KR20100075644A - 6-아릴/헤테로알킬옥시 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 약물로서의 이들의 적용, 제약 조성물, 및 특히 ｃ-ＭＥＴ 억제제로서의 신규 용도 - Google Patents
6-아릴/헤테로알킬옥시 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 유도체, 이들의 제조 방법, 약물로서의 이들의 적용, 제약 조성물, 및 특히 ｃ-ＭＥＴ 억제제로서의 신규 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 생성물에 관한 것이고, 본 발명은 또한 이들의 임의의 이성질체 형태 또는 염으로서의 상기 생성물에 관한 것이고, 이들은 약물, 특히 c-Met 억제제로서 사용될 수 있다:
<화학식 I>
상기 식 중, R은 H, Hal 또는 알크이고; A는 NH 또는 S이고; R5는 H, 또는 하나 이상의 Hal에 의해 임의로 치환된 알크이고; R6은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; W는 H 또는 COR7이고, 여기서 R7은 시클로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 또는 NR1R2 (R1 및 R2 중 하나는 H 또는 알크이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N과 함께 O, S, N 및 NH 중 하나 이상을 임의로 포함하는 임의로 치환된 시클릭 라디칼을 형성함)이다.
<화학식 I>
상기 식 중, R은 H, Hal 또는 알크이고; A는 NH 또는 S이고; R5는 H, 또는 하나 이상의 Hal에 의해 임의로 치환된 알크이고; R6은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; W는 H 또는 COR7이고, 여기서 R7은 시클로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 또는 NR1R2 (R1 및 R2 중 하나는 H 또는 알크이고, R1 및 R2 중 다른 하나는 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 N과 함께 O, S, N 및 NH 중 하나 이상을 임의로 포함하는 임의로 치환된 시클릭 라디칼을 형성함)이다.
Description
본 발명은 6-아릴/헤테로알킬옥시 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 신규 유도체, 이들의 제조 방법, 얻어진 신규 중간체, 의약품으로서의 이들의 적용, 이들을 함유한 제약 조성물, 및 6-아릴/헤테로알킬옥시 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 상기 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 단백질, 특히 키나제의 활성 조절을 통해 항암 활성을 나타내는 6-아릴/헤테로알킬옥시 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 신규 유도체에 관한 것이다.
지금까지, 화학요법에서 사용된 대부분의 시판 화합물은 세포독성이며, 부작용 및 환자에 의한 내성의 중요한 문제점을 갖고 있다. 이러한 영향은, 사용된 의약품이 건강한 세포를 제외한 암성 세포에만 선택적으로 작용하는 경우에 한하여 제한될 수 있다. 따라서, 화학요법의 바람직하지 않은 영향을 제한하기 위한 한가지 해법은 대사 경로 또는 이들 경로의 구성 요소 (암성 세포에서는 우세적으로 발현되고, 건강한 세포에서는 거의 발현되지 않거나 전혀 발현되지 않을 것임)에 작용하는 의약품을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다. 단백질 키나제는 특정 단백질 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실기의 인산화를 촉매화하는 효소 족이다. 이러한 인산화는 단백질 기능을 광범위하게 변형시킬 수 있으며; 따라서 단백질 키나제는 특히 대사, 세포 증식, 부착 및 세포 운동, 세포 분화 또는 세포 생존을 비롯한 매우 다양한 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 하며, 특정 단백질 키나제는 세포 주기 사건의 개시, 전개 및 달성에 있어서 중추적인 역할을 한다.
단백질 키나제의 활성이 관련된 다양한 세포 기능 중에서, 특정 과정은 특정 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적을 나타낸다. 일례로서, 단백질 키나제가 필수적인 역할을 할 수 있는 혈관신생 및 세포 주기의 제어, 및 또한 세포 증식의 제어를 특히 언급할 수 있다. 이러한 과정은 특히 고형 종양의 성장 및 또한 다른 질환에 필수적이다: 특히, 상기 키나제의 억제제인 분자는 암에서 관찰되는 것과 같은 바람직하지 않은 세포 증식을 제한할 수 있으며, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 신경세포성 아폽토시스의 예방, 조절 또는 치료에서 한 부분을 수행할 수 있다.
본 발명은 단백질 키나제에 대해 억제 효과를 부여하는 신규 유도체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 생성물은 특히 단백질 키나제의 억제에 의해 조절될 수 있는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 특히 키나제의 활성 조절을 통해 항암 활성을 나타낸다. 활성의 조절이 요구되는 키나제 중 MET 및 RON, 및 또한 MET 및 RON 단백질의 돌연변이체가 바람직하다.
본 발명은 또한 인간 치료용 의약품의 제조를 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제에 대해 작용함으로써 항암 활성을 갖는 조성물을 제안하는 것이다. 활성의 조절이 요구되는 키나제 중 MET 및 RON이 바람직하다.
이에 따라, 하기 제시되는 약리 부분에서, 본 출원의 생성물이 특히 MET 및 RON의 자가인산화 활성, 및 그의 성장이 MET 및 RON 또는 이들의 돌연변이체 형태에 의존적인 세포의 증식을 억제한다는 것이 생화학적 시험 및 세포주 상에서 나타난다.
MET 또는 간세포 성장 인자 수용체는 특히 상피 및 내피 세포에 의해 발현되는, 티로신 키나제 활성을 갖는 수용체이다. 간세포 성장 인자인 HGF는 MET-특이적인 리간드로서 기재되어 있다. HGF는 중간엽 세포에 의해 분비되고, 수용체 MET를 활성화시키고, 이를 동성이량체화시킨다. 결과적으로, 상기 수용체는 촉매 도메인 티로신 Y1230, Y1234 및 Y1235 상에서 자가인산화된다.
HGF에 의한 MET의 자극은 증식, 스캐터링 (또는 분산) 및 세포 운동, 및 아폽토시스, 침윤 및 혈관신생에 대한 내성을 유도한다.
MET 및 HGF는 둘다 다수의 인간 종양 및 매우 다양한 암에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 또한, MET는 위 종양 및 교아세포종에서 증폭되는 것으로 밝혀졌다. 또한, MET 유전자의 여러 점 돌연변이는 종양, 특히 키나제 도메인 및 또한 막근접 도메인 및 SEMA 도메인에서 기재되어 있다. 과발현, 증폭 또는 돌연변이는 수용체의 구조적 활성화 및 그의 기능의 탈조절을 야기한다.
RON (recepteur d'origine nantais)은 MET 원종양 유전자 족의 구성원인, 티로신 키나제 활성을 갖는 수용체이다. C-MET 및 RON은 인간에 존재하는 MET 족의 유일한 구성원이고, 이들의 세포외 부분에 SEMA 도메인을 보유한 유일한 수용체 티로신 키나제이다. 단백질 RON은 다양한 세포 유형에서 편재 발현되지만, 주로 상피 기원의 세포에서 발현된다.
RON의 리간드는 간세포 성장 인자-유사 단백질 (HGFL)이고, 또한 대식세포-자극 단백질 (MSP)의 명칭으로 공지되어 있다. MSP는 간세포에 의해 비활성 형태로 주로 생성된다. MSP가 그의 수용체에 부착되면, MSP는 촉매 도메인의 2개의 티로신 (Y1238 및 Y1239) 및 C-말단 부분의 2개의 티로신 (Y1353 및 Y1360)의 자가인산화에 의해 RON을 활성화시킨다. RON의 활성화는 일군의 다면적 효과, 예를 들어 증식, 관상 형태형성, 혈관신생, 세포 운동, 침윤, 및 아폽토시스 및 아노이키스에 대한 내성을 유도한다.
RON 및 그의 돌연변이의 과발현은 종양생성 및 전이 형성에서 잠재적 역할을 수행하는 것으로 여겨진다. 수용체 및 선택적 전사체의 과발현은 둘다 유방암, 결장암 및 난소암에서 확인된 바 있다. RON 및 MSP는 둘다 비-소-세포 폐암 및 췌장암에서 과발현된다.
본 발명은 또한 항증식성 및 항전이성 치료, 특히 종양학에서 사용될 수 있는, 단백질 키나제 MET 및 RON, 및 이들의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항혈관신생 치료, 특히 종양학에서 사용될 수 있는, 단백질 키나제 MET 및 RON, 및 이들의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식 중,
R은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A는 NH 또는 S를 나타내고;
R5는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W는 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7은
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4, CONR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- 히드록실, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4, CONR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소 원자, 시클로알킬, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, (헤테로시클로알킬)알킬, (페닐)알킬, (헤테로아릴)알킬, -CO-헤테로시클로알킬, -CO-페닐, -CO-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 라디칼에서의 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
- R6은 1개 이상의 할로겐 원자를 보유하고;
- R6이 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, R5가 수소를 나타내는 경우, R6이 나타내는 헤테로아릴은 모노시클릭이고;
- R7은 메톡시 라디칼을 나타내지 않는 것으로 이해된다.
이에 따라, 본 발명은
R이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
-시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, (헤테로시클로알킬)알킬, (페닐)알킬, (헤테로아릴)알킬, -CO-헤테로시클로알킬, -CO-페닐, -CO-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 여기서 상기 마지막에 언급된 라디칼에서의 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
- R6이 하나 이상의 할로겐 원자를 보유하고;
- R6이 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, R5가 수소를 나타내는 경우, R6이 나타내는 헤테로아릴이 모노시클릭이고;
- R7이 메톡시 라디칼을 나타내지 않는 것으로 이해되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
R이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, (헤테로시클로알킬)알킬, (페닐)알킬, (헤테로아릴)알킬, -CO-헤테로시클로알킬, -CO-페닐, -CO-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 라디칼에서의 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
- R6이 1개 이상의 할로겐 원자를 보유하고;
- R6이 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, R5가 수소를 나타내는 경우, R6이 나타내는 헤테로아릴이 모노시클릭이고;
- R7이 메톡시 라디칼을 나타내지 않는 것으로 이해되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
R이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- NR3R4로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 및 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 NH으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 페닐알킬 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 헤테로시클로알킬, 페닐, 페닐알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
R이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 알킬 또는 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이 시클로알킬 라디칼 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 라디칼로부터 선택된 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 라디칼로부터 선택된 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (여기서, 상기 페닐 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
치환기 Ra, X 및 W가 다른 청구항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식 중,
R은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
A는 NH 또는 S를 나타내고;
R5는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W는 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7은
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, (헤테로시클로알킬)알킬, (페닐)알킬, (헤테로아릴)알킬, -CO-헤테로시클로알킬, -CO-페닐, -CO-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 라디칼에서의 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
- R6은 하나 이상의 할로겐 원자를 보유하고;
- R6이 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, R5가 수소를 나타내는 경우, R6이 나타내는 헤테로아릴은 모노시클릭이고;
- R7은 메톡시 라디칼을 나타내지 않는 것으로 이해된다.
본 발명은
R이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 치환된 라디칼 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- NR3R4로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 NH으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 및 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 페닐알킬 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 헤테로시클로알킬, 페닐, 페닐알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은
R이 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 알킬 또는 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이 시클로알킬 라디칼 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 라디칼로부터 선택된 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 라디칼로부터 선택된 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (여기서, 상기 페닐 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은
R이 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸 라디칼을 나타내고;
R6이 할로겐 원자 및 알킬 라디칼 (그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (NR3R4로 임의로 치환됨);
- 알콕시 라디칼 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 알킬 라디칼 (라디칼 히드록실; 알콕시; 페닐 상에서 임의로 치환된 페닐알콕시; 시클로알킬알콕시; CONR3R4; 및 피롤릴, 피리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 아제파닐 라디칼 (상기 라디칼은 그 자체가 탄소 또는 질소 원자 상에서 라디칼 옥소 =O, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬 또는 페닐알킬 (임의로 치환된 페닐을 가짐)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타냄)
를 나타내고;
- NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (그 자체가 임의로 치환된 페닐 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 라디칼 (이들 라디칼은 이들 자체가 탄소 또는 질소 원자 상에서 라디칼 옥소 =O, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬 또는 페닐알킬 (임의로 치환된 페닐을 가짐)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
상기 정의된 페닐 라디칼이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, NH2, NH알크, N(알크)2 및 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은
R이 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸 라디칼을 나타내고;
R6이 할로겐 원자 및 알킬 라디칼 (그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이 시클로알킬 라디칼 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 알킬 라디칼 (피롤릴, 피리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 아제파닐 라디칼 (이들 라디칼은 이들 자체가 탄소 또는 질소 원자 상에서 라디칼 옥소 =O, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬 또는 페닐알킬 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐을 가짐)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)을 나타냄)를 나타내는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 Ia에 해당하는, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
상기 식 중, R, A, R6 및 W는 상기 나타낸 정의 중 어느 하나를 갖는다.
따라서, 화학식 Ia의 생성물은 R5가 메틸 라디칼을 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 해당한다.
본 발명은 하기 화학식 Ib에 해당하는, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다:
<화학식 Ib>
상기 식 중, R, A 및 W는 상기 나타낸 정의 중 어느 하나를 갖고, X1, X2 및 X3은 동일하거나 상이할 수 있고, 이 중 하나는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 2개는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 및 상기 정의된 바와 같은 R6의 임의의 치환기로부터 선택된다.
따라서, 화학식 Ib의 생성물은 R5가 메틸을 나타내고 R6이 상기 정의된 바와 같은 X1, X2 및 X3을 보유한 페닐 라디칼을 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 해당한다.
따라서, 화학식 Ib의 생성물에서, X1, X2 및 X3은 동일하거나 상이할 수 있고, 이 중 하나는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 2개는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 및 R6이 나타낼 수 있는 상기 정의된 바와 같은 페닐 라디칼의 임의의 치환기, 및 특히 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, NR3R4는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 특히 R, A 및 W가 상기 나타낸 정의 중 어느 하나를 갖고, X1, X2 및 X3이 동일하거나 상이할 수 있고, 이 중 하나가 할로겐 원자를 나타내고, 다른 2개가 동일하거나 상이하고, 수소 원자 및 할로겐 원자로부터 선택되는, 상기 정의된 화학식 Ib에 해당하는, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
화학식 I의 생성물 및 하기 본원에서:
- 용어 알킬 라디칼은 선형 및 특별한 경우 분지된 다음의 라디칼: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 라디칼, 및 또한 이들의 선형 또는 분지된 위치이성질체를 나타내고: 상기 목록으로부터의, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼, 및 보다 구체적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼이 바람직하고;
- 용어 알콕시 라디칼은 선형 및 특별한 경우 분지된 다음의 라디칼: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 라디칼, 및 또한 이들의 선형 또는 분지된 위치 이성질체를 나타내고: 상기 목록으로부터의 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알콕시 라디칼이 바람직하고;
- 용어 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 및 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소 원자를 나타내고;
- 용어 시클로알킬 라디칼은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 이에 따라 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼, 및 가장 구체적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타내고;
- 이에 따라, 용어 헤테로시클로알킬 라디칼은, 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 헤테로원자에 의해 개재된, 3 내지 10개의 고리원을 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고: 예를 들어, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리딜, 아제티딜, 아제파닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 헥사히드로피란, 옥소디히드로피리다지닐 라디칼 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨)을 언급할 수 있고
(상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 라디칼은 특히 상기 또는 하기에 정의된 바와 같이 그 자체가 임의로 치환된, 모르폴리닐, 아제파닐, 피페리딜, 피롤리디닐 및 피페라지닐 라디칼을 나타냄);
- 용어 아릴 및 헤테로아릴은 최대 12개의 고리원 (고리원 -C(O)를 임의로 함유할 수 있음)을 함유한, 각각 카르보시클릭 및 헤테로시클릭의 모노시클릭 또는 바이시클릭인 불포화 또는 부분 불포화 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 N과 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 필요한 경우, 임의로 치환되고;
- 이에 따라, 용어 아릴 라디칼은 6 내지 12개의 고리원을 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인데닐, 플루오레닐 및 안트라세닐 라디칼, 보다 구체적으로 페닐 및 나프틸 라디칼, 및 보다 더욱 구체적으로 페닐 라디칼을 나타내고 (예를 들어 테트랄론 라디칼은 고리원 -C(O)를 함유한 카르보시클릭 라디칼임에 주목할 수 있음);
- 이에 따라, 용어 헤테로아릴 라디칼은 5 내지 12개의 고리원을 함유한 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼: 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어 티에닐 라디칼, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 3-푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 예컨대 3- 또는 4-이속사졸릴, 푸라자닐, 테트라졸릴 (유리 또는 염화됨)(이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨), 특히 보다 구체적으로 티에닐 라디칼, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리다지닐 (이들 라디칼은 임의로 치환됨); 바이시클릭 헤테로아릴 라디칼, 예를 들어 벤조티에닐 라디칼, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 퀴놀론, 테트랄론, 아다멘틸, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 디히드로벤조푸란, 에틸렌디옥시페닐, 티안트레닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 티에노피라졸릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로시클로펜타피라졸릴, 디히드로푸로피라졸릴, 테트라히드로피롤로피라졸릴, 옥소테트라히드로피롤로피라졸릴, 테트라히드로피라노피라졸릴, 테트라히드로피리디노피라졸릴 또는 옥소디히드로피리디노-피라졸릴 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨)을 나타낸다.
모노시클릭 헤테로아릴 라디칼의 예로서, 보다 구체적으로 상기 나타낸 바와 같이 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴 또는 피라졸릴 라디칼을 언급할 수 있다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼 또는 라디칼들은 당업자에 의해 공지된 다양한 기로 염화되거나 에스테르화될 수 있다.
입체이성질체 현상은, 그의 넓은 의미에서, 동일한 구조 화학식을 갖지만 그의 다양한 기가 공간에서 상이하게 배열된 화합물의 이성질체 현상으로, 예컨대 특히 치환기가 축 또는 수평 위치로 존재할 수 있는 일치환된 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 다양한 가능한 회전 형태에서 정의될 수 있는 것으로 생각할 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상에서 고정된 치환기의 다양한 공간적 배열로 인하여 또다른 유형의 입체이성질체 현상이 존재하며, 이것은 종종 기하 이성질체 현상 또는 시스-트랜스 이성질체 현상으로 알려져 있다. 용어 입체이성질체는 본 출원에서 그의 가장 넓은 의미로 사용되고, 따라서 상기에 나타낸 화합물 세트와 관련이 있다.
본 발명은 특히 A가 NH를 나타내고, 다른 치환기 R, R5, R6 및 W가 상기 또는 하기의 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 A가 S를 나타내고, 다른 치환기 R, R5, R6 및 W가 상기 또는 하기의 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 더 구체적으로
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[3-(디메틸아미노)프로필]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-피페리딘-1-일프로필)우레아
- 1-{3-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일]프로필}-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- 1-(3-아제판-1-일프로필)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페리딘-1-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아
- 1-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-히드록시에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-히드록시에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
에 해당하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 또는 제약상 허용되는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 A가 NH를 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 A가 S를 나타내는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 생성물은 통상의 유기 화학 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 하기 제시되는 반응식 1 및 2는 화학식 I의 생성물의 제조에 사용되는 방법을 예시한다. 이와 관련하여, 이것은 청구된 화합물의 제조 방법과 관련하여 본 발명의 범주의 한계를 구성하지는 않는다.
이에 따라, 본 발명에 따른 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 특히 하기에 제시되는 반응식 1 및 2에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이에 따라 본 발명은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 1에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법에 관한 것이다.
이에 따라 본 발명은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 2에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법에 관한 것이다.
<반응식 1>
화학식 1a, 1b 및 1c의 벤즈이미다졸 유도체의 합성
상기 반응식 1에서, 치환기 R, R5, R6, R7, R1 및 R2는 화학식 I의 생성물에 대해 상기 제시된 의미를 갖고, CO2R8은 당업자에 의해 공지된 것들로부터 선택된 아민 보호기를 나타내고, 예를 들어 R8은 알킬 또는 아릴 라디칼, 및 특히 페닐을 나타낸다.
상기 반응식 1에서, 화학식 1a, 1b 및 1c의 벤즈이미다졸은 4-아미노-3-니트로페놀의 유도체 A로부터 또는 별법으로 4-플루오로-1,2-디니트로벤젠의 유도체 E로부터 또는 별법으로 4-플루오로-1,2-니트로아닐린의 유도체 G로부터 제조할 수 있다.
<화학식 B>
상기 정의된 바와 같은 R, R5 및 R6을 갖는 상기 화합물 B는 4-아미노-3-니트로페놀의 유도체 A로부터, 예를 들어,
- 예를 들어 문헌 [K. J. HODGETTS (Tetrahedron 2005, 61 (28), 6860-6870)]에 기재된 조건에서, 트리페닐포스핀 및 비스(1-메틸에틸) (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트의 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 화학식 Y 또는 Y'의 알콜 (R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)과의 반응에 의해
- N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 및 약 20℃의 온도에서 화학식 Z의 할로겐화물 (R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)과의 반응에 의해
수득할 수 있다.
<화학식 Y>
<화학식 X>
상기 화학식 Y의 알콜은 상기 화학식 X의 케톤으로부터, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 알루미늄 리튬 히드리드에 의한 환원에 의해 수득할 수 있다.
<화학식 Z>
상기 화학식 Z의 할로겐화물은 화학식 Y의 알콜로부터, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
<화학식 Y'>
상기 화학식 Y'의 알콜은 화학식 X'의 알데히드로부터, 예를 들어 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 플루오르화세슘의 존재하에 및 약 20℃의 온도에서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
<화합물 F>
상기 화합물 F는 4-플루오로-1,2-디니트로벤젠의 유도체 E로부터, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 화학식 Y 또는 Y'의 알콜과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
<화합물 H>
상기 화합물 H는 4-플루오로-1,2-니트로아닐린의 유도체 G로부터, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 화학식 Y 또는 Y'의 알콜과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
<화합물 C>
상기 정의된 바와 같은 R, R5 및 R6을 갖는 상기 디아민 C는, 예를 들어 수소 및 산화백금의 존재하에 에탄올과 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 유도체 B 또는 별법으로 F 또는 별법으로 H의 환원에 의해 수득할 수 있다.
<화합물 D>
보다 구체적으로, 상기 정의된 바와 같은 R, R5, R6 및 R8을 갖는 상기 카르바메이트 D는, 특히 특허 WO03028721A2에 기재된 바와 같이, 그러나 아세트산의 존재하에 및 메탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 약 80℃의 온도에서 화학식 C의 디아민 및 화학식 I의 유사-티오우레아로부터 제조할 수 있다.
<화학식 1a>
보다 구체적으로, 상기 화학식 1a의 벤즈이미다졸은, 예를 들어 1-메틸-피롤리딘-2-온과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 D의 카르바메이트와 화학식 J의 아민 NHR1R2 (R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 약 120℃의 온도에서 마이크로파 하의 밀봉된 튜브에서 수행할 수 있다.
<화학식 1b>
보다 구체적으로, 상기 화학식 1b의 2-아미노 벤즈이미다졸은, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 화학식 D의 카르바메이트를, 예를 들어, 수산화칼륨을 사용하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
<화학식 1c>
보다 구체적으로, 상기 화학식 1c의 벤즈이미다졸은, 예를 들어:
- 예를 들어 피리딘과 같은 용매의 존재하에 약 20℃의 온도에서 화학식 1b의 2-아미노벤즈이미다졸과 화학식 K'의 산 클로라이드와의 반응에 의해,
- 예를 들어 문헌 [D.D. DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052)]에 기재된 조건에서 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재하에 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 약 40℃의 온도에서 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일과 화학식 K의 산의 커플링에 의해
수득할 수 있다.
<반응식 2>
화학식 2a, 2b 및 2c의 벤조티아졸 유도체의 합성
상기 반응식 2에서, 치환기 R, R5, R6, R7, R1 및 R2는 화학식 I의 생성물에 대해 상기 제시된 의미를 갖고, CO2R8은 상기 나타낸 바와 같은 아민 보호기를 나타낸다.
상기 반응식 2에서, 화학식 2a, 2b 및 2c의 벤조티아졸은 특허 WO2007/036630A1에서 기재된 바와 같이 제조된 화학식 P의 2-아미노벤조티아졸 유도체로부터 또는 화학식 L의 1-플루오로-4-니트로벤젠 유도체로부터 제조할 수 있다.
<화학식 M>
상기 화학식 M의 화합물은 화학식 L의 화합물로부터, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 화학식 Y 또는 Y'의 알콜과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
<화학식 N>
상기 화학식 N의 아닐린 (R, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)은, 예를 들어 수소 및 산화백금의 존재하에 에탄올과 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 유도체 M의 환원에 의해 수득할 수 있다.
<화학식 Q>
상기 화학식 Q의 2-아미노벤조티아졸-6-올은, 예를 들어 특허 WO2007/036630A1에 기재된 바와 같이, 아세트산 중 수성 브롬화수소산 용액을 사용하는 화학식 P의 화합물의 탈알킬화에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 2b>
보다 구체적으로 상기 화학식 2b의 2-아미노벤조티아졸은, 예를 들어, 화학식 Q의 2-아미노벤조티아졸-6-올과,
- 예를 들어 문헌 [K. J. HODGETTS, (Tetrahedron 2005, 61 (28), 6860-6870)]에 기재된 조건하에 트리페닐포스판 및 비스(1-메틸에틸) (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트의 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 약 20℃의 온도에서 화학식 Y 또는 Y'의 알콜 (R5 및 R6은 상기 기재된 바와 같음)과의 반응에 의해,
- N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 약 20℃의 온도에서 화학식 Z의 할로겐화물 (R5 및 R6은 상기 기재된 바와 같음)과의 반응에 의해
제조할 수 있다.
상기 화학식 2b의 2-아미노벤조티아졸은 또한, 예를 들어, 아세트산의 존재하에 약 20℃의 온도에서 화학식 N의 아닐린과 칼륨 티오시아네이트 및 이브롬과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
<화학식 O>
보다 구체적으로, 상기 카르바메이트 O (R, R5, R6 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)는, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 약 20℃의 온도에서 화학식 2b의 2-아미노벤조티아졸과 화학식 R의 클로로카르보네이트와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
<화학식 2a>
보다 구체적으로, 상기 화학식 2a의 벤조티아졸은, 예를 들어, 1-메틸-피롤리딘-2-온과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 화학식 O의 카르바메이트와 화학식 J의 아민 NHR1R2 (R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어, 약 120℃의 온도에서 마이크로파 하의 밀봉 튜브에서 수행할 수 있다.
<화학식 2c>
상기 화학식 2c의 벤조티아졸은, 예를 들어 화학식 2b의 2-아미노 벤조티아졸과,
- 예를 들어 피리딘과 같은 용매의 존재하에 약 20℃의 온도에서 화학식 K'의 산 클로라이드와의 반응에 의해
- 예를 들어 문헌 [D.D. DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052)]에 기재된 조건하에, 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재하에 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 약 40℃의 온도에서 화학식 K의 산과의 커플링에 의해
수득할 수 있다
<반응식 3>
화학식 2d의 유도체의 합성
화학식 2d의 카르바메이트는, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 약 65℃의 온도에서 화학식 S의 알콜과, 화학식 D의 벤즈이미다졸 또는 별법으로 화학식 O의 벤조티아졸과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
화학식 A, E, G, I, J, K, L, P, R, S, X 및 X'의 출발 생성물 중, 일부는 공지되어 있고, 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 예를 들어 시판 생성물로부터 당업자에 의해 공지된 통상의 방법에 따라 수득할 수도 있다.
당업자는 상기 기재된 본 발명에 따른 방법을 적용하기 위해서, 아미노, 카르복실 및 알콜 관능기의 보호기를 도입하여 부반응을 피하는 것이 필요할 수 있음을 인지할 것이다.
반응성 관능기 보호의 예의 하기 비-제한적인 목록이 언급될 수 있다:
- 히드록실 기는, 예를 들어 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸에 의해 보호될 수 있고,
- 아미노기는, 예를 들어 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, BOC, 벤질옥시카르보닐, 프탈이미도 라디칼, 또는 펩티드 화학에 공지된 다른 라디칼에 의해 보호될 수 있다.
산 관능기는, 예를 들어 용이하게 절단가능한 에스테르, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸 에스테르 또는 펩티드 화학에 공지된 에스테르와 함께 형성된 에스테르 형태로 보호될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기의 목록은 당업자에 의해 공지된 매뉴얼 및 예를 들어 특허 BF 2 499 995에서 발견될 것이다.
바람직한 경우 및 필요한 경우, 상기에 나타낸 방법에 의해 수득된 중간체 또는 화학식 I의 생성물은, 다른 중간체 또는 화학식 I의 다른 생성물을 수득하기 위해서, 당업자에 의해 공지된 하나 이상의 전환 반응, 예를 들어
a) 산 관능기의 에스테르화 반응,
b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화 반응,
c) 유리 또는 에스테르화된 카르복실 관능기의 알콜 관능기로의 환원 반응,
d) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환 반응, 또는 별법으로 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환 반응,
e) 보호된 반응성 관능기에 의해 수반될 수 있는 보호기의 제거 반응,
f) 무기산 또는 유기산 또는 염기에 의해 상응하는 염을 수득하는 염화 반응,
g) 라세미 형태의 분할 생성물로의 분할 반응
에 적용시킬 수 있으며, 이에 따라 수득된 상기 화학식 I의 생성물이 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다는 점에 주목할 수 있다.
반응 a) 내지 g)는 당업자에 의해 공지된 통상적인 조건, 예를 들어 하기에 나타낸 조건하에 수행될 수 있다.
a) 상기 기재된 생성물은, 바람직한 경우, 존재하는 경우의 카르복실 관능기 상에서 당업자에 의해 공지된 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응에 적용시킬 수 있다.
b) 상기 기재된 생성물의 에스테르 관능기의 산 관능기로의 임의의 전환은, 바람직한 경우, 당업자에 의해 공지된 통상적인 조건하에, 특히, 예를 들어 알콜성 매질, 예컨대 메탄올 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에 의한, 또는 염산 또는 황산에 의한 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 수행될 수 있다.
비누화 반응은 당업자에 의해 공지된 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
c) 상기 기재된 생성물의 임의의 유리 또는 에스테르화된 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에 의해 공지된 방법으로 알콜 관능기로 환원될 수 있다: 임의의 에스테르화된 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에 의해 공지된 방법에 의해서, 및 특히 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸 에테르 중에서 리튬 알루미늄 히드리드에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.
상기 기재된 생성물의 임의의 유리 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 특히 수소화붕소에 의해 알콜 관능기로 환원될 수 있다.
d) 상기 기재된 생성물의 특히 메톡시와 같은 임의의 알콕시 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에 의해 공지된 통상적인 조건하에, 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 삼브롬화붕소에 의해, 또는 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드에 의해, 또는 환류하에 물 또는 트리플루오로아세트산 중 브롬화수소산 또는 염산에 의해 히드록실 관능기로 전환될 수 있다.
e) 보호기, 예를 들어 상기에 나타낸 보호기의 제거는 당업자에 의해 공지된 통상적인 조건하에, 특히 산, 예컨대 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행되는 산 가수분해에 의해, 또는 별법으로 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다.
프탈이미도기는 히드라진에 의해 제거될 수 있다.
f) 상기 기재된 생성물은, 필요한 경우, 예를 들어 당업자에 의해 공지된 통상적인 방법에 따라 무기산 또는 유기산에 의한 또는 무기염기 또는 유기염기에 의한 염화 반응에 적용시킬 수 있다: 상기 염화 반응은 알콜, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 예를 들어 염산의 존재하에, 또는 별법으로 타르타르산, 시트르산 또는 메탄술폰산의 존재하에 수행될 수 있다.
g) 상기 기재된 생성물의 임의의 광학 활성 형태는 당업자에 의해 공지된 통상적인 방법에 따라 라세미체 분할에 의해 또는 정제용 키랄-상 HPLC에 의한 분리에 의해 제조될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 그의 산과의 부가염은, 특히 상기에 언급된 바와 같은 그의 키나제-억제 특성으로 인해 흥미로운 약리 특성을 나타낸다.
본 발명의 생성물은 특히 종양 요법에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 생성물은 또한 현재 사용되는 항종양제의 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
이러한 특성은 치료법에서의 그의 적용을 입증하며, 본 발명은, 특히 의약품으로서의 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 또는 제약상 허용되는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 더 구체적으로 특히 의약품으로서의,
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
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- 1-{6-[(1R*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아
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- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-피페리딘-1-일프로필)우레아
- 1-{3-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일]프로필}-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- 1-(3-아제판-1-일프로필)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페리딘-1-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아
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- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
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- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-히드록시에틸)우레아
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- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
에 해당하는 상기 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 또는 제약상 허용되는 무기염기 및 유기염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 적절한 경우 제약상 허용되는 지지체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 의약품을 함유한 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 상기 제약 조성물은 또한 적절한 경우에 다른 항유사분열성 의약품, 예컨대 특히 탁솔, 시스플라틴, DNA 인터칼레이팅제 등을 기초로 하는 의약품의 활성 성분을 함유할 수 있다.
상기 제약 조성물은 구강 경로에 의해, 비경구 경로에 의해, 또는 피부 및 점막에 국부 도포로 국소적으로, 또는 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 조성물은 고형 또는 액상일 수 있으며, 인간 의약에서 통상 사용되는 모든 제약 형태, 예를 들어 단순 정제 또는 코팅정, 환제, 로젠지제, 캡슐제, 점적제, 과립제, 주사용 제제, 연고제, 크림제 또는 겔제로 존재할 수 있으며; 이들은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이들 제약 조성물에서 통상 사용되는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비-수성 비히클, 동물 또는 식물 기원의 지방, 파라핀성 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 보존제와 함께 상기 제약 형태 내로 혼입될 수 있다.
사용되는 생성물, 치료할 대상체 및 해당하는 장애에 따라 달라지는 통상적인 용량은, 예를 들어 성인에서 1일 0.05 내지 5 g, 또는 바람직하게는 1일 0.1 내지 2 g일 수 있다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제 활성 억제용 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 교란(disturbance)을 특징으로 하는 질환 치료용 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도에 관한 것이다.
상기 의약품은 특히 포유동물에서의 질환의 치료 또는 예방을 위한 것으로 의도될 수 있다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제가 단백질-티로신 키나제인 상기 정의된 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 단백질-티로신 키나제가 MET 및 RON 또는 이들의 돌연변이체 형태인 상기 정의된 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제가 세포 배양물 내에 존재하는 것인 상기 정의된 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제가 포유동물 내에 존재하는 것인 상기 정의된 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 제어되지 않는 증식과 관련된 질환 예방용 또는 치료용 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, "혈관사이" 세포 증식 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막증, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행증 및 암의 군으로부터 선택된 질환 치료용 또는 예방용 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 가장 구체적으로 종양학에서의 질환 치료용 또는 예방용, 및 특히 암 치료용 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도에 관한 것이다.
상기 암 중에서, 고형 또는 액상 종양의 치료 및 세포독성제에 내성이 있는 암의 치료가 중요하다.
특히, 본 발명의 상기 언급된 생성물은 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 및 전립선암, 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교아세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암에 있어서, 흑색종에 있어서, 림프양 또는 골수양 조혈 종양에 있어서, 육종에 있어서, 뇌암, 후두암 또는 림프계암, 골암 및 췌장암에 있어서 원발성 종양 및/또는 전이의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 암 화학요법용 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도에 관한 것이다.
상기 암 화학요법용 의약품은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
본 출원의 생성물은 특히 단독으로, 또는 화합요법 또는 방사선요법과 조합으로, 또는 다르게는 예를 들어 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 암 화학요법을 위한 다른 의약품의 활성 성분을 추가로 함유한 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 치료제는 통상 사용되는 항종양제일 수 있다.
단백질 키나제의 공지된 억제제의 예로서, 특히 부티로락톤, 플라보피리돌, 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린, 올로무신, 글리벡(Glivec) 및 이레사(Iressa)가 언급될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 또한 항증식제와 조합으로 유리하게 사용될 수 있다: 상기 항증식제의 예로서, 이 목록에 제한되지 않지만, 아로마타제 억제제, 항에스트로겐제, 토포아이소머라제 억제제, 미세소관에 작용하는 제제, 알킬화제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물 대사억제제, 백금 화합물, 프로테아좀 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC), 및 특히 HDAC6 억제제, 단백질 키나제의 활성을 감소시키는 화합물, 및 또한 항혈관신생 화합물, 고나도렐린 효능제, 항안드로겐제가 언급될 수 있다.
화학식 I의 생성물인 하기 실시예의 화합물은 본 발명을 예시하지만, 이를 제한하지 않는다.
실험 부분
본 발명의 화합물의 명명은 소프트웨어 ACDLABS 버젼 10.0 및 ACD 명칭 버젼 11을 사용하여 수행하였다.
마이크로파 오븐이 사용되었다: 바이오티지(Biotage), 이니티에이터(Initiator) EXP-EU, 300W max, 2450 MHz
스템형(Stem-type) 병렬 합성 반응기 (25 스테이션)
400 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼 및 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼은 303 K의 온도에서 2.5 ppm에 대해 참조된 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서 화학적 이동 (ppm 단위의 δ)을 갖는 브루커 애반스(BRUKER AVANCE) DRX-400 또는 브루커 애반스 DPX-300 분광계 상에서 기록하였다.
질량 스펙트럼은 하기 분석에 의해 얻어졌다:
- LC-MS-DAD-ELSD (MS=워터스 ZQ(Waters ZQ))
- LC-MS-DAD-ELSD (MS=플랫폼 II 워터스 마이크로매스(Platform II Waters Micromass))
- UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=콰트로 프리미어 XE 워터스(Quattro Premier XE Waters))
고려된 DAD 파장 λ = 210-400 nm
ELSD: 세데레(Sedere) SEDEX 85; 분무 온도 = 35℃; 분무 압력 = 3.7 bar
키랄 분리는 키라셀 OJ 유형(Chiracel OJ type), 키랄팩(Chiralpak)의 고정상 상에서 프로크롬(Prochrom) 2 기술에 의해 수행하였다.
융점은 쾨플러(Koefler) 또는 뷔히(Buechi) 벤치 상에서 측정하였다.
실시예 1
1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 다음과 같이 제조할 수 있다:
1-메틸피롤리딘-2-온 3 cm3 중 메틸 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 250 mg 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 178 mg의 용액을 마이크로파 반응기에 넣었다. 상기 반응기를 밀폐시킨 후에, 이것을 마이크로파 공동에 125℃에서 25 분 동안 넣었다. 이어서, 반응 혼합물을 85℃의 조 온도로 감압하에 (0.2 kPa) 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 물 30 cm3에 녹인 다음, 에틸 아세테이트 180 cm3으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물 30 cm3으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 (2 kPa) 증발시켰다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 90/10)]에 의해 정제한 후에, 얻어진 생성물을 디에틸 옥시드 20 cm3에서 고체화시키고, 여과하고, 디에틸 옥시드 3 cm3으로 3회 세척하고, 수산화칼륨의 존재하에 감압하에 건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 241 mg을 핑크색 분말의 형태로 수득하였다:
b) 메틸 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트를 다음과 같이 제조할 수 있다:
디메틸 [(Z)-(메틸술파닐)메틸릴리덴]비스카르바메이트 728 mg을 메탄올 60 cm3 및 빙초산 212 mg의 혼합물 중 4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]벤젠-1,2-디아민 1 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5.5 시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 80 cm3에 녹이고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 150 cm3으로 5회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 25 cm3에 녹이고, 아세토니트릴 5 cm3으로 2회 세척한 다음, 수산화나트륨 상에서 감압하에 건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 메틸 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 834 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
c) 4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]벤젠-1,2-디아민을 다음과 같이 제조할 수 있다:
철 분말 1.75 g을 메탄올 80 cm3 및 빙초산 7 cm3 중 4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-2-니트로아닐린 1.4 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 잔류물을 물 30 cm3에 녹이고, 이에 따라 얻어진 현탁액의 pH를 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 10 내지 11로 조정하고; 이 후 디클로로메탄 350 cm3을 첨가하였다. 15 분 동안 격렬하게 교반한 후에, 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 따라내고, 이 후 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]벤젠-1,2-디아민 1.11 g을 흑색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.37 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 283(+)=(M+H)(+)
d) 4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-2-니트로아닐린을 다음과 같이 제조할 수 있다:
무수 수산화칼륨 561 mg을 N,N-디메틸포름아미드 6 cm3 중 4-아미노-3-니트로페놀 1.54 g의 용액에 첨가하였다. 얻어진 보라색 용액에, N,N-디메틸포름아미드 2 cm3 중 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠 2.4 g의 용액을 20℃ 이하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 약 20 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 200 cm3에 부었다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 100 cm3으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물 50 cm3으로 5회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 옥시드 및 디이소프로필 옥시드의 50/50 혼합물에 계속해서 녹이고, 최종적으로 배수시키고, 디이소프로필 옥시드 2 cm3으로 3회 세척한 다음, 수산화칼륨의 존재하에 감압하에 건조시시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-2-니트로아닐린 2.4 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 155℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 313(+)=(M+H)(+)
실시예 2
1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 1a에서와 같이, 그러나 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 300 mg 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 308 mg으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 92/8)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 243 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
b) 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트를 실시예 1b에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민 1 g 및 디메틸 [(Z)-(메틸술파닐)메틸릴리덴]비스카르바메이트 580 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 1.06 g을 크림색 고체의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.36 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]
질량 스펙트럼: MS (EI): LC-MS-DAD-ELSD: 380(+)=(M+H)(+)
c) 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민을 다음과 같이 제조할 수 있다:
오토클레이브에서, 산화백금 70 mg을 빙초산 5 cm3으로 덮고; 빙초산 130 cm3 중 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2-니트로아닐린 920 mg의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 300 kPa 하에 및 약 22℃의 온도에서 수소화시켰다. 20 시간 동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 여과한 다음, 진공하에 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민 1 g을 암오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.10 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: MS (EI): LC-MS-DAD-ELSD: 297(+)=(M+H)(+)
d) 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2-니트로아닐린을 실시예 1d에서와 같이, 그러나 4-아미노-3-니트로페놀 1 g 및 1,3-디클로로-2-(1-클로로에틸)벤젠 1.36 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄)에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2-니트로아닐린 724 mg을 적색 고체의 형태로 수득하였다:
융점: 135℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼 LC-MS-DAD-ELSD: 327(+)=(M+H)(+)
e) 1,3-디클로로-2-(1-클로로에틸)벤젠을 다음과 같이 수득할 수 있다:
N,N-디메틸포름아미드 5.5 cm3 중 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 5 g의 용액을 약 3 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 디클로로메탄 72 cm3 중 1-(2,6-디클로로페닐)-에탄올 5 g의 용액을 25℃ 이하에서 적가하였다. 약 20℃의 온도에서 약 48 시간 후에, 디클로로메탄 150 cm3을 첨가함으로써 현탁액을 가용화시켰다. 얻어진 용액을 물 40 cm3으로 5회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 100 cm3 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피 75/25)] 상에서 여과한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디클로로-2-(1-클로로에틸)벤젠 5.5 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.80 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피 75/25)]
질량 스펙트럼: MS (EI): LC-MS-DAD-ELSD: 209(+)=(M+H)(+)
실시예 3
1-{6-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 1a에서와 같이, 그러나 메틸 {6-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 300 mg 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 215 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 309 mg을 베이지색 고체로서 수득하였다:
b) 메틸 {6-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트를 실시예 1b에서와 같이, 그러나 4-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민 2.5 g 및 [(Z)-(메틸술파닐)메틸릴리덴]비스카르바메이트 1.2 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 메틸 {6-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 1.6 g을 연황토색 고체의 형태로 수득하였다:
c) 4-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민을 실시예 2c에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-2-니트로아닐린 2 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민 2.5 g을 수지의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 281(+)=(M+H)(+)
d) 4-[1-(2,6-디클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-2-니트로아닐린을 다음과 같이 제조할 수 있다:
약 20℃의 온도에서, 4-아미노-3-니트로페놀 1.62 g을 테트라히드로푸란 70 cm3 중 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에탄올 2 g의 용액에 첨가한 다음, 이것을 완전히 용해시킨 후에, 트리페닐포스판 3.7 g을 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 갈색빛-오렌지색 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 0 내지 3℃의 온도를 유지하면서 비스(1-메틸에틸) (E)-디아젠-1,2-디카르복실레이트 2.9 g을 적가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 교반하고, 온도가 서서히 약 20℃로 상승하게 하였다.
