболевание дыхательных путей представляет собой бронхиальную астму.
17. Применение по п.14, в котором острое или хроническое заболевание дыхательных путей представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
18. Применение по п.14, в котором острое или хроническое заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей интерстициальное заболевание легких, фиброз легких и муковисцидоз.
EA201200891A 2009-12-18 2010-12-15 ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4,4a,10b-ТЕТРАГИДРО-1H-ТИОПИРАНО[4,3-c]ИЗОХИНОЛИНА EA023212B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179982 2009-12-18
US31555210P 2010-03-19 2010-03-19
PCT/EP2010/069704 WO2011073231A1 (en) 2009-12-18 2010-12-15 3,4,4A,10B-TETRAHYDRO-1H-THIOPYRANO-[4, 3-c] ISOQUINOLINE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200891A1 EA201200891A1 (ru) 2013-01-30
EA023212B1 true EA023212B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=41718903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200891A EA023212B1 (ru) 2009-12-18 2010-12-15 ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4,4a,10b-ТЕТРАГИДРО-1H-ТИОПИРАНО[4,3-c]ИЗОХИНОЛИНА

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9018175B2 (ru)
EP (2) EP2813509B1 (ru)
JP (1) JP5645961B2 (ru)
KR (1) KR20120123313A (ru)
CN (1) CN102652136B (ru)
AR (1) AR079451A1 (ru)
AU (1) AU2010332955B8 (ru)
BR (1) BR112012014058A8 (ru)
CA (1) CA2784013A1 (ru)
CO (1) CO6551705A2 (ru)
DK (1) DK2513119T3 (ru)
EA (1) EA023212B1 (ru)
ES (2) ES2621291T3 (ru)
GE (1) GEP20146105B (ru)
HK (1) HK1174326A1 (ru)
HR (1) HRP20140893T1 (ru)
ME (1) ME01914B (ru)
MX (1) MX2012006696A (ru)
NZ (1) NZ601115A (ru)
PL (1) PL2513119T3 (ru)
PT (1) PT2513119E (ru)
RS (1) RS53544B1 (ru)
SG (2) SG196785A1 (ru)
SI (1) SI2513119T1 (ru)
SM (1) SMT201400185B (ru)
TW (1) TWI468411B (ru)
UA (1) UA107689C2 (ru)
WO (1) WO2011073231A1 (ru)
ZA (1) ZA201204135B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110300432A1 (en) 2010-06-07 2011-12-08 Snyder Shawn W Rechargeable, High-Density Electrochemical Device
RU2013142268A (ru) * 2011-02-17 2015-03-27 Сипла Лимитед Фармацевтическая композиция
EP2721036B1 (en) 2011-06-15 2015-07-22 Takeda GmbH Novel 3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c]isoquinoline compounds
WO2014016548A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2014090990A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Ludwig Aigner Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson's disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson's disease
AU2014211755B2 (en) 2013-02-04 2017-07-06 Grunenthal Gmbh 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as PDE4 inhibitors
ES2638850T3 (es) 2013-02-19 2017-10-24 Pfizer Inc. Compuestos de azabenzimidazol como inhibidores de las isoenzimas de la PDE4 para el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
WO2016020786A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Pfizer Inc. Imidazopyridazine compounds
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006027345A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Altana Pharma Ag Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
DE2047465A1 (de) 1970-09-26 1972-03-30 Farbwerke Hoechst AG, vorm Meister Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt Neue Oxdiazole und Verfahren zu lh rer Herstellung
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
JPH01213284A (ja) 1988-02-22 1989-08-28 Sankyo Co Ltd チエノピリミジン−２，４−ジオン誘導体
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
ATE111364T1 (de) 1989-05-31 1994-09-15 Fisons Plc Medikament und inhalationsvorrichtung dafür.
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
IE67185B1 (en) 1990-02-02 1996-03-06 Fisons Plc Propellant compositions
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
JPH05505824A (ja) 1990-03-23 1993-08-26 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー 所定投与量エアロゾル製剤の製造のための可溶性弗素界面活性剤の使用
ATE114112T1 (de) 1990-10-18 1994-12-15 Minnesota Mining & Mfg Aerosolzubereitung, die beclometason 17,21- dipropionat enthält.
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
GB9213874D0 (en) 1992-06-30 1992-08-12 Fisons Plc Process to novel medicament form
GB9306703D0 (en) 1993-03-31 1993-05-26 Fisons Plc Inhalation device
IL111194A (en) 1993-10-08 1998-02-08 Fisons Plc Process for the production of drug patramulations
ES2195189T3 (es) 1996-11-11 2003-12-01 Altana Pharma Ag Benzonaftiridinas como agentes terapeuticos bronquiales.
ES2179490T3 (es) 1997-05-08 2003-01-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de 1,2,4-triazolo(3,4-a)ftalazina sustituidos como ligandos de gaba alfa 5.
