KR20090082424A - Ｃｘｃｒ2 길항제로서의 5-술파닐메틸-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘-7-올 유도체 - Google Patents

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KR20090082424A
KR20090082424A KR1020097010525A KR20097010525A KR20090082424A KR 20090082424 A KR20090082424 A KR 20090082424A KR 1020097010525 A KR1020097010525 A KR 1020097010525A KR 20097010525 A KR20097010525 A KR 20097010525A KR 20090082424 A KR20090082424 A KR 20090082424A
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pyrazolo
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KR1020097010525A
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피터 헌트
데이비드 포터
닐 존 프레스
카르스텐 스판카
사이먼 제임스 와트슨
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 예를 들어, CXCR2 수용체에 의해 매개된 병태 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009030820275-PCT00019
CXCR2 수용체 길항제, 염증성 질환, 알레르기성 질환

Description

ＣＸＣＲ2 길항제로서의 5-술파닐메틸-피라졸로[1,5-Ａ]피리미딘-7-올 유도체 {5-SULFANYLMETHYL-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-7-OL DERIVATIVES AS CXCR2 ANTAGONISTS}
본 발명은 피라졸로피리미딘, 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 약제로서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112009030820275-PCT00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1-8)알킬, (C1-8)알킬(C1-4)알콕시, 시아노, (C1-8)알킬티오, 비치환 또는 치환 (C6-18)아릴, 비치환 또는 치환 (C1-4)알킬(C6-18)아릴, 비치환 또는 치환 (C6-18)아릴(C1-4)알킬, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이거나; 또는
R1 또는 R2 중 하나는 옥소이고, 다른 하나는 수소이고, R3은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고/거나 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계와 임의로 융합 (annelated)된 비치환 또는 치환 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계를 형성하고, R3은 상기 정의된 바와 같고;
R4는 비치환 (C6-18)아릴; 또는 할로겐, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 시아노, 페닐, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴로 단일 또는 다중 치환된 (C6-18)아릴; 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
R1, R2 및 R3이 독립적으로, 수소, (C1-4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-2)알콕시, (C1-2)알콕시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬(C1- 2)알콕시, 시아노, (C1-4)알킬티오, 비치환 또는 치환 페닐, 비치환 또는 치환 페닐(C1-4)알킬, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이거나; 또는
R1 또는 R2 중 하나가 옥소이고, 다른 하나가 수소이고, R3이 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R1 및 R2가 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하고/거나 비치환 또는 치환 페닐과 임의로 융합된 5 또는 6원 지환족 또는 방향족 고리계를 형성하고, R3이 상기 정의된 바와 같고;
R4가 비치환 페닐; 또는 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 시아노 또는 페닐로 단일 또는 다중 치환된 페닐; 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
R1이 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 1-페닐프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 시아노, 메틸티오, 비치환 페닐; 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 아미노술포닐로 단일 또는 이중 치환된 페닐; 벤질, 클로로로 이중 치환된 벤질; 비치환 또는 치환 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리 딘-4-일; 푸라닐, 예컨대 푸란-2-일, 예를 들어 3-메틸푸란-2-일, 5-브로모푸란-2-일, 또는 푸란-3-일, 예를 들어 2-메틸푸란-3-일, 2,5-디메틸푸란-3-일, 2-메틸-5-tert-부틸-푸란-3-일; 테트라히드로푸라닐, 예컨대 테트라히드로푸란-2-일; 티에닐, 예컨대 티엔-2-일; 이속사졸릴, 예컨대 이속사졸-5-일이고;
R2가 수소, 메틸티오, 시아노, 페닐, 벤질이거나; 또는
R1이 옥소이고, R2 및 R3이 수소이거나; 또는
R1 및 R2가 함께, 방향족 6원 고리, 메톡시로 치환된 페닐과 융합된 지환족 6원 고리, 또는 헤테로원자로서 S를 갖는 지환족 5원 고리를 형성하고;
R3이 수소이고;
R4가 비치환 페닐; 또는 클로로, 플루오로 또는 브로모로 단일 또는 이중 치환된 페닐; 또는 비치환 피리디닐인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 1-페닐프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 시아노, 메틸티오, 비치환 페닐; 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 아미노술포닐로 단일 또는 이중 치환된 페닐; 벤질, 클로로로 이중 치환된 벤질; 비치환 또는 치환 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일; 푸라닐, 예컨대 푸란-2-일, 예를 들어 3-메틸푸란-2-일, 5-브로모푸란-2-일, 또는 푸란-3-일, 예를 들어 2-메틸푸란-3-일, 2,5-디메틸푸란-3-일, 2-메틸-5-tert-부틸-푸란-3-일; 테트라히드로푸라닐, 예컨대 테트라히드로푸란-2-일; 티에닐, 예컨대 티엔-2-일; 이속사졸릴, 예컨대 이속사졸-5-일이다.
화학식 I의 화합물에서, R2는 바람직하게는 수소, 메틸티오, 시아노, 페닐, 벤질이다.
화학식 I의 화합물에서, R3은 바람직하게는 수소이다.
화학식 I의 화합물에서, R4는 바람직하게는 비치환 페닐; 또는 클로로, 플루오로 또는 브로모로 단일 또는 이중 치환된 페닐; 또는 비치환 피리디닐, 보다 바람직하게는 플루오로로 단일 또는 이중 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 옥소이고, R2 및 R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2는 함께, 방향족 6원 고리, 메톡시로 치환된 페닐과 융합된 지환족 6원 고리, 또는 헤테로원자로서 S를 갖는 지환족 5원 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물에서, 정의된 각 단일 치환기는 바람직한 치환기, 예를 들어 서로 독립적으로 정의된 치환기일 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하되, 단
- R1이 메틸이고; R2 및 R3이 수소이고; R4가 페닐인 화학식 I의 화합물,
- R1이 메틸이고; R2 및 R3이 수소이고; R4가 4-클로로-페닐인 화학식 I의 화합물,
- R1이 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-티엔-2-일이고; R2 및 R3이 수소이고; R4가 페닐인 화학식 I의 화합물, 및
- R1이 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-티엔-2-일이고; R2 및 R3이 수소이고; R4가 4-클로로-페닐인 화학식 I의 화합물은 제외한다.
<화학식 I>
Figure 112009030820275-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1-8)알킬, (C1-8)알킬(C1-4)알콕시, 시아노, (C1-8)알킬티오, 비치환 또는 치환 (C6-18)아릴, 비치환 또는 치환 (C1-4)알킬(C6-18)아릴, 비치환 또는 치환 (C6-18)아릴(C1-4)알킬, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이거나; 또는
R1 또는 R2 중 하나는 옥소이고, 다른 하나는 수소이고, R3은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고/거나 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계와 임의로 융합된 비치환 또는 치환 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계를 형성하고, R3은 상기 정의된 바와 같고;
R4는 비치환 (C6-18)아릴; 또는 할로겐, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 시아노, 페닐, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴로 단일 또는 다중 치환된 (C6-18)아릴; 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이다.
본원에서 달리 정의되지 않는다면,
- 알킬에는 선형 또는 분지형 (C1-8)알킬, 예컨대 (C1-6)알킬 또는 (C1-4)알킬, 예를 들어 (C1-2)알킬, 예를 들어 비치환 또는 치환 알킬, 예를 들어 유기 화학에서 통상적인 기 (예를 들어, 할로겐, OH, NH2 또는 할로(C1-6)알킬)로 치환된 알킬이 포함되고;
- 할로알킬에는 할로(C1-8)알킬, 예를 들어 할로(C1-4)알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸이 포함되고;
- 시클로알킬에는 (C3-8)시클로알킬, 예컨대 (C3-6)시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필이 포함되고;
- 할로겐에는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로가 포함되고;
- 알콕시에는 (C1-4)알콕시, 예컨대 (C1-2)알콕시, 예를 들어 메톡시가 포함되고;
- 알킬티오에는 (C1-8)알킬티오, 예컨대 (C1-4)알킬티오, 예를 들어 메틸티오가 포함되고;
- 아릴에는 (C6-18)아릴 (예를 들어, 페닐); 및 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴과 융합된 (C6-18)아릴 (예를 들어, 페닐)이 포함되고;
- 헤테로시클릴에는, 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S (바람직하게는 N 또는 O)로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, 예컨대 지환족 및 방향족 헤테로시클릴, 예를 들어 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, 예를 들어 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일; 푸라닐, 예컨대 푸란-2-일, 예를 들어 3-메 틸푸란-2-일, 5-브로모푸란-2-일, 또는 푸란-3-일, 예를 들어 2-메틸푸란-3-일, 2,5-디메틸푸란-3-일, 2-메틸-5-tert-부틸-푸란-3-일; 테트라히드로푸라닐, 예컨대 테트라히드로푸란-2-일; 티에닐, 예컨대 티엔-2-일; 이속사졸릴, 예컨대 이속사졸-5-일이 포함되고;
- 비치환 또는 치환 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계에는 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 방향족 고리계와 임의로 융합된 (예를 들어, 비치환 또는 치환 페닐과 융합된) (C5-6)원 고리계, 예를 들어 시클로헥실 또는 페닐이 포함된다.
화학식 I의 화합물은
- 5-(3-클로로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(3,4-디클로로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2-브로모-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2-플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(3-플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(3,4-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-벤질-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-t-부틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-3-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(1-페닐-프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-이소프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2-메틸)-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸술파닐-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-3-벤질-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-클로로-4-아미노술포닐)-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-클로로-페닐)-3-메틸술파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸술파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-피리딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-티오펜-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미 딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 2-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피리미도[1,2-b]인다졸-4-올,
- 8-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-3-메톡시-5,6-디히드로-7,10a,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-10-올,
- 2-(5-tert-부틸-2-메틸-푸란-3-일)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(테트라히드로-푸란-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 2-(2,6-디클로로-페닐)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 2-(3-클로로-페닐)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-메틸-푸란-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-푸란-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-이속사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 2-시클로펜틸-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 2-시클로헥실메틸-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(1-메톡시-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 2-(2,3-디클로로-벤질)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 2-(5-브로모-푸란-2-일)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2-메틸-푸란-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올, 및
- 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,7-디올
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이하에서 본 발명의 화합물로도 지칭된다.
본 발명의 화합물은 이성질체 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 광학이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소 원자에서의 치환기는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 지방족 이중 결합이 존재하는 경우, 시스/트랜스 이성질체가 존재할 수 있다. 이성질체 혼합물을, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사한 방식으로) 필요에 따라 분리하여 순수한 이성질체들을 얻을 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 형태 또는 임의의 이성질체 혼합물 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 호변이성질체를 포함하고, 예를 들어 본 발명의 화합물은 다음과 같은 형태로 존재할 수 있다.
Figure 112009030820275-PCT00003
본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물은, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사한 방식으로), 또는 예를 들어, 본원에 명시된 바와 같이 필요에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사한 방식으로) 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
하기 화학식 A의 화합물을 적절한 조건 하에, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에 DMF 중에서 하기 화학식 B의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 얻거나; 또는
하기 화학식 A'의 화합물을 적절한 조건 하에, 예를 들어 아세트산 중에서 4시간 동안 70 ℃에서 하기 화학식 B'의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112009030820275-PCT00005
<화학식 A'>
Figure 112009030820275-PCT00006
<화학식 B'>
Figure 112009030820275-PCT00007
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
얻어진 화학식 I의 화합물은 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있고, 예를 들어 유리 형태로 얻어진 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 염으로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다.
본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물도 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 (식 중, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)의 약제로서의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 CXCR2 수용체 길항제로서 작용하며, 이로써 염증성 세포, 특히 호중구, 단핵구 및 CD8+ T 세포, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 관여 하는 매개체의 침투 및 활성화가 억제된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 증상의 경감을 제공하고, 질환의 진행을 감소시킨다.
COPD를 앓는 대상체의 기도는, 주로 호중구성의 염증성 반응을 나타낸다. 기도가 담배 연기에 노출된 경우, 대식세포, CD8+ T 세포 및 상피 세포가 활성화되고, 전구-염증성 매개체, 산화제, 사이토카인, 및 호중구성 화학주성 인자인 IL-8, GROα, ENA-78 및 류코트리엔을 방출한다. IL-8, GROα 및 ENA-78은 호중구에 대해 선택적인 화학유인제이다. 인간 호중구에서, IL-8은 유사한 친화도를 갖는 2종의 개별적인 수용체, 즉 CXCR1 및 CXCR2에 결합한다. GROα, β, γ, NAP-2 및 ENA-78을 비롯한, 밀접한 관련이 있는 케모카인은 CXCR2에만 결합한다. 따라서, 호중구 동원의 억제는 여러가지 폐 질환을 치료하기 위한 인정된 치료 전략이다. IL-8, GROα 및 ENA-78이 케모카인 수용체 CXCR2에 결합하는 것을 차단하는 경우, 핵심적인 염증성 세포의 침투 및 활성화가 억제됨에 따라 후속의 조직 손상, 점액 분비, 기류 폐쇄 및 질환 진행이 감소됨으로써, COPD를 앓는 환자에서 유익한 효과가 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물의 IL-8 및 GROα 케모카인 억제 특성은 다음과 같은 분석법에 의해 입증될 수 있다.
수용체 결합 분석
2000 Ci/mmol의 비활성 (specific activity)을 갖는 [125I] IL-8 (인간 재조합)을 아머샴 파마시아 바이오테크 (Amersham Pharmacia Biotech)로부터 입수한다. 그밖의 모든 화학물질은 분석용 등급이다. 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1)에서 발현된 인간 재조합 CXCR2 수용체는 유로스크린 (Euroscreen)으로부터 구입한다. 유로스크린이 제공하는 프로토콜에 따라 차이니즈 햄스터 난소 막을 제조한다. 바이오-래드 (Bio-Rad) 단백질 분석법을 이용하여 막 단백질 농도를 측정한다. 문헌 [White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095]에 기재된 방법에 따라 96웰 마이크로플레이트 방식으로 분석을 수행한다. 각 반응 혼합물은 20 mM 비스-트리스-프로판 (pH 8.0; 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl 및 0.03％ CHAPS 함유) 중의 0.05 mg/mL CXCR2 막 단백질을 함유한다. 또한, 관심 화합물 (디메틸술폭시드 (DMSO)에 사전 용해됨)을 10 μM 내지 0.0005 μM의 최종 농도 (DMSO 2％ (v/v)의 최종 농도)에 도달하도록 첨가한다. 0.02 nM 125I-IL-8을 첨가함으로써 결합을 개시한다. 실온에서 2시간 후, 브란델 (Brandell, 상표명) 96웰 수거기를 이용하여 플레이트의 내용물을 1％ 폴리에틸렌이민 + 0.5％ BSA로 차단된 유리 섬유 여과 플레이트 (GF/c) 상에 수거하고, 25 mM NaCl, 10 mM TrisHCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03％ CHAPS (pH 7.4)로 3회 세척한다. 여과기를 밤새 50 ℃에서 건조시킨다. 플레이트에 백실 (Backseal)을 가하고, 50 ㎕의 액상 섬광액을 첨가한다. 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount, 상표명) 섬광 계수기 상에서 계수값을 측정한다.
SPA 기술을 이용한, 인간 CXCR2 수용체에 대한 [ 35 S]-GTPγS 결합 분석
1082 Ci/mmol의 비활성을 갖는 [35S]-GTPγS 및 밀눈 응집소 (agglutinin)인 폴리 비닐 톨루엔 섬광 근접 비드를 아머샴 파마시아 바이오테크로부터 구입한다. 인간 CXCR2 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1) 막은 바이오시그널 팩커드 인코포레이티드 (Biosignal Packard Inc.)로부터 구입한다. 그밖의 모든 화학물질은 분석용 등급이다. 백색 비-결합 표면 96웰 옵티플레이트 (Optiplate, 상표명) 마이크로플레이트를 팩커드로부터 입수한다. 선행 문헌에 기재된 바와 같이, 재조합 인간 IL-8을 합성하고, 클로닝하고, 에셰리키아 콜라이 (Escherichia coli)에서 발현시킨다 (문헌 [Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199] 참조). 96웰 옵티플레이트 (상표명) 마이크로플레이트에서 분석을 2회 수행한다 (최종 부피: 웰 당 250 ㎕). 화합물을 DMSO에 희석시키고 (0.5％ 최종 농도), 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4; 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA 함유), 및 100 nM IL-8, 50 μM GDP 및 500 pM [35S]GTPγS (웰 당) 중에서 인큐베이션한다. SPA 비드 (1 mg/웰 최종 농도)를 분석 완충액, 즉 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4; 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA 함유) 중에서 막 (10 ㎍/웰 최종 농도)과 사전 혼합한다. 비드-막 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀폐시키고, 60분간 실온에서 인큐베이션한다. 플레이트를 원심분리하고, 팩커드 탑카운트 (상표명) 섬광 계수기 상에서 판독한다 (웰 당 1분간의 [35S dpm] 단위 프로그램). 데이타는 100 nM IL-8에 대한 반응률 (％) (기저값을 뺀 값)로 나타낸다.
화학주성 분석
호중구 화학주성 분석법에 의해 상기 화합물의 시험관내 억제 특성을 측정한다. 선행 문헌에 공개된 방법에 따라 96웰 플레이트 방식으로 분석을 수행한다 (문헌 [Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41] 참조). 뉴로 프로브 (Neuro Probe)로부터 96웰 화학주성 챔버 (5 ㎛)를 입수하고, 영국 페이즐리에 소재한 인비트로젠 (Invitrogen)으로부터 모든 세포 완충액을 입수하고, 영국 버킹엄셔에 소재한 파마시아 바이오테크 (Pharmacia Biotech)로부터 덱스트란 T-500 및 피콜-파크 플러스 (Ficoll-Paque Plus, 상표명) 밀도 구배 원심분리 배지를 구입한다. 칼세인-AM 염료는 몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes)로부터 입수한다. 선행 기술에 기재된 바와 같이 호중구를 단리한다 (문헌 [Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101] 참조). 시트레이트-처리 전혈을 4％ (w/v) 덱스트란 T-500과 혼합하고, 30분간 얼음 위에 방치하여 적혈구를 분리한다. 15 mL의 세포 현탁액을 15 mL의 피콜-파크 플러스 밀도 구배 원심분리 배지 위에 적층시키고, 25분간 250 xg로 원심분리함으로써 말초 혈액 단핵 세포로부터 과립구 (PMN)를 분리한다. 원심분리 후, 10 mL의 빙냉 무-내독소 멸균수를 이용한 50초간 저장성 쇼크 용해 (hypotonic shock lysis)에 의해 PMN 펠렛의 모든 적혈구 오염을 제거하고, 저온의 2x 포스페이트 완충 염수 (10 mL)로 중화시킨다. 단리된 호중구 (1×107)를 플루오로크롬인 칼세인-AM (5 ㎍)으로 표지하고 (총 부피 1 mL), 37 ℃에서 30분간 인큐베이션한다. 표지된 세포를 RPMI (페놀 레드 + 0.1％ 소 혈청 알부민 무함유)로 세척하고, 사용 전에 세포를 계수하고, 5 × 106개 세포/mL의 최종 농도로 조정한다. 이후, 표지된 호중구를, DMSO 중에 희석된 시험 화합물 (0.001 내지 1000 nM)과 혼합하고 (0.1％ 최종 농도), 실온에서 10분간 인큐베이션한다. 화학유인제 (29 ㎕)를 96웰 화학주성 챔버의 바닥 챔버에 0.1 내지 5 nM의 농도로 넣는다. 플레이트에 폴리카르보네이트 필터 (5 μm)를 씌우고, 세포 (25 ㎕)를 상부 필터 상에 로딩한다. 세포를 가습 인큐베이터 (5％ CO2) 내에서 37 ℃에서 90분간 이동시킨다. 인큐베이션이 끝났을 때, 다중-웰 형광 플레이트 판독기 (플루로스캔 (Fluroskan) II (상표명), 랩시스템즈 (Labsystems))를 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 538 nm에서 이용하여, 이동된 세포를 정량한다. 4종의 상이한 공여체를 이용하여 각 화합물에 대해 4회 시험한다. 양성 대조군 세포, 즉 화합물로 처리되지 않은 세포는 바닥 웰에 첨가한다. 이들은 세포의 최대 화학주성 반응을 나타낸다. 음성 대조군 세포, 즉 화학유인물질에 의해 자극되지 않은 세포는 바닥 챔버에 첨가한다. 양성 대조군과 음성 대조군의 차이가 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
일반적으로, 하기 본원 실시예의 화합물은 [35S]-GPTγS 결합 분석에서 2 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 32 및 7의 화합물들은 각각, 1.9 μM 및 561 nM의 IC50 값을 갖는다.
본 발명의 화합물이 CXCR2의 결합을 억제하는 것과 관련하여, 본 발명의 화합물은 CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 폐색성 세기관지염 증후군 및 중증 천식의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 질환, 예컨대 암, 예를 들어 난소암, 전립선암, 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종, 폐암, 예를 들어 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 종양 맥관형성 (angiogenesis), 허혈/재관류 손상, 이식편 기능 지연, 골관절염, 골수섬유증을 수반하는 골수 화생, 선근증, 접촉성 과민증 (피부)의 치료 및 창상 치유에 있어서 유용하다.
본 발명에 따른 치료는 대증적 (symptomatic) 또는 예방적 치료일 수 있다.
만성 기관지염 또는 COPD의 치료에서의 예방적 효능은 감소된 빈도 또는 중증도에 의해 입증될 것이고, 증상의 경감을 제공하고 질환의 진행을 감소시킴으로써 폐 기능을 개선할 것이다. 또한, 다른 대증적 치료제, 즉 증상의 발작이 발생했을 때 이를 억제하거나 중지시키기 위한 치료제, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 필요성이 감소된다는 점으로써 입증될 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태로는 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 기도 과민반응, 호흡곤란, 폐 섬유증, 알레르기성 기도 염증, 소기도 질환, 폐 암종, 겸상 적혈구 (sickle cell) 질환 및 폐 고혈압을 앓는 환자에서의 급성 흉부 증후군, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 따른 기도 반응 항진의 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키딕 (arachidic), 카타르성 (catarrhal), 크루프성 (croupus), 만성 또는 결핵성 (phthinoid) 기관지염을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증 (anthracosis), 석면증 (asbestosis), 석분증 (chalicosis), 첩모탈락증 (ptilosis), 철증 (siderosis), 규폐증, 연초폐증 (tabacosis) 및 면폐증 (byssinosis)을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 진폐증 [종종 기도 폐쇄를 수반하며 반복된 먼지 흡입에 의해 발생되는, 염증성 (통상적으로, 직업성 (occupational))의 만성 또는 급성 폐 질환]이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 천식, 만성 기관지염, COPD, 중이염 및 동염 (sinusitis)과 같은 기저의 만성 병태를 악화시키는 호흡기 바이러스 감염의 치료에 있어서 유용하다. 치료되는 호흡기 바이러스 감염은 2차 박테리아 감염, 예컨대 중이염, 동염 또는 폐렴과 연관될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부의 염증성 병태, 예를 들어 건선, 아토피성 피부염, 홍반성 루푸스 및 피부의 여타 염증성 또는 알레르기성 병태의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 그밖의 질환 또는 병태, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 병태, 예를 들어 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염, 예를 들어 위축성, 만성 또는 계절성 비염 포함), 위장관의 염증성 병태, 예를 들어 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론 질환 (Crohn's disease), 골 및 관절의 질 환 (류마티스성 관절염, 건선성 관절염 포함), 및 여타 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 다발성 경화증, 및 (예를 들어, 심장, 신장, 간, 폐 또는 골수의 이식에 따른) 급성 및 만성 동종이식 거부반응의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 내독소성 쇼크, 사구체신염, 뇌 및 심장 허혈, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's diseae), 낭성 섬유증, 바이러스 감염 및 그와 연관된 악화, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 다발성 경화증 (MS), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)-관련 위염, 및 암, 특히 난소암의 성장의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 인간 리노바이러스, 여타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 헤르페스 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 (syncytial) 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 인간에서의 바이러스 감염으로 인한 증상의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 췌장염, 베체트 질환 (Behcet's disease), 및 반응성 담소관과 연관된 간담즙 질환, 예컨대 만성 바이러스성 간염, 간 경화증, 패혈증, 간외 담도 폐색, 전격성 간염, 원발성 담도 경화증 및 원발성 경화성 담관염과 같은 질환의 치료에 있어서 유용하다.
염증성 병태, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 화합물의 효능은 기도 염증 또는 여타 염증성 병태의 동물 모델 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 토끼 모델)에서, 예를 들어 문헌 [Wada et al., J. Exp. Med (1994) 180:1135-40]; [Sekido et al., Nature (1993) 365:654-57]; [Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56]; 및 [Laffon et al. (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49]에 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 특히 상기 언급된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제로서, 또는 상기 약물의 투여 요구 또는 잠재적인 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서의 또다른 약물 물질, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 함께 사용하기 위한 공동-치료제 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 물질과 함께 고정 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 함께 투여시에 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물의 조합을 포함하고, 상기 본 발명의 화합물과 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 포함된다.
적합한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드 (budesonide), 베타클라메타손 (beclamethasone) 디프로피오네이트, 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트, 시클레소니드 (cyclesonide) 또는 모메타손 (mometasone) 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스 테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 (montelukast) 및 자피르루카스트 (zafirlukast); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (cilomilast) (아리플로 (Ariflo, 등록상표), 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (타나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 PDE4 억제제; A2A 효능제, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 A2A 효능제; 및 A2B 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 A2B 길항제가 포함된다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 (ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 (oxitropium) 브로마이드, 티오트로퓸 (tiotropium) 염 및 CHF 4226 (키에시 (Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 및 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol) 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 WO 00/75114의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112009030820275-PCT00008
의 화합물 및 그의 제 약상 허용되는 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 및 WO 04/80964의 화합물이 포함된다.
항히스타민성 약물 물질로는 세티리진 (cetirizine) 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 프로메타진 (promethazine), 로라티딘 (loratidine), 데슬로라티딘 (desloratidine), 디펜히드라민 (diphenhydramine) 및 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물과, 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제, LTD4 길항제 또는 LTB4 길항제의 조합이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 소염성 약물의 여타 유용한 조합으로는 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5)의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러의 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다 (Takeda)의 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]-테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), US 6166037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19 항), WO 00/66558 (특히, 특허청구범위 제8항) 및 WO 00/66559 (특히, 특허청구범위 제9항)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이 있다.
상기 기재에 따르면, 본 발명은 또한, CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 의약, 예를 들어 CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있고, 예를 들어 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여되거나; (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위해) 흡입 투여되거나; (예를 들어, 알레르기성 비염의 치료를 위해) 비내 투여되거나; (예를 들어, 아토피성 피부염의 치료를 위해) 피부로 국소 투여되거나; 또는 (예를 들어, 염증성 장 질환의 치료를 위해) 직장내 투여될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동-치료제 화합물, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 소염성, 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 열화를 막는 것을 돕는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 조성물이 연무형 (nebulized) 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 비히클을 함유하는 물 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물, 공용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 여타 분무형 조 성물 또는 흡입가능한 미립자 형태, 예를 들어 마이크로화 형태)의 본 발명의 화합물; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 의약품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은 예를 들어, 치료할 특정 병태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 1일 당 약 0.01 내지 1 mg/kg 정도이고, 경구 투여의 경우 적합한 1일 용량은 전체 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 100 mg 정도이다. 1일 비경구 투여 요법의 경우, 1일 용량은 전체 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 80 mg일 것이다. 1일 국소 투여 요법의 경우, 1일 용량은 바람직하게는 0.1 mg 내지 150 mg (하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 2회 또는 3회 투여됨)일 것이다.
하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다.
예시된 화합물의 특성 분석 (데이타)을 위한 일반 조건:
개방형 (open access) 워터스 (Waters) 600/ZQ HPLC/질량 분광계 시스템 상에서 전자분무 이온화를 이용하여 질량 스펙트럼 분석을 수행하였다. [M+H]+는 단동위원소 분자량을 의미한다.
다음과 같은 약어가 사용되었다:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
CH2Cl2 클로로포름
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸에테르
MeOH 메탄올
RT 실온
TBME t-부틸메틸에테르
THF 테트라히드로푸란
실시예 1:
5-(3-클로로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
73 mg 3-클로로벤젠티올 및 50 mg K2CO3을 2.5 mL DMF 중 100 mg 5-클로로메틸-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올의 교반 분산액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, H2O에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 표제 화합물이 얻어졌다. [M+H]+ 306.0.
적절한 티올을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 하기 실시예 2 내지 7을 제조하였다.
Figure 112009030820275-PCT00009
실시예 8:
2-벤질-5-(2,3-디플루오로페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
a) 3-옥소-4-페닐-부티로니트릴
분홍색이 지속될 때까지, -78 ℃에서 아르곤 하에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M)을 15 mL 무수 THF 중 0.2 g 시아노아세트산 및 1 mg 2,2'-비피리딜의 용액에 첨가하 였다. 얻어진 반응 혼합물을 -10 ℃까지 가온하고, 분홍색이 다시 지속될 때까지 추가량의 n-BuLi을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 0.18 g 페닐 산 클로라이드를 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하고, 10％ NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20 mL 에테르로 희석시키고, 20 mL 포화 NaHCO3 용액 및 H2O로 세척하였다. 얻어진 용액을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이를 실리카 상에서 EtOAc:이소-헥산 (20-50％)을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. 3-옥소-4-페닐-부티로니트릴이 얻어졌다.
b) 5-벤질-2H-피라졸-3-일아민
EtOH 중 0.04 g 3-옥소-4-페닐-부티로니트릴 및 0.013 g 히드라진 일수화물의 용액을 4시간 동안 90 ℃에서 가열하고, 농축하였다. 이를 실리카 상에서 ACN:CH2Cl2 (15％) 및 이어서 MeOH:CH2Cl2 (15-30％)를 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있었다. 5-벤질-2H-피라졸-3-일아민이 얻어졌다.
c) 2-벤질-5-(2,3-디플루오로페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
1 mL AcOH 중 0.02 g 5-벤질-2H-피라졸-3-일아민 및 0.03 g 4-(2,3-디플루오로-페닐술파닐)-3-옥소-부티르산 메틸에스테르 (중간체 A)의 용액을 4시간 동안 70 ℃에서 가열하였다. 냉각 후, 얻어진 혼합물을 10 mL EtOAc로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 생성물을 16시간 동안 실온에서 Et2O와 함께 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과 분리하고, 건조시켰다. 표제 화합물이 얻어졌다. [M+H]+ 384.
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 8과 유사한 방식으로 하기 실시예 9 내지 35를 제조하였다.
Figure 112009030820275-PCT00010
Figure 112009030820275-PCT00011
Figure 112009030820275-PCT00012
Figure 112009030820275-PCT00013
실시예 36: 5-(2,3-디플루오로-벤질술파닐)-2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
0.8 mL 빙초산 중 52 mg 4-(2,3-디플루오로-페닐술파닐)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (중간체 A) 및 20 mg 5-에틸-1H-피라졸-3-일아민의 혼합물을 4시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키는 동안, 얻어진 용액으로부터 생성물이 결정화되었다. 얻어진 침전물을 여과 분리하고, Et2O로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물이 얻어졌다.
적절한 출발 물질 (중간체 D 내지 F)을 사용하여 실시예 36과 유사한 방식으로 하기 표 1에 제시된 바와 같은 실시예 37 내지 55의 화합물을 제조하였다. 80 ℃ 내지 120 ℃의 반응 온도에서 1.25시간 내지 4시간의 반응 시간 동안 AcOH를 사용하여 반응을 수행하였다. 정제는 통상적인 기술에 의해 수행할 수 있었다.
Figure 112009030820275-PCT00014
Figure 112009030820275-PCT00015
Figure 112009030820275-PCT00016
실시예 56 및 57:
키랄팩 (CHIRALPAK) AS 컬럼 (20 ㎛, 5 × 50 cm; 용매: n-헥산/EtOH 3:2; 유속: 80 mL/min; 210 nm에서의 UV 검출)을 이용한 키랄 HPLC에 의해 100 mg rac-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(테트라히드로-푸란-2-일)-피라졸로-[1,5-a]피리미딘-7-올 (실시예 37)을 그의 거울상이성질체들로 키랄 분취 HPLC 분리하여 실시예 56 및 57의 화합물을 얻었다.
실시예 56:
(+)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(테트라히드로-푸란-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-올
분말 (42 mg); [α]365 22 = +106°, c = 0.1 (MeOH), 키랄 HPLC: tR = 4.27 min, ee > 99.9％ (분석 조건: 키랄팩 AS 10 ㎛ (0.46 × 25 cm); 용매: n-헥산/EtOH 3:7; 유속: 1 mL/min; 검출: UV 210 nm). [M+H]+ 364.
실시예 57:
(-)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(테트라히드로-푸란-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-올
분말 (46 mg); [α]365 22 = -102.5°, c = 0.1 (MeOH), 키랄 HPLC: tR = 8.69 min, ee > 99.5％ (분석 조건: 키랄팩 AS 10 ㎛ (0.46 × 25 cm); 용매: n-헥산/EtOH 3:7; 유속: 1 mL/min; 검출: UV 210 nm). [M+H]+ 364.
실시예 58: 5-(2-브로모-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
40.5 mg K2CO3을 2 mL DMF 중 100 mg 5-(클로로메틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 및 95.6 mg 2-브로모티오페놀의 교반 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 30 mL H2O를 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 표제 화합물이 얻어졌다. [M+H]+ 350.
실시예 59: 2-푸란-2-일-5-(피리딘-4-일술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
미세하게 분쇄된 무수 K2CO3 55.4 mg을 300 ㎕ 무수 DMF 중 20 mg 5-클로로메틸-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (중간체 G) 및 9 mg 피리딘-4-티올의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 가열하고, 1.5 mL 빙초산을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 15분간 방치하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물에 5 mL H2O를 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물이 얻어졌다. [M+H]+ 325.
실시예 60:
2-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-7,8,9,10-테트라히드로-피리미도[1,2-b]인다졸-4-올
적절한 출발 물질 (중간체 H)을 사용하여 실시예 36과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 348.
실시예 61: 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-1H,3H-2-티아-4,7a,8-트리아자-시클로펜타[a]인덴-7-올
적절한 출발 물질 (중간체 I)을 사용하여 실시예 36과 유사한 방식으로 이 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 352.
중간체의 제조:
중간체 A : 4-(2,3-디플루오로-페닐술파닐)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르
실온에서 아르곤의 불활성 분위기 하에 308 mg 고체 Na를 20 mL 무수 MeOH에 나누어 첨가하였다. Na가 전부 용해된 후, 얻어진 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 2.22 g 4-클로로아세토아세테이트 및 1.96 g 2,3-디플루오로-벤젠티올 (중간체 B)로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 얻어진 유기성 부분을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (이소-헥산:EtOAc (3:1)로 용리시킴)에 의해 정제할 수 있었다. 표제 화합물이 얻어졌다.
중간체 B : 2,3-디플루오로-벤젠티올
단계 1: 디메틸-티오카르밤산 O-(2,3-디플루오로-페닐) 에스테르
100 mL 무수 DMF 중 8.39 g 2,3-디플루오로페놀의 용액을 아르곤의 불활성 분위기 하에 14.45 g DABCO 및 12 g 디메틸티오카르보밀 클로라이드로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30분간 35 ℃에서 가열하고, 4시간 동안 75 ℃에서 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 200 mL H2O로 희석시키고, 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물이 얻어졌다.
단계 2: 디메틸-티오카르밤산 S-(2,3-디플루오로-페닐) 에스테르
5.55 g 디메틸-티오카르밤산 O-(2,3-디플루오로-페닐) 에스테르, 20 mL 다우썸 (dowtherm, 등록상표) A (25.6％ 디페닐 + 73.5％ 디페닐 옥시드의 공융 혼합물) 및 70 mg K2CO3을 함께 혼합하고, 3.5시간 동안 250 ℃에서 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (최초에는 이소-헥산으로 용리시켜 다우썸을 제거한 후에 구배를 이소-헥산:EtOAc (3:1)로 증가시킴)에 의해 정제하였다. 적절한 분획들을 합하고, 농축하고, 건조시켰다. 표제 화합물이 얻어졌다.
단계 3: 2,3-디플루오로-벤젠티올
620 mg 고체 Na를 아르곤의 불활성 분위기 하에서 90 mL 무수 MeOH에 나누어 첨가하여 NaOMe 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 9 mL MeOH 중의 3.8 g 디메틸-티오카르밤산 S-(2,3-디플루오로-페닐) 에스테르로 처리하고, 얻어진 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 16시간 동안 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 Et2O로 희석시키고, 2 M HCl로 2회 세척하였다. 얻어진 유기성 잔류물을 건조시키고, 여과하고, 얻어진 잔류물을 농축하였다. 표제 화합물이 얻어졌다.
중간체 C : N-(2,3-디클로로-페닐)-1H-피라졸-3,5-디아민
시판중인 2,3-디클로로페닐이소티오시아네이트로부터 출발하여, 문헌 [A.D. Grabenko, P.S. Pel'kis, L.N. Kulaeva, Zh. Obshchei. Khim. 1962, 32, 2248] 및 [A.D. Grabenko, L.N. Kulaeva, P.S. Pel'kis, Khim. Geterosikl. Soedin. 1967, 713]에 기재된 절차와 유사하게 2단계로 이 화합물을 제조하였다.
중간체 D1 : 5-(2,6-디클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
단계 1: 3-(2,6-디클로로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴
50 mL 무수 THF 중 773 mg 무수 시아노아세테이트의 용액을 드라이 아이스/아세톤 배스에서 냉각시키고, 내부 온도가 -20 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 11.3 mL의 1.6 M BuLi 용액 (헥산 중)을 첨가하였다. 1.5 mL 무수 THF 중 0.66 mL 2,6-디클로로벤조일 클로라이드의 용액을 -50 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온으로 가온하고, 추가 1.5시간 교반한 후, 10 mL의 2 M HCl로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 10 mL TBME로 3회 세척하였다. 합한 유기성 추출물을 2 M HCl, H2O, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (헥산/TBME (60％ → 80％ TBME)로 용리시킴)에 의해 정제할 수 있었다. 표제 화합물이 얻어졌다.
