TW201031670A - 6-(6-o-substituted triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazole and benzimidazole derivatives: preparation, and use as medicaments and as MET inhibitors - Google Patents

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thio
triazolo
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Conception Nemecek
Antonio Ugolini
Sylvie Wentzler
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Sanofi Aventis
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Description

201031670 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎6-(6-經氧取代之三σ坐。荅u井硫基）笨并喧 嗤及笨并咪唑衍生物，製備彼等之方法，所獲得之新賴中 間物，其作為藥物之用途，含有彼等之醫藥組合物，及此 種6-三唑嗒畊硫基苯并嘍唑及苯并咪唑衍生物之新穎用 途。 本發明係更特別是關於具有抗癌活性之新穎6_(6經氧取 代之三唑嗒畊硫基）苯并嘍唑及笨并咪唑衍生物，經由調 制蛋白質（特別是激酶）之活性。 【先前技術】 2今’在化學療法中所使用之大部份市售化合物係為細 胞毋！·生且呈現副作用及病患耐藥性之主要問題。若所信 用之藥物會選擇性地作用於癌細胞上，而排除健康細胞， 則此等作用可受到限制。用於限制化⑽法之不想要作用 之解決辦法之—可因此包括使用會作用於代謝途徑或此筹 途徑^组成構件之藥物，主要表現於癌細胞中，而不表現 或僅郎制性地表現於健康細胞中。激酶蛋白質為—種酵素 族群，其會催化特定蛋白質殘基之㈣之魅化作用，链 如赂胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基。此種⑽ 地修改蛋白質之功沪.l J ^ ^ 質力月b •因此，激酶蛋白質係在調節極多種 細胞過程中扮演一項重卩夺夕種 作用及增生、細胞黏連』二尤=括細胞新陳代謝 /、動性、細胞为化或細胞存活， 某些激酶蛋白質係在細胞循環事件之引發、發展及完成上 J45863 201031670 扮演一項中樞角色。 在其中係涉及激酶蛋白質之活性之各種細胞功能中，某 些過=係代表用於治療某些疾病之吸引人標的。可特別提 及之實例包括血管生成及細胞循環以及細胞增生之押制， f中激酶蛋白f可扮演—項必要角色。此等過程係為工尤其 是固態腫瘤以及其他疾病之生長所必須：特定言之，抑制 此種激酶之分子係能夠限制不期望之細胞增生，譬如在癌 症中所發現者，且可介入神經變性疾病之預防、調節或治 療，譬如阿耳滋海默氏病或神經元細胞凋零。 本毛明之-項主題係為對於激酶蛋白質賦與抑制作用之 新穎衍生物。根據本於g月$ &札 低课尽知月之產物可因此尤其是用於預防或 治療可藉由抑制激酶蛋白質而被調制之疾病。 、根據本發明之產物尤其是經由激酶活性之調制，顯示抗 h [生在對其需要活性調制之激酶中，ΜΕτ以及蛋白 MET之突變體係為較佳。 本發明亦關於該衍生物製備供治療人類之藥物之用途。 因此’本發明目的之一係為提出具有抗癌活性之組合 物，精由特別是對激酶發生作用。在對其需要活性調制之 激酶中，met為較佳。 ^下文藥理學段落中，其係在生物化學試驗中及對於細 / .、°正實本專财請案之產物係因此尤其是抑制MET之自 ::化活/·生’及其生長係依賴肅或其突變形式之細胞之 ，曰-it* 贈或肝細胞生長因子受體係為—種具㈣胺酸激酶活 145863 201031670 性之受體，其係特別表現於上皮與内皮細胞中。hgf，肝 細胞生長因子，係被描述為MET之專一配位體。HGF係藉 由間葉細胞分泌，且會使MET受體活化，其會均二聚化。 因此，該受體變成自磷醯基化於催化功能部位之酪胺酸 Y1230、Y1234 及 Y1235 上。 MET藉由HGF之刺激會引致細胞增生、擴散（或分散）及 能動性，對細胞凋零之抵抗性、侵入及血管生成。 已發現MET及同樣為HGF係被過度表現於許多人類腫瘤 及極多種癌症中。亦已發現MET係在胃腫瘤與神經膠質母 細胞瘤中被放大。MET基因之許多點突變亦已被描述於腫 瘤中，特別是在激酶功能部位中，而且亦在近細胞膜功能 部位與SEMA功能部位中。過度表現、放大或突變會造成 受體之構成活化作用，及其功能之失調。 本發明因此尤其是關於激酶蛋白質MET及其突變體之新 穎抑制劑，其可用於抗增生與抗轉移治療，尤其是在腫瘤 學上。 本發明亦關於激酶蛋白質MET及其突變體之新穎抑制 劑，其可用於抗血管生成治療，尤其是在腫瘤學上。 【發明内容】 本發明之一項主題為式（I)產物：
其中 145863 201031670 =表示單或雙鍵；
Rb表示氫原子或氟原子；
Ra表示基團-O-Z-Rc，其中： Z表不單鍵，或線性或分技狀伸烷基，含有】至6個碳原子 ，且視情況被烷基或鹵原子取代；
Rc表示視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳 基； ▲ X 表示 S、SO 或 S02 ; A表示NH或S ; w表示氫原子；視情況被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代 之烧基或％_烧基，或基團COR，其中R表示： -環烷基或烷基’視情況被基團NR3R4、烷氧基、〇_ 環烷基、-0-C0-R5、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基 取代’取代基本身係視情況經取代； _烷氧基，視情況被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基 • 取代；基團0-苯基或基團〇_(CH2)n-苯基，其中苯基視 情況經取代，且η表示1至4之整數； -或基團NR1R2 ’其中R1與R2係致使R1與R2中之一表 示氫原子、環烷基或烷基，而R1與R2中之另一個表 示氫原子、環烷基或烷基，視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，選自下列基團：羥基、烧 氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4、苯基，視情況經 取代’或者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成孓 至10-員環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原 145863 201031670 子，選自0、S、N及NH，其中選用之S可能呈SO或 S02形式；此基團，包括其含有之可能NH，係視情 況經取代； - 其中R3與R4，其可為相同或不同，係表示氫原子、 烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或苯基，全部均 視情況被一或多個可為相同或不同之基團取代，選 自下列基團：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、 NH2、NHAlk、N(Alk)2及苯基，其本身係視情況經取 代；或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形成3-至 10-員環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原子， 選自Ο、S、N及NH，其中選用之S可能呈SO或S02 形式；此基團，包括其含有之可能NH，係視情況經 取代； 上文定義之所有烧基、烧氧基、環烧基、環烧基、雜 環烷基、雜芳基、芳烷基及苯基，以及可藉由R1與R2或 R3與R4和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視情 況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與下列基團： 羥基、酮基、烷氧基、-0-COR5、-OR5 ' -COOH、C00R5、 -C0NH2、C0NHR5、NH2、NHR5、NR5R5’、-NH-C0-R5、 -NHC00R5及烷基、雜環烷基烷基、環烷基、雜環烷基、 CH2-雜環烷基、苯基、CH2-苯基、C0-苯基、雜芳基及S-雜 芳基，以致在後述基團中，烷基、烷氧基、雜環烷基、苯 基及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取代，取代基選 自鹵原子與下列基團：羥基、酮基、含有1至4個碳原子 145863 201031670 之院基與炫氧基、NH2、NHalk及N(alk)2， 上文定義之所有環烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基係進一 步視情況被基團Si(alk)3取代； R5與R5’ ’其可為相同或不@，表示含有殘過6個碳原子 之烷基或環烷基； alk表示含有不超過4個碳原子之烧基； 應明瞭的是： φ 〇當肋表示氫’且Z表示單鍵時，則Rc不表示環烷基；與 ii)當Rb表示氫，且Z表示伸烷基時，則Rc不表示雜環烷 基； 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異 構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦鹼及 有機鹼類之加成鹽。 本發明之一項主題為如前文或下文所定義之式①產物， 其中 _ ——表示單或雙鍵；
Ra表示基團_〇_Z_Rc，其中2表示單鍵，且Rc表示視情況經 取代之芳基；
Rb表示氫或氟原子； X 表示 S、so 或 so2 ; A表示NH或S ; w表示氫原子，視情況被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代 之烷基或環烷基；或基團C0R，其中R表示： '環烷基或烧基，視情況被基團NR3R4、烷氧基、-〇- 145863 201031670 環烷基、-0-C0-R5、羥基、苯基、雜芳基或雜環烷基 取代’取代基本身係視情況經取代； -烷氧基，視情況被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基 取代；基團Ο-苯基或基團〇_(CH2)n·笨基，其中苯基視 情況經取代，且η表示1至4之整數； -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2中之一表 示氫原子、環烷基或烷基，而幻與把中之另一個表 示氫原子、環烷基或烷基’視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，選自下列基團：羥基、烷 氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4、苯基，視情況經 取代，或者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成3_ 至10-員環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原子， 選自0、S、N及NH，其中選用之S可能呈沁或3〇2 形式；此基團，包括其含有之可能NH ,係視情況經 取代； 其中R3與R4 ’其可為相同或不同，係表示氫原？、烷基、 烷基、雜環烷基、雜芳基或苯基，全部均視情況被一或 多個可為相同或不同之基團取代，選自下列基團：羥基、 …氧基雜务基、雜環烧基' NH2、NHAlk ' M(Alk)2或苯 基，視情況經取代；或者，汜與斛和彼等所連接之氮原 子形成3-至1〇_員環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原 子’選自Ο、S、N及NH’其中選用之s可能呈5〇或迎形 式，此基團，包括其含有之可能NH ,係視情況經取代； 上文疋義之所有烷基、烷氧基、_〇_環烷基、環烷基、雜 145863 201031670 環烷基、雜芳基、芳烷基及苯基，以及可藉由耵㈣或 R3與R4和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視情 況被一或多個基團取代，取代基選自齒原子與下列基團： ㈣、酮基、烷氧基、_〇_c〇_R5、_〇R5、舰、N臟、 N(alk)2及烧基、環烧基、雜環烧基、cm雜環院基、苯 基、⑽潷基、c〇-苯基、雜芳基及s雜芳&，以致在後述 基團中，烧基、環院基、雜環烧基、苯基及雜芳基本身係 φ 視情況被一或多個基團取代，取代基選自齒原子與下列基 團：經基、酮基、含有！至4個碳原子之烧基與院氧基、 舰、NHalk 及 N(alk)2 ; R5表示含有不超過6個碳原子之院基或環烧基； 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異 構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦鹼及 有機鹼類之加成鹽。 本發明之一項主題為如前文或下文所定義之式（1)產物， 鲁 其中 、Ra、处及X具有其他請求項之任一項中所定義 之意義，且： A表示NH或S ; w表示氫原子；視情況被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代 •之烷基；或基團COR，其中R表示·· -環烧基或烧基，視情況被基團NR3R4、虎氧基、-Ο-環 炫基、-0-C0-R5、超基、苯基或雜環烧基取代，取代基本 身係視情況經取代； -燒氧基，視情況被NR3R4、烧氧基、羥基或雜環烧基 145863 •11- 201031670 取代；基團〇-苯基或基團〇-(CH2)n-苯基，其中苯基視情況 經取代，且η表示1至4之整數； -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2中之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2中之另一個表示氫原子、環烷 基或烷基，視情況被烷氧基或雜環烷基或NR3R4取代；或 者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成3-至10-員環狀基 團，視情況含有一或多個其他雜原子’選自〇、S、Ν及 ΝΗ，此基團，包括其含有之可能ΝΗ，係視情況經取代； 其中NR3R4，致使R3與R4，其可為相同或不同，係表示氫 原子或烷基或雜環烷基，全部均視情況被一或多個可為相 同或不同之基團取代，取代基選自烷氧基、雜芳基或雜環 烷基或ΝΗ2、NHAlk、N(Alk)2，或者，R3與R4和彼等所連 接之氮原子形成3-至10-員環狀基團，視情況含有一或多個 其他雜原子，選自0、S、N及NH，此基團，包括其含有 之可能NH，係視情況經取代； 上文定義之所有烷基、烷氧基、-0-環烷基、環烷基、雜 環烷基及苯基，以及可藉由R1與R2或R3與R4和彼等所連 接之氮原子形成之環狀基團，係視情況被一或多個基團取 代，取代基選自鹵原子與下列基團：羥基、烷氧基、〇-環 烷基' NH2、NHalk、N(alk)2及烷基、雜環烷基、CH2-雜環 烷基、苯基、CH2-苯基及雜芳基，以致在後述基團中，烷 基、雜環烷基、苯基及雜芳基本身係視情況被一或多個基 團取代，取代基選自鹵原子及羥基、含有1至4個碳原子 之烷基與烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 ; 145863 -12- 201031670 該式（i)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異 構物形式’以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦鹼及 有機驗類之加成鹽。 至於可藉由R1與R2或R3與R4和彼等所連接之氮原子形 成之環狀基團’此等基團視情況含有一或多個其他雜原子 ，選自Ο、S、N及NH，其中選用之S可能呈沁或5〇2形 式；此等基團，包括其含有之選用NH，可因此視情況尤 其是被選自烷基、烷氧基、環烷基及雜環烷基之基團取 代，其本身係視情況被一或多個基團取代，取代基選自齒 原子與基團烷基、烷氧基、NH2、NHAlk及N(Alk)2。 本發明之一項主題為式（I)產物：
其中 表示單或雙鍵；
Rb表示氫原子或氟原子；
Ra表不基團-〇-Z-Rc，其中： Z表示單鍵，或線性或分枝狀伸烷基，含有1至6個碳原子 ，且視情況被烧基或A原子取代；
Rc表示視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳 基； X表示S、SO或S02 ; A表示NH或S ; 145863 -13- 201031670 w表不氫原子；視情況被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代 之烧基或環烧基；或基團COR，其中r表示： -環烷基或烷基，視情況被基團NR3R4、烷氧基、羥 基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代，取代基本身係 視情況經取代； -烷氧基，視情況被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基 取代，基團0-苯基或基團〇_(CH2)n_苯基，其中苯基視 情況經取代’且η表示1至4之整數； -或基團NR1R2，其中ri與r2係致使R1與R2中之一表 _ 示氫原子、環烷基或烷基，而則與幻中之另一個表 示氫原子、環烷基或烷基，視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，選自下列基團：羥基、烷 氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4、苯基，視情況經 取代，或者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成3_ 至10-員環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原子， 選自Ο S、N及NH ,此基團，包括其含有之可能 NH，係視情況經取代； ❹ 其中R3與R4，其可為相同或不同，係表示氫原子、烷基、 裱烷基、雜芳基或苯基，全部係視情況經取代，或者， R3與R4和彼等所連接之氮原子形成3_至1〇_員環狀基團， 視情況含有一或多個其他雜原子，選自〇、s、N及nh， * 此基團，包括其含有之可能NH，係視情況經取代； 上文定義之所有烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基 及苯基，以及可藉由幻與们或幻與似和彼等所連接之氤 145863 -14- 201031670 原子形成之環狀基團，係視情況被一或多個基團取代，取 代基選自鹵原子與下列基團：羥基、酮基、烷氧基、-0_
CO-R5、-OR5、-COOH、COOR5、-CONH2、CONHR5、NH2、 NHR5、NR5R51、-NH-CO-R5及烷基、環烷基、雜環烷基、 CH2-雜環烷基、苯基、CH2-笨基、CO-苯基、雜芳基及S_雜 芳基，以致在後述基團中’烷基、環烷基、雜環烷基、苯 基及雜务基本身係視情況被一或多個基團取代，取代基選 自鹵原子與下列基團：羥基、酮基、含有1至4個碳原子 之烷基與烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2， 上文定義之所有環烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基係進一 步視情況被基團Si(alk)3取代； R5與R5，其可為相同或不同，係表示含有不超過6個碳原 子之烧基或環烧基； alk表示含有不超過4個碳原子之烧基； 應明瞭的是： i)當Rb表示氫，且Z表示單鍵時’則如不表示環烷基， _Rb表示I且z表示伸烧基時，則Rc不表示雜環院 該式㈣物係呈任何可能之外消旋、料異構或非對 =形式’以及該式①產物與賴及有機酸類或與礦驗及 有機驗類之加成鹽。 本發明之一項主題為如前寺十丁— 甘士 月』文或下文所定義之式(I)產物， 其中 =表示單或雙鍵； 145863 201031670
Ra表示基團-O-Z-Rc，其中Z表示單鍵，且Rc表示視情況經 取代之芳基；
Rb表示氫或氟原子； X表示S、SO或S02 ; A表示NH或S ; W表示氫原子；視情況被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代 之烷基或環烷基；或基團COR，其中R表示： - 環烷基或烷基，視情況被基團NR3R4、烷氧基、羥 基、苯基、雜芳基或雜環烷基取代，取代基本身係 視情況經取代； - 烷氧基，視情況被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基 取代；基團〇-苯基或基團〇-(CH2)n-苯基，其中苯基視 情況經取代，且η表示1至4之整數； - 或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2中之一表 示氫原子、環烷基或烷基，而R1與R2中之另一個表 示氫原子、環烷基或烷基，視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，選自下列基團：羥基、烷 氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4、苯基，視情況經 取代，或者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成3-至10-員環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原子， 選自0、S、N及ΝΗ，此基團，包括其含有之可能 NH，係視情況經取代； 其中R3與R4，其可為相同或不同，係表示氫原子、烷 基、環烷基、雜芳基或苯基，其係視情況經取代，或者， 145863 -16- 201031670 R3與R4和彼等所連接之氮原子形成3-至10-員環狀基團， 視情況含有一或多個其他雜原子，選自〇、s、N及阳， 此基團，包括其含有之可能NH，係視情況經取代； 上文定義之所有環烧基、雜環烧基、雜芳基、芳基及苯 基，以及可藉由R1與R2或R3與財和彼等所連接之氮原子 形成之環狀基團，係視情況被一或多個基團取代，取代基 選自鹵原子與下列基團：羥基、酮基、烷氧基、_〇c〇_ 春 Μ ' 、NH2、NHalk、N(alk)2及烷基、環烷基、雜環烷 基、CH2-雜環烷基、苯基、CH2_苯基、c〇_苯基、雜芳基及 S-雜芳基，以致在後述基團中，烷基、環烷基、雜環烷 基' 苯基及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取代，取 代基選自鹵原子與下列基團：羥基、酮基、含有丨至4個 碳原子之烷基與烷氧基、NH2、仙他及N(alk)2 ; R5表示含有不超過6個碳原子之烷基或環烷基； 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異 〇 構物形式’以及讓式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦鹼及 有機驗類之加成鹽。 本發明之一項主題為如前文或下文所定義之式①產物， 其中——、Ra、Rb及X具有其他請求項之任一項中所定義 ' 之意義，且： A表示NH或S ; w表示氫原子；視情況被烷氧基、雜環烷基或m3R4取代 之烷基；或基團COR，其中R表示： -環烷基或烷基，視情況被基團NR3R4、烷氧基、經 145863 -17- 201031670 基、苯基或雜環烷基取代，取代基本身係視情況經取代； -烷氧基，視情況被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基 取代；基團〇-苯基或基團〇-(CH2)n-苯基，其中苯基視情況 經取代，且η表示1至4之整數； -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2中之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2中之另一個表示氫原子、環烷 基或烷基，視情況被烷氧基或雜環烷基或NR3R4取代；或 者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成3-至10-員環狀基 團，視情況含有一或多個其他雜原子，選自0、S、N及 NH，此基團，包括其含有之可能NH，係視情況經取代； 其中NR3R4，致使R3與R4，其可為相同或不同，係表示氳 原子或烷基，或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形成 3-至10-員環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原子，選 自Ο、S、N及NH，此基團，包括其含有之可能NH，係視 情況經取代； 上文定義之所有環烷基、雜環烷基及苯基，以及可藉由 R1與R2或R3與R4和彼等所連接之氮原子形成之環狀基 團，係視情況被一或多個基團取代，取代基選自i原子與 下列基團：羥基、烷氧基、0-環烷基、NH2、NHalk、 N(alk)2及烷基、雜環烷基、CH2-雜環烷基、苯基、CH2-苯 基及雜芳基，以致在後述基團中，烷基、雜環烷基、苯基 及雜芳基本身係視情況被一或多個基團取代，取代基選自 鹵原子及羥基、含有1至4個碳原子之烷基與烷氧基、 NH2、NHalk 及 N(alk)2 ; 145863 -18· 201031670 該式（i)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異 構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦驗及 有機鹼類之加成鹽。 本發明之一項主題為如前文或下文所定義之式①產物， 其中=、Ra、Rb及X具有其他請求項之任一項中所定義 之意義，且： A表示NH或S ; • W表示氫原子；視情況被雜環烷基或NR3R4取代之院基； 或基團COR，其中R表示： -環烷基或烷基’視情況被基團NR3R4或烷氧基取代； •基團0-苯基或0-(CH2)n-苯基，其中苯基視情況經取代， 且η表示1至2之整數； -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2中之一表示 虱原子、環烧基或烧基’而R1與R2中之另一個表示氫原 子、視情況被雜環基或NR3R4取代之烷基，或者，R1與R2 _ 和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有一或多 個其他雜原子’選自〇、S、N及NH，此基團，包括其含 有之可能NH，係視情況經取代； 其中NR3R4，致使R3與R4，其可為相同或不同，係表示氫 原子或烷基，或者’ R3與R4和彼等所連接之氮原子形成 環狀基團’視情況含有一或多個其他雜原子，選自〇、 S、N及NH ’此基團’包括其含有之可能NH，係視情況 經取代； 上文所定義之所有環烷基、雜環族及苯基，以及可藉由 145863 -19- 201031670 R1與R2或R3與R4和彼等所連接之氮原子形成之環狀基 團’係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與 下列基團：羥基、烷氧基、〇_環烷基、NH2、NHalk、 N(alk)2與说基及苯基，後述基團本身係視情況被一或多個 基團取代’取代基選自画原子及羥基、含有1至4個碳原 子之烧基與烧氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 ; 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異
構物形式，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦鹼及 有機驗類之加成鹽。 本發明之一項主題為如前文或下文所定義之式①產物， 其中A表不NH，取代基=、Ra、Rb、χ及w係選自其他 。月求項之任一項中關於此等基團所定義之所有意義，該式 σ)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異構物 形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦鹼及有機 驗類之加成鹽。
本發明之一項主題為如前文或下文所定義 :中"表示S，取代基…係選自其 求項之任一項中關於此等基團所定義之所有意義，嗦 形：物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異: j 1及該式ω產物與礦酸及有機酸類或與 鹼頰之加成鹽。 令 發明之一項主題為如前文或 其係相應於式(Ia)或(Ib): 我之式⑴產物 145863 •20, 201031670
其中——、Ra、Rb及W係選自其他請求項之任一項中所指 示之意義， 該式（la)與⑽產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非 對映異構物形式，以及該式（la)與（Ib)產物與礦酸及有機酸 類或與礦驗及有機驗類之加成鹽。 本發明之一項主題為如前文或下文所定義之式①產物， 其^ 一表示單鍵’其係相應於式（Γ)產物：
取代基Ra、Rb、X、A及W具有上文 種意義， §玄式（I)產物係呈任何可能之外消旋、 構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及 有機驗類之加成鹽。 A及W具有上文或下文所指 …月b之夕卜消旋、對掌異構或非對映異 以及該式①產物與礦酸及有機酸類或 礦鹼及
其係相應於式(Γ)產物：
本發明之一項主題為如 其中=表示雙鍵，其係相A 145863 201031670
其中取代基Ra、Rb、χ、A&w具有上文 任一種意義， -文所指示之 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對堂 予共構或非斜 構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機 、/、 有機驗類之加成1。 次頌或與礦驗及 ❹
R a 0'a) 其中Ra、Rb及W係選自上文戋 二月：-::題:如前文或τ文所定義之式(1)產物， 表不早鍵，其係相應於式（la，）產物. ϊ ^ Η * 人次卜文所指不之任一種意義， 該式（I’a)產物係呈任何可能夕冰、占# ❹ S、 7了此之外$旋、對掌異構或非對映 異構物形式’以及該武（了丨、本* '(a)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。
Z月之：項主題為如前文或下文所定義之式①產物， 表不雙鍵H其係相應於式(I”a)產物：
、 八 -N 145863 -22、 201031670 其中Ra、Rb及W係選自上文或下文所指示之任一種意義， 該式（I"a)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映 異構物形式’以及該式（r'a)產物與礦酸及有機酸類或與礦 鹼及有機鹼類之加成鹽。
本發明之一項主題為如前文或下文所定義之式（I)產物 其係相應於式（I'b)產物： 其中=表示單鍵 ,Ν
Ra O'b) 其中Ra、Rb及W係選自上文或下文所指示之任一種意義， 該式（1¾)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映 異構物形式，以及該式(I，b)產物與錢及#機_或與礦 驗及有機鹼類之加成鹽》 〃
二明之-項主題為如前文或下文所定義之式①產物， ^ 一'•表示雙鍵，其係相應於式（rb)產物：
Rb 人 Ra (rb) 其中Ra、Rb及W係選自上文或下文所指示之任一 =別產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構:非對 ^構物形式，以及該切” b)產物與錢及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 礦 在式（I)產物中，及在以下本文中： 145863 -23- 201031670 -烷基（或Aik) —詞表示線性及在適當情況下為分枝狀甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第三-丁基、戊基、異戊基、己基、異己基，以及庚基、 辛基、壬基及癸基，以及其線性或分枝狀位置異構物：含 有1至6個碳原子之烷基，且更特別是上文清單之含有1至 4個碳原子之烷基係為較佳； -烧氧基—詞表示線性及在適當情況下為分枝狀甲氧基、 乙氧基、丙氧基或異丙氧基’第二或第三線性丁氧基、戊 氧基或己氧基’以及其線性或分枝狀位置異構物：上文清 單之含有1至4個碳原子之烷氧基係為較佳； / -函原子-詞表示氣、演、碘或氟原子，而較佳為氣、演 -環烧基-詞表示含有3錢個碳原子之飽和碳環族基團， =此尤其是表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基，而 最特別是環丙基、環戊基及環己基； 族其^元I 4因此係表不3_至1〇-員單環狀或雙環狀碳環 =團’被-或多個雜原子插入，其可為相同或不同，選 自氣、氮及硫原子：可指屮杏 福琳基、氮丙咬基、一氮四圜：嗎福味基、硫代嗎 ,^ 氮四圜基、六氫吡畊基、六氫吡啶 ^…虱峨呼基、四氯峨口各基、四氯味唾基、四氯峨唾 二IS喃基、：氫㈣、鳴喃基、四氫硫代喊 爲所古土一虱"基，或者，環氧丙烷基或環硫丙烷 二==團係視情況經取代；可指出的是，此等雜 衣況基可包含由兩個環畐裕jjy上、 >成之橋基，以形成例如氧_5_ 145863 201031670 氮雙環并P.2.1]庚燒或氮螺f3,3]庚貌基圓 氮螺貌環。 他虱雙環貌或 -芳基與雜芳基術語個別表示不飽和或部份不飽 或雙環狀、碳環族與雜環族基團’其係不大於仏員，… 含有-C⑼環員，此雜環族基團含有—或多個雜原貝子可= 可為相同或不同’選自0、咖，其中在適當情 二 係視情況經取代； 苯芳基-二因此表示6•至12·Μ單環狀或雙環狀基團，例如 2其奈基、聯苯基、莽基、第基及慈基，更特別是笨基 昌、奈基：…特別是苯基。可指出的是，含有C⑼環 之厌環族基團係為例如四氫莕酮基團；亦可指出的是， 芳基、s如苯基，可視情況例如被兩個貌氧基取代，以形 成苯并二氧伍圜烯基，其本身係視情況如關於芳基所: 經取代； 雜芳基一詞因此表示5_至12_員單環狀或雙環狀基團：單 環狀雜芳基，例如4吩基，譬如㈣吩基與吩基，咬 喃基，譬如2-吱喃基、3_咬喃基，派喝基、峨咯基、二氫 吡咯基、三氫吡唑基、咪唑基、吡唑基，吡啶基，譬如2_ 吡啶基、3-吡啶基及4_吡啶基’吡畊基、嘧啶基、嗒畊 基可嗤基、魂唾基、異ρ塞唾基、二哇基、遠二嗤基”塞 二唑基、Ρ亏二唑基，異哼唑基，譬如3-或4-異嘮唑基，呋 :占基’自由態或經鹽化之四唑基，所有此等基團係視情況 經取代，其巾更特別是遠吩基，#如2-,塞吩基與3_遠吩 基’吱喃基，譬如2_吱喃基，峨嘻基' 二氫㈣基、二氫 145863 -25- 201031670 吡唑基、咪β坐基、吡唑基、$唑基、異嘮唑基、吡啶基及 塔ρ井基’此等基團係視情況經取代；雙環狀雜芳基，例如 苯并嘧吩基，譬如3-苯并嘧吩基、苯并嘍唑基、喹啉基、 異喹啉基、二氫喳啉基、喹啉酮、四氫萘酮、金剛烷基、 苯并呋喃基、異苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、伸乙二氧 基苯基、嘍嗯基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噚唑 基、硫莕基、吲哚基、氮啕哚基、吲唑基、嘌呤基、嘍吩 并吡唑基、四氫吲唑基、四氫環戊吡唑基、二氫呋喃并吡 唑基、四氫吡咯并吡唑基、鲖基四氫吡咯并吡唑基、四氫 _ 哌喃并吡唑基、四氫吡啶并吡唑基或酮基二氫吡啶并吡唑 基’所有此等基團均視情況經取代。
或酯化，其中可指出之實例包括：
二乙胺、三乙胺、Ν，Ν_: 物中，礦物鹼，例如一當量鈉、鉀、 或有機鹼，例如甲胺、丙胺、三甲胺、 Ν，Ν-二甲基乙醇胺、參（經曱基）_胺基甲 145863 -26、 201031670 烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺、嗎福啉、芊 胺、普魯卡因、離胺酸、精胺酸、組胺酸或N-甲基-葡萄 糖胺， -在酯化作用化合物中，烷基以形成烷氧羰基，例如曱氧 羰基、乙氧羰基、第三·丁氧羰基或苄氧羰基，此等烷基 可被基團取代，例如選自齒原子，以及羥基、烧氧基、醯 基醯氧基、烷硫基、胺基及芳基，例如在氣基甲基、羥 丙基、曱氧基甲基、丙醯氧基曱基、曱硫基曱基、二甲胺 基乙基、苄基或苯乙基中。 式（I)產物與礦酸或有機酸之加成鹽，可為例如以下述酸 所形成之鹽，鹽酸、氫溴酸、氫礙酸、硝酸、硫酸、磷 酸、丙酸、醋酸、三氟醋酸、甲酸、苯甲酸、順丁烯二 酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛 酸、天門冬胺酸或抗壞血酸，烷基單磺酸類，例如甲烷磺 =、乙燒續酸、@烧續酸’⑥基二續酸類，例士口甲烧二確 酸、乙烷二磺酸，芳基單磺酸類，譬如苯磺酸，及芳 基二續酸類。 可回憶的是，立體異構現象可以其最寬廣意義被定義為 δ物之異構現象，其具有相同結構式但其各種基圏係 以不同方式排列於空間中，尤其是譬如在單取代之環己院 中八中取代基可在軸向或赤道位置上，及乙烷衍生物之 各種可能旋轉構形。但是，另—種類型之立體異構現象係 由於固定取代基之不同空間排列，而存在於雙鍵上或 上’其係經常被稱為幾何異構現象或順_反異構現象。立 145863 -27- 201031670 體異構物一詞係以其最寬廣意義使用於本專利申請案中， 且因此係關於所有上文所示之化合物。 環狀基團，其可一方面藉由R1與R2和彼等所連接之氮 原子，而另一方面藉由幻與斛和彼等所連接之氮原子所 形成，係視情況被一或多個基團取代，選自此等上文關於 雜環烷基上之可能取代基所示者，意即一或多個基團，選 自鹵原子與下列基團：經基、酮基、烧氧基n NHalk N(alk)2及烧基、雜環烧基、CH2雜環烧基笨基、 CH2-苯基、雜芳基及c〇_苯基，以致在後述基團中，烧參 基、雜環院基及苯基本身係視情況被—或多個基團取代， 取代基選自鹵原子與下列基團：羥基、酮基、含有… 個碳原子之院基與絲基、NH2; NHalk&N(aik)2。 :方面可藉由R1與R2和彼等所連接之氮原子而另一方 面藉由R3 # R4和彼等所連接 < 氣原子所形成之環狀基 團係尤其疋視情況被一或多個相同或不同基團取代，取 代基選自_原子與烧基、經基、炫氧基、cH2_四氮峨洛 基CH2-本基、雜芳基及苯基，其中炫基、四氯峨嘻基及 苯基本身係視情況被一或多個相同或不同基團取代，取代 基選自i原子與燒基、錄、酮基及絲基。 一如上文所定義之雜環烧基尤其是表示一氣七園烧基、嗎 福《、四氫t各基、六氫吨咬基及六氫七井基，其本冑-係視情況如前文或下文所定義經取代。 。田NR1R2或NR3R4形成如上文所定義之環時，此種胺環 可尤其是選自四氫吡咯基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、六 H5863 -28- 201031670 氫峨《定基、一氮七圜烯基、嗎福淋基及六氫^比畊基，此等 基團本身係視情況如上文或下文所指示經取代：例如被一 或多個可為相同或不同之基團，選自鹵原子與烷基'經 基、烧氧基、苯基及CH2-苯基，該烷基或苯基本身係視情 況被一或多個相同或不同基團取代，取代基選自齒原子與 烷基、羥基及烷氧基。 環NR1R2或NR3R4可更特別是選自四氫吡咯基與嗎福啉 基，視情況被一或兩個烷基取代，或六氫吡畊基，視情況 在第二個氮原子上被烷基、苯基或CH2苯基取代，其本身 係視情況被一或多個相同或不同基團取代，取代基選自鹵 原子與烷基、羥基及烷氧基。 本發明之一項主題係尤其是如前文或下文所定義之式（I) 產物，其中Rb表不氟原子，該式⑴產物之其他取代基具 有上文或下文所指示之任一種定義。 本發明之一項主題係尤其是如前文或下文所定義之式① 產物，其中如表示基團-◦·苯基，視情況被-或多個基團 取代取代基選自_ ^子與下列基m基、烧氧基、〇_ 環烧基、烧基及QF3 ’該式⑴產物之其他取代基具有上文 或下文所指示之任—種定義。 本發明之一項主顳盔上义 續為如别文或下文所定義之式（I)產物， 其中 表示單或雙鍵
Ra表示視情況被一或炙 A夕個鹵原子取代之基團-〇-苯基；
Rb表示氫原子； 145863 -29- 201031670 x表示s; A表示S ; W表不氯原子；或基團COR，其中R表示： -環烷基或烷基； 或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2中之—表示氮 原子’而R1與R2中之另一個表示視情況被雜環烧基取代 之烧基； 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映異 構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與碌驗及 有機驗類之加成鹽。 本發明之一項主題係因此為如前文或下文所定義之式① 產物，其係相應於下列化學式： -6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基H，3_苯并嚷 唑-2-胺 -N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基H，3_苯并_ 魂。坐-2-基}環丙烧敌醯胺 -N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基H，3-苯并- 嘍唑-2-基}乙醯胺 -1-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基)硫基]-1,3-苯并嘧唑_2_基}月尿 -1-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基 1，3-笨并P塞嗤-2-基）-3-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]脲 -6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3七]。答畊-3-基]硫基卜1,3. 苯并嘧唑-2-胺 145863 •30· 201031670 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）-2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯胺 -N2，N2-·^ 乙基-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基 ^,2,4；^ 唑并[4,3-b]塔 _ -3-基]-硫基}-1,3-苯并ρ塞峻-2-基）甘胺醯胺 -N2-環丙基-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三嗤并[4,3七>答畊-3-基]-硫基}-1，3-苯并違嗤-2-基）甘胺醢胺 -N-[6-({6-[3-(嗎福淋-4-基甲基）笨氧基][ι，2,4]三唾并[4,3-b]嗒 畊-3-基}硫基）-1,3-苯并遠唾-2-基]環丙院叛酿胺 -N-(6-{[6-(3-氧基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基）乙醯胺 -N-(6-{[6-(3-氣基苯氧基）[1，2,4]三坐并[4,3-b]嗒井-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -1-(6-{[6-(4-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑-2-基）-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲 -1-(6-{[6-(3-氟基-4-曱基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基] 硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基)-3-[2-(嗎福啉斗基）乙基]脲 -6-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基] 硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-胺 -6-{[6-(4-氟基苯氧基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b>荅畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑-2-胺 -1_[2-(嗎福p林-4-基）乙基]-3-(6-{[6-(四氫-2H-1痕喃-4-基氧 基）[1，2,4]-二〇坐并[4,3-b]塔_ -3-基]硫基}-1，3-苯并p塞嗤-2-基)月尿 -1-[6-({6-[(1-乙基六氫吡咬-4-基）氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基}硫基)-1，3-苯并嘧唑-2-基]-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲 145863 •31- 201031670 -N-(6-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-l，3-苯并嘍唑_2_基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(4-氟基苯氧基）三唑并[4,3_b]嗒畊_3基]硫基}_ 1，3-苯并嘧唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基-4-甲基苯氧基取以]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基] 硫基}-1，3-苯并噏唑_2-基）環丙烷羧醯胺 -Ν-[6-({6-[(1-乙基六氫吡啶斗基）氧基][124]三唑并[4,3七]嗒 p井-3-基}硫基）-1，3-苯并嘍唑_2_基]環丙烷羧醯胺 -1-[2-(嗎福琳-4-基）乙基]_3_(M[6_(四氫呋喃各基氧基）[u,4]❹ 三。坐并[4,3-b]。荅畊-3-基]硫基苯并嘧唑_2_基)脲 -1-(6-{[6-(1，3-苯并二氧伍圜烯_5_基氧基）[12 4]三唑并[4,3七]嗒 哨-3-基]硫基}-1，3-苯并，塞唑_2_基)各[2_(嗎福啉_4_基）乙基娜 -1-(6-{[6-(3,4-二氣笨氧基狀24]三唑并[4 3 b]嗒畊_3基]硫基卜 1，3-苯并嘧唑-2-基）-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲 -6-{[6-(3,4-二氯苯氧基）以，2,4]三唑并[4,3 b]嗒畊_3基]硫基卜 1,3-苯并嘍唑-2-胺 _ 6-{[6-(四氫呋喃_3·基氧基三唑并[4 31)]嗒_ _3基]硫 ® 基}-1，3-苯弁p塞唾-2-胺 -l-(6-{[6-(lH-W嗓-6-基氧基氾训三唑并[4,3_b]嗒畊_3基]硫 基}-1，3-笨并p塞唑-2-基）_3，[2-(嗎福啉_4-基）乙基]脲 N (6 {[6 (四氫咬喃_3_基氧基）[ι，2,4]三。坐并[4,3_b]塔_ _3_基] 硫基}-1，3-苯并嘍唑基）環丙烷羧醯胺 -Ν-(6-{[6-(1，3-苯并二氧伍圜烯_5_基氧基}[1，2,4]三唑并⑷3⑴ 嗒畊-3-基]硫基}-i，3-苯并嘧唑_2_基）環丙烷羧醯胺 145863 -32- 201031670 -n-(6-{[6-(3,4-二氯笨氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -Ν-(6-{[6-(1Η-啕哚-6-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1，3-苯并p塞唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-敗基苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜 1.3- 苯并嘧唑-2-基）環丁烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基笨氧基）[i#]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）-N2，N2-二甲基甘胺醯胺 -2-乙氧基-N-(6-{[6-(3-說基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）乙醯胺 -2-(環己基氧基）·Ν_(6_{[6_(3_氟基苯氧基）[124]三唑并[4 3七] 嗒畊-3-基]硫基卜l，3-苯并嘧唑_2·基）乙醯胺 -6-{[6-〇比。定-3-基氧基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]»荅畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-胺 -6-({6-[3-(三氟曱氧基）苯氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基} 硫基)-1,3-苯并p塞嗤-2-胺 "[3-((3-[(2_胺基 _1，3-苯并 p塞0坐-6-基）硫基]-[1，2,4]三嗤并[4,3-b] 塔畊-6-基}氧基）苯基]胺基甲酸2-曱基丙_2_基酯 -N-(6-{[6-(峨啶-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}- 1.3- 苯并嘧唑_2-基）環丁烷羧醯胺 -Ν-(6-{[6-(3·氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑_2_基）_2_(嗎福啉-4-基）乙醯胺 -N2-環己基_N-(6-{[6-(3-氣基苯氧基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔_ _ 3-基]-硫基}-l，3-苯并〃塞d坐_2_基）甘胺酿胺 145863 -33- 201031670 -n_(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}- 1.3- 笨并噻唑-2-基）-N2 -甲基-N2 -[2-(嗎福啉-4-基）乙基]甘胺醯胺 -2_(4_乙基六氫吡畊-1-基）-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑 并[4,3-b]-塔畊-3-基]硫基}-1，3-苯并邊峻-2-基）乙酿胺 -6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞。坐-2-胺 -6-{[6-(3-胺基苯氧基）[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并》塞唑-2-胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔_ -3-基]硫基}- © 1.3- 苯并峰唑-2-基）-N〜2〜-(四氫-2H-喊喃-4-基）甘胺醯胺 -N-[6-({6-[4-(三氟曱基）苯氧基][U4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基} 硫基）-1，3-苯并p塞嗤-2-基]環丙烧缓醯胺 -N-[6-({6-[3-(三氟甲氧基）苯氧基兀1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-3-基}硫基）-1，3-苯并嘧唑-2-基]環丙烷羧醯胺 -Ν-[6-({6-[(2-甲基吡啶_3_基）氧基][12,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基}硫基）-1，3-苯并嘧唑-2-基]環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3,5c氟苯氧基狀⑽三唑并[4 3_b]4 ,井_3_基]硫 ® 基}-l，3-苯并遠。坐-2-基）環丙烧羧醯胺 -醋酸2-[(6-{[6-(3-氟基苯氧基肌2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_3_基]硫 基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）胺基]_2_酮基乙酯 -N-[6-({6-[(6-甲基吡啶_3_基）氧基][12 4]三唑并[4 3 b]嗒畊_3_ 基}硫基）-1,3-苯并噻唑-2-基]環丙烷羧醯胺 -N-[6-({6-[4-(嗎福啉_4_基甲基）苯氧基][U 4]三。坐并[4,3七]嗒 畊-3-基}硫基）-1,3-苯并嘧唑_2-基]環丙烷羧醯胺 145863 -34- 201031670 -(3-{[3-({2-[(環丙基数基）胺基]-i，3-苯并p塞唾_6_基}硫基）[[2,4] 三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]氧基}苯基）胺基甲酸2_甲基丙_2_基酯 -N-(6-{[6-〇比啶-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1,3-苯并ρ塞嗤-2-基）環丙烧叛醯胺 -N-{6-[(6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2，1]庚-5-基甲基]苯氧 基}-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔啡-3-基）硫基]-1,3-苯并嘧唑_2_基}環 丙烷羧醯胺 I - N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）甲基]苯氧基}[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 p井-3-基）硫基]-1,3-苯并p塞嗤-2-基}環丙烧缓醯胺 -N-(6-{[6-(3,5-二氣苯氧基）[1，2,4]三峻并[4,3-b]»荅 井-3-基]硫 基}-1，3-苯并p塞嗤-2-基）-N2，N2-二乙基甘胺酿胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]°荅p井-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑-2-基)-2-羥基乙醯胺 -2-(4-環丙基六氫吡畊-1-基）-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑-2-基）乙醯胺 # - N-(6-{[6-(3,5-二氟笨氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）-2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）乙醯胺 -2-(4-環丙基六氫吡畊-1-基）-N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1,2,4] 三唑并-[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）乙醯胺 ' N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）甲基]苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒 啩-3-基）硫基]-1，3-笨并嘧唑-2-基}乙醯胺 -N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）甲基]苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基）硫基H，3-苯并嘧唑-2-基}-2-甲氧基乙醯胺 -2-甲氧基-N-{6-[(6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2，1]庚-5-基曱 145863 -35· 201031670 基]-苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基]-1，3-苯并噻唑― 2-基}-乙醯胺 -6-{[6-(環氧丙烷-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗜-3-基]硫 基卜1,3-苯并嘍唑-2-胺 -2-(嗎福啉-4-基）-N-(6-{[6-(四氫呋喃-3-基氧基）[ι，2,4]三唑并 [4,3-b]-°荅井-3-基]硫基}-l，3-苯并遠。坐基）乙醯胺 -N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[丨’2,4]三唑并[4,3七]嗒畊_3_基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-2-(嗎福啉-4-基）乙醯胺 -N2，N2-二乙基-N-(6-{[6-(ra氫呋喃_3_基氧基似又斗]三唑并[4,3_ φ b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑_2_基）甘胺醯胺 -2-(4-乙基六氫吡畊小基）_队(6_{[6_(四氫呋喃_3基氧基氾，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊各基]硫基Η，3·苯并噻唑_2基）乙醯胺 2_(4_環丙基六氫吡畊小基）—Ν-(6-{[6-(四氫呋喃各基氧 基）[1，2,4]-三唾并[4,3-b]塔_ -3-基]硫基Η，3_苯并魂4 _2基）乙 醯胺 -Ν-(6Κ環氧丙u基氧基）[124]三唾并[4,3稱衫基] 硫基}-1，3-苯并嗔唾_2-基）環丙烷羧醯胺 -2普乙基六氫㈣小基卿|(環氧丙院各基氧基）[U，4] 三唾并[4,3七]則_3_基]硫基H，3_苯并嘆唾_2_基）乙酿胺 -2_(4-環丙基六氫心小基）n (6 {[6 (環氧丙院各基氧基） 似’4]二續4，从則·3_基]硫基卜13•笨并心坐錢）乙酿胺 以及該式㈣物與⑽及錢__魏及有機驗類之 加成鹽。 本發月之g主題亦為製備如上文定義之式（I)產物之任 145863 -36- 201031670 何方法。 本發月之$主題係因此為製備如上文所定義之式（I)產 物之任何方法，其中A表示NH。 •纟發月 < ㉟主題係因此為製備如上文所定義之式（I)產 . 物之任何方法，其中A表示S。 1根據本發明之產物可製自習用有機化學方法。下文圖式 1 2、2hS、3、4、5及6係說明用於製備式①產物之方 φ 法在此方面，其將不構成關於製備所請求化合物方法之 本發明範圍之限制。 根據本發明如上文所定義之式①產物可因此尤其是根據 下文圖式1、2、2bls、3、4、5及6中所述之方法製成。 本發明之#主題因此亦為關於根據如下文定義之圖式 1製備式（I)產物之方法。 本發明之-項主題因此亦為關於根據如下文定義之圖式 2製備式（I)產物之方法。 • 本發明之一項主題因此亦為關於根據如下文定義之圖式 2bis製備式（I)產物之方法。 本發明之-項主題因此亦為關於根據如下文定義之圖式 3製備式（I)產物之方法。 . 本發明之一項主題因此亦為關於根據如下文定義之圖式 4製備式（I)產物之方法。 本發明之一項主題因此亦為關於根據如下文定義之圖式 5製備式（I)產物之方法。 本發明之一項主題因此亦為關於根據如下文定義之圖式 145863 •37· 201031670 6製備式（I)產物之方法。 同樣地’在如上文所定義之式（I)產物中，其中二^表厂、 單或雙鍵，式（Γ)產物係經定義，其係表示其中二二表八7 鍵之式（I)產物，及式（Γ)產物，其係表示其中==早 鍵之式（I)產物，且同樣地，關於如下文定盖 表不雙 /rx 我之式（a)、fh、 (C)、（Φ、⑹及（f)合成中間物，其中二^表厂、）、 ，、(b)、(c，)、(d，)、⑹及(f)化合物係：：：雙鍵’ 表示單鍵，及式（a，，）、（b”）、（c，，）、（d,,)、 ” ，其中 物，其中=表示雙鍵。 （6)及（^’）化合
_ 145863 38- 201031670 圖式 1 :式（la")、（lb")、（l"c)、（id”）、（le") ' (ia，）、（ib')、 (lc')、（Id’）及（le’）苯并味α坐衍生物之合成
K+ Λ-
NC-S Rb 還康作用 *Rb=H 時 Q c Q， 市購 - nh2 'no2
在上文圖式l令，取代基以與肋均具有上文關於式（1，）與 (r)產物所予之意義。在式（J)、（la’）及（la”）化合物中之取代 基R5表示燒基。 在上文圖式1中’當W关Η時，構成W之基團CONR1R2、 C02R6及COR7可採取如上文關於式（Γ)與（Γ)產物所定義w 之意義。 在上文圖式1 中，通式（la")、（lb”）、（lc")、（Id，，）及（le”）苯 145863 -39- 201031670 并咪唑’以及其通式（la')、（lb，）、（ic，）、（id，）及（le')之經還 原類似物，可製自市購之式（S) 3,6-二氯[l，2,4]三唑并[4,3-b>荅 口井。
化合物（E)可例如經由酚類或醇類，於驗存在下，在化 合物（S)上之反應而獲得。反應係例如在20°c區域中之溫度
化合物（G)，其中Rb = Η，可例如經由使式（F) 3_胺基斗硝 基苯硫醇與式（E)化合物，於驗存在下，譬如氫化納，在 溶劑中，譬如N，N-二曱基曱醯胺，於20°C區域中之溫度下 反應而獲得。式（F)化合物係經由硫氰酸3-胺基_4_硝基苯醋 (Q)(市購化合物），例如於棚氫化納存在下，在溶劑中， 譬如N，N-二甲基甲醯胺，於20°C區域中之溫度下之當場還 原作用而獲得。 化合物（G)，其中Rb = F，可例如經由使式（f) 2_氟基_5胺 基-4-石肖基苯硫醇與式（E)化合物，於驗存在下，鐾如氮化 鈉，在溶劑中’譬如N，N-二曱基曱醯胺，於2〇cc區域中之 溫度下反應而獲得。式（F)化合物，其中Rb = ρ，係經由使 2-硝基-4,5-二氟苯胺（Q’）（市購化合物）’例如於硫代醋酸鉀 145863 -40- 201031670
域中之溫度下反應而獲得。 譬如N，N-二曱基曱醯胺，於20〇C區
2 H7H' 致使表示雙鍵之化合物（H”）可例如經由以鐵⑼，於
’譬如甲醇，於醋酸存在下， 在70 C區域中之溫度下之還原作用而獲得。 致使一表不單鍵之化合物（H1)可例如經由以式（G)化合 物之辞⑼，於醋酸存在下， 在20°C區域中之溫度下之還原 作用而獲得。 更特定言之，通式（la，）與（1〇胺基甲酸酯類可尤其是按 專利WO 03/028721 A2中所述，但個別以式（H,)與（H”）硫化3,4_ 二胺基苯開始’且使用式（J)擬硫脲，於醋酸存在下，及在 質子性溶劑中，譬如甲醇，於8(TC區域中之溫度下製成。 更特定言之’通式（lb，）與（lb”）苯并咪唑可個別經由式（R) • 胺NHR1R2 (其中R1與R2如上文所定義），與式（la，）及（la”）胺 基曱酸酯’例如於非質子性溶劑譬如μ甲基冬四氫咐π各嗣 存在下之反應而製成。反應係例如在120。(：區域中之溫产 下，於密封管中，在微波下進行。 •更特定言之’通式（lc’）與（1〇 2-胺基笨并咪唑可例如經 由使溴化氱’個別與式（H·)及(H")化合物，於質子性溶劑馨 如乙醇存在下反應而製成。反應係在80°C區域中之溫声下 進行。 更特定言之’通式（Id1)與（Id”）胺基甲酸酯類可經由使式 145863 -41 - 201031670 (〇)氯碳酸酯（X = Cl)，與通式（ici)及（lc”）化合物，例如在溶 劑中’譬如四氫呋喃’於鹼存在下，譬如碳酸氫鈉，在2〇 °c區域中之溫度下反應而獲得。 更特定言之’羧酿胺類（le，）與（le")可個別得自通式氓，）與 (1C)胺類 -藉由使胺類（lc’）和（lc”），與式（p)氣化醯（χ = α)，於例如溶 劑存在下，譬如吡啶，在2(rc區域中之溫度下反應； -藉由使胺類（lc〇和（lc")，與式⑺酸酐（X = 〇c〇R7)，於例如 吡啶存在下，在2(TC區域中之溫度下反應；
-藉由使胺類（lc·)和（1C”），與式（p)酸(χ = 〇H),在例如由D D
DesMarteau ; V‘ Montanari (Chem. Lett·, 2000 (9). 1052)所述之條件 下，於1-羥基苯并三唑與二曱胺基丙基）3乙基碳化二 亞胺存在下，且於鹼存在下，譬如三乙胺，在4〇<t區域中 之溫度下偶合。 145863 201031670 圖式 2 .式（2a1)、（2b’）、（2c')、（2cT)、（2a”）、（2b")、（2c")及 (2d")苯并u塞嗤衍生物之合成
在上文圖式2中，取代基Ra與Rb具有上文關於式⑺與 (Γ)產物所指示之意義。同樣地，當W关Η時，構成W之基 團CONR1R2、C02R6及COR7可採取上文關於式（I，）與（Ι")產 物所定義W之意義。 在上文圖式2中，通式（2a")、（2b")、（2c”）及（2d”）苯并嘧 唑’及其通式（2a，）、（2b')、（2c')及（2d，）之經還原類似物，其 中Rb = Η，可製自硫氰酸2_胺基_i，3_苯并嘧唑_6_基酯（κ)(市 購化合物）。
145863 -43- 201031670 通式（L1)胺基甲酸酯類可例如經由使式（〇)氣碳酸酯（χ = C1) ’與硫氰酸2-胺基-l，3-苯并嘧唑_6_基酯（κ)，在溶劑中， 譬如四氫吱喃，於驗存在下，譬如碳酸氫鈉，在2〇。〇區域 中之溫度下反應而獲得。
在上文圖式2中，通式（2a，，）、（2b，，）、（2cn)及（2d，，）苯并Ρ塞唑 ’及其通式（2a’）、（2b’）、（2c’）及（2d1)之經還原類似物，其中 Rb = F，可製自硫氰酸2-胺基-5-氟基_U_苯并嘧唑_6_基酯。 硫氰酸2-胺基-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-6-基酯（K)可以由K. Papke 與 R. Pohloudek-Fabini 在 Pharmazie ; GE ; 22，5 1967,第 229-233 頁 中所述之方式，經由使硫基氰酸鉀與3_氟苯胺，於溴存在 下，在醋酸中反應，製自3-氟苯胺。
通式（L2)化合物可例如經由使式（li)胺基甲酸酯類，其 中R6 =苯基，與式（R)胺類NHR1R2 (其中Rb、R1與R2如上 文所定義），於非質子性溶劑存在下，譬如四氫呋喃，在 20°C區域中之溫度下反應而獲得。 脈類（2b')與（2b")可例如個別得自胺基曱酸醋類（2a，）與 (2an) ’其中R6 =苯基，以如同脲類（L2)係經由使類型（L1)胺 基甲酸酯類上之胺類反應而獲得之方式。
Ο 145863 201031670 可獲得通式（L3)化合物，例如： -藉由使式（P)氣化醯(X = C1)，與硫氰酸2_胺基_1>3_苯并噻唑_ 6-基酯（K)，於例如溶劑存在下，譬如吡啶，在2〇〇c區域中 之溫度下反應， -藉由使式（P)酸酐(X = OCOR7)，與硫氰酸2_胺基苯并嘍 唑-6-基酯（Κ)，於例如溶劑存在下，譬如吡啶，在2〇。〔區域 中之溫度下反應， ❹-藉由使硫氰酸2-胺基-1，3-苯并嘧唑冬基酯（κ)，與式（ρ)酸(χ _ OH)，在例如由 D.D. DesMarteau ; V： Montaimri (ChenL Letl :20()() (9). 1052)所述之條件下，於i_羥基笨并三唑與丨_(3二曱胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺存在下，且於驗存在下，譬如三 乙胺，在40°C區域中之溫度下偶合。 以叛酿胺類（L3)可經由胺（κ)之醯化作用而獲得之相同方 式’叛醯胺類（2c')與（2c")可個別得自胺類（2d〕與⑼”），其方 式疋與式（P)酸（X = OH) ’在例如由n. Xi等人，Bioorg. Med. 0 Chem. Ltt. 15 (2005) 5211-5217所述之條件下，於六氟填酸0-C7-氮苯并三唾-1-基）-N，N，N，，N，-四甲基錁(HATU)存在下，在溶劑 中’譬如N，N-二甲基甲醯胺’於鹼存在下，譬如二異丙基 乙胺，在20°C區域中之溫度下偶合。 145863 -45, 201031670 圖式2bis :關於合成甘胺醯胺衍生物（2c’）與（2c”）之途徑
在上文圖式2bis中，取代基R7可採取胺基甲基之意義。 此等甘胺醯胺（2c’/2c”）可藉由使胺類（2d〇和（2d”），與縮水甘 油酸（F)，使用上文關於酸類（P) (X = OH)所述之方法偶合而 獲得。 縮水甘油酸類（P')可在類似由D. T. Witiak等人；J. Med. Chem. 1985，28，1228所述之條件下，製自溴醋酸與胺類 HNR3R4 〇 或者，可將胺類（2d’）與（2d”），以氟基氯化乙醯，於鹼存 在下，譬如吡啶、三乙胺或N-曱基嗎福啉，在溶劑中，譬 如二氣曱烷，於〇°C至20°C區域中之溫度下處理。如此形 成之氣基乙醯胺（2e72e")可與如上文所定義之類型HNR3R4 胺類，在溶劑中，譬如吡啶，於20°C區域中之溫度下反 應，而得如上文圖式2bis中所定義之衍生物（2c72c”）。_ 通式（Ml)、（M2)及（M3)化合物可例如藉由通式（LI)、（L2) 或（L3)化合物，以DL-二硫基蘇糖醇，於碳酸氫鈉存在下， 在溶劑中，譬如乙醇，且於80°C區域中之溫度下之還原作 用而獲得。 145863 -46- 201031670 通式（N)化合物可當場經由式（K)化合物，例如以删氫化 鈉，在溶劑中’譬如Ν，Ν-二甲基甲酿胺’於驗存在下，譬 如三乙胺，且在95°C之區域中或在20°C與95°C間之溫度下 之還原作用而製成。
上述芳基硫醇中間物可以自由態硫醇類形式或以二硫化 物之形式或此兩種形式之混合物存在，其在反應之其餘部 份中可被採用而無優先性。 更特定言之，通式（2d1)與（2d”）苯并嘍唑亦可藉由例如與 二氟醋酸，在溶劑中，譬如二氣甲烧，於2〇°c區域中之溫 度下之反應，個別製自式（2a')與（2a”）胺基甲酸酯類，其中 R6 =第三-丁基。 反向地’通式（2a')與（2a")苯并噻唑亦可例如藉由與式（〇) 氯碳酸酯（X = C1) ’在溶劑中，譬如四氫呋喃，於鹼存在 下，譬如碳酸氫鈉，在2〇。〇區域中之溫度下之反應，個別 製自式（2d，）與(2d")苯并噻唑。 更特定言之，可製備通式（2a")、（2b”）、（2c”）及（2d")苯并 嘧唑，及其通式（2a，）、（2b,)、（2c，）及（2d，）之經還原類似物， 例如： )、查由使式（E)化合物，與衍生物（M1)、（M2)及（M3)以及 /wy jl σ，其係當場藉由衍生物（L1)、（L2)、（L3)及（κ)，以硼 氫化鈉，在溶劑中 下’譬如三乙胺’ ’譬如Ν，Ν-二甲基甲醯胺，且於鹼存在 在95°C之區域中或在5(Tc與95°C間之溫 145863 -47- 201031670 度下之還原作用而產生； 2) 或經由使經單離之衍生物（M1)、（M2)及（M3)與式⑻化合 物，於硼氫化鈉存在下，在溶劑中，譬如N，N二甲基甲醯 胺’且於鹼存在下’譬如三乙胺，在95。。區域中之溫度下 偶合； 3) 或經由使式⑹化合物，與衍生物（Μι)、（M2)及以及 (N)偶合，其係當場藉由衍生物（L1)、①2)、⑹）及⑹，於 DL-二硫基蘇糖醇與碳酸氫鈉存在下，在溶劑中，譬如乙 醇，且於80。(：區域中之溫度下之還原作用而產生。 還原性條件1)與2)可獲得式（2a)、（2b)、（2c)及_產物， 致使——表示單或雙鍵，而條件3)與4)獲得式（2a)、（2b)、 (2c)及（2d)產物’致使二表示雙鍵。 圖式關於合成式（E)三唑并嗒畊衍生物之途徑 ΛΛ" Rc·2·0' XVc. Ο ε 1. S I Ra = O-Z-Rc υι Ra 在上文圖式3中’取代基Ra、Z及Rc具有上文關於式（Γ) 與（I")產物所示之意義。 式（Ε)化合物可例如按上文圖式3中所指示，得自市購之 式⑸3,6-二氣[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊。 以驗， 更特定言之’式（E)化合物，其中Ra表示基團O-Z-Rc，可 以下述方式獲得，將3,6-二氣[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒喷（S)，在 20 C區域中之溫度下，於溶劑中，譬如四氫呋喃，以式 (U)烧氧化物處理’其本身係經由將其相應之醇， 145863 -48- 201031670 譬如氩化鈉，於(TC至2(TC區域中之溫度下處理而獲得 圖式4 :式（2e')與（2e”）苯并嘧唑衍生物之合成
去除保壤 q '
還眉性條件e
根據上文圖式4，通式（2e，）與（2e")苯并噻唑可個別製自式 (2a’）與（2a”）化合物。 在上文圖式4中，取代基〇R6較佳係表示〇第三丁基。 取代基R9表不烷基或環烷基，視情況被烷氧基或雜環烷 基或NR3R4(R3與Μ如上文所定義）取代。
Ra TVT" 通式（r)與（τ”）胺基曱酸酯類可個別經由使通式（2&|)與 (2a )胺基曱酸酯類，其中R6較佳地=tBu，例如與式（w)烧 基函化物，在溶劑中，譬如N，队二曱基甲醯胺，於氫化鈉 存在下，在20與90t間之溫度下反應而獲得。 通式（2e')與（2e”）苯并嘍唑亦可經由式〇與化合物，製 自式（L1)化合物’其中R6較佳=tBu。 更特疋δ之，通式（2e’)與（2e")化合物可個別藉由將經單 145863 49- 201031670 離之化合物（τ’）與（τ”），例如以三氟醋酸，在溶劑中，譬如 一氯甲院，於20 C區域中之溫度下處理而獲得。 或者，通式（2〇化合物可直接經由使式（w)與⑹化合物 ，經由當場形成之化合物（n，例如於DL_二硫基蘇糖醇與 碳酸氫鈉存在下，在溶劑中，譬如乙醇，且於8〇t：區域中 之溫度下反應而獲得，若必要，則視情況接著以三氟醋 酸，於20°C下之當場處理。
Nc^srrv<： L4 通式（以）胺基曱酸酯類可藉由使通式（L1)胺基甲酸酯類， 例如與式（W)烷基鹵化物，在溶劑中，譬如N，N_二曱基甲 醯胺，於氫化鈉存在下，在20與9〇。〇間之溫度下反應而獲 得。 圖式5 ·式（2e)與（2e ’）苯弁p塞σ坐衍生物之合成
或者，根據上文圖式5，通式（2e")苯并Ρ塞唾可製自式（L6) 與㈤化合物，例如於DL-二硫基蘇糖醇與碳酸氫鈉存在 145863 -50- 201031670 下，在洛劑中，譬如乙醇，且於8(rc區域中之溫度下。 通式（2e )苯并噻唑可根據下文關於自化合物（r)製備化合 物（D所述之方法，製自式（2e”）化合物。 式（L6)化合物可藉由以衍生物NH2R9，例如在溶劑中， &如四氫咳喃，於2〇C區域中之溫度下之處理，製自2_溴 基苯并，塞°坐衍生物(L5)。 取代基R9表示烷基或環烷基，視情況被院氧基或雜環 烧基或NR3R4 (R3與R4如上文所定義）取代。 式（L5)化合物可例如經由以亞硝酸烷酯與溴化亞銅在 溶劑中，譬如乙腈，於0_2〇。〇區域中之溫度下，根據由
Jagabandhu Das 等人在 j. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832 中所述之 方法處理，製自硫氰酸2-胺基-1，3-苯并違。坐_6_基酯（κ)(市購 化合物）。
根據上文圊式6 ’通式（Γ)苯并p塞嗤亦可製自式（I”）化合物 ’經由例如以硼氫化鈉’在溶劑中，譬如乙醇，於8〇。〇區 域中之溫度下之還原作用，或經由以辞⑼，於醋酸存在 下，在2(TC區域中之溫度下之還原作用。 !45863 •51 - 201031670 或者，化合物（r)亦可製自式（F)化合物，其方式是與以 中間物獲得之類型Ml、M2、M3或N之化合物偶合，經由 化合物LI、L2、L3或K當場之還原作用，如前文在圖式2 中所述者。類型Ml、]^2或]^3化合物亦可被單離，且用於 與（E’）偶合。化合物（E，）可藉由例如以鋅⑼，於醋酸存在 下，在20。。區域中之溫度下之還原作用，得自式(E)化合 物。 或者，化合物（Γ)亦可製自其他化合物（Γ)，經由基團w 之轉化成相同性質之基團W，，如上文關於w所定義，且根⑩ 據圖式2 : 2d’/2d"之轉化成為2a，/2a"及成為2c,/2c，，，2aV2ai,之轉 化成為2d’/2d”及成為2b，/2b”中所定義反應之類型。 *在如上文所定義之通式①化合物中，硫s可根據熟諸此 藝者已知之方法被氧化成亞颯s〇或颯s〇2，若必要，則以 適當保護基保護任何反應性基團。 在式J、K、Ο、P、P.、Q、Q,、R、s、始物質 中，一些係為已知，且可市購或根據熟諳此藝者所已知之 常用方法獲得，例如得自市售產物。 ® 熟諳此藝者應明瞭的是’為實現根據前述本發明之方 法，可能必須引進關於胺基、羧基及醇官能基之保護基，· 以避免副反應。 土 可指出保護反應性官能基之實例之下列非毫無遺漏清 單： -羥基可例如以烷基保護，譬如第三_丁基、三甲基石夕烷 基 '第三-丁基二曱基矽烷基、甲氧基曱基、四氫哌喃 145863 -52- 201031670 基、苄基或乙醯基， -胺基可例如以乙醯基、三苯甲基、芊基、第三_丁氧羰 基、BOC、苄氧羰基或鄰苯二曱醯亞胺基或肽化學中已知 之其他基團保護。 酸官能基可例如經保護，呈以易於分裂酯類所形成之醋 類形式，譬如苄基或第三_丁基酯類或肽化學中已知之酯 類。 3 φ 可被使用之各種保護基之清單係在熟諳此藝者所已知之 手冊中及例如在專利BF 2499 995中發現。 可指出的是，經由上文所示方法如此獲得之式φ中間產 物或產物若萬要且若必要以獲得式（I)之其他中間物或其 他產物，則可接受一或多種熟諳此藝者所已知之轉變反 應，例如： a) 關於酸官能基之酯化作甩之反應， b) 關於酯官能基之皂化成酸官能基之反應， • C)關於自由態或經酯化之羧基官能基還原成醇官能基之反 應， d)關於院氧基官能基之轉化成經官能基或者經官能基之轉 化成烷氧基官能基之反應， 6)關於移除可藉由經保護之反應性官能基所帶有保護基之 反應， f) /、礦馱或有機酸或與鹼之鹽化作用反應，以獲得其相應 之鹽， / g) 關於外消旋形式之解析成經解析產物之反應， 145863 •53- 201031670 該如此獲得之式（i)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構 或非對映異構物形式。 反應a)至g)可在熟諳此藝者所已知之一般條件下進行， 例如下文所.示者。 a) 若需要，則上述產物可在可能之羧基官能基上進行酯 化反應，其可根據熟諳此藝者所已知之常用方法進行。 b) 上述產物之酯官能基之可能轉化成為酸官能基，若需 要，可在熟諳此藝者所已知之常用條件下施行，尤其是藉 由酸性或驗性水解，例如使用氫氧化鈉或氫氧化鉀，在醇 性媒質中，例如在曱醇中，或者，使用鹽酸或硫酸。 皂化反應可根據熟諳此藝者所已知之常用方法進行，例 如在溶劑中，譬如曱醇、乙醇、二氧陸圜或二甲氧基乙 烷，於氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下。 c) 上述產物之可能自由態或酯化羧基官能基，若需要， 可經由熟諳此藝者已知之方法，被還原成醇官能基：可能 之酯化羧基官能基，若需要，可經由熟諳此藝者已知之方 法，被還原成醇官能基，且尤其是使用氫化链铭，在溶劑 中，譬如四氫吱喃、二氧陸園或乙醚。 若需要，可使上述產物之可能自由態羧基官能基還原成 醇官能基，尤其是使用氫化硼。 d) 上述產物之可能烷氧基官能基，尤其是譬如曱氧基， 若需要，可在熟諳此藝者所已知之一般條件下，被轉化成 經官能基，例如使用三漠化棚，在溶劑中，譬如二氯甲 烷，使用吡啶氫溴酸鹽或鹽酸鹽，或者，使用氫溴酸或鹽 145863 -54- 201031670 酸，在水或三氟醋酸中，於回流下。 e)保濩基，例如上文所示者，並 石并移除可在熟諳此藝者所 已知之一般條件下進行’尤其是 疋、、生田Μ醆進行之酸性水 解’譬如鹽酸、苯石黃酸或掛_甲笑並 *耵f本石κ酸、甲酸或三氟醋 酸，或者，經由催化氫化作用。 鄰苯二甲醯亞胺基可以肼移除。
0上述產物，若需要’可接受鹽化反應，例如使用礦酸 或有機酸或使㈣驗或有機鹼，根據熟諳此藝者所已知之 常用方法··此種鹽化反應可例如於譬如鹽酸或酒石酸、檸 棣酸或F糾酸存在下，在醇例如乙醇或甲醇中進行。 幻上述產物之可能光學活性形式，可根據熟諸此藝者所 已知之常用方法，藉由解析外消旋混合物而製成。 如上文所定義之式（I)產物及其酸加成鹽具有有利之藥理 學性質，尤其是由於其如上文所指丨之激酶抑制性質。 本發明之產物尤其是可用於治療腫瘤。 本發明之產物亦可因此增加常用抗腫瘤劑之治療作用。 此等性質係証明其治療用途，且本發明之主題係特別是 如上文所定義之式（I)產物作為藥物，該式①產物係呈任何 可能之外消旋、對掌異構或非對映異構物形式，以及該式 (I)產物與藥學上可接受之礦酸及有機酸類或與藥學上可接 受之礦驗及有機驗類之加成鹽。 本發明之主題最特別是相應於下列化學式之產物，作為 藥物： -6-[(6-苯氧基[U，4]三唑并[4,3七]嗒畊各基）硫基]_u笨并噻 145863 -55· 201031670 唑-2-胺 -N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基]-l，3-苯并 噻唑-2-基}環丙烷羧醯胺 -N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]。荅畊-3-基）硫基]-1,3-苯并 嶁唑-2-基}乙醯胺 -1-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 11 井-3-基）硫基]-1,3-苯并p塞哇-2-基}脉 -1-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔呼-3-基]硫基}- 1.3- 苯并塞峻-2-基）-3-[2-(嗎福u林_4_基）乙基]月尿春 -6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]。荅畊-3-基]硫基}-1，3- 苯并嘧唑-2-胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唾-2-基）-2-(2-曱氧基乙氧基）乙醯胺 -N2’N2c 乙基-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 11井-3-基]-硫基}-1,3-苯并u塞唾_2-基）甘胺醢胺 -N2-環丙基-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[12,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]-硫基}-1，3-苯并4嗤_2_基）甘胺醯胺 ❿ -N-[6-({6-[3-(嗎福啉-4-基甲基）苯氧基][丨以]三唑并[4 3_b]嗒 啩-3-基}硫基）-1，3-苯并嘧唑_2_基]環丙烷羧醯胺 . -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三唾并[4,3-b]。荅畊-3-基]硫基}-1，3-苯并喧。坐-2-基）乙醯胺 -N-(6-{[6-(3-氣基苯氧基）[丨制三唑并[4,3_b]嗒畊各基]硫基}_ 1.3- 苯并嘧唑-2-基）環丙烧羧醯胺 -1-(6-{[6-(4-氟基苯氧基）[丨二々]三唑并[4 3七]嗒畊_3-基]硫基卜 145863 •56、 201031670 1,3-苯并嘧唑-2-基）-3-[2-(嗎福啉_4_基）乙基姆 -1-(6-{[6-(3-氟基-4-甲基苯氧基肌2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基] 硫基卜1，3-苯并嘧唑-2-基)-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基娜 -6-([6-(四氫-挪哌喃-4-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基] 硫基}-1，3-苯并p塞唾-2-胺 -6-{[6-(4-氟基苯氧基）以#]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-胺 φ _ 嗎福啉冰基）乙基]_3-(6-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧 基）[1’2,4]-二唾并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜ι，3-苯并嘧唑_2_基)脲 -1-[6-({6-[(1-乙基六氫吡啶_4_基）氧基][u，4]三唑并[4 3七]嗒 畊-3-基}硫基）-1，3-苯并p塞吐-2-基]-3-[2-(嗎福林-4-基）乙基騰 -N-(6-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）[1，2,4]三哇并[4,3-b>荅畊-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞唑-2-基）環丙院缓醯胺 -N-(6-{[6-(4-氟基苯氧基）[12,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]琉基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）環丙烷羧醯胺 _ - Nl{[6-(3_氟基斗曱基笨氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基] 硫基}-1，3-苯并p塞唾-2-基）環丙烧緩酿胺 -Ν-[6-({6-[(1-乙基六氫吡啶-4-基）氧基]⑴⑽王唑并[4,3 b]嗒 p井-3-基}硫基）-1，3-本并P塞Ο坐-2-基]環丙院叛酿胺 _ 1-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-3-(6-{[6-(四氫呋喃-3-基氧基似,；^] 三唑并-[4,3-b]。荅畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基)脲 _ 1-(6-{[6-(1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基氧基氾，2,4]三唾并[4,3七]嗒 p井-3-基]硫基}-1，3-笨并p塞唾-2-基)-3-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]月尿 -1-(6-{[6-(3,4-二氣苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基卜 145863 -57- 201031670 1，3-苯并p塞。坐-2-基）-3-[2-(嗎福啉_4-基）乙基]脲 -6-{[6-(3,4-二氣苯氧基π，"]三唑并[4 3 b]嗒畊_3基]硫基卜 1,3-苯并n塞嗤-2-胺 -6-{[6-(四氫咬喃_3_基氧基犯又々]三唑并[4,3 b]嗒畊冬基]硫 基}-1，3-苯并遠嗤_2-胺 -l-(6-{[6-(lHH6-基氧基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔喷-3-基]硫 基}-1，3-笨并屢唾_2_基）各[2_(嗎福啉_4_基）乙基]脲 -N-(6-{[6-(四氫呋喃各基氧基）[12,4]三唑并[4,3七]嗒畊_3基] 硫基}-1，3-苯并噻唑基）環丙烷羧醯胺 -Ν-(6-{[6-(1，3-笨并二氧伍圜烯_5_基氧基）[12,4]三唑并[4 3 b] 。合啡-3-基]硫基卜；1，3_苯并噻唑_2_基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3,4-二氣笨氧基犯训三唑并[4 3_b]嗒畊_3基]硫 基}-1，3-苯并噻唑_2-基）環丙烷羧醯胺 -Ν-(6-{[6-(1Η-峭哚-6-基氧基犯灿三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[以々]三唑并[4,3_b]嗒畊_3基]硫基}_ 1，3-苯并嘧唑_2-基）環丁烧羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）H4]三唑并[4,3_b]嗒畊各基]硫基卜 i，3-苯并P塞唾-2-基）-N2 ,Ν2 -二曱基甘胺醯胺 -2-乙氧基_ν_(6_{[6_(3_氟基苯氧基）[12,4]三唑并[4,3卻答畊·3_ 基]硫基}-1，3-笨并1»塞哇-2-基）乙醯胺 2-(環己基氧基）-Ν-(6-{[6-(3-氟基苯氡基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b] °备p井-3-基]硫基卜1,3-苯并p塞。坐-2-基）乙醯胺 -6-{[6々比啶-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基卜1，3_ 145863 -58- 201031670 苯并嘧唑-2-胺 -6-({6-[3-(三氟甲氧基）笨氧基耵，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基} 硫基）-1,3-笨并p塞唾-2-胺 -[3-({3-[(2-胺基-1,3-苯并嘧唑-6-基）硫基][1，2,4]-三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基}氧基）苯基]胺基甲酸2_甲基丙_2_基酯 -N-(6-{[6-(吡啶-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}- 1.3- 苯并嘧唑-2-基）環丁烷羧醯胺 -糾6-丨[6-(3-氟基笨氧基）[1，2,4]三唑并[4,3七]塔畊-3-基]硫基}-1，3-苯并禮嗤-2-基）-2-(嗎福淋-4-基）乙醯胺 -N2-環己基-N-(6-{ [6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔'^井-3-基]-硫基}-1，3-苯并p塞唾-2-基）甘胺醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）-N2 -甲基-N2 -[2-(嗎福啉-4-基）乙基]甘胺醯胺 -2-(4-乙基六氫吡畊基）_N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三唑 并[4,3-b]-塔p井-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞唾-2-基）乙醯胺 -6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}- 1.3- 苯并嘧唑-2-胺 -6-{[6-(3-胺基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔p井-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔呼-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑-2-基）-N-2〜-(四氳-2H-喊喃-4-基）甘胺醯胺 -N-[6-({6-[4-(二氟曱基）苯氧基][ι，2,4]三。坐并[4,3七]°荅哨· -3-基} 硫基)-1,3-苯并嘧唑-2-基]環丙烷羧醯胺 -N-[6-({6-[3-(三氟甲氧基）苯氧基][1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-3- 145863 -59- 201031670 基}硫基）-1,3-苯并嘧唑_2-基]環丙烷羧醯胺 -N-[6-({6-[(2-曱基吡啶_3_基）氡基]三唑并[4,3 b]嗒畊_3_ 基}硫基）-1，3-苯并嘍唑_2_基]環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3,5-二氣苯氧基）[U4]三唑并[4 3七]嗒，井_3_基]硫 基}-1，3-苯并p塞唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -醋酸2-[(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[U4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1，3-苯并魂唾-2-基）胺基]-2-酮基乙酯 -1^-[6-({6-[(6-曱基吡啶_3-基）氧基][1,2,4]三唑并[4,3七]塔畊-3-基}硫基）-1,3-苯并嘍唑-2-基]環丙烷羧醯胺 -N-[6-({6-[4-(嗎福啉_4_基曱基）苯氧基][H4]三唑并[4,3_b]嗒 畊-3-基}硫基）-1,3-苯并嘍唑-2-基]環丙烷羧醯胺 -(3-{ [3-({2-[(環丙基羰基）胺基]_U-苯并嘧唑_6_基丨硫基 三吐并[4,3-b]嗒畊-6-基]氧基}苯基）胺基曱酸2-曱基丙_2_基酯 -N-(6-{[6-(峨啶-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}- 1.3- 苯并p塞。坐-2-基）環丙烧叛醯胺 -N-{6-[(6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2，1]庚-5-基甲基]苯氧 基}-[1，2,4]三。坐并[4,3七>荅畊-3-基）硫基]-1,3-苯并》塞。坐-2-基}環 丙烷羧醯胺 -Ν-{6-[(6-ί3-[(二乙胺基）甲基]苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基）硫基]-1，3-笨并嘍唑-2-基}環丙烷羧醢胺 -N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1,3-苯并嘧唑-2-基）-N2，N2 -二乙基甘胺醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}- 1.3- 苯并嘧唑-2-基）-2-羥基乙醯胺 145863 -60- 201031670 -2-(4·環丙基六氫吡畊小基）·Ν_(6_{[6_(3_敦基苯氧基）H4]三 唾并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-ΐ，3-苯并噻唑-2-基）乙醯胺 -N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畔-3-基]硫 基}-1，3-苯并邊°坐-2-基）-2-(4-乙基六氫p比p井-1-基）乙酿胺 -2-(4-環丙基六氫吡啡小基）善(6_{[6_(3,5_二氟苯氧基）[12,4] 三唾并-[4,3七]塔_ -3-基]硫基}-i，3-苯并噻唑-2-基）乙醢胺 -N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）曱基]苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒 畊-3-基)硫基]-1，3-苯并魂唑_2_基}乙醢胺 -N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）甲基]苯氧基^,24]三唑并[43_b]嗒 畊-3-基)硫基]-1,3-苯并魂〇坐_2-基}_2-甲氧基乙酿胺 -2-甲氧基-N-{6-[(6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2，1]庚-5-基曱 基]-苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-3-基）硫基]-1，3-苯并噻唑_ 2-基}-乙醯胺 -6-{[6-(環氧丙烧-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1,3-苯并噻唑-2-胺 -2-(嗎福琳-4-基）-N-(6-{[6-(四氫呋喃_3_基氧基）[1,2,4]三唑并 [4,3-b]-嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并P塞唑_2_基）乙醯胺 _ N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊 _3_基]硫 基}-1，3-苯并嘧唑-2-基)-2-(嗎福啉-4-基）乙醯胺 -N2，N2-二乙基-N-(6-{[6-(四氫呋喃_3-基氧基）q，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1,3-苯并P塞唑_2_基）甘胺醯胺 -2-(4-乙基六氫吡畊小基)·Ν_(6_{[6·^氫呋喃各基氧基氾义^ 二唑并[4,3-b]嗒啡-3-基]硫基卜丨，3_笨并噻唑_2基）乙醯胺 -2-(4-環丙基六氫吡畊+基）扎(6_{[6_(四氫呋喃_3基氧基） 145863 -61 - 201031670 [1，2,4]-二嗤并[4,3-b]塔_ -3-基]硫基}-l,3-苯并p塞唾-2-基）乙醯胺 -N-(6-{[6-(環氧丙烧-3-基氧基）[1，2,4]三唾并[4,3七>荅_ -3-基] 硫基卜1，3-苯并噻唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -2-(4-乙基六氫吡啡小基）善(6_丨[6_(環氧丙烷_3基氧基）[12,4] 二唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜1,3-苯并嘧唑_2_基）乙醯胺 -2-(4-環丙基六氫吡畊小基）_N_(6_{[6_(環氧丙烷_3基氧基） [1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊各基]疏基H，3_苯并嘍唑_2基）乙醯胺 以及該式（I)產物與藥學上可接受之礦酸及有機酸類或與藥 學上可接受之礦驗及有機驗類之加成鹽。 本發明亦關於醫藥組合物，其含有至少一種如上文所定 義之式（I)產物或此產物或此產物之前體藥物之藥學上可接 文鹽，作為活性成份，及在適當情況下，藥學上可接受之 載體。 又 本發明因此涵蓋醫藥組合物，含有至少一種如上文定義 之藥物，作為活性成份。 本發明之此種醫藥組合物亦可在適當情況下含有1他广 有：分裂藥物之活性主要成份，尤其是譬如以紅豆：醇^ 順氯胺鉑' DNA-插入劑等為基礎者。 此等醫藥組合物可以σ服方式，非經腸方式，或局部方 式，局部塗敷至皮膚與黏膜，或經由靜脈 行投藥。 ”王射進 此：組合物可為固體或液體’且可呈常用 任何醫藥形式，例如單純或糖塗覆之片劑 =之 震滴.顆粒、可注射製劑、軟膏、乳膏或凝 145863 201031670 膠；其係根據常用方法製成。 攻活性成份可於其中摻入經常 被使用於此等醫藥組合物中 、，吊 初肀之炚形劑，譬如滑石、阿 膠隸灰卷、硬脂酸鎮、可可豆腊、水性或非水性媒 劑、動物或植物來源之脂肪物質、石蠛衍生物、二醇類、、 各種潤濕劑、分散劑或乳化劑及防腐劑。 :用劑量:其可根據所使用之產物、所治療之病患及在 考里下之病古而改變，斜士，,, 雙對成人可為例如每天0.05至5券，
或較佳為每天0.1至2克。 之式①產物或此等 ’該藥物係抑制激 本發明之一項主題亦為如上文所定義 產物之藥學上可接受鹽製備藥物之用途 酶蛋白質之活性。 本發明之-項主題亦為如上文所定義之式①產物製備藥 物之用途’該f物係治療或預防特徵為_蛋自質活性失 調之疾病。 、< 此種藥物可尤其是欲供治療或預防哺乳動物中之疾病。 本發明之-項主題亦為上文歧義之用途，其中激酶蛋 白質係為赂胺酸激酶蛋白質。 本發明之-項主題亦為上文所定義之用途，其中路胺酸 激酶蛋白質係為MET或其突變形式。 本發明之-項主題亦為上文所定義之用㉟，其中激酶蛋 白質係在細胞培養物中。 本發月之項主題亦為上文所定義之用途，&中激酶蛋 白質係在哺乳動物中。 本發明之一項主題係為尤其是如上文所定義之式①產物 145863 -63- 201031670 製備藥物之用途 有關聯之疾病。 該藥物係㈣n療與未經控制之增生 =之一項主題係為特別是如上文所定義之式①產物 物之用途’該藥物係治療或預防選自下列組群之疾 病·血管増生病症、纖維變性病症、，，腎小球環間膜,,細胞 增生病症、代謝病症、過敏反應、氣喘、血栓形成、㈣ 系統疾病、視網膜病、牛皮癖、風濕性關節炎、糖尿病、 肌肉退化及癌症。 本發明之一項主 物製備藥物之用途 尤其疋治療癌症。 題係因此最特別是如上a所定義式（1)產 ，該藥物係治療或預防腫瘤學疾病，及
在此#癌症中，注意力係專 療，及對細胞毒劑具抗藥性之癌症之治療。
本發明所引述之產物可尤其是被使用於治療原發性遇 及/或轉移，特別是在胃、肝臟、腎臟、印巢、腸或葡 腺癌、肺癌（NSCLC與SCLC)、神經膠質母細胞瘤、甲 腺、勝胱或乳癌、黑色素瘤、淋巴樣或髓樣造血腫瘤、 瘤、腦癌、喉癌、淋巴系統癌、骨癌及胰癌上。 本發明之一項主題亦為如上文所定義之式（I)產物製借 物之用途，S亥藥物係欲供癌症化學療法使用。 此種欲供癌症化學療法用之藥物可單獨或合併使用。 、本專利申請案之產物可尤其是單獨投藥，或併用化學療 法或放射療法，或者，併用例如其他治療劑。 此種治療劑可為常用抗腫瘤劑。 145863 -64- 201031670 可指出之激酶抑制劑包括丁内酯、黃酮吡啶醇及2-(2-羥 乙基胺基）-6-午胺基-9-曱基嗓吟，稱為歐羅莫辛(oiomoucine)。 本發明之一項主題亦為如上文所定義及下文所回憶之式 Ml、M2、M3及N合成中間物，其中Rb表示氟原子F，作 為新穎工業產物：
其中構成W之基團CONR1R2、C02R6及COR7可採取如上文 關於式（Γ)與（Γ)產物所定義，當W关Η時之W意義。 下文實例，其係為式（I)產物，係說明本發明，但非限制 之。 【實施方式】 實驗段落 本發明化合物之命名法係以ACDLABS軟體11.0版產生。 所使用之微波爐：
Biotage，引發器 EXP-EU, 300 W 最大值，2450 MHz 400 MHz 與 300 MHz 1H NMR 光譜係使用 Briiker Avance DRX-400 或Briiker Avance DPX-300光譜儀獲得，其中化學位移（¢5，以 ppm表示），在溶劑二甲亞颯-d6(DMSO-d6)中，係參考2.5 ppm，於303 K之溫度下。 145863 -65· 201031670 質譜係藉由分析以下之任一種而獲得： -LC-MS-DAD-ELSD (MS = Waters ZQ) -LC-MS-DAD-ELSD (MS =平台 II Waters Micromass) -UPLC-MS-DAD-ELSD (MS = Quattro Premier XE Waters) DAD波長係考慮；l = 210-400毫微米 ELSD : Sedere SEDEX 85 ;霧化作用溫度=35°C ;霧化作用壓 力=3.7巴 實例1 : 6-[(6-苯氧基[1,2,4]三唑并[4,3-1>]嗒畊-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 Θ a) 6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基]-l,3-苯并 嘧唑-2-胺可以下述方式製成： 使氬氣流起泡通過622毫克硫氰酸2-胺基-1,3-苯并嘧唑-6-基酯（市購）在30立方公分乙醇中之溶液，歷經5分鐘。然 後，添加0.3立方公分水中之14毫克磷酸二氫鉀、1.39克 DL-二硫基蘇糖醇及740毫克3-氣基-6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3- b] 嗒畊。將反應混合物於80°C下加熱24小時，接著在減壓 下濃縮至乾涸。使殘留物於矽膠上藉固體之沉積而純化， 以95/05至80/20二氣曱烷/(38二氯曱烷/17曱醇/2氨水）梯度液 溶離。因此，獲得717毫克6-[(6-苯氧基[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-3-基）硫基]-1,3-苯并嘧唑-2-胺，呈白色粉末形式，其特徵 如下： 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 7.13 (dd，J = 8.3, 2.0 Hz，1H) 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.25-7.32 (m, 2H) 7.32-7.39 (m, 2H) 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.64 (s, 2H) 8.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 145863 -66- 201031670 質譜：Waters UPLC-SQD : MH+ m/z = 393+ ; ΜΗ- = 391- b) 3-氣基-6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊可以下述方式製 成： 於〇°C及氬氣下，將254毫克在60%下於油中之氫化鈉添 加至996毫克酚在20立方公分四氫咬喃中之溶液内。在授 拌15分鐘後，添加1克3,6-二氯[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼（市 購）。攪拌反應媒質，同時，使其逐漸溫熱至2〇。(：，歷經 鲁 23小時。將反應混合物倒入水中’並將所獲得之混合物以 醋酸乙酯萃取。使有機相於真空下濃縮至乾涸。使殘留物 在 Biotage Quad 12/25 (KP-SIL，60 A ; 32-63 _)上層析，以 95/5 至50/50環己烷/醋酸乙酯梯度液溶離。因此，獲得1〇7克3_ 氯基-6-苯氧基[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔啡，呈白色粉末形式， 其特徵如下： 質譜：Waters UPLC-SQD : MH+m/z = 247+ 實例2 : • Ν·(6·[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊-3-基）硫基]_1，3_苯并,塞 唑_2-基}環丙烷羧醯胺 a) N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基]-1,3-苯 并噻唑-2-基}環丙烷羧醯胺可以下述方式製成： -於20°C下，將0.120立方公分環丙烷氣化醯添加至25〇毫 克6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_3_基）硫基]_i，3-苯并噻 °坐-2-胺（la)在5立方公分吡啶中之混合物内。2小時3〇分鐘 後，使反應混合物濃縮至乾涸，並使固體殘留物在m〇tage Quad 12/25 (KP-SIL ’ 60 A ; 32-63 /Μ)上藉固體沉積而層析， 145863 -67- 201031670 以100%二氣曱烷至96/4二氣曱烷/曱醇之梯度液溶離。因 此，獲付221宅克N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唾并[4,3-b]°荅p井-3-基） 硫基]-1,3-苯并嘍唑-2-基}環丙烷羧醯胺，呈白色粉末形 式，其特徵如下： 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 0.93-0.98 (m，4H) 1.99 (五 重峰，J = 6.2 Hz，1H) 7.20-7.45 (m，7H) 7.60 (d，J = 8.3 Hz，1H) 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H) 8.46 (d，J = 10.0 Hz, 1H) 12.67 (寬廣 s” 1H) 質譜：Waters UPLC-SQD : MH+ m/z = 461+ ; MH- = 459- 實例3 : _ Ν·{6·[(6·苯氧基[1，2,4]三》坐并[4,3-b]嗒，井-3-基）硫基]-1，3-苯并p塞 唑-2_基}乙醯胺 N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基]-1,3-苯并 遠。坐-2-基}乙醯胺可以類似實例2a之方式，但以302毫克6- [(6-苯氧基[1，2,4]三。坐并[4,3-1)]塔p井-3-基）硫基]-1，3-苯并喧唾_2_ 胺（la)在10立方公分吡啶與0.220立方公分氣化乙醯中開 始’在20°C下反應24小時後製成。因此，獲得280毫克N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基]-1,3-苯并喳唑_2-基}乙醢胺，呈白色粉末形式，其特徵如下： 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.20 (s，3H) 7.23 (d, J = 7.6
Hz, 2H) 7.26-7.33 (m, 2H) 7.34-7.44 (m, 3H) 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.87 (d, J = 1.7 Hz，1H) 8.46 (d，J = 9.8 Hz，1H) 12.39 (寬廣 s·，1H) 質譜：Waters UPLC-SQD : MH+ m/z = 435+ ; MH- = 433-實例4: l-[2-(嗎福琳-4-基）乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唾并[4,3-b]"荅p井- 145863 -68- 201031670 3- 基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脉 a) H2-(嗎福啉-4-基）乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]
°荅p井-3-基）硫基]-1，3-笨并u塞嗤-2-基}膦可以類似實例ia之方 式’但以533毫克1-[2-(嗎福p林-4-基）乙基]-3-(6-硫基-1,3-苯并 嘧唑-2-基）脲、10立方公分經脫氣之乙醇、〇1立方公分水 中之6毫克填酸二氩鉀、606毫克DL-二硫基蘇糖醇及324毫 克3-氣基-6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒啡（lb)開始，在8〇°C 下32小時後製成。因此，獲得320毫克1-[2-(嗎福啉_4_基）乙 基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唾并[4,3-b]。荅畊-3-基）硫基]_i，3_苯并 遠唑-2-基}脲’呈白色粉末形式，其特徵如下： 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.36-2.46 (m, 6H) 3.24-3.29 (m, 2H) 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4H) 6.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H) 7.20-7.28 (m, 3H) 7.29-7.34 (m, 1H) 7.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H) 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 1.7 Hz，1H) 8.45 (d，J = 9.8 Hz, 1H) 10.93 (寬廣 s 1H) 質譜：Waters UPLC-SQD ·· MH+ m/z = 549+ ; MH- = 547-b) 1-(2-嗎福淋冬基乙基）-3-(6-硫基-l，3_笨并，塞。坐_2_基）脉 可以下述方式製成： 於20°C下’使氬氣流起泡經過900毫克硫氰酸2_{[(2_嗎福琳_ 4- 基乙基）胺曱醯基]胺基}-1，3-苯并癌唾-6-基醋與40立方公分 乙醇之混合物，歷經5分鐘。然後，添加〇.4立方公分水中 之11毫克磷酸二氫鉀與U克DL-二硫基蘇糖醇。將混合物 在8(TC下加熱3.5小時。使反應混合物冷卻至2〇°c，接著倒 入水中。將此懸浮液攪拌45分鐘’同時保持以氬溫和起 145863 •69· 201031670 泡。藉由抽氣濾出所形成之沉澱物，並以3xl0立方公分水 洗滌’然後在真空下於20°c下乾燥。因此，獲得633毫克μ (2-嗎福啦-4-基乙基）_3-(6_硫基+3-苯并嘧唑-2-基）脲，呈白色 固體形式，其特徵如下： 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z = 339+ ; (M-Η)-二 337- c) 硫氰酸2-{[(2-嗎福啉-4-基乙基）胺曱醯基]胺基卜13__苯 并嘍唑-6-基酯可以下述方式製成： 於20 C下’將0.44立方公分2-嗎福p林-4-基乙胺添加至1克（6_ 氰硫基-1，3-苯并嘧唑-2-基）胺基曱酸苯酯在3〇立方公分四氫 吱喃中之20 C下之溶液内。24小時後’使反應混合物蒸發 至乾涸，並使所獲得之殘留物於Merck 70克藥筒上層析（固 體沉積；以二氯曱烷’然後以90/10二氣曱烷/曱醇之梯度 液溶離）。因此，回收902毫克硫氰酸2-{[(2-嗎福啉-4-基乙 基）胺曱醢基]胺基}-1，3-苯并嗓〇坐-6-基醋，呈無色泡珠形 式，其特徵如下： 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : ΜΗ+ m/z = 364+ d) (6-氰硫基-1，3-苯并魂°坐-2-基）胺基甲酸苯酯係以下述 方式製成： 於20°C下，將7.5克氯碳酸苯酯，然後4.05克碳酸氫鈉及9.4 立方公分水添加至2.5克市購硫氰酸2-胺基笨并p塞唑_6_ 基酯在94立方公分四氫呋喃中之溶液内。接著，將所形成 之混合物在20°C下攪拌20小時’然後以2xl5〇立方公分醋酸 乙酯萃取。然後’將有機相合併，以3x50立方公分飽和碳 酸氫納水溶液洗務。使所獲得之有機相以硫酸鎮脫水乾 145863 -70· 201031670 燥接著於減壓下濃縮至乾涸。使殘留物溶於50立方公分 水十’然後藉由抽氣濾、出，並在真空下於坑下乾燥。因 此，獲得3.45克（6-氰硫基-i，3-苯并p塞唑_2_基）胺基甲酸苯 酯’呈淡黃色固體形式，其特徵如下： 質譜.LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z = 328+ ; (M-Η)- =326_ 實例5 : 1 (6 {[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唾并[4,3_b]e荅畊_3·基]硫基14,3- φ 苯并P塞吐_2-基>3-[2·(嗎福啉-4_基}乙基脈 a) 1-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_3_基]硫 基} 1,3本并p塞。坐_2-基）-3-[2-(嗎福p林_4_基）乙基]脉可以類似實 例la之方式’但以305毫克嗎福啉_4_基）乙基]_3 (6硫基_ 1’3-苯并嘧唑_2-基）脲（4b)、5立方公分經脫氣之乙醇、〇1立 方公分經脫氣乙醇中之4毫克磷酸二氫卸、347毫克DL-二 硫基蘇糖醇及202毫克3-氣基-6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊開始而製成。因此，獲得253毫克氟基 φ 苯氧基狀2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜1,3-苯并P塞唑_2_ 基）-3-[2-(嗎福琳-4-基）乙基]脲’呈白色粉末形式，其特徵如 下： 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.36-2.45 (m, 6H) 3.25-3.28 (m，2H) 3.59 (t，J = 4.3 Hz, 4H) 6.78 (寬廣 s.，1Η) 7.14 (dd，J = 8.3, 1.7 Hz， 1H) 7.18 (td, J = 8.5,2.3 Hz, 1H) 7.23-7.31 (m, 2H) 7.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 7.42-7.51 (m，2H) 7.84 (d，J = 1.7 Hz, 1H) 8.47 (d，J = 9.8 Hz，1H) 10.89 (寬 廣 s.，1H) 質譜：Waters UPLC-SQD: MH+m/z = 567+; MH- = 565- 145863 -71 - 201031670 b) 3-氯基-6-(3-氟基笨氧基）[U 4]三唑并[4 3 b]嗒畊可以類 似實例ib之方式，但以15立方公分四氫呋喃中之ιΐ9克3_ 氟基酚、254耄克在60%下於油中之氫化鈉及丨克3,6_二氣 [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（市購）開始而製成。因此，獲得837 毫克3-氯基-6-(3-氟基苯氧基）[w，4]三唑并[4,3 b]嗒畊，呈白 色粉末形式，其特徵如下： 貝谱.Waters UPLC-SQD . MH+ m/z = 265+ 實例6: 6-{[6-(3-敗基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]e荅喷_3_基]硫基卜以笨 并嘧唑·2-胺 6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜1,3- 苯并噻唾-2-胺可以類似實例la之方式，但以529毫克3_氣 基-6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（5b)、0.1立方公 分經脫氣乙醇中之10毫克磷酸二氫鉀、926毫克DL-二硫基 蘇糖醇及10立方公分乙醇中之414毫克硫氰酸2-胺基-1,3-苯 并嘧唑-6-基酯（市購）開始而製成。因此，獲得587毫克6_ {[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并 嘧唑-2-胺’呈白色粉末形式，其特徵如下： 1 H NMR 光譜（400 MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 7.11 至 7.25 (m， 4H) ; 7.32 (td，J = 2.3 與 10.0 Hz，1H) ; 7.37 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.53 (dt， J = 6.8 與 8.3 Hz, 1H) ; 7.63 (寬廣 s, 2H) ; 7.65 (d, J = 2.0 Hz，1H); 8.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 質譜：Waters UPLC-SQD: [M+H]+: m/z 411; [M-H]-: m/z 409 實例7 : 145863 •72· 201031670 Ν_(6_{[6·(3_氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-l，3. 苯并嘧唑_2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯胺 a) N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1，3-苯并p塞唑-2-基）-2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯胺可以下述 方式製成： 將131毫克（2-曱氧基乙氧基）醋酸（市購）、017立方公分 二異丙基乙胺及371毫克六氟磷酸〇_(7_氮苯并三唑-i_基）-Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基錁（HATU)在2CTC下之3立方公分N，N-二甲基 甲醯胺中之混合物，於2(TC下攪拌1小時。將200毫克6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜1,3-苯并嘧 唑-2-胺⑹添加至反應媒質令。18小時後，將褐色溶液倒入 冰水中’並濾出沉澱物。使沉澱物乾燥後，獲得219毫克 N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三吐并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}-l,3-苯并噻唑-2-基）-2-(2-甲氧基乙氧基）乙醯胺，呈白色粉末形 式，其特徵如下： 1H NMR 光譜(400 MHz, <5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 3.29 (經部份 遮蔽之 s，3H) ; 3.48 至 3.54 (m，2H) ; 3.66 至 3.71 (m，2H) ; 4.29 (s， 2H) ; 7.11 (dd，J = 2.2 與 8.3 Hz，1H) ; 7.16 (dt，J ：= 2.2 與 8.3 Hz, 1H); 7.24 (td,J = 2.2 與 10.0 Hz，1H) ; 7.31 (dd，J = 2.0 與 8.6 Hz，1H) ; 7.39 (d， J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.42 (dt，J = 6.9 與 8.3 Hz，1H) ; 7.63 (d，J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.93 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; 8.49 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.20 (寬廣 m， 1H) 質譜：Waters ZQ : [M+H]+ : m/z 527 ; [M-H]- : m/z 525 實例8 : 145863 201031670 N2，N2-二乙基-Ν·(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-l，3-苯并塞唾-2·基)甘胺酿胺 a) ]^2，1^2-二乙基-队(6-{[6-(3-氟基笨氧基）[1,2,4]三唑并[4,3七] °荅畊-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞唑-2-基）甘胺醯胺可以下述方式 製成： 將373毫克Ν,Ν-二乙基甘胺酸鈉（市購）在2.4立方公分氯 化氫在醚中之2Ν溶液内之混合物，於2〇°C下授拌1小時。 使所形成之懸浮液在真空下蒸發至乾酒。將4立方公分？比 °定、100毫克6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3- 基]-硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-胺⑹及467毫克N-(3-二曱胺基-丙 基）-N1-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，於2(rc下，添加至所獲得 之白色殘留物中。4小時30分鐘後’使褐色反應媒質蒸發 至乾酒。使殘留物溶於水中，然後，將混合物以醋酸乙酯 萃取。使有機相蒸發至乾涸。使油狀褐色殘留物溶於醚 中’並藉由抽氣濾出沉澱物。因此，獲得76毫克N2，N2_二 乙基·Ν·(6·{[6-(3~氟基苯氧基）[U，4]三唑并[4,3七]嗒畊冬基]硫 基}-1，3-苯并嘍唑_2基）甘胺醯胺，呈米黃色粉末形式，其 特徵如下： 光谱（4〇〇 MHz, <5以ppm表示，DMSO-d6):關於此收取 產物’所有信號皆為寬廣，其中：1.00 (t，J = 6.9 Hz，6H) ; 2.63 (q, j = 6.9 Hz，4H) ; 3.41 (s，2H) ; 7.06 至 7.20 (m，2H) ; 7.24 (d, J = 9.5
Hz’ 1H)，7.31 (d，j = 8.3 Hz，1H) ; 7.35 至 7.47 (m，2H) ; 7.61 (d，J = 8 3
Hz’ 出）；7.92 (s’ 1H) ; 8.49 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 9.44 至 14.07 (極寬廣 m, 1H) ' 145863 201031670 質譜· Waters UPLC-SQD : [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522 實例9 : N2-環丙基-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）队训三唑并[4,3_b]嗒畊_3· 基]硫基}·1，3-苯并嘍唑-2.基)甘胺醯胺 a)妒-環丙基具(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-3-基]硫基}-1，3-苯并4唑_2_基）甘胺醢胺可以下述方式製 成： 於20°C下’將0.13立方公分環丙基胺添加至丨5立方公分 冲匕咬中之137毫克2-氯-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1,2,4]三唑并 [4,3-b>合畊-3-基]硫基卜ι，3_笨并p塞唑_2_基）乙醢胺（9b)内。在攪 拌5小時後，使反應媒質於2(Γ(：下蒸發至乾酒。殘留物係 藉固體沉積’在Merck矽膠藥筒上，藉層析純化，以ι〇〇% 一氣甲烷至97/3二氯曱烷/甲酵之梯度液溶離。因此，獲得 52毫克N2-環丙基-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b] °合p井-3-基]硫基}-i，3-笨并p塞唑_2_基）甘胺醯胺，呈白色固體 形式，其特徵如下：
4 NMR 光譜（4〇〇 MHz，5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 0.19 至 0.42 (m，4H) ; 2.18 (m’ m) ; 3.52 (s，2H) ; 7.11 (dd，J = 2.3 與 8_3 Hz，1H); 7·16 (ddt，J = 1.0 與 2.3 及 8.3 Hz, 1H) ; 7.25 (td，J = 2.3 與 10.0 Hz，1H); 7.31 (dd，J = 2,0 與 8.3 Hz, 1H) ; 7.39 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.45 (dt，J = 6.9 與 8.3 Hz, 1H) ; 7.45 (寬廣 m，1H) ; 7.60 (d，J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.91 (d，J =2.0 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 質譜：Waters ZQ : [M+H]+ : m/z 508 ; [M-H]- : m/z 506 b) 2_氣-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 p井-3-基]- 145863 •75- 201031670 硫基卜1，3-笨并嘧唑-2-基）乙醯胺可以下述方式製成： 於〇-5°C下，將〇.〇6立方公分氣化氯乙醯逐滴添加至2立 方公分二氯曱烧與〇.5立方公分P比咬中之205毫克6-{[6-(3-氟 基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]琉基}-1，3-苯并嘧唑冬 胺⑹内。將所形成之白色懸浮液在20°C下攪拌3〇分鐘。添 加0.03立方公分氯化氯乙醯，並將混合物再攪拌3〇分鐘。 將少量曱醇添加至該混合物中，然後，使媒質於氬氣下在 2〇°C下蒸發至乾涸。殘留物係藉固體沉積，於Merck矽膠藥 筒上，藉層析純化，以100%二氣甲烷至92/8二氣甲院/(二 參 氯甲炫· ： 38/曱醇：17/氨水：2)之梯度液溶離。因此，獲 知137毫克2-氯-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三。圭并[4,3-b]。荅 畊-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞唑-2-基）乙醯胺，呈白色固體形 式，其特徵如下： 質譜：Waters ZQ : [M+H]+ : m/z 487 ; [M-H]- : m/z 485 實例10 : N-[6-({6-[3-(嗎福啉·4·基甲基）苯氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基}硫基）_1，3-苯并噻唑-2_基]環丙烷羧醢胺 a) 队[6-({6-[3-(嗎福啉-4-基曱基）笨氧基][1,2,4]三唑并[4,3七] 。荅51井-3-基}硫基）-1,3-苯并u塞嗤-2-基]環丙烧叛醢胺可以類似 . 實例2a之方式，但以85毫克6-({6-[3-(嗎福啉-4-基甲基）苯氡 基][1，2,4]二。坐并[4,3-b]^ 命-3-基}-硫基）-1，3-苯并 p塞 °坐-2-胺（l〇b) 在5立方公分吡啶與0.124立方公分環丙烷氣化碳醯中開 始，於50°C下反應3小時30分鐘後製成。因此，獲得57.3毫 克N-[6-({6-[3-(嗎福淋-4-基甲基）苯氧基][1，2,4]三。坐并[4,3-b]〇答 145863 -76· 201031670 〃井-3-基}硫基）-i，3-苯并嘍唑_2_基]環丙烷羧醯胺，呈白色粉 末形式，其特徵如下： 4 NMR 光譜（4〇〇 MHz，（5 以 ppm 表示，DMSO-d6) : 0.88 至 1,〇〇 (m，4H) ; 1.92 至 2.04 (m，1H) ; 2.30 至 2.35 (m，4H) ; 3.39 (s，2H); 3.51 至 3.57 (m，4H) ; 7.09 至 7.14 (m，1H) ; 7.20 至 7.25 (m，2H) ; 7.28 (dd, J = 2.0 與 8.6 Hz, 1H) ; 7.31 至 7.39 (m，2H) ; 7.59 (d，J = 8.6 Hz， 1H) ; 7.83 (d’ J = 2.0 Hz，1H) ; 8.47 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12,68 (寬廣 m •::、 質 4 . WatersUPLC-SQD: [M+H]+: m/z560; [M-H]-: m/z558 b) 6_({6_[3-(嗎福啉斗基甲基）笨氡基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 井-3-基}硫基）-i，3-苯并p塞唑_2_胺（1〇b)可以類似實例la之方 式’但以133毫克3-氣基-6-[3-(嗎福淋-4-基甲基）苯氧基][ι，2,4] 二哇并[4,3-b]塔畊（l〇c)、〇.1立方公分經脫氣之乙醇中之3毫 克磷酸二氫鉀、176毫克DL-二硫基蘇糖酵及79毫克硫氰酸 2-胺基-1,3-苯并嘧唑_6_基酯（市購），在5立方公分乙醇中開 Φ 始而製成。因此’獲得111毫克6-({6-[3-(嗎福啉-4-基甲基）苯 氧基][1，2,4]三吐并[4,3-b]嗒4 -3-基}硫基）-1,3-苯并嘍唾_2_胺， 呈無色油形式，其特徵如下： % sf . Waters UPLC-SQD ： [M+H]+ ： m/z 492 ； [M+2HJ2+ ： m/z 246.5 (基峰）；[M-H]- : m/z 490 c) 3-氯基-6-[3-(嗎福p林-4-基曱基）苯氧基][1，2,4]三σ坐并[七3_ b]塔呼（10c)可以類似實例lb之方式，但以5立方公分四氫 唉D南中之310毫克3-(嗎福啉-4-基曱基）酚（10d)、76毫克在 60%下於油中之氫化鈉及275毫克3,6_二氣三唑并[4,3 b] 145863 -77- 201031670 嗒畊（市購）開始而製成。因此，獲得138毫克3•氣基_6 [3_ (嗎福啉-4-基曱基）苯氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼，呈褐色油 形式，其特徵如下： 質譜：Waters ZQ : [M+H]+ : m/z 346 d) 3-(嗎福p林-4-基甲基）盼（l〇d)可以下述方式製成·
於20 C下’將438毫克嗎福啉添加至丨88毫克3-(溴基甲基）酚 (l〇e)在5立方公分THF中之溶液内。二十四小時後，使白 色懸洋液在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物溶於水中，然後 以二氯甲烷萃取。使有機相蒸發至乾涸，獲得無色油，其 逐漸結晶。因此，獲得182毫克3_(嗎福啉斗基甲基）酚’其 特徵如下： ' 質譜：Waters UPLC-SQD : [M+H]+ : m/z 194 e) 3-(漠基甲基）齡（l〇e)可以下述方式製成： 於2(TC下，將3.19立方公分三演化硼在二氣甲烷中之 液添加至毫克说基甲基>3甲氧基苯（市靖⑷立方
分，氯？烷中之溶液内。19小時後，將溶液倒入冰水中 然後μ二氯甲炫萃取。使有機相在真空下蒸發至乾酒， 得紫色油，其係結晶^使此殘留物於I有跡飾15 石夕膠藥筒之SPOTII機器上藉層析純化，在固體沉積後， 祕—氯甲烧至麵甲醇之梯度液溶離。因此，獲得3: 毫(漠基甲基谢，呈粉紅色結晶形式，其特徵如下γ 質谱：Waters ZQ : [M-H]- : m/z 185 藉由類似上文實例所贺忐夕甘μ & , 於下表. I成之其他實例及其中間物係描$ 145863 -78- 201031670
實例 名稱 類似 以下 實例 製備： 以下列開始： 經單離 之量 11 N-(6-{[6-(3-氣基苯氧 基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 哨"-3-基]硫基}-l，3-苯弁遠 唑-2-基）乙醯胺 3 212毫克6-{[6-(3-氟基苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼-3-基]硫基}-1，3-苯弁0塞°坐-2-胺⑹與41毫克氯化乙醯 201毫克 12 N-(6-{ [6-(3-氟基苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 _-3-基]硫基丨-1,3-苯并嘍唑-2-基)環丙烷羧醮胺 3 205毫克6-{[6-(3-氟基苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑-2-胺⑹與104毫克環丙烷氣化 碳醯 194毫克 13 1- (6-{ [6-(4-氟基苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩-3-基]硫基}-1，3-苯弁p塞唾- 2- 基)-3-[2-(嗎福淋-4-基)乙 基]脲 5a 200毫克3-氣基-6-(4-氟基苯 氧基)[1,2,4]三唑并[4,3七>荅 啡(13b)與358毫克1-[2-(嗎福 p林-4-基)乙基]-3-(6-硫基· 1，3-苯并嘧嗤-2-基)脲(4b) 133毫克 13b 3-氯基-6-(4-氟基苯氧基） [1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡 lb 1克3,6-二氣[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒呼(市購)及1.46克4-敗基紛 1.11 克 14 1-(6-{[6-(3-氟基-4-甲基苯 氧基)[1,2,4]三唑并[4,3七] 井-3-基]硫基}-1,3-苯并 ?7塞。坐-2-基)-3-[2-(嗎福1?林-4-基)乙基]脲 5a 200毫克3-氣基-6-(3-氟基-4-曱基苯氧基)[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(14b)與340毫克 1-[2-(嗎福啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯弁魂ϋ圭-2-基） 脲(4b) 202毫克 14b 3-氯基-6-(3-乱基-4-甲基苯 氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b] 口荅口井 lb 1克3,6-二氣[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒井(市購)及1.64克3-氟基-4-曱基酚 1.15 克 15 6-{[6-(四鼠-2H-11底0南-4-基 氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-3-基]硫基}-l，3-苯并 嘧唑-2-胺 la 500毫克3-氣基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(15b)與407毫克 硫氰酸2-胺基-1,3-苯并嘍唑-6-基酯(市購） 416毫克 15b 3-乳基-6-(四鼠-2H-11 底喃-4-基氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 lb 1克3,6-二氯[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(市購)與1.35克四 氫-2H-喊喃-4-醇 929毫克 145863 -79- 201031670 16 6-{[6-(4-氟基苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3七]嗒〇井-3-基]硫基}-l，3-苯并p塞〇坐― 2-胺 la 350毫克3-氣基-6-(4-氟基笨 氧基)[1，2,4]三°坐并[4,3-b]。答 畊(13b)與274毫克硫氰酸2-胺基-1,3-苯并p塞坐-6-基酿 (市構） 246毫克 17 1-[2-(嗎福啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(四氫-2Η-哌喃-4-基 氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-3-基]硫基卜苯并 嘧唑-2-基)脲 5a 200毫克3-氣基-6-(四氫-2Η-喊喃-4·基氧基)[1，2,4]三唾并 [4,3-b]嗒喷(15b)與372毫克 1-[2-(嗎福淋_4_基)乙基]_3-(6-硫基-1,3-笨并?塞》坐-2-基） 脲(4b) Π9毫克 18 1-[6-({6-[(1_乙基六氫吡咬_ 基)氧基][1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊_3-基}硫基)-1，3-苯并嘍唑_2-基]_3-[2-(嗎福p林·4·基)乙基]月尿 5a 2〇〇毫克3-氣基-6-[(l-乙基六 氫吡啶_4-基)氧基][1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒啩(18b)與336 毫克1-[2-(嗎福'林-4-基)乙 基]-3-(6-硫基-1,3-笨并嚷唾-2-基)脲(4b) 153毫克 18b 3-氣基-6·[(1-乙基六氫ρ比 咬-4_基)氧基][1，2,4]三唑并 [4,3-b]°^^ lb 1克3,6-二氣[1，2,4]三唑并 [4,3-b]。荅〃井(市購)與168克1-乙基六氫p比咬-4-醇 758毫克 19 N-(6-{ [6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_3·基]硫基}-1,3-苯 并峰°坐-2-基)環丙烷羧醯胺 3 354毫克6- {[6-(四氫-2Η-»底 喃-4-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-i，3-苯并嘧唑-2-胺(15)與0.162立 方公分環丙烷氣化碳醯 198毫克 20 N-(6-{ [6-(4-氟基苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 p井-3—基]硫基}-1，3-笨并》塞〇坐_ 2-基)環丙燒羧酿胺 3 210毫克6-{ [6-(4-氟基笨氧 基)[I，2,4]三。坐并[4,3-b]。荅命-3-基]硫基}-1，3-笨并p塞〇坐-2-胺(16)與0.094立方公分環丙 烷氣化碳醯 149毫克 21 N-(6-{ [6-(3-氟基-4-曱基苯 氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b] ♦井_3·基]硫基}-l，3-苯并 p塞。坐-2-基)環丙燒羧醯胺 3 560毫克6-{ [6-(3-氟基-4-曱 基苯氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-笨并 嘍唑-2-胺(21b)與0.241立方 公分環丙炫氣化碳醯 326毫克 21b 6-{ [6-(3-氟基4-曱基苯氧 基)U，2,4]三。坐并[4,3-b]嗒 畊·3-基]硫基卜1，3_笨并嘧 唑-2-胺 la 5〇〇毫克3-氣基-6-(3-氟基-4-甲基苯氧基)[1，2,4]三°坐并 [4,3-b]嗒喷(14b)與372毫克 硫氱酸2-胺基-1,3-苯并嘧。坐-6-基醋(市購） 360毫克 145863 -80- 201031670 22 N-[6-({6-[(l-乙基六風/比 啶斗基)氧基][1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基}硫基)-1，3-苯并f塞唑-2-基]環丙烷 羧醯胺 3 235毫克6-({6-[(l-乙基六氫 吡啶-4-基)氧基][1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-3-基}硫基)-1,3-苯并嘧唑-2-胺(22b)與 0.101立方公分環丙烷氣化 石炭醯 155毫克 22b 6-({6-[(1-乙基六氣p比淀-4-基)氧基][1，2,4]三嗤并[4,3-1^]塔1!1井-3-基}硫基)-1，3-苯 并嘧唑-2-胺 la 500¾克3-氣基-6-(3-鼠基-4_ 曱基苯氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啩(14b)與368毫克 硫iL S复2-胺基-1，3-苯弁ρ塞。全_ 6-基酯(市購） 286毫克 23 外消旋-1-[2-(嗎福啉-4-基） 乙基]-3-(6-{[6-(四風咬喃-3-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基)服 5a 200毫克外消旋-3-氣基-6-(四 氫呋喃-3-基氧基)[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊(23b)與394毫 克1-[2-(嗎福啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1,3-苯并嘧唑-2-基)脲(4b) 173毫克 23b 外消旋-3-氣基-6-(四氮p夫 喃-3-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊 lb 1克3,6-二氣[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(市購)與954毫克 外消旋-四氫吱喃-3-醇 410毫克 24 1-(6-{[6-(1，3-苯并二氧伍 圜烯-5-基氧基)[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并 4 唑-2-基)-3-[2-(嗎福啉-4-基)乙基]脲 5a 200毫克6-(1,3-苯并二氧伍圜 烯-5-基氧基)-3-氣基[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊(24b)與 27毫克1-[2-(嗎福啉斗基） 乙基]-3-(6-硫基-1,3-苯弁遠 唑-2-基)脲(4b) 174毫克 24b 6-(1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基氧基)-3-氣基[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊 lb 1克3,6-二氣[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啩(市購)與1.8克1,3-苯并二氧伍園烯-5-醇 1.07 克 25 1-(6-{[6-(3,4-二氣苯氧 基)[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 D井-3-基]硫基}-1,3-苯并P塞 唑-2-基)-3-[2-(嗎福啉-4-基)乙基]脲 5a 200毫克3-氣基-6-(3,4-二氯 苯氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒p井(25b)與300毫克1-[2-(嗎 福p林-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(4b) 90毫克 25b 3-氣基-6-(3,4-二氯苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊 lb 1克3,6-二氣[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(市靖)與2.12克 3.4-二氣酚 680毫克 26 6-{[6-(3,4-二氣苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-3-基]硫基丨-1,3-苯弁》 2-胺 la 500毫克3-氣基-6-(3,4-二氣 苯氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊(25b)與328毫克硫氰酸 2-胺基-1，3-苯并?塞。坐-6-基酉旨 (市購） 155毫克 145863 -81 - 201031670 27 外消旋-6- {[6-(四氫呋喃_3_ 基氧基)[1，2,4]三β坐并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜 并P塞嗤-2-胺 la 500毫克外消旋-3-氣基-6-(四 氫吱喃-3-基氧基)[1，2,4]三嗤 并[4,3-b>答畊(23b)與431毫 克硫乳酸2-胺基-i，3-苯并p塞 啥-6-基醋(市蹲） 297毫克 28 1-(6-{ [6-(1Η-吲哚-6-基氧 基)[1，2,4]三。坐并[4,3七]。荅 ♦3-基]硫基卜ι，3_笨并>»塞 唾-2-基)-3-[2-(嗎福啉斗 基)乙基]脲 5a 250毫克3-氣基-6-(lH-令朵-6-基氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊(28b)與355毫克l-[2-(嗎福啉-4-基)乙基]_3-@硫 基-1,3-苯并p塞唑-2-基)脲(4b) 298毫克 28b 3-氣基-6-(1Ιϋ哚-6-基氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b>答 啡 lb 1克3,6-二氣[1，2,4]三嗤并 [4,3-b]塔_(市購)與1；73克 1Η-ρί丨嗓-6-醇 ------ 1.01 克 29 外消旋-N-(6-{ [6胃(四氫吱 喃·3-基氧基)Π,2,4]三》坐并 [4,3-b]。荅畊-3-基]硫基}_ I，3-苯并嘧唑基)環丙烷 羧醯胺 3 228毫克外消旋-6- {[6-(四氫 呋喃_3-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3七]»荅'•井-3-基]硫基卜ι，3-苯并嘧唑-2-胺(27)與0.108立 方公分環丙烧氣化碳酿 — W4毫克 30 N_(6-{ [6-(1,3-苯并二氧伍 園烯-5-基氧基)[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-笨并噻唑_2_基)環丙烷 羧醯胺 3 300毫克6-{[6-(1，3-苯并二氧 伍園烯-5-基氧基)[丨，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}_ 1，3-苯并+坐-2-胺(3〇b)與 0.127立方公分環丙烷氣化 碳酿 202毫克 30b 6-{[6-(1，3-苯并二氧伍園 烯-5-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啩-3-基]硫基}-1，3-笨并嘧哇-2-胺 la 360毫克6-(1,3-笨并二氧伍園 烯-5-基氧基)-3-氣基[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊(24b)與 357毫克硫氰酸2-胺基-L3-苯 并《•塞°坐-6-基酯(市購） 679毫克 31 Ν·(Μ [6-(3,4-二氣苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基]硫基}-1，3-苯并〇墓 唑-2-基)環丙烷羧醯胺 3 115毫克6-{[6-(3,4-二氣笨氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-笨并魂。坐-2-胺(26)與0.046立方公分環丙 烷氣化碳醯 75毫克 32 Ν-(6-{[6-(1Η-外朵-6-基氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 "井-3-基]硫基}-1,3-苯并喳 唑-2-基)環丙烷羧醯胺 3 345 毫克 6-{[6-( 1H-令呆-6-基 氧基)[1，2,4]三啥并[4,3-b]塔 呼-3·基]硫基}-1,3-苯并,塞咬-2-胺(32b)與〇· 147立方公分 環丙烧氣化碳酿 396毫克 ______
145863 •82- 201031670 32b 6-{[6-(lH-呻哚-6-基氧 基)[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 哜-3-基]硫基卜1,3-苯并嘧 唑-2-胺 la 500毫克3-氣基-6-(lH-吲嗓-6-基氧基)[1，2,4]三唑并[4,3_ b]嗒《井(28b)與363毫克硫氰 酸2-胺基-1,3-苯并p塞唑_6-基 酯(市購） 396毫克 33 N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基） [以⑷三唑并^^⑴嗒啫-3-基]硫基卜1,3-苯并噻唑-2-基)環丁烷羧醯胺 3 200毫克6-{[6-(3-氟基苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒'•井-3-基]硫基}-1,3_苯并咬嗤-之-胺(6)與0.111立方公分環丁 燒氣化碳酿 170毫克 34 N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-笨并嘍唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘胺醯 胺 3 200毫克6-{[6-(3-氟基苯氧 基)[I，2,4]三唑并[4,3_b]a荅口井_ 3-基]硫基}-1，3-苯并P塞唾_2_ 胺(6)與116毫克在回流二氣 曱烷中之氣化N，N-二曱基甘 胺醯鹽酸鹽 129毫克 35 2-乙氧基N-(6-{[6-(3-氟基 苯氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯 并嘧唑-2-基)乙醢胺 7 200毫克6-{[6-(3-氟基笨氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒〇井― 3_基]硫基} -1，3_笨并p塞唾_2· 胺(6)與101毫克乙氧基醋酸 及371毫克HATU 223毫克 36 2-(環己基氧基)-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基)[1,2,4]三唑 弁[4,3七]°荅呼_3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙醯胺 7 200毫克6-{ [6-(3-氟基笨氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒味-基]硫基}-1，3-苯并p墓唾-2-胺⑹與154毫克(環己基氧 基)醋酸及371毫克HATU 130毫克 37 6-{[6-⑽啶各基氧基） [1，2,4]三唑并[4,3七]。荅畊-3-基]硫基}-1，3-苯并u塞β坐_ 2-胺 la 460毫克3-氣基-6-0»比啶-3-基 氧基)[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒 11井(37b)與347毫克硫氰酸2_ 胺基-1,3-苯并p塞《坐-6-基酯 (市購） 400毫克 37b 3-氣基-6-(吡啶-3-基氧基） [1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊 lb 1克3,6-二氣[1,2,4]三唑并 [4,3七]塔_ (市購克吡 啶-3-醇 408毫克 38 6-({6-[3-(三氟曱氧基)苯氧 基][1，2,4]三唑并[4,3七]嗒 p井-3-基}硫基)-1，3·苯并p塞 唑-2-胺 la 200毫克3-氯基-6-[3-(三氟曱 氧基)苯氧基][1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔 _(38b)與 126 毫克 硫氰8曼2-胺基-1,3-苯并会坐_ 6-基酯(市購） 111毫克 38b 3-氣基-6-[3-(三氟甲氧基） 苯氧基][l,2,4]三唑并[4,3_ b]嗒畊 lb 500毫克3,6-二氣[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊(市購)與950毫 克3-(三氟曱氧基)酚 • 一 216毫克 -83- 145863 201031670 39 m la 550 毫克{3-[(3-氣基[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒喷-6-基)氧基] 苯基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯(39b)與315毫克硫氰酸 2-胺基-1,3-笨并嘧唑-6-基酯 (市購） " 131¾ 克 Π -~~~_ 39b (3 [(3-氣基11，2,4]三。坐养 呼-6'基)氧基]笨 基}胺基曱酸2-曱基丙_2_ 基酯 lb 1克3,6-二氣[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(市購)與2.21克 (3-羥苯基)胺基曱酸2-甲基 丙-2-基酉旨 ^ ⑷克 40 诈(„(:比。定-3-基氧基〉 [1，2,4]二唑并[4,3、b]嗒味 _ 巧詧基卜U_笨并喳唑- 2-基)環丁院缓酿胺 3 330毫克6-{ [6-〇比》定-3-基氧 基)[I,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞β坐-2-胺(37)與0.091立方公分環丁 烷氣化碳醯 " ----〜 262毫克 41 N-(6-{[6-(3遗基苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_ 3-基]硫基}-1，3_笨并3塞嗤_ 2_基)-2-(嗎福啦-4_基)乙醯 胺 9 225 毫克 2-氣-Ν-(6-{[6-(3-氟 基苯氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊·3·基]硫基卜1，3-笨并 嘍唑-2-基)乙醯胺(9b)與0.40 立方公分嗎福啉 —^ 184毫克 42 N2-環己基-N-(6-U6-(3-氟 基苯氧基)[I，2,4]三D坐并 [4,3-b]»^井-3-基]硫基卜 1，3-苯并p基唾_2-基)甘胺 醯胺 ------ 9 225 毫克 2_ 氣-N-(6- {[6-(3-氟 基苯氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并 喹唑-2-基)乙醯胺(9b)與0.40 立方公分環己胺 ------- 65毫克 43 N-(6- {[6-(3-氟基苯氧基） [1，2,4]二》坐并[4,3-b] π荅 p井_ 3-基]硫基卜1,3-笨并嘍„坐_ 2-基)-N2-曱基·ν2-[2-(嗎福 啦-4-基)乙基]甘胺醯胺 9 243 毫克 2-氣-Ν-(6-{[6-(3-ΪΓ 基苯氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜1,3-苯并 噹唑-2-基)乙醯胺(9b)與425 毫克N-甲基_2—(嗎福啉I基） 乙胺 149毫克 44 2-(4-乙基六氫咐;b并小基)_ N-(6-{[6-(3-氟基苯氧 基)[1，2,4]三》坐并[4,3-b]塔 畊-3-基]硫基}-1,3-苯并嘧 唑-2-基)乙醯胺 7 2〇〇毫克6-{[6-(3-氟基笨氡 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒》井_ 3-基]硫基}-1,3-笨并p塞唾-2-胺(6)與247毫克(4-乙基六氫 ^比畊-1-基)醋酸氫溴酸鹽與 371 毫克HATU 154毫克 45 6-{[6-(3,5-二氟笨氡基） [1，2,4]三唑并[4,3七]"荅畊-3-基]硫基}-1,3-苯并嘧唑― 2-胺 la 350毫克3-氣基-6-(3,5-二氟 笨氧基)[1二4]三唑并[4,3七] 嗒°井(4Sb)與257毫克硫氱酸 2-胺基-1,3-笨并噢唑-6-基酯 (市購） 85毫克 201031670 45b 3-氣基-6-(3,5-二氟苯氧 基)[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊 lb 1克3,6-二氣[1，2,4]三唑并 [4,3七]命井(市購)與1.38克 3,5-二亂盼 363毫克 46 6-{[6-(3-胺基苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3·基]硫基卜1，3-苯并《•塞峻-2-胺 la 550毫克{3-[(3-氣基[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-6-基)氧基] 苯基}胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯(39b)與315毫克硫氱酸 2-胺基-1,3-苯并嘧唑-6-基酯 (市購)註：胺基甲酸2-曱基 丙-2-基酯係在此等操作條件 中分裂。 137毫克 47 n-(6-{[6-(3-氟基苯氧 基)[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-3-基]疏基)-1,3-苯并嘧 唑-2-基)-N~2〜-(四氫-2H-哌喃-4-基)甘胺醯胺 9 243 毫克 2-氯-N-(6-{[6-(3-氟 基苯氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-匕]°荅啡-3-基]硫基}-1,3-苯并 噻唑-2-基)乙醯胺(9b)與400 毫克四氬-2H-喊喃-4-胺 81毫克 48 Ν-[6·({6-[4-(三氟甲基)苯 氧基][I，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒n井-3-基}硫基)-1,3-苯并 嘍唑-2-基]環丙烷羧醢胺 3 85毫克6-({6-[4-(三氟曱基） 苯氧基][I，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-3-基}硫基)-l，3-苯并嘍 唑-2-胺(48b)與0.034立方公 分環丙炫氣化碳醢 58毫克 48b 6-({6-[4-(三氟甲基)苯氧 基][1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 畊-3-基丨硫基)-1，3-笨并嘍 唑-2-胺 la 350毫克3-氣基-6-[4-(三氟甲 基)苯氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊(45b)與231毫克硫氱 酸2-胺基-1，3-苯并n塞》坐-6-基 酯(市購） 109毫克 48c 3-氣基-6-[4-(三氟甲基)苯 氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b] D荅畊 lb 1克3,6-二氣[1,2,4]三唑并 [4,3-b>荅。井(市購)與1.29克4-(三氟甲基)酚 356毫克 49 N-[6-({6-[3-(三氟甲氧基） 苯氧基][l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基}硫基)-l，3-笨 并嘍唑-2-基]環丙烷羧醯胺 3 144毫克6-({6-[3-(三氟曱氧 基)苯氧基][I,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基}硫基)-l，3-苯并 嘍唑-2-胺(38)與0.055立方公 分環丙烷氣化碳醯 61毫克 50 队[6-({6-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基][l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基}硫基H,3-苯 并噻唑-2-基]環丙烷羧醯胺 3 84毫克6-({6-[(2-曱基吡咬-3-基)氧基][I,2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊各基}硫基)-l，3-苯并喵 唑-2-胺(50b)與0.040立方公 分環丙烷氣化碳醯 71毫克 145863 ·85· 201031670 50b 50c 51 52 53 53b 53c 54 54b 145863 6-({6-[(2-曱基吡啶-3-基)氧 基][1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-3-基}硫基H,3-笨并崦 唑-2-胺 3-氣基-6-[(2-f基吡咬-3-基)氧基][1,2,4]三〇坐并[4,3-b]嗒畊 N~(6-{[6-(3,5-二氟笨氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 哨'-3-基]硫基}-i，3-笨并p塞 唑-2-基)環丙烷羧醯胺 醋酸2-[(6-{[6-(3-氟基苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 畊'3-基]硫基卜l，3-苯并嘧 唑'2-基)胺基]-2-酮基乙酯 &[6-({6-[(6-曱基吡咬-3-基)氧基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡_3-基}硫基)13-苯 并噹唑-2_基]環丙烷羧醯胺 6-({6_[(6-曱基p比啶_3-基)氧 基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基}硫基)-1，3-苯并嘍 唑-2-胺 3-氣基-6-[(6-曱基p比咬-3-基)氧基][I,2,4]三唑并[4,3-b>荅》井 — ------- N-[6-({6-[4-(嗎福啉-4-基 曱基)苯氧基][1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基}硫基)-1，3-笨并嘍唑_2·基]環丙烷 羧醯胺 ^({6-[4-(嗎福淋-4-基曱基) 笨氧基][I，2,4]三唑并[4,3-$]嗒畊_3_基}硫基)-1，3—苯 并p塞峻-2-胺 la lb 3 la lb 3 la 550毫克3-氣基-6-[(2-甲基吡 啶-3·基)氧基][1，2,4]三唑并 [4,3-b]〇荅畊(5〇c)與436 毫克 硫氱S变2-胺基-l，3-苯并嘧务 6-基酯(市購） 1克3,6-二氣[1，2,4]三唑并 [4,3-b]〇荅畊(市購 ^u^2_ 甲基吡啶-3-醇 75毫克6-{[6-(3,5-二氟苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔口井-3_基]硫基}'1，3-苯并P塞。坐-2-胺(45)與0.033立方公分環丙 烷氣化碳酿 112毫克6-{[6-(3-氟基苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒-井-基]硫基卜1,3-笨并魂《坐-2-胺(6)與0.1 〇7立方公分醋酸2-氣基-2-_基乙輯 69毫克6-({6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-3-基}硫基)_ i，3_苯并邊 啥-2-胺(53b)與〇.〇31立方公 分環丙烧氣化碳醯 255毫克3-氣基-6-[(6-甲基吡 咬-3-基)氧基][1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(53c)與202毫克 硫氰酸2-按基-i，3-苯并嘧》坐_ 6-基酯(市購） 1克3,6-二氱[I，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(市購 ^L1^6_ 曱基》比咬-3-醇 —----—-- 87毫克6-({ 6-[4-(嗎福啉-4-基 甲基)苯氧基][1，2,4]三。圭并 =，3七]嗒畊-3-基}硫基)-1,3- 苯并嘧唑-2-胺(54b)與0.024 立方公分環丙烷氣化碳醯 ⑸毫克3-氣基-6-[4-(嗎福 ^•4-基曱基)苯氧基η i 2 4] 三唑并[4,3-b]嗒畊(54c)與93 毫克硫氱酸2-胺基-1,3-苯并 嘧唑-6-基酯(市購） 84毫克 734毫克 37毫克 62毫克 45毫克 69毫克 260毫克 86毫克 91毫克 & -86- 201031670 54c 3-氣基-6-[4-(嗎福,林_4_基 甲基)笨氧基][1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊 lb ---------— 189毫克3,6-二氣[i，2,4]三唑 并[4,3七]°荅'•井(市講)與207毫 克4·(嗎福Ϊ»林-4-基曱基)盼 (54d) 158毫克 54d 4_(嗎福琳斗基甲基)齡 10d 185毫克醋酸4-(氣基甲基)笨 酯與436毫克嗎福v林 207毫克 55 (3-{[3-({2-[(環丙基羰基)胺 基H，3-苯并嘍唑-6-基}硫 基)[1，2,4]三唑并[4,3-1)]嗒 畊-6-基]氡基}笨基)胺基曱 酸2-曱基丙-2-基酯 --------- 3 W 毫克 p-({3_[(2-胺基-i，3-苯 并p塞唑-6-基)硫基][ι，2,4]三 唾并[4,3七]。荅_-6-基}氧基） 苯基]胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯(39)與0.031立方公分環 丙烷氣化碳醯 59毫克 • 56 N-(6-{[6-(峨咬-3_基氧基） [1,2,4]三唑并[4,3七]嗒'1井-基]硫基}-1，3-苯并p塞〇坐-基)環丙烧叛醯胺 3 150毫克6-{ [6-〇比啶-3-基氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔口井-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞<»坐-2-胺(37)與0.070立方公分環丙 烷氣化碳醯 143毫克 57 N-{6-[(6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2,1]庚-5-基 甲基]苯氧基}[1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔'•井-3-基)硫基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}環丙烷羧 醯胺 3 46 毫克 6-[(6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2，1]庚-5-基 曱基]笨氧基}[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒》井-3-基)硫基]-1,3-苯并嘍哇-2-胺(57b)與0.105 立方公分環丙烷氣化碳醯， 在50°C下歷經4小時 31毫克 • 57b 6-[(6-{3-[(lS,4S)-2-氧-5-氮 雙環并[2,2，1]庚-5-基甲基] 苯氧基}[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基)硫基]-1,3-苯 并《塞唑-2-胺 la 1〇3毫克3-氣基-6-{ 3-[(lS,4S)-2-氡-5-氮雙環并 [2,2，1]庚-5-基甲基]苯氧 基}[1,2,4]三唑并[4,3-b]塔畊 (57c)與60毫克硫氰酸2-胺 基-1,3-苯并》塞。坐-6-基醋 (市購） 51毫克 - 57c 3-氯基-6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2,1]庚-5-基 曱基]苯氧基}[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊 lb 85毫克3,6-二氣[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(市麟)與110毫克 3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2,2，1]庚-5-基曱基]酚(57(1) 108毫克 57d 3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環 并[2,2,1]庚-5-基曱基]酚 lOd 188毫克3-(漠基甲基)盼(10e) 與 163 毫克(lS，4S)-2-氧-5-氮 雙環并[2,2,1]庚烷鹽酸鹽 (市購） 111毫克 145863 -87- 201031670 58 N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基)甲 基]苯氧基}[丨，2,4]三唾并 [4,3-b]嗒畊各基)硫基]_i，3_ 苯并嘧唑-2-基丨環丙烷羧 醯胺 厂 3 ------------ 46毫克6-[(6-{ 3-[(二乙胺基） 甲基J苯氧基丨[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基)硫基]-U-苯并嘍唑-2-胺(58b)與0.013 立方公分環丙烷氣化碳醯 30毫克 58b 6-[(6-{3·[(二乙胺基)曱基] 苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒〃井_3-基)硫基]-i，3-苯 并》塞°坐-2-胺 la 160 毫克 N-{3-[(3-氣基[1，2,4] 三唑并[4,3七]命井-6-基)氧 基]芊基}-N-乙基乙胺(58c) 與12〇毫克硫氰SIL2-胺基-1，3-苯并'•塞。坐-6-基酯(市購） 157毫克 58c 1^-{3-[(3-氣基[1，2,4]三峻 并[4,3-b]嗒畊-6-基)氧基] 芊基}-N-乙基乙胺 lb 148毫克3,6-二氯[1，2,4]三唑 并[4,3-b>荅畊(市購)與169毫 克3-[(二乙胺基)曱基]酚 (58d) 163毫克 58d 3-[(二乙胺;甲基]酚 10d 3乃毫克3-(演基曱基)酚(i〇e) 與731毫克二乙胺 188毫克 59 N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基]硫基H,3-苯并p塞 唑-2-基)-N2，N2-二乙基甘 胺醯胺 8 200毫克6-{[6-(3,5-二氟苯氧 基)[1,2,4]三《坐并[4,3-b]。答口井-3-基]硫基}-i，3-苯并 <>墓唾_2-胺(45)與715毫克Ν,Ν-二乙基 甘胺酸之鈉鹽 127毫克 60 N-(6-{ [6-(3-氟基苯氧基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞嗤-2-基)-2-羥基乙醯胺 51〇毫克醋酸2-[(6-{[6-(3-氟 基苯氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜1,3-苯并 嘧唑_2-基)胺基]-2-酮基乙酯 (52)與42毫克氫氧化鐘水合 物’在類似由T. G. Murali Dhar 等人，於j.Med. Chem. 2002, 45, 2127-2130 所述之 條件下 262毫克 61 2-(4-環丙基六氫p比呼-1-基)-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧 基儿1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧 唑-2-基)乙醯胺 9 243毫克 2-氣-N-(6- {[6-(3-氟 基苯氧基)[1，2,4]三唾并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-l,3-苯并 嘧唑_2-基)乙醯胺(9b)與200 毫克具有Ν,Ν-二甲基曱醯胺 中之三乙胺之1-環丙基六氫 吡畊二鹽酸鹽(市購） 242毫克 62 N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基]硫基卜1,3-苯并嘧 唾-2-基)-2-(4-乙基六氫p比 畊-1-基)乙醯胺 8 2〇〇毫克6-{[6-(3,5-二氟苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒哨·-3-基]硫基卜1,3-苯并嘧唑-2-胺(45)與1.19克(4-乙基六氫 吡畊-1-基)醋酸；（市購） 144毫克 145863 -88* 201031670
63 2-(4-5哀丙基六31口比口井-1-基)-N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]4 p井-3-基]硫基}-1,3-苯弁ρ塞 唑-2-基)乙醯胺 8 142毫克6-{[6-(3,5-二氟苯氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒_-3-基]硫基}-l,3-苯并嘍唑-2-胺(45)與683毫克(4-環丙基 六氫吡畊-1-基)醋酸之鉀鹽 (63b)(或市購） 65毫克 63b (4-環丙基六氬吡啡-1-基） 醋酸之鉀鹽 § 2.1克溴醋酸與3克4-環丙基 六氫吡畊鹽酸鹽§在類似由 D. T. Witiak 等人；J. Med. Chem. 1985, 28, 1228 所述之 條件下 2.66 克 64 N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基)曱 基]苯氧基丨[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基)硫基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}乙醯胺 3 120 毫克 6-[(6-{3-[(二乙胺基） 甲基]-苯氧基}[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基)硫基]-1,3-苯并嘧唑-2-胺(58b)與20毫 克氣化乙醯 84毫克 65 N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）甲 基]苯氧基}[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基)硫基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}-2-曱氧基 乙醯胺 3 120 毫克 6-[(6-{3-[(二乙胺基） 甲基]-苯氧基}[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基)硫基]-1,3-苯并嘧唑-2-胺(58b)與33毫 克2-曱氧基氣化乙醯 76毫克 66 2-曱氧基-N-{6-[(6-{3-[(lS,4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2,2，1]庚-5-基曱基]苯氧 基}[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒 *^-3-基)硫基]-1，3-苯弁p塞 唑-2-基}乙醯胺 3 135 毫克 6-[(6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并 [2,2，1] 庚-5-基 甲基]-苯氧基}[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒 13-基)硫基]-1,3-苯并嘧唑-2-胺(57b)與35毫 克2-甲氧基氣化乙醯 109毫克 67 6-{[6-(環氧丙烷-3-基氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 。井-3-基]硫基}-1，3-苯并ρ塞 唑-2-胺 la L02克3-氯基-6-(?衷氧丙烧-3-基氧基)[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒'井(67b)與1.12克硫氰酸2-胺基-1,3-苯并嘧唑-6-基酯 (市購） 383毫克 67b 3-乳基-6-(¾氣丙院-3-基氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊 lb 2克3,6-二氯[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊(市購)與1.96克環 氧丙炫-3-醇 1.01 克 68 外消旋-2-(嗎福啉-4-基)-N-(6-{[6-(四氫呋喃-3-基氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 ρ·^-3-基]硫基}-1，3-苯弁p塞 唑-2-基)乙醯胺 8 250毫克外消旋-6-{[6-(四氫 呋喃-3-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-胺(27)與939毫 克嗎福啉-4-基醋酸(市購） 86毫克 145863 -89- 201031670 69 N-(6-{ [6-(3,5-二氟苯氧 基)[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 啩-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧 °坐-2-基)-2-(嗎福琳-4-基)乙 龜胺 8 150毫克6-{[6-(3,5-二氟苯氧 基)[l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-3-基]硫基}-l,3-苯并I>塞唑-2-胺(45)與508毫克嗎福啉-4-基醋酸(市購） 111毫克 70 N2，N2-二乙基-N-(6- {[6-(四 氫呋喃-3-基氧基)[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1,3-苯并嘍唑-2-基)甘 胺醯胺 8 250毫克6-{ [6-(四氫吱喃-3-基氧基)[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-3-基]硫基}-l，3-苯并嘧 唑-2-胺(27)與991毫克Ν,Ν-二乙基甘胺酸之鈉鹽(市購） 48毫克 71 外消旋-2-(4-乙基六氫吡 畊-1-基)-N-(6-{[6-(四氫呋 喃-3-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啼-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基)乙醯胺 8 250毫克外消旋-6- {[6-(四氫 呋喃-3-基氧基)[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1,3-苯并嘧唑-2-胺(27)與655毫 克(4-乙基六氫吡畊-1-基)醋 酸(市購） 50毫克 72 外消旋-2-(4-環丙基六氫吡 畊-1-基)-N-(6-{[6-(四氫呋 喃-3-基氧基)[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啡-3-基]硫基}-1,3-苯并嘧唑-2-基)乙醯胺 8 198毫克外消旋-6-{[6-(四氫 呋喃-3-基氧基)[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1,3-苯并嘧唑-2-胺(27)與619毫 克(4-環丙基六氮基） 醋酸之鉀鹽(63b)(或市購） 83毫克 73 N-(6-{[6-(環氧丙烷-3-基氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基]硫基卜1，3-苯并嘧 唑-2-基)環丙烷羧醯胺 3 60毫克6-{ [6-(環氧丙烷-3-基 氧基)[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-胺(67)與0.022立方公分環 丙院氣化破驢 42毫克 74 2-(4-乙基六鼠基)_ Ν-(6-{[6-(環氧丙烷-3-基氧 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基]硫基}-1,3-苯并嘧 唑-2-基)乙醯胺 8 150毫克6-{[6-(環氧丙烷-3-基氧基)[1，2,4]三唑并[4,3七] 。荅p井-3-基]硫基}-1,3-苯并f塞 唑-2-胺(67)與357毫克(4-乙 基六氫吡畊-1-基)醋酸(市購) 123毫克 75 2-(4-¾丙基六鼠p比p井-1-基)-N-(6- {[6-(環氧丙炫!-3-基氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯 并嘧唑-2-基)乙醯胺 8 143毫克6-{[6-(環氧丙烷-3-基氧基)[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧 唑-2-胺(67)與427毫克(4-環 丙基六氫吡畊-1 -基)醋酸之 鉀鹽(63b)(或市購） 90毫克 201031670
上表產物之特徵如下： 實例 MS NMR 11 [M+H]+ ： m/z 453 ； [M-H]- ： m/z451 4 NMR光譜(400 MHz，ά 以ppm表示，DMSO-d6): 2.20 (s，3H) ; 7.11 (寬廣dd, J = 2.2與8·5 Hz，1H) ; 7.16 (ddt，J = 1.0與2.2及8.5 Hz，1H) ; 7.25 (td，J = 2.2與10.0 Hz，1H) ; 7.30 (dd，J = 1.9與8.6 Hz，1H) ; 7.39 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.43 (dt, J = 7.1^8.6 Hz, 1H) ； 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.39 (寬廣m，1H) 12 [M+H]+ ： xn/z 479 ； [M-H]- ： m/z 477 111\1^尺光譜(40〇]\11^,(5以??111表示，01^0-(16): 0.92至 1.00 (m，4H) ; 1.94至2.04 (m，1H) ; 7.12(寬廣dd, J = 2.3與8.3 Hz, 1H) ; 7.16 (ddt，J = 1.0與2.3及8.3 Hz, 1H) ; 7.25 (td，J = 2.3與 10.0 Hz, 1H) ; 7_31 (dd，J = 1.9 與8.6 Hz，1H) ; 7.39 (d，J = 9,8 Hz，1H) ; 7.43 (dt，J = 6.8與8.3 Hz，1H) ; 7.61 (d，J = 8.6 Hz，1H) ; 7.90 (d，J = 1.9 Hz, 1H) ; 8.49 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.69 (寬廣 m， 1H) 13 [M+H]+ ： m/z 567 ； [M-H]- ： m/z 565 ^ NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示,DMSO-d6): 2.36至2.46 (m，6H) ; 3.26至3.34 (經部份遮蔽之m， 2H) ; 3.59 (m, 4H) ; 6.78 (寬廣m，1H) ; 7.18至7.26 (m， 3H) ; 7.26至7.32 (m，2H) ; 7_36 (d，J = 9.8 Hz，1H); 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ； 8.46 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 10.89 (寬廣m, 1H) 13b 滯留時間 Tr (分鐘）=0.78 ; [M+H]+ ： m/z 265 ； 14 [M+H]+ ： m/z 581 ； [M-H]- ： m/z 579 4 NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示，DMSO-d6): 2.27 (s, 3H) ; 2.41 (m，6H) ; 3.25至3.35 (經部份遮蔽之 m，2H) ; 3.60 (m，4H) ; 6·78 (寬廣m，1H) ; 7.00 (寬廣d, J = 8.3 Hz，1H) ; 7.19 (寬廣d，J = 10.3 Hz, 1H) ; 7.23至 7.31 (m, 2H) ； 7.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ； 8.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 10.89(寬廣m，1H) 14b 滯留時間 Tr (分鐘）=0.88 ; [M+H]+ ： m/z 279 ； 145863 -91 - 201031670 15 [M+H]+ ： m/z 399 ； [M-H]- : m/z401 4 NMR光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.55 (m，2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 3.41 (m，2H) ; 3.72至3.80 (m, 2H) ； 4.91 (m, 1H) ； 7.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.22 至7.30 (m，2ti) ; 7.61 (s，2H) ; 7.82 (d，J = 1.0 Hz， 1H) ； 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 15b 滯留時間 Tr (分鐘）=2.74 ; [M+H]+ ： m/z 255 ； 16 [M+H]+ ： m/z 411 ； [M-H]- ： m/z 409 4 NMR 光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 7.12 (dd，J = 1.9與8.4 Hz，1H) ; 7.22 (d，J = 8.4 Hz， 1H) ; 7.24至7.38 (m，5H) ; 7.62 (d，J = 1.9 Hz, 1H); 7.64 (寬廣 s，2H) ; 8.44 (d，J = 9.8 Hz, 1H) 17 [M+H]+ ： m/z 557 ； [M-H]- ： m/z 555 丨11 NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示,DMSO-d6): 1.52 (m，2H) ; 1.81 (m，2H) ; 2.35至2.45 (m，6H) ; 3.23 至3.27(經遮蔽之m,2H) ; 3.32至3.39(經遮蔽之m， 2H) ； 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) ； 3.71 (m, 2H) ； 4.86 (m, 1H) ; 6.79 (寬廣s，1H) ; 7.05 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.33 (dd，J = 2.0與8.6 Hz, 1H) ; 7.55 (d，J = 8.6 Hz，1H); 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 10.91 (寬廣s，1H) 18 [M+H]+ ： m/z 584 NMR光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ； 1.49 (m, 2H) ； 1.76 (m, 2H)； 1.93 (t, J = 9.5 Hz, 2H) ； 2.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ； 2.41 (m，6¾ ; 2.51 至2.59 (m，2H) ; 3·24至3.28 (經遮蔽之m， 2H) ; 3.59 (t，J = 4.6 Hz, 4H) ; 4.61 (m，1H) ; 6.77 (寬廣 s，1H) ; 7.03 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.28 (dd，J = 2.1 與8.4 Hz, 1H) ； 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.28 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 10.89 (寬廣 s，1H) 18b 4 NMR光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.67至 1.86 (m, 2H) ; 2.03至 2.12 (m，2H) ; 2·21 至2.28 (m，2H) ; 2.35 (q，J = 7.2 Hz， 2H) ; 2.61 至2.75 (m，2H) ; 5.01 (tt，J = 4.1 與8.2 Hz, 1H) ； 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H) ； 8.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H) 19 [M+HJ+ ： m/z 469 ； [M-H]- ： m/z 467 4 NMR光譜(400 MHz，<5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.90至0.98 (m，4H) ; 1.51 (m，2H) ; 1.78 (m，2H) ; 1.97 (m，1H) ; 3.31 至3.36 (經遮蔽之m，2H) ; 3.70 (m，2H); 4.84 (m, 1H) ； 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.38 (dd, J = 2.0 與8.8 Hz，1H) ; 7.66 (d，J = 8.6 Hz，1H) ; 8.06 (d，J = 1.2 Hz, 1H) ; 8.31 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.68 (寬廣 s，1H)
145863 ·92· 201031670
20 [M+H]+ ： m/z 479 ； [M-H]- ： m/z 477 ^ NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.92至 1.00 (m，4H) ; 1.96至2.04 (m，1H) ; 7.18 (t，J = 8.3 Hz，2H) ; 7·22至7.32 (m，3H) ; 7.37 (d，J = 10.0 Hz， 1H) ； 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ; 8.47 (d，J= 10.0 Hz, 1H) ; 12.70 (寬廣m，1H) 21 [M+H]+ ： m/z 493 ； [M-H]- ： m/z 491 4 NMR光譜(400 MHz，δ 以ppm表示，DMSO-d6): 0.92至 1.00 (m, 4H) ; 1.96至2.03 (m，1H) ; 2.25 (d，J = 1.5 Hz, 3H) ; 6.97 (dd，J = 2.3與8.6 Hz, 1H) ; 7.16 (dd，J = 2.3與 10.6 Hz，1H) ; 7.24(寬廣t，J = 8.6 Hz，1H) ; 7.30 (dd，J = 1.9與8.6 Hz，1H) ; 7.36 (d，J = 9.8 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ； 8.47 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.69 (寬廣m，1H) 21b 滞留時間 Tr (分鐘）=0.82 ; [M+H]+ : m/z 425 ; [M-H]- ： m/z 423 22 [M+H]+ ： m/z 496 ； [M-H]- ： m/z 494 4 NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示,DMSO-d6): 0.89 (d, J = 6.1 Hz, 4H) ； 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ； 1.48 (m，2H) ; 1.75 (m，2H) ; 1.84至 1.95 (m，3H) ; 2.26 (q，J =7.1 Hz，2H) ; 2.52至2.57 (經遮蔽之m, 2H) ; 4.58 (m， 1H) ; 7.02 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.29 (dd，J = 1.8與8.4 Hz, 1H) ； 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ； 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 12.62 (s, 1H) 22b 滯留時間 Tr (分鐘)=0.36 ; [M+H]+ : m/z 428 ; [M+2H]2+ ： m/z 214.5 (基峰）； [M-H]- '· m/z 426 23 [M+H]+ : m/z 543 ; [M-H]- : m/z 541 % NMR光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.98 (m，1H) ; 2.17 (m，1H) ; 2.35至2.45 (m，6H) ; 3.22 至3.28 (經遮蔽之m，2H) ; 3.59 (t，J = 4_6 Hz，4H) ; 3.66 至 3_85 (m，4H) ; 5.32 (m，1H) ; 6.78 (t，J = 5.9 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J = 9.8 Hz，1H) ; 7.42 (dd，J = 2.0與8.6 Hz, 1H) ； 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.30 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 10.88 (寬廣 s，1H) 23b 滞留時間 Tr (分鐘)=0.49 ; [M+H]+ ： m/z 241 屮 NMR光譜(400 MHz，6 以ppm表示，DMSO-d6): 2.05至2.18 (m, 1H) ; 2.25至2.39 (m，1H) ; 3.78 (m， 1H) ； 3.88 (m, 1H) ； 3.94 (m, 2H) ； 5.52 (m, 1H) ； 7.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 145863 -93- 201031670
24 [M+H]+ ： m/z 593 ； [M-H]- ： m/z 591 屮 NMR 光譜(400 MHz, 6 以ppm表示，DMSad6): 2.36至2.45 (m，6H) ; 3.25至3.32(經部份遮蔽之m， 2H) ; 3.59 (m，4H) ; 6.12 (s，2H) ; 6.72 (dd，J = 2.4與8.6 Hz，1H) ; 6‘79 (寬廣m，1H) ; 6.93 (d，J = 8.6 Hz’ iH); 6_95 (d，J = 2.4 Hz，1H) ; 7.27至7.33 (m，2H) ; 7.50 (d，J =8.6 Hz, 1H) ； 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H) * 8.42 (d, J = 9.8 Hz，1H) ; 10.90(寬廣 m，1H) 24b 滯留時間 Tr (分鐘）=0.73 ; [M+H]+ ： m/z 291 25 [M+H]+ ： m/z 617 ； [M-H]- ： m/z 615 ^ NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示,DMSO-d6) ·· 2.37至2.45 (m，6H) ; 3.24至3.33 (經部份遮蔽之m， 2H) ; 3.59 (m，4H) ; 6.78 (寬廣m，1H) ; 7.24 (dd，J = 2.0 與8.3 Hz，1H) ; 7.30 (dd，J = 2.7與8.8 Hz, 1H) ; 7.39 (d， J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.49 (d, J = 9.8 Hz，1H) ; 10.92 (寬廣m，1H) 25b 滯留時間 Tr (分鐘）=0.98 ; [M+H]+ ： m/z 315 26 [M+H]+ ： m/z 461 ； [M-H]- ： m/z 459 屮 NMR光譜(400 MHz，ό 以ppm表示，DMSO-d6): 7.13 (dd，J = 2.0與8.4 Hz，1H) ; 7.20 (d，J = 8.4 Hz， 1H) ; 7.34 (dd，J = 2.7 與 8.8 Hz，1H) ; 7.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.64 (s, 2H) ； 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 8.47 (d, J =9.8 Hz, 1H) 27 [M+H]+ ： m/z 387 ； [M-H]- ： m/z 385 ^ NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，〇1^0-(16)·· 2.02 (m，1H) ; 2.22 (m，1H) ; 3_69至3.86 (m，4H) ; 5.35 (m, 1H) ； 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H) ； 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.34 (dd，J = 2.0與6.6 Hz, 1H) ; 7.62 (s，2H) ; 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 28 [M+H]+ ： m/z 588 ； [M-H]- * m/z 586 屮 NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，DMSO-d6): 2.38至2.45 (m，6H) ; 3.22至3.35 (經部份遮蔽之m， 2H) ; 3.60 (m，4H) ; 6.51 (m，1H) ; 6.77 (寬廣m，1H); 6.91 (dd，J = 2.3與8.6 Hz，1H) ; 7.21 (dd，J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.33 (d，J = 10.0 Hz，1H) ; 7.34至7.37 (m， 2H) ; 7.42 (dd，J = 2.3與3.0 Hz，1H) ; 7.58 (d，J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.41 (d, J = l〇.〇 Hz, 1H) ; 10.89 (寬廣 m，1H) ; 11.25 (寬廣 m，1H) 145863 •94- 201031670
28b 滯留時間 Tr (分鐘）=0.76 ; [M+H]+ ： m/z 286 ； [M-H]- ： m/z 284 29 [M+H]+ ： m/z 455 ； [M-H]- ： m/z 453 屮 NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.95 (m，4H) ; 1.97 (m, 2H) ; 2.15 (m，1H) ; 3.63 至3.73 (m, 3H) ； 3.78 (q, J = 7.7 Hz, 1H) ； 5.33 (m, 1H) ； 7.0B (d，J = 10.0 Hz, 1H) ; 7.46 (dd，J = 2.1 與8.4抱，1印； 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.31 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.67 (寬廣 s，1H) 30 [M+H]+ ： m/z 505 ； [M-H]- ： m/z 503 4 NMR光譜(400 MHz, δ 以ppm表示，DMSO-d6): 0.90至 1.00 (m，4H) ; 1.92 至2.05 (m，1H) ; 6.09 (s， 2H) ; 6.70 (dd，J = 2,3與8·4 Hz，1H) ; 6.89 (d，J = 8.4 Hz, 1H) ； 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ； 7.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.35 (dd，J = 2.0 與 8.6 Hz，1H) ; 7.62 (d，J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.68 (寬廣m，1H) 30b 滯留時間 Tr (分鐘）=0.70 ; [M+H]+ ： m/z 437 ； [M-H]- ： m/z 435 31 [M+H]+ ： m/z 529 ； [M-H]- ： m/zz 527 屮麵11光譜(4〇〇1^1^,<5以0?111表示，〇1必〇嗞6): 0.90至0.99 (m，4H) ; 1.94至2.05 (m，1H) ; 7.24至7.30 (m，2H) ; 7.40 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.55至7.61 (m， 2H) ； 7.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ； 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.50 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.70 (寬廣m，1H) 32 [M+HJ+ ： m/z 500 ； [M-H]- ： m/z 499 々NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.86至 1.03 (m，4H) ; 1·94至2.06 (m，1H) ; 6.50 (t，J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.90 (dd，J = 2.2與8.6 Hz，1H) ; 7.25 (dd, J =1.9與8.6 Hz, 1H) ; 7.30至7.36 (m，2H) ; 7.40至7.46 (m, 2H) ； 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ; 8.41 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 11.24(寬廣s，1H); 12.69(寬廣 m，lH) 32b 滯留時間 Tr (分鐘)=3.32 ; [M+H]+ ： m/z 432 ； [M-H]- ： m/z 430 145863 95- 201031670 33 [M+H]+ ： m/z 493 ； : m/z491 屮 NMR光譜(4〇〇 MHz，6 以ppm表示，DMSO-d6): 1.76至 1.89 (m，1H) ; 1.89至2.04 (m，1H) ; 2.07 至2.33 (m，4H) ; 3.34至3.45 (m，1H) ; 7.12 (dd，J = 2.3與8.4 Hz, 1H) ; 7.17 (寬廣 dt，J = 2.3與8.4 Hz，1H) ; 7.25 (td，J =2.3與 10.0 Hz, 1H) ; 7.31 (dd，J = 2.0與8.6 Hz，1H); 7.39 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.43 (dt，J = 6.9與8.4 Hz, 1H) ； 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8_49 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.25 (寬廣m，1H) 34 [M+H]+ ： m/z 496 ； ；M-H]- ： m/z 494 屮 NMR 光譜(400 MHz，占以ppm表示，DMSO-d6): 2.30 (s，6H) ; 3.22至3.42 (經部份遮蔽之m，2H) ; 7.11 (dd，J = 2.3與8.3 Hz，1H) ; 7.16 (dt, J = 2.3與8.3 Hz， 1H) ; 7.24 (td，J = 2.3與9.9 Hz, 1H) ; 7.31 (dd，J = 1.9與 8.6 Hz, 1H) ； 7.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H) ； 7.42 (dt, J = 6.9 與8.3 Hz，1H) ; 7.61 (d，J = 8·6 Hz, 1H) ; 7.91 (d，J = 1.9 Hz，1H) ; 8.49 (d，J = 10.0 Hz，1H) ; 11.93 (極寬廣m， 1H) 35 [M+H]+ ： m/z 497 ； [M-H]- ： m/z 495 4 NMR光譜(400 MHz, δ 以ppm表示，DMSO-d6): 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ； 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ； 4.24 (s，2H) ; 7.11 (dd，J = 2.2與8.3 Hz, 1H) ; 7.16 (dt，J = 2.2 與8.3 Hz，1H) ; 7.24 (td，J = 2.2與 10.0 Hz, 1H) ; 7.31 (dd，J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.36至7.46 (m，2H) ; 7·62 (d， J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J = 9.8 Hz，1H) ; 12.29 (寬廣 m，1H) 36 [M+H]+ ： m/z 551 ； [M-H]- ： m/z 549 ^ NMR光譜(400 MHz，<5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.11 至 1.36(m,5H) ; 1.42至 1.53(m, 1H) ; 1.68(m， 2H) ; 1.88 (m，2H) ; 3.36至3.44 (m，1H) ; 4.26 (s, 2H); 7.11(«1(1，】=2.2與8.3出，1印；7.16沖，】=2.2與8.3 Hz，1H) ; 7.24 (td，J = 2.2與 10_0 Hz，1H) ; 7.31 (dd，J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.37至7.46 (m，2H) ; 7.62 (d，J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.19(寬廣m，iH) 37 [M+H]+ ： m/z 394 ； [M-H]- ： m/z 392 4 NMR光譜(400 MHz, 6 以ppm表示，DMSO-d6): 7.10 (dd，J = 1.8與8.4 Hz，1H) ; 7.21 (d，J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.42 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.53 (dd，J = 4.8與8.4 Hz，1H) ; 7.61 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; 7.64 (s，2H) ; 7.76至 7.81 (m, 1H) ； 8.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 8.59 (dd, J = 1.2 #4.6 Hz, 1H) ； 8.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H) 37b hNMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，DMSO-d6): 7.46 (d，J = 10.0 Hz，1H) ; 7.58 (ddd，J = 0.5與4.7及8.3 Hz, 1Η) ; 7.90 (ddd，J = 1.2與2.7及8.3 Hz，1H) ; 8.49 (d， J = 10.0 Hz, 1H) ; 8.56 (dd，J = 1.2與4.7 Hz，1H) ; 8.68 (寬廣(1，1 = 2.71^，111) 145863
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38 [M+H]+ ： m/z 477 ； [M-H]- ： m/z 475 4 NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示,DMSO-d6): 7.19 (dd, J = 1.9與8.5 Hz，1H) ; 7.24 (d，J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.37至7.46 (m，3H) ; 7.58 (寬廣s，1H) ; 7.63至 7.75 (m, 4H) ； 8.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 38b 滯留時間 !'1_(分鐘）=4.12; [M+H]+ ： m/z 331 39 [M+H]+ ： m/z 508 ； [M-H]- ： m/z 506 4 NMR光譜(400 MHz, δ 以ppm表示，DMSO-d6): 1.48 (s，9H) ; 6.86 (寬廣d，J = 7.8 Hz，1H) ; 7_17 (dd，J = 1.8與8.5 Hz, 1H) ; 7.22 (d，J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.28至7.40 (m，3H) ; 7.51 (寬廣s，1H) ; 7·62 (寬廣s，2H) ; 7.71 (d， J = 1.8 Hz，1H) ; 8.42 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 9.59 (寬廣s， 1H) 39b [M+H]+ ： m/z 362 ； [M-H]- ： m/z 360 40 [M+H]+ ： m/z 476 ； [M-H]- ： m/z 474 ^ NMR光譜(4〇0 MHz，6 以ppm表示,DMSO-d6): 1.785.2.04 (m, 2H) ； 2.115.2.34 (m, 4H) ； 3.41 (m, 1H) ; 7.27 (dd，J = 2.0與8.3 Hz，1H) ; 7.38至7.46 (m， 2H) ; 7.60 (d，J = 8.3 Hz，1H) ; 7.72 (dd，J = 3.9與8.3 Hz，1H) ; 7.89 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; 8.47至8.55 (m， 2H) ; 8.58 (d，J = 2.9 Hz，1H) ; 12.27 (寬廣s，1H) 41 [M+H]+ ： m/z 538 ； [M-H]- ： m/z 536 1HNMR光譜(400MHz，（5以ppm表示，DMSO-d6): 2.54 (m, 4H) ； 3.34 (s, 2H) ； 3.62 (m, 4H) ； 7.11 (dd, J = 2.3與8.3 Hz，1H) ; 7.16 (ddt，J = 0.9與2.3及8.3 Hz, 1H) ; 7.25 (td，J == 2.3與 10.0 Hz，1H) ; 7.31 (dd，J = 2.0 與8.6 Hz, 1H) ; 7.39 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.43 (dt，J = 6.9與8.3 Hz, 1H) ; 7.61 (d，J = 8.6 Hz，1H) ; 7.91 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; 8.49 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.21 (寬廣m， 1H) 42 [M+H]+ ： m/z 550 ； [M-H]- ： m/z 548 1HNMR光譜(400MHz,(5以ppIn表示，DMSO-d6): 1.00至 1.29 (m，5H) ; 1.50至 1.57 (m，1H) ; 1.61 至 1.72 (m, 2H) ; 1.83 (m，2H) ; 2.46 (經部份遮蔽之m，1H); 3.52 (s，2H) ; 7.09至7.20 (m，2H) ; 7.23至7.30 (m， 2H) ; 7.38 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.44 (dt，J = 6.9與8.3 Hz， 1H) ； 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 145863 97- 201031670 43 [M+H]+ ： m/z 595 ； ；M-H]- ： m/z 593 ^ NMR光譜(400 MHz，<5 以ppm表示,DMSO-d6): 2.35至2.46 (m, 9H) ; 2.65 (t，J = 6.1 Hz，2H) ; 3.39 (s， 2H) ; 3.64 (m, 4H) ; 7.11 (dd，J = 2.2與8_3 Hz，1H); 7.16 (dt，J = 2.2與8.3 Hz, 1H) ; 7.25 (td，J = 2.2與 10.0 Hz，1H) ; 7.31 (dd，J = 1.7與8.6 Hz, 1H) ; 7.39 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.42 (m, 1H) ； 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H)； 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 12.01 (寬廣m，1H) 44 [M+H]+ ： m/z 565 ； [M+2H]2+ ： m/z 283 (基峰）； [M-H]- ： m/z 563 4 NMR光譜(400 MHz, (5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.00(寬廣t，J = 6.8 Hz，3H) ; 2.30至2.62(經部份遮蔽之 m，10H) ; 3·34 (s，2H) ; 7.11 (dd，J = 2_3與8.3 Hz, 1H); 7.16 (dt，J = 2.3與8.3 Hz, 1H) ; 7.24 (td，J = 2.3與 10.0 Hz，1H) ; 7.32 (dd，J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.39 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.43 (m, 1H) ； 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H)； 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 12.11 (寬廣m，1H) 45 [M+H]+ ： m/z 429 ； [M-H]- ： m/z 427 4 NMR光譜(400 MHz，δ 以ppm表示，DMSO-d6): 7.19 (寬廣s，2H) ; 7_21 至7.33 (m，3H) ; 7.39 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.64 (寬廣 s，2H) ; 7.69 (寬廣s，1H) ; 8.48 (d， J = 9.8 Hz, 1H) 45b 滞留時間 Tr (分鐘）=0.83 ; [M+H]+ ： m/z 283 46 [M+H]+ ： m/z 408 ； [M-H]- ： m/z 406 4 NMR光譜(400 MHz，δ 以ppm表示，DMSO-d6): 5.36 (寬廣s，2H) ; 6.36 (dd，J = 2.0與8.1 Hz，1H) ; 6.45 (t，J = 2.0 Hz，1H) ; 6.54 (dd，J = 2.0與8.1 Hz，1H) ; 7.11 (t，J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.20至7.33 (m，3H) ; 7.63 (寬廣 s, 2H) ； 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ； 8.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 47 [M+H]+ ： m/z 552 ； [M-H]- ： m/z 550 ^ NMR光譜(400MHz，<5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.225.1.34 (m, 2H) ； 1.76 (m, 2H) ； 2.68 (m, 1H) ； 3.30 (m, 2H) ； 3.52 (s, 2H) ； 3.81 (m, 2H) ； 7.12 (dd, J = 2.0 與8.3 Hz, 1H) ; 7.16 (dt, J = 2.0與8.3 Hz, 1H) ; 7.25 (td， J = 2.0與 10.0 Hz, 1H) ; 7.30 (dd，J = 2.0與8.3 Hz，1H); 7.39 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.44 (dtJ = 6.9與8.3 Hz，1H); 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H) 48 [M+H]+ ： m/z 529 ； [M-H]- ： m/z 527 4 NMR光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.89至 1_01 (m，4H) ; 2.01 (m，1H) ; 7.25 (dd，J = 1.8與 8.7 Hz, 1H) ; 7.37至7.47 (m，3H) ; 7.58 (d，J = 8.7 Hz， 1H) ； 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ； 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.53 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.69 (寬廣 s，1H)
145863 -98- 201031670
48b [M+H]+ : m/z461 ; [M-H]- ： m/z 459 48c 滯留時間 卩（分鐘）=0.93 ; [M+H]+ ： m/z 315 49 [M+H]+ : m/z 545 ； [M-H]- ： m/z 543 4 NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.86至 1.01 (m，4H) ; 1.99 (m，1H) ; 7.24至7.35 (m， 3H) ; 7.40 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.46 (寬廣s，1H) ; 7.52 (t，J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.59 (d，J = 8.3 Hz，1H) ; 7.89 (寬廣 s，1H) ; 8.49 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.67 (寬廣m，1H) 50 [M+H]+ : m/z 476 ; [M-H]- : m/z 474 屮 NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.96 (m, 4H) ； 1.98 (m, 1H) ； 2.23 (s, 3H) ； 7.17 (dd, J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.25 (dd，J = 5.1 與8.1 Hz，1H) ; 7.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.61 (dd, J =1.6與8.2 Hz, 1H) ; 7.79 (d，J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.42 (dd， J = 1.7與4.6 Hz，1H) ; 8.50 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.67 (寬廣s，1H) 50b 滯留時間 Tr (分鐘）=0·48 ; [M+H]+ ： m/z 408 ； [M-H]- ： m/z 406 50c 滯留時間 Tr (分鐘）=0.37 ; [M+H]+ ： m/z 262 51 [M+H]+ ： m/z 497 ； [M-H]- ： m/z 495 4 NMR光譜(400 MHz’ <5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.91 至 1.00 (m，4H) ; 1.94至2.03 (m, 1H) ; 7.11 至7.25 (m，3H) ; 7.33 (dd, J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.40 (d，J = 10.0 Hz, 1H) ； 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.51 (d，J= 10,0 Hz，1H) ; 12.67 (寬廣m，1H) 52 [M+H]+ ： m/z 511 ； [M-H]- ： m/z 509 ^ NMR光譜(4〇0 MHz，<5 以ppm表示，DMSO-d6): 2.14 (s，3H) ; 4.83 (s，2H) ; 7.11 (dd，J = 2.1 與8.5 Hz, 1H) ; 7.15 (dt，J = 2.1 與 8.5 Hz，1H) ; 7.24 (td, J = 2_1 與 10.0 Hz, 1H) ; 7.32 (dd, J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.36至 7.46 (m, 2H) ； 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.93 (d, J = 2.0 Hz，1H) ; 8·49 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.64 (寬廣 m，1H) 145863 99- 201031670 53 [M+H]+ ： m/z 476 ； [M-H]- ： m/z 474 屮 NMR光譜(4〇〇 MHz, 6 以ppm表示,DMSO-d6): 0.96 (m，4H) ; 1.99 (m, 1H) ; 2.51 (經遮蔽，3H) ; 7.20 (d，J = 8.6 Hz，1H) ; 7.26 (dd，J = 2.0與8.3 Hz，1H); 7.41 (d，J = 10.0 Hz，1H) ; 7.55 (dd，J = 2.8與8.4 Hz, 1H) ； 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ； 8.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.68(寬廣 s, 1H) 53b 滯留時間 貨（分鐘）=0.51; [M+H]+ ： m/z 408 ； [M-H]- ： m/z 406 53c 滯留時間 Tr (分鐘）=0.40 ; [M+H]+ ： m/z 262 54 [M+H]+ ： m/z 560 ； [M-H]- ： m/z 558 4 NMR光譜(400 MHz, 6 以ppm表示，DMSO-d6): 0.89至 1.00 (m，4H) ; 1.93至2.06 (m，1H) ; 2.33 (m， 4H) ; 3.45 (s，2H) ; 3.52至3.59 (m，4H) ; 7.11 (d，J = 8.6 出，2扣；7.17至7.26(111，311);7.36((1，1 = 9.81^， 1H) ； 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.46 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 2.70 (寬廣m，1H) 54b 滞留時間 Tr (分鐘）=0.42 ; [M+H]+ ： m/z 492 ； [M-H]- : m/z 490 54c 滯留時間 Tr (分鐘）=0.32 ; [M+H]+ ： m/z 346 54d 滞留時間 Tr (分鐘）=0.3 ; [M+H]+ ： m/z 194 ； [M-H]- ： m/z 192 55 [M+H]+ ： m/z 576 ； [M-H]- * m/z 574 ^ NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.95 (m, 4H) ； 1.44 (s, 9H) ； 1.99 (m, 1H) ； 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 3H) ； 7.49 (s, 1H) ； 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.95 (s, 1H) ； 8.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 9.56 (s, 1H) ； 12.52 (寬廣m, 1H) 145863 100- 201031670
56 [M+H]+ ： m/z 462 ； [M-H]- ： m/z 460 屮 NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.96 (m，4H) ; 2.00 (m, 1H) ; 7.27 (dd，J = 1.7與8.6 Hz， 1H) ; 7.39至7.47 (m，2H) ; 7_62 (d，J = 8.3 Hz，1H); 7.72 (dt，J = 2.0與8.3 Hz，1H) ; 7.87 (d，J = 2.0 Hz， 1H) ； 8.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H) ； 8.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ； 12.69 (1H) 57 [M+H]+ ： m/z 572 ； [M-H]- ： m/z 570 4 NMR光譜(400 MHz, (5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.90至0.99 (m，4H) ; 1.55 (寬廣d，J = 9.8 Hz，1H) ; 1.73 (寬廣 d,J = 9.8 Hz，1H) ; 1.94 至 2.05 (m，1H) ; 2.39 (寬 廣d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 2.70 (寬廣d，=9.8 Hz, 1H) ; 3.41 (寬廣s, 1H) ; 3.49 (dd, J = 1.5與7.6 Hz, 1H) ; 3.61 (d, J =14.0 Hz, 1H) ； 3.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H) ； 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 4.29 (s，1H) ; 7.10 (dd，J = 2.0與8.3 Hz， 1H) ; 7.21 至7.30 (m，3H) ; 7.31 至7.39 (m，2H) ; 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.46 (d, J =9.8 Hz，1H) ; 12.68 (寬廣m，1H) 57b 滞留時間 Tr (分鐘）=0.43 ; [M+H]+ ： m/z 504 ； [M-H]- ： m/z 502 57c 滯留時間 Tr (分鐘）=0.34 ; [M+H]+ ： m/z 358 57d 滯留時間 丁1：(分鐘）=0.16; [M+H]+ ： m/z 206 58 [M+H]+ ： m/z 546 ； [M-H]- : m/z 544 4 NMR光譜(400 MHz，<5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.93 (t，J = 7.2 Hz，6H) ; 0.95 (m，4H) ; 1.97 至2.04 (m， 1H) ; 2.42 (q，J = 7.2 Hz, 4H) ; 3.45 (s, 2H) ; 7.08 (寬廣 (1(1，】=2.0與8_21^，111);7.19至7.26(111，211);7_28((1(1， J = 2.0與.6 Hz，1H) ; 7.33 (t，J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.36 (d，J =9.8 Hz, 1H) ； 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.84 (d, J = 2.0 Hz，1H) ; 8.46 (d, J = 9.8 Hz，1H) ; 12.68 (寬廣m，1H) 58b 滯留時間 Tr (分鐘）=0.46 ; [M+H]+ ： m/z 478 ； [M+2H]2+ ： m/z 239.5 (基峰）； [M-H]- ： m/z 476 145863 -101 - 201031670
58c 滯留時間 Tr (分鐘）=0.40 ; [Μ+Η]+ ： m/z 332 58d 滯留時間 Tr (分鐘）=0.22 ; [M+H]+ ： m/z 180 59 [M+H]+ ： m/z 542 ； [M-H]- ： m/z 540 4 NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示,DMSO-d6): 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ； 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 4H) ； 3.40 (s，2H) ; 7.09至7.25 (m, 3H) ; 7.33 (dd，J = 2.0與8.6 Hz， 1H) ； 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 11.79(寬廣m, 1H) 60 [M+H]+ : m/z 469 ; [M-H]- : m/z 467 NMR光譜(400 MHz, δ 以ppm表示，DMSO-d6): 4.19 (寬廣s，2H) ; 5.49 (寬廣s，1H) ; 7.11 (寬廣dd，J = 2.2與8.3 Hz，1H) ; 7.16 (J = 1.0與2.2及8.3 Hz, 1H); 7.25 (td，J = 2.2與 10.0 Hz, 1H) ; 7.31 (dd，J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.39 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.42 (dt，J = 6.9與8.3 Hz, 1H) ； 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8.49 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.09 (寬廣m，1H) 61 [M+H]+ ： m/z 577 ； [M-H]- ： m/z 575 4 NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.26 (m，2H) ; 0.39 (m，2H) ; 1.61 (m，1H) ; 2.43 至2.60 (經部份遮蔽之m，8H) ; 3.31 (寬廣s, 2H) ; 7.11 (dd, J = 2.2與8.3 Hz，1H) ; 7.16 (dt，J = 2.2與8.3 Hz，1H) ; 7.25 (td，J = 2.2與 10.0 Hz, 1H) ; 7_31 (dd，J = 2.0與8.6 Hz， 1H) ; 7.39 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.43 (dt，J = 6.9與8.3 Hz， 1H) ； 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 8_49 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.07 (寬廣m, 1H) 62 [M+H]+ ： m/z 583 ； [M-H]- ： m/z 581 屮 NMR光譜(4〇〇 MHz，<5 以ppm表示,DMSO-d6): 1.00 (t，J = 6‘8 Hz，3H) ; 2.28至2.62 (經部份遮蔽之m， 10H) ； 3.34 (s, 2H) ； 7.10JL7.26 (m, 3H) ； 7.34 (dd, J = 2.0 與 8.6 Hz，1H) ; 7.41 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.61 (d，J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.52 (d, J = 9.8 Hz，1H) ; 11.88(寬廣m，1H) 63 [M+H]+ ： m/z 595 ； [M+2HJ2+ ： m/z 298 (基峰）； [M-H]- ： m/z 593 HNMR光譜(4〇〇MHz，<5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.23 至0.30 (m，2H) ; 0.35至0.44 (m，2H) ; 1.61 (m， 1H) ; 2.40至2.60 (經部份遮蔽之m，8H) ; 3 31 (s，2H); 7.08至7.24 (m，3H) ; 7.33 (dd，J = 1.7與8.6 Hz，1H); 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.94 (d, J = 1.7 Hz，1H) ; 8.52 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.10 (寬 廣 m，1H) 145863 -102- 201031670
63b 滯留時間 丁1"(分鐘）=0.1; [M+H]+ ： m/z 185 64 [M+H]+ ： m/z 520 ； [M-H]- ： m/z 518 屮 NMR光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ； 2.19 (s, 3H) ； 2.43 (q, J = 7.0 Hz，4H) ; 3.46 (s，2H) ; 7.08 (dd，J = 1.7與8.1 Hz, 1H); 7.21 至7.38 (m，5H) ; 7.58 (d，J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.86 (d，J =1.7 Hz, 1H) ; 8.46 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.37 (寬廣 m， 1H) 65 [M+H]+ ： m/z 550 ； [M-H]- ： m/z 548 屮 NMR光譜(400 MHz，6 以ppm表示，DMSO-d6): 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ； 2.43 (q, J = 7.1 Hz, 4H) ； 3.37 (s，3H) ; 3.46 (s，2H) ; 4.19 (s，2H) ; 7.03至7.10 (m， 1H) ; 7.21 至7.34 (m，4H) ; 7.36 (d, J = 9_8 Hz，1H); 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ； 8.46 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.34 (寬廣m，1H) 66 [M+H]+ : m/z 576 ; [M-H]- ： m/z 574 ^ NMR光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.55 (寬廣 d，J = 9.3 Hz，1H) ; 1.73 (dd，J = 2.0與9.3 Hz， 1H) ; 2.39 (d，J = 9.9 Hz, 1H) ; 2.70 (dd, J = 1.7與9.9 Hz，1H) ; 3.37 (s，3H) ; 3_41 (寬廣s，1H) ; 3.49 (dd，J = 1.7與7.6 Hz，1H) ; 3.61 (d，J = 14.0 Hz，1H) ; 3.67 (d，J =14.0 Hz, 1H) ； 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ； 4.20 (s, 2H)； 4.29 (寬廣s，1H) ; 7.03至7.13 (m，1H) ; 7.22至7.34 (m, 4H) ； 7.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ； 8.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 1Z38 (寬廣m, 1H) 67 [M+H]+ ： m/z 373 ； [M-H]- ： m/z 371 4 NMR光譜(400 MHz，5 以ppm表示，〇]^0-(16): 4.53 (m，2H) ; 4.81 (m, 2H) ; 5.40至5.55 (m，1H) ; 7.17 (d，J = 10.3 Hz, 1H) ; 7.22至7.36 (m，2H) ; 7.61 (寬廣 s， 2H) ; 7.82 (寬廣s，1H) ; 8.34 (d，J = 9.8 Hz, 1H) 67b 滯留時間 Tr (分鐘）=0.41 ; [M+H]+ ： m/z 227 68 [M+H]+ ： m/z 514 ； [M-H]- : m/z 512 4 NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.91 至2.05 (m, 1H) ; 2.08至2.20 (m, 1H) ; 2.53 (m， 4H) ; 3.34 (s，2H) ; 3.58至3.63 (m，4H) ; 3.65至3.82 (m， 4H) ； 5.30 (m, 1H) ； 7.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.47 (dd, J = 2.1 與8.6 Hz，1H) ; 7.70 (d，J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.12 (d， J = 2.1 Hz，1H) ; 8.31 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.16 (寬廣 m，1H) 145863 -103· 201031670 69 [M+H]+ ： m/z 556 ； [M-H]- ： m/z 554 NMR光譜(400 MHz, <5 以ppm表示，DMSO-d6): 2.53 (m，4H) ; 3.32 (s，2H) ; 3.56至3.63 (m，4H) ; 7-12 至7.24 (m，3H) ; 7.32 (dd，J = 2.0與8.6 Hz，1H) ; 7.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ； 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 7.92 (d, J =2.0 Hz，1H) ; 8.51 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 10.47至 13.46 (極寬廣m，1H) 70 [M+H]+ ： m/z 500 NMR光譜(4〇〇 MHz，<5 以ppm表示，DMSO-d6): 1.00 (t，J = 7·1 Hz，6H) ; 1.90至2.03 (m，1H) ; 2.07至 2.22 (m, 1H) ； 2.62 (q, J = 7.1 Hz, 4H) ； 3.40 (s, 2H)； 3.63至3.84 (m，4H) ; 5.29 (m，1H) ; 7.08 (d，J = 9.8 Hz， 1H) ; 7.47 (dd，J = 2.0與8.3 Hz，1H) ; 7.69 (d，J = 8.3 Hz, 1H) ； 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 1Z11 (寬廣 m, 1H) 71 [M+H]+ ： m/z 541 ； [M+2H]2+ ： m/z 271 (基峰）； [M-H]- ： m/z 539 % NMR光譜(400 MHz, 5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.98 (t，J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.92至2.03 (m，1H) ; 2.10至 2.22 (m，1H) ; 2.31 (q，J = 7.1 Hz，2H) ; 2.22至2.48 (經 部份遮蔽之寬廣m，8H) ; 3.30 (經部份遮蔽之s，2H); 3.64至3.84 (m，4H) ; 5.30 (m，1H) ; 7.08 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.47 (dd，J = 2.0與8.6 Hz, 1H) ; 7.69 (d，J = 8.6 Hz, 1H) ； 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 11.96(寬廣 m，lH) 72 [M+H]+ ： m/z 553 ； [M+2HJ2+ ： m/z 277 (基峰）； [M-H]- ： m/z 551 屮 NMR光譜(400 MHz，<5 以ppm表示,DMSO-d6): 0.22至0.30(m，2H) ; 0.36至〇.43(m，2H) ; 1.54至 1.64 (m，1H) ; 1.90至2.03 (m，1H) ; 2·06至2.19 (m，1H); 2.40至2.60 (經部份遮蔽之寬廣m，8H) ; 3.36 (經部份遮 蔽之m，2H) ; 3.64至3.83 (m，4H) ; 5.30 (m，1H) ; 7.08 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.47 (dd，J = 2.0與8.6 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.31 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 10.51 至 13.65(極寬廣m，1H) 73 [M+H]+ ： m/z 441 ； [M-H]- ： m/z 439 ^ NMR 光譜(400 MHz, <5 以 ppm表示，DMSO-d6): 0.90至0.98 (m，4H) ; 1.94至2,04 (m，1H) ; 4.47 (m， 2H) ; 4.71 (m，2H) ; 5.39至5.48 (m，1H) ; 7.19 (d，J = 9.8 Hz, 1H) ; 7.44 (dd，J = 2.0與8.6 Hz, 1H) ; 7.69 (d，J =8.6 Hz, 1H) ； 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ; 12.68 (寬廣 m, 1H)
145863 104- 201031670 74 [M+H]+ ： m/z 527 ； [M+2HJ2+ ： m/z 264 (基峰）； [M-H]- ： m/z 525 4 NMR光譜(400 MHz, (5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ； 2.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ； 2.32 至2.57 (經部份遮蔽之寬廣m, 8H) ; 3.31 (s，2H) ; 4.46 (m, 2H) ； 4.70 (m, 2H) ； 5.42 (m, 1H) ； 7.20 (d, J = 9.8 Hz，1H) ; 7.44 (dd，J = 2.0與8.6 Hz, 1H) ; 7.70 (d，J = 8.6 Hz, 1H) ； 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.38 (d, J = 9.8 Hz，1H) ; 12.03 (寬廣m, 1H) 75 [M+H]+ ： m/z 539 ； [M+2H]2+ ： m/z 270 (基峰）； [M-H]- ： m/z 537 4 NMR光譜(400 MHz，¢5 以ppm表示，DMSO-d6): 0.23至0.29 (m，2H) ; 0.35至0.42 (m，2H) ; 1_60 (m， 1H) ; 2.40至2.60(經部份遮蔽之寬廣m，8H) ; 3.31 (s， 2H) ； 4.46 (m, 2H) ； 4.70 (m, 2H) ； 5.42 (m, 1H) ； 7.20 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 7.44 (dd，J = 2.0與8.6 Hz，1H); 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； 8.38 (d，J = 9.8 Hz，1H) ; 12.09 (寬廣m，1H) 實例76 :醫藥組合物 製備相應於下列配方之片劑： 實例2之產物.......................0.2克 賦形劑，提供最後完成之片劑重量..........1克 (賦形劑之細節：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 實例77 :醫藥組合物 製備相應於下列配方之片劑： 實例5之產物.......................0.2克 賦形劑，提供最後完成之片劑重量..........1克 (賦形劑之細節：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 '實例2與5係被取為醫藥製劑之實例，此製劑若需要可 以本專利申請案中所示之其他產物進行。 藥理學段落： 實驗擬案 I) MET細胞質功能部位之表現與純化 以桿狀病毒之表現. 145863 -105- 201031670 在 pFastBac (Invitrogen)中之重組 DNA His-Tev-MET (956-1390)係 被轉染至昆蟲細胞中，且於數個病毒放大步驟後，將最後 桿狀病毒儲備液測試關於吾人感興趣蛋白質之表現。 在27°C下以重組病毒感染72小時後，藉離心採集SF21細 胞培養物，並將細胞丸粒儲存於-80°C下。 純化： 使細胞丸粒再懸浮於溶胞缓衝劑（緩衝劑A [50 mM HEPES， pH 7.5, 250 mM NaCl，甘油 10%, TECP 1 mM] ; + Roche Diagnostics 不 含EDTA之蛋白酶抑制劑混合藥液，參考號碼1873580)中， 於4°C下攪拌直到均勻為止，然後使用"Dounce”機器，以機 械方式溶解。 於離心後，將溶解上層清液於4°C下與鎳螯合樹脂〇118-Trap 6 Fast FlowTM，GE保健）一起培養2小時。在以20體積之 緩衝劑A洗滌後，將此懸浮液裝填至管柱，並以緩衝劑B (緩衝劑A + 290 mM咪唑）之梯度液溶離蛋白質。 按照電泳分析（SDS PAGE)，將含有吾人感興趣蛋白質之 溶離份匯集，藉由超過濾濃縮（10 kDa截止值），並注射至 以缓衝劑A平衡之排阻層析管柱（SuperdexTM200，GE保健） 上。 在組胺酸標記之酵素分裂後，將蛋白質再注射至以緩衝 劑A平衡之新IMAC錄螯合層析管柱(His-Trap 6 Fast FlowT M，GE 保健）上。以緩衝劑B之梯度液溶離且於電泳（SDS PAGE)之 後含有吾人感興趣蛋白質之溶離份，係於最後匯集並儲存 於-80°C下。 145863 201031670 關於自磷醯基化蛋白質之產生，係將前述溶離份於添加 ATP 2 mM，MgCl22 mM及Na3V044 mM後，在室溫下培養1小 時。在以5 mM EDTA使反應停止之後，將反應混合物注射 至以緩衝劑A + Na3 V04 4 mM預先達成平衡之HiPrep脫鹽管柱 (GE保健）上，並將含有吾人感興趣蛋白質之溶離份（SDS PAGE分析）匯集，且儲存於-8〇°C下。磷醯化作用之程度係 藉由質量光譜法(LC-MS)及藉由肽定圖譜法確認。
II)試驗A與B及C A) 試驗A:在96-井格式中之HTRFMET試驗 在50微升最後體積之酵素反應物中，將最後MET5nM於 試驗分子存在下（對於最後濃度範圍0.17 nM至10 /zM, DMSO 3% 最後），在 MOPS 10 mM pH 7.4, DTT 1 mM, 0.01% Tween 20 緩衝 劑中培養。反應係以受質溶液引發，以獲得最後濃度為 聚-(GAT) 1微克/毫升、ATP 10 及MgCl25 mM。在室溫下 培養10分鐘之後，以30微升混合物使反應停止，以獲得最 後溶液為 Hepes 50 mM pH 7.5,氟化鉀 500 mM，0.1% BSA 及 EDTA 133 mM，於每井80毫微克鏈黴胺基酸61SAXLB Cis-Bio Int·與 18毫微克抗-碟酸酪胺酸Mab PT66-銪隱性物存在下。在室溫 下培養2小時後，讀數係在兩個波長620毫微米與665毫微 米下，於關於TRACE/HTRF技術之讀取器上取得，而抑制百 分比係計算自665/620比例。 於實驗段落中所示，經由此試驗A對於式（I)產物所獲得 之結果，係致使IC50係低於500 nM，且尤其是低於100 nM。 B) 試驗B : MET之自磷醯化作用之抑制；ELISA技術 145863 -107- 201031670 (ρρρΥ1230,1234,1235) a)細胞溶胞產物：將ΜΚΝ45細胞接種於96-井板（細胞塗 層BD聚離胺酸）中，在200微升RPMI培養基+10%FCS + 1%L-麩醯胺中，至20,000個細胞/井之比率。在培養器中留置黏 連24小時。 在接種之後當天，以產物，在六種濃度下，將細胞以重 複方式處理1小時。將至少三個對照井以相同量之最後 DMSO處理。 產物稀釋液：於10 mM下，在純DMSO中之儲備液-範圍 為10 mM至30 /zM，在純DMSO中以3之增量-中間50倍稀釋 液，在培養物培養基中，接著移除10微升，直接添加至細 胞（200微升）中：最後範圍為10000至30nM。 於培養結束時，精緻地移除上層清液，並以200微升PBS 沖洗。接著，將1〇〇微升溶胞緩衝劑直接放置在井中，於 冰上，且於4°C下培養30分鐘。溶胞缓衝劑：10 mM Tris-HCl pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% 甘油，0.1%SDS，0.5%去氧膽酸鹽，20mMNaF，2mMNa3V04，lmM PMSF及抗蛋白酶混合藥液。 將100微升溶胞產物轉移至V-型底之聚丙烯板中，且直 接進行ELISA，或將板在-80°C下冷凍。 b) ELISA PhosphoMET BioSource 套件 KHO0281 添加70微升套件稀緩衝液+ 30微升細胞溶胞產物或30微 升溶胞缓衝劑至套件板之各井，供空白試驗用。在室溫下 培養2小時，伴隨著溫和擺動。 145863 -108- 201031670 將井以400微升套件洗滌缓衝劑沖洗四次。在室溫下， 以100微升抗-磷醯基MET抗體培養1小時。 將井以400微升套件洗滌缓衝劑沖洗四次。在室溫下， 以100微升抗-兔子HRP抗體培養30分鐘（惟單獨具有色原之 井除外）。 將井以400微升套件洗滌缓衝劑沖洗四次。引進1〇〇微升 色原，且在黑暗中，於室溫下培養30分鐘。 以100微升終止溶液，使反應停止。在450 nM下，0.1 秒，於Wallac Victor板讀取器上，採取讀數而未延遲。 C)試驗C :細胞增生經由14C-胸腺核苷脈衝之度量 將細胞接種於Cytostar 96-井板中，在180微升中，於37°C 及5% C02下，歷經4小時：HCT116細胞，於每井2500個細 胞之比率下，在DMEM培養基+ 10%牛胎兒血清+ 1% L-麩醯 胺中，及MKN45細胞，於每井7500個細胞之比率下，在 RPMI培養基+ 10%牛胎兒血清+ 1% L-麩醯胺。於此等4小時 之培養後，將產物以10微升添加，根據ELISA所引述之稀 釋法，作成20倍濃溶液。產物係在10種濃度下，以重複方 式測試，從10,000 nM至0.3 nM，具有3之增量。 於處理72小時後，添加10微升14C-胸腺核甞，在10 /zCi/ 毫升下，以獲得每井0.1 //Ci。14C-胸腺核甞之摻入量係於 24小時脈衝及96小時處理後，在Micro- /5機器（Perkin-Elmer) 上度量。 所有試驗步驟係於BIOMEK 2000或TECAN工作站上自動 化。 145863 -109- 201031670 於實驗段落中所示，經由此試驗B對於式（I)產物所獲得 之結果，係致使IC50係低於10 _，且尤其是低於1 μΜ。 於實驗段落中所示，對於產物所獲得之結果，係示於下 文藥理學結果之表中，如下述： 關於試驗A，+符號係相應於低於500 ηΜ，而++符號係相 應於低於ΙΟΟηΜ， 關於試驗B，+符號係相應於低於500 ηΜ，而++符號係相 應於低於100 ηΜ， 關於試驗C，+符號係相應於低於10 #，而++符號係相應 於低於1 。 藥理學結果之表： 實例編號 試驗A 試驗B 試驗C 1 ++ ++ ++ 2 ++ ++ ++ 3 ++ ++ ++ 4 ++ ++ ++ 5 ++ ++ ++ 6 ++ ++ ++ 7 ++ ++ ++ 8 ++ ++ 9 ++ ++ ++ 10 ++ ++ ++ 11 ++ ++ ++ 12 ++ ++ ++ 13 ++ ++ ++ 14 ++ ++ ++ 15 + ++ 145863 -110- 201031670
16 ++ + ++ 17 ++ ++ ++ 18 ++ + 19 ++ ++ ++ 20 ++ ++ ++ 21 ++ ++ ++ 22 ++ ++ ++ 23 ++ ++ ++ 24 ++ ++ ++ 25 ++ ++ ++ 26 ++ + ++ 27 + ++ 28 ++ + ++ 29 ++ ++ ++ 30 ++ ++ ++ 31 ++ ++ ++ 32 ++ ++ ++ 33 ++ ++ ++ 34 ++ ++ ++ 35 ++ ++ ++ 36 ++ ++ 37 ++ ++ 38 ++ + ++ 39 ++ ++ 40 ++ + ++ 41 ++ ++ ++ 42 ++ ++ ++ 43 ++ ++ ++ 44 ++ ++ ++ 45 ++ ++ ++ 46 ++ + ++ 145863 -Ill - 201031670 47 ++ ++ ++ 48 + ++ 49 ++ ++ ++ 50 ++ ++ ++ 51 ++ ++ ++ 52 ++ + ++ 53 ++ + ++ 54 ++ + ++ 55 ++ + ++ 56 ++ ++ ++ 57 ++ ++ ++ 58 ++ ++ ++ 59 ++ + ++ 60 ++ ++ ++ 61 ++ ++ ++ 62 ++ ++ ++ 63 ++ ++ ++ 64 ++ ++ ++ 65 + + ++ 66 ++ + ++ 67 + ++ 68 ++ + ++ 69 ++ ++ ++ 70 + + ++ 71 ++ + ++ 72 ++ ++ ++ 73 ++ ++ ++ 74 + ++ 75 + ++ 145863 -112-

Claims (1)

  1. 201031670 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)產物：
    Η Ν W (Ο 其中 一表示單或雙鍵； Rb表示氫原子或氟原子； Ra表示基團_〇_z_Rc，其中： z表不單鍵，或線性或分枝狀伸烷基，含有〖至6個碳原 子’且視情況被烧基或鹵原子取代； Rc表不視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳 基； X表示S、so或S02 ; A表示NH或S ; w表示氫原子；視情況被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代 之烷基或環烷基；或基團COR，其中R表示： -環烷基或烷基，視情況被基團NR3R4、烷氧基、 環烧基、-0-C0-R5、經基、苯基、雜芳基或雜環烧 基取代，取代基本身係視情況經取代； -烷氧基，視情況被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷 基取代；基團0-苯基或基團0-(CH2)n-苯基，其中苯 基視情況經取代，且η表示1至4之整數； - 或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2中之一表 145863 201031670 示氫原子、環烷基或烷基，而R1與R2中之另一個表 示氫原子、環烷基或烷基，視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，取代基選自下列基團：經 基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4、笨基， 視情況經取代；或者，幻與R2和彼等所連接之氮原 子形成3-至10-員環狀基團，視情況含有一或多個其 他雜原子，選自〇'S、N及NH，其中選用之S可能 呈SO或S02形式；此基團，包括其含有之可能， 係視情況經取代； 其中R3與R4，其可為相同或不同，係表示氫原子、 烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或苯基，全部均 視情況被一或多個可為相同或不同之基團取代，取 代基選自下列基團：視情況經取代之羥基、烷氧 基、雜芳基、雜環烷基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、苯 基；或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形成3至 10-員環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原子， 選自〇、S、^NH，其中選用之s可能呈沁或迎 形式；此基團，包括其含有之可能，係視情況 經取代； 上文定義之所有烷基、烷氧基、_〇_環烷基、環烷基 '雜 環燒基、料基、㈣基及苯基，以及可藉由㈣幻或 幻㈣和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視情 況被一或多個基團取代， 團··羥基、酮基、烷氧基 取代基選自齒原子與下列基 、-0-CO-R5、-OR5、-C00H、 145863 201031670 COOR5、-CONH2、CONHR5、NH2、NHR5、NR5R5'、-NH-CO-R5、-NHCOOR5及烷基、雜環烷基烷基、環烷基、雜 環烷基、CH2-雜環烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、雜 芳基及S-雜芳基，以致在後述基團中，烷基、烷氧基、 雜環烷基、苯基及雜芳基本身係視情況被一或多個基團 取代，取代基選自_原子與下列基團：羥基、酮基、含 有1至4個碳原子之烷基與烷氧基、NH2、NHalk及 N(alk)2 ； 上文定義之所有環烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基係進 一步視情況被基團Si(alk)3取代； R5與R5'，其可為相同或不同，係表示含有不超過6個碳 原子之烷基或環烷基； alk表示含有不超過4個碳原子之烷基； 應明瞭的是： i) 當Rb表示氫，且Z表示單鍵時，則Rc不表示環烷基；與 ii) 當Rb表示氫，且Z表示伸烷基時，則Rc不表示雜環烷 基； 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映 異構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 2.如請求項1之式（I)產物，其中 =表示單或雙鍵； Ra表示基團-O-Z-Rc，其中Z表示單鍵，且Rc表示視情況 經取代之芳基； 145863 201031670 Rb表示氫或氟原子； X表示S、SO或S02 ; A表示NH或S ; W表示氫原子；視情況被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代 之烷基或環烷基；或基團C0R，其中R表示： -環烷基或烷基，視情況被基團NR3R4、烷氧基、_〇_ 環烧基、-0-CO-R5、經基、苯基、雜芳基或雜環烧 基取代，取代基本身係視情況經取代； -烷氧基’視情況被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷 基取代；基團0-苯基或基團〇-(CH2)n-苯基，其中苯 基視情況經取代，且η表示1至4之整數； •或基團服汉2，其中R1與R2係致使R1與R2中之一表 示氫原子、環烷基或烷基，而R1與R2中之另一個表 示氫原子、環烧基或烧基’視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，取代基選自下列基團：經 基、烧氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4、苯基， 視情況經取代，或者，R1與R2和彼等所連接之氮原 子形成3-至1〇_員環狀基團，視情況含有一或多個其 他雜原子，選自〇、S、Ν及ΝΗ，其中選用之s可能 壬SO或s〇2形式；此基團，包括其含有之可能， 係視情況經取代； 中R3 '、R4 ’其可為相同或不同’係表示氫原子、烧 基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或苯基，全部均視情況 被戈夕個可為相同或不同之基團取代，取代基選自下 145863 201031670 列基團：羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NH2、 NHAlk、N(Alk)2或苯基，視情況經取代；或者，R3與R4 和彼等所連接之氮原子形成3-至10-員環狀基團，視情況 含有一或多個其他雜原子’選自〇、S、N及NH，其中選 用之S可能呈SO或S02形式；此基團，包括其含有之可能 NH，係視情況經取代； 上文定義之所有烷基、烷氧基、-〇-環烷基、環烷基、雜 環烧基、雜方基、方烧基及苯基’以及可藉由R1與R2或 R3與R4和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視情 況被一或多個基團取代’取代基選自鹵原子與下列基 團：羥基、酮基、烷氧基、-〇-CO_R5、_〇R5、NH2、 NHalk、N(alk)2與烷基、環烷基、雜環烷基、cm_雜環烧 基、苯基、CH2-苯基、C0-苯基、雜芳基及S_雜芳基，以 致在後述基團中’烷基、環烷基、雜環烷基、笨基及雜 芳基本身係視情況被一或多個基團取代，取代基選自由 原子與下列基團：經基、酮基、含有1至4個碳原子之院 基與烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 ; R5表示含有不超過6個碳原子之烷基或環烷基； 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映 異構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 3.如β求項中任一項之式（I)產物，其中二、Ra、Rb及X 具有其他請求項之任一項中所定義之意義，且： A表示NH或S ; 145863 201031670 W表示氫原子；視情況被烷氧基、雜環烷基或NR3R4取代 之烷基；或基團COR，其中R表示： -環烷基或烷基，視情況被基團NR3R4、烷氧基、-Ο-環 烷基、-0-CO-R5、羥基、苯基或雜環烷基取代，取代基本 身係視情況經取代； -烷氧基，視情況被NR3R4、烷氧基、羥基或雜環烷基 取代；基團〇-苯基或基團〇-(CH2)n-苯基，其中苯基視情況 經取代，且η表示1至4之整數； -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2中之一表 示氫原子或烷基，而R1與R2中之另一個表示氫原子、環 烷基或烷基，視情況被烷氧基或雜環烷基或NR3R4取代； 或者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成3-至10-員環狀 基團，視情況含有一或多個其他雜原子，選自〇、S、N 及NH，此基團，包括其含有之可能NH，係視情況經取 代； 其中NR3R4，致使R3與R4，其可為相同或不同，係表示 氫原子、烷基或雜環烷基，視情況被一或多個可為相同 或不同之基團取代，取代基選自烷氧基、雜芳基或雜環 烷基或NH2 ' NHAlk、N(Alk)2，或者，R3與R4和彼等所連 接之氮原子形成3-至10-員環狀基團，視情況含有一或多 個其他雜原子，選自〇、S、N及NH，此基團，包括其含 有之可能NH，係視情況經取代； 上文定義之所有烷基、烷氧基、-〇-環烷基、環烷基、雜 環烷基及苯基，以及可藉由R1與R2或R3與R4和彼等所連 145863 201031670 接之氮原子形成之環狀基團，係視情況被—或多個基團 取代’取代基選自鹵原子與下列基團：羥基'烷氧基、 〇-環烷基、NH2、NHalk、N(业)2舆烷基、雜環烷基、ch2_ 雜環烷基、苯基、CH2_苯基及雜芳基，以致在後述基團 中，烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基本身係視情況被一 或多個基團取代，取代基選自齒原子及羥基、含有丨至4 個碳原子之烷基與烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 ; 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映 異構物形式，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 4.如請求項中任一項之式（I)產物，其中=、Ra、Rb及X 具有其他請求項之任一項中所定義之意義，且： A表示NH或S ; W表不氫原子；視情況被雜環烷基或NR3R4取代之烷基； 或基團COR，其中r表示： -環烷基或烷基，視情況被基團NR3R4或烷氧基取代； -基團0-苯基或〇_(CH2)n_苯基，其中苯基視情況經取 代’且η表示1至2之整數； -或基團NR1R2 ’其中R1與R2係致使ri與R2中之一表 示氫原子、環烷基或烷基，而幻與似中之另一個表示氫 原子、視情況被雜環基或NR3R4取代之烷基，或者，R1 與R2和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有 一或多個其他雜原子’選自0、S、N及NH，此基團，包 括其含有之可能NH，係視情況經取代； 145863 201031670 其中NR3R4 ’致使R3與R4，其可為相同或不同係表示 氫原子或烷基，或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形 成環狀基團，視情況含有一或多個其他雜原子，選自 0、S、N及NH，此基團，包括其含有之可能NH，係視 情況經取代； 上文定義之所有環烷基、雜環族及苯基，以及可藉由幻 與R2或R3與R4和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團， 係視情況被一或多個基團取代’取代基選自鹵原子與下 列基團.羥基、烧氧基、環烷基、NH2、NHaik、 N(alk)2及烷基與苯基，後述基團本身係視情況被一或多個 基團取代，取代基選自齒原子及羥基、含有丨至4個碳原 子之烧基與烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2; 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映 異構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 5. 如請求項中任一項之式①產物，其中A表示nh，取代基 =、Ra、Rb、X及W係選自其他請求項之任一項中關 於此等基團所定義之所有意義，該式（1)產物係呈任何可 能之外消旋、對掌異構或非對映異構物形式，以及該式 (I)產物與礦酸及有機酸類或與礦鹼及有機驗類之加成 鹽。 6. 如請求項中任一項之式①產物，其中A表示s，取代基 一 ' Ra、Rb、X及W係選自其他請求項之任—項中關 於此等基團所定義之所有意義，該式（1)產物係呈任何可 145863 201031670 能之外消旋、對掌異構或非對映異構物形式，以及該式 (I)產物與礦酸及有機酸類或與礦鹼及有機驗類之加成 7.如請求項中任一項之戎m吝 a η 產物，其係相應於式（la)或（lb):
    其中、⑸、拙❹係選自其他請求項之任—項中 指示之意義， 哨7所 ΐΐΓ)與(Ib)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或 2對映異構物形式，以及該式⑽與 機酸類或與騎及有機驗類之加成鹽。 及有 8.如請求項中任_項之— 心曰庙…，）產物’其中二表示雙鍵，其
    Η Ν (I") 其中取代基Ra、Rb、γ A及W具有上文或下文所指矛 之任一種意義， 吓子曰不 該式（I)產物係呈任彳 昱構 之外消旋、對掌異構或非對映 吳構物形式，以及兮 Μ式（I)產物與礦酸及有機酸類或斑 145863 201031670 驗及有機驗類之加成鹽。 9·如請求項中任-項之式(I)產物，其中 表示雙鍵，其 係相應於式（I”a)產物： KI
    •Η Ν (lua) 其令Ra、Rb及W係選自上文啖 種意 義， 目上文次下文所指示之任 該式（I”a)產物係呈任何可能之外消旋 M. άίη ^ -V 士掌異構或非對映 異構物形式，以及該式(I”a)產物 于映 驗及有機驗類之加成鹽。 曼及有機酸類或與礦 表示雙鍵，其 10·如請求項中任一項之式①產物，其中二 係相應於式（I"b)產物： Μ Ο
    {l"b) J中Ra、Rb及W係選自上文或下文所指示之任一種意 該式㈣產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或 映異構物形式，以及該式（rb)產物與礦酸及有機酸 與礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 11.如請求項中任一項之式①產物，其中 ——表示單或雙鍵 恥表示視情況被一或多個齒原子取代之基團_0笨基； 145863 -10· 201031670 Rb表示氫原子； X表示S ; A表示S ; W表示氫原子；或基團c〇R，其中R表示： _ %烧基或烧基； 或基團NR1R2，其中R1與R2係致使則與把中之一表示氫 原子，而R1與R2中之另-個表示視情況被雜環烧基取^ 之烧基； 該式（I)產物係呈任何可能之外消旋、對掌異構或非對映 異構物形式，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦 鹼及有機鹼類之加成鹽。 12.如吻求項中任一項之式（I)產物，其係相應於下列化學 式： -6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基）硫基]_1，3_苯并嘍 唑-2-胺 -N-{6-[(6-本乳基[1，2,4]二。坐并[4,3-b>荅 p井-3-基）硫基]_ι,3_苯并 嘍唑-2-基}環丙烷羧醯胺 -N-{6-[(6-苯氧基[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基)硫基]·ι，3_苯并 嘧唑-2-基}乙醯胺 -1-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[ι，2,4]三唑并[4,3-b] 塔11 井-3-基)硫基]-1,3-苯并(》塞°坐-2-基}脉 -1-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]。荅畊-3-基]硫基}-1,3-苯并p塞唑-2-基)-3-[2-(嗎福淋-4-基）乙基]脲 -6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔p井-3-基]硫基}-1，3- 145863 -11 - 201031670 苯并嘧唑-2-胺 -1^-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1,2,4]三唑并[4,3-1)]。荅_-3-基]硫基}- 1,3-苯并嘍唑-2-基）-2-(2-甲氧基乙氧基）乙醢胺 -N2,N2-.一 乙基-1^-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三>1坐并[4,3七]塔 畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）甘胺醯胺 -N2 -環丙基-N-(6-{[6-(3-|L基苯氧基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]塔畊- 3-基]硫基}-1,3-苯并η塞峻-2-基）甘胺酿胺 -N-[6-({6-[3-(嗎福啉-4-基甲基）苯氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 畊-3-基}硫基）-1,3-笨并p塞嗤-2-基]環丙烧叛醯胺 . -N-(6-{[6-(3-氣基笨氧基）[1，2,4]三η坐并[4,3-b]塔p井-3-基]硫基卜 1，3-苯并遠°坐-2-基）乙酿胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜 1，3-苯并違唾-2-基）環丙烧叛醢胺 -1-(6-{[6-(4-氟基苯氧基）^4]三唑并[4,3_b]嗒啡_3基]硫基卜 1，3-苯并p塞唑-2-基）-3-[2-(嗎福u林_4_基）乙基]脲 -1-(6-{[6-(3-氟基-4-甲基苯氧基）[ι，2,4]三唑并[4,3_b]塔啩各基] 硫基H，3-苯并噻唑_2_基）-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基爾 ® -6-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）[ι，2,4]三唑并[4 3_b]嗒畊_3基] 硫基H，3-苯并ρ塞嗤-2-胺 -6-{[6-(4-氟基苯氧基）π，2,4]三唑并[4 3_b]嗒啡_3基]硫基h，3_ 苯并p塞唑-2-胺 ‘ -H2-(嗎福啉斗基）乙基]_3_(6_{[6_(四氫_2H哌喃斗基氧 基）[1，2,4]-三哇并[4,3-b]嗒畊各基]硫基}_13_苯并嘍唑基城尿 -H6-({6-[(1-乙基六氫吡啶冰基）氧基][124]三唑并[4 3七]嗒 145863 -12- 201031670 畊-3-基基)-1,3-苯并嘧唑_2·基]冬[2_(嗎福啉_4_基）乙基]脲 -Ν-(6-{[6-(四氫-2Η-哌喃-4-基氧基氾训三唑并[4,3_b]嗒畊各 基]硫基}-1，3-苯并噻唑_2_基）環丙烧幾醯胺 -N-(6-{[6-(4-氟基苯氧基）[似]三唑并[4 3七]嗒呼_3基]硫基}_ 1，3-苯并嘧唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基-4-曱基苯氧基）[]L，2,4]三唑并[4,3 b]嗒畊_3_ 基]硫基}-1，3-苯并塞唾_2-基）環丙院叛酿胺 -Ν-[6-({6-[(1-乙基六氫吡啶斗基）氧基][12,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-3-基}硫基)-1，3-苯并嘧唑_2_基]環丙烷羧醢胺 _ H2-(嗎福啉-4-基）乙基]_3_(6_{[6_(四氫呋喃_3_基氧基）[12,4] 三°坐并-[4,3七]°荅畊各基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基观 _ 1-(6-{[6-(1，3-苯并二氧伍圜烯·5_基氧基犯，“]三唑并[4,3 b] 嗒畊-3-基]硫基Η，3·苯并嘍唑·2_基)各[2_(嗎福啉斗基）乙基]脉 -1-(6-{[6-(3,4-二氯苯氧基）U4]三唑并[4 3 b]嗒畊各基]硫 基}-1，3-苯并嘧唑_2_基)各[2_(嗎福啉冰基）乙基膊 6-{[6-(3,4-一氯笨氧基）[以，々]三唑并[4 3 b]塔畊_3基]硫基卜 1,3-苯并p塞唾-2-胺 -6-{[6-(四氫呋喃_3_基氧基）[u，4]三唑并[4,3 b]嗒畊·>基]硫 基}-1，3-苯并p塞唾-2-胺 -1-(6-{[6-(1Η-啕哚_6_基氧基肌训三唑并[4,3 b]嗒畊_3基]硫 基}-1，3-苯并P塞唑_2_基)_3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基观 _ N_(6-U6-(四氫呋喃-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼_3_基] 硫基}-1，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷羧醯胺 _ N-(6-{[6-(1,3-笨并二氧伍圜烯_5·基氧基）1；1，2,4]三唑并[4,3 b] 145863 -13- 201031670 嗒畊-3-基]硫基}-l，3-苯并嘧唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3,4-二氯苯氧基）[12,4]=。坐并[4,3-b]嗒。井-3-基]硫 基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(lH-W 嗓-6-基氧基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔 _ -3-基]硫 基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三吐并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}_ 1，3-苯并嘧唑-2-基）環丁烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]。荅畊-3-基]硫基}_ 1,3-苯并p塞嗤-2-基）-N2 ,Ν2-二曱基甘胺酿胺 Λ -2-乙氧基-Ν-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]〇答ρ井_3_ 基]硫基}-1，3-苯并違唑-2-基）乙醯胺 -2-(環己基氧基）-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b] p井-3-基]硫基}-l，3-苯并p塞。坐-2-基）乙酿胺 • 6-{[6-(吡啶-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}_ 1，3-苯并p塞唑-2-胺 -6-({6-[3-(三氟曱氧基）苯氧基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊！基} 硫基）-1,3-苯并p塞唾-2-胺 -[3-({3-[(2-胺基-1，3-苯并 p塞嗤-6-基）硫基][1，2,4]三。坐并[4,3-b] 嗒畊-6-基}氧基）苯基]胺基甲酸2-甲基丙-2-基酯 . -N-(M[6-(吡啶-3-基氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊各基]硫 基}-1，3-苯并嘧唑-2-基）環丁烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞唑-2-基）-2-(嗎福啉-4-基）乙醯胺 -N2-環己基-N-(6-{[6-(3-氟基苯氡基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊- 145863 -14- 201031670 3-基]-硫基}-l，3-苯并p塞唾-2-基）甘胺醯胺 -N-(6-{[6-(3-|t 基苯氧基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔 p井-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞嗤-2-基）-N2 -甲基-N2 -[2-(嗎福琳-4-基）乙基]甘胺醯胺 -2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）-N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑 并[4,3-b]-°荅11 井-3-基]硫基}-1，3-苯并p塞'坐-2-基）乙酿胺 -6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1,3-苯并嘧唑-2-胺 -6-{[6-(3-胺基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜1 3-苯并嘧唑-2-胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基卜 1，3-苯并'»塞σ坐-2-基）-N~2~-(四氫-2H-p底喃-4-基）甘胺醯胺 -N-[6-({6-[4-(三氟甲基）苯氧基][1，2,4]三嗤并[4,3-b>荅畊-3-基} 硫基）-1，3-苯并嘧唑-2-基]環丙烷羧醯胺 -1^-[6-({6-[3-(三氟曱氧基）苯氧基][1,2,4]三嗤并[4,3-1)]塔1(1井-3-基}硫基)-1,3-苯并嘧唑-2-基]環丙烷羧醯胺 • - N-[6-({6-[(2-甲基 p比咬-3-基）氧基][1,2,4]三唾并[4,3-b]塔 p井-3-基}硫基)-1，3-苯并嘧唑-2-基]環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔味-3-基]硫 * 基}-1，3-苯并p塞嗤-2-基）環丙烧叛醢胺 . -醋酸2_[(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔啩-3-基] 硫基}-1，3-苯并嘧唑·2-基）胺基]-2-酮基乙酯 -Ν-[6-({6-[(6-曱基峨 D定-3-基）氧基][1，2,4]三唾并[4,3七]。荅 _ -3-基}硫基)-1,3-苯并嘧唑基]環丙烷羧醯胺 -N-[6-({6-[4-(嗎福P林_4_基曱基）苯氧基][1，2,4]三唾并[4,3-b]。荅 145863 -15- 201031670 呼-3-基}硫基）-1,3-苯并p塞唑_2_基]環丙烷羧醯胺 -(3-{[3_({2-[(環丙基幾基）胺基]-1,3-苯并v塞嗤-6-基}硫 基）[1，2,4]二。坐并[4,3-b]嗒畊_6-基]氧基}苯基）胺基曱酸2-甲基 丙-2-基酉旨 -N-(6-{[6-(P比唆_3_基氡基}[1,2,4]三唾并[4,3补荅_ _3基]硫 基}-1，3-苯并嘍唑基）環丙烷羧醯胺 -N-{6-[(6-{3-[(lS，4S)-2-氧-5-氮雙環并[2,2，1]庚-5-基曱基]苯氧 基}-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔_ -3-基）硫基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}環 丙烧叛酿胺 鲁 -N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）曱基]苯氧基}[1，2,4]三唑并[4 3七]嗒 井-3-基）硫基]-1,3-苯并嘍唑_2_基}環丙烷羧醯胺 -N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基似以]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1，3-苯并噻唑-2-基）-N2，N2 -二乙基甘胺醯胺 -N-(6-{[6-(3-氟基苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基}-1,3-苯并嘍唑-2-基）-2-羥基乙醯胺 -2-(4-環丙基六氫吡畊小基）_N_(6_{[6_(3_氟基苯氧基）三 嗤并[4,3-b]塔畊-3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑-2-基）乙醯胺 ® -N-(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3-基]硫 基}-1，3-苯并p塞唾-2-基）-2-(4-乙基六氫p比p井-1-基）乙醢胺 -2-(4-環丙基六氫吡畊-1-基）-义(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1,2,4] 三唑并-[4,3-b]嗒畊-3-基]硫基苯并嘧唑-2-基）乙醯胺 -N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）曱基]苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-3-基）硫基]-1，3-笨并嘧唑-2-基}乙醯胺 -N-{6-[(6-{3-[(二乙胺基）曱基]苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 145863 • 16· 201031670 畊-3-基）硫基]-l，3-苯并嘧唑_2_基卜2_甲氧基乙醯胺 -2-甲氧基_N_{6_[(M3_[(1S，4S) 2氧_5氮雙環并[如]庚題 甲基]-苯氧基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊！基）硫基]-1，3-苯并嘧 。坐-2-基卜乙醯胺 -6-{[6-(裱氧丙烷_3_基氧基）|：1，2,4]三唑并[4,3七]嗒啡_3基】硫 基}-1，3-苯并嘧唑_2-胺 _ 2-(嗎福啉_4_基）_n_(6_{[6_(四氫呋喃；基氧基氾，2 4]三唑并 m [4,3_b]-嗒畊-3-基]硫基H，3-苯并嘧唑_2·基）乙醯胺 _ Ν_(6-{[6-(3,5-二氟苯氧基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊各基]硫 基}-1，3-苯并4唑_2-基)_2_(嗎福啉_4_基）乙醯胺 _ n2’N2_二乙基4(6][6_(四氫呋喃_3·基氧基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒喷各基]硫基η，3_苯并嘍唑么基）甘胺醯胺 -2-(4-乙基六氫吡畊小基）_N (6_{[6 (Eg氫呋喃冬基氧基） [1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊各基]硫基H，3苯并嘧唑么基）乙醯胺 2 (4環丙基六氫吡畊小基）_义(6_{[6 (四氫呋喃基氧基） # [1，2,4]_三°坐并[4,3*荅喷-3-基]硫基}-1，3-苯并P塞嗤_2_基）乙酿胺 -N-(6-U6-(環氧丙烷_3_基氧基）[12,4]三唑并[4,3 b]嗒畊冬基] 硫基}-1，3-苯并噻唑_2_基）環丙烷羧醯胺 2 (4乙基，、氫吡畊小基）n (6_{[6 (環氧丙烷各基氧基） , [I，2,4]一坐并[4,3_b]-D荅畊各基]硫基卜j，3苯并p塞唑_2·基）乙醯胺 _ 2-(4-環丙基六氫吡畊小基）_N_(6_U6_(環氧丙烷冬基氧基） [1’2,4]一全并[4,3-b]嗒畊_3-基]硫基}-1，3-苯并嘍唑_2_基）乙醯胺 以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦驗及有機驗類 之加成鹽。 145863 -17- 201031670 13.-種製備如其他請求項令任一項之式㈣物之方法。 4.種裝備如其他請求項中任一項之式①產物之方法，其 中A表示NH。 種裝備如其他請求項中任一項之式①產物之方法，其 中A表示s。 6’種樂物，其係為如請求項1至12中任一項之式(1)產物， Γ及該式(1)產物與藥學上可接受之礦酸及有機酸類或與 樂學上可接焚之礦驗與有機驗類之加成鹽。 馨 種藥物，其係為如請求項12之式(I)產物，以及該式⑴ 產物與藥學上可接受之礦酸及有機酸類或與藥學上可接 党之礦鹼與有機鹼類之加成趟。 I種醫藥組合物’其含有至少-種如請求項咖中任一 式①產物，或此產物或此產物之前體藥物之藥學上 :接受鹽’作為活性成份，及藥學上可接受之載體、。 .求項㈣中任一項之式(1)產物或此等產 % 於藥物製備上之用途，該藥物係用於抑制 激酶蛋白質MET及其突變形式之活性。 2。:請求項19之用途，其中激酶蛋白質係在細胞培養物 21.Γ求項19或20之用途，其中激酶蛋白質係在哺乳動物 2用種如清未項1至12中任一項之式①產物於藥物製備上之 血二=係用於治療或預防選自下列纪群之疾病： 曰病症、纖維變性病症、"腎小球環間膜,，細胞悔 145863 -18- 201031670 生病症、代謝病症'過敏反應、氣喘、血栓形成、神經 系統疾病、視網膜病、牛皮癖、風濕性關節炎、糖尿 病、肌肉退化及癌症。 23. —種如請求項1至12中任一項之式①產物於藥劑製備上之 用途，該藥劑係用於治療癌症。 24. 如請求項23之用途，其係用於治療固態或液態腫瘤。 25. 如請求項23或24之用途，其係用於治療對細胞毒劑具抗 _ 藥性之癌症。 26. 如請求項23與24中一或多項之用途，其係用於治療原發 性腫瘤及/或轉移，特別是在胃、肝臟、腎臟H腸 或前列腺癌、肺癌（奶〇^與3(1〇、神經膠質母細胞瘤、 甲狀腺、膀胱或乳癌、黑色素瘤、淋巴樣或髓樣造金腫 瘤、肉瘤、腦癌、喉癌、淋巴系統癌、骨癌及胰癌中。 27_種如凊求項1至12之式①產物於藥劑製備上之用途，該 藥劑係用於癌症化學療法。 • 28·:種如請求項1至12之式(I)產物於藥劑製備上之用途，該 藥劑係用於癌症化學療法，單獨或併用。 29.如請求項1至12中任一項之、方私 ’ i式（I)產物，其係作為激酶抑制 劑。 3〇.如請求項1至12中任一項之★ π、方 斗〆k 喝·^式（I)產物，其係作為MET抑制 1· 種新顆工業產物，其将五i 丹係為式Ml、M2、M3及N合成中 間物，其中Rb表示氟原子F，如下文定義： 145863 -19- 201031670
    其中構成W之基團CONR1R2、C02R6及COR7可採取如請求 項1至11中任一項關於式（Γ)與（Γ)產物所定義，當W妾Η時 之W意義。 145863 20- 201031670 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    145863
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