AU8106598A (en) 1997-06-03 1998-12-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
CN1150890C (zh) 1998-08-04 2004-05-26 杰格研究股份公司 药用气溶胶制剂
US6397838B1 (en) 1998-12-23 2002-06-04 Battelle Pulmonary Therapeutics, Inc. Pulmonary aerosol delivery device and method
US6454193B1 (en) 1999-04-23 2002-09-24 Battellepharma, Inc. High mass transfer electrosprayer
BR0009993A (pt) 1999-04-23 2002-01-08 Battelle Memorial Institute Pulverizador de aerossol eletrohidrodinâmico direcionalmente controlado, dispositivo para liberar gotìculas de aerossol eletricamente neutras, aparelho para liberar gotìculas de aerossol terapêuticas, processo para liberar gotìculas de aerossol, e, dispositivo para liberar aerossol
ATE312820T1 (de) 1999-10-28 2005-12-15 Trine Pharmaceuticals Inc Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
WO2001094350A1 (en) 2000-06-07 2001-12-13 Almirall Prodesfarma S.A. 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives
AU2001281965A1 (en) 2000-07-14 2002-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Novel 6-phenylphenanthridines
ES2260299T3 (es) 2000-10-09 2006-11-01 3M Innovative Properties Company Formulaciones medicinales en aerosol.
EP1425029A4 (en) 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
US20030216407A1 (en) 2002-01-31 2003-11-20 Pfizer Inc. Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring
GB0202254D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
AU2003253165A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
MXPA06012279A (es) 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
US7838521B2 (en) 2004-09-08 2010-11-23 Nycomed Gmbh 3-oxa-10-aza-phenanthrenes
EP1813603A1 (en) 2004-11-17 2007-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
JP2008532980A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミド置換された６−フェニルフェナントリジン
JP5309131B2 (ja) * 2007-04-23 2013-10-09 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
EP2721036B1 (en) * 2011-06-15 2015-07-22 Takeda GmbH Novel 3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c]isoquinoline compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006027345A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Altana Pharma Ag Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ME01914B (me) 2015-05-20
EP2813509A1 (en) 2014-12-17
US20120289474A1 (en) 2012-11-15
EP2513119A1 (en) 2012-10-24
WO2011073231A1 (en) 2011-06-23
AU2010332955B8 (en) 2015-05-21
TWI468411B (zh) 2015-01-11
SG196785A1 (en) 2014-02-13
CO6551705A2 (es) 2012-10-31
ES2621291T3 (es) 2017-07-03
ZA201204135B (en) 2013-03-27
PL2513119T3 (pl) 2014-11-28
JP2013514308A (ja) 2013-04-25
EP2513119B1 (en) 2014-06-25
AU2010332955B2 (en) 2015-01-22
KR20120123313A (ko) 2012-11-08
ES2505290T3 (es) 2014-10-09
RS53544B1 (en) 2015-02-27
EA201200891A1 (ru) 2013-01-30
NZ601115A (en) 2014-05-30
DK2513119T3 (da) 2014-10-06
BR112012014058A8 (pt) 2018-02-06
AR079451A1 (es) 2012-01-25
CN102652136A (zh) 2012-08-29
SI2513119T1 (sl) 2014-10-30
TW201130851A (en) 2011-09-16
EP2813509B1 (en) 2017-02-01
MX2012006696A (es) 2012-07-17
HRP20140893T1 (hr) 2014-11-07
GEP20146105B (en) 2014-05-27
HK1174326A1 (en) 2013-06-07
UA107689C2 (en) 2015-02-10
SG180824A1 (en) 2012-07-30
JP5645961B2 (ja) 2014-12-24
BR112012014058A2 (pt) 2017-10-24
PT2513119E (pt) 2014-09-05
SMT201400185B (it) 2015-01-15
CN102652136B (zh) 2014-11-26
AU2010332955A1 (en) 2012-08-02
AU2010332955A8 (en) 2015-05-28
CA2784013A1 (en) 2011-06-23
US9018175B2 (en) 2015-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023212B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4,4a,10b-ТЕТРАГИДРО-1H-ТИОПИРАНО[4,3-c]ИЗОХИНОЛИНА
JP5490789B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての新規なフェニルピラジノン
JP6339595B2 (ja) 炎症性障害の治療のための化合物及びその医薬組成物
RU2675105C9 (ru) Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
TW201930301A (zh) 用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物
TW201825458A (zh) Ｔｒｐｖ４拮抗劑
US20160108049A1 (en) Novel Phthalazinone-Pyrrolopyrimidinecarboxamide Derivatives
JP2014517021A5 (ru)
EP2721036B1 (en) Novel 3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c]isoquinoline compounds
TW201305174A (zh) 新穎呔嗪酮－吡咯并嘧啶甲醯胺衍生物
WO2023051495A1 (zh) 异喹啉酮类及喹唑啉酮类化合物及其组合物和用途
TW202237587A (zh) 化合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU