TW200922565A - Novel derivatives of 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole, their method of preparation, their application as medicinal products, pharmaceutical compositions and novel use notably as c-MET inhibitors - Google Patents

Novel derivatives of 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole, their method of preparation, their application as medicinal products, pharmaceutical compositions and novel use notably as c-MET inhibitors Download PDF

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Description

200922565 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於6-芳基/雜烷氧基苯并噻唑及苯并咪唑之 新穎衍生物，其製備方法，所獲得之新穎中間物，其作為 藥用產物之應用，含有彼等之醫藥組合物，及該6_芳基/雜 烧氧基苯并碟唆及苯并咪嗤之衍生物之新穎用途。 ” 本發明係更特別地關於經由蛋白質特料激酶活性之調 制，表現出抗癌活性之6-芳基/雜烷氧基苯并嘧唑及苯并咪 唑之新穎衍生物。 μ 【先前技術】 迄今，大部份使詩化學療法中之市購化合物為細胞毒 素’其係呈現副作用及病患耐藥性之重要問題。就所使用 之藥用產物會選擇性地在癌細胞上發生作用而論，此等作 用可被限制，達健康細胞之排除。—種用於限制化學療法 之不想要作用之解決辦法可因此包括使用會於代謝途徑或 此等途徑之組成元素上作用之藥❹物，主要係表現於癌 細胞中，且其係幾乎未表現於健康細胞中，就是有也很有 限。蛋白質激酶為酵素之組群，其會催化特定蛋白質殘基 之經基之磷醯化作用，譬如路胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基二 1 匕種鱗酿化作用可廣泛地改變蛋白質之功能：因此，蛋白 貝激=係在極多種細胞過程之調節上松演—項重要角色， ’ °括新陳代謝作用、細胞增生、黏連與細胞能動性、 匕刀化或細胞存活，某些蛋自質激酶係在細胞循環事件 之起始、發展及完成上扮演一項關鍵角色。 135038 200922565 在其中涉及蛋白質激酶活性之各種細胞功能中，某些過 ^系代表治療某些疾病之吸引人標的。以下述作為實例， 吾人可特別指出細胞循環之血管生成與控制，以及細胞增 生之控制，其中蛋白質激酶可扮演—項必要角&。此等過 程,固態腫瘤之生長以及其他疾病所特別必須：值得注意 的是’作為該激酶抑制劑之分子係、能夠限制不想要之細胞 增生，、，譬如在癌症中所發現者，且可在神經變性疾病（譬如 f
阿耳滋海默氏病或神經元細胞凋零)之預防、調節或治療上 才分 >貞一項角色。 · 严明係關於被賦與針對蛋白質激酶之抑制作用之新顆 衍生物。因此’根據本發明之產物可特別地用於預防或治 療可藉由蛋白質激酶抑制而被調制之疾病。 才據本土明之產物係特別地經由激酶活性之調制而顯示 抗癌活性。在關於尋求活性㈣之激酶巾，贿與卿以 及MET與rON蛋白質之突變體係為較佳。 本發明亦關於㈣生物於藥用產物製備上之用途，該藥 用產物係欲供治療人類。 “、 “因此’本發明目的之_係為提出具有抗癌活性之組合物， 藉由特別是針對激酶發生作用。在關於尋求活性調制之激 酶中’聰與R⑽係騎佳。 ㈣^ 在下文所不之藥理學區段中，於生物化學試驗中及在細 胞系上顯示的是，〇請案之產物因此會特別地抑制贿 與刪之自彻化作用之活性及細胞增生 騰與_或其突變形式而定。 長係依 135038 200922565 MET或肝細胞生長因子受體為具有特別是藉由上皮與内 皮細胞表現之赂胺酸激酶活性之受體。HGF肝細胞生長因 子係被描述為MET-專一配位體。 HGF係藉由間葉細胞分泌，且會使受體MET活化，其會 均二聚化。因此，該受體係在催化功能部位酪胺酸Y1230、 Y1234及Y1235上被自磷醯基化。 MET藉由HGF之刺激會引致增生、擴散（或分散）、細胞 能動性、對細胞凋零之抵抗性、侵入及血管生成。 已發現MET與HGF兩者會過度表現於許多人類腫瘤及極 多種癌症中。亦發現MET會在胃腫瘤與神經膠質母細胞瘤 中放大。MET基因之許多點突變型亦已被描述於腫瘤中， 特別是在激酶功能部位中，以及在近細胞膜功能部位與 SEMA功能部位中。過度表現、放大或突變會造成受體之構 成活化作用及其功能之失調。 RON (rdcepteur d'origine nantais)為具有赂胺酸激酶活性之受 體，其係為MET原致癌基因族群之一員。C-MET與RON為存 在於人類中之MET族群之僅有成員，及在其胞外部份中具 有SEMA功能部位之僅有受體酪胺酸激酶。蛋白質RON係到 處表現於各種細胞類型中，但主要係在上皮來源之細胞中。
RON之配位體為似肝細胞生長因子蛋白質（HGFL)，亦以 名稱巨噬細胞-刺激蛋白質（MSP)為已知。MSP主要係藉由肝 細胞以不活性形式產生。在連接至其受體時，MSP會藉由 兩種催化功能部位酪胺酸Y1238與Y1239，及C-末端部份中之 兩種酪胺酸（Y1353與Y1360)之自磷醯化作用活化RON。RON 135038 200922565
無所依附（anoikis)之抵抗性。 用，包括增生、管狀 侵入及對細胞凋零與
度表現於非小細胞肺癌與胰癌中。 本發明亦關於蛋白質激酶MET與R〇N及其突變體之新賴 抑制劑， 其可用於抗增生與抗轉移治療，特別是在腫瘤學 本發明亦關於蛋白質激酶MET與RON及其突變體之新穎 制劑，其可用於抗血管生成治療，特別是在腫瘤學中。 【發明内容】 本發明係關於式（I)產物：
其中 R表示氫原子、鹵原子或烷基， A表示NH或S ; R5表示氣原子，或者烧基，視情況被一或多個鹵原子取代； R6表不芳基或雜芳基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自鹵原子、羥基、烷氧基、NR3R4基團 與烧基、苯基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視情 況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基、 135038 200922565 烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氳原子或基團COR7，其中R7表示： - 環烧基或烧基’視情況被烧氧基、經基、苯基、雜 芳基、NR3R4、CONR3R4或雜環烷基取代，其本身視 情況如下文所指示經取代； - 烧氧基’視情況被輕基、烧氧基、苯基、雜芳基、 NR3R4、CONR3R4或雜環烷基取代，其本身視情況如 下文所指示經取代； - 或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2之另一個表示氫原子、環 烷基或烷基，視情況被一或多個可為相同或不同之 基團取代，選自羥基、烷氧基、苯基烷氧基、環烷 基烷氧基與雜芳基、雜環烷基、NR3R4、CONR3R4及 苯基，視情況如下文所指示經取代；或者，R1與R2 和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有 一或多個選自0、S、N及NH之其他雜原子，該基團 包含其可含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4，無論何種R3與R4，相同或不同，係致使R3與 R4之一表示氫原子或烷基，而R3與R4之另一個表示氫原 子、環烷基、C02Alk基團或烷基，視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，選自羥基、烷氧基、NH2、NHalk、 N(alk)2基團與雜芳基、雜環烷基及苯基，視情況被一或多 個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基及烷氧基； 或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情 135038 -10- 200922565 況含有—或多個選自〇、s、N及顺之其他雜原子，該基團 包含其可含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 上文所定義之雜環燒基、雜芳基、芳基及苯基，以及則與 R2或R3|%R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係 視情况被-或多個基團取代，取代基選自_原子、經基、 銅基、烷氧基、NH2、NHalk、N_2、自由態或經酯化羧 基，及燒基、環烧基、雜環烧基、苯基、雜芳基、（雜環烧 (基）烧基、（苯基）院基、（雜芳基）烧基、-CO-雜環烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、_s_雜環烷基、各芳基、各雜芳基、_〇_ 雜％烷基、-〇-芳基及_〇_雜芳基，以致在此等最後提及之基 團中，雜％烷基、苯基及雜芳基本身係視情況被一或多個 基團取代，取代基選自_原子與羥基、酮基、含有1至4個 碳原子之烷基與烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 ; 應明瞭的是： -R6帶有至少一個鹵原子； 〔-當R6表示雜芳基，且汜表示氫時，則肋表示之雜芳基為 單環狀； -R7不表示曱氧基； 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 &非對映異構’以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 因此’本發明係關於如上文定義之式⑴產物，其中 R表示氫原子、鹵原子或烷基， A表示NH或S ; 135038 200922565 R5表示氫原子，或者烷基，視情況被一或多個鹵原子取代； R6表示芳基或雜芳基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自鹵原子、羥基、烷氧基、NR3R4基團 與烷基、苯基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視情 況被一或多個基團取代，取代基選自A原子與羥基、烷基、 烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示： -環烷基或烷基，視情況被烷氧基、羥基、苯基、雜 芳基、NR3R4或雜環烷基取代，其本身視情況如下文 所指示經取代； - 烷氧基，視情況被烷氧基、苯基、雜芳基、NR3R4或 雜環烷基取代，其本身視情況如下文所指示經取代； - 或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2之另一個表示環烷基或烷 基，視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不 同，選自羥基、烷氧基、苯基烷氧基、環烷基烷氧 基與雜芳基、雜環烷基、NR3R4、CONR3R4及苯基， 視情況如下文所指示經取代；或者，R1與R2和彼等 所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有一或多 個選自0、S、N及NH之其他雜原子，該基團包含其 可含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4，無論何種R3與R4，相同或不同，係致使R3與 R4之一表示氳原子或烷基，而R3與R4之另一個表示氫原 子、環烷基、C02Alk基團或烷基，視情況被一或多個可為 135038 •12- 200922565 相同或不同之基團取代登 _ n 遠自蛵基、烷氧基、NH2、NHalk ' N_2基團與雜芳基、雜環烧基及苯基，視情況被一或多 们基團取代，取代基選自由原子與經基、烧基及烧氧基； 或者R3與R4和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情 況3有或夕個選自〇、s、N&NH之其他雜原子，該基團 包含其可含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 上文所定義之雜環烷基、雜芳基、芳基及苯基，以及則與 (R2或R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係 視情況被一或多個基團取代’取代基選自鹵原子、羥基、 酮基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、自由態或經酯化羧 基，及烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基、（雜環烷 基）院基、（苯基）烧基、（雜芳基成基、_c〇_雜環烷基、_c〇_ 苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環烷基、_s_芳基、_s_雜芳基、_〇_ 雜環烧基、-0-芳基及-0-雜芳基，以致在此等最後提及之基 團中’雜環烷基、苯基及雜芳基本身係視情況被一或多個 ( 基團取代’取代基選自鹵原子與經基、酮基、含有1至4個 碳原子之烷基與烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 ; 應明瞭的是： -R6帶有至少一個鹵原子； -當R6表示雜芳基，且R5表示氫時，則财表示之雜芳基為 單環狀； -R7不表示甲氧基； 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式⑴產物與礦酸及有機酸類或與礦 135038 -13- 200922565 鹼及有機鹼類之加成鹽。 因此’本發明係關於如上文定義之式①產物，其中 R表示氫原子、鹵原子或烧基， A表示NH或S ; R5表示氫原子，或者烷基，視情況被—或多個鹵原子取代； R6表示芳基或雜芳基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同’選自i原子、羥基、烷氧基、NR3R4基團 與烷基、苯基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視情 況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基、 烧氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示： -環烷基或烷基，視情況被烷氧基、羥基'苯基、雜 芳基、NR3R4或雜環烷基取代，其本身視情況如下文 所指示經取代； -烷氧基，視情況被苯基、雜芳基、NR3R4或雜環烷基 取代，其本身視情況如下文所指示經取代·， -或基團NR1R2,其中幻與尺2係致使則與幻之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2之另一個表示環烷基或烷 基，視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不 同，選自經基、烷氧基、苯基烷氧基、環烷基烷氧 基與雜芳基、雜環烷基、NR3R4、c〇NR3R4&苯基， 視情況如下文所指示經取代；或者，幻與幻和彼等 所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有一或多 個選自0、S、N及腿之其他雜原子，該基團包含其 135038 •14· 200922565 可含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4，無論何種R3與R4，相同或不同，係致使R3與 R4之一表示氫原子或烷基，而R3與R4之另一個表示氫原 子、環烷基、C02Alk基團或烷基，視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，選自羥基、烷氧基、NH2、NHalk、 N(alk)2基團與雜芳基、雜環烷基及苯基，視情況被一或多 個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基及烷氧基； 或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情 況含有一或多個選自0、S'N及NH之其他雜原子，該基團 包含其可含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 上文所定義之雜環烷基、雜芳基、芳基及苯基，以及R1與 R2或R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係 視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子、羥基、 酮基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、自由態或經酯化羧 基，及烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基、（雜環烷 基）烷基、（苯基）烷基、（雜芳基）烷基、-CO-雜環烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-0-雜環烷基、-0-芳基及-〇-雜芳基，以致使在此等最後提及之 基團中，雜環烷基、苯基及雜芳基本身係視情況被一或多 個基團取代，取代基選自i原子與羥基、酮基、含有1至4 個碳原子之烷基及烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 ; 應明瞭的是： -R6帶有至少一個鹵原子； -當R6表示雜芳基，且R5表示氫時，則R6表示之雜芳基為 135038 -15- 200922565 單環狀； -R7不表示甲氧基； 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式(1)產物與礦酸及有機酸類或與礦 鹼及有機鹼類之加成鹽。 、/ 、 因此，本發明係關於如上文定義之式（I)產物，其中： R表示氫原子、ii原子或烷基， A表示NH或s ; R5表示氫原子’或者烷基，視情況被—或多個_原子取代; R6表不苯基或雜芳基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同’選自鹵原子、經基、烧氧基、聰財基團 與燒基、苯基及苯基院基，此等最後三個基團本身係視情 況被一或多個基團取代，取代基選自函原子與羥基、烷基' 烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氫原子或基團c〇R7，其中R7表示： -環烷基或烷基，視情況被苯基、雜芳基、NR3R4或雜環烷 基取代’其本身視情況如下文所指示經取代； -環氧基，視情況被NR3R4取代； -或基團NR1R2，其中R!與R2係致使R1與R2之—表示氫原 子或烷基，而R1與R2之另一個表示環烷基或烷基，視情況 被一或多個可為相同或不同之基團取代，選自羥基 '烷氧 基、苯基烷氧基、環烷基烷氧基、雜芳基、雜環烷基、 NR3R4、CONR3R4及苯基，視情況如下文所指示經取代了或 者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情= 135038 •16- 200922565 含有-或多個選自〇與簡之其他雜原子，該基團包含其可 含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 其中廳4，無論何㈣⑽，相同或不同，係致使幻與 財之-表示氫原子或烷基’而幻與似之另一個表示氫原 子、環烧基、C02級基團或燒基，視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，選自經基、燒氧基、麗、職也、 N(alk)2及苯基’其本身視情況被一或多個基團取代，取代 / > κ 基選自齒原子與㈣、録及絲基；或者，幻與財和彼 等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有—或多個選 自〇與之其他雜原子，該基團包含其可含有之nh，視情 況如下文所指示經取代； 上文所定義之雜環烷基、雜芳基及苯基，以及則與幻或幻 ⑽可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自^原子、羥基、酮基、 烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、自由態或經酯化羧基，及 =基、環烷基、雜環烷基、笨基、笨基烷基及雜芳基，此 等取後提及之雜環烷基、苯基、苯基烷基及雜芳基本身係 視情況被一或多個基團取代，取代基選自_原子與羥基、 酮基、含有1至4個碳原子之烷基及烷氧基、、nh二及 N(alk)2 ； 該式σ)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 因此，本發明係關於如上文定義之式（I)產物，其中： 135038 -17· 200922565 R表示氫原子、鹵原子或烧基； A表示NH或S ; R5表示氫原子或烷基，視情況被一或多個氟原子取代； R6表示苯基或吡啶基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自鹵原子與羥基、烷氧基、NH2、NHalk、 N(alk)2、烷基或苯基，視情況被一或多個基團取代，取代 基選自鹵原子與羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 基團； W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示環烷基或基團 NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2之一表示氫原子或烷 基，而R1與R2之另一個表示烷基，視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，選自羥基、烷氧基、苯基烷氧基、 環烷基烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4、CONR3R4及苯 基，視情況如下文所指示經取代；或者，R1與R2和彼等所 連接之氮原子形成基團，選自四氫卩比洛基、四氫吡α圭基、 二氳Ρ比α坐基、六氫ρ比咬基、一氮七圜稀基、嗎福琳基或六 氫吡畊基，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4，無論何種R3與R4，相同或不同，係致使R3與 R4之一表示氫原子或烷基，而R3與R4之另一個表示氫原 子、C02Alk基團或烷基，視情況被一或多個可為相同或不 同之基團取代，選自羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2 及苯基，視情況如下文所指示經取代；或者，R3與R4和彼 等所連接之氮原子形成基團，選自四氫p比咯基、四氫比峻 基、二氫P比。坐基、六氫p比咬基、一氮七圜稀基、嗎福p林基 135038 -18 - 200922565 或六氫吡畊基，視情況如下文所指示經取代； 上文所疋義之所有雜環烷基、雜芳基及苯基，以及Ri與R2 或R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視 情況被-或多個基團取代，取代基選自由原子、經基、嗣 基、烧氧基、NH2 '順业、N(卿、自由態或經酯化缓基、 烷基、苯基及苯基烷基，其中苯基本身係視情 況被一或多 ί 個基團取代’取代基選㈣原子與經基、烧基、烧氣基、 NH2、NHalk 及 N(alk)2 基團； 該式⑴產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構’以及該式（1)產物與礦酸及#機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 取代基Ra、X及W係選自任—個其他請求項中關於此等基 團所定義之所有意義，該式（1)產物係呈所有可能之異構形 式：外消旋、對掌異構及非對映異構，以及該式（ι)產物與 礦酸及有機酸類或與礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 本發明係關於式(I)產物·. R- Ό- ^ Η
Ο) 其中 R表示氫原子，或者鹵原子， Α表示ΝΗ或S ; 或多個鹵原子取代； 多個基團取代，其可 貌氧基、NR3R4基團 R5表示氫原子，或者烷基，視情況被— R6表示芳基或雜芳基，視情況被一或 為相同或不同，選自鹵原子、經基、 135038 -19^ 200922565 與烷基、苯基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視情 況被一或多個基團取代，取代基選自齒原子與羥基、烷基^ 燒氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示： -環烷基或烷基，視情況被烷氧基、羥基、苯基、雜 芳基、NR3R4或雜環炫基取代，其本身視情況^下文 所指示經取代； 烷氧基’視情況被苯基、雜芳基、聰R4或雜環烷基 取代，其本身視情況如下文所指示經取代； 或基團NR1R2，其中幻與们係致使幻與把之一表示 氫原子或烧基，㈣與R2之另—個表示環烧基或烧 基’視情況被-或多個基團取代，其可為相同或不 同，選自羥基、烷氧基與雜芳基、雜環烷基、nr3r4 及苯基，視情況如下文所指示經取代；或者，則與 R2和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含
有—或多個選自〇、S、N及NH之其他雜原子，該基 團包含其可含有之NH ’視情況如下文所指示經取 代； 、中NR3R4 ’無論何種幻細’相同或不同，係致使趵與 R4之：表示氫原子或烷基，而幻與斛之另一個表示氫原 子、環烧基或縣，視情況被—或多個可為相同或不同之 基團取代，選自羥基、烷氧基、舰、贿也、明2基團 與雜芳基、雜環烧基及苯基，視情況被—❹個基團取代， 取代基選自-原子與羥基、烷基及烷氡基；或者，幻與似 135038 -20- 200922565 和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有一或多 個選自0、S、N及NH之其他雜原子，該基圓包含其可含有 之NH，視情況如下文所指示經取代； /.
V 上文所定義之雜環烷基、雜芳基、芳基及苯基，以及幻與 R2或们與恥可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係 視情況被一或多個基團取代，取代基選自齒原子、羥基、 剩基、烧氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、自由態或經^匕缓 基’及貌基、《基、雜環烧基、苯基、雜芳基、（雜環炫 基）烧基（苯基）烷基、（雜芳基）烷基、-CO-雜環烷基、_co_ 苯f、-CO-雜芳基、_s_雜環烷基、各芳基、_s雜芳基、_〇_ 雜％烷基、-α芳基及_〇_雜芳基，以致使在此等最後提及之 基團中，雜環院基、苯基及雜芳基本身係視情況被一或多 個基團取代，取代基選自_原子與經基、喊、含有… 個碳原子之烧基與烧氧基、舰、贿观及聊)2; 應明瞭的是： • R6帶有至少一個鹵原子； 則R6表示之雜芳基為 -當R6表示雜芳基，且R5表示氫時 單環狀； -R7不表示曱氧基； 該式（I)產物係呈所有可能之異摄 心共構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式（1 ()產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 本發明係關於如上文定義夕+ 一 人&我之式（I)產物，其中： R表示氫原子’或者_原子， 135038 -21 - 200922565 A表示NH或S ; R5表示氫原子，或者烷基，視情況被一或多個鹵原子取代· R6表示苯基或雜芳基，視情況被一或多個基團可為相同或 不同之基團取代’選自鹵原子、羥基、烷氧基、NR3R4基 團與烷基、笨基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視 情況被一或多個基團取代，取代基選自_原子與羥基 '烷 基、烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； f W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示： -環烷基或烷基，視情況被苯基' 雜芳基、NR3R4或雜 環烷基取代，其本身視情況如下文所指示經取代； -烷氧基’視情況被NR3R4取代； -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使幻與把之一表示 氫原子或烷基’而R1與R2之另一個表示環烷基或燒 基，視情況被一或多個可為相同或不同之基團取 代，選自羥基、烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4 ί 及苯基，視情況如下文所指示經取代；或者，則與 R2和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含 有一或多個選自Ο與ΝΗ之其他雜原子，該基團包含 其可含有之ΝΗ ,視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4，無論何種汨與斛，相同或不同，係致使汜與 R4之一表不氫原子或烷基，而幻與財之另—個表示氫原 子、環烷基或烷基，視情況被一或多個可為相同或不同之 基團取代，選自羥基、烧氧基、NH2、业、N(业)2及苯 基，其本身視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原 135038 -22· 200922565 子與备基、院基及垸氧基；或者，幻與財和彼等所連接之 氮原子形成環狀基團，視情況含有一或多個選自◦與_之 其他雜原子’該基團包含其可含有之NH ’視情況如下文所 指示經取代； 上文所定義之雜環烷基、雜芳基及苯基，以及ΚΙ與似或汜 兵R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子、經基、嗣基、 院氧基、NH2、随aIk、_k)2、自㈣或經醋化幾基，及 環絲、雜環燒基、笨基、苯基烧基及雜芳基，此 等最後提及之雜％、燒基、苯基、苯基烧基及雜芳基本身係 視情況被-或多個基團取代，取代基選自齒原子與羥基、 酮基、含有1至4個碳原子之烷基與烷氧基、顧2、及 N(alk)2 ； 該式ω產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 本發明係關於如上文定義之式①產物，其中： R表示虱原子或_原子； Α表示ΝΗ或S ; R5表示氫原子或烷基，視情況被一或多個氟原子取代； R6表示笨基或吡啶基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自鹵原子與羥基、烧氧基、NH2、、 N(alk)2、烷基或苯基，視情況被一或多個基團取代，取代 基選自_原子與羥基、烷基、烷氡基、NH2、NHalk及N(alk)2 135038 •23- 200922565 基團； W表示氲原子或基團COR7，其中R7表示環烷基或基團 NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2之一表示氫原子或烷 基’而R1與R2之另一個表示烧基’視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代’選自羥基、烷氧基、雜芳基、雜 環院基、NR3R4及苯基，視情況如下文所指示經取代；或 者，R1與R2和彼等所連接之氮原子形成基團，選自四氫吡 f 咯基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、六氫吡啶基、一氮七圜 烯基、嗎福啉基或六氫吡畊基，視情況如下文所指示經取 代； # 其中NR3R4，無論何種幻與似，相同或不同，係致使幻與 R4之一表示氫原子或烷基，而R3與R4之另一個表示氫原子 或烷基，視情況被一或多個可為相同或/不同之基團取代， 达自L基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2及苯基，視情況 如下文所指示經取代；或者，幻與似和彼等所連接之氮原 i 子形成基團，選自四氫吡咯基、四氫吡唑基、二氫吡唑基、 /、氫吡啶基、一氮七園烯基、嗎福啉基或六氫吡畊基，視 情況如下文所指示經取代； 上文所定義之所有雜環烷基、雜芳基及苯基，以及幻與幻 或R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視 If况被-或多個基團取代，取代基選自齒原子、經基、酉同 基、院氧+基、NH2、NHalk、N(alk)2、自由態或經酉旨化羧基、 絲、本基及苯基烧基，其中苯基本身係視情況被一或多 土團取代’取代基選自_原子與經基、燒基、烧氧基、 335038 -24- 200922565 NH2、NHalk 及 N(alk)2 基團； 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 因此，本發明係關於如上文定義之式①產物，其中 R表示氫原子、氟原子或甲基； A表示NH或S ; R5表示氫原子或甲基，視情況被i至3個氟原子取代； R6表示苯基或吡啶基，視情況被1至3個取代基取代，其可 為相同或不同，選自鹵原子與烷基，其本身視情況被一或 多個鹵原子取代； W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示： -環烷基或烷基’視情況被NR3R4取代； -烷氧基，視情況被烷氧基或NR3R4取代； -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2之另一個表示烷基，視情 況被基團取代，取代基選自基團羥基；烷氧基；笨 基烧氧基’視情況在苯基上經取代；環烧基烧氧基. CONR3R4;及吡咯基、吡啶基、嗎福啉基、六氫吡畊 基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或一氮七圜烷基，此 等基團本身係視情況在碳或氮原子上被一或個基團 取代，取代基選自基團酮基=〇、自由態或經酯化羧 基、烷基或苯基烷基，其中苯基視情況經取代； -其中NR3R4，無論何種R3與R4，相同或不同，係致 135038 -25- 200922565 使R3與R4之一表示氫原子或烧基，而R3與R4之另一 個表不氫原子、C〇2Alk基團或烷基，視情況被苯基 取代’其本身視情況經取代；或者，R3與R4和彼 等所連接之氮原子形成基團，選自四氫吡咯基、四 氣吨唾基、二氫吡唑基、六氫吡啶基、—氮七圜烯 基、嗎福啉基或六氫吡畊基，此等基團本身係視情 況在碳或氮原子上被一或多個基團取代，取代基選 自基團酮基=〇、自由態或經醋化羧基、燒基或笨基 燒基’其中苯基視情況經取代； 上文所定義之苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基 烷氧基、烷基；NH2、 NHalk > N(alk)2 選自齒原子與羥基、烷I 及自由態或經g旨化缓基； 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式（1)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 本發明係關於如上文定義之式①產物，其中： R表示氫原子，或者氟原子； A表示NH或S ; R5表示氫原子或甲基，視情況被1至3個氟原子取代； R6表示苯基或吡啶基，視情況被1至3個取代基取代，其可 為相同或不同，選自鹵原子與烷基，其本身視情況被一或 多個鹵原子取代； W表示童=j θ ----
NR1R2， 135038 -26- 200922565 基，而R1與R2之另一個表示烷基，視情況被吡咯基、吡啶 基、嗎福啉基、六氳吡畊基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或 一氮七圜烷基取代，此等基團本身係視情況在碳或氮原子 上被一或多個基團取代，取代基選自基團酮基=〇、自由態 或經_化叛基、縣或笨基院基，其中苯基視情況被一或 多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基、烷氧基、 NH2、NHalk 及 N(alk)2 基團； f ；·. 該式(I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構以及„玄式(I)產物與礦酸及有機酸類或與礦 鹼及有機鹼類之加成鹽。 物’其係相應於式 本發明係關於如上文定義之式（幻產 ⑽：
其中R，A，R6及W均具有上文所示之任—種定義， \ 該式（I)產物係呈所有可能之異構形4 . 小式.外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式（I)產物與 驗及有機驗類之加成鹽 β λ 1 及有機酸類或與礦 之式（I)產物 因此，式（la)產物係相應於如 R5表示曱基。 本發明係關於如上文定義 (lb): 上文定義之式（I)產物，其中 其係相應於式 135038 27- 200922565
(lb)
其中R 示之任一種定義，且XI、X2 A及W均具有上文所 及X3，其可為相同或不同 式个丨J，係致使一個表示鹵原子，而另 外兩個，相同或不同，係潠 货璉自虱原子及如上文所定義R6之 選用取代基， 該式①產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構’以及該式（1)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 因此，式（lb)產物係相應於如上文定義之式φ產物，其中 R5表示曱基，且肋表示帶有如上文所定義幻、幻及幻之 苯基。 因此，在式（lb)產物中，X1、X2及Χ3，其可為相同或不 同，係致使一個表示鹵原子，而另外兩個，相同或不同， 係選自氫原子及如上文所定義R6可表示之苯基之選用取 代基，且特別是鹵原子、羥基、烷氧基、NR3R4基團與烷 基、苯基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視情況被 一或多個基團取代，取代基選自齒原子與羥基、烧基、院 氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團，其中NR3R4如上文定義。 因此’本發明係特別地關於如上文定義之式①產物，其 係相應於上文所定義之式（lb)，其中R、A及W均具有上文 所示之任一種定義，且X1、X2及X3 ’其可為相同或不同， 係致使一個表示鹵原子，而另外兩個，相同或不同，係選 135038 -28- 200922565 自氫原子與_原子。 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦 鹼及有機驗類之加成鹽。 在式（I)產物與後文中： -烷基一詞表示下列基團，線性及在特別情況中為分枝狀： 曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第—-丁基、戊基、異戊基、己基、異己基，以及庚基、辛 基、壬基及癸基’以及其線性或分枝狀位置異構物：得自 上文清單之含有1至6個碳原子之烷基，且更特別是 至4個碳原子之烷基係為較佳； -烷氧基-詞表示下列基團’線性及在特別情況中為分枝 狀：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，線性、第二或 第三丁氧基，戊氧基或己氧基，以及其線性或分枝狀位置 ，、構物仔自上文清早之含有個碳原子之炫氧基係為 且較佳為氯、溴 -歯原子一詞表示氯、溴、碘或氟原子 或氟原子； ’含有3至10個碳原子， 環戊基及環己基，而十 -環烷基一詞表示飽和碳環族基團 且因此特別表示環丙基、環丁基、 分特別是環丙基、環戊基及環己基 -因此，雜環院基一詞表示單 A _ 旱衣狀或雙環狀碳環族基團， 3有3至10個環員，被—或多 A „片、 少似雜原子插入，相同或不同， k自氧、氦或硫原子··吾人可指 才出例如嗎福啉基、硫代嗎
13503S -29· 200922565 福琳基、氮丙。定基、一氮四圜基、一氮七圜烧基、六氫吡 唆基、四氫吡咯基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、四氫,米 唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫哌喃、 明基二氫°荅畊基’所有此等基團係視情況經取代； 如上文定義之雜環烷基係特別地表示嗎福啉基、一氮七園 烷基、六氫吡啶基、四氫吡咯基及六氫吡畊基，其本身視 情況如上文或下文定義經取代。 、芳基與雜芳基術語表示不飽和或部份不飽和基團，個別 為碳環族與雜環族、單環狀或雙環狀，含有至多12個環員， 其可視情況含有環員_C(〇)，雜環族基團含有一或多個雜原 子’相同或不同，選自〇、NW，其中㈣必要則視情況 \ ^此，芳基一詞表示單環狀或雙環狀基團，含有6至12 員例如笨基、奈基、聯苯基、茚基、苐基及蒽基， 更特別是苯基«基，而又更特別是苯基。可指出的是， 列如四氫萘酮基團為含有環員糊之碳環族基團，· 個因雜芳基_詞表示單環狀或雙環狀基團，含有HU ^貝：#環狀雜芳基，例如4吩基，譬如％吩基與^ 義 '基/夫喃基’譬如2_呋喃基、3_呋喃基，哌喃基、吡咯 駐（匕咯基-氫吡唑基、咪唑基、吡唑基，吡啶基， _匕疋基3_"比咬基及4一外匕啶基，峨畊基、嘧啶基、嗒 十坐基、❹基、異心基、^基、f、 咕^基U坐基’異十坐基，譬如 >或4_異十坐基"夫 土、四唑基’自由態或經鹽化’所有此等基團係視情況 ]35〇38 •30- 200922565 經取代，其中更特別是,塞吩基，譬如2喊吩基㈣吩基， 呋喃基’譬如2-吱喃基，峨洛基、n各基、二氯峨唑 基、咪嗤基”比唾基、十坐基、異W基、㈣基、Μ 基，此等基團係視情況經取代；雙環狀雜芳基，例如苯并 17塞吩基，譬如3-苯并破哈其，# # + 丰开塞％基，本开嘆唑基、峻啉基、異喹 啉基、二氫心林基、如林嗣、四氫茶網、金剛院基、苯并 呋喃基、異苯并呋喃基、二氫苯并呋脊、次乙二氧基苯基、 ^嗯基、苯并㈣基、苯并Μ基、苯并㈣基、硫基莕 基：吲哚基、氮+朵基、吲唑基、嗓呤基、嘧吩并吡唑基、 四氫+坐基、四氫環戊Ρ比唾基、二氫七南并咐唾基、四氫 峨洛并峨唾基、酮基四氫咐嘻并峨唾基、四氣喊喃并峨。坐 基、四虱峨咬并，比嗤基或s同基氫咐。定并_峨嗤基，所有此等 基團係視情況經取代； “單環狀雜芳基之實例，吾人可更特定地指出㈣基、 比疋基峨略基或,比唾基，視情況被一或多個取代基取代， 相同或不同，如上述。 式（I)產物之一或多個緩基可轨 團鹽化或醋化。 …仏此藝者已知之各種基 入了回憶的是’立體異構現象可以其寬廣意義被定義為化 5物之異構現象，其具有相 *则結構式，但其各種基團係在 ^中以不同方式排列’譬如特別是在經單取代之環己烧 ’其中取代基可在轴或赤道位置上，及乙烷衍生物之各 2能旋轉構形。但是，有另—«型之立體異構現象， 係由於無論是在雙鍵或環上之固定取代基之不同空間排 135038 -31- 200922565 列所致，其係經常被稱為幾何異構現象或順_反異構現象 立體異構物-詞係以其最寬廣意義被使用於本中請案中 因此係關於上文所示化合物之組合。 本發明係特別地關於如上文定義之式（1)產物，其中A表 ’其他取代基R，R5，R6Aw係選自上文或下文關於此 等基團所疋義之所有意義’該式（!)產物係呈所有可能之異 構形式：外消旋、對掌異構及非對映異構，以及該式①產 物與礦酸及有機類或與礦驗及有機驗類之加成鹽。 本發明係特別地關於如上文定義之式①產物，其中A表 示S，其他取代基⑽^及㈣選自上文或下文關於此等 基團所定義之所有意義，該式(1)產物係呈所有可能之異構 形式：外消旋、對掌異構及非對映異構，以及該式①產物 與礦酸及有機酸類或與礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 本發明係十分特別地關於如上文定義之式(ι)產物 相應於下式： ’、 α坐-2-基}-3-(2-嗎福 -1-{6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_1H_苯并咪 琳-4-基乙基）脲 • 1-{6-[1-(2,6-二氯！氟苯基）乙氧基ΗΗ苯并咪唑冬基}七2_ 嗎福啉-4-基乙基知尿三氟醋酸鹽 1-{6-[1-(2,6-二氣_3_氟苯基）乙氧基]5氟基_ιη-苯并咪唑·2_ 基}-3-(2-嗎福啉斗基乙基）脲 -Η6-[Η2,6_二氣苯基）乙氧基η，3苯并嘧唑_2基}各(2 琳-4-基乙基）脲 ^{6-11-(2,6-二氣各氟苯基）乙氧基]_13苯并嘧唑_2基丨、^(2_ ]35〇38 -32- 200922565 嗎福啉-4-基乙基)脲 -l-{6-[(lR*H2,6-二氯 _3_ 氟苯基）乙 i 基 H，3 苯并喧 < 基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基)月尿 -1-{6佩6-二氯苯基）乙氧基]_5_就基必苯并屢。坐 基}-3-(2-嗎福咕-4-基乙基）月尿 -l-{6-[H2,6-二氯各氟苯基)乙氧基]_5_氟基-。-笨并嘧唑冬 基}-3-(2-嗎福p林-4-基乙基)脲 -l-{6-[(lR*M2,6-二氯·3·氣苯基）乙氧基]·5氟基-13•苯并嘧 吐-2-基}-3-(2-嗎福ρ林·4-基乙基)月尿 -1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基Η，3_苯并嘧唑_2基}各口_ 嗎福啉-4-基丙基)脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯各氟苯基）乙氧基]_u_苯并噻唑_2_ 基}-3-[3-(二曱胺基）丙基]脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_13_苯并噻唑_2基卜3 (3_ 六氫吡啶-1-基丙基）脲 -1-{3-[4-(2-氣基-6-氟基苄基）六氫吡畊_丨_基]丙基卜3_丨6仆 (2’6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_丨，3_苯并嘍唑_2_基）脲 -Η3-—氮七圜烷-1-基丙基）-3-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基]-1,3-笨并噻唑-2-基}脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3_苯并噻唑_2·基卜3_(2_ 六氮？比°定-1-基乙基）月尿 -1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并嘧唑_2_基}-3-(2- 四氫吡咯-1-基乙基）脲 -1-[2-(1-苄基六氫吡啶斗基）乙基]二氯各氟苯 135038 -33- 200922565 基）乙氧基]-1,3-苯并嘍唑-2-基}脲 1 {6 [1 (2,6 一氣-3-氣本基）乙氧基]_1，3_苯并4唾_2_基}各 [2-(1-甲基四氫吡咯冬基）乙基]月尿 1 {6 [1 (2,6-一鼠-3-氟本基）乙氧基]_ι，3-苯并4唾_2_基卜3_ [2-(4-甲基六氫吡畊小基)乙基爾 {6 [1 (2,6 一氣-3-氟本基）乙氧基]_i，3_苯并p塞唾_2_基卜3_ [2-(2,6-二曱基六氫吡啶小基）乙基]月尿 1 {6 [1-(2,3-一氯-6-氟本基）乙氧基]_1，3_苯并喧嗤冬基卜3_(2_ 嗎福啉-4-基乙基）脲， -l-{6-[(lR*)-l-(2’6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基+3苯并嘍 °坐-2-基卜3-[2-(4-曱基六氫吡畊小基）乙基]月尿 -l-{6-[(lR*)-H2,6_二氯_3_氟苯基）乙氧基]_5_氟基_u_苯并噻 n坐-2-基}-3-[2-(四氫p比略小基）乙基]脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_13苯并噻唑·2_ 基}-3-(2-羥乙基）脲 -l-{6-[(lR*H-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基4,3_苯并噻 生-2-基}-3-(2-經乙基）月尿 -1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_1，3_苯并嘍唑_2_ 基}-3-[2-(4-乙基六氫吡畊4_基）乙基爾 -l-{6-[(lR*H-(2,6-二氯各氟苯基）乙氧基]_5_氟基_u苯并噻 唑-2-基}-3-[2-(4-乙基六氫吡啩_丨_基）乙基]脲 -l-{6-[(lR*H-(2,3-二氯-6-氟笨基）乙氧基H，3_苯并嘍唑_2_ 基丨-3-[2-(4-曱基六氫吡畊+基）乙基]脲 -1-{6-[1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]_5_氟基―以苯并噻唑_2_ 135038 -34- 200922565 基}-3-[2-(嗎福啉_4_基）乙基爾 1 {6 [(1R )-i_(2,3-二氯各氟苯基）乙氧基]_5_敗基_丨，3_苯并口塞 吐-2-基}-3-[2-(嗎福啉_4_基）乙基]脉 -1-{6-[1-(2,3-二氯冬氟苯基）乙氧基]_5_氟基-丨头苯并噻唑_2· 基}-3-[2-(4-曱基六氫吡畊+基）乙基]脲 -l-{6-[(lR*M_(2,3_:氣_6_氟苯基）乙氧基]5氟基13苯并嘍 唑-2-基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊+基）乙基]脲 1 {6 [(1R*)-i_(2,3_二氯_6_氟苯基）乙氧基]_5氟基丨，3笨并嘍 嗅-2-基}-3-[2-(四氫吡咯小基）乙基姆 以及該式（I)產物與藥學上可接受之礦酸及有機酸類或與藥 學上可接受之礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 本孓明係進一步關於製備如上文定義之式(I)產物之任何 方法。 因此，本發明係關於製備如上文定義之式①產物之任何 方法，其中A表示NH。 因此’本發明係關於製備如上文定義之式①產物之任何 方法’其中A表示s。 根據本發明之產物可傕 便用&用有機化學方法製成。下文 所示圖式1與2係說明用 K a 灰備式（I)產物之方法。就此而 言兩’關於製備所請求化合物 . 之方法’不應構成本發明範圍 之限制。 因此’根據本發明如上文 <々& _㈤ 人疋義之式（I)產物可特別地根據 下文所不圖式1與2中所述之方法製成。 因此，本發明亦關於根據 像如下文定義之圖式1製備式① 135038 -35· 200922565 產物之方法。 u凡，本發明亦關於 .,, 很媒如下文定義之圖式制 產物之方法。 飞2製備式（I) 并咪。坐衍生物之合成 圖式1 .式la、lb、 Y'—-^ v〇h_ X ν'
Me3SiCF,
丫
在上文圖式1中，取代基R，R5, R6, R7, R1及R2均具有上文 關於式（I)產物所予之意義，且c〇2R8表示胺保護基，選自 熟諳此藝者所已知者，例如R8，其表示烷基或芳基，且特 別是苯基。 在上文圖式1中’通式（la)、（lb)及（lc)苯并咪唾可製自4 胺基-3-硝基酚（A)之衍生物，或者，自4_氟基硝基苯(E)
R, 135038 -36- 200922565 具有如上文定義之R、R5及R6之化合物⑻可得自4胺基 -3-硝基紛（A)之衍生物，例如經由以下反應： -與具有如上文定義之R5與R6之式（γ)或（γ,)醇，在例 如由 Κ. J. HODGETTS (Tetrahedron 2005, 61 (28)，6860-6870) 所述之條件中，於三苯膦與（E)-重氮烯-i，2-二羧酸雙（1_ 甲基乙基）醋存在下，在溶劑譬如四氫吱喃中，於接 近20°C之溫度下。 (、 _與具有如上文定義之R5與R6之式（Z)齒化物，在溶劑
R5 R5 γ X
溫度下。
式（Ζ) ΐ化物可例如經 ν，ν-二曱基甲醯胺中， 如 Ν，Ν-二 式（Y)醇類。 經由與2,4,6-三氯-1，3,5-三ρ井，在溶劑譬 r，於接近20°C之溫度下反應，而得自
r6\ /0H cf3 Y' 式（Υ，）醇類可例如經 如二曱氧基乙烷中， 輕:由二曱基（三氟甲基）石夕烧，在溶劑譬 ’於氟化铯存在下，及在接近2(Tc溫度 135038 -37- 200922565 下之反應，而得自式（X，）醛類
R人入NO。
F 化合物（F)可例如經由與式⑺或（丫）醇類，於氮化納存在 下’在溶劑譬如朗_二甲基曱醢胺中，於接近貌之溫度下 4'虱基_1，2_二硝基苯(E)之衍生物。 N0o Η
化合物（Η)可例如經由與式⑺或（γ，）醇類，於氮化納存在 下’在溶劑譬如Ν，Ν-二甲基曱醯胺中^接近2叱之溫度下 反應氟基-1，2·硝基苯胺（G)之衍生物。 具有如上文定義之R、R5及R6之二胺（C)可例如經由衍生 2(B) ’或者（F)，或者（H),於氫與氧化鉑存在下，在溶劑 ϋ乙^，及在接近贼溫度下之還原作用而獲得。
D 更特疋°之，具有如上文定義之R，R5，R6及R8之胺基曱 酸酯頰（D)可特別地按專利WO03028721A2中所述製成，但製 自式（C)二胺與式⑴擬硫脲，於醋酸存在下， 劑譬如甲料，純近赃之溫度下^ 、 135038 • 38- 1 200922565
R, Ύ
更特定言之，通式⑽苯㈣唾可例如經由式⑺胺臟肥 (:如上文定義之R1與R2)，在式（D)胺基甲酸酯上，於非 質子性溶劑譬如！_甲基-四氫❹_2，存在下之反應而製 成。反應可例如在接近120它之溫度下，於密封管中，在微 波下進行。 更特定言之，通式（lb) 2_胺基苯并咪唑可例如藉由式（d) 胺基甲酸酯類以例如氫氧化鉀，在溶劑譬如n，n-二甲基甲
R 醯胺中，於接近20t溫度下之水解作用而製成。 r\ Rc 一 .0 ^ Η 1c 更特定言之，通式（lc)苯并咪唑可以下述方式獲得，例如： -式（K’）氯化醯，在式（lb) 2_胺基苯并咪唑上，於例如溶 劑存在下，譬如吡啶，在接近2(rc之溫度下之反應。 -2-胺基-i，3-苯并嘧唑-6-基與式（κ)酸，在例如由D 〇.
DesMarteau ; V. Montanari (Chem Lett，2000 (9)，1052)所述條件 中，於1-羥基苯并三唑與1_(3_二甲胺基丙基）各乙基碳化 二亞胺存在下，及於驗譬如三乙胺存在下，在接近4〇 °C之溫度下之偶合。 135038 -39- 200922565 圖式2 :式2a、2b、2c苯并嘧唑衍生物之合成
.说Η, 在上文圖式2中，取代基R，R5, R6, R7, R1及R2均具有上文 關於式（I)產物所予之意義，且c〇2R8表示胺保護基，如上 述。 在上文圖式2中，通式（2a)、（2b)、（2c)苯并嘍唑可無論是 按專利W02007/036630A1中所述製自式（p) 2-胺基苯并嘧唑衍 生物’或製自式（L) 1-氟基-4-硝’基苯衍生物。 'NO. Μ 通式（M)化合物可例如經由與式⑺或（γ’）醇類，於氳化鈉 存在下’在溶劑譬如Ν，Ν-二甲基曱醯胺中，於接近2〇°C之溫
j 0 XX 丈 Hkr， 0 R, 2a 度下反應，而得自式L化合物 R…0、
FT v、NH2 N 具有如上文定義之R、R5及R6之式（N)苯胺可例如經由衍 135038 -40- 200922565 在溶劑譬如乙醇中，及在 生物（Μ) ’於虱與氧化翻存在下 接-近2〇。(：溫度下之還原作用而獲得 nr NH.
式（Q) 2-胺基苯并噻唑各醇可例如按專利w〇2〇〇薦663_ 中所述，藉由式（P)化合物以氫溴酸水溶液，在醋酸中之溶 液内之脫烧基化作用而製成。
更特定言之’式（2b) 2-胺基苯并嘧唑可例如經由式（q) 2_ 胺基苯并噻唑-6-醇與以下之反應而獲得： -具有如上文定義之R5與R6之式（Y)或（γ，）醇類，在例 如由 K. J. HODGETTS (Tetrahedron 2005, 61 (28)，6860-6870) 所述之條件中，於三苯基磷烷與（E)_重氮烯_u_二羧 酸雙（1-甲基乙基）g旨存在下，在溶劑譬如四氫吃鳴 中’於接近20°C之溫度下。 -具有如上文定義之R5與R6之式（Z) _化物，在溶劑譬 如N，N-二甲基甲醯胺中，於鹼譬如氫氧化鉀存在下， 及在接近2(TC之溫度下。 式（2b) 2-胺基笨并噻唑亦可例如經由式（N)苯胺與硫基氰 酸鉀及二溴’於醋酸存在下，在接近20°C溫度下之反應而 獲得。 135038 -41 - 200922565 O W M8 更特定古之 g . ° ’具有如上文定義之R，R5, R6及R8之胺基甲 酸酉旨類（0)可你丨山 、 如、！由與式（R)氣碳酸S旨，於式（2b) 2-胺基苯 并口塞嗤上，4^ ^ Η ，在溶劑譬如四氳呋喃中，於鹼譬如碳酸氫鈉存 ϋ 近2(rc之溫度下反應而獲得。 f 2a 寺疋。之，通式（2a)苯并遠°坐可例如經由式（J)胺NHR1R2 (具有如上文定義之R1與R2)，在式（〇)胺基曱酸酯上，於非 貝子|± ’谷劑譬如丨_曱基四氫p比略_2_酮存在下之反應而製 成。反應可例如在接近120°C之溫度下，於密封管中，在微 波下進行。
R 通式（2c)笨并p塞嗤可例如經由在式（2b) 2-胺基笨并p塞唾上 反應而獲得： -式（K')氣化醯之反應，於例如溶劑存在下，譬如吡啶， 在接近20°C之溫度下。 -經由與式（K)酸，在例如由 D.D. DesMarteau ; V. Montanari (Chem Lett 2000⑼，1052)所述條件中，於1-羥基苯并三唑 與1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺存在下，及於鹼 譬如三乙胺存在下，在接近40°C之溫度下偶合。 135038 •42· 200922565 圖式3 :式2d衍生物之合成
XI5H。J ° 、
D/O 通式（2d)胺基甲酸酯類可例如經由式⑸醇類，在式D苯并 咪唑上，或者在式（0)苯并噻唑上，於溶劑譬如四氫呋喃 中’在接近65°C溫度下之反應而獲得。 在式A，E，G，I，J，K，L，P，R，S，X，X，之起始產物中，一部份係 為已知，且可無論是市購獲得，或根據熟諳此藝者已知之 常用方法’例如得自市購產物。 熟諳此藝者將知道關於應用前述根據本發明之方法，可 能必須引進胺基、羧基及醇官能基之保護基，以避免副反 應。 可L出下列反應性官能基保護實例之非毫無遺漏清單： •羥基可經保護，例如藉由烷基，譬如第三_丁基、三甲基 矽烷基、第三-丁基二甲基矽烷基 '甲氧基曱基、四氫哌喃 基、苄基或乙醯基， 月女基可經保護，例如藉由乙醯基、三苯甲基、节美、第二 丁氧羰基、BOC、苄氧羰基、鄰笨二甲醯亞胺基，或肽化 學中已知之其他基團。 酸官能基可經保護，例如呈酯類形式，以易於分裂之酯 類形成’譬如苄基或第三-丁基酉旨類，或肤化學中已知之酉旨 類。 可使用之各種保護基之清單係參閱熟諳此藝者已知之手 135038 -43- 200922565 冊，及例如專利BF 2 499 995。 可私出的疋，若需要且若必要，則可使藉由上文所示方 法如此獲得之中間物或式（I)產物接受一或多種熟諳此藝者 已知之轉變反應，以獲得其他中間物或其他式①產物，該 反應例如： a) 酸官能基之酯化作用之反應， b) 酯官能基之皂化成酸官能基之反應， 0自由態或經醋化羧基官能基之還原成醇官能基之反應， d) 烧氧基官能基之轉變成經官能基，或者，經官能基之# 變成烷氧基官能基之反應， e) 可jgt*被經保護反庫柯守且 卞更汉應生s此基所帶有之保護基之脫除反 應， ⑽由礦酸或有機酸或藉由鹼之鹽化以獲得其相應鹽之反 應， g)外消旋形式之解析成經解析產物之反應，
K 如此獲得之式（1)產物係呈所有可能之外消旋、對掌異構及 非對映異構異構形式。 反應a)至g)可在熟諳此藝者已知之一般條件中進行，例 如下文所指示者。 要’可使上述產物於《官能基（若存在時）上接 受醋化作用夕；^ @ ^ 行。 〜·，/、可猎熟諳此藝者已知之常用方法進 :)上述產物之酯官能基之任何轉變成酸官能基 可在热諳此藝者已知之條件 要 、中進仃，特別疋經由酸或鹼性 135038 • 44 - 200922565 解例如藉由氫氧化鈉或氫氧化鉀 例 如在尹醇中，或藉由鹽酸或硫酸 息化作用之反應可藉熟諳此藝者已知之 例如在溶劑中，辟a m ^1 乃次進仃， 炫，於氫氧化納或氫氧化卸存在下。 —甲乳基乙 要==產物之任何自由態或經醋化之絲宫能基，若兩 °精熟諳此藝者已知之方法被還原成醇官能美而 經醋化緩基官能基’若需要可藉由熟諸此藝者已：之:何 四虱呋喃或二氧陸園或乙醚中。 別例如 上述產物之任何自由態絲官能基，若需要 醇官能基，特別是藉由氫化硼。 定原成 φ上述產物之任何烷氧基官能基，譬如特別是 若需要可在熟諳此藝者已知之一般條件中，被轉化成= 能基，例如藉由三溴化硼，在容 κ Β 你办μ例如二氯甲烷中， ㈣演酸鹽或鹽酸鹽’或藉由氣漠酸或鹽酸：由 氟醋酸中，於回流下。 或一 e)保護基，例如上文所指示者， 其脫除可在熟諳此蓺去 已知之一般條件中達成，特別β ^ ^ 運&特別疋猎由以酸譬如鹽酸 酸或對-甲苯磺酸、甲酸或三氟萨 本石頁 虱蜡酉文進行之酸水解，或 藉由催化氫化作用。 ’ 鄰本一甲醯亞胺基可藉由耕脫除。 ί)若需要可使上述產物接受鹽化作 用之反應’例如葬士 礦酸或有機酸，或藉由礦鹼或有趟 3田 乂有機鹼，根據熟諳此藝者所 -45- 135038 200922565 已知之常用方法：該_ ^ ^ 風化作用之反應可例如於鹽酸哎洒r 酸、擰檬酸或甲燒石黃酸 u通石 行。 在下，在醇例如乙醇或曱醇中進 g)上述產物之任何 口 ^ ^ 尤予活性形式，可根據熟諳此藝者所 已知之常用方法，經由解析 者所 對旱相HPLC之分離而製成。 精預備 疋義之式(1)產物，以及其與酸類之加成鹽，係續 不令人感興趣之藥理學性 係顯 抑制性質。 特別疋由於其如上述之激酶 本么月之產物可特別地使用於腫瘤療法。 本發明之產物亦可因此 a 作用。 口此增強目則所使用抗腫瘤劑之治療 此等性質係f正明並在'Λ .容郝 關於“… 之應用，且本發明係特別 呈所… 作為樂用產物，該式(1)產物係 、/"之異構形式：外消旋、對掌異構及非對映異構， 以及該式①產物盘藥聲卜冗妓Λ# 興μ ， U子上可接文之礦酸及有機酸類或與藥 予上可接文之礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 ” 本發„十分㈣_於相應於下式之產物料 物： 良 唑-2-基}-3-(2_嗎福 -H6-[l-(2’6-二氯苯基）乙氧基]·1Η苯并咪 琳-4-基乙基)脲 ^{印你二氯_3_氟苯基）乙氧基]_1Η_苯并㈣_2基 嗎福啉-4-基乙基）脲三氟醋酸鹽 -W6-[H2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧基]_5_氟基_瓜苯并味n 135038 -46- 200922565 基）-3-(2-嗎福p林_4_基乙基）月尿 -i-{6-[H2,6_二氯苯基）乙氧基h，3_苯并口塞唾_2_基邮嗎福 啉-4-基乙基)脲 二苯基）乙氧基H,3苯并0 _2基㈣· 嗎福ρ林-4-基乙基）脲 -l-{6-[(lR*H2,6-:氣各氟苯基）乙氧基]·α苯并嘧唑_2_ 基}-3-(2-嗎福ρ林-4-基乙基)脉
\ -W6-[l-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_5_氟基必苯并嘧唑_2_ 基}-3-(2-嗎福〃林-4-基乙基)脲 _ 1-{6-[1-(2,6-二氯各氟苯基）乙氧基]_5_氟基-丨^苯并嘧唑_2_ 基}-3-(2-嗎福啉冰基乙基）脲 -l-{6-[(lR*)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5氟基_u苯并噻 唑-2-基}-3-(2-嗎福〃林-4-基乙基)脲 1 {6 [1-(2,6-一氯-3·氟笨基）乙氧基]_ι，3_苯并遠σ坐_2基}_3_(3_ 嗎福ρ林-4-基丙基)脈 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基η，3·苯并噻唑_2_ 基}-3-[3-(二甲胺基）丙基]脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基Η，3_苯并嘧唑_2_基}_3_(3_ 六氫吡啶-1-基丙基）脉 -1-{3-[4-(2-氯基-6-氟基苄基）六氫吡畊小基]丙基} jh (2,6-二氣-3-1苯基）乙氧基]-l，3-笨并ρ塞嗤_2-基}脲 -Η3-—氮七圜烷-1-基丙基）-3-{6-[1-(2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧 基]-1，3-苯并嘍峻-2-基}脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-1，3-笨并ρ塞唾_2-基}-3-(2- 135038 -47· 200922565 六氫吡啶-1-基乙基）脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基H，3_苯并噻唑_2_基}各(2_ 四氫吡咯-1-基乙基）月尿 -1-[2-(1-苄基六氫吡啶斗基）乙基]二氣冬氟苯 基）乙氧基]-1，3-笨并嘧唑_2_基}脲 1 {6 [1 (2,6 —氣-3-氟本基）乙氧基]-i，3-苯并p塞嗤_2_基卜3_ [2-(1-曱基四氫吡咯_2-基）乙基]脲 -1-{6-[1-(2,6-—氯-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3_苯并p塞唑_2基丨各 [2-(4-甲基六氫吡畊_1_基）乙基]月尿 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3_苯并嘧唑_2基卜3_ [2-(2,6-二甲基六氫吡啶小基）乙基]脲 -1-{6-[1-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]_13_苯并噻唑_2基}_3_(2_ 嗎福啉-4-基乙基）脲 -l-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基；|_5_氟基苯并嘍 峻-2-基}-3-〇(4-甲基六氫吡畊·μ基）乙基]脲 -l-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_13_苯并噻 0坐-2-基}-3-[2-(四氫峨嘻_ι_基）乙基膊 -1-{6-[1-(2’6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基―丨齐苯并噻唑·2_ 基}-3-(2-羥乙基）脲 -l-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_13·苯并嘧 唑-2-基卜3-(2-羥乙基)脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基义^笨并嘧唑_2_ 基}-3-|>(4-乙基六氫p比畊_ι_基）乙基爾 -l-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氯-3-氟笨基）乙氧基]_5_氟基_13_苯并嘍 135038 -48- 200922565 唾-2-基[3-[2-(4-乙基六氫吡畊+基）乙基]膽 -l-{6-[(lR*H-(2,3-二氯各氟苯基）乙氧基^丨糸苯并嘧唑_2 基}-3-[2-(4- f基六氫吡畊小基）乙基】月尿 -1-{6-〇(2,3-二氯-6_氟苯基）乙氧基]_5_氟基并嘍唑_2_ 基；}-3-[2-(嗎福-4-基）乙基]脲 -l-{6-[(lR*)-l-(2,3-二氯_6_氟苯基）乙氧基]5氟基_13苯并嘍 σ坐-2-基}-3-[2-(嗎福琳-4-基）乙基]脲 f _ HQW2,3-二氯—6_氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1，3-苯并嘧唑_2_ 基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊基）乙基獅 _ i-{6-[(ir*H-(2,3_二氯各氟笨基）乙氧基]5氟基-13苯并嘍 唑-2-基}各[2-(4-甲基六氫吡畊小基）乙基]脲 -l-i6-[(lR*)-l_(2,3_二氯_6_氟苯基）乙氧基]5氟基·a·苯并噻 唾-2-基}-3-[2-(四氫吡咯-i_基）乙基]脲 以及該式（I)產物與藥學上可接受之礦酸及有機酸類或與藥 學上可接受之礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 、 本發明亦關於醫藥組合物，其含有至少一種如上文定義 之式（I)產物，或該產物之藥學上可接受鹽，或該產物之前 體藥物，作為活性成份，及若可應用時之藥學上可接受載 體。 因此，本發明係擴大至含有至少一種如上文定義之藥用 產物作為活性成份之醫樂組合物。 該本發明之醫藥組合物，若可應用時，亦可含有其他抗 有絲分裂藥用產物之活性成份，譬如特別是以紅豆^醇、 順氯胺鉑、DNA插入劑及其他為基礎者。 135038 -49- 200922565 該醫藥組合物可藉由面頰途徑，藉由非經腸途徑，或以 局部方式，以局部塗敷在皮膚與黏膜上，或藉由靜脈内或 肌内注射投予。 f \ 一此等組合物可為固體或液體，且可呈目前使用於人類醫 藥中之所有醫藥形式，例如平素或經塗層之片齊卜丸劑、 錠劑、膠囊、滴劑、顆粒、可注射製劑、&膏、乳膏或凝 ，，；=係根據常用方法製成。活性成份可被摻人彼等與經 吊被採用於此等醫藥組合物中之賦形劑内，譬如滑石、阿 拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆脂、水性或非水 性媒劑、動物或植物來源之脂肪類、石動于生物、二醇類、 各種潤濕劑、分散劑或乳化劑及防腐劑。 -、 1用藥量學，其係根據所使用之產物、被治療之病患及 之病症而改t ’在成人中’可為例如每天〇〇5至5 克’或較佳為每天O.i至2克。 /發明亦關於如上文歧義之式①產物或此等產物之毕 子上可接受鹽於藥用產物製備上之用、 供抑制蛋自質激酶之活性。 ^以物係欲 本發明亦關於如上文所定義之切)產物於藥用產物 之用途，該藥用產物係欲供治療或預防 酶活性失調之疾病。 贫白貝激 該藥用產物可特別地欲供治療或預防哺乳動 病。 T 1疾 :發明亦關於上文所定義之用*，其中蛋白 白質-酪胺酸激酶。 $為蛋 135038 -50- 200922565 本發明亦關於上文所定義之用途’其中蛋白質_酪胺酸激 酶為MET與R〇N或其突變形式。 本發明亦關於上文所；t義之騎，其中蛋白質激酶係在 細胞培養物中。 ，本發明亦關於上文所定義之用途’ $中蛋白質激酶係在 哺乳動物中。 本發明係特別地關於如上文所定義之式①產物於藥用產 物製備上之用it，該藥用產物係欲供預防或治療與未經控 制增生連接之疾病。 ' 本發明係特別關於如上文所定義之式(1)產物於藥用產物 製備上之料’該藥用產物係欲供治療或㈣選自下列組 群之疾病：A管增±之病症、纖維變性病症、"腎小球環間 膜、、-田胞增生之病症、代謝病症 '過敏反應、氣喘 '血检形 成神、、二系、统之疾㉟、視網臈病、牛皮癖、風濕性關節炎、 糖尿病、肌肉退化及癌症。
因此，本發明係十分特別地關於如上文所定義之式①產 物於藥用產物製備上之用途，該藥用產物係欲供二 防腫瘤學中之疾病’且特別地欲供治療癌症。 在°亥癌症中，令人感興趣的是治療固態或液態腫瘤，及 治療對細胞毒劑具抗藥性之癌症。 前文所提及之本發明產物可特別地用於治療原發性腫瘤 及/或轉移，特別是在胃、肝、腎、印巢、結腸及前列腺癌， 肺癌（NSCLC與SCLC)，神經膠質母細胞瘤，甲狀腺、膀耽、 礼房之癌症中’在黑色素瘤中，在造企淋巴樣或髓樣腫瘤 135038 200922565 中，在肉瘤中，在腦部、喉、淋巴系統之癌症，骨癌及胰 癌中。 本發明亦關於如上文所定義之式①產物於藥用產物製備 上之用途’該藥用產物係欲供癌症化學療法用。 該欲供癌症化學療法用之藥用產物可單獨或合併使用。 本申請案之產物可特別地單獨投予，或併用化學療法或 放射療法’或者，併用例如其他治療劑。 因此’本發明係特別地關於如上文定義之醫藥組合物， 其係另外含有供癌症化學療法用之其他藥用產物之活性成 份。 該治療劑可為常用之抗腫瘤劑。 作為蛋白質激酶之已知抑制劑之實例，吾人可特別地指 出丁内酯、黃酮吡啶醇、2_(2_羥乙基胺基）冬苄胺基_9曱基 嘌呤、歐洛姆新（olomucine)、葛利維克（Glivec)及愛瑞沙由挪幻。 因此，根據本發明之式（I)產物亦可有利地與抗增生劑合 併使用.作為該抗增生劑之實例，惟不受限於此清單，吾 人可指出芳香酶抑制劑、抗雌性激素劑、拓樸異構酶抑制 劑、會作用於微管上之藥劑、烷基化劑、法呢基轉移酶抑 制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗贅瘤 抗代謝物、鉑化合物、蛋白質降解體抑制劑，組織蛋白脫 乙醯酶抑制劑（HDAC) ’且特別是HDAC6抑制劑，會造成蛋 白貝激酶活性降低之化合物，以及抗血管生成化合物、促 性腺激素釋放因子催動劑、抗雄性激素劑。 下述實例，其為式（I)產物，係說明本發明而非限制之。 135038 -52- 200922565 【實施方式】 實驗段落 本發明化合物之命名係以軟體ACDLABS 10.0版與ACD命 名11版進行。 所使用之微波爐：Biotage，Initiator EXP-EU，300W 最高， 2450 MHz 幹型平行合成反應器（25個工作站） 在400 MHz下之1H NMR光譜與在300 MHz下之1H NMR光 譜係被記錄在 BRUKER AVANCE DRX-400 或 BRUKER AVANCE DPX-300光譜儀上，使用化學位移（5，以ppm表示），在溶 劑二甲亞砜-d6 (DMS0-d6)中，參考2.5 ppm，在303K之溫度下。 質譜係藉由以下任一種分析而獲得： -LC-MS-DAD-ELSD (MS = Waters ZQ) -LC-MS-DAD-ELS D (MS =平台 II Waters Micromass) -UPLC-MS-DAD-ELSD (MS = Quattro Premier XE Waters) DAD波長係考慮；l = 210-400毫微米 ELSD : Sedere SEDEX 85 ;霧化溫度=35°C ;霧化壓力=3.7 巴 對掌性分離係藉由Prochrom 2技術，在Chiracel OJ類型， Chiralpak之固定相上進行 熔點係在K(5fler或Biichi工作台上度量。 實例1 1-{6-[(2,6-二氯苄基）氧基HH-笨并咪唑-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基 乙基）脉 a) l-{6-[(2,6-二氯芊基）氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎福 135038 -53- 200922565 琳-4-基乙基腿可按下述製備： 將250毫克{6_[(2,6-二氯芊基）氧基 +、， 軋土 J-1H-本开咪唑_2_基}胺基 甲酸甲酯與178毫克2_嗎福啉 斤 胺在3立方公分1—甲基 四氫卩比略-2-朗中之溶液置於微波 收夂應為中。在已密封反應 為後，將其在微波腔穴中’於125t下放置25分鐘。然後， 使反應混合物在減壓(0.2kPa)下蒸發至乾涸，伴隨著浴溫為 蚊。使殘留物溶於3G立方公分水中，接著以⑽立方公分 醋酸乙醋萃取三次。將合併之有機相以3〇立方公分水洗膝 三次，以硫酸鎂脫水乾燥’過濾，及在減壓陶下蒸發。 在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氯 甲烷/甲醇（90/10體積比）]後，使所得之產物在2〇立方公分氧 化二乙烷中固化’過濾，以3立方公分氧化二乙烷洗滌三次， 並於氫氧化鉀存在下，在減壓下乾燥。吾人獲得241毫克 1-{6-[(2,6-二氯苄基）氧基HH-苯并咪唑冬基} 3 (2嗎福啉·4基 乙基）月尿，王粉紅色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：256-259°C (K5fler) H NMR 光 s兽（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm: 2.37-2.47 (m，6H) 3.23-3.33 (m 部份遮蔽，2H) 3.61 (m，4H) 5.20 (s，2H) 6.73 (d 寬廣，J=8_5 Hz， 1H) 7.07 (s 寬廣，1H) 7.25 (d，J= 8.5 Hz，1H) 7.39 (m 擴展開，1H) 7.45 (dd，J= 9.0, 7.5 Hz, 1H) 7.52-7.57 (m，2H) 9.86 (m 擴展開，1H) 11.35 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 464(+)=(M+H)(+) b) {6-[(2,6-二氯宇基）氧基]-lH-苯并n米嗅_2_基}胺基甲酸曱 酯可按下述製備： 135038 -54- 200922565 將728毫克[(Z)-(甲基硫基）亞甲基]雙胺基甲酸二甲醋添加 至1克4-[(2,6-二氯爷基）氧基]苯丄2_二胺在6〇立方公分甲醇 與212毫克冰醋酸之混合物中之溶液内。使混合物回流^ 小時，然後於減壓（〇.2kpa)下濃縮。使殘留物溶於⑽立方公 分石炭酸氫納中之飽和纟溶液内，並將所獲得之混合物以15〇 立方公分醋酸乙醋萃取五次。使合併之有機相以琉酸鎮脫 水乾燥，過遽，及在減壓下蒸發。使殘留物溶於25立方公 f 刀乙如中’以5立方公分乙腈洗務兩次，接著在減壓下以氣 氧化鈉脫水乾燥。吾人獲得834毫克_，6_二氯爷基汍 基HH-苯并咪峻絲}胺基甲酸甲@旨，呈白色粉末形式，里 具有下列特徵： 熔點：210°C (Kdfler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 366(+)=(Μ+Ηχ+) c) 4-[(2,6_二'氯爷基）氧基]苯必：胺可按下述製備： 將1.75克鐵粉添加至M克4_[(2,6_二氣爷基）氧基]々肖基苯 胺在80立方公分甲醇與7立方公分冰醋酸中之溶液内。使反 應混合物回流三小時。使混合物在減壓（〇.施）下濃縮。使 殘留物溶於3〇立方公分水中，並藉由添加2N氫氧化納水溶 液，將如此獲得之懸浮液之pH值調整至㈣然後添加35〇 立方公分二氯f烷。於激烈攪拌15分鐘後，過濾不溶性物 貝將/慮液傾析’接著，使有機相以破酸鎮脫水乾燥，過 遽，及在減壓（〇鳥）下濃縮。吾人獲得工上克4微二氯爷 基）氧基]苯_1，2_二胺，呈黑色樹脂形式，其具有下列特徵：
Rf CCM石夕膠_ 0.37 [溶離劑：二氯τ貌/甲醇（95/5體積比）] 135038 -55- 200922565 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 283(+)=(M+H)(+) d) 4-[(2,6-二氣苄基）氧基]_2_硝基苯胺可按下述製備： 將561毫克無水氫氧化鉀添加至154克4—胺基-3-硝基酚在 6立方公分N，N-二甲基曱醯胺中之溶液内。逐滴添加至所獲 得之紫色溶液，2.4克2-(溴基甲基）-1，3-二氯苯在2立方公分 N，N-二甲基曱醯胺中之溶液内，未超過2〇。〇。將反應混合物 在溫度約20°C下攪拌約二十小時後，將反應混合物倒入2〇〇 f 立方公分水中。以立方公分醋酸乙酯萃取所獲得之混合 物三次。將合併之有機相以50立方公分水洗滌五次，以硫 酸鎂脫水乾燥’過濾’及在減壓（0 2kpa)下濃縮。使殘留物 連續溶於氧化二乙烷與氧化二異丙烷之50/50混合物中，且 最後排乾’以2立方公分氧化二異丙烷洗滌三次，接著於氫 氧化钟存在下’在減壓下乾燥。吾人獲得2·4克4_[(2,6_二氯 下基）氧基]-2-硝基苯胺’呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：155°C (K5fler) k 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 313(+)=(M+H)(+) 實例2 1- {6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]-1H_苯并咪唑_2_基}_3_(2_嗎福啉 -4-基乙基）脲 a) 二氯笨基）乙氧基]_出_苯并咪唑_2_基卜3_(2_ 嗎福啉-4-基乙基)脲可按實例la，但製自3〇〇毫克 氯苯基）乙氧基]-1Η-苯并咪唑_2_基}胺基甲酸甲酯與3〇8毫克 2- 嗎福啉_4_基乙胺。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之 純化[洛離劑.二氣甲烷/甲醇（92/8體積比）]後，吾人獲得243 135038 -56- 200922565 毫克1-{6-[1-(2,6-二氣苯基）乙氧基HH-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎 福琳-4-基乙基）脈’呈米育色固體形式，其具有下列特徵· 熔點：215-220°C (K(3fler) 1 H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm: 1.71 (d，J= 6.8 Hz，3H)2.41 (m，6H) 3.39 (m 部份遮蔽，2H) 3.59 (m，4H) 5.98 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.62 (dd，J= 8·3, 2.4 Hz，1H) 6.79 (m 擴展開，ih) 7.15 (d 寬廣，j=8.3 Hz，1H) 7.27 (t，J= 8.0 Hz, 1H) 7.41 (d，J= 8.0 Hz，2H) 7.47 (m 擴展開， 1H) 9.83 (m 擴展開，1H) 11.35 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 478(+)=(M+H)(+) b) {6-[l-(2,6-二氯苯基）乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}胺基曱 酸曱酯可按實例lb，但製自1克4-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基] 苯-1,2-二胺與580毫克[(Z)-(甲基硫基）亞甲基]雙胺基甲酸二 曱酯。吾人因此獲得1.06克{6-[1-(2,6-二氣苯基）乙氧基]-1H-苯 并咪唑-2-基}胺基甲酸甲酯，呈乳黃色固體形式，其具有下 列特徵：
Rf CCM矽膠=0.36 [溶離劑：二氯甲烷/曱醇（95/5體積比）] 質譜：MS(EI) : LC-MS-DAD-ELSD : 380(+)=(M+H)(+) c) 4-[l-(2,6-二氣笨基）乙氧基]笨-1，2-二胺可按下述製備： 在熱壓鍋中’將70毫克氧化鉑以5立方公分冰醋酸覆蓋；添 加920毫克4-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]-2-确基苯胺在130立方 公分冰醋酸中之溶液。使所獲得之混合物於300kpa之氫及 溫度接近22 C下氫化。在反應20小時後，過濾反應混合物， 然後在真空及減壓（〇.2kPa)下濃縮。吾人獲得1克4-[1-(2,6-二 氯苯基）乙氧基]苯·1，2-二胺，呈暗橘色樹脂形式，其具有下 135038 -57- 200922565 列特徵：
Rf CCM矽膠=0.10 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（98/2體積比）] 質譜：MS(EI) : LC-MS-DAD-ELSD : 297(+)=(M+HX+) d) 4-[l-(2,6-二氣苯基）乙氧基]_2·硝基苯胺可按實例ld，但 製自1克4-胺基-3-硝基酚與1.36克1,3-二氣-2-(1-氯乙基）苯。在 殘留物藉由石夕膠-管柱急驟式層析之純化（溶離劑：二氯曱 烷）後’吾人獲得724毫克4-[1-(2,6_二氯苯基）乙氧基]_2_硝基苯 胺’呈紅色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：135°C (K6fler) 質譜 LC-MS-DAD-ELSD : 327⑴=(M+H)(+) e) U-二氣-2-(1-氯乙基）苯可按下述獲得： 將5克2,4,6-三氯-1，3,5-三畊在5.5立方公分n，N-二曱基曱醯 胺中之溶液’於溫度接近20°C下攪拌約3小時。白色沉澱物 形成。逐滴添加5克1-(2,6-二氯苯基）-乙醇在72立方公分二氣 曱烷中之溶液，未超過25。(3。在溫度接近2CTC下約48小時後， 使此懸浮液藉由添加15〇立方公分二氯甲炫溶解。將所獲得 之溶液以40立方公分水洗滌五次，然後以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。於100立方公分矽膠[溶離劑： 環己烷/醋酸乙酯（75/25體積比）]上過濾殘留物後，吾人獲得 5.5克1,3-一氯-2-(1-氯乙基）苯，呈無色油形式，其具有下列特 徵：
Rf CCM石夕膠=〇,80 [溶離劑：環己烧/醋酸乙酯（75/25體積比）] 質譜：MS(EI) : LC-MS-DAD-ELSD : 209⑴=(M+H)(+) 實例3 135038 58· 200922565 1-{6-[Η2-氯基-5-氟苯基）乙氧基HH_苯并啼吐_2基㈣-嗎福 4木-4-基乙基）赚 a) HMH2-氣基_5_氟苯基）乙氧基]_1H_苯并咪唑_2_ 基）-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲可按實例u，但製自3〇〇毫克 {6-[1-(2-氯基-5-氟苯基）乙氧基Hh_^并咪唑_2_基}胺基曱酸 甲酯與215毫克2-嗎福啉_4_基乙胺。吾人獲得3〇9毫克 1-{6-[1-(2-氣基-5-氟苯基）乙氧基]_m_苯并咪唑_2基} 3 (2嗎福 啉-4-基乙基)脲，為米黃色固體，其具有下列特徵： 熔點：210°C (K6fler) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.56 (d, J= 6.6 Hz，3H) 2.41 (m，6H) 3.30 (m 部份遮蔽，2H) 3.59 (m，4H) 5.59 (q，J= 6.6 Hz, 1H) 6.64 (dd，J= 8.3, 2.4 Hz, 1H) 6.77 (m 擴展開，1H) 7.11-7.49 (m，4H) 7.52 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H) 9.79 (m, 1H) 11.3 (m, 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 462(+)=(M+H)(+) b) {6-[l-(2-氣基-5-氟苯基）乙氧基]_iH_苯并咪嗤_2_基}胺基 甲酸甲酯可按實例lb，但製自2.5克4-[1-(2-氣基-5-氟苯基）乙 氧基]苯-1,2-二胺與1.2克雙胺基甲酸[(z)-(甲基硫基）亞甲基] 酉曰。吾人獲得1.6克{6-[1-(2-氣基-5-氟苯基）乙氧基]-1H-苯并味 唾-2-基}胺基甲酸曱酯’呈淡土黃色固體形式，其具有下列 特徵： 熔點：162-165°C (Ki3fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 364(+)=(M+H)(+) c) 4-[l-(2-氯基-5-氣苯基）乙氧基]苯-1,2-二胺可按實例2c， 但製自2克4-[l-(2,6-二氯-5-氟苯基）乙氧基]-2-硝基苯胺。吾人 135038 -59- 200922565 獲得2.5克4-[l-(2-氯基_5_氟苯基）乙氧基]苯_u_二胺呈樹脂 形式，其具有下列特徵： 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 281 (+)=(M+H)(+) d) 4-1>(2,6-二氣-5-氟苯基）乙氧基]_2_硝基苯胺可按下述 製備： 於溫度接近2(TC下，將ι·62克4_胺基_3_硝基酚添加至2克 1-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙醇在7〇立方公分四氫呋喃中之溶液 Γ 内’接著，在其已完全溶解後’添加3.7克三苯基磷烷。在 溫度接近2(TC下攪拌一小時後，使褐橘色溶液冷卻至約〇 C ’並逐滴添加2.9克（E)-重氮烯-i，2-二羧酸雙（1_曱基乙基） 酯，保持溫度在0與3t之間。將混合物攪拌2〇小時，使溫 度慢慢上升至約2CTC。 於反應混合物在減壓（0.2kPa)T濃縮至乾涸後，及殘留物 於矽膠上之急驟式層析（溶離劑：二氣甲烷），吾人獲得2 〇7 克4-[1-(2-氯基-5-氟苯基）乙氧基]_2_硝基苯胺，呈暗粉紅色固 i 體形式’其具有下列特徵： k 點：11〇〇C (K0fler) H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : i 55 (d，J= 6 4 Hz，3H) 5.58 (q, J= 6.4 Hz, 1H) 6.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H) 7.15-7.27 (m, 5H) 7.29 (dd, J- 9.0, 3.2 Hz, 1H) 7.54 (dd, J= 9.0, 5.4 Hz, 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 311(+)=(M+H)(+) e) 1-(2,6-—鼠-3-氣苯基）-乙醇可按下述製備·· 保持溫度在約2(TC下，將50立方公分之鋁氫化鋰在四氫 呋喃中之1M溶液逐滴添加至10,28克μ(2,6_二氣各氟苯基）_乙 135038 -60- 200922565 酮在100立方公分四氫呋喃中之溶液内。將反應混合物在相 同溫度下授拌約二十小時後，使此混合物冷卻至約〇°C，並 連續逐滴添加2.5立方公分水、2.5立方公分5N氩氧化鈉水溶 液’約30分鐘後’接著為7.5立方公分氫氧化鈉之5N溶液。 將100立方公分四氫吱α南添加至所形成之懸浮液中，且在擾 拌約10分鐘後，亦添加5克硫酸鎂。 於過濾混合物及在減壓（〇.2kPa)下濃縮濾液後，吾人獲得 6.29克1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙醇，呈油狀物形式，其具有下 列特徵：
Rf CCM矽膠=0_30 (溶離劑：二氯曱烷） 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 209(+)=(M+H)(+) 實例4 4-{2-[({6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_1H_苯并咪唾_2_基}胺甲 醯基）胺基]乙基}-4-嗎福播三氟醋酸鹽 a) 4-{2-[({6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基；μ1Η_苯并咪唑_2_ 基}胺甲醯基）胺基]乙基卜4-嗎福琳三氟醋酸鹽可按實例la， 但製自180毫克二氣-3-氟苯基）乙氧基HH_苯并咪唑 -2-基}胺基曱酸甲酯與118毫克2_嗎福啉斗基乙胺。使所獲得 之混合物藉預備LCMS層析（液相層析法+質譜），Waters系 統，逆相管柱C18 SunFire (Waters)，以水（+〇.〇7% TFA)中之乙腈 梯度液（+0.07%TFA)純化。於混合物凍乾後，吾人因此獲^ 158耄克4-{2-[({6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基卜丨沁苯并咪唑_2 基}胺曱醯基）胺基]乙基卜4-嗎福琳三氟醋酸鹽，呈白色凍乾 物形式，其具有下列特徵： 135038 -61 - 200922565 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.73 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 3.00-4.10 (m 擴展開，部份遮蔽，8H) 3.26 (t，J= 5.9 Hz, 2H) 3.57 (q， J= 5.9 Hz, 2H) 6.00 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.78 (d 寬廣，J=8.0 Hz, 1H) 6.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H) 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.6 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.6, 4.9 Hz, 1H) 7.72 (m 擴展開，1H) 9.10-11.5 (m，極擴展開，2H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 496(+)=(M+H)(+) b) {6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-lH-苯并咪唑-2-基}胺 基曱酸甲酯可按實例la，但製自300毫克4-[1-(2,6-二氣-3-氟苯 基）乙氧基]苯-1，2-二胺與196毫克[(Z)-(甲基硫基）亞曱基]雙胺 基甲酸二曱酯。吾人獲得205毫克{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙 氧基]-1H-苯并。米唾_2_基}胺基甲酸甲酯，呈粉紅色粉末形式， 其具有下列特徵： 熔點：210-215。(：（K0fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 398(+)=(M+HX+) c) 4-[H2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]苯-1,2-二胺可按下述製 備： 於熱壓鋼中，將36毫克氧化鉑以5立方公分乙醇覆蓋； 添加600毫克4-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基H,2-二硝基苯在 67立方公分乙醇中之溶液。使此混合物於2〇〇kpa之氫及溫度 接近20 C下氫化。在反應約二十小時後，過濾此混合物， 及在真空下，於減壓（〇.2kpa)下濃縮。於矽膠[溶離劑：二氣 曱烷/甲醇（98/2體積比）]上過濾後，吾人獲得316毫克4 [1_(2,6_ 二氯-3-氟苯基）乙氧基]苯]，2_二胺，呈褐色樹脂形式，其具 有下列特徵： 135038 62· 200922565 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.63 (d，J= 6.8 Hz, 3H) 3.98 (s 寬廣，2H) 4.45 (s, 2H) 5.79 (q，J= 6.8 Hz，1H) 5.88 (dd，J= 8.3, 2 9
Hz, 1H) 6.14 (d, J= 2.9 Hz, 1H) 6.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.36 (t, J= 8.9 Hz 1H) 7.47 (dd, J= 8.9, 5.1 Hz, 1H) 質譜：MS(EI) : LC-MS-DAD-ELSD : 315 (+)=(M+H)⑴ d) 4-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-l，2-二硝基苯可按下述 製備： 於約20°C之溫度下，將547毫克1-(2,6-二氣-3-氟苯基）_乙醇 在5立方公分N，N-二曱基甲醯胺中之溶液逐滴添加至115毫 克氫化鈉（於60%下’在油中）在2立方公分n，N-二曱基甲醯 胺中之懸浮液内。將所形成之混合物在約2〇。(3下攪拌3〇分 鐘。然後，保持溫度在約2〇°C下，將所獲得之溶液逐滴傾 倒至536宅克4-氟基-l，2-二石肖基苯在8立方公分n，N-二曱基曱 醯胺中之溶液内。在溫度接近2(rc下攪拌約二十小時後， 添加5立方公分水，及使所獲得之混合物在減壓（〇 2kpa)下濃 縮。使殘留物溶於20立方公分水中，接著以4〇立方公分二 氯甲烷萃取三次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓 (0.2kPa)下濃縮。在殘留物藉由矽膠_管柱急驟式層析之純化 [溶離劑：環己烷/醋酸乙酯（75/25體積比）]後，吾人獲得6〇〇 笔克4-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基H，2_二硝基苯，呈濃稠黃 色油形式’其具有下列特徵： 1H NMR 光譜（4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : L78 (d，J= 6 8 Hz，3H) 6.27 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 7.18 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H) 7.49 (t, J= 9.1 Hz, 1H) 7.59 (dd, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H) 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 8.22 (d, J= 8.5 135038 -63· 200922565
Hz, 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 375(+MM+H)(+) 實例5 l-{6-[l-(2,6-一風本基）乙氣基]-5-亂基-1H-苯并味唾_2_其} 3 (2 嗎福B林-4-基乙基）月尿 a) 1-{6-[1-(2,6-一氣本基）乙軋基]_5-氟基-1H-笨并0米σ坐_2_ 基}-3-(2-嗎福林-4-基乙基）脉可按實例ia，但製自3〇〇毫克 {6-[1-(2,6-一氯笨基）乙氧基]_5-氟-1H-苯并味嗤-2-基}胺基曱酸 甲S曰與196毫克2-嗎福啦-4-基乙胺。吾人獲得333毫克 1-{6-[1-(2,6-一乳笨基）乙氧基]-5-1-1H-苯并p米唾~2-基}-3-(2-嗎 福啉-4-基乙基)脲，呈粉紅色固體形式，其具有下列特徵： ^ 點· 21〇-216。〇 (K6fler) 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 5 PPM 1.75 (d，J= 6.6 Hz, 3H) 2.40 (m, 6H) 3.27 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 5.96 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.68-7.27 (m 擴展開，2H) 7.14 (d，J= 10.3 Hz，1H) 7.32 (t，J= 7.5 Hz, 1H )7.44 (d，J= 7.5 Hz, 2H) 9.83 (m 擴展開，1H) 11.44 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 494(-)=(M-H)(-) ; 496(+)=(M+H)(+) b) {6-[l-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_5_氟基-1H_苯并咪唑_2基} 胺基甲酸甲酯可按實例lb，但製自1克4-[l-(2,6-二氯苯基）乙 氧基]-5-氟基苯4,2-二胺與561毫克[(2)_(曱基硫基）亞曱基]雙 胺基甲酸二甲酯。吾人因此獲得397克{6-[1-(2,6-二氯苯基）乙 氧基]-5-a基-1H-苯并咪唑_2_基丨胺基甲酸甲酯，呈粉紅色粉 末形式，其具有下列特徵： 熔點：240-245X： (KMer) 135038 -64· 200922565 質 §普.LC-MS-DAD-ELSD : 396(-)=(M-H)(-) ; 398(+)=(M+H)(+) c) 4-[l-(2,6-二氯苯基）乙氧基]-5-氟基苯-1,2-二胺可按實例 2c ’但製自940毫克5-[1-(2,6-二氣苯基）乙氧基]-4-氟基-2-硝基 苯胺。吾人獲得1克4-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_5_氟基苯_ι，2-一胺’呈暗橘色樹脂形式，將其以本身使用於下一階段。 d) 5-[l-(2,6-二氣苯基）乙氧基]_4-氟基_2·硝基苯胺可按下 述製備： ^ 於溫度接近20 C下’將500毫克1-(2,6-二氯苯基）-乙醇在1〇 立方公分四氫呋喃中之溶液逐滴傾倒至115毫克氫化鈉（於 60%下，在油中）在4立方公分四氫呋喃中之懸浮液内。將 所獲得之懸浮液在約20。(：下攪拌2.5小時。接著在約2〇°C下， 以逐滴方式傾倒456毫克4,5-二氟-2-硝基苯胺在15立方公分 四氫呋喃中之溶液。在溫度接近2〇t下攪拌約15小時後， 將150立方公分飽和氣化鈉水溶液添加至反應混合物中。將 所形成之混合物以50立方公分醋酸乙酯萃取五次，然後， ( 使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，接著在減壓（0.2kPa)下 濃縮。吾人因此獲得953毫克51(2,6-二氯苯基）乙氧基]_4•氟 基-2-硝基苯胺，呈暗橘色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：188°C (K5fler) 貝邊.LC-MS-DAD-ELSD : 343(-)=(M-H)(-) ; 345(+)=(M+H)⑴ 實例6 1 {6-[l-(2,6-一氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基1H_苯并咪唑·2_ 基}-3-(2-嗎福淋-4-基乙基）脲 a) 二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_出_苯并咪唑 135038 •65· 200922565 -2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲可按實例la ,但製自3〇〇毫克 {6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟-1H_苯并咪唑_2基}胺基 甲酸甲醋與188毫克2-嗎福琳_4_基乙胺。在殘留物於矽膠上 藉急驟式層析之純化[溶離劑：二氯曱烷/甲醇（9〇/1〇體積 比）]後，吾人獲得224毫克二氣_3_氟苯基）乙氡 基]-5-氟基-1Η-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎福啉_4_基乙基）脲，呈粉 紅色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：190-192°C(K6fler) 吆 NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 1.76 (d, J= 6.7 Hz，3H) 2.40 (m, 6H) 3.28 (m, 2H) 3.59 (m, 4H) 5.94 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.81 (s 覓廣，1H) 7.15 (d，J= 11·7 Hz，1H) 7.30 (m 擴展開，1H) 7.42 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 9.85 (m 擴展開，ih) 11·5 (m 擴 展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 512(-)=(M-H)(-) ; 514(+)=(M+H)(+) b) i6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基；|_5_氟基_讯_苯并咪唑 _2-基}胺基曱酸甲酯可按實例lb，但製自468毫克6-二 氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氣-苯-i，2-二胺與290毫克[(Z)-(甲硫基） 亞甲基]雙胺基甲酸二甲酯。吾人獲得400毫克{6-[1-(2,6-二氣 -3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-ih-苯并咪唾-2-基}胺基曱酸甲 酉曰’至淡粉纟I·色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：245-250°C (K6fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 414(-)=(Μ-ΗΧ-) ; 416⑴=(M+H)(+) c) 4-[l-(2,6-二氯！氟苯基）乙氧基]-5-氟-苯_ι，2-二胺可按 下述製備： 135038 •66· 200922565 於熱塵鋼中，將32¾克氧化敍以5立方公分甲醇覆芸， 並添加510毫克5-[H2,6-二氯各氟苯基）乙氧基]斗氟基_2_硝基 苯胺之溶液。使混合物於300kPa壓力之氫及溫度接近2〇它下 虱化、.勺一十小日守。過慮此混合物，並將含有所期望化合物 之遽液以本身使用於下一階段。
Rf CCM矽膠=0.21 (溶離劑：曱苯） Φ 5-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]·4_氟基_2_硝基苯胺可 , 按實例5d，但製自600毫克1-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙醇與55〇 毫克4,5-二氟-2-硝基苯胺。吾人獲得52〇毫克二氯各 氟苯基）乙氧基]-4-氟基-2-硝基苯胺，呈橘色粉末形式，其具 有下列特徵： 熔點：163t (KMer) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 361(-)=(M-H)(-) ; 363(+)=(M+H)(+) 實例7 N-{6-[(2,6-二氯苄基）氧基]_iH-苯并咪唑-2-基丨環丙烷羧醯胺 〔 a) N-{6-[(2,6-二氣芊基）氧基]-1H-苯并咪唑_2_基}環丙烷羧 醯胺可按下述製備： 將27〇宅克1-[雙（二曱胺基）亞曱基]_2,3_二氫_出_[1,2,3]三〇坐 并[4,5-b]-l-吡錠-3-氧化物六氟磷酸鹽' 61毫克環丙烷羧酸及 176宅克一異丙基乙胺在40立方公分N，N-二甲基曱贐胺中之 溶液，於溫度接近20°C下攪拌一小時。然後添加250毫克 6-[(2,6-二氣苄基）氧基]-1H-苯并咪唾-2-録三氟醋酸鹽，並將所 獲得之橘色溶液在約2CTC下攪拌約二十小時。於減壓 (0.2kPa)下濃縮後’使殘留物溶於40立方公分水中，且以4〇 135038 -67- 200922565 立方公分醋酸乙酯萃取所獲得之混合物三次。將合併之有 機相以40立方公分水洗滌三次，接著以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。在殘留物於矽膠上藉急驟式層析 之純化[溶離劑：二氣甲烷/曱醇（95/5體積比）]後，吾人獲得 64毫克N-{6-[(2,6-二氣苄基）氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}環丙烷羧 醯胺，呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：133-135°C (K5fler) iH NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 0.91 (d，J= 6·1 Hz，4H) 1.97 (五重峰 J=6.1 Hz，1H) 5.21 (s 寬廣，2H) 6.79 (m擴展開，1H) 7.13 (s 寬廣，1H) 7.32 (d，J= 8.6 Hz，1H) 7.46 (dd，J= 8.8, 7.1 Hz, 1H) 7.57 (m, 2H) 11.67-11.90 (m 擴展開，2H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 376(+)=(M+H)(+) b) 6-[(2,6-二氯苄基）氧基]-1H-苯并咪唑-2-銨三氟醋酸鹽 可按下述製備： 將1.95克三氟醋酸添加至580毫克{6-[(2,6-二氣苄基）氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}胺基曱酸1,1-二曱基乙酯在30立方公分二 氣曱烷中之溶液内。將所獲得之溶液在約20°C下攪拌約二 十小時。於反應混合物在減壓（0.2kPa)下濃縮至乾涸後，使 殘留物溶於25立方公分乙醚中，排乾，接著以5立方公分乙 醚洗滌三次。吾人因此獲得546毫克6-[(2,6-二氣芊基）氧 基]-1H-苯并咪唑-2-銨三氟醋酸鹽，呈灰色粉末形式，其具 有下列特徵： 熔點：193°C (K0fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 422(+MM+H)(+) 135038 -68- 200922565 c) {6-[(2,6-二氯爷基）乳基]-1H-苯并咪唾_2_基}胺基甲酸 1，1_一曱基乙醋可按下述製備： 將615毫克[(Z)_(甲基硫基）亞甲基]雙胺基甲酸雙（u二甲 基乙基）自旨添加至600毫克4-[(2,6-二氯笮基）氧基]苯u二胺 在30立方公分甲醇與127毫克純醋酸之混合物中之溶液内。 使混合物回流約3小時，然後於減壓（〇.2kPa)下濃縮。使殘留 物溶於20立方公分飽和碳酸鉀水溶液中，並將混合物以1〇〇 立方公分二氣曱烷萃取三次。使合併之有機相以硫酸鎂脫 水乾煉’接著過濾，及在減壓下蒸發。在殘留物藉由矽膠_ 官柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氣曱烷/曱醇（98/2體積 比）]後，吾人獲得586毫克{6-[(2,6-二氣苄基）氧基]_1H_苯并咪 。坐-2-基}胺基曱酸二曱基乙酯’呈橘色樹脂形式，其具有 下列特徵：
RfCCM矽膠=0.50[溶離劑：二氣甲烧/甲醇（95/5體積比）] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 408(+)=(M+H)⑴ 實例8 6-[(2-氣基-6-氟基爷基）氧基]_ι，3__苯并峰唾_2_胺 6-[(2-氣基-6-氟基爷基）氧基]_；ι，3_苯并p塞唑_2_胺可按下述製 備： 將337宅克無水氫氧化鉀添加至1克2_胺基彳齐苯并噻唑 -6-醇在5立方公分n，N-二甲基甲醯胺中之溶液内。於溫度接 近20 C下攪拌一小時後，逐滴添加1〇8克μ氯基冬(氯基曱 基）-3-氟基笨在2立方公分ν，Ν-二曱基甲醯胺中之溶液。將所 形成之混合物在約2CTC下攪拌約二十小時。將反應混合物 135038 -69- 200922565 倒入30立方公分水中，並以5〇立方公分二氣甲烷萃取三次。 合併有機相，且以50立方公分〇,1N氫氧化鈉水溶液洗滌三 次，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓（〇 2kPa)下濃 縮。使殘留物溶於10立方公分二氯曱烧/曱醇混合物（98/2體 積比）中，排乾，然後以5立方公分相同混合物洗滌兩次， 在減壓（0.2kPa)及溫度接近35°c下經火爐乾燥。吾人獲得339 毫克6-[(2-氣基-6-氟基苄基）氧基]^苯并噻唑_2_胺，呈白色 固體形式，其具有下列特徵： 熔點：175°C (K0fler) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 5.12 (d，J= 2.0 Hz, 2H) 6.90 (dd, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H) 7.24 (m, 3H) 7.31 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.41 (m, 2H) 7.51 (td, J=8.8, 6.4 Hz, 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 309(+)=(M+H)(+) 2-胺基-1，3-苯并嘍唑_6_醇係按專利w〇2〇〇7/〇3663〇 A1中所述 製成。 實例9 N-{6-[(2,6-—氣苄基）氧基卜^^苯并嘧唑_2_基}環丙烷羧醯胺 a) N]6-[(2,6-二氯苄基）氧基]4,3_苯并噻唑_2_基丨環丙烷羧 酿胺可按下述製備： 將23毫克環丙烷羧酸添加至70毫克6-[(2,6-二氯苄基）氧 基]-1,3-苯并嘍唑_2_胺在15立方公分無水吡啶中之溶液内。 於約20 C下攪拌一小時後，使反應混合物在減壓（0.2kPa)下 濃縮至乾酒。使殘留物溶於25立方公分水中，然後，以2〇 立方公分二氯曱烷萃取所獲得之混合物三次。將合併之有 135038 -70- 200922565 機相以20立方公分水洗滌兩次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮至乾涸。在殘留物藉由矽膠_管柱急驟式層 析之純化[溶離劑：二氣曱烷/甲醇（92/8體積比）]後，吾人獲 知51耄克N-{6-[(2,6-一氯卞基）氧基]_1，3_苯并p塞唾_2_基丨環丙炫 叛酸胺’呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 溶點：178°C (KGfler) 1 H NMR 光譜（400 MHZ, DMSO-d6) (5 ppm : 0.94 (d，J= 5.9 Hz，4H) Γ h98 (五重峰，J=5.9 Hz，1H) 5.27 (s，2H) 7.10 (dd，J= 8.8, 2.0 Hz，1H) 7.49 (dd, J= 8.5, 7.7 Hz, 1H) 7.58 (m, 2H) 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.73 (d, J= 2.0 Hz，1H) 12.5 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 392(+)=(M+H)(+) b) 6-[(2,6-一氣爷基）氧基]-1,3-苯并t»塞嗤_2-胺可按下述製 備： 將289毫克2-(溴基曱基）-1,3-二氣苯添加至2〇〇毫克2胺基 -1，3-苯并，塞唾各醇在1Z1立方公分〇1N氫氧化鈉水溶液中之 i 溶液内。將所獲得之懸浮液在約20°C下攪拌24小時。然後 藉由添加冰醋酸’調整pH至範圍4-5，接著藉由添加固體碳 酸氫鈉至6-7。將所獲得之混合物以40立方公分二氯曱燒萃 取3次。合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，以木炭黑處理， 然後過濾’及在減壓（0.2kPa)下濃縮。在殘留物於石夕膠上夢 過濾之純化[溶離劑：二氣甲烷/甲醇（95/5體積比）]後，吾人 獲得70毫克6-[(2,6-二氯苄基）氧基]-1,3-苯并噻唑_2_胺，呈灰色 糕餅形式，其具有下列特徵： 咜 NMR 光譜（300 MHz, DMSO-d6) δ PPM 5.20 (s，2H) 6,91 (dd J= 135038 *71 200922565 8.8, 2.6 Hz, 1H) 7.25 (m, 3H) 7.45 (m, 2H) 7.55 (m, 2H) 實例10 l-{6-[(2,6-二氯苄基）氧基]_i，3_苯并p塞唑_2_基卜3_(2_嗎福琳_4_基 乙基）脲 a) 二氯苄基）氧基]-1,3-苯并p塞唾_2_基}-3-(2-嗎福 啉-4-基乙基）脲可按下述製備： 將300毫克胺基曱酸{6-[(2,6-二氯芊基）氧基H，3_苯并嘍唑 -2-基}苯酯與〇·〇88立方公分2-嗎福啉斗基乙胺在7立方公分 四氫呋喃中之溶液’於約2CTC下攪拌約二十小時。以1〇立 方公分二氯甲烷稀釋混合物。將所獲得之溶液以1〇立方公 分0.1N氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，接著以1〇立方公分水兩 次’然後以硫酸鎮脫水乾燥’過濾，及在減壓（〇.2kpa)下濃 縮至乾涸。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶 離劑：二氣甲烷/曱醇（95/5體積比）]後，吾人獲得17ι毫克 1-{6-[(2,6-二氣芊基）氧基]-1,3-苯并p塞唑-2-基}-3-(2-嗎福琳-4-基 乙基)月尿，呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：268-271°C (Btichi) 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm : 2.38-2.46 (m，6Η)3·29 (m 部份遮蔽，2H) 3.60 (m，4H) 5.26 (s，2H) 6.79 (t 寬廣，j=5.6 Hz, 1H) 7.04 (dd, J= 8.5, 2.9 Hz, 1H) 7.47 (dd, J= 8.8, 7.8 Hz, 1H) 7.52 (d, J= 8.5
Hz, 1H) 7.58 (m，2H) 7.65 (d, J= 2.9 Hz, 1H) 10.7 (m 擴展開，ih) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 481(+)=(M+H)(+) b) 胺基甲酸{6-[(2,6-二氯爷基）氧基]_i，3_苯并p塞唾_2_基}苯 酯可按下述製備： 135038 -72- 200922565 將L88克6-[(2,6-二氯爷基）氧基^丨义笨并噻唑_2胺、丨8i克 氯碳酸苯酯、0.97克碳酸氫鈉在25立方公分四氫呋喃與2 5 立方公分水中之混合物，於約20t下攪拌約7〇小時。過濾 所獲得之灰色懸浮液，將濾餅以5立方公分水洗滌兩次’然 後在通氣火爐中，於約50 C下乾燥。吾人獲得6〇8毫克胺基 甲酸{6-[(2,6-一氯苄基）氧基]-ΐ，3·苯并p塞唾_2基}苯酯，呈白色 固體形式，其具有下列特徵：
Rf CCM石夕膠=0.57 [溶離劑：二氯甲烧/甲醇（98/2體積比）] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 445(+)=(Μ+Η)⑴ 實例11 1-{6-[(2,6-二氯苄基）氧基]-l，3-苯并嘧唑_2_基卜3 (3嗎福啉_4基 丙基）脲 1-{6-[(2,6-二氯芊基）氧基]-ΐ，3-苯并噻唑·2_基卜3-(3-嗎福琳-4-基丙基）脲可按實例l〇a ’但製自0.3克胺基甲酸丨6_[(2,6_二氣 卞基）氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}苯酯與97毫克3-嗎福4木-4-基丙 -1-胺。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離 劑：二氣甲烷/甲醇（95/5體積比）]後，吾人獲得182毫克 1-{6-[(2,6-二氣苄基）氧基]-1,3-笨并遠唑_2-基}-3-(3-嗎福淋-4-基 丙基)脲’呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：162-166°C (Biichi) 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.63 (m，2H) 2.28-2.37 (m, 6H) 3.19 (q，J= 6.4 Hz，2H) 3_58 (m，4H) 5.25 (s，2H) 6.80 (t 寬廣，J=6.4
Hz, 1H) 7.03 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.47 (dd, J= 8.8, 7.5 Hz, 1H) 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.58 (m，2H) 7.64 (d，J= 2.4 Hz, 1H) 10.66 (m 擴展開， 135038 -73- 200922565 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+) 實例12 6_[(2,6-二氟芊基）氧基]-1，3-笨并u塞唑-2-胺 6-[(2,6-二氟苄基）氧基]苯并嘧唑-2-胺可按實例8，但製 自1克2-胺基-1,3-苯并嘍唑_6_醇與1.24克2-(溴基甲基）-i，3-二氟 苯。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑： 二氯甲烷/甲醇(92/8體積比）]後，吾人獲得317毫克6-[(2,6-二 氟苄基）氧基]-1，3-苯并噻唑_2-胺，呈白色固體形式，其具有 下列特徵： 熔點：178°C (Btichi) 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 5.08 (s，2H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.18 (t, J= 7.8 Hz, 2H) 7.23 (m, 3H) 7.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.51 (m, 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 293(+)=(M+HX+) 實例13 l-{6-[(2,6-二氟卞基）氧基]_1，3_苯并嘧唑_2_基}_3_(2_嗎福p林味基 乙基）脲 a) 1-{6_[(2,6-二氟苄基）氧基]-1，3-苯并p塞唑-2-基}-3-(2-嗎福 啉-4-基乙基）脲可按實例1〇a，但製自16〇毫克胺基甲醪 {6-[(2,6-二氟芊基）氧基]_；[，3_苯并嘧唑_2_基}苯酯與〇 〇51立方 公分2_嗎福啉斗基乙胺。吾人獲得225毫克H6_[(2,6_二氣苄 基）氧基]-1，3-苯并喳唑_2_基卜3_(2_嗎福啉斗基乙基）脉，呈白色 固體形式’其具有下列特徵： 135038 • 74 · 200922565 熔點：219°C (Btichi) 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 PPM 2.40 (m，6H) 3.20-3.35 (m 部份遮蔽，2H) 3.58 (m，4H) 5.11 (s，2H) 6.76 (t 寬廣，J=6.0 Hz, 1H) 6.99 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H) 7.17 (t, J= 7.8 Hz, 2H) 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H) 7.51 (m, 1H) 7.58 (d，J= 2·7 Hz，1H) 10.65 (m 擴展開，1H) 枭谱.LC-MS-DAD-ELSD : 449(+)=(M+H)(+) b) 胺基曱酸{6-[(2,6-二說爷基）氧基]-1，3-苯并，塞唑-2-基}苯 酿可按實例10b，但製自0.25克6-[(2,6-二氟芊基）氧基]-1，3-苯并 嘍唑-2-胺與0.268克氣碳酸苯酯。吾人獲得0.347克胺基甲酸 {6-[(2,6-—乱卞基）氧基]-1,3-苯弁ρ塞唾-2-基}苯自旨，呈白色固體 形式，其具有下列特徵： 熔點：216°C (Btichi) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 413(+)=(M+H)(+) 實例14 1-(2-嗎福啉-4-基乙基）-3-[6-(l-苯基乙氧基)-l，3-笨并嘧唑_2_基]腺 a) 1(2-嗎福？林-4-基乙基）-3-[6-(l-苯基乙氧基）_ι，3_苯并嗓 唑-2-基]脲可按實例i〇a中所述，但製自〇·34克胺基甲酸[6_(1_ 笨基乙氧基）-1，3-苯并p塞啥-2-基]苯酯與0.14克2-嗎福淋-4-基 乙胺。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離 劑：二氯甲烷/甲醇（92.5/7.5體積比）]後，吾人獲得 嗎福p林-4-基乙基）-3-[6-(1-苯基乙氧基）-1，3-苯并p塞唾_2_基]脲， 呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：161°C (K0fler) 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm: 1.55 (d，J= 6.4 Hz, 3H)2.40 135038 •75· 200922565 (m, 6H) 3.25 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 5.51 (q, J= 6.4 Hz, 1H) 6.81 (t 寬廣，J=5.9 Hz, 1H) 6.94 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.25 (t 寬廣，J=7.6 Hz, 1H) 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 2H) 7·42 (m，4H) 10.65 (m 擴展開，ih) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 427(+)=(M+H)(+) b) 胺基甲酸[6-(1-苯基乙氧基）-1,3-苯并遠唾-2-基]苯醋可 按實例10b，但製自0.3克6-(1-苯基乙氧基）-1,3-苯并，塞唑冬胺 與0.695克氣碳酸苯醋。吾人獲得0.344克胺基甲酸[6-(ι_苯基 乙氧基）-1,3-苯并p塞嗤-2-基]苯酯’呈米黃色粉末形式，其具 有下列特徵： 熔點：173-175°C (：K0fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 391 (+MM+H)⑴ c) 6-(1-苯基乙氧基）-i，3-苯并P塞哇_2-胺可按實例8，但製 自0.5克2-胺基-1,3-苯并嘧唑-6-醇與0.555克（1-溴基乙基）苯。在 殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氣曱 烧/甲醇(95/5體積比）]後’吾人獲得〇3〇8克6_(1_苯基乙氧基）_ 1,3-笨并p塞唾-2-胺’呈濃稠褐色油形式’其具有下列特徵： Rf CCM矽膠=0.22 [溶離劑：二氯曱烷/曱醇（95/5體積比）] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 271 (+)=(M+HX+) 實例15 1-{6-[(2-氣基-6-氟基苄基）氧基]义七笨并嘧唑_2_基}_3·(2_嗎福啉 -4-基乙基）脉 a) H6-[(2-氯基-6-氟基芊基）氧基H，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2- 嗎福啉-4-基乙基）脲可按實例1〇a，但製自〇 2克胺基曱酸 (6-[(2-氯基冬氟基苄基）氧基]_13_苯并噻唑_2基}苯酯與〇〇61 135038 -76- 200922565 立方公分2-嗎福啉-4-基乙胺。吾人獲得0.196克l-{6-[(2-氯基-6-氟基芊基）氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基） 脲，呈白色固體形式，其具有下列特徵：熔點：210°C (Btichi) 1 H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm : 2.42 (m, 6H) 3.18-3.42 (m 遮蔽，2H) 3.60 (m，4H) 5.17 (s，2H) 6.79 (s 寬廣，1H) 7.02 (dd, 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.32 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (m, 2H) 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 10.67 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 465(+)=(M+H)(+) b) 胺基曱酸{6-[(2-氣基-6-氟基苄基）氧基]-1，3-苯并嘍唑_2_ 基}苯酯可按實例10b，但製自0.374克6-[(2-氯基-6-氟基芊基） 氧基]-1,3-苯并魂嗅-2-胺與0.379克氯碳酸笨酯。吾人獲得 0.375克胺基甲酸{6-[(2-氯基-6-氟基爷基）氧基]_1,3_苯并遠。坐 -2-基}苯酯，呈白色固體形式’其具有下列特徵： 熔點：227°C (Btichi) H NMR 光譜（500 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 5.19 (s, 2H) 7.10 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H) 7.24-7.37 (m, 4H) 7.46 (m, 3H) 7.53 (m, 1H) 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H) 12.52 (s 寬廣，1H) 質 §晋.LC-MS-DAD-ELSD : 429⑴=(M+H)⑴ 實例16 l-{6-[(2,6-二氯吡啶-4-基）甲氧基H，3_苯并嘍唑冬基}_3 (2嗎福 啉-4-基乙基）脲 a) 1_{6-[(2,6-二氯吡啶冰基）甲氧基]·苯并嘧唑_2_基}-3_ (2-嗎福啉斗基乙基）脲可按實例1〇a，但製自〇 4克胺基甲酸 {6-[1-(2,6-二氯吡啶斗基）乙氧基]_1，3_苯并喳唑_2_基}苯酯與 135038 -77- 200922565 0.14克2-嗎福啉_4-基乙胺。吾人獲得〇 338克二氣吡 咬-4-基）曱氧基]ϋ苯并嘧唑_2_基卜3_(2_嗎福啉_4_基乙基） 脲’呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：193°C (K5fler) 1 H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 2.42 (m，6H) 3.28 (m 部 份遮蔽，2H) 3.60 (m，纽）5·24 (s，2H) 6J9 (s 寬廣，1H) 7.07 (dd，J= 8.8, 2.6 Hz, 1H) 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.57 (d, J= 2.6 Hz, 1H) 7.62 (s, 2H) 10.75 (m 擴展開，ih) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 482(+)=(M+H)(+) b) 胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氣吡啶_4-基）乙氧基H,3_苯并違 。坐-2-基}苯醋可按實例10b，但製自〇 3〇克6_[1(2,6二氯吡咬斗 基）乙氧基H，3-苯并嘧唑-2-胺與0.309克氯碳酸苯酯。吾人獲 得0.406克胺基甲酸6-[1-(2,6-二氯吡啶—4-基）乙氧基]-i，3_苯并 嘧唑-2-基}苯酯’呈米黃色固體形式，其具有下列特徵： 熔點·· 210-215°C (K5fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 446(+)=(M+H)(+) c) 6-[l-(2,6-二氯吡啶-4-基）乙氧基]_ι，3·苯并嘍唑_2_胺可按 實例8 ’但製自0.50克2-胺基-1，3-苯并噻唑-6-醇與0.723克4-(演 基曱基)-2,6-二氯吡啶。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析 之純化[溶離劑··二氣曱烷/曱醇(95/5體積比）]後，吾人獲得 3〇6毫克6-[1-(2,6-二氣吡啶-4-基）乙氧基]-1,3-苯并嘧唑_2_胺，呈 米黃色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：165-170°C (KSfler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 326(+)=(M+H)(+) 135038 •78- 200922565 實例17 {6 [1 (2,6-一氯苯基）乙氧基]_i，3苯并嘧唑_2基}_3_(2嗎福4 -4-基乙基）脲 a) H6-[H2,6-二氣苯基）乙氧基]-l，3-苯并噻唑_2-基}-3-(2-馬福琳-4-基乙基）脲可按實例1〇a，但製自〇 36克胺基曱酸 {6 [1 (2,6-一氣笨基）乙氧基]丄3_苯并p塞唑_2基）苯酯與〇 112毫 克2-嗎福啉斗基乙胺。吾人獲得〇187克二氯苯基） f 乙氧基]-1，3-笨并噻唑-2_基卜3-(2-嗎福啉-4-基乙基)脲，呈白色 固體形式，其具有下列特徵： 熔點：165-168。(：（K0fler) H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.73 (d，J= 6.7 Hz, 3H) 2-40 (m, 6H) 3.26 (m, 2H) 3.59 (m, 4H) 6.06 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.76 (s 寬廣，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz，1H) 7.22-7.33 (m，2H) 7.43 (d，J= 7.8 Hz，3H) 10.5 (m 擴展開，1H) 貝谱.LC-MS-DAD-ELSD : 493(+)=(M-H)(-) ; 495(+)=(M+H)(+) ( b)胺基甲酸{6-[l-(2,6-二氯苯基）乙氧基H，3_苯并嘍唑_2_ 基}苯酯可按實例10b，但製自α35克6_u_(2,6_:氯苯基）乙氧 基]-1,3-苯并噻唑-2-胺與0.646克氯碳酸苯酯。吾人獲得〇 46〇 克胺基曱酸{6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_ι，3_苯并噻唑_2_基}苯 酿’呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：230°C (KMer) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 459(+)=(M+H)(+) c) 6-[l-(2,6-二氣苯基）乙氧基]-1，3-苯并嗓。坐_2_胺可按實例 8 ’但製自0.5克2-胺基-1,3-苯并τ»塞嗤醇與1.24克1,3-二氣 135038 -79- 200922565 -2-(1-氯乙基）苯。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（95/5體積比）]後，吾人獲得362毫 克6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]-i，3-苯并嘧唑_2-胺，呈粉紅色固 體形式，其具有下列特徵： 熔點：188°C (K0fler) % %% · LC-MS-DAD-ELSD · 339(+)=(M+H)(+) 實例18 1-{6-[1-(2,6-.一氟本基）乙氧基]-1,3-苯并p塞唾-2-基}-3-(2-嗎福啦 -4-基乙基）赚 a) 1-{6-[1-(2,6-二氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并嘧唑_2-基}-3-(2-嗎福淋-4-基乙基）膽可按實例i〇a，但製自〇.26克胺基曱酸 {6-[1-(2,6-二氟苯基）乙氧基]-l，3-苯并υ塞。坐-2-基}苯酯與0.873毫 克2-嗎福淋-4-基乙胺。在殘留物藉由石夕膠-管柱急驟式層析 之純化[溶離劑：二氯曱烷/曱醇（92/8體積比）]後，吾人獲得 0.260克1-{6-[1-(2,6-二氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-(2-嗎福淋-4-基乙基）脉，呈白色糕餅形式，其具有下列特徵： Rf CCM矽膠=0.18 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（95/5體積比）] 吆 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1·71 (d，J= 6.6 Hz, 3H) 2.40 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.58 (m, 4H) 5.79 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.76 (t 寬廣，J=5.9 Hz，1H) 6.93 (dd，J= 8.6, 2.7 Hz, 1H) 7.06 (t，J= 8.3 Hz, 2H) 7.37 (m，1H) 7.42 (m，2H) 10.64 (m 擴展開，1H) 質譜 _· LC-MS-DAD-ELSD : 463(+)=(M+H)(+) b) 胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氟苯基）乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酯可按實例10b，但製自0.22克6-[1-(2,6-二氟苯基）乙氧 135038 -80- 200922565 基]-1，3-苯并噻唑-2-胺與0.241克氯碳酸苯酯。吾人獲得0.266 克胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氟苯基）乙氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}苯 酯’呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：190-195°C (Kiifler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 427(+)=(M+H)⑴ c) 6-[l-(2,6-二氟苯基）乙氧基]-l，3-苯并嘧唑_2_胺可按實例 8 ’但製自0_5克2-胺基-1,3-苯并嘧唑-6-醇與1.24克2-(1-氯乙 基M，3-二氟苯。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（92/8體積比）]後，吾人獲得222毫 克6-[1-(2,6-·一氣本基）乙氧基]-1,3-苯并P塞唾-2-胺，呈粉紅色固 體形式，其具有下列特徵： 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 307(+)=(M+H)(+) d) 2-(1-氣乙基）-1,3-二氟1苯可按實例2e，但製自2.45克 2,4,6-三氯-1，3,5-三畊與2克1-(2,6-二氟-苯基）乙醇。於15〇立方 公分秒膠（溶離劑：二氣甲烧）上過濾、後，吾人獲得克 2-(1-氣乙基)-1，3-二氟苯，呈無色油形式，其具有下列特徵： H NMR 光 s普（500 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1_90 (d, J= 6.9 Hz 3H) 5.58 (q, J= 6.9 Hz, 1H) 7.16 (t, J= 8.9 Hz. 2H) 7.48 (m, 1H) 質譜：SM-EI : 176(+)=M(+) 實例19 1-(2-嗎福啉-4-基乙基）-3-(6-{1-[2-(三氟曱基）苯基]乙氧基h 3_ 本弁11塞嗤-2-基）月尿 a) 1-(2-嗎福啉-4-基乙基）_3-(6-{1-[2-(三氟曱基）笨基]乙氧 基}-1，3-苯并嘧唑-2-基)脲可按實例10a，但製自〇 28克胺基甲 135038 -81 - 200922565 酸（6-{1-[2-(三氟甲基）苯基]乙氧基}]，3_苯并ρ塞唑_2_基）苯酯與 0.875毫克2-嗎福啉-4-基乙胺。在殘留物藉由矽膠_管柱急驟 式層析之純化[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（93/7體積比）]後，吾 人獲得0.147克1-(2-嗎福啉-4-基乙基）-3-(6-{1-[2-(三氟甲基）苯 基]乙氧基H，3-苯并噻唑-2-基)脲，呈白色糕餅形式，其具有 下列特徵： H NMR 光 §晋（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.60 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 2.40 (m, 6H) 3.26 (q, J= 6.0 Hz, 2H) 3.58 (m, 4H) 5.70 (q, J= 6.4 Hz, 1H) 6.78 (m 寬廣，1H) 6.90 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.37 (d，J= 2.4 Hz, 1H) 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.49 (t, J= 7.8 Hz, 1H) 7.64-7.75 (m, 2H) 7.83 (d, J= 7.8 Hz，1H) 10.7 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)(+) b) 胺基甲酸（6-iH2-(三氟甲基）苯基]乙氧基}-l，3-苯并嘧 唑-2-基）苯酯可按實例l〇b，但製自0.21克6-{1-[2-(三氟甲基） 苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺與0.388克氯碳酸笨酯。吾人 獲得0.280克胺基曱酸三氟曱基）苯基]乙氧基H，3j 并€唾-2-基）苯酯，呈白色粉末形式