JP5645961B2 - 3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ−[4,3−c]イソキノリン誘導体 - Google Patents
3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ−[4,3−c]イソキノリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5645961B2 JP5645961B2 JP2012543701A JP2012543701A JP5645961B2 JP 5645961 B2 JP5645961 B2 JP 5645961B2 JP 2012543701 A JP2012543701 A JP 2012543701A JP 2012543701 A JP2012543701 A JP 2012543701A JP 5645961 B2 JP5645961 B2 JP 5645961B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- oxadiazol
- compound
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*/C=C/C=C/Cc1cc(N(CC(/N=N/[N+])=N)C(N(C(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)C2=O)=O)c2[s]1 Chemical compound C*/C=C/C=C/Cc1cc(N(CC(/N=N/[N+])=N)C(N(C(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)C2=O)=O)c2[s]1 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
Description
国際特許出願WO2006027345号においては、3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン化合物は、4型ホスホジエステラーゼインヒビターとして記載されている。
目下、以下に非常に詳細に説明する3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン化合物が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1が、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C4−アルコキシであり、かつ
R2が、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
R3は、R4によって置換された5員の複素環式の環であり、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−オキサゾール−5−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、テトラゾール−2−イル又はテトラゾール−5−イルから選択され、その際、
R4は、C1〜C4−アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、エトキシエチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、メチルスルファニルプロピル、エチルスルファニルメチル、プロピルスルファニルメチル又はエチルスルファニルエチルであり、
R5は、非置換のフェニル、R6によって置換されたフェニル又はR6とR7によって置換されたフェニルであり、その際、
R6は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、かつ
R7は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R6及びR7は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成する]の化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1が、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであり、かつ
R2が、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
R3は、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル、5−エチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、3−エチル−チオフェン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、2−エチル−ピラゾール−4−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、3−メチル−イソキサゾール−5−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−エチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、2−エチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メトキシプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−プロポキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−プロピルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチルスルファニルメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エチルスルファニルメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、2−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、5−エチル−2H−テトラゾール−2−イル、5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル、2−エトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メチルスルファニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エチルスルファニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メチルスルファニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル又は2−エチルスルファニルメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、
R5は、非置換のフェニル、R6によって置換されたフェニル又はR6とR7によって置換されたフェニルであり、その際、
R6は、フッ素、メチル又はメトキシであり、かつ
R7は、フッ素、メチル又はメトキシである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1が、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであり、かつ
R2が、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
R3は、1−メチル−ピラゾール−3−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、2−エチル−ピラゾール−4−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、3−メチル−イソキサゾール−5−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−エチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、2−エチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチルスルファニルメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エチルスルファニルメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、2−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル、2−エトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メチルスルファニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エチルスルファニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メチルスルファニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル又は2−エチルスルファニルメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、かつ
R5は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、メトキシ又はエトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、5−エチル−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、2−エチル−ピラゾール−4−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メトキシプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−プロポキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、2−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、5−エチル−2H−テトラゾール−2−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル又は2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、かつ
R5は、フェニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−メトキシ−4−フルオロフェニル、2−メトキシ−5−フルオロフェニル又は2,5−ジメトキシフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、メトキシ又はエトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、1−エチル−ピラゾール−3−イル、2−エチル−ピラゾール−4−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、2−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル又は2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、かつ
R5は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、メトキシ又はエトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、3−メトキシプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル又は2−エチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、
R5は、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−メトキシ−4−フルオロフェニル、2−メトキシ−5−フルオロフェニル又は2,5−ジメトキシフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、メトキシ又はエトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、3−メトキシプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、5−エチル−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、5−t−ブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、3−プロポキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル又は5−エチル−2H−テトラゾール−2−イルであり、かつ
R5は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、エトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル又は3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルであり、
R5は、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−フルオロフェニル、2−メトキシ−4−フルオロフェニル又は2−メトキシ−5−フルオロフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、エトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル又は2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、
R5は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、エトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル又は2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、
R5は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
式8で示され、その式中、R3は、上述の意味を有する化合物は、式7で示され、その式中、R5は、上述の意味を有し、かつRは、水素、C1〜C4−アルキルであるかもしくは2つのR基は一緒になってメチル基によって場合により更に置換されたアルキレン架橋(例えばピナコールエステルを形成する)を形成してよいフェニルボロン酸もしくはフェニルボロン酸エステルと、不活性溶剤、例えば1,2−ジメトキシエタン又は1,4−ジオキサンなどの溶剤中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくはリン酸カリウムなどの塩基の水溶液の存在下で、かつパラジウム触媒、例えばジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウムの存在下で、60℃〜160℃の範囲の温度で、好ましくは約150℃で、かつ付加的にマイクロ波での照射下で反応される。
化合物B54bは、トリホスゲンと、引き続きt−ブチル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートと、好適な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で低い温度で、好ましくは0℃で反応させる。生ずるt−ブチル 4−({[5−ブロモ−2−(メトキシカルボニル)チオフェン−3−イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(実験部 − 実施例B54a)を、ナトリウムメトキシドで、好適な溶剤、例えばメタノールなどの溶剤中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、高められた温度で、好ましくは65℃で処理することで、t−ブチル 4−(6−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られる(実験部 − 実施例B53)。
R1は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C4−アルコキシであり、かつ
R2は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、もしくは
R1及びR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成する、化合物の、又は好ましくは
R1は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであり、かつ
R2は、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであるか、もしくは
R1及びR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成する、化合物の、又はより好ましくは
R1は、エトキシであり、かつ
R2は、メトキシである、化合物の製造方法である
式15で示され、その式中、R1及びR2は、上述の意味を有する化合物の製造方法は、
(a)式17
(b)第四級環窒素原子を、硫黄原子によって、Na2S又はNa2Sの水和物の一つとの、硫化水素ナトリウム又は硫化水素ナトリウムの水和物の一つの存在下で反応させることを通じて置き換えることと
を特徴とする。
4−[(2R,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸;
4−[(2S,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸;
4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2,2−ジオキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸;
3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸;又は
4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸
である。
以下の略語を使用する:
TOTU:O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート;HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;EDCl:1−エチル−3−(3−ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;Boc:t−ブトキシカルボニル;ACN:アセトニトリル;DIP:ジイソプロピルエーテル;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;m−CPBA:メタクロロ過安息香酸;DCM:ジクロロメタン;DME:1,2−ジメトキシエタン;EtOAc:酢酸エチル;MeOH:メタノール;THF:テトラヒドロフラン;RT:室温;h:時間;min:分;calc.:計算値;(v/v):(容量/容量);(v/v/v):(容量/容量/容量);w/w:質量/質量;Rf:先端比(ratio of fronts);ESI:エレクトロスプレーイオン化;MS:質量分析法;HRMS:高解像度質量分析法;TLC:薄層クロマトグラフィー;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;M.p.:融点
特に記載がない限り、化合物の精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取TLC及び分取HPLCによって達成される。HPLC精製は、Phenomenex Gemini 5μm C18(75×30mm)又はPhenomenex Gemini 5μm C6−Phenyl(75×30mm)又はPhenomenex Gemini 5μm C18 Axia(75×30mm)のカラムを使用し、二成分グラジエント(溶剤A:水、溶剤B:アセトニトリル)を使用し、流速40ml/分を使用し、バッファーとしてギ酸又はギ酸とギ酸アンモニウムとからなるバッファー系を使用し、かつ240nmでのUV検出を使用して実施する。
化学名は、ソフトウェアACD/NAME Library DLL:NAMIPLIB.dll;バージョン:11.1.0.22379を使用して生成させた。
4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)、1−[(5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(191.5mg;化合物B26)及びHBTU(167mg)をDCM(3ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加し、その混合物を室温で1時間にわたり撹拌する。1時間後に、追加量の4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(40mg)を添加し、その混合物を15分にわたり撹拌して反応を完了させる。引き続き、溶剤を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出液:EtOAc/MeOH、97.5/2.5(v/v)]によって、その後に分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6−フェニル−3−ピペリジン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(200mg;化合物B27)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(188mg;化合物C10)及びHBTU(196mg)をDCM(7.5ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.33ml)を添加する。該反応混合物を室温で14時間撹拌する。追加のDCM(10ml)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10ml)を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜1/1(v/v)]によって精製し、引き続き分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(3−エチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(200mg;化合物B28)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(168mg;化合物C10)及びHBTU(191mg)と、DCM(10ml)中で、DIPEA(0.29ml)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、3/1〜0/1(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(200mg;化合物B29)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(168mg;化合物C10)及びHBTU(191mg)と、DCM(10ml)中で、DIPEA(0.29ml)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、2回のフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、3/2〜0/1及びDCM/MeOH、1/0〜1/1(v/v)]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(200mg;化合物B30)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(168mg;化合物C10)及びHBTU(191mg)と、DCM(10ml)中で、DIPEA(0.29ml)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、2回のフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、3/1〜0/1及びDCM/MeOH、1/0〜1/1(v/v)]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(250mg;化合物B31)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(238mg;化合物C10)及びHBTU(246mg)と、DCM(15ml)中で、DIPEA(0.38ml)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜3/2(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(99.4mg;化合物C10)、1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−6−フェニル−3−ピペリジン−4−イル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(109mg;化合物B52)及びHOBT(38mg)をDCM(2.5ml)中に入れた混合物に、EDCl(48.9mg)を添加する。その混合物を室温で2.5時間撹拌する。EtOAc(25ml)を添加し、その混合物を1Mの塩酸水溶液(5ml)で抽出する(3回)。合した水相をEtOAc(15ml)で洗浄し、引き続き合した有機相を水(5ml)で洗浄し(3回)、その後に重炭酸ナトリウムの飽和溶液(10ml)で洗浄する(3回)。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ、そして生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/シクロヘキサン=0/100〜20/80(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−{[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(250mg;化合物B33)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(223mg;化合物C10)及びHBTU(232mg)と、DCM(15ml)中で、DIPEA(0.36ml)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜3/2(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
表題化合物は、例1について記載されたのと同様にして、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(167mg;化合物C10)、1−[(2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(200mg;化合物B34)、HBTU(175mg)、DIPEA(0.29ml)及びDCM(3ml)を使用して製造する。フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出液:EtOAc/メタノール、97.5/2.5(v/v)]による精製と、その後の分取HPLCによる精製によって、表題化合物は固体として得られる。
表題化合物は、例1について記載されたのと同様にして、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)、1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(190mg;化合物B35)、HBTU(167mg)、DIPEA(0.28ml)及びDCM(3ml)を使用して製造する。粗生成物を、続けて3回にわたりフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル、溶出液:EtOAc)にかけることによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−({3−[(メチルスルファニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(202.4mg;化合物B36)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)及びHBTU(167mg)をDCM(8ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(207mg)を添加する。その反応混合物を、室温で3時間にわたり撹拌する。追加の4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(80mg;化合物C10)及びHBTU(84mg)を添加して、反応を完了させる。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5ml)を添加し、その混合物をDCM(25ml)で抽出する。相分離を行い、水相を更なるDCM(10ml)で抽出する。有機相を合し、相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)]によって2回精製することで、表題化合物が固体として得られる。