반응 혼합물을 감압하에 (0.2 kPa) 농축에 의해 건조시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄)한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡시]-2-니트로아닐린 2.07 g을 암핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
e) 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에탄올을 다음과 같이 제조할 수 있다:
온도를 약 20℃에서 유지하면서, 테트라히드로푸란 중 알루미늄 리튬 히드리드 1 M 용액 50 cm3을 테트라히드로푸란 100 cm3 중 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에타논 10.28 g의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 약 20 시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후에, 이 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물 2.5 cm3, 5 N 수산화나트륨 수용액 2.5 cm3을 연속적으로 적가한 다음, 약 30 분 후에, 수산화나트륨 5 N 용액 7.5 cm3을 적가하였다. 테트라히드로푸란 100 cm3을 생성된 현탁액에 첨가하고, 약 10 분 동안 교반한 후에, 또한 황산마그네슘 5 g을 첨가하였다.
혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 (0.2 kPa) 농축한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에탄올 6.29 g을 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.30 (용리액: 디클로로메탄)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 209(+)=(M+H)(+)
실시예 4
4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}모르폴린-4-윰 트리플루오로아세테이트
a) 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}모르폴린-4-윰 트리플루오로아세테이트를 실시예 1a에서와 같이, 그러나 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 180 mg 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 118 mg으로부터 제조할 수 있다. 얻어진 혼합물을 정제용 LCMS 크로마토그래피 (액체 크로마토그래피 + 질량 분석법), 워터스 시스템; 물 (+ 0.07％ TFA) 중 아세토니트릴 구배 (+ 0.07％ TFA)를 사용하는 역상 컬럼 C18 선파이어(SunFire) (워터스)에 의해 정제하였다. 혼합물을 동결건조시킨 후에, 이에 따라 하기와 같은 특징을 갖는 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}모르폴린-4-윰 트리플루오로아세테이트 158 mg을 백색 동결건조물의 형태로 수득하였다:
b) 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트를 실시예 1a에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민 300 mg 및 디메틸 [(Z)-(메틸술파닐)메틸릴리덴]비스카르바메이트 196 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 205 mg을 핑크색 분말의 형태로 수득하였다:
c) 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민을 다음과 같이 제조할 수 있다:
오토클레이브에서, 산화백금 36 mg을 에탄올 5 cm3으로 덮고; 에탄올 67 cm3 중 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,2-디니트로벤젠 600 mg의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 200 kPa 하에 및 약 20℃의 온도에서 수소화시켰다. 약 20 시간 동안 반응시킨 후, 혼합물을 여과하고 진공하에 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 실리카 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)] 상에서 여과한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]벤젠-1,2-디아민 316 mg을 갈색 수지의 형태로 수득하였다:
d) 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,2-디니트로벤젠을 다음과 같이 제조할 수 있다:
약 20℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 5 cm3 중 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에탄올 547 mg의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 2 cm3 중 수소화나트륨 (오일 중 60％) 115 mg의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 약 20℃에서 교반하였다.
이어서, 얻어진 용액을 온도를 약 20℃에서 유지하면서 N,N-디메틸포름아미드 8 cm3 중 4-플루오로-1,2-디니트로벤젠 536 mg의 용액에 방울씩 부었다. 약 20 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반한 후에, 물 5 cm3을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 잔류물을 물 20 cm3에 녹인 다음, 디클로로메탄 40 cm3으로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피 75/25)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,2-디니트로벤젠 600 mg을 농후한 황색 오일의 형태로 수득하였다:
실시예 5
1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 1a에서와 같이, 그러나 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 300 mg 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 196 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 333 mg을 핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
b) 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트를 실시예 1b에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 1 g 및 디메틸 [(Z)-(메틸술파닐)메틸릴리덴]비스카르바메이트 561 mg로부터 수득할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 397 g을 핑크색 분말의 형태로 수득하였다:
c) 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 실시예 2c에서와 같이, 그러나 5-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-4-플루오로-2-니트로아닐린 940 mg으로부터 제조할 수 있다. 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 1 g을 암오렌지색 수지의 형태로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
d) 5-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-4-플루오로-2-니트로아닐린을 다음과 같이 제조할 수 있다:
약 20℃의 온도에서, 테트라히드로푸란 10 cm3 중 1-(2,6-디클로로페닐)-에탄올 500 mg의 용액을 테트라히드로푸란 4 cm3 중 수소화나트륨 (오일 중 60％) 115 mg의 현탁액에 방울씩 부었다. 얻어진 현탁액을 2.5 시간 동안 약 20℃에서 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 15 cm3 중 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 456 mg의 용액을 약 20℃에서 방울씩 부었다. 약 1.5 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반한 후에, 염화나트륨의 포화 수용액 150 cm3을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 50 cm3으로 5회 추출한 다음, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 5-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-4-플루오로-2-니트로아닐린 953 mg을 암오렌지색 고체의 형태로 수득하였다:
실시예 6
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 1a에서와 같이, 그러나 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 300 mg 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 188 mg으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 90/10)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 224 mg을 핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
b) 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트를 실시예 1b에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-벤젠-1,2-디아민 468 mg 및 디메틸 [(Z)-(메틸티오)메틸릴리덴]비스카르바메이트 290 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 메틸 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 400 mg을 담핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
융점: 245-250℃(쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 414(-)=(M-H)(-); 416(+)=(M+H)(+)
c) 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-벤젠-1,2-디아민을 다음과 같이 제조할 수 있다:
오토클레이브에서, 산화백금 32 mg을 메탄올 5 cm3으로 덮고, 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-4-플루오로-2-니트로아닐린 510 mg의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 수소압 300 kPa 하에 및 약 20℃의 온도에서 약 20 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 목적하는 화합물을 함유한 여과물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Rf CCM 실리카 = 0.21 (용리액: 톨루엔)
d) 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-4-플루오로-2-니트로아닐린을 실시예 5d에서와 같이, 그러나 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에탄올 600 mg 및 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 550 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-4-플루오로-2-니트로아닐린 520 mg을 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 163℃(쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 361(-)=(M-H)(-); 363(+)=(M+H)(+)
실시예 7
N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}시클로프로판 카르복스아미드
a) N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}시클로프로판 카르복스아미드를 다음과 같이 제조할 수 있다:
N,N-디메틸포름아미드 40 cm3 중 1-[비스(디메틸아미노)메틸리덴]-2,3-디히드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 270 mg, 시클로프로판카르복실산 61 mg 및 디이소프로필에틸아민 176 mg의 용액을 1 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반하였다. 이어서, 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-아미늄 트리플루오로아세테이트 250 mg을 첨가하고, 얻어진 오렌지색 용액을 약 20 시간 동안 약 20℃에서 교반하였다. 감압하에 (0.2 kPa) 농축 후, 잔류물을 물 40 cm3에 녹이고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 40 cm3으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물 40 cm3으로 3회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]로 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드 64 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-아미늄 트리플루오로아세테이트를 다음과 같이 제조할 수 있다:
트리플루오로아세트산 1.95 g을 디클로로메탄 30 cm3 중 1,1-디메틸에틸 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 580 mg의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 약 20 시간 동안 약 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 (0.2 kPa) 농축에 의해 건조시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르 25 cm3에 녹이고, 배수시킨 다음, 디에틸 에테르 5 cm3으로 3회 세척하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-아미늄 트리플루오로아세테이트 546 mg을 회색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 193℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 422(+)=(M+H)(+)
c) 1,1-디메틸에틸 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트를 다음과 같이 제조할 수 있다:
비스(1,1-디메틸에틸) [(Z)-(메틸술파닐)메틸릴리덴]비스카르바메이트 615 mg을 메탄올 30 cm3 및 순수한 아세트산 127 mg의 혼합물 중 4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]벤젠-1,2-디아민 600 mg의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 3 시간 동안 환류시킨 다음, 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 잔류물을 탄산칼륨의 포화 수용액 20 cm3에 녹이고, 혼합물을 디클로로메탄 100 cm3으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1,1-디메틸에틸 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}카르바메이트 586 mg을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.50 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 408(+)=(M+H)(+)
실시예 8
6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민
6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 다음과 같이 제조할 수 있다:
무수 수산화칼륨 337 mg을 N,N-디메틸포름아미드 5 cm3 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 1 g의 용액에 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 2 cm3 중 1-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠 1.08 g의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 약 20 시간 동안 약 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30 cm3에 붓고, 디클로로메탄 50 cm3으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 0.1 N 수산화나트륨 수용액 50 cm3으로 3회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (부피 98/2) 10 cm3에 녹이고, 배수시킨 다음, 상기 동일한 혼합물 5 cm3으로 2회 세척하고, 감압하에 (0.2 kPa) 및 약 35℃의 온도에서 스토브-건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 339 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올은 특허 WO 2007/036630 A1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 9
N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판 카르복스아미드
a) N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판 카르복스아미드를 다음과 같이 제조할 수 있다:
시클로프로판카르복실산 23 mg을 무수 피리딘 1.5 cm3 중 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 70 mg의 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 약 20℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 물 25 cm3에 녹인 다음, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 20 cm3으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물 20 cm3으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 92/8)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드 51 mg을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
b) 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 다음과 같이 제조할 수 있다:
2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠 289 mg을 0.1 N 수산화나트륨 수용액 12.1 cm3 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 200 mg의 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 24 시간 동안 약 20℃에서 교반하였다. 이어서, 빙초산을 첨가함으로써 pH를 4 내지 5의 범위로 조정한 다음, 고체 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 6 내지 7로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 40 cm3으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 식물성 블랙으로 처리한 다음, 여과하고 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 여과 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 70 mg을 회색 머랭의 형태로 수득하였다:
실시예 10
1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 다음과 같이 제조할 수 있다:
테트라히드로푸란 7 cm3 중 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 300 mg 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.088 cm3의 용액을 약 20 시간 동안 약 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 10 cm3으로 희석하였다. 얻어진 용액을 0.1 N 수산화나트륨 수용액 10 cm3으로 2회 세척한 다음, 물 10 cm3으로 2회 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후, 이것은 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 171 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 다음과 같이 제조할 수 있다:
테트라히드로푸란 25 cm3 및 물 2.5 cm3 중 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.88 g, 페닐 클로로카르보네이트 1.81 g 및 탄산수소나트륨의 0.97 g의 혼합물을 약 20℃에서 약 70 시간 동안 교반하였다. 얻어진 회색 현탁액을 여과하고, 필터 케이크을 물 5 cm3으로 2회 세척한 다음, 통풍 스토브 내 약 50℃에서 건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 608 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.57 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 445(+)=(M+H)(+)
실시예 11
1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아
1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.3 g 및 3-모르폴린-4-일프로판-1-아민 97 mg으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아 182 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
실시예 12
6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민
6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 8에서와 같이, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 1 g 및 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 1.24 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 92/8)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 317 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
실시예 13
1-{6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 160 mg 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.051 cm3으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 225 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.25 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.268 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.347 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
실시예 14
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-[6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아
a) 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-[6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아를 실시예 10a에 기재된 바와 같이, 그러나 [6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐 카르바메이트 0.34 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.14 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 92.5/7.5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-[6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아 0.32 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) [6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.3 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.695 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 [6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐 카르바메이트 0.344 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 173-175℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 391(+)=(M+H)(+)
c) 6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 8에서와 같이, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 0.5 g 및 (1-브로모에틸)벤젠 0.555 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-(1-페닐에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.308 g을 농후한 갈색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.22 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 271(+)=(M+H)(+)
실시예 15
1-{6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.2 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.061 cm3으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.196 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.374 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.379 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.375 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
실시예 16
1-{6-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.4 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.14 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.338 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.30 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.309 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.406 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
융점: 210-215℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 446(+)=(M+H)(+)
c) 6-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 8에서와 같이, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 0.50 g 및 4-(브로모메틸)-2,6-디클로로피리딘 0.723 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 306 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다:
융점: 165-170℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 326(+)=(M+H)(+)
실시예 17
1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.36 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.112 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.187 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.35 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.646 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.460 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 230℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 459(+)=(M+H)(+)
c) 6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 8에서와 같이, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 0.5 g 및 1,3-디클로로-2-(1-클로로에틸)벤젠 1.24 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 362 mg을 핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
융점: 188℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 339(+)=(M+H)(+)
실시예 18
1-{6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.26 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.873 mg으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 92/8)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.260 g을 백색 머랭의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.18 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]
b) {6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.22 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.241 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.266 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 190-195℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 427(+)=(M+H)(+)
c) 6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 8에서와 같이, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 0.5 g 및 2-(1-클로로에틸)-1,3-디플루오로벤젠 1.24 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 92/8)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 222 mg을 핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 307(+)=(M+H)(+)
d) 2-(1-클로로에틸)-1,3-디플루오로벤젠을 실시예 2e에서와 같이, 그러나 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 2.45 g 및 1-(2,6-디플루오로-페닐)에탄올 2 g으로부터 제조할 수 있다. 실리카 150 cm3 (용리액: 디클로로메탄) 상에서 여과한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 2-(1-클로로에틸)-1,3-디플루오로벤젠 1.92 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다:
실시예 19
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아
a) 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 (6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐 카르바메이트 0.28 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.875 mg으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 93/7)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 0.147 g을 백색 머랭의 형태로 수득하였다:
b) (6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.21 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.388 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 (6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐 카르바메이트 0.280 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 200-205℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 459(+)=(M+H)(+)
c) 6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 8에서와 같이, 그러나 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 0.5 g 및 1-(1-브로모에틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 0.761 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-1,3-벤조티아졸-2-아민 223 mg을 핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 339(+)=(M+H)(+)
실시예 20
1-{6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.240 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.158 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 90/10)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.240 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.445 g 및 페닐 클로로카르보네이트 1.016 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.250 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 215℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 393(-)=(M-H)(-); 395(+)=(M+H)(+)
d) 6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 다음과 같이 제조할 수 있다:
빙초산 3 cm3 중 이브롬 0.103 cm3의 용액을 약 20℃에서 빙초산 6 cm3 중 4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]아닐린 0.44 g 및 칼륨 티오시아네이트 0.787 g의 용액에 적가하였다. 약 20 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 50 cm3에 부었다. 얻어진 용액의 pH를 고체 탄산칼륨을 첨가함으로써 8 내지 9로 조정하였다. 검이 형성되었다. 약 1 시간 동안 교반한 후에, 형성된 베이지색 고체를 배수시키고, 물 20 cm3으로 3회 세척한 다음, 데시게이터 내 감압하에 (0.2 kPa) 인산 무수물의 존재하에 건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 6-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.448 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 208℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 275(+)=(M+H)(+)
e) 4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]아닐린을 다음과 같이 제조할 수 있다:
오토클레이브에서, 산화백금 0.046 g을 메탄올 10 cm3으로 덮고; 메탄올 60 cm3 중 1,3-디메틸-5-[(4-니트로페녹시)메틸]-1H-피라졸 0.5 g의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 300 kPa 하에 및 약 20℃의 온도에서 약 14 시간 동안 수소화시켰다.
반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 증발에 의해 건조시킨 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]아닐린 0.44 g을 핑크색 고체의 형태로 수득하였다:
융점: 145℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 218(+)=(M+H)(+)
f) 1,3-디메틸-5-[(4-니트로페녹시)메틸]-1H-피라졸을 다음과 같이 제조할 수 있다:
약 20℃에서, 테트라히드로푸란 8 cm3 중 (1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 0.894 g의 용액을 테트라히드로푸란 10 cm3 중 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.312 g의 현탁액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 테트라히드로푸란 10 cm3 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 1.1 g의 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 약 60 시간 동안 교반한 다음, 물 50 cm3에 부었다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 50 cm3으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 옥시드 10 cm3에 녹이고, 배수시킨 다음, 디이소프로필 옥시드 5 cm3으로 3회 세척하고, 최종적으로 건조시켰다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디메틸-5-[(4-니트로페녹시)메틸]-1H-피라졸 1.12 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 141℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 248(+)=(M+H)(+)
실시예 21
1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.18 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.056 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.159 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.165 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.301 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.188 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
융점: 245-250℃ (뷔히)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 463(+)=(M+H)(+)
d) 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 8에서와 같이, 그러나 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-올 0.30 g 및 2-(브로모메틸)-1,3-디클로로벤젠 0.391 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.165 g을 회색 고체의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.56 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 90/10)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD:343(+)=(M+H)(+)
2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-올을 문헌 [J. Med. Chem 1991, 34, 7, 1975]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 22
N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드를 실시예 9a에서와 같이, 그러나 6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.35 g 및 시클로프로판카르복실산 0.107 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 N-{6-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드 0.302 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD:411(+)=(M+H)(+)
실시예 23
6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민
a) 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]아닐린 2.9 g, 칼륨 티오시아네이트 3.75 g 및 이브롬 0.494 cm3으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.964 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
b) 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 에탄올 160 cm3 중 산화백금 0.129 g 및 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.88 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]아닐린 1.63 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.42 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 300(+)/=(M+H)(+)
c) 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 1.92 g, 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에탄올 9.13 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 6.8 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피 75/25)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 12.85 g을 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이것을 결정화하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.60 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 (부피 75/25)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 331(+)/=(M+H)(+)
실시예 24
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.160 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.048 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.160 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.240 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.421 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.168 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.73 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 478(+)=(M+H)(+)
실시예 25
1-{6-[(1R)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 또는 1-{6-[(1S)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
1-{6-[(1R.S)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.891 g을 키랄셀 OJ 20 μm (8×35 cm) 상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 우회전성 거울상이성질체 1-{6-[(1R*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.433 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 26
1-{6-[(1R)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 또는 1-{6-[(1S)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
1-{6-[(1RS)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.891 g을 키랄셀 OJ 20 μm (8×35 cm) 상에서 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 좌회전성 거울상이성질체 1-{6-[(1S*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.432 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 27
6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민
a) 6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]아닐린 2 g, 칼륨 티오시아네이트 2.78 g 및 이브롬 0.366 cm3으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.287 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
b) 4-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 메탄올 190 cm3 중 산화백금 0.183 g 및 2-클로로-4-플루오로-1-메틸-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 2.5 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]아닐린 2.2 g을 녹색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.26 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 280(+)=(M+H)(+)
c) 2-클로로-4-플루오로-1-메틸-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.466 g, 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에탄올 0.5 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 0.458 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 2-클로로-4-플루오로-1-메틸-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 2.56 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 125℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ESD: 310(+)=(M+H)(+)
d) 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에탄올을 실시예 3e에서와 같이, 그러나 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에타논 10 g 및 테트라히드로푸란 중 알루미늄 리튬 히드리드 1 M 용액 53 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에탄올 10.1 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다:
실시예 28
1-{6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.9 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.513 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.884 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1 g 및 페닐 클로로카르보네이트 1.86 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.97 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 205℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: 457(+)=(M+H)(+)
실시예 29
1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.4 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.12 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.379 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.35 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.614 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.46 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 250℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: 477(+)=(M+H)(+)
d) 6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린 0.566 g, 칼륨 티오시아네이트 0.733 g 및 이브롬 0.097 cm3로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기 특징을 갖는 6-[1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.39 g을 크림색 결정의 형태로 수득하였다:
융점: 225℃에서 용융 (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 357(+)=(M+H)(+)
e) 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 메탄올 190 cm3 중 산화백금 0.05 g 및 1,3-디클로로-2-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 0.73 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린 0.566 g을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.39 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 300(+)=(M+H)(+)
f) 1,3-디클로로-2-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.115 g, 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)에탄올 0.5 g 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 1.5 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디클로로-2-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 2.56 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 120℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: SM-EI: 329(+)=M(+)
실시예 30
6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민
a) 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린 2.6 g, 칼륨 티오시아네이트 3.17 g 및 이브롬 0.418 cm3으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.186 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
b) 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 메탄올 200 cm3 중 산화백금 0.196 g 및 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 3 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린 2.62 g을 녹색 오일을 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.31 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 318(+)=(M+H)(+)
c) 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 2.1 g, 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에탄올 10 g 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 8.37 g로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠의 16.6 g을 오렌지색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 110℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: SM-EI: 347(+)=M(+)
실시예 31
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.35 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.101 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 93/7)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.318 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.35 g 및 페닐 클로로카르보네이트 0.584 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.401 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 240-245℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: 495(+)=(M+H)(+)
실시예 32
1-{6-[(1R)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 또는 1-{6-[(1S)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
1-{6-[(1RS)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.248 g을 키랄 HPLC에 의해 키랄셀 OJ 10 μm (20×250 mm) 상에서 분리하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 우회전성 거울상이성질체 1-{6-[(1R*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.122 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 33
1-{6-[(1R)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 또는 1-{6-[(1S)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
1-{6-[(1RS)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.248 g을 키랄 HPLC에 의해 키랄셀 OJ 20 μm (8×35 cm) 상에서 분리하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 좌회전성 거울상이성질체 1-{6-[(1S*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.12 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 34
1-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸]-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
1-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸]-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.2 g 및 2-(4-벤질피페리딘-1-일)에탄아민 0.091 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-[2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸]-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아 0.172 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 35
1-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐) 에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
1-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐) 에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.2 g 및 2-(4-벤질피페라진-1-일)에탄아민 0.092 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아 0.174 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 36
1,1-디메틸에틸 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.4 g 및 1,1-디메틸에틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트 0.192 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1,1-디메틸에틸 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트 0.42 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 37
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페라진-1-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페라진-1-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트를 다음과 같이 제조할 수 있다:
트리플루오로아세트산 0.376 cm3을 디클로로메탄 5 cm3 중 1,1-디메틸에틸 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}피페라진-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 0.250 g의 용액에 첨가하였다. 4 시간 동안 약 20℃의 온도에서 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 (2 kPa) 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 물 10 cm3에 녹였다. 얻어진 혼합물을 수산화나트륨 1 N 용액을 사용하여 pH 9로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 20 cm3으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 (2 kPa) 증발에 의해 건조시켰다. 얻어진 백색 고체를 디이소프로필 옥시드 5 cm3에서 고체화시키고, 여과한 다음, 감압하에 건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페라진-1-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트 0.117 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 38
1,1-디메틸에틸 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.4 g 및 1,1-디메틸에틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 0.191 g을 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1,1-디메틸에틸 4-{2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 0.174 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 39
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페리딘-4-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페리딘-4-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트를 실시예 37에서와 같이, 그러나 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페리딘-4-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트 0.250 g 및 트리플루오로아세트산 0.376 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페리딘-4-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트 0.12 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 40 내지 59
a) 실시예 40 내지 59에서의 유도체를 하기와 같이 병렬 합성으로 제조하였다:
스템 유형 (25 스테이션)의 병렬 합성 반응기에서, 테트라히드로푸란 3 cm3 중 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.1 g의 용액을 교반하면서 각각의 튜브에 넣었다. 각각의 튜브에서, 1 당량의 아민을 첨가하고, 실시예 40의 경우 트리에틸아민 0.029 cm3을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 48 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반하였다.
이어서, 디클로로메탄 5 cm3 및 0.1 N 수산화나트륨 수용액 5 cm3을 각각의 튜브에 첨가하였다. 약 2 분 동안 교반한 후에, 수성상을 제거하였다. 물 3 cm3을 잔류 유기상에 첨가하고, 2 분 동안 교반한 후에, 수성상을 제거하였다. 이러한 조작을 각각의 튜브에 대해 다시 한번 반복하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 40 내지 59의 생성물에 대해 NMR에 의해 얻어진 결과는 하기에 나타냈다:
실시예 60
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-{6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
a) 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-{6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.26 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.152 g로부터 제조할 수 있다. 아세토니트릴 6 cm3에서 얻어진 수지의 고체화 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-{6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아 0.24 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.9 g 및 페닐 클로로카르보네이트 1.74 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 1.26 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 190℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 445(+)=(M+H)(+)
d) 6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]아닐린 0.85 g, 칼륨 티오시아네이트 1.24 g 및 이브롬 0.163 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기의 특징을 갖는 6-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1 g을 오렌지색 결정의 형태로 수득하였다:
융점: 150℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 325(+)=(M+H)(+)
e) 4-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 메탄올 150 cm3 중 산화백금 0.115 g 및 1,2,4-트리플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.5 g으로부터 제조할 수 있다. 잔류물을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]에 의해 정제한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에톡시]아닐린 0.865 g을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.27 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 268(+)=(M+H)(+)
f) 1,2,4-트리플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.499 g, 1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에탄올 2 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 1.6 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,2,4-트리플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 2.56 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 120℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: SM-EI: 329(+)=M(+)
g) 1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에탄올을 실시예 3e에서와 같이, 그러나 1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에타논 5 g 및 테트라히드로푸란 중 알루미늄 리튬 히드리드 1 M 용액 28.7 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2,3,6-트리플루오로페닐)에탄올 4.66 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.27 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 159(+)=(M+H)(+)- H20
실시예 61
1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.3 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.164 g으로부터 제조할 수 있다. 얻어진 분말을 아세토니트릴 60 cm3에서 결정화시킨 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.213 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.7 g 및 페닐 클로로카르보네이트 2.98 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 2.28 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 210 - 220℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 477(+)=(M+H)(+)
d) 6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]아닐린 1.5 g, 칼륨 티오시아네이트 1.94 g 및 이브롬 0.256 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기의 특징을 갖는 6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.75 g을 황토색 결정의 형태로 수득하였다:
융점: 250℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: 357(+)=(M+H)(+)
e) 4-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 메탄올 150 cm3 중 산화백금 0.117 g 및 1,2-디클로로-4-플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.7 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]아닐린 1.5 g을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.59 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 300(+)=(M+H)(+); 341(+)=(M+ 아세토니트릴)(+)
f) 1,2-디클로로-4-플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.499 g, 1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에탄올 2.37 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 1.6 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기의 특징을 갖는 1,2-디클로로-4-플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.75 g을 오렌지색 결정의 형태로 수득하였다:
g) 1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에탄올을 실시예 3e에서와 같이, 그러나 1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에타논 5 g 및 테트라히드로푸란 중 알루미늄 리튬 히드리드 1 M 용액 24.1 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에탄올 4.8 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.61 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: SM-EI: 208(+)=M(+)
실시예 62
1-{6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 2 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 1.22 g으로부터 제조할 수 있다. 얻어진 분말을 아세토니트릴 35 cm3에서 결정화한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 1.6 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.7 g 및 페닐 클로로카르보네이트 3.48 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 2.28 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 175-180℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 427(+)=(M+H)(+)
d) 6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]아닐린 1.5 g, 칼륨 티오시아네이트 2.33 g 및 이브롬 0.308 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.85 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 132℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 307(+)=(M+H)(+)
e) 4-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 메탄올 150 cm3 중 산화백금 0.147 g 및 1,3-디플루오로-5-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.8 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]아닐린 1.6 g을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다:
f) 1,3-디플루오로-5-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.499 g, 1-(3,5-디플루오로페닐)에탄올 1.8 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 1.6 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디플루오로-5-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.98 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.49 [용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 (부피 95/5)]
질량 스펙트럼: SM-EI: 279(+)=M(+)
실시예 63
1-{6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 1.5 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.847 g으로부터 제조할 수 있다. 얻어진 수지를 아세토니트릴 15 cm3에서 결정화한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 1.2 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 3 g 및 페닐 클로로카르보네이트 5.51 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 4 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 175℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 461(+)=(M+H)(+)
d) 6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]아닐린 4.5 g, 칼륨 티오시아네이트 6.17 g 및 이브롬 0.813 cm3으로부터 제조할 수 있다. 디이소프로필 옥시드 30 cm3에서 얻어진 고체를 응고시킨 다음, 여과 및 건조시킨 후에, 하기의 특징을 갖는 6-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 3.07 g을 크림색 결정의 형태로 수득하였다:
융점: 160℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 341(+)=(M+H)(+)
e) 4-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 메탄올 370 cm3 중 산화백금 0.362 g 및 1-클로로-2,4-디플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 5 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에톡시]아닐린 4.5 g을 베이지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.22 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 284(+).=(M+H)(+)
f) 1-클로로-2,4-디플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 1.14 g, 1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에탄올 5 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 3.66 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-클로로-2,4-디플루오로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 5 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.29 [용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 (부피 95/5)]
질량 스펙트럼: SM-EI: 313(+)=M(+)
g) 1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에탄올을 실시예 3e에서와 같이, 그러나 1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에타논 5 g 및 테트라히드로푸란 중 알루미늄 리튬 히드리드 1 M 용액 27 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에타논 5 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.15 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 216(+)=(M+H)(+)-H20+CH3CN
실시예 64
1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.5 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.254 g으로부터 제조할 수 있다. 얻어진 생성물을 아세토니트릴 3 cm3에서 결정화시킨 다음, 물 30 cm3을 첨가한 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 0.479 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.7 g 및 페닐 클로로카르보네이트 2.71 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 2 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 194℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 511(-)=(M-H)(-); 513(+)=(M+H)(+)
d) 6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에서와 같이, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]아닐린 1.5 g, 칼륨 티오시아네이트 1.74 g 및 이브롬 0.229 cm3으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기의 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.76 g을 크림색 결정의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.34 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5)]
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: 393(+)=(M+H)(+)
e) 4-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]아닐린을 실시예 20e에서와 같이, 그러나 메탄올 370 cm3 중 산화백금 0.105 g 및 1,3-디클로로-2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.7 g로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시]아닐린 1.55 g을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.64 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 (부피 98/2)]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: 336(+)=(M+H)(+)
f) 1,3-디클로로-2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에서와 같이, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.269, 1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 1.5 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 0.864 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디클로로-2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.75 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 108℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: SM-EI: 365(+)= M(+)
g) 1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올을 다음과 같이 제조할 수 있다:
트리메틸(트리플루오로메틸)실란 1.75 g을 디메톡시에탄 60 cm3 중 2,6-디클로로벤즈알데히드 2.1 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 황색 광택을 가지면서 투명하게 되고; 이어서, 이것을 빙수조 상에서 약 15℃로 냉각시켰다. 플루오르화세슘 0.055 g을 한번에 첨가하였다. 4 시간 동안 약 20℃의 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염산 4 N 수용액 7.2 cm3에 부었다. 수성상을 따라내고, 그 후 디에틸 옥시드 40 cm3으로 3회 추출하였다. 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 (2 kPa) 증발에 의해 건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2,6-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 2.9 g을 황색 광택을 갖는 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.27 [용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 (부피 95/5)]
질량 스펙트럼: SM-EI: 244(+)=M(+)
실시예 65
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-4-(모르폴린-4-일)부탄아미드
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-4-(모르폴린-4-일)부탄아미드를 실시예 7a에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 800 mg, 1-[비스(디메틸아미노)메틸리덴]-2,3-디히드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 1.7 g 및 4-(모르폴린-4-일)부탄산 0.939 g으로부터 제조할 수 있다.
이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-4-(모르폴린-4-일)부탄아미드 0.408 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
실시예 66
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드를 실시예 9a에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.5 g 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 0.161 g으로부터 제조할 수 있다.
이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 검은색 고체 0.218 g을 수득하였다:
실시예 67
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드를 실시예 9a에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 500 mg 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 139 mg으로부터 제조할 수 있다.
이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 백색 고체 117 mg을 수득하였다:
실시예 68
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-4-(피롤리딘-1-일)부탄아미드
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-4-(피롤리딘-1-일)부탄아미드를 실시예 7a에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 500 mg, 1-[비스(디메틸아미노)메틸리덴]-2,3-디히드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 1 g 및 4-(피롤리딘-1-일)부탄산 414 mg으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-4-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 114 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
실시예 69
N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-2-(피페라진-1-일)아세트아미드
a) N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-2-(피페라진-1-일)아세트아미드를 다음과 같이 제조할 수 있다:
트리플루오로아세트산 0.73 cm3을 디클로로메탄 45 cm3 중 1,1-디메틸에틸 4-[2-({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-카르복실레이트 0.385 g의 용액에 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 (2 kPa) 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 물 15 cm3에 녹였다. 얻어진 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8 내지 9로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 40 cm3으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과하고, 감압하에 (2 kPa) 증발에 의해 건조시켰다. 얻어진 백색 고체를 아세토니트릴 5 cm3에서 고체화시키고 여과한 다음, 감압하에 건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 N-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 0.178 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
b) 1,1-디메틸에틸 4-[2-({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 실시예 7a에서와 같이, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.5 g, 1-[비스(디메틸아미노)메틸리덴]-2,3-디히드로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-윰-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 1.01 g 및 (4-{[(2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}피페라진-1-일)아세트산 0.747 g으로부터 제조할 수 있다.
하기와 같은 특징을 갖는 1,1-디메틸에틸 4-[2-({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-카르복실레이트 0.387 g을 오렌지색 머랭의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.21 [용리액: 디클로로메탄/MeOH 98/2]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 601; [M-H]- m/z 599
실시예 70
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 3-(디에틸아미노)프로필 카르바메이트
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 3-(디에틸아미노)프로필 카르바메이트를 다음과 같이 제조할 수 있다:
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.35 g을 테트라히드로푸란 25 cm3에 현탁시킨 다음, 3-(디에틸아미노)프로판-1-올 0.185 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 이어서, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 감압하에 (2 kPa) 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 비등 아세토니트릴 15 cm3에 용해시킨 다음, 혼합물을 냉각시켰다. 얻어진 결정을 여과한 다음, 감압하에 건조시켰다. 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 3-(디에틸아미노)프로필 카르바메이트 0.279 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 71
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(디에틸아미노)에틸 카르바메이트
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(디에틸아미노)에틸 카르바메이트를 실시예 70에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.4 g 및 2-(디에틸아미노)에탄올 0.189 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(디에틸아미노)에틸 카르바메이트 0.213 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 72
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-메톡시에틸 카르바메이트
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-메톡시에틸 카르바메이트를 실시예 70에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.35 g 및 2-메톡시에탄올 0.107 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-메톡시에틸 카르바메이트 0.214 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
실시예 73
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(피롤리딘-1-일)에틸 카르바메이트
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(피롤리딘-1-일)에틸 카르바메이트를 실시예 70에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.5 g 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 0.232 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(피롤리딘-1-일)에틸 카르바메이트 0.37 g을 오렌지색 머랭의 형태로 수득하였다:
실시예 74
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(모르폴린-4-일)에틸 카르바메이트
{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(모르폴린-4-일)에틸 카르바메이트를 실시예 70에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.5 g 및 2-(모르폴린-4-일)에탄올 0.152 g으로부터 제조할 수 있다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일} 2-(모르폴린-4-일)에틸 카르바메이트 0.23 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
하기 기재된 실시예는 하기의 반응식에 따라 합성하였다:
- 실시예 75, 78, 79, 80, 81, 84, 86, 87, 91, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 100, 103, 104, 105, 129, 130, 131의 화합물을 실시예 10a에 기재된 방법에 따라 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 상응하는 아민 (J) (상기 제시된 표)으로부터 제조하였다.
- 실시예 82 및 83의 화합물을 실시예 24a에 기재된 방법에 따라 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 상응하는 아민 (J) (상기 제시된 표)으로부터 제조하였다.
- 실시예 108, 110, 120의 화합물을 실시예 61a에 기재된 방법에 따라 {6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 상응하는 아민 (J) (상기 제시된 표)으로부터 제조하였다.
- 실시예 111, 114, 115, 118의 화합물을 실시예 61a에 기재된 방법에 따라 {6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 상응하는 아민 (J)으로부터 제조하였다.
a) {6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에 기재된 방법에 따라, 그러나 6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 2.3 g 및 페닐 클로로카르보네이트 3.84 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 2.3 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 235-240℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z = 495
b) 6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에 기재된 방법에 따라, 그러나 4-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린 2 g, 칼륨 티오시아네이트 2.44 g 및 이브롬 0.322 cm3으로부터 제조하였다. 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-아민 2.3 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 215-220℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 375
c) 4-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린을 실시예 20e에 기재된 방법에 따라, 그러나 메탄올 115 cm3 중 산화백금 0.143 g 및 1,2-디클로로-4-플루오로-3-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 2.2 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-3-플루오로아닐린 2 g을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.35 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 318
d) 1,2-디클로로-4-플루오로-3-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에 기재된 절차에 따라, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.421 g, 1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)-에탄올 2 g 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 1.67 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,2-디클로로-4-플루오로-3-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 2.27 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 116-117℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: SM-EI: [M]+.: m/z 347; m/z 191 (기준 피크)
- 실시예 124 및 125의 화합물을 실시예 61a에 기재된 방법에 따라 {6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 상응하는 아민 (J) (상기 제시된 표)으로부터 제조하였다.
a) {6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에 기재된 방법에 따라, 그러나 6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.7 g 및 페닐 클로로카르보네이트 2.85 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 1.8 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 198-200℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 493
b) 6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에 기재된 방법에 따라, 그러나 4-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]아닐린 1.5 g, 칼륨 티오시아네이트 1.84 g 및 이브롬 0.243 cm3으로부터 제조하였다. 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.77 g을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.15 [용리액: 디클로로메탄/MeOH 98/2]
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 373
c) 4-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에 기재된 방법에 따라, 그러나 메탄올 90 cm3 중 산화백금 0.111 g 및 1,2,4-트리클로로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.7 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]아닐린 1.5 g을 녹색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.24 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 316
d) 1,2,4-트리클로로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에 기재된 방법에 따라, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.351 g, 1-(2,3,6-트리클로로페닐)에탄올 1.8 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 1.13 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,2,4-트리클로로-3-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.74 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 151℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: SM-EI: [M]+.: m/z 345; m/z 207 (기준 피크)
e) 1-(2,3,6-트리클로로페닐)에탄올을 다음과 같이 제조하였다:
테트라히드로푸란 40 cm3 중 2,3,6-트리클로로벤즈알데히드 3 g 및 트리페닐포스핀 0.376 g의 용액을, 온도를 4 내지 5℃ 미만으로 유지하면서, 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란 30 cm3 중 니켈(2+) 비스[(2E)-4-옥소펜트-2-엔-2-올레이트] 0.184 g의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 약 15 분 동안 0℃에서 교반한 후에, 온도를 4 내지 5℃ 미만으로 유지하면서 트리메틸알루미늄 1 M 용액 28 cm3을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 염산 2 N 수용액 75 cm3을 서서히 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 100 cm3으로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 (0.2 kPa) 농축시켰다. 얻어진 오일을 실리카-컬럼 플래쉬 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄]로 정제하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2,3,6-트리클로로페닐)에탄올 2.68 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.51 (용리액: 디클로로메탄)
질량 스펙트럼: EI: [M]+.: m/z 224; m/z 209 (기준 피크)
실시예 126의 화합물을 실시예 61a에 기재된 방법에 따라 {5-플루오로-6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (상기 제시된 표)으로부터 제조하였다.
a) {5-플루오로-6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에 기재된 방법에 따라, 그러나 5-플루오로-6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.1 g 및 페닐 클로로카르보네이트 1.76 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {5-플루오로-6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 1.4 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 225-230℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 511
b) 5-플루오로-6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에 기재된 방법에 따라, 그러나 3-플루오로-4-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]아닐린 1.35 g, 칼륨 티오시아네이트 1.56 g 및 이브롬 0.207 cm3으로부터 제조하였다. 하기와 같은 특징을 갖는 5-플루오로-6-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.18 g을 오렌지색 분말의 형태로 제조하였다:
융점: 205-210℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 391
c) 3-플루오로-4-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에 기재된 방법에 따라, 그러나 메탄올 100 cm3 중 산화백금 0.093 g 및 1,2,4-트리클로로-3-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.5 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 3-플루오로-4-[1-(2,3,6-트리클로로페닐)에톡시]아닐린 1.35 g을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.33 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 334
d) 1,2,4-트리클로로-3-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에 기재된 방법에 따라, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.254 g, 1-(2,3,6-트리클로로페닐)에탄올 1.3 g 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 0.917 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,2,4-트리클로로-3-[1-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 1.56 g을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 120℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: SM-EI: [M]+.: m/z 363; m/z 207 (기준 피크)
실시예 88
1-(2-아미노에틸)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
a) 1-(2-아미노에틸)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아를 실시예 69a에 기재된 방법에 따라, 그러나 {2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸} 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트 0.4 g 및 트리플루오로아세트산 1.22 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2-아미노에틸)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아 0.298 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸} 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트를 실시예 61a에 기재된 방법에 따라, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 (2-아미노에틸) 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트 (J) (실시예: 87)(상기 제시된 표)로부터 제조하였다.
실시예 96
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(메틸아미노)에틸]우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(메틸아미노)에틸]우레아를 실시예 69a에 기재된 방법에 따라, 그러나 {2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}메틸 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트 0.158 g 및 트리플루오로아세트산 0.47 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(메틸아미노)에틸]우레아 0.039 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {2-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]에틸}메틸 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트를 실시예 61a에 기재된 방법에 따라, 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 (3-아미노프로필)메틸 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트 (J) (실시예: 95)(상기 제시된 표)로부터 제조하였다.
실시예 127
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[3-(메틸아미노)프로필]우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[3-(메틸아미노)프로필]우레아를 실시예 61a에 기재된 방법에 따라, 그러나 3-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]프로필} 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트 0.55 g 및 트리플루오로아세트산 1.59 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[3-(메틸아미노)프로필]우레아 0.296 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
b) 3-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]프로필} 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트를 실시예 61a에 기재된 방법에 따라, 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 (3-아미노프로필)메틸 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트 (J) (상기 제시된 표)로부터 제조하였다.
실시예 128
1-(3-아미노프로필)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
a) 1-(3-아미노프로필)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아를 실시예 61a에 기재된 방법에 따라, {3-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]프로필} 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트 0.5 g 및 트리플루오로아세트산 1.49 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(3-아미노프로필)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아 0.339 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {3-[({6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}카르바모일)아미노]프로필} 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트를 실시예 61a에 기재된 방법에 따라 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 및 (3-아미노프로필) 2-메틸프로판-2-일 카르바메이트 (J) (상기 제시된 표)로부터 제조하였다.
하기
실시예의
화합물의 특징에 대한 개략적인 표:
실시예 106
1-{5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
a) 1-{5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.4 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.203 g으로부터 제조할 수 있다. 실리카-컬럼 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5] 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 0.348 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에 기재된 방법에 따라, 그러나 5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.85 g 및 페닐 클로로카르보네이트 1.35 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.83 g을 크림색 고체의 형태로 수득하였다:
c) 5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에 기재된 방법에 따라, 그러나 3-클로로-4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]아닐린 1.19 g, 칼륨 티오시아네이트 1.38 g 및 이브롬 0.182 cm3으로부터 제조하였다. 하기와 같은 특징을 갖는 5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.85 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.33 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5]
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z = 391
d) 3-클로로-4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]아닐린을 하기 방법에 따라 제조하였다:
1,3-디클로로-2-[1-(2-클로로-4-니트로페녹시)에틸]-4-플루오로벤젠 1.34 g을 에틸 아세테이트 370 cm3에 용해시켰다. 용액을 대기압에서 1 ml/분으로 Pt/C 카트리지를 갖는 H-큐브 상에 통과시켰다. 얻어진 용액을 감압하에 (2 kPa) 증발에 의해 건조시켰다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 3-클로로-4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]아닐린 1.19 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.35 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 75/25]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z = 334; [M+CH3CN+H]+: m/z= 375
e) 1,3-디클로로-2-[1-(2-클로로-4-니트로페녹시)에틸]-4-플루오로벤젠을 실시예 20f에 기재된 방법에 따라, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.211 g, 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에탄올 1 g 및 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 0.843 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디클로로-2-[1-(2-클로로-4-니트로페녹시)에틸]-4-플루오로벤젠 1.35 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.69 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 75/25]
질량 스펙트럼: SM-EI: EI: [M]+.: m/z 363; m/z 191 (기준 피크)
실시예 107
1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
a) 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {5-클로로-6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.765 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.402 g으로부터 제조할 수 있다. 실리카-컬럼 크로마토그래피 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5] 후에, 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 0.49 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에 기재된 방법에 따라, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.85 g 및 페닐 클로로카르보네이트 1.35 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.765 g을 크림색 고체의 형태로 수득하였다:
c) 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에 기재된 방법에 따라, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-메틸아닐린 3.12 g, 칼륨 티오시아네이트 3.86 g 및 이브롬 0.509 cm3으로부터 제조하였다. 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.644 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.20 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5]
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 371
d) 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-메틸아닐린을 실시예 106d에 기재된 방법에 따라, 그러나 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(2-메틸-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 3.5 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-3-메틸아닐린 3.12 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.22 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 75/25]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 314; m/z 355 (기준 피크)
e) 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(2-메틸-4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에 기재된 방법에 따라, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.422 g, 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에탄올 2 g 및 2-메틸-1-플루오로-4-니트로벤젠 1.49 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디클로로-4-플루오로-2-[1-(2-메틸-4-니트로페녹시)에틸]벤젠 3.5 g을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.65 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 75/25]
질량 스펙트럼: SM-EI: EI: [M]+.: m/z 343; m/z 191 (기준 피크)
실시예 122
1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 0.3 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.165 g으로부터 제조할 수 있다. 하기 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 0.235 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에 기재된 방법에 따라, 그러나 6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.1 g 및 페닐 클로로카르보네이트 1.95 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 1.35 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
융점: 185-190℃ (쾨플러)
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 473
c) 6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에 기재된 방법에 따라, 그러나 4-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]아닐린 1 g, 칼륨 티오시아네이트 1.31 g 및 이브롬 0.173 cm3으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 1.2 g을 오렌지색 수지의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.14 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2]
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [[M+H]+: m/z 353
d) 4-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]아닐린을 실시예 20e에 기재된 방법에 따라, 그러나 메탄올 150 cm3 중 1,3-디클로로-2-[1-(4-니트로페녹시)프로필]벤젠 1.1 g 및 산화백금 0.076 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]아닐린 1 g을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.23 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 296
e) 1,3-디클로로-2-[1-(4-니트로페녹시)프로필]벤젠을 실시예 20f에 기재된 방법에 따라, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 0.236 g, 1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올 1.1 g 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 0.832 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기 특징을 갖는 1,3-디클로로-2-[1-(4-니트로페녹시)프로필]벤젠 1.18 g을 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 결정화하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.41 [용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 95/5]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 326
1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올을 실시예 124-125e에 기재된 방법에 따라, 그러나 니켈(2+) 비스[(2E)-4-옥소펜트-2-엔-2-올레이트] 0.123 g, 2,6-디클로로벤즈알데히드 1.67 g, 트리페닐포스핀 0.25 g 및 트리메틸알루미늄 1 M 용액 19 cm3으로부터 제조하였다. 실리카-컬럼 크로마토그래피 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 75/25] 후에, 이에 따라 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2,6-디클로로페닐)프로판-1-올 1.28 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.68 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2)
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H- H2O]+: m/z 187 [M+H- H2O-C2H4]+: m/z 159; m/z 200 (기준 피크)
실시예 123
1-{6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
1-{6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아를 실시예 10a에서와 같이, 그러나 {6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 1 g 및 2-모르폴린-4-일에탄아민 0.591 g으로부터 제조할 수 있다. 하기와 같은 특징을 갖는 1-{6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 0.5 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다:
b) {6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트를 실시예 10b에 기재된 방법에 따라, 그러나 6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 2 g 및 페닐 클로로카르보네이트 3.91 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 {6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}페닐 카르바메이트 2.1 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.23 [용리액: 디클로로메탄]
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 441
c) 6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민을 실시예 20d에 기재된 방법에 따라, 그러나 4-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]아닐린 3.5 g, 칼륨 티오시아네이트 5.2 g 및 이브롬 0.681 cm3으로부터 수득하였다. 하기와 같은 특징을 갖는 6-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-아민 4.2 g을 갈색 고체의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.14 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2]
질량 스펙트럼: UPLC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z = 321
d) 4-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]아닐린을 실시예 20e에 기재된 방법에 따라, 그러나 산화백금 0.31 g 및 1,3-디플루오로-4-메틸-2-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 4 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 4-[1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에톡시]아닐린 3.6 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.22 [용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 75/25]
질량 스펙트럼: LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+: m/z 264; [M+CH3CN+H]+: m/z 305 (기준 피크)
e) 1,3-디플루오로-4-메틸-2-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠을 실시예 20f에 기재된 방법에 따라, 그러나 수소화나트륨 (오일 중 60％) 1.28 g, 1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에탄올 5 g 및 2-메틸-1-플루오로-4-니트로벤젠 1.49 g으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1,3-디플루오로-4-메틸-2-[1-(4-니트로페녹시)에틸]벤젠 4.63 g을 크림색 분말의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.38 [용리액: 디에틸 옥시드/에틸 아세테이트 95/5]
질량 스펙트럼: SM-EI: EI: [M]+.: m/z 293; m/z 155 (기준 피크)
f) 1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에탄올을 실시예 3e에 기재된 방법에 따라, 그러나 1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-에타논 5 g 및 테트라히드로푸란 중 알루미늄 리튬 히드리드 1 M 용액 30.4 cm3으로부터 제조하였다. 이에 따라, 하기와 같은 특징을 갖는 1-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)에탄올 5 g을 오일의 형태로 수득하였다:
Rf CCM 실리카 = 0.54 [용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2]
질량 스펙트럼: SM-EI: EI: [M]+.: m/z 172; m/z: 157 (기준 피크)
실시예 132: 제약 조성물
정제를 하기 식에 상응하게 제조하였다:
실시예 1로부터의 생성물........................0.2 g
1개의 정제에 대한 부형제.......................1 g까지
(부형제 세부사항: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 133: 제약 조성물
정제를 하기 식에 상응하게 제조하였다:
실시예 4로부터의 생성물........................0.2 g
1개의 정제에 대한 부형제.......................1 g까지
(부형제 세부사항: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 1 및 4의 화합물은 제약 제제의 예로써 사용되고, 상기 제제화는 바람직한 경우 본 출원의 실시예에서 주어진 다른 생성물을 사용하여 수행할 수 있다.
약리 부분:
실험 프로토콜
I)
MET
, 세포질 도메인의 발현 및 정제
바큘로바이러스(Baculovirus)에서의
발현:
pFastBac (인비트로겐(Invitrogen)) 내의 재조합 DNA His-Tev-MET (956-1390)를 곤충 세포에 형질감염시키고, 여러 단계의 바이러스성 증폭 후에, 바큘로바이러스의 최종 스탁을 관심 단백질의 발현에 대하여 시험하였다.
72 시간 동안 27℃에서 재조합 바이러스로 감염시킨 후에, SF21 세포 배양물을 원심분리로 수확하고, 세포 침착물을 -80℃에서 저장하였다.
정제:
세포 침착물을 용균 완충액 (완충액 A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 글리세롤 10％, TECP 1 mM]; + EDTA 무함유 프로테아제 억제제 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)의 칵테일, ref 1873580)에 재현탁시키고, 균일해질 때까지 4℃에서 교반한 다음, "도운스(Dounce)" 유형의 기기를 사용하여 기계적으로 용균시켰다.
원심분리 후에, 용균 상청액을 2 시간 동안 4℃에서 니켈 킬레이트 수지 (His-트랩 6 패스트 플로우(His-Trap 6 Fast Flow)TM, GE 헬스케어(HealthCare))와 함께 인큐베이션하였다. 20 부피의 Tp A로 세척한 후에, 현탁액을 컬럼에 패킹하고, 단백질을 완충액 B (TpA + 290 mM 이미다졸)의 구배로 용리하였다.
전기영동 분석 (SDS PAGE)의 관점에서 관심 단백질을 함유한 분획을 수집하고, 한외여과 (컷-오프(cut-off) 10 kDa)에 의해 농축하고, 완충액 A로 평형화시킨 배제 크로마토그래피 컬럼 (슈퍼덱스(Superdex)TM 200, GE 헬스케어)에 주입하였다.
태그(tag) 히스티딘을 효소 절단한 후에, 단백질을 완충액 A로 평형화시킨 새로운 IMAC 니켈 킬레이트 크로마토그래피 컬럼 (His-트랩 6 패스트 플로우TM, GE 헬스케어)에 재주입하였다. 완충액 B의 구배로 용리시킨, 전기영동 (SDS PAGE) 후의 관심 단백질을 함유한 분획을 최종적으로 수집하고 -80℃에서 저장하였다.
자가인산화된 단백질의 생성을 위해, ATP 2 mM, MgCl2 2 mM 및 Na3VO4 4 mM을 첨가한 후에, 상기 분획을 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응을 5 mM EDTA로 중단시킨 후에, 반응 혼합물을 완충액 A + Na3VO4 4 mM으로 미리 평형화시킨 HiPrep 탈염 컬럼 (GE 헬스케어)에 주입하고; 관심 단백질을 함유한 분획 (SDS PAGE 분석)을 수집하고 -80℃에서 저장하였다. 인산화 정도는 질량 분석법 (LC-MS) 및 펩티드 맵핑에 의해 입증하였다.
II
) 시험 A, B, C, D
A) 96-웰 포맷에서의 HTRF Met 시험
효소 반응 혼합물 최종 부피 50 μl에서, 최종 c-MET 5 nM을 완충액 MOPS 10 mM pH 7.4, DTT 1 mM, 트윈(Tween) 20 0.01％ 중 시험하려는 분자 (0.17 nM 내지 10 μM의 최종 농도 범위에 대해, 최종 DMSO 3％)의 존재하에 인큐베이션하였다. 반응을 기질 용액에 의해 개시하여, 폴리-(GAT) 1 μg/ml, ATP 10 μM 및 MgCl2 5 mM의 최종 농도를 얻었다. 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한 후에, 30 μl의 믹스를 사용하여 반응을 중단시켜, 스트렙타비딘 61SAXLB 시스-바이오 인트.(Cis-Bio Int.) 80 ng/웰 및 항-포스포티로신 Mab PT66-유로퓸 크립테이트(Europium Cryptate) 18 ng/웰의 존재하에 Hepes 50 mM pH 7.5, 칼륨 플루오라이드 500 mM, BSA 0.1％ 및 EDTA 133 mM의 최종 용액을 얻었다. 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에, TRACE/HTRF 기술용 판독기에서 2가지 파장 620 nm 및 665 nm에서 판독을 수행하고, 억제 백분율을 665/620 비에 따라 계산하였다.
실험 부분의 실시예에서 화학식 I의 생성물에 대한 상기 시험 A에 의해 얻어진 결과는 IC50이 5 μM 미만이었다.
B) 96-웰 포맷에서의 HTRF RON 시험
RON의 키나제 인산화 효소 활성에 대한 분자의 억제 효능 (IC50)을 HTRF 기술에 의해 측정하였다. 키나제 활성은 ATP의 존재하에 효소에 의한 기질 폴리GAT의 인산화를 측정함으로써 평가하였다.
RON 최종 5 nM을 완충액 MOPS 10 mM pH 7, DTT 1 mM, 트윈 20 0.01％ 중 시험하려는 분자 (0.17 nM 내지 10 μM의 최종 농도 범위에 대해, 최종 DMSO 3％)의 존재하에 인큐베이션하였다. 이러한 사전-인큐베이션을 96 반-웰 흑색 풀레이트에서 35 μl의 부피로 실온에서 30 분 동안 수행하였다.
최종 부피 50 μl를 위해 MgCl2 최종 5 mM의 존재하에 바이오티닐화된 폴리-(GAT) 최종 1 μg/ml 및 ATP 최종 10 μM로 구성된 기질 혼합물 15 μl을 첨가함으로써 반응을 개시하였다.
실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후에, 항체 스트렙타비딘 ITS-XL665 시스-바이오 인트. 80 ng/웰 및 유로퓸 크립테이트로 표지된 항-포스포티로신 PT66의 18 ng/웰의 존재하에 Hepes 최종 100 mM pH 7, 칼륨 플루오라이드 최종 400 mM, BSA 0.1％ 및 EDTA 133 mM의 혼합물 30 μl를 사용하여 반응을 중단시켰다.
실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에, TRACE/HTRF 기술용 제니오스 테칸(Genios TECAN) 판독기에서 2가지 파장 620 nm 및 665 nm에서 판독을 수행하고, 억제 백분율을 665/620 비에 따라 계산하였다.
C) MET의 자가 인산화 억제; ELISA 기술 (pppY1230,1234,1235)
a) 세포 용균물: 200 μl의 매질 RPMI + 10％FCS + 1％ L-글루타민 하에 20 000개 세포/웰로 96-웰 플레이트 (세포 코팅 BD 폴리라이신)에서 MKN45 세포를 시딩하였다. 접착을 위해 인큐베이터에서 24 시간 동안 두었다.
시딩 다음 날, 세포를 6가지 농도의 생성물로 2벌로 1 시간 동안 처리하였다. 3개 이상의 대조군 웰을 동일한 양의 최종 DMSO로 처리하였다.
생성물의 희석: 순수한 DMSO 중 10 mM의 원액 - 순수한 DMSO의 3의 단계로 10 mM에서 30 μM까지의 범위 - 배양 배지 중 1/50까지 중간 희석, 이어서 세포 (200 μl)에 직접 첨가된 10 μl를 취함: 10000 내지 30 nM의 최종 범위.
인큐베이션 마지막에, 상청액을 조심스럽게 제거하고, PBS 200 μl로 세정하였다. 이어서, 용균 완충액 100 μl를 얼음 위에 있는 웰에 직접 두고, 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 용균 완충액: 10 mM 트리스(Tris), HCl pH7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤(Triton) X-100, 10％ 글리세롤, 0.1％ SDS, 0.5％ 데옥시콜레이트, 20 mM NaF, 2 mM Na3VO4, 1 mM PMSF 및 항-프로테아제 칵테일.
용균물 100 μl를 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 옮기고, 다음에 ELISA를 수행하거나, 또는 플레이트를 -80℃에서 동결시켰다.
b) ELISA 포스포MET 바이오소스(BioSource) 키트 KHO0281
키트로부터의 플레이트의 각각의 웰에, 키트로부터의 희석 완충액 70 μl + 세포 용균물 30 μl 또는 블랭크를 위한 용균 완충액 30 μl를 첨가하였다. 부드럽게 교반하면서 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다.
키트로부터의 세척 완충액 400 μl로 웰을 4회 세정하였다. 항-포스포 MET 항체 100 μl와 함께 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다.
키트로부터의 세척 완충액 400 μl로 웰을 4회 세정하였다. 항-토끼 HRP 항체 100 μl와 함께 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다 (크로모겐만 함유한 웰은 제외함).
키트로부터의 세척 완충액 400 μl로 웰을 4회 세정하였다. 크로모겐 100 μl를 첨가하고, 실온의 암실에서 30 분 동안 인큐베이션하였다
정지 용액 100 μl를 사용하여 반응을 중단시켰다. 즉시 왈락 빅토르(Wallac Victor) 플레이트 판독기에서 450 nM, 0.1초에서 판독하였다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 이 시험에서 10 nM 내지 10 μM의 세포 활성을 나타냈다.
D) 14C-디미딘 펄스에 의한 세포 증식의 측정
세포를 180 μl로 4 시간 동안 37℃ 및 5％ CO2에서 사이토스타(Cytostar) 96-웰 플레이트에 시딩하였다: DMEM 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민에서 웰 당 2500개 세포 비율의 HCT116 세포, 및 RPMI 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 웰 당 7500개 세포 비율의 MKN45 세포. 4 시간 동안 상기 인큐베이션 후에, 생성물을 ELISA을 위해 언급된 희석 방법에 따라 20-배 농축된 용액으로 10 μl로 첨가하였다. 생성물을 3의 단계로 10000 nM에서 0.3 nM까지의 10개의 농도로 2벌로 시험하였다.
72 시간 동안 처리한 후에, 14C-티미딘 10 μl를 10 μCi/ml로 첨가하여 웰 당 0.1 μCi를 얻었다. 24 시간의 펄스 및 96 시간의 처리 후에 14C-티미딘의 혼입을 마이크로-베타(Micro-Beta) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 상에서 측정하였다.
시험의 모든 단계는 바이오메크(BIOMEK) 2000 또는 테칸 스테이션에서 자동화되었다.
실험 부분의 실시예에서의 생성물에 대해 얻어진 결과는 다음과 같이 하기 나타낸 약리 결과의 표에 제시하였다:
시험 A에 대하여, 기호 +는 10 μM 미만에 해당하고, 기호 ++는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 B, C 및 D에 대하여, 기호 +는 10 μM 미만에 해당하고, 기호 ++는 500 nM 미만에 해당한다.
약리 결과의 표:
Claims (28)
- 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 하기 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염:
<화학식 I>
상기 식 중,
R은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A는 NH 또는 S를 나타내고;
R5는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W는 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7은
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4, CONR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- 히드록실, 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4, CONR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소 원자, 시클로알킬, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, (헤테로시클로알킬)알킬, (페닐)알킬, (헤테로아릴)알킬, -CO-헤테로시클로알킬, -CO-페닐, -CO-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 라디칼에서의 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
- R6은 1개 이상의 할로겐 원자를 보유하고;
- R6이 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, R5가 수소를 나타내는 경우, R6이 나타내는 헤테로아릴은 모노시클릭이고;
- R7은 메톡시 라디칼을 나타내지 않는 것으로 이해된다. - R이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- 알콕시, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, (헤테로시클로알킬)알킬, (페닐)알킬, (헤테로아릴)알킬, -CO-헤테로시클로알킬, -CO-페닐, -CO-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 라디칼에서의 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
- R6이 1개 이상의 할로겐 원자를 보유하고;
- R6이 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, R5가 수소를 나타내는 경우, R6이 나타내는 헤테로아릴이 모노시클릭이고;
- R7이 메톡시 라디칼을 나타내지 않는 것으로 이해되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 하기 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.
<화학식 I>
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- 페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 라디칼, 및 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, (헤테로시클로알킬)알킬, (페닐)알킬, (헤테로아릴)알킬, -CO-헤테로시클로알킬, -CO-페닐, -CO-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 라디칼에서의 상기 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
- R6이 1개 이상의 할로겐 원자를 보유하고;
- R6이 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, R5가 수소를 나타내는 경우, R6이 나타내는 헤테로아릴이 모노시클릭이고;
- R7이 메톡시 라디칼을 나타내지 않는 것으로 이해되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬 기를 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NR3R4 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (상기 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자, 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (페닐, 헤테로아릴, NR3R4 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨);
- NR3R4로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 및 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O 및 NH로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유한 시클릭 라디칼 (함유할 수 있는 NH를 포함하는 상기 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 페닐알킬 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 마지막에 언급된 헤테로시클로알킬, 페닐, 페닐알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 옥소, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자를 함유함), NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
R6이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 알킬 또는 페닐 라디칼 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이 시클로알킬 라디칼 또는 라디칼 NR1R2 (여기서 R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 페닐알콕시, 시클로알킬알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4, CONR3R4 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 라디칼로부터 선택된 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성함)를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2 및 페닐 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 라디칼로부터 선택된 라디칼 (하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크, N(알크)2, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬, 페닐 및 페닐알킬 라디칼 (여기서, 상기 페닐 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
치환기 Ra, X 및 W가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸 라디칼을 나타내고;
R6이 할로겐 원자 및 알킬 라디칼 (그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이
- 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (NR3R4로 임의로 치환됨);
- 알콕시 라디칼 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알콕시 라디칼;
- 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 알킬 라디칼 (히드록실 라디칼; 알콕시; 페닐 상에서 임의로 치환된 페닐알콕시; 시클로알킬알콕시; CONR3R4; 및 피롤릴, 피리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 아제파닐 라디칼 (이들 라디칼은 이들 자체가 탄소 또는 질소 원자 상에서 라디칼 옥소 =O, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬 또는 페닐알킬 (임의로 치환된 페닐을 가짐)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타냄)
를 나타내고;
- NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (그 자체가 임의로 치환된 페닐 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리노 또는 피페라지닐 라디칼 (이들 라디칼은 이들 자체가 탄소 또는 질소 원자 상에서 라디칼 옥소 =O, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬 또는 페닐알킬 (임의로 치환된 페닐을 가짐)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 라디칼을 형성하고;
상기 정의된 페닐 라디칼이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, NH2, NH알크, N(알크)2, 및 유리 또는 에스테르화된 카르복실 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
R5가 수소 원자, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸 라디칼을 나타내고;
R6이 할로겐 원자 및 알킬 라디칼 (그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된, 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내고;
W가 수소 원자 또는 라디칼 COR7을 나타내고, 여기서 R7이 시클로알킬 라디칼 또는 라디칼 NR1R2 (여기서, R1 및 R2는, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 알킬 라디칼 (피롤릴, 피리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 아제파닐 라디칼 (이들 라디칼은 이들 자체가 탄소 또는 질소 원자 상에서 라디칼 옥소 =O, 유리 또는 에스테르화된 카르복실, 알킬 또는 페닐알킬 (할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐을 가짐)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환됨)을 나타냄)를 나타내는,
모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia에 해당하는, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염:
<화학식 Ia>
상기 식 중, R, A, R6 및 W는 상기 나타낸 정의 중 어느 하나를 갖는다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ib에 해당하는, 모든 가능한 이성질체 형태: 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태인 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 및 유기산 또는 무기염기 및 유기염기와의 부가염:
<화학식 Ib>
상기 식 중, R, A 및 W는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 나타낸 정의를 갖고, X1, X2 및 X3은 동일하거나 상이할 수 있고, 이 중 하나는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 2개는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 및 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 R6의 임의의 치환기로부터 선택된다. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 트리플루오로아세테이트
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[3-(디메틸아미노)프로필]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(3-피페리딘-1-일프로필)우레아
- 1-{3-[4-(2-클로로-6-플루오로벤질)피페라진-1-일]프로필}-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- 1-(3-아제판-1-일프로필)-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피페리딘-1-일에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아
- 1-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-3-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-히드록시에틸)우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-(2-히드록시에틸)우레아
- 1-{6-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-{6-[1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
- 1-{6-[(1R*)-1-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐)에톡시]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일}-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
에 해당하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 또는 제약상 허용되는 무기염기 및 유기염기와의 부가염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
- A가 NH를 나타내는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
- A가 S를 나타내는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 또는 제약상 허용되는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.
- 제10항에 있어서, 의약품으로서의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 및 유기산 또는 제약상 허용되는 무기염기 및 유기염기와의 부가염.
- 활성 성분으로서 하나 이상의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 제약상 허용되는 지지체를 함유하는 제약 조성물.
- 단백질 키나제 MET 및 그의 돌연변이체 형태의 활성 억제용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제17항에 있어서, 단백질 키나제가 세포 배양물 중에 존재하는 것인 용도.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 단백질 키나제가 포유동물 내에 존재하는 것인 용도.
- 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, "혈관사이" 세포 증식 장애, 대사성 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행증 및 암의 군으로부터 선택된 질환 치료용 또는 예방용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
- 암 치료용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
- 제21항에 있어서, 고형 또는 액상 종양의 치료를 위한 용도.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 세포독성제에 대해 내성이 있는 암의 치료를 위한 용도.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교아세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암에 있어서, 흑색종에 있어서, 림프양 또는 골수양 조혈 종양에 있어서, 육종에 있어서, 뇌암, 후두암 또는 림프계암, 골암 및 췌장암에 있어서 원발성 종양 및/또는 전이의 치료를 위한 용도.
- 암 화학요법용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
- 단독으로 또는 조합으로 암 화학요법용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, MET 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
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