단계 2: 5-(2,6-디클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
6 mL EtOH 중 308 mg 3-(2,6-디클로로페닐)-3-옥소-프로피오니트릴 및 0.71 mL 히드라진 수화물의 용액을 6일간 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (MeOH/DCM (0 → 5％ MeOH)로 용리시킴)에 의해 추가로 정제할 수 있었다. 표제 화합물이 얻어졌다.
중간체 D2 내지 D6 : 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 D1과 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
D2: 5-(3-클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
D3: 5-(3-메틸-푸란-2-일)-2H-피라졸-3-일아민
D4: 5-푸란-3-일-2H-피라졸-3-일아민
D5: 5-(5-브로모-푸란-2-일)-2H-피라졸-3-일아민
D6: 5-(2-메틸-푸란-3-일)-2H-피라졸-3-일아민
중간체 E1 : rac-5-(1-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일아민
단계 1: rac-4-메톡시-3-옥소-펜탄니트릴
180 mL 무수 THF 중 16.91 mL 무수 디이소프로필아민의 용액을 -20 ℃로 냉각시켰다 (드라이 아이스/아세톤 배스). -25 내지 -20 ℃의 반응 온도를 유지하면서 헥산 중 BuLi의 1.6 M 용액 71 mL를 10분 이내에 첨가하였다. -20 ℃에서 추가 30분간 교반을 계속하고, 용액을 -60 ℃로 냉각시키고, 5.46 mL 무수 ACN을 첨가하였다. Li 염의 미세 현탁액이 형성되었고, 이를 -60 ℃에서 30분간 계속 교반하였다. 12 mL THF 중 6.19 g 라세미 메틸 2-메톡시 프로피오네이트의 용액을 첨가하였다. -60 ℃에서 1시간 후, 냉각 배스를 제거하고, 얻어진 반응 혼합물을 -10 ℃에 도달시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 20 mL H2O로 켄칭하고, 22 mL의 진한 HCl을 이용하여 pH 2 내지 3으로 조정하였다. 50 mL tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 유기 층을 H2O로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 잔류물은 정제할 수 있었다. 표제 화합물이 얻어졌다.
단계 2: rac-3-아미노-5-(1-메톡시에틸)-2H-피라졸
2.17 mL 히드라진 수화물을 75 mL EtOH 중 3.74 g rac-4-메톡시-3-옥소-펜탄니트릴의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 17시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (TBME/MeOH (0％ → 10％ MeOH)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 E2 내지 E7 : 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 E1과 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
E2: 5-시클로펜틸-2H-피라졸-3-일아민
E3: 5-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-2H-피라졸-3-일아민
E4: 5-시클로헥실메틸-2H-피라졸-3-일아민
E5: 5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민
E6: 5-(2,3-디클로로-벤질)-2H-피라졸-3-일아민
E7: 5-(테트라히드로-푸란-2-일)-2H-피라졸-3-일아민
중간체 F1 : 3-아미노-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-2H-피라졸
단계 1: 3-옥소-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오니트릴
100 mL 무수 THF 중 5.27 mL 무수 디이소프로필아민의 용액을 -20 ℃로 냉각시키고 (드라이 아이스/아세톤 배스), -25 내지 -20 ℃의 반응 온도를 유지하면서 헥산 중 BuLi의 1.6 M 용액 22 mL를 첨가하였다. -20 ℃에서 추가 10분간 교반을 계속하고, 얻어진 반응 혼합물을 -60 ℃로 냉각시키고, 1.70 mL 무수 ACN을 첨가하였다. -60 ℃에서 20분간 교반을 계속하고, -60 ℃에서 3시간 더 계속 교반하면서 4.8 mL THF 중 2.4 mL 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 50 mL H2O로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 수성 잔류물을 25 mL tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하고, 10 ℃에서 1.2 mL의 50％ H2SO4를 첨가함으로써 pH 3으로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물이 얻어졌다.
단계 2: 3-아미노-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-2H-피라졸
2.47 mL 히드라진 수화물을 20 mL EtOH 중 2.14 g 3-옥소-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오니트릴의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (TBME/MeOH (0％ → 8％ MeOH)로 용리시킴)에 의해 정제할 수 있었다. 표제 화합물이 얻어졌다.
중간체 F2 내지 F4 : 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 F1과 유사한 방식으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
F2: 5-이속사졸-5-일-2H-피라졸-3-일아민
F3: 5-(3,5-디클로로-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
F4: 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일아민
중간체 G : 5-클로로메틸-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
2.5 mL 빙초산 중 500 mg 3-아미노-5-(2-푸릴)피라졸 및 0.47 mL 4-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르의 현탁액을 3시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물이 얻어졌다.
중간체 H : 4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-일아민
문헌 [S. Plescia et al., J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 261]에 따라 이 화합물을 제조하였다.
중간체 I : 2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-일아민
20 mL EtOH 중 993 mg 4-시아노-3-테트라히드로티오페논 및 0.58 mL 히드라진 수화물의 용액을 4.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 조질의 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피 (TBME/MeOH (0％ → 20％ MeOH)로 용리시킴)에 의해 정제한 후에 Et2O에서 결정화시켜 표제 화합물을 얻을 수 있었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 약제로서의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112009030820275-PCT00017
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1-8)알킬, (C1-8)알킬(C1-4)알콕시, 시아노, (C1-8)알킬티오, 비치환 또는 치환 (C6-18)아릴, 비치환 또는 치환 (C1-4)알킬(C6-18)아릴, 비치환 또는 치환 (C6-18)아릴(C1-4)알킬, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이거나; 또는
    R1 또는 R2 중 하나는 옥소이고, 다른 하나는 수소이고, R3은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
    R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의 로 함유하고/거나 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계와 임의로 융합 (annelated)된 비치환 또는 치환 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계를 형성하고, R3은 상기 정의된 바와 같고;
    R4는 비치환 (C6-18)아릴; 또는 할로겐, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 시아노, 페닐, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴로 단일 또는 다중 치환된 (C6-18)아릴; 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 독립적으로, 수소, (C1-4)알킬, 할로(C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알킬, (C1-2)알콕시, (C1-2)알콕시(C1-4)알킬, (C1-4)알킬(C1-2)알콕시, 시아노, (C1-4)알킬티오, 비치환 또는 치환 페닐, 비치환 또는 치환 페닐(C1-4)알킬, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이거나; 또는
    R1 또는 R2 중 하나가 옥소이고, 다른 하나가 수소이고, R3이 상기 정의된 바와 같거나; 또는
    R1 및 R2가 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하고/거나 비치환 또는 치환 페닐과 임의로 융합된 5 또는 6원 지환족 또는 방향족 고리계를 형성하고, R3이 상기 정의된 바와 같고;
    R4가 비치환 페닐; 또는 할로겐, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 시아노 또는 페닐로 단일 또는 다중 치환된 페닐; 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, i-프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 1-페닐프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 시아노, 메틸티오, 비치환 페닐; 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 클로로, 플루오로 또는 아미노술포닐로 단일 또는 이중 치환된 페닐; 벤질, 클로로로 이중 치환된 벤질; 비치환 또는 치환 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 이속사졸릴이고;
    R2가 수소, 메틸티오, 시아노, 페닐, 벤질이거나; 또는
    R1이 옥소이고, R2 및 R3이 수소이거나; 또는
    R1 및 R2가 함께, 방향족 6원 고리, 메톡시로 치환된 페닐과 융합된 지환족 6원 고리, 또는 헤테로원자로서 S를 갖는 지환족 5원 고리를 형성하고;
    R3이 수소이고;
    R4가 비치환 페닐; 또는 클로로, 플루오로 또는 브로모로 단일 또는 이중 치환된 페닐; 또는 비치환 피리디닐인 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 제2 약물 물질과 조합된 화합물의 용도
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 수용체에 의해 매개된 병태 또는 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제5항에 있어서, CXCR2 수용체에 의해 매개된 병태 또는 질환이 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환인 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. CXCR2 수용체에 의해 매개된 병태 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CXCR2 수용체에 의해 매개된 병태 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 병태 또는 질환이 염증성 또는 알레르기성 병태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환인 방법.
  9. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (단,
    - R1이 메틸이고; R2 및 R3이 수소이고; R4가 페닐인 화학식 I의 화합물,
    - R1이 메틸이고; R2 및 R3이 수소이고; R4가 4-클로로-페닐인 화학식 I의 화합물,
    - R1이 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-티엔-2-일이고; R2 및 R3이 수소이고; R4가 페닐인 화학식 I의 화합물, 및
    - R1이 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-티엔-2-일이고; R2 및 R3이 수소이고; R4가 4-클로로-페닐인 화학식 I의 화합물은 제외함).
    <화학식 I>
    Figure 112009030820275-PCT00018
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로, 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬, (C3-8)시클로알 킬, (C3-8)시클로알킬(C1-8)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1-8)알킬, (C1-8)알킬(C1-4)알콕시, 시아노, (C1-8)알킬티오, 비치환 또는 치환 (C6-18)아릴, 비치환 또는 치환 (C1-4)알킬(C6-18)아릴, 비치환 또는 치환 (C6-18)아릴(C1-4)알킬, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이거나; 또는
    R1 또는 R2 중 하나는 옥소이고, 다른 하나는 수소이고, R3은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
    R1 및 R2는 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하고/거나 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계와 임의로 융합된 비치환 또는 치환 5 내지 8원 지환족 또는 방향족 고리계를 형성하고, R3은 상기 정의된 바와 같고;
    R4는 비치환 (C6-18)아릴; 또는 할로겐, 할로(C1-6)알킬, 할로(C1-6)알콕시, 시아노, 페닐, 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴로 단일 또는 다중 치환된 (C6-18)아릴; 또는 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴이다.
  10. 제9항에 있어서,
    - 5-(3-클로로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(3,4-디클로로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2-브로모-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2-플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(3-플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(3,4-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-벤질-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-t-부틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-3-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(1-페닐-프로필)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-시클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-이소프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2-메틸)-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메톡시메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-메틸술파닐-3-시아노-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-3-벤질-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-클로로-4-아미노술포닐)-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-클로로-페닐)-3-메틸술파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2,4-디클로로-페닐)-3-메틸술파닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-피리딘-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-피리딘-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-티오펜-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-푸란-2-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 2-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피리미도[1,2-b]인다졸-4-올,
    - 8-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-3-메톡시-5,6-디히드로-7,10a,11-트리아자-벤조[a]플루오렌-10-올,
    - 2-(5-tert-부틸-2-메틸-푸란-3-일)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(테트라히드로-푸란-2-일)-피라졸 로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-플루오로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 2-(2,6-디클로로-페닐)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 2-(3-클로로-페닐)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-메틸-푸란-2-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-푸란-3-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-이속사졸-5-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 2-시클로펜틸-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 2-시클로헥실메틸-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피 리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(1-메톡시-에틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 2-(2,3-디클로로-벤질)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 2-(5-브로모-푸란-2-일)-5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올,
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-2-(2-메틸-푸란-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올, 및
    - 5-(2,3-디플루오로-페닐술파닐메틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-2,7-디올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, CXCR2 수용체에 의해 매개된 병태 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, CXCR2 수용체에 의해 매개된 병태 또는 질환이 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환인 화학식 I의 화합물.
  14. 제9항 또는 제10항의 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 제2 제약 활성 물질을 함께 포함하는 제약 조성물.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2264035A1 (en) 2009-06-04 2010-12-22 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Glycine B antagonists
US8748435B2 (en) 2011-04-01 2014-06-10 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives
US9278973B2 (en) 2012-10-25 2016-03-08 Bioenergenix Llc Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
US10392389B2 (en) 2012-10-25 2019-08-27 Bioenergenix Llc Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
WO2014139326A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
EP3011012B1 (en) 2013-06-18 2018-09-12 New York University Cellular factors involved in the cytotoxicity of staphylococcus aureus leukocidins: novel therapeutic targets
CN104086561A (zh) * 2014-07-08 2014-10-08 国家纳米科学中心 一种具有高填充因子的可溶性有机光伏小分子材料、制备方法及其用途
AU2017319500C1 (en) 2016-08-31 2022-10-20 Les Laboratoires Servier Inhibitors of cellular metabolic processes
WO2018073248A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof
CA3081602A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
KR20210129672A (ko) 2019-02-15 2021-10-28 노파르티스 아게 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
CN115052662A (zh) 2019-12-20 2022-09-13 诺华股份有限公司 抗TGFβ抗体和检查点抑制剂用于治疗增殖性疾病的用途
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1745032B1 (en) * 2004-05-12 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. CXCR1 and CXCR2 chemokine antagonists
EP1676834A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation

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