表題化合物は、例1について記載されたのと同様にして(しかしながら、撹拌を室温で12時間にわたり行う)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)、1−[(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(190mg;化合物B37)、HBTU(167mg)、DIPEA(207mg)及びDCM(10ml)を使用して製造する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)]によって3回精製することで、表題化合物が固体として得られる。
表題化合物は、例1について記載されたのと同様にして、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)、1−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(190mg;化合物B38)、HBTU(167mg)(追加の76mgのHBTUを90分後に添加する)、DIPEA(0.28ml)及びDCM(3ml)を使用して製造する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル、溶出液:EtOAc)により精製し、引き続き分取薄層クロマトグラフィー[溶出液:DCM/MeOH/トリエチルアミン、95/5/0.5(v/v/v)]により精製することで、表題化合物が固体として得られる。
4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(160mg;化合物C10)をDCM(20ml)中に溶かしたものに、HBTU(167mg)及びDIPEA(0.21ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分にわたり撹拌する。引き続き、1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(175mg;化合物B39)を添加し、その反応混合物を室温で24時間にわたり撹拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液での抽出の後に、有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させる。濾過の後に、溶剤を減圧下で除去することで、粗製の表題生成物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:EtOAc)による精製の後に、表題化合物が固体として得られる。
1−{[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−6−フェニル−3−ピペリジン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(148mg;化合物B40)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(120mg;化合物C10)及びHBTU(126mg)と、DCM(8ml)中で、DIPEA(155mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、1/1.5〜0/1(v/v)]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
表題化合物は、例11について記載されたのと同様にして、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)、1−[(2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(190mg;化合物B41)、HBTU(167mg)、DIPEA(207mg)及びDCM(8ml)を使用して製造する。3時間後に、追加のHBTU(91mg)及び4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(20mg;化合物C10)を添加し、その混合物を室温で22時間にわたり撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2.5ml)を添加し、その混合物をDCMで2回(2×5ml)抽出する。合した有機層を相分離器に適用し、溶剤を真空下で除去する。生ずる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)]によって3回精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(300mg;化合物B42)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(253mg;化合物C10)、EDCl(122mg)及びHOBT水和物(86mg)をDCM(10ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加する。45分後に、追加の4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(126mg;化合物C10)を添加し、その反応混合物を室温で14時間にわたり撹拌する。水と硫酸水素カリウム水溶液(10%w/w)を添加し、その混合物をDCMで抽出する。合した有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、そして減圧下に濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜1/1(v/v)]によって精製し、分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオントリフルオロ酢酸塩(250mg;化合物B43)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(181mg;化合物C10)、EDCl(87mg)及びHOBT水和物(61mg)をDCM(15ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.24ml)を添加する。室温で14時間後に、追加のEDCl(87mg)及びHOBT水和物(61mg)を添加し、その反応混合物を室温で更に3日にわたり撹拌する。硫酸水素カリウム水溶液(10%w/w)を添加し、その混合物を相分離器を用いて濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜1/1(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
表題化合物は、例1について記載されたのと同様にして(しかしながら、撹拌を室温で12時間にわたり行う)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2,2−ジオキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(330mg;化合物C4)、1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(365mg;化合物B39の塩酸塩)、HBTU(322mg)、DIPEA(0.65ml)及びDCM(20ml)を使用して製造する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:DCM/MeOH、19/1(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(199mg;化合物C10)、TOTU(213mg)及びHOAT(102mg)をDIPEA(259mg)中に溶かした溶液を、室温で50分にわたり撹拌する。引き続き、1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオントリフルオロ酢酸塩(276mg;化合物B44)を添加し、その反応混合物を室温で更に60分にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、生じた残留物にDCM(15ml)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3ml)を添加する。有機相を分離し、水相をDCM(10ml)で抽出する。合した有機相を相分離器に適用し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗製の表題化合物が得られる。残留物をまず、フラッシュクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)]によって精製する。分取TLC[20×20cmのTLCプレート、厚さ0.5mm、溶出液:EtOAc/トリエチルアミン、97/3(v/v)]を適用する第二の精製工程の後に、表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオントリフルオロ酢酸塩(300mg;化合物B45)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(217mg;化合物C10)、EDCl(104mg)及びHOBT水和物(74mg)をDCM(10ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.24ml)を添加する。室温で14時間後に、水と硫酸水素カリウム水溶液(10%w/w)を添加し、その混合物をDCMで抽出する。合した有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、そして減圧下に濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜1/1(v/v)]によって2回精製し、分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオントリフルオロ酢酸塩(250mg;化合物B46)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(175mg;化合物C10)、EDCl(84mg)及びHOBT水和物(60mg)をDCM(15ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.23ml)を添加する。室温で14時間後に、追加のEDCl(84mg)及びHOBT水和物(60mg)を添加し、その反応混合物を室温で更に3日にわたり撹拌する。硫酸水素カリウム水溶液(10%w/w)を添加し、その混合物を相分離器を用いて濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、17/3〜1/1(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオントリフルオロ酢酸塩(250mg;化合物B47)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(180mg;化合物C10)、EDCl(174mg)及びHOBT水和物(123mg)をDCM(12ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.24ml)を添加する。室温で1.5時間後に、追加の4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(100mg;化合物C10)を添加し、その反応混合物を室温で更に5時間にわたり撹拌する。硫酸水素カリウム水溶液(10%w/w)を添加し、その混合物を相分離器を用いて濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:DCM/MeOH、95/5(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
酸ジアステレオマー1(それは、4−[(2R,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸又は4−[(2S,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸のいずれかである;249mg;化合物C2)及びHBTU(240mg)をDCM(30ml)中に溶かした溶液に、DIPEA(0.31ml)を添加し、その溶液を室温で24時間にわたり撹拌する。この溶液に、1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(260mg;化合物B39)を添加し、その反応混合物を室温で更に12時間にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、生じる残留物をDCM(5ml)中に溶解させ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:DCM/トリエチルアミン、19/1(v/v)]に適用することで、表題化合物が固体として得られる。
例14について記載された手順と同様にして、酸ジアステレオマー2(それは、4−[(2R,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸又は4−[(2S,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸のいずれかである;249mg;化合物C3)を、HBTU(240mg)、1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(260mg;化合物B39)及びDIPEA(0.31ml)とDCM(30ml)中で反応させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:DCM/トリエチルアミン、19/1(v/v)]による精製の後に、表題化合物が固体として得られる。
例14について記載された手順と同様にして、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(120mg;化合物C8)を、HBTU(120mg)、1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(132mg;化合物B39)及びDIPEA(0.16ml)と、DCM(10ml)中で反応させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:EtOAc)による精製の後に、表題化合物が固体として得られる。
表題化合物は、例1について記載されたのと同様にして、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C8)、1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−ピペリジン−4−イルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(190mg;化合物B32)、HBTU(167mg)、DIPEA(0.28ml)及びDCM(3ml)を使用して製造する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/メタノール、98/2〜95/5(v/v))によって、次いで分取TLC[シリカゲル、溶出液:EtOAc/MeOH/トリエチルアミン、92.5/5/2.5(v/v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(251mg;化合物C10)、TOTU(270mg)、HOAT(129mg)、DIPEA(327mg)をDCM(8ml)中に入れた混合物を、室温で1時間にわたり撹拌する。この溶液に、1−{[2−(メトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオントリフルオロ酢酸塩(359mg;化合物B25)を添加し、その反応混合物を室温で更に3時間にわたり撹拌する。追加の4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(125mg;化合物C10)、TOTU(207mg)及びHOAT(86mg)を添加して、反応を完了に導く。室温で1時間にわたり撹拌した後で、反応を、DCM(10ml)と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10ml)を添加することによってクエンチする。有機相を分離し、水相をDCM(5ml)で抽出する。合した有機相を相分離器に適用し、溶剤を真空下で除去する。生ずる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
表題化合物を、例28について記載されるのと同様にして、1−{[1−(メトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオントリフルオロ酢酸塩(化合物B48)(235mg)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(165mg;化合物C10)、TOTU(177mg)、HOAT(85mg)及びDIPEA(214mg)をDCM(8ml)中で使用して製造する。室温で4.5時間にわたり撹拌した後で、追加の4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(82.5mg;化合物C10)、TOTU(177mg)及びHOAT(85mg)を添加する。フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(94mg;化合物B77)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(72mg;化合物C10)及びHBTU(151mg)と、DCM/DMF(15ml/1ml)中で、DIPEA(188mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、2回のフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜65/30/5〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]による精製の後に表題化合物が得られる。
6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(94mg;化合物B77)を、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(72mg;化合物C8)及びHBTU(151mg)と、DCM/DMF(14ml/1ml)中で、DIPEA(188mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(191mg;化合物B78)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(145mg;化合物C10)及びHBTU(304mg)と、DCM/DMF(14ml/1ml)中で、DIPEA(377mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜65/30/5〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(191mg;化合物B78)を、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(145mg;化合物C8)及びHBTU(304mg)と、DCM/DMF(14ml/1ml)中で、DIPEA(377mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(190mg;化合物B79)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(145mg;化合物C10)及びHBTU(304mg)と、DCM/DMF(15ml/2ml)中で、DIPEA(377mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び2回の分取TLC[20×20cmのTLCプレート、厚さ0.5mm、溶出グラジエント:EtOAc/メタノール/トリエチルアミン、91/5/4(v/v/v)]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(190mg;化合物B79)を、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(145mg;化合物C8)及びHBTU(304mg)と、DCM/DMF(15ml/2ml)中で、DIPEA(377mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
6−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(137mg;化合物B80)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(145mg;化合物C10)及びHBTU(102mg)と、DCM(10ml)中で、DIPEA(264mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
6−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(137mg;化合物B80)を、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(102mg;化合物C8)及びHBTU(213mg)と、DCM(10ml)中で、DIPEA(264mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(2−フルオロフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(154mg;化合物B81)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(124mg;化合物C10)及びHBTU(261mg)と、DCM/DMF(15ml/1ml)中で、DIPEA(324mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(2−フルオロフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(154mg;化合物B81)を、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(124mg;化合物C8)及びHBTU(261mg)と、DCM/DMF(15ml/1ml)中で、DIPEA(324mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(108mg;化合物B82)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(88mg;化合物C10)及びHBTU(183mg)と、DCM/DMF(18ml/1ml)中で、DIPEA(227mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、60/40〜40/60(v/v)]及び分取TLC[20×20cmのTLCプレート、厚さ0.5mm、溶出グラジエント:EtOAc/メタノール/トリエチルアミン、91/5/4(v/v/v)]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(108mg;化合物B82)を、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(88mg;化合物C8)及びHBTU(183mg)と、DCM/DMF(10ml/1ml)中で、DIPEA(227mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜50/40/10〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(40mg;化合物B83)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(31mg;化合物C10)及びHBTU(33mg)と、DCM/DMF(15ml/1ml)中で、DIPEA(41mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜65/30/5〜30/60/10〜0/90/10(v/v)]及び分取TLC[20×20cmのTLCプレート、厚さ0.5mm、溶出グラジエント:EtOAc/メタノール/トリエチルアミン、91/5/4(v/v/v)]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(250mg;化合物B85)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(205mg;化合物C10)及びHBTU(215mg)と、DCM(7ml)中で、DIPEA(0.36ml)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜1/1(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−{[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(415mg;化合物B84)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(383mg;化合物C10)及びHBTU(322mg)と、DCM(10ml)中で、DIPEA(498mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−{[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(415mg;化合物B84)を、3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(408mg;化合物C8)及びHBTU(322mg)と、DCM(10ml)中で、DIPEA(498mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(232mg;化合物B86)及び4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(191mg;化合物C10)をDMF(10ml)中に溶かした溶液に、HOBt(74mg)及びEDCl(92mg)を添加し、その反応混合物を、室温で48時間にわたり撹拌する。追加の1当量のEDCl(92mg)を添加して、反応を完了させる。その反応混合物を、DCM/H2O/塩化ナトリウム飽和溶液(150ml/100ml/35ml)で3回抽出する。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。濾過して全ての揮発物を蒸発させた後に、生成する残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/エタノール、100/0〜95/5(v/v)]及び分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(310mg;化合物B87)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(216mg;化合物C10)及びHOBt(83mg)及びEDCl(104mg)と、DCM(10ml)中で、例46に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/メタノール、100/0〜90/10(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(2−フルオロフェニル)−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(272mg;化合物B88)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(237mg;化合物C10)及びHBTU(249mg)と、DCM(7ml)中で、DIPEA(0.42ml)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜1/1(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
6−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(228mg;化合物B89)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(191mg;化合物C10)及びHOBt(74mg)及びEDCl(92mg)と、DCM(10ml)中で、例46に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/メタノール、100/0〜95/5(v/v)]及び分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−{[3−(3−メトキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(210mg;化合物B90)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)及びHBTU(167mg)と、DCM(3.5ml)中で、DIPEA(207mg)の存在下で、例2に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)、TOTU(131mg)、HOAT(54mg)及びDIPEA(0.21ml)をDMF(4ml)中に溶かした溶液を、室温で0.5時間にわたり撹拌する。引き続き、6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)−1−{[3−(プロポキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオントリフルオロ酢酸塩(238mg;化合物B91)を添加し、その反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2ml)を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜97/3(v/v)]によって精製し、引き続き分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(249mg;化合物B92)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(210mg;化合物C10)及びHATU(267mg)をDCM(7.0ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加する。該反応混合物を室温で14時間撹拌する。重硫酸カリウム水溶液(10%w/w、10ml)を添加し、その混合物をDCMで抽出する。相分離器を使用して濾過した後に、有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(251mg;化合物B93)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(218mg;化合物C10)及びHATU(271mg)と、DCM(7ml)中で、DIPEA(0.29ml)の存在下で、例52に記載される手順に従って反応させることで、分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(253mg;化合物B94)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(207mg;化合物C10)及びHATU(257mg)と、DCM(7ml)中で、DIPEA(0.27ml)の存在下で、例52に記載される手順に従って反応させることで、分取HPLCによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(198mg;化合物B95)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)及びHBTU(167mg)をDCM(4.0ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加する。該反応混合物を室温で1時間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2ml)を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出液:EtOAc]によって2回精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(3−メチルチオフェン−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(191mg;化合物B96)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(159mg;化合物C10)及びHBTU(167mg)と、DCM(4ml)中で、DIPEA(0.28ml)の存在下で、例52に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(5−エチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(170mg;化合物B97)、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(143mg;化合物C10)及びCOMU(167mg)をDCM(3.0ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.25ml)を添加する。該反応混合物を室温で1時間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2ml)を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出液:EtOAc]及び分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
1−[(5−t−ブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(1.63g;化合物B98)を、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(1.39g;化合物C10)及びHBTU(1.48g)と、DCM(40ml)中で、DIPEA(2.38ml)の存在下で、例55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/シクロヘキサン、90/10(v/v)]による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニル−3−(ピペリジン−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン塩酸塩(190mg;化合物B39)、4−[(4aR,10bR)−8,9−ジメトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(220mg;化合物C16)及びHBTU(167mg)をDCM(4.0ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加する。該反応混合物を室温で1時間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2ml)を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出液:EtOAc]によって、引き続き分取HPLC及び分取TLC[20×20cmのTLCプレート、厚さ0.5mm、溶出液:EtOAc/MeOH/トリエチルアミン、91/5/4(v/v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
一般的手順1(GP1): 化合物B50のアルキル化
t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物B50)をDMF中に溶かした溶液に、炭酸カリウム及び化合物D1〜D21、D25、D27〜D29、D31及びD32の1つを添加する。該混合物を100℃で撹拌する(出発物質の完全な転化は、通常は、2〜4時間以内に達成される)。特に記載がない限り、反応の後処理及び表題化合物の単離は、後処理手順1(WU1)又は後処理手順2(WU2)のいずれかを使用して達成できる。
t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(800mg;化合物B50)をDMF中に溶かした溶液に、炭酸カリウム(520mg)及び2−(クロロメチル)−5−エチル−1,3−オキサゾール(270mg;化合物D1)を添加する。100℃で1時間にわたり撹拌した後に、更なる2−(クロロメチル)−5−エチル−1,3−オキサゾール(200mg;化合物D1)及び炭酸カリウム(400mg)を反応混合物に添加する。該混合物を100℃で更に30分間にわたって撹拌する。次いで、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、3/2(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg;化合物B50)を、3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール(62mg;化合物D2)と、炭酸カリウム(65mg)の存在下で、DMF(5ml)中で反応させる。WU1を使用して、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(750mg;化合物B50)を、5−(クロロメチル)−3−エチルイソキサゾール(255mg;化合物D3)と、炭酸カリウム(242mg)の存在下で、DMF(10ml)中で反応させる。WU1を使用して、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(750mg;化合物B50)を、2−(クロロメチル)−5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール(257mg;化合物D4)と、炭酸カリウム(242mg)の存在下で、DMF(10ml)中で反応させる。WU1を使用して、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(750mg;化合物B50)を、2−(クロロメチル)−4−エチル−1,3−オキサゾール(255mg;化合物D5)と、炭酸カリウム(242mg)の存在下で、DMF(10ml)中で反応させる。WU1を使用して、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(750mg;化合物B50)を、3−(クロロメチル)−5−メチルイソキサゾール(231mg;化合物D6)と、炭酸カリウム(242mg)の存在下で、DMF(7ml)中で反応させる。WU1を使用して、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(7.70g;化合物B50)を、5−(クロロメチル)−3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール(2.64g;化合物D7)と、炭酸カリウム(2.49g)の存在下で、DMF(50ml)中で反応させる。WU1を使用して、固体が得られ、それをEtOAc(400ml)から65℃で再結晶化させることで、表題化合物が得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(750mg;化合物B50)を、2−(クロロメチル)−5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール(285mg;化合物D8)と、炭酸カリウム(242mg)の存在下で、DMF(7ml)中で反応させる。WU1を使用して、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(170mg;化合物B50)を、5−(クロロメチル)−2−エチル−1,3−オキサゾール(60mg;化合物D9)と、炭酸カリウム(111mg)の存在下で、DMF(5ml)中で反応させる。WU2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc=1/2(v/v)]の後に、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(855mg;化合物B50)を、4−(クロロメチル)−2−メチル−1,3−チアゾール(295mg;化合物D10)と、炭酸カリウム(276mg)の存在下で、DMF(15ml)中で反応させる。WU1を使用して、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1g;化合物B50)を、5−(クロロメチル)−3−[(メチルスルファニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール(410mg;化合物D11)と、炭酸カリウム(320mg)の存在下で、DMF(20ml)中で反応させる。該反応混合物を100℃で1時間にわたり撹拌する。氷冷水を添加し、その混合物をDCMで4回抽出する。合した有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、1/0〜1/1(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(855mg;化合物B50)を、2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−チアゾール(366mg;化合物D12)と、炭酸カリウム(554mg)の存在下で、DMF(10ml)中で反応させる。WU1を使用して、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(855mg;化合物B50)を、2−(クロロメチル)−4−メチル−1,3−チアゾール(368mg;化合物D13)と、炭酸カリウム(276mg)の存在下で、DMF(15ml)中で反応させる。WU1を使用して、固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
B15. t−ブチル 4−{1−[(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
工程1:
t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(5g;化合物B50)及びクロロアセトニトリル(883mg)をDMF(45ml)中に溶かした溶液に、炭酸カリウム(1.62g)を添加する。該混合物を100℃で1時間にわたり撹拌し、次いで氷冷水中に注ぐ。生成する沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させることで、t−ブチル 4−[1−(シアノメチル)−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物B14a)が固体として得られ、それは更なる精製をせずに後続工程で使用される。
t−ブチル 4−[1−(シアノメチル)−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(10.8g;化合物B14a)をDMF(120ml)中に溶かした溶液に、塩化アンモニウム(1.86g)及びアジ化ナトリウム(2.41g)を添加する。該混合物を125℃で1時間にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、残留物をジオキサン中に取り、還流下で加熱する。全ての残りの固体を濾別し、そして濾液を真空中で濃縮することで、t−ブチル 4−[2,4−ジオキソ−6−フェニル−1−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート及びt−ブチル 4−[2,4−ジオキソ−6−フェニル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物B14b)の2種の互変異性体の混合物が固体として得られ、それは更なる精製をせずに後続工程に使用される。
t−ブチル 4−[2,4−ジオキソ−6−フェニル−1−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート及びt−ブチル 4−[2,4−ジオキソ−6−フェニル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(255mg;化合物B14b)の互変異性混合物をDMF(5ml)中に溶かした溶液に窒素雰囲気下で、水素化リチウム(5.0mg)を添加する。室温で10分後に、ブロモエタン(163mg)を添加する。該混合物を40℃で1.5時間にわたり撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:ヘキサン/EtOAc/トリエチルアミン、16/3/1〜5/4/1(v/v/v)]によって精製することで、2種の分離された異性体であるt−ブチル 4−{1−[(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物B15)及びt−ブチル 4−{1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物B14)が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(6.41g;化合物B50)を、5−(クロロメチル)−3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(2.44g;化合物D14)と、炭酸カリウム(2.07g)の存在下で、DMF(45ml)中で反応させる。WU1を使用して、固体が得られ、それを65℃でEtOAc(400ml)中に溶解させる。溶剤を真空中で40℃で除去して容量40mlとする。この溶液に20mlのジエチルエーテルを室温で添加し、生成する懸濁液を濾別し、濾過ケークを少量のEtOAc及びジエチルエーテルで洗浄する。その固体を真空中で60℃で1時間にわたり乾燥させることで、表題化合物が得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(590mg;化合物B50)を、4−(クロロメチル)−2−エチル−1,3−オキサゾール(200mg;化合物D15)と、炭酸カリウム(190mg)の存在下で、DMF(15ml)中で反応させる。WU2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、3/2(v/v)]の後に、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.29g;化合物B50)を、4−(クロロメチル)−1−エチル−1H−ピラゾール(434mg;化合物D16)と、炭酸カリウム(832mg)の存在下で、DMF(20ml)中で反応させる。WU2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、3/2(v/v)]の後に、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(969mg;化合物B50)を、3−(クロロメチル)−1−エチル−1H−ピラゾール(454mg)と、炭酸カリウム(630mg;化合物D17)の存在下で、DMF(15ml)中で反応させる。WU2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、15/1(v/v)]の後に、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(627mg;化合物B50)を、5−(クロロメチル)−2−メチル−1,3−チアゾール(273mg;化合物D18)と、炭酸カリウム(405mg)の存在下で、DMF(10ml)中で反応させる。WU2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、1/1(v/v)]の後に、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.20g;化合物B50)を、4−(クロロメチル)−2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール(748mg;化合物D19)と、炭酸カリウム(1.42g)の存在下で、DMF(39ml)中で反応させる。WU2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、3/1〜1/1(v/v)]の後に、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(563mg;化合物B50)を、5−(クロロメチル)−3−エチル−1,2,4−チアジアゾール(226mg;化合物D20)と、炭酸カリウム(364mg)の存在下で、DMF(10ml)中で反応させる。3時間と、更に100℃で6時間の後に、追加の5−(クロロメチル)−3−エチル−1,2,4−チアジアゾール(214mg及び107mg;化合物D20)をDMF(それぞれ5ml)中に入れたものを添加し、その混合物を100℃で更に5時間にわたり撹拌する。WU2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、3/1(v/v)]の後に、表題化合物が固体として得られる。
GP1に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.88g;化合物B50)を、4−(クロロメチル)−1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール(827mg;化合物D21)と、炭酸カリウム(1.22g)の存在下で、DMF(30ml)中で反応させる。WU2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、1/1(v/v)]の後に、表題化合物が固体として得られる。
B25. t−ブチル 4−[1−{[2−(メトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート
水素化ナトリウム(206mg、鉱油中60%分散液)をシールしたチューブ中で7mlの無水THF中に入れて撹拌した懸濁液に、t−ブチル 4−[2,4−ジオキソ−6−フェニル−1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート及び4−[2,4−ジオキソ−6−フェニル−1−(2H−テトラゾール−5−イルメチル)−1,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−3−イル]ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(1.74g;化合物14b)の互変異性混合物を無水THF(7ml)及び無水DMF(7ml)中に0℃で溶かした溶液を添加する。40℃で40分間にわたり撹拌した後に、クロロメチルメチルエーテル(452mg)を無水DMF(3.5ml)中に溶かしたものを添加する。該反応混合物を50℃で3時間にわたり、そして室温で16時間にわたり撹拌する。該反応を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によりクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出(2回)する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去する。生成する残留物を、フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/ジエチルエーテル、1/1(v/v)]によって精製することで、個別の表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(530mg;化合物B1)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(10ml、6.8M)中に溶解させる。該溶液を、室温で0.5時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(2.86g;化合物B2)をDCM(100ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(10ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を、室温で1日間にわたり撹拌する。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(3−エチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(820mg;化合物B3)をDCM(20ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(3ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を、室温で1日間にわたり撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、そして生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(750mg;化合物B4)をDCM(20ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(3ml、4.0M)と、例B28に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(780mg;化合物B5)をDCM(20ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(3ml、4.0M)と、例B28に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(841mg;化合物B6)をDCM(15ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.5ml、4.0M)と、例B28に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(12.46g;化合物B7)をDCM(100ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(15ml、4.0M)と、例B28に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−{[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(872mg;化合物B8)をDCM(15ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.5ml、4.0M)と、例B28に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg;化合物B9)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(5ml、6.8M)中に溶解させる。該溶液を、室温で0.5時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g;化合物B10)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(12ml、4.0M)中に入れた懸濁液を、室温で2.5時間にわたり撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして濾過ケークを1,4−ジオキサンで洗浄することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4[1−({3−[(メチルスルファニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(715mg;化合物B11)をDCM(15ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(3ml、4.0M)と、例B28に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(980mg;化合物B12)をDCM(5ml)及び1,4−ジオキサン(20ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(2.3ml、4.0M)と、室温で撹拌しながら反応させる。1時間後及び2.5時間後に、追加量の塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(4.6ml及び2.3ml)を添加し、その反応混合物を更に10分にわたり撹拌する。全ての揮発物を減圧下で除去し、生成する残留物をジエチルエーテルで処理する。減圧下で溶剤を除去することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg;化合物B13)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(7ml、4.0M)中に入れた懸濁液を、室温で2.5時間にわたり撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして濾過ケークを1,4−ジオキサンで洗浄することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(12.9g;化合物B14)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(39.3ml、4.0M)中に溶解させる。該溶液を、室温で1時間にわたり撹拌する。表題化合物の塩酸塩は、全ての揮発性物質を真空中で除去することによって得ることができる。表題化合物は、水(50ml)を添加し、そしてpHを、5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpH13に調整することによって得られる。容量を減圧下で約50mlにまで減少させ、DCMで抽出(4回)する。合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過の後に、溶剤を減圧下で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−{[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(6.61g;化合物B16)をDCM(50ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(7.5ml、4.0M)と、例B28に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(650mg;化合物B17)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(10ml、6.8M)中に溶解させる。該溶液を、室温で0.5時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(763mg;化合物B18)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(10ml、4.0M)中に溶解させる。該溶液を、室温で1時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させることで、粗製の表題化合物が得られる。不純物を除去するために、遊離塩基をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:MeOH)に入れる。表題化合物の精製された遊離塩基を、ジエチルエーテル中に取り、その溶液をクロロトリメチルシランで処理する。生成する沈殿物を濾別し、そして乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(665mg;化合物B19)をDCM(5ml)中に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を添加する。その反応混合物を、室温で3時間にわたり撹拌する。全ての揮発性物質を真空中で除去し、そして残留物をジエチルエーテル中に取る。生成する懸濁液を室温で撹拌し、次いで全ての固体を濾別し、そして真空中で乾燥させる。その手順を2回繰り返すことで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(715mg;化合物B20)をDCM(15ml)中に溶かした溶液を、トリフルオロ酢酸(3ml)と、例B43に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(2.10g;化合物B21)をDCM(50ml)中に溶かした溶液を、トリフルオロ酢酸(10ml)と、例B43に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(321mg;化合物B22)をDCM(10ml)中に溶かした溶液を、トリフルオロ酢酸(2ml)と、例B43に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.27g;化合物B23)をDCM(20ml)中に溶かした溶液を、トリフルオロ酢酸(5ml)と、例B43に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
表題化合物を、例B49について記載されるのと同様にして、t−ブチル 4−[1−{[1−(メトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(196mg;化合物B24)及びトリフルオロ酢酸(409pl)をDCM(1.2ml)中で使用して製造する。表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−[1−{[2−(メトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(270mg;化合物B24)をDCM(1.69ml)中に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸(0.56ml)を0℃でゆっくりと添加する。該反応混合物を0℃で10分間にわたり、そして室温で50分間にわたり撹拌する。全ての揮発物を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られ、それを、更なる精製をすることなく後続工程のために使用する。
t−ブチル 4−({[2−(メトキシカルボニル)−5−フェニル−3−チエニル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.00g;化合物B51)をMeOH(20ml)中に溶かした溶液に、ナトリウムメトキシド(300mg)を3つに分けて室温で添加する。該反応混合物を3日間にわたり還流させ、次いで室温に至らしめる。氷冷水(30ml)を添加し、そしてpHをクエン酸の添加により4へと調整する。生成する懸濁液を室温で2時間にわたり撹拌し、次いで沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして真空中で50℃で乾燥させる。粗製の表題化合物を、MeOH(25ml)中に取り、そして3時間にわたり還流させる。熱した懸濁液を濾過し、そして濾過ケークを熱したMeOHで3回洗浄し、そして真空中で45℃で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
トリホスゲン(421mg)をTHF(15ml)中に溶かした溶液に、窒素雰囲気下で0℃で、3−アミノ−5−フェニルチオフェン−2−カルボキシレート(1.00g)をTHF(10ml)中に溶かした溶液を2時間以内で添加する。該混合物を0℃で1時間にわたり、そして室温で更に14時間にわたり撹拌する。生成する懸濁液を0℃に冷却し、そしてt−ブチル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(867mg)をTHF(10ml)中に溶かした溶液を滴加する。0℃で15分後に、DIPEA(1.75ml)をゆっくりと添加する。該反応混合物を0℃で15分間にわたり、そして室温で2.5時間にわたり撹拌し、次いで塩化ナトリウム水溶液(5%w/w、それぞれ20mlで3回)で洗浄し、そしてブライン(20ml)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。全ての揮発性物質を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(2.79g;化合物B7)をDCM(20ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(15ml、4.0M)と、室温で12時間にわたり反応させる。引き続き、水を添加し(50ml)、そしてpHを、水酸化ナトリウム水溶液(5M)の添加によりpH14に調整する。該混合物をDCM(3×100ml)で抽出し、そして合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を蒸発した後に、残留物が得られ、それをDCMから再結晶化させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−({[5−ブロモ−2−(メトキシカルボニル)チオフェン−3−イル]カルバモイル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(37.6g;化合物B54a)を無水MeOH(205ml)中に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド(6.16g)を室温で添加する。該反応混合物を3時間にわたり還流させ、室温に冷却させ、次いでクエン酸(21.9g)を氷冷水(961ml)中に溶かした溶液中に注ぐ。沈殿した固体を濾別し、氷冷水で洗浄し、そして真空中で乾燥させる。残留物をMeOH(205ml)中に取り、生成する懸濁液を1時間にわたり還流させる。室温で冷却した後に、全ての固体を濾別し、MeOHで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
トリホスゲン(8.22g)を無水THF(345ml)中にアルゴン雰囲気下で溶解させる。該溶液を0℃に冷却し、そしてメチル 3−アミノ−5−ブロモチオフェン−2−カルボキシレート(19.8g)を無水THF(173ml)中に溶かした溶液を、10℃未満に温度を保ちつつ滴加する。該混合物を室温で14時間にわたり撹拌する。該反応混合物を再び0℃に冷却し、そしてt−ブチル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(17.0g)を無水THF(173ml)中に溶かした溶液を、10℃未満に温度を保ちつつ15分以内で添加する。0℃で15分と、室温で更に3時間後に、水(495ml)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(124ml)を添加する。有機層を分離し、そして水層をTHFで3回(それぞれ124ml)抽出する。合した有機層を塩化ナトリウムの半濃縮された水溶液で3回(それぞれ250ml)、そして塩化ナトリウム飽和水溶液(250ml)で1回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、全ての揮発性物質を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られ、それを更なる精製をせずに使用する。
表題化合物は、市販のメチル 3−アミノチオフェン−2−カルボキシレートから出発して、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,17,(2007)2535−2539に記載されるようにして製造できる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(203mg、B101)、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸(69mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(37mg)及び炭酸セシウム水溶液(0.375ml、2.0M)を、マイクロ波チューブ中に入れ、DME(10ml)を添加する。該反応溶液をシールし、その混合物を150℃で撹拌しつつ45分にわたりマイクロ波照射に晒す。水を添加し、DCMで抽出した後に、合した有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして相分離器を使用して濾過した後で有機層を濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(405mg;化合物B101)、(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(140mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(55mg)及び重炭酸セシウム水溶液(0.563ml、2.0M)をDME(10ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)]によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(811mg;化合物B101)、(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(280mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(110mg)及び炭酸セシウム水溶液(1.125ml、2.0M)をDME(10ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)]によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(203mg;化合物B101)、(2,5−ジメトキシフェニル)ボロン酸(100mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(37mg)及び炭酸セシウム水溶液(0.375ml、2.0M)をDME(10ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)]によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(405mg;化合物B101)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(116mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(55mg)及び炭酸セシウム水溶液(0.563ml、2.0M)をDME(10ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)]によって2回精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(405mg;化合物B101)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(105mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(28mg)及び炭酸セシウム水溶液(0.563ml、2.0M)をDME(10ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)及びアミノ相シリカゲル溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)]によって2回精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(405mg;化合物B101)、(2,3−ジフルオロフェニル)ボロン酸(118mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(28mg)及び炭酸セシウム水溶液(0.563ml、2.0M)をDME(10ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)及びアミノ相シリカゲル溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50〜30/70(v/v)]によって2回精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、化合物B63)及び5−(クロロメチル)−3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(342mg)を無水DMF(20ml)中に溶かした溶液に、炭酸カリウム(291mg)を添加する。該混合物を100℃で2時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。5分間撹拌した後に、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜50/50(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−(6−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.00g、化合物B53)、(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(1.30g)及びジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(257mg)を、炭酸セシウム水溶液(5.23ml、2.0M)の存在下で、DME(12ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させる。該反応混合物を氷冷水中に注ぎ、その混合物をDCMで抽出する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして相分離器を使用して濾過する。全ての揮発性物質を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(405mg;化合物B99)、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸(368mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(137mg)及び炭酸セシウム水溶液(1.39ml、2.0M)をジオキサン(18ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、80/20〜50/50(v/v)]によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg;化合物B99)、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(246mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(68mg)及び炭酸セシウム水溶液(0.694ml、2.0M)をジオキサン(18ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/EtOH、100/0〜70/30(v/v)]によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、B99)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(65mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(17mg)及び炭酸セシウム水溶液(0.35ml、2.0M)を、マイクロ波チューブ中に入れ、DME(8ml)を添加する。該反応溶液をシールし、その混合物を150℃で撹拌しつつ20分にわたりマイクロ波照射に晒す。該混合物を、室温に冷却させ、追加の(2−フルオロフェニル)ボロン酸(19mg)及びジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(9mg)を添加する。該混合物を再び150℃で撹拌しつつ20分間にわたりマイクロ波に晒し、次いで室温に冷却させる。水を添加し、EtOAcで抽出した後に、合した有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。全ての揮発性物質を真空中で除去し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、3/1(v/v)]によって精製することで、t−ブチル 4−{1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートが固体として得られる。
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(540mg;化合物B99)、(3,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(158mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(37mg)及び炭酸セシウム水溶液(489mg、2.0M)をDME(10ml)中で、例B55に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、70/30〜50/50〜30/70(v/v)]によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
[3−(3−メトキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メタノール(450mg、化合物D23)を無水DCM(5ml)中に溶かした溶液に、テトラブロモメタン(1.00g)及びトリフェニルホスファン(790mg)を添加し、その反応混合物を室温で15分間にわたり撹拌する。この溶液を、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(800mg、化合物B50)及び炭酸カリウム(640mg)をDMF中に入れて撹拌した懸濁液に添加する。該混合物を65℃で3時間にわたり撹拌し、引き続き全ての揮発性物質を真空中で除去する。残留物をEtOAc/シクロヘキサン(1/1、(v/v))中に取り、全ての不溶性の成分を濾別する。濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、1/1(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
[3−(プロポキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メタノール(250mg、化合物D22)及びCBr4(620mg)をDCM(5ml)中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン(490mg)を添加し、その反応混合物を室温で15分間にわたり撹拌する。この溶液を、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.5g、化合物B50)及び炭酸カリウム(323mg)をDMF中に入れて撹拌した懸濁液に添加し、その反応混合物を65℃で3時間にわたり撹拌する。次いで、溶剤を真空下で除去し、生成する残留物をEtOAc/シクロヘキサン(1:1)で処理し、そして懸濁液を濾過する。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:EtOAc/シクロヘキサン、1:1)によって精製し、そして生成物フラクションをジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物が固体として得られる。
工程1:
(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノール(489mg、化合物D24)を無水DCM(0.6ml)中に溶かした溶液に、テトラブロモメタン(1.87g)及びトリフェニルホスファン(1.48g)を添加する。該混合物を室温で1時間にわたり撹拌することで、3−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールが得られる。該反応混合物を工程2で直接使用する。
工程1からの溶液に、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g;化合物B50)、無水DMF(150ml)及び炭酸カリウム(1.23g)を添加する。該混合物を50℃で4時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。5分間撹拌した後に、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させる。残留物をEtOAc中に取り、濾別し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.16g;化合物B50)及び2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩(500mg、化合物D31)をDMF(15ml)中に溶かした溶液に、炭酸カリウム(753mg)を添加する。該混合物を50℃で3時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。5分間撹拌した後に、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させる。残留物をEtOAc中に取り、濾別し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メタノール(489mg、化合物D26)を無水DCM(0.6ml)中に溶かした溶液に、テトラブロモメタン(1.87g)及びトリフェニルホスファン(1.48g)を添加し、その混合物を室温で1時間にわたり撹拌する。引き続き、該反応混合物を、マイクロ波バイアルに移し、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g;化合物B50)、無水DMF(150ml)及び炭酸カリウム(1.23g)を添加する。該混合物を50℃で4時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。5分間にわたり撹拌した後で、生成する沈殿物を濾別し、EtOAc中に取り、そして−78℃で真空中で乾燥させる。残留物をEtOAc中に取り、そして真空中で更に3回乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.20g;化合物B50)及び2−(クロロメチル)−5−エチルチオフェン(480mg、化合物D27)をDMF(15ml)中に溶かした溶液に、炭酸カリウム(778mg)を添加する。該混合物を100℃で1時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。5分間撹拌した後に、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、5/1(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
化合物B71について記載された手順に従って、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.09g、化合物B50)を、2−(クロロメチル)−3−メチルチオフェン(410mg、化合物D28)と、炭酸カリウム(778mg)の存在下で、無水DMF(14ml)中で100℃で1時間にわたり反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
5−エチル−2−{[(トリプロパン−2−イルシリル)オキシ]メチル}−2H−テトラゾール(1.53g;化合物D30)をDCM中に溶かした溶液に、n−Bu4NF(THF中1M溶液5.34ml)を添加し、そして室温で30分にわたり撹拌する。反応が完了した後に(TLCモニタリング、溶出系:EtOAc/c−ヘキサン、1/6(v/v))、CBr4(2.13g)及びPPh3(1.68g)を添加し、その反応混合物を室温で30分にわたり撹拌する。該反応混合物を、t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(913mg;化合物B50)及び炭酸カリウム(1.33g)をDMF中に入れた混合物に添加し、合した反応混合物を80℃で12時間にわたり撹拌する。全ての揮発物を減圧下で蒸発させ、生成する残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:EtOAc/シクロヘキサン、1/6(v/v))によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−(2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.565g;化合物B50)及び2−t−ブチル−5−(クロロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール(1050mg、化合物D29)を無水DMF(50ml)中に溶かした溶液に、炭酸カリウム(829mg)を添加する。該混合物を100℃で3時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。5分間にわたり撹拌した後で、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−[6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(239mg;化合物B50)を1,4−ジオキサン(6ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.028ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を、室温で3日間にわたり撹拌する。全ての揮発物を蒸発させ、そして残留物をDCMで処理し、そして溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(432mg;化合物B56)を1,4−ジオキサン(10ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.845ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を、室温で3日間にわたり撹拌する。全ての揮発物を蒸発させ、残留物をDCMで処理し、そして溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(435mg;化合物B57)を1,4−ジオキサン(10ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.858ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を、室温で3日間にわたり撹拌する。反応を完了させるために、追加量の塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(0.9ml、4.0M)を添加し、その混合物を60℃で1時間にわたり撹拌する。引き続き、全ての揮発物を蒸発させ、そして残留物をDCMで処理し、そして溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−[6−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(331mg、化合物B58)及び塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.4ml+0.9ml、4.0M)を1,4−ジオキサン(20ml)中で例B79に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(364mg、化合物B59)及び塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.6ml、4.0M)を1,4−ジオキサン(10ml)中で例B78に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が得られる。
t−ブチル 4−{1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(292mg、化合物B60)及び塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.3ml、4.0M)を1,4−ジオキサン(8ml)中で例B78に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が得られる。
t−ブチル 4−[6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(44mg、化合物B61)及び塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(0.2ml+0.9ml、4.0M)を1,4−ジオキサン(2ml)中で例B79に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が得られる。
t−ブチル 4−[6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−{[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(890mg;化合物B62)を1,4−ジオキサン(13ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(7.4ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を室温で2.5時間にわたり撹拌する。全ての揮発物を蒸発させ、そして残留物をDCMで処理し、そして溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合物が固体として得られる。
工程1
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g、化合物B99)、(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(409mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(137mg)及び炭酸セシウム水溶液(1.4ml、2.0M)を、マイクロ波チューブ中に入れ、DME(15ml)を添加する。
工程1からのt−ブチル 4−{1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(719mg)をDCM(15ml)中に溶かした溶液を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(4.3ml、4.0M)と、例B28に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−[6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(3.75g;化合物B64)を1,4−ジオキサン(130ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(31ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を室温で12時間にわたり撹拌する。反応を完了させるために、追加量の塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(5.0ml、4.0M)を添加し、その混合物を室温で20時間にわたり撹拌する。引き続き、該懸濁液を濾過することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(360mg;化合物B65)を1,4−ジオキサン(13ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(3ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を、室温で48時間にわたり撹拌する。引き続き、該懸濁液を濾過することで、表題化合物が固体として得られる。
工程1
t−ブチル 4−{6−ブロモ−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g、B99)、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(337mg)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(137mg)及び炭酸セシウム水溶液(1.4ml、2.0M)を、マイクロ波チューブ中に入れ、DME(15ml)を添加する。該反応溶液をシールし、その混合物を150℃で撹拌しつつ40分にわたりマイクロ波照射に晒す。該混合物を室温に冷却させ、追加の(2−フルオロフェニル)ボロン酸(52mg)を添加し、そして該溶液を150℃で更に40分間にわたってマイクロ波照射にさらす。該混合物を室温に冷却させ、次いでシリカのプラグを介して濾過する(溶出液:DCM)。全ての揮発性物質を除去した後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、1/0〜2/3(v/v)]によって精製することで、t−ブチル 4−{1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、それをトルエンから結晶化させ、工程2のために直接使用する。
工程1からのt−ブチル 4−{1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−(2−フルオロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(333mg)をDCM(8ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(2.5ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を室温で12時間にわたり撹拌する。沈殿物を濾別し、真空中で40℃で乾燥させることで、表題化合物が得られ、それを分取HPLCによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−[6−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、化合物B67)を1,4−ジオキサン(7ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(1.7ml、4.0M)を添加する。該反応混合物を50℃で3時間にわたり、引き続き室温で12時間にわたり撹拌する。反応を完了させるために、追加量の塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(0.9ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を65℃で1時間にわたり撹拌する。その後、全ての揮発物を減圧下で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−[1−{[3−(3−メトキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(780mg;化合物B68)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(20ml、6.8M)中に溶解させる。該反応混合物を室温で30分間にわたり撹拌する。次いで、ジエチルエーテルを添加し、そして生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−[2,4−ジオキソ−6−フェニル−1−{[3−(プロポキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、化合物B69)をDCM(10ml)中に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸(10ml)を添加する。室温で1時間後に、全ての揮発性物質を真空中で除去する。残留物をジエチルエーテル中にトリ、生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(944mg、化合物B70)を1,4−ジオキサン(25ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(5.0ml、6.8M)を添加する。その反応混合物を、室温で17時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
化合物B92について記載される手順に従って、t−ブチル 4−{1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.00g、化合物B71)及び塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(5.0ml、6.8M)を、1,4−ジオキサン(25ml)中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
化合物B92について記載される手順に従って、t−ブチル 4−{1−[(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(701mg、化合物B72)及び塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(5.0ml、6.8M)を、1,4−ジオキサン(25ml)中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
化合物B92について記載される手順に従って、t−ブチル 4−{1−[(5−エチルチオフェン−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.18g、化合物B73)及び塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(8.0ml、6.8M)を、1,4−ジオキサン(35ml)中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
化合物B92について記載される手順に従って、t−ブチル 4−{1−[(3−メチルチオフェン−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(825mg、化合物B74)及び塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(5.0ml、6.8M)を、1,4−ジオキサン(25ml)中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
化合物B90について記載される手順に従って、t−ブチル 4−{1−[(5−エチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(290mg、化合物B75)を、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(5.0ml、6.8M)と反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−{1−[(5−t−ブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−2,4−ジオキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(4.09g、化合物B76)を1,4−ジオキサン(21ml)中に溶かした溶液に、塩化水素を1,4−ジオキサン中に溶かした溶液(9.0ml、4.0M)を添加する。反応フラスコを超音波浴中で室温で15分間にわたり置き、その後に反応混合物を室温で3時間にわたり撹拌する。全ての揮発物を減圧下で除去し、生成する残留物をDCMで2回処理する。DCMを減圧下で蒸発させた後に、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−(6−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(5.00g、化合物B53)及び炭酸カリウム(1.60g)を、無水DMF(50ml)中に懸濁させ、そして5−(クロロメチル)−3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール(1.70g、化合物D7)を添加する。該反応混合物を100℃で2時間にわたり撹拌し、次いで氷冷水(250ml)中に注ぐ。生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
化合物B99について記載した手順に従って、t−ブチル 4−(6−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(10.00g;化合物B53)を、5−(クロロメチル)−3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(3.78g、D14)と、炭酸カリウム(3.21g)の存在下で、DMF(93ml)中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
t−ブチル 4−(6−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロチエノ[3,2−d]ピリミジン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(5.00g、化合物B53)を無水THF(100ml)中に溶かした溶液に、5−(クロロメチル)−2−エチル−2H−テトラゾール(5.62g、化合物D32)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(11.6ml、THF中1.0M溶液)及びヨウ化ナトリウム(348mg)をゆっくりと添加する。該反応混合物を45℃で48時間にわたり撹拌する。その後に、全ての揮発物を減圧下で除去し、そして残留物をDCM(100ml)及び水(50ml)で処理する。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/シクロヘキサン、1/1(v/v)]による精製の後に、表題化合物が固体として得られる。
メチル 4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエート(16g;化合物C9)をDCM(150ml)中に溶かした溶液を、−50℃(ドライアイス/アセトン浴)で撹拌する。m−CPBA(17.4g)をDCM中に溶解させ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過の後に、追加のDCMを該溶液に撹拌しつつ最終容量が200mlに達するまで添加する。120mlのこの溶液を、出発溶液へと−50℃未満(ドライアイス/アセトン浴)で窒素雰囲気下で出発物質が消えるまでゆっくりと添加する。引き続き、該反応溶液を、Na2S2O3溶液(10%w/w、100ml)及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100ml)の混合物中に注ぐ。該混合物を室温で2時間にわたり撹拌する。有機相を抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして窒素雰囲気下で濾過する。溶剤を真空中で蒸発させることで、粘性の油状物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH/n−ヘキサン、19/1/6〜19/1/0(v/v/v)]によって精製することで、3種の別個の化合物、つまりメチル 4−[(2R,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエート、メチル 4−[(2S,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエート及びメチル 4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2,2−ジオキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエートが得られる。
ジアステレオマー1(9.3g;C1)を1,4−ジオキサン(150ml;窒素流により脱ガス)中に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム(20ml、2.0M)の水溶液を添加し、その溶液を室温で18時間にわたり撹拌する。塩化水素の溶液(20ml、2.0M)を、pHが6に達するまで滴加する。溶剤を真空中で除去し、生成する残留物をDCM(250ml)及びMeOH(20ml)で処理する。生成する懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾涸させ、残留物をDIP(100ml)で処理し、そして生成する懸濁液を室温で24時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌する。該懸濁液を濾過し、濾過ケークをDIPで洗浄し、そして65℃で真空中で乾燥させることで、表題化合物が混合物として得られる。
表題化合物を、例C2について記載したのと同様にして、ジアステレオマー2(5.0g;C1から)、10mlの2Mの水酸化ナトリウム水溶液、10mlの2Mの塩化水素の溶液及び200mlの1,4−ジオキサンを使用して製造する。
m−CPBA(40.1g)をDCM(350ml)中に溶かした溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液をDCMで再充填することで、500mlの最終容量とする。420mlのこの溶液を、メチル 4−{[(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]カルバモイル}ベンゾエート(23.3g;化合物C12)をDCM(200ml)中に溶かした溶液に0℃で全ての出発物質が消えるまでゆっくりと添加する(7時間)。該反応溶液を、30%のNa2SO3水溶液(250ml)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)の混合物の添加によってクエンチし、そして室温で12時間にわたり撹拌する。有機相を分離し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)で2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させることで、固体残留物が得られる。残留物を、300mlのDIPで処理し、その懸濁液を0℃に冷却する(氷浴)。濾過し、60℃で真空中で乾燥させた後に、表題化合物が固体として得られる。
メチル 4−{[(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]カルバモイル}ベンゾエート(22.8g;化合物C4)及びK2CO3(6.82g)を無水ACN(200ml)中に入れて撹拌した混合物に、POCl3(13.6ml)を0℃(氷浴)で添加する。該懸濁液を1時間以内で室温に至らしめ、引き続き6時間にわたり85℃で還流させる。その後に、該混合物を室温で12時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌する。該混合物を、水(500ml)でクエンチし、0.4MのNaOHの添加によってpH7に調整する。ACNを留去し、残りの懸濁液にDCM(500ml)を添加する。pH値を、水酸化ナトリウム水溶液(0.4M)及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって8.1にまで調整し、その混合物を室温で12時間にわたり撹拌する。有機層を分離し、水層をDCM(300ml)で抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾涸させる。生成する残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出系:n−ヘキサン/EtOAc/トリエチルアミン、11/8/1(v/v/v)]によって精製することで、粗製の固体が得られる。残留物をDIP(400ml)で処理し、そして還流温度で3時間にわたり撹拌する。懸濁液を氷浴で0℃に冷却し、そして濾別する。濾過ケークをDIPで洗浄し、そして70℃で真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
メチル 4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2,2−ジオキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエート(380mg;化合物C5)を1,4−ジオキサン(10ml)中に溶かした溶液を、2Mの水酸化ナトリウムの水溶液(1ml)で処理し、その反応溶液を、45℃〜50℃で約20時間にわたり撹拌する。該溶液を室温に至らしめ、その後に塩化水素の2Mの水溶液(1ml)を添加する。該混合物を室温で20分にわたり撹拌し、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。引き続き、残留物をDCM(30ml)で処理し、そして生成する懸濁液を濾過する。溶剤を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
メチル 3−{[(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]カルバモイル}ベンゾエート(2.58g;化合物C11)及び2−クロロピリジン(0.68ml)をトルエン(60ml)中に溶かした溶液に、POCl3(1.65ml)をトルエン(6ml)中に溶かした溶液をゆっくりと添加する。該反応混合物を100℃で12時間にわたり撹拌する。該反応混合物を室温に至らしめ、次いで水をゆっくり添加(15ml)することによってクエンチする。追加の水(30ml)を添加し、そしてpHを、水酸化ナトリウムの5M水溶液の添加により約9にまで調整する。有機相を分離し、水相をトルエン(30ml)で抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を真空中で除去する。生成する残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、3/1〜1/1(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
メチル 3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエート(0.5g;化合物C7)を1,4−ジオキサン(8ml)中に溶かした溶液に、2Mの水酸化ナトリウムの水溶液(1.3ml)を添加し、その反応溶液を、室温で12時間にわたり撹拌する。塩化水素の水溶液(1.3ml、2.0)を撹拌しながら添加する。該反応混合物を真空中で蒸発乾涸させ、生成する残留物を、更なる精製をせずに後続工程に使用する。
メチル 4−{[(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]カルバモイル}ベンゾエート(20.5g;化合物C12)及び炭酸カリウム(6.6g)をACN(400ml)中に入れた懸濁液に、POCl3(13.2ml)をCAN(50ml)中に溶かした溶液を0℃でゆっくりと添加する。引き続き、該混合物を還流下で17時間にわたり加熱する。該反応を、水(300ml)を室温で添加することによってクエンチし、そしてpH値を、40%の水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH7.6に調整する。アセトニトリルを真空中で除去し、そしてジエチルエーテルを該懸濁液に添加する。pHを、更に40%の水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加することによってpH8.6に調整する。抽出後に、有機相を分離し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を蒸発することで、固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出グラジエント:n−ヘキサン/イソプロピルアセテート、19/1〜12/8(v/v))によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
メチル 4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエート(5.0g;化合物C9)を1,4−ジオキサン(40ml)中に溶かした溶液に、2.0Mの水酸化ナトリウムの水溶液(18.3ml)を添加し、その反応混合物を、室温で1.5時間にわたり撹拌する。その後に、塩化水素水溶液(1.83ml、2.0M)を添加し、そして全ての揮発物を真空下で除去することで、表題化合物が塩化ナトリウムの部分と一緒に得られる。
(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン塩酸塩(1.82g;化合物C13)、3−(メトキシカルボニル)安息香酸(1.08g)及びHBTU(2.50g)をDCM(50ml)中に入れた懸濁液に、DIPEA(4.2ml)を添加し、その混合物を室温で1時間にわたり撹拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30ml)を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後に、溶剤を真空中で除去し、生成する残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
4−(メトキシカルボニル)安息香酸(11.35g)をDCM(300ml)中に入れた懸濁液に、5滴のDMFを添加し、その反応混合物を室温で窒素雰囲気下で20分にわたり撹拌する。この懸濁液に、塩化オキサリル(5.67ml)をDCM(60ml)中に溶解して、0℃(氷浴)でゆっくりと添加する。氷浴を取り除き、該混合物を室温で4時間にわたり撹拌する。DCM(3×200ml)を該反応混合物に添加し、そして揮発物を減圧下で同時に蒸発させる(3回)。最後に、全ての揮発物を真空下で除去することで、油状物が得られ、それをDCM(200ml)中に溶解させ、そして(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン塩酸塩(18.23g;化合物C13)及びDIPEA(41.1ml)をDCM(200ml)中に溶かした溶液に0℃で窒素雰囲気下で滴加する。室温で12時間にわたり撹拌した後に、その反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加することによってクエンチする。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾涸させる。生成する残留物を、DIP(300ml)中に懸濁させ、そして還流下で3.5時間にわたり加熱する。該懸濁液を室温で2日間にわたり撹拌し、引き続き0℃(氷浴)に冷却する。該懸濁液を濾過し、濾過ケークを少量のDIPで洗浄し、そして60℃で真空中で12時間にわたり乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−N−[(1R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン塩酸塩(1.0g;化合物C14)及びトリフルオロ酢酸(2ml)の混合物を、還流温度で30分にわたり撹拌して、暗赤色の溶液が得られる。室温に冷却し、溶液を蒸発させ、暗色の粘性の残留物を、ジエチルエーテル(5ml)及び水(5ml)の混合物中に溶解させ、そして該溶液のpH値は、数滴の40%の水酸化ナトリウム水溶液の添加によって10まで高まる。該混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、次いでクエン酸の20%水溶液で2回抽出する。回収した酸水溶液の約2.4というpHを、40%のNaOH溶液の添加によって10にまで高め、塩基性混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させることで、油状の残留物が得られる。これを2−プロパノール(10ml)中に溶解させ、そして撹拌された溶液に、塩化水素の2−プロパノール(1ml)中の5〜6Mの溶液を室温で滴加し、自発的な結晶化を誘発させる。該スラリーを、約半分の容量にまで濃縮し、室温で15時間にわたり撹拌する。結晶を濾別し、2−プロパノール(2ml)で洗浄し、真空中で40℃で乾燥させることで、表題化合物が得られる。融点233℃(分解)
3−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン(0.67g;化合物C15)及び(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタンアミンを室温で12.5mlのDCM中に溶解させる。約20℃の温度を保って、酢酸(0.3g)を該溶液に滴加し、引き続きナトリウム−トリアセトキシホウ水素化物(0.84g)を添加し、その混合物を室温で15時間にわたり撹拌する。約11mlの溶剤を蒸発させた後に、残留物をジエチルエーテル(8ml)で、そして20%のクエン酸水溶液で(それぞれ2.5mlで3回)抽出する。回収された酸水溶液をジエチルエーテル(それぞれ2ml)で洗浄し、そしてpHを、40%の水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、約2.4から6.0にまで高める。次いで、該溶液をジエチルエーテルで抽出(それぞれ4mlで3回)し、回収した有機相を、水(それぞれ2ml)で2回洗浄し、濾過し、そして真空中で濃縮乾涸させることで、固体残留物が得られる。これを2−プロパノール(12ml)中で約60℃で溶解させ、そして塩化水素の濃水溶液(0.32ml)を添加する。約60℃で温度を保って、溶液を約1時間にわたり撹拌し、一方で、ゆっくりとした結晶化が生ずる。次いで該懸濁液を還流温度まで約1時間にわたり加熱し、次いで室温にゆっくりと冷却し、そして更に15時間にわたり撹拌する。該懸濁液を濾別し、そして固体の濾過残留物を2−プロパノール(1ml)で洗浄することで、結晶性の物質が得られる。
3−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−ピペリジン−4−オン(0.88g)を8.5mlの4−メチル−ペンタン−2−オン中に入れた懸濁液であって、約2℃にまで冷却された懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル(0.6g)を約9分以内で滴加する。室温で20分間撹拌した後に、硫化水素ナトリウム一水和物(0.82g)及び硫化ナトリウム九水和物(0.98g)を8.5mlの水中に溶かした合した溶液を添加し、そして撹拌した反応混合物を次いで4時間にわたり還流温度にまで加熱する。室温に冷却して、撹拌を停止させ、そして形成する有機層を分離する。水相を、それぞれ2mlのEtOAcで3回洗浄する。回収した有機相をそれぞれ3mlの水で2回洗浄し、濾過し、そして真空中で濃縮することで、固体残留物が得られる。これを2−プロパノール(4ml)中で懸濁し、その懸濁液を還流温度にまで加熱することで、澄明な溶液が得られる。連続的に撹拌された溶液を室温にまでゆっくりと冷却することで、こうして自発的な結晶化を誘発する。室温で15時間にわたり撹拌した後に、該懸濁液を約2℃で2時間にわたり更に撹拌し、次いで結晶を濾別し、2−プロパノール(1ml)で洗浄し、そして真空中で約60℃で24時間にわたり乾燥させることで、表題化合物が得られる。融点108.5〜109.5℃
4−[(4aR,10bR)−8,9−ジメトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸は、4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]安息香酸(化合物C10)について記載した手順と同様にして製造することができる。
メチル 4−[(4aR,10bR)−8,9−ジメトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエートは、メチル 4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾエート(化合物C9)について記載した手順と同様にして製造することができる。
メチル 4−{[(3R,4R)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]カルバモイル}ベンゾエートは、メチル 3−{[(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル]カルバモイル}ベンゾエート(化合物C11)について記載される手順と同様にして製造することができる。
(3R,4R)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン塩酸塩は、(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン塩酸塩(化合物C13)について記載される手順と同様にして製造することができる。融点:269.5℃
(3R,4R)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−[(1R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン塩酸塩は、(3R,4R)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−N−[(1R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン塩酸塩(化合物C14)について記載される手順と同様にして製造することができる。融点:204.5〜205.0℃
3−(3,4−ジメトキシフェニル)テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オンは、3−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン(化合物C15)について記載される手順と同様にして又はUS20080103168号に記載される方法と同様にして製造することができる。
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−メチルピペリジン−4−オンは、国際特許出願WO9855481号における3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−1−メチルピペリジン−4−オンの合成について記載される手順と同様にして又はDE4217401号に記載されるようにして製造することができる。
2−(クロロメチル)−5−エチル−1,3−オキサゾールは、EP1813603号(EP1813603号;例13)において2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−オキサゾールについて記載される手順と同様にして製造することができる。
3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
3−(クロロメチル)−3−エチルイソキサゾールは、市販の化合物である。
2−(クロロメチル)−5−エチル−1,3,4−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
2−(クロロメチル)−4−エチル−1,3−オキサゾールは、Journal of Medicinal Chemistry 45(2002),3905−3927に記載されるようにして製造することができる。
3−クロロメチル−5−メチルイソキサゾールは、市販の化合物である。
5−(クロロメチル)−3−エチル−1,2,4−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
2−(クロロメチル)−5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾールは、2−(クロロメチル)−5−(エトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾールと同様にして、DE2047465号でMildenberger他によって記載されるようにして製造することができる。
5−クロロメチル−2−エチル−1,3−オキサゾールは、5−ブロモメチル−2−エチル−1,3−オキサゾールから、炭酸ナトリウム溶液での処理による相応のアルコールへの加水分解と、塩化チオニルでの処理によるそのアルコールの塩素化とによって合成することができる。5−ブロモメチル−2−エチル−1,3−オキサゾールは、Journal of the American Chemical Society 1982,4461−4465に記載される手順と同様にして製造することができる。
4−(クロロメチル)−2−メチル−1,3−チアゾールは、市販の化合物である。
5−(クロロメチル)−3−[(メチルスルファニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−チアゾールは、市販の化合物である。
2−(クロロメチル)−4−メチル−1,3−チアゾールは、市販の化合物である。
5−(クロロメチル)−3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
4−(クロロメチル)−2−エチル−1,3−オキサゾールは、EP0177353号(参考例1)において4−(クロロメチル)−2−プロピル−1,3−オキサゾールの合成について記載される手順と同様にして製造することができる。
4−クロロメチル−1−エチル−1H−ピラゾールは、(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノールから、塩化チオニルでの処理によって標準条件下で製造することができる。(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノールは、市販の化合物である。
3−クロロメチル−1−エチル−1H−ピラゾールは、(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノールから、塩化チオニルでの処理によって標準条件下で製造することができる。(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノールは、市販の化合物である。
5−(クロロメチル)−2−メチル−1,3−チアゾールは、市販のエチル 2−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレートから、水素化リチウムアルミニウムでの処理と、引き続いての生成するアルコールの塩化チオニルでの標準条件下での処理とによって製造することができる。
4−(クロロメチル)−2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾールは、メチル 2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートから2段階で、Bioorganic Medicinal Chemistry,13(2005),363−386に記載される手順と同様にして製造することができる。メチル 2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートの合成は、WO98/50385号A1(例97、工程a)に記載されている。
5−(クロロメチル)−3−エチル−1,2,4−チアジアゾールは、(3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メタノールから、塩化チオニルを用いたDCM中での転化によって合成することができる。(3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メタノールは、(3−イソプロピル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メタノールと同様にして、EP1227084号A1(例13、工程A及びB)に記載されるようにして製造することができる。
4−(クロロメチル)−1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾールは、(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールから、塩化チオニルを用いたDCM中での転化によって合成することができる。(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノールは、WO98/50385号A1(例98、工程a)に記載されるようにして製造することができる。
工程1: (1Z)−N′−ヒドロキシ−2−プロポキシエタンイミドアミド
プロポキシアセトニトリル(3.03g)及びヒドロキシルアミン(2.01g、水中50質量%)の混合物を、100℃で2時間にわたり撹拌する。室温でDCMを添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮することで、表題化合物が油状物として得られる。
(1Z)−N′−ヒドロキシ−2−プロポキシエタンイミドアミド(3.1g)を無水THF中に溶かした溶液にAr雰囲気下で、CaH2(1.09g)及びモレキュラーシーブ(4Å)を添加する。該混合物を10分間にわたり撹拌し、引き続きメチルクロロ(オキソ)アセテート(3.16g)を添加し、その反応混合物を還流条件下で3時間にわたり撹拌する。該混合物をセライトを通じて濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。生成する残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:シクロヘキサン/EtOAc、3/2(v/v)]によって精製することで、表題化合物が油状物として得られる。
メチル 3−(プロポキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(2.05g)をMeOH中に溶かした溶液に、ナトリウムホウ水素化物(386mg)を−10℃で添加し、その混合物をこの温度で15分にわたり撹拌する。該反応混合物を、氷でクエンチし、20分間にわたり撹拌し、そしてEtOAcで3回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮する。生成する残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
工程1: (1Z)−N′−ヒドロキシ−4−メトキシブタンイミドアミド
例D28について記載される手順と同様にして、4−メトキシブタンニトリル(3.1g)及びヒドロキシルアミン(2.07g、水中50質量%)により表題化合物が固体として得られる。
例D27について記載される手順と同様にして、(1Z)−N′−ヒドロキシ−4−メトキシブタンイミドアミド(1.29g)、CaH2(452mg)及びメチル クロロ(オキソ)アセテート(1.32g)により、表題化合物が油状物として得られる。
例D26について記載されるのと同様にして、メチル 3−(3−オキシプロピル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキシレート(990mg)及びナトリウムホウ水素化物(386mg)をMeOH中で、表題化合物が油状物として得られる。
(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メタノールは、市販の化合物である。
2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾールは、市販の化合物である。
(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メタノールは、市販の化合物である。
2−(クロロメチル)−5−エチルチオフェンは、市販の5−エチルチオフェン−2−カルバルデヒドから、水素化リチウムアルミニウムでの処理と、生成するアルコールの塩化チオニルでの標準条件下での処理とによって製造することができる。
2−(クロロメチル)−3−メチルチオフェンは、市販の3−メチルチオフェン−2−カルボン酸から、水素化リチウムアルミニウムでの処理と、生成するアルコールの塩化チオニルでの標準条件下での処理とによって製造することができる。
2−t−ブチル−5−(クロロメチル)−1,3,4−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
市販の5−エチル−1H−テトラゾール(2.11g)及び炭酸カリウム(2.98g)を無水DMF中に溶かした溶液に、トリ(イソプロピルシロキシ)メチルクロリド(5.0ml)を添加し、その溶液を室温で20分にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、生成する残留物をクロロホルム及び水で処理する。抽出後に、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。生成する残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:メチル−t−ブチルエーテル/シクロヘキサン、1/6(v/v)]によって精製することで、表題生成物が油状物として得られる。
2−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩は、市販の化合物である。
5−(クロロメチル)−2−エチル−2H−テトラゾールは、Chemische Berichte 1975,887−896に記載されるようにして製造することができる。
医薬用途
本発明による式1の化合物及び式1の化合物の立体異性体は、以下に、本発明の化合物と呼称する。特に、本発明の化合物は、製剤学的に認容性である。
− 肺動脈高血圧、例えば原発性肺高血圧症(例えば突発性もしくは家族性)並びに、例えば制限されないが膠原血管病、先天性の全身ないし肺シャント、門脈圧亢進症、ヒト免疫不全ウイルス感染、薬物もしくは毒物(例えば制限されないが食欲不振誘発物)、新生児の持続性肺高血圧症に関連する肺動脈高血圧症;
− 制限されないが、例えば左心房もしくは左心室心疾患、左側弁心疾患、中央肺静脈の外因性圧迫(例えば硬化性縦隔炎、腫瘍に関連する腺症)、肺静脈閉塞症による肺静脈高血圧;
− 呼吸器系の疾患もしくは低酸素血症、例えば制限されないが、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、肺胞性低換気疾患、高標高への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成と関連した肺高血圧症;
− 慢性血栓病又は塞栓病、例えば近位の肺動脈の塞栓性の閉塞及び遠位の肺動脈の閉塞、例えば肺塞栓症(血栓、腫瘍、卵子、寄生虫もしくは異物による)、インサイチュー血栓症及び鎌状赤血球病、特に慢性血栓塞栓性肺高血圧(CTEPH);
− 肺脈管系に直接作用する疾患、例えば炎症性疾患(例えば制限されないが、住血吸虫症、サルコイドーシス)及び肺毛細管血管腫症によって引き起こされる肺高血圧症
を含む。
本発明は、更に、少なくとも1種の本発明の化合物と一緒に、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
吸入用製剤は、有利にはラクトースを含有する粉末組成物と、例えば加圧包装から好適な噴射剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適なガスを用いて送達される水溶液又は水性懸濁液又はエーロゾルとして配合されてよい噴霧組成物とを含む。
"外用局所"投与とは、体外部(すなわち、例えば肺又は口腔を除くが、口唇又は目は含む)への局所投与を意味する。外用局所投与(例えば皮膚を通じて/経皮で)は、例えば皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬などの皮膚炎による皮膚の患部又は該皮膚炎を受けやすい皮膚の部分に対するものであってよい。
非経口の投与様式、例えば静脈内、皮下又は筋内の投与のためには、有利には液剤(例えば、制限されないが、滅菌溶液、等張溶液)が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。
一般に、本発明による医薬組成物は、本発明の化合物の用量が4型ホスホジエステラーゼインヒビターに慣用の範囲であるように投与することができる。
治療されるべきもしくは予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療もしくは予防するのに通常投与される付加的な治療剤を、場合により本発明の化合物と一緒に同時投与してよい。
本発明の化合物及びサルブタモール、
本発明の化合物及びミルベテロール、
本発明の化合物及びインダカテロール、
本発明の化合物及びカルモテロール、
本発明の化合物及びサルメテロール、
本発明の化合物及びホルモテロール、
本発明の化合物及びビランテロール、又は
本発明の化合物及びオロダテロール、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びブデソニド、
本発明の化合物及びフルチカゾン、
本発明の化合物及びベクロメタゾン、
本発明の化合物及びモメタゾン、
本発明の化合物及びトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物及びシクレソニド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びアゼラスチン、
本発明の化合物及びオロパタジン、
本発明の化合物及びロラタジン、
本発明の化合物及びデスロラタジン、又は
本発明の化合物及びセチリジン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びモンテルカスト、
本発明の化合物及びプランルカスト、又は
本発明の化合物及びザフィルルカスト、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びジロートン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びボセンタン、
本発明の化合物及びアンブリセンタン、
本発明の化合物及びアトラセンタン、
本発明の化合物及びダルセンタン、
本発明の化合物及びクラゾセンタン、又は
本発明の化合物及びアボセンタン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びイロプロスト、
本発明の化合物及びエポプロステノール、又は
本発明の化合物及びトリプロスチニル、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びアムロジピン、
本発明の化合物及びニフェジピン、
本発明の化合物及びジルチアゼム、
本発明の化合物及びベラパミル、又は
本発明の化合物及びフェロジピン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物とビソプロロール、
本発明の化合物とネビボロール、
本発明の化合物とメトプロロール、
本発明の化合物とカルベジロール、
本発明の化合物とアテノロール、又は
本発明の化合物とナドロール
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物とロフルミラスト、
本発明の化合物とロフルミラストN−オキシド、
本発明の化合物とアプレミラスト、又は
本発明の化合物とオグレミラスト、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びシルデナフィル、
本発明の化合物及びバルデナフィル、
本発明の化合物及びタダラフィル、
本発明の化合物及びウデナフィル、又は
本発明の化合物及びアバナフィル、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本願主題の化合物及びBAY63−2521(リオシグアト)、
本願主題の化合物及びアタシグアト、又は
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物と(6R)−L−エリスロ−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物と(6R,S)−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物と1′,2′−ジアセチル−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物とセピアプテリン、
本発明の化合物と6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリン、
本発明の化合物と6−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリン、又は
本発明の化合物と6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びロバスタチン、
本発明の化合物及びプラバスタチン、
本発明の化合物及びシムバスタチン、
本発明の化合物及びアトルバスタチン、
本発明の化合物及びフルバスタチン、
本発明の化合物及びロスバスタチン、
本発明の化合物及びピタバスタチン、
本発明の化合物及びベルバスタチン、
本発明の化合物及びダルバスタチン、又は
本発明の化合物及びグレンバスタチン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物とルスプルチド、
本発明の化合物とポラクタントアルファ、
本発明の化合物とシナプルチド、
本発明の化合物とベラクタント、
本発明の化合物とボバクタント、
本発明の化合物とコルホスセリルパルミテート、
本発明の化合物とサーファクタントTA、又は
本発明の化合物とカルファクタント、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の塩を含む。
本発明の化合物及びアモキシシリン、
本発明の化合物及びアンピシリン、
本発明の化合物及びレボフロキサシン、
本発明の化合物及びクラリスロマイシン、
本発明の化合物及びシプロフロキサシン、
本発明の化合物及びテリスロマイシン、又は
本発明の化合物及びアジスロマイシン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物とクロピドグレル、
本発明の化合物とエノキサパリン、
本発明の化合物とシロスタゾール、
本発明の化合物とナドロパリン、
本発明の化合物とワルファリン、又は
本発明の化合物とアブシキシマブ
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物とフロセミド、
本発明の化合物とブメタニド、又は
本発明の化合物とトルセミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びピルフェニドン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びジゴキシン、又は
本発明の化合物及びジギトキシン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、ブデソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びビランテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びオロダテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びビランテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びオロダテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びビランテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びオロダテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びビランテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びオロダテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン及びビランテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン及びオロダテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びビランテロール、又は
本発明の化合物、シクレソニド及びオロダテロール、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、サルブタモール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、オロダテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、オロダテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、オロダテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、オロダテロール及びイプラトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物、オロダテロール及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物、ブデソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びイプラトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物、シクレソニド及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びピメクロリムス、
本発明の化合物及びタクロリムス、
本発明の化合物及びメトトレキセート、
本発明の化合物及びアスコマイシン、又は
本発明の化合物及びシクロスポリンA、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びプレドニゾロン、
本発明の化合物及びデキサメタゾン、
本発明の化合物及びベタメタゾン、又は
本発明の化合物及びヒドロコルチゾン、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
本発明の化合物及びカルシトリオール、
本発明の化合物及びカルシポトリオール、又は
本発明の化合物及びタカルシトール、
並びに少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
PDE4活性の阻害の測定方法
PDE4B1(GB番号L20966)はM.Conti教授(スタンフォード大学、米国)の寄贈である。元のプラスミド(pCMV5)からプライマーRb18(5′−CAGACATCCTAAGAGGGGAT−3′)及びRb10(5′−AGAGGGGGATTATGTATCCAC−3′)を用いるPCRを介して増幅させ、そしてpCR−Bacベクター(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)中にクローニングした。
ヒトPDE5のための起源として、血小板を使用する。その目的のために、150mlのヒトドナーからの鮮血であってクエン酸塩[最終濃度0.3%(w/v)]で血液凝固阻止されたものを、200gで10分間遠心分離して、いわゆる多血小板血漿(PRP)が上清として得られる。1/10容量のACD溶液(85mMのNa3クエン酸塩、111mMのD−グルコース、71mMのクエン酸、pH4.4)を、PRPの9/10容量に添加する。遠心分離(1400g、10分)後に、細胞ペレットを、3mlの均質化バッファー(NaCl 140mM、KCl 3.8mM、EGTA(エチレングリコール四酢酸) 1mM、MgCl2 1mM、トリス塩酸 20mM、ベータメルカプトエタノール 1mM、pH8.2)とプロテアーゼインヒビターとの混合物中に再懸濁させて、0.5mMのPefablock(Roche)、10μMのロイペプチン、5μMのトリプシンインヒビター、2mMのベンザミジン及び10μMのペプスタチンAの最終濃度にする。該懸濁液を超音波処理し、その後に10000gで15分間遠心分離する。得られた上清(血小板溶解物)を酵素試験のために使用する。
導入部
エーロゾル化されたリポ多糖(LPS)へとラットを晒すと、肺には主に好中球炎症が引き起こされ、それは気管支肺胞洗浄(BAL)によって評価することができる。LPS誘発型肺炎モデルは丈夫であり、即時免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。ホスホジエステラーゼ4インヒビターを、気管内乾燥粉末吸入によってラットにおける鼻内LPS誘発の2時間前に投与する。ホスホジエステラーゼインヒビターの抗炎症活性は、気管支肺胞洗浄液中の全肺内の白血球と好中球との計数に基づき、LPSに晒した16時間後に評価される。
動物
体重240〜300gの雄のスプラグ・ダウレイラットを使用する。それらのラットは、試験1週間前に引き渡され、水と食物に自由に到達できるようにした。
化合物配合
試験化合物を結晶で微細化された状態において、吸入のためにラクトースと配合して10mg/kgとする(Respitose(登録商標)SV003、DMV International,オランダ)。Respitose(登録商標)及び試験化合物を、12mlのチューブに移し、10分間配合する。希釈列を、このストック配合物から調製する。
Abbocath(登録商標)Tのカテーテル(18G×51mm)と、一方向停止コックと、5mlのシリンジとからなる装置を、試験化合物吸入のために使用する。重さを量った試験化合物配合物を、停止コック中に直接的に充填する。ラットの挿管は、目視で案内し、短時間のハロタン麻酔をして行う。
配合された材料の投与された用量は、10mg/kgである。前記装置中の予想される材料損失は25%なので、使用される重さを量った用量は12.5mg/kgである。試験一日前に、ラットの体重を文書化し、平均体重を使用して、ラット1匹あたりの投与された配合物用量を計算する。LPS誘発された対照動物と誘発されていない対照動物に、プラセボとして薬剤不含のRespitose(登録商標)を与えた。試験化合物配合物及びRespitoseを、LPS誘発の2時間前に投与する。
意識のある拘束された動物を鼻内曝露システム(CR equipment SA、Tannay、スイス)に接続し、30分にわたりLPSエーロゾルに晒す。LPS含有エーロゾルを、圧縮空気駆動型の投薬ネブライザ装置(OCTURNO Medizintechnik GmbH,ドイツ)を使用して発生させる。LPS溶液(E.コリ、血清型055B5、Art.#L2880、Lot#114K4103、Sigma−Aldrich;0.15mg/ml、0.1%のヒドロキシルアミン/PBS中で希釈)を、シリンジポンプ(20ml/h)によってネブライザ装置へと送達する。そのエーロゾルは分散され、圧縮空気の混合によって曝露塔に輸送される。全てのラットは、ネガティブコントロールを除いて、LPSに晒される。
LPS誘発の16時間後に、動物をトラパナール(チオペンタール、350mg/ラット、2ml/ラット、腹腔内投与)で屠殺し、最終体重を量り、そしてBALを行う。BALのために、気管を露出させ、カニューレ挿入をし、引き続き、4mlのPBSバッファーでインサイチューで穏やかに肺洗浄を3回行う。
BALF中の全体の白血球及び好中球の数の測定は、自動化された白血球識別システム(XT−2000iV、Sysmex,Norderstedt、ドイツ)で行う。
LPS誘発された全細胞及び肺内への好中球の流入の抑制は、%でもって、対照群に対する各処理群の細胞数の平均を用いて計算される:
統計的分析は、一次細胞数データで、一元ANOVAとダネットの多重比較事後試験を使用して、ポジティブコントロールに対して行う。グラブス検定を使用して異常値を検出する。
化合物14、26及び24又は25の一方は、1mg/kgの投与量で、プラセボ群と比較して、全細胞数の25〜50%の範囲で低減を示し、あるいは好中球の25〜43%の範囲で低減を示した。
導入部
エーロゾル化されたリポ多糖(LPS)へとラットを晒すと、肺には主に好中球炎症が引き起こされ、それは気管支肺胞洗浄(BAL)によって評価することができる。LPS誘発型肺炎モデルは丈夫であり、即時免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。選択的ホスホジエステラーゼ4インヒビターを、気管内吸入によってラットにおける鼻内LPS誘発の1時間前に投与する。選択的ホスホジエステラーゼインヒビターの抗炎症活性は、気管支肺胞洗浄液中の全肺内の白血球と好中球との計数に基づき、LPSに晒した4時間後に評価される。
動物
体重250〜300gの雄のスプラグ・ダウレイラットを使用する。それらのラットは、試験1週間前に引き渡され、水と食物に自由に到達できるようにした。
化合物調製
試験化合物を結晶で微細化された状態において、気管内点滴のために、0.9%NaCl(生理食塩水)(Braun,Melsungen,ドイツ)に0.02%のTween20(Sigma−Aldrich、Schnelldorf,ドイツ)を補ったものに懸濁させる。試験化合物の懸濁液を、超音波浴中で処理して、凝集物に剪断力をかけ、均質な懸濁液を得る。目標とする用量を、そのストック懸濁液からの希釈列によって調製する。そのストック懸濁液は、各実験において最も高い用量の投与のために調製される。
化合物の懸濁液を気管内投与する。挿管は、目視で案内し、短時間のイソフルラン麻酔をして行う。次いで懸濁液を肺に点滴する。化合物の懸濁液を液体点滴によって投与する。従って、気管に、平滑カニューレ(サイズ14G、Dispomed,ゲルンハウゼン,ドイツ)を含んだカテーテルからなるデバイスを挿管する。該カテーテルの長さは、気管分岐部の破損を避けるように調節される。化合物の懸濁液と空気とで満たした1mlのシリンジを、挿管デバイスにLuer Lockアダプターを介して連結させ、そしてシリンジの全内容物を、肺に直接投与する。
化合物懸濁液の投与容量は、0.5〜1ml/kgである。LPS誘発された対照動物と誘発されていない対照動物に、プラセボとして薬剤不含のNaCl/Tween20溶液を与えた。試験化合物及びプラセボは、LPS誘発の1時間前に投与される。
意識のある拘束された動物を鼻内曝露システム(CR equipment SA、Tannay、スイス)に接続し、30分にわたりLPSエーロゾルに晒す。LPS含有エーロゾルを、圧縮空気駆動型の投薬ネブライザ装置(Pari LC Sprint Star,Pari GmbH、Starnberg,ドイツ)を使用して発生させる。LPS溶液(E.コリ、血清型055B5、Art.#L2880、Lot#L048K4126、Sigma−Aldrich、PBS中で3mg/ml希釈)を、30分前に調製する。そのエーロゾルは分散され、600l/hのシースエア流によって曝露塔に輸送される。全てのラットは、ネガティブコントロールを除いて、LPSに晒される。
LPS誘発の4時間後に、動物をイソフルランによって麻酔し、頸椎脱臼によって屠殺する。BALを行う。BALのために、気管を露出させ、カニューレ挿入をし、引き続き、5mlのPBSバッファーに0.5%のウシ血清アルブミン(Serva,Darmstadt,ドイツ)を補ったものでインサイチューで穏やかに肺洗浄を2回行う。
BALF中の全体の白血球及び好中球の数の測定は、自動化された白血球識別システム(XT−2000iV、Sysmex,Norderstedt、ドイツ)で行う。
全ての更なる計算は、ベースライン補正された値で行われる。
効果(%)=(Y−K)/K*100
式中の定義:
Y=化合物処理されたベースライン補正された細胞数値の中央値
K=プラセボ処理されたベースライン補正された細胞数値の中央値
統計的分析は、一次細胞数データで、一元ANOVAとダネットの多重比較事後試験を使用して、ポジティブコントロールに対して行う。グラブス検定を使用して統計的異常値を検出する。
化合物14及び58は、1mg/kgの投与量で、プラセボ群と比較して、全細胞数の29〜67%の範囲で低減を示し、あるいは好中球の29〜55%の範囲で低減を示した。
Claims (25)
- 式1
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1が、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C4−アルコキシであり、かつ
R2が、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
R3は、R4によって置換された5員の複素環式の環であり、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−オキサゾール−5−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、テトラゾール−2−イル又はテトラゾール−5−イルから選択され、その際、
R4は、C1〜C4−アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、エトキシエチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、メチルスルファニルプロピル、エチルスルファニルメチル、プロピルスルファニルメチル又はエチルスルファニルエチルであり、
R5は、非置換のフェニル、R6によって置換されたフェニル又はR6とR7によって置換されたフェニルであり、その際、
R6は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであり、かつ
R7は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル又はC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R6及びR7は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成する]の化合物又は該化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1が、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C4−アルコキシであり、かつ
R2が、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C4−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
R3は、R4によって置換された5員の複素環式の環であり、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イル、1,3−オキサゾール−5−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、又はテトラゾール−5−イルから選択され、その際、
R4は、C1〜C4−アルキル、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、メトキシメチル、エトキシメチル又はメトキシエチルであり、かつ
R5は、非置換のフェニルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1が、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであり、かつ
R2が、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
R3は、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル、5−エチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、3−エチル−チオフェン−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、2−エチル−ピラゾール−4−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、3−メチル−イソキサゾール−5−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−エチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、2−エチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メトキシプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−プロポキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−プロピルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチルスルファニルメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エチルスルファニルメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、2−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、5−エチル−2H−テトラゾール−2−イル、5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル、2−エトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メチルスルファニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エチルスルファニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メチルスルファニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル又は2−エチルスルファニルメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、
R5は、非置換のフェニル、R6によって置換されたフェニル又はR6とR7によって置換されたフェニルであり、その際、
R6は、フッ素、メチル又はメトキシであり、かつ
R7は、フッ素、メチル又はメトキシである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1が、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであり、かつ
R2が、C1〜C2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたC1〜C2−アルコキシであるか、又は
R1及びR2が、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
R3は、1−メチル−ピラゾール−3−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、2−エチル−ピラゾール−4−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、3−メチル−イソキサゾール−5−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−エチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−エチル−1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−エチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、2−エチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチルスルファニルメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−エチルスルファニルメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、2−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、2−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル、2−エトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メチルスルファニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−エチルスルファニルメチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−メチルスルファニルメチル−2H−テトラゾール−5−イル又は2−エチルスルファニルメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、かつ
R5は、非置換のフェニルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、メトキシ又はエトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル、5−エチル−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、1−エチル−ピラゾール−3−イル、2−エチル−ピラゾール−4−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メトキシプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−プロポキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−t−ブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、2−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、5−エチル−2H−テトラゾール−2−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル又は2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、かつ
R5は、フェニル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−メトキシ−4−フルオロフェニル、2−メトキシ−5−フルオロフェニル又は2,5−ジメトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、メトキシ又はエトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、1−エチル−ピラゾール−3−イル、2−エチル−ピラゾール−4−イル、4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル、2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、2−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル又は2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、かつ
R5は、非置換のフェニルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。 - 式1で示され、その式中、
Aは、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1は、エトキシであり、
R2は、メトキシであり、
R3は、5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル、3−エチル−イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル、3−メトキシメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−メチルスルファニルメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル、2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル、1−メトキシメチル−1H−テトラゾール−5−イル又は2−メトキシメチル−2H−テトラゾール−5−イルであり、かつ
R5は、非置換のフェニルである、請求項1に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物であって、
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(5−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(5−メチル−1,2,4−オキサゾール−3−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(3−エチルイソキサゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(4−エチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−(1−{4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−{[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]メチル}−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−1,3−オキサゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−({3−[(メチルスルファニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}メチル)−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−(1−{4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−1−{[3−(メトキシメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]メチル}−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−1,3−オキサゾール−4−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2,2−ジオキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(3−エチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(2R,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(2S,4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−2−オキシド−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(3−エチル−1,2,4−オキサゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−{[2−(メトキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル]メチル}−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、及び
3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−{[1−(メトキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル]メチル}−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
からなる群から選択される化合物。 - 3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンである、請求項1に記載の化合物。
- 3−[1−({3−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンである、請求項1に記載の化合物。
- 疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項1から9までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその立体異性体。
- 疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項10に記載の式1の化合物。
- 疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項11に記載の式1の化合物。
- 請求項1から9までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の式1の化合物又はその立体異性体を、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
- 請求項10に記載の式1の化合物を、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
- 請求項11に記載の式1の化合物を、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
- 請求項1から9までのいずれか1項に記載の式1の化合物又はその立体異性体を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 請求項10に記載の式1の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 請求項11に記載の式1の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 請求項18から20までのいずれか1項に記載の使用であって、前記の急性もしくは慢性の気道疾患が、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び肺高血圧症に関連するCOPDからなる群から選択される前記使用。
- 前記急性もしくは慢性の気道疾患が気管支喘息である、請求項19又は20に記載の使用。
- 前記急性もしくは慢性の気道疾患が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項19又は20に記載の使用。
- 3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンと、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β 2 −アドレナリン作動性受容体アゴニスト、H1受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、5−リポキシゲナーゼインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断剤、ベータブロッカー、4型ホスホジエステラーゼインヒビター、5型ホスホジエステラーゼインヒビター、免疫抑制剤、ビタミンD類似体、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼアクチベーター/刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝血薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、固定組合せ物。
- 3−[1−({4−[(4aR,10bR)−9−エトキシ−8−メトキシ−3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ[4,3−c]イソキノリン−6−イル]フェニル}カルボニル)ピペリジン−4−イル]−1−[(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)メチル]−6−フェニルチエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンと、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β 2 −アドレナリン作動性受容体アゴニスト、H1受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、5−リポキシゲナーゼインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断剤、ベータブロッカー、4型ホスホジエステラーゼインヒビター、5型ホスホジエステラーゼインヒビター、免疫抑制剤、ビタミンD類似体、HMG−CoAレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼアクチベーター/刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝血薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも1種の治療剤と、少なくとも1種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツ。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09179982.5 | 2009-12-18 | ||
EP09179982 | 2009-12-18 | ||
US31555210P | 2010-03-19 | 2010-03-19 | |
US61/315,552 | 2010-03-19 | ||
PCT/EP2010/069704 WO2011073231A1 (en) | 2009-12-18 | 2010-12-15 | 3,4,4A,10B-TETRAHYDRO-1H-THIOPYRANO-[4, 3-c] ISOQUINOLINE DERIVATIVES |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013514308A JP2013514308A (ja) | 2013-04-25 |
JP2013514308A5 JP2013514308A5 (ja) | 2014-02-06 |
JP5645961B2 true JP5645961B2 (ja) | 2014-12-24 |
Family
ID=41718903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012543701A Expired - Fee Related JP5645961B2 (ja) | 2009-12-18 | 2010-12-15 | 3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ−[4,3−c]イソキノリン誘導体 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9018175B2 (ja) |
EP (2) | EP2513119B1 (ja) |
JP (1) | JP5645961B2 (ja) |
KR (1) | KR20120123313A (ja) |
CN (1) | CN102652136B (ja) |
AR (1) | AR079451A1 (ja) |
AU (1) | AU2010332955B8 (ja) |
BR (1) | BR112012014058A8 (ja) |
CA (1) | CA2784013A1 (ja) |
CO (1) | CO6551705A2 (ja) |
DK (1) | DK2513119T3 (ja) |
EA (1) | EA023212B1 (ja) |
ES (2) | ES2621291T3 (ja) |
GE (1) | GEP20146105B (ja) |
HK (1) | HK1174326A1 (ja) |
HR (1) | HRP20140893T1 (ja) |
ME (1) | ME01914B (ja) |
MX (1) | MX2012006696A (ja) |
NZ (1) | NZ601115A (ja) |
PL (1) | PL2513119T3 (ja) |
PT (1) | PT2513119E (ja) |
RS (1) | RS53544B1 (ja) |
SG (2) | SG180824A1 (ja) |
SI (1) | SI2513119T1 (ja) |
SM (1) | SMT201400185B (ja) |
TW (1) | TWI468411B (ja) |
UA (1) | UA107689C2 (ja) |
WO (1) | WO2011073231A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201204135B (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110300432A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-08 | Snyder Shawn W | Rechargeable, High-Density Electrochemical Device |
KR20140012989A (ko) * | 2011-02-17 | 2014-02-04 | 시플라 리미티드 | 글리코피롤레이트 및 베타2-효능제의 조합 |
US20140113877A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-24 | Takeda Gmbh | Novel 3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c] isoquinoline compounds |
WO2014016548A2 (en) * | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
US20150322049A1 (en) * | 2012-12-13 | 2015-11-12 | Ludwig Aigner | Leukotriene pathway antagonists for the treatment of dementia, cognitive deficits in parkinson's disease and/or learning and memory deficiencies in parkinson's disease |
WO2014117947A1 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Grünenthal GmbH | 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as pde4 inhibitors |
MX2015010714A (es) | 2013-02-19 | 2016-06-14 | Pfizer | Compuestos de azabencimidazol. |
JP6713982B2 (ja) | 2014-07-24 | 2020-06-24 | ファイザー・インク | ピラゾロピリミジン化合物 |
MX2017001565A (es) | 2014-08-06 | 2017-04-27 | Pfizer | Compuestos de imidazopiridazina. |
WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3899494A (en) | 1970-05-13 | 1975-08-12 | Sandoz Ltd | Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines |
DE2047465A1 (de) | 1970-09-26 | 1972-03-30 | Farbwerke Hoechst AG, vorm Meister Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt | Neue Oxdiazole und Verfahren zu lh rer Herstellung |
CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
JPH01213284A (ja) | 1988-02-22 | 1989-08-28 | Sankyo Co Ltd | チエノピリミジン−2,4−ジオン誘導体 |
GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
EP0407028B2 (en) | 1989-05-31 | 1999-07-07 | FISONS plc | Medicament inhalation device and formulation |
GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
IE67185B1 (en) | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
DE4003272A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
EP0526481B1 (en) | 1990-03-23 | 1995-04-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
EP0553298B1 (en) | 1990-10-18 | 1994-11-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation comprising beclomethasone 17,21 dipropionate |
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
GB9213874D0 (en) | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Fisons Plc | Process to novel medicament form |
GB9306703D0 (en) | 1993-03-31 | 1993-05-26 | Fisons Plc | Inhalation device |
IL111194A (en) | 1993-10-08 | 1998-02-08 | Fisons Plc | Process for the production of drug patramulations |
DE69719778T2 (de) | 1996-11-11 | 2004-02-05 | Altana Pharma Ag | Benzonaphthyridine als bronchialtherapeutika |
ATE221887T1 (de) | 1997-05-08 | 2002-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Substituierte 1,2,4-triazolo(3,4,-a)phthalazin- derivate als gaba-alpha 5-liganden |
JP2002502403A (ja) | 1997-06-03 | 2002-01-22 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | ベンゾナフチリジン |
NZ509489A (en) | 1998-08-04 | 2002-10-25 | Jago Res A | Medicinal aerosol formulations comprising cromoglycic acid and/or nedocromil |
US6397838B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-06-04 | Battelle Pulmonary Therapeutics, Inc. | Pulmonary aerosol delivery device and method |
JP4530548B2 (ja) | 1999-04-23 | 2010-08-25 | バテル・メモリアル・インスティテュート | 効率がよい物質移動用電気流体力学式エーロゾル噴霧器およびエーロゾルを生成しかつ所望の位置に給送する方法 |
BR0009993A (pt) | 1999-04-23 | 2002-01-08 | Battelle Memorial Institute | Pulverizador de aerossol eletrohidrodinâmico direcionalmente controlado, dispositivo para liberar gotìculas de aerossol eletricamente neutras, aparelho para liberar gotìculas de aerossol terapêuticas, processo para liberar gotìculas de aerossol, e, dispositivo para liberar aerossol |
ATE312820T1 (de) | 1999-10-28 | 2005-12-15 | Trine Pharmaceuticals Inc | Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten |
WO2001094350A1 (en) | 2000-06-07 | 2001-12-13 | Almirall Prodesfarma S.A. | 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives |
AU2001281965A1 (en) | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. | Novel 6-phenylphenanthridines |
PL199420B1 (pl) | 2000-10-09 | 2008-09-30 | 3M Innovative Properties Co | Medyczne preparaty aerozolowe |
EP1425029A4 (en) | 2001-08-10 | 2006-06-07 | Palatin Technologies Inc | PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES |
US20030216407A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-11-20 | Pfizer Inc. | Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring |
GB0202254D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Prevention of scarring |
WO2004014916A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors |
CN1972684A (zh) | 2004-04-23 | 2007-05-30 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法 |
JP4960870B2 (ja) | 2004-09-08 | 2012-06-27 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の3−チア−10−アザ−フェナントレン誘導体 |
DE602005027866D1 (de) | 2004-09-08 | 2011-06-16 | Nycomed Gmbh | 3-oxa-10-aza-phenanthrene als pde4- oder pde3/4-inhibitoren |
EP1813603A1 (en) | 2004-11-17 | 2007-08-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both |
US20080214536A1 (en) | 2005-03-09 | 2008-09-04 | Nycomed Gmbh | Amido-Substituted 6-Phenylphenanthridines |
KR20100015886A (ko) | 2007-04-23 | 2010-02-12 | 사노피-아벤티스 | P2y12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체 |
US20140113877A1 (en) * | 2011-06-15 | 2014-04-24 | Takeda Gmbh | Novel 3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c] isoquinoline compounds |
-
2010
- 2010-12-14 AR ARP100104617A patent/AR079451A1/es unknown
- 2010-12-15 UA UAA201208482A patent/UA107689C2/ru unknown
- 2010-12-15 KR KR1020127017957A patent/KR20120123313A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-12-15 WO PCT/EP2010/069704 patent/WO2011073231A1/en active Application Filing
- 2010-12-15 ME MEP-2014-114A patent/ME01914B/me unknown
- 2010-12-15 SG SG2012034732A patent/SG180824A1/en unknown
- 2010-12-15 JP JP2012543701A patent/JP5645961B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-15 ES ES14164018.5T patent/ES2621291T3/es active Active
- 2010-12-15 US US13/515,214 patent/US9018175B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-15 EA EA201200891A patent/EA023212B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-15 AU AU2010332955A patent/AU2010332955B8/en not_active Ceased
- 2010-12-15 BR BR112012014058A patent/BR112012014058A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-15 CA CA2784013A patent/CA2784013A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-15 DK DK10790569.7T patent/DK2513119T3/da active
- 2010-12-15 MX MX2012006696A patent/MX2012006696A/es active IP Right Grant
- 2010-12-15 SG SG2014000335A patent/SG196785A1/en unknown
- 2010-12-15 GE GEAP201012783A patent/GEP20146105B/en unknown
- 2010-12-15 CN CN201080057293.7A patent/CN102652136B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-15 RS RSP20140499 patent/RS53544B1/en unknown
- 2010-12-15 PT PT107905697T patent/PT2513119E/pt unknown
- 2010-12-15 NZ NZ601115A patent/NZ601115A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-12-15 EP EP10790569.7A patent/EP2513119B1/en active Active
- 2010-12-15 ES ES10790569.7T patent/ES2505290T3/es active Active
- 2010-12-15 EP EP14164018.5A patent/EP2813509B1/en active Active
- 2010-12-15 SI SI201030746T patent/SI2513119T1/sl unknown
- 2010-12-15 PL PL10790569T patent/PL2513119T3/pl unknown
- 2010-12-17 TW TW99144591A patent/TWI468411B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-24 CO CO12085785A patent/CO6551705A2/es active IP Right Grant
- 2012-06-06 ZA ZA2012/04135A patent/ZA201204135B/en unknown
-
2013
- 2013-01-28 HK HK13101194.7A patent/HK1174326A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-09-17 HR HRP20140893AT patent/HRP20140893T1/hr unknown
- 2014-12-11 SM SM201400185T patent/SMT201400185B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5645961B2 (ja) | 3,4,4a,10b−テトラヒドロ−1H−チオピラノ−[4,3−c]イソキノリン誘導体 | |
JP4872068B2 (ja) | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物およびホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその使用 | |
KR20180051624A (ko) | 피라졸릴 치환된 헤테로아릴 및 의약으로서의 이의 용도 | |
KR20160016973A (ko) | P38 - map 키나아제 억제제로서 [1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3 - a] 피리딘의 유도체 | |
KR20150074007A (ko) | 3,4-이치환된 1h-피라졸 및 4,5-이치환된 티아졸 syk 억제제 | |
US20160108049A1 (en) | Novel Phthalazinone-Pyrrolopyrimidinecarboxamide Derivatives | |
JP2014517021A5 (ja) | ||
EP2721036B1 (en) | Novel 3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-thiopyrano[4,3-c]isoquinoline compounds | |
TW201305174A (zh) | 新穎呔嗪酮-吡咯并嘧啶甲醯胺衍生物 | |
EP4072670B1 (en) | Quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors | |
US20230365551A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131212 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141016 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141020 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141104 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5645961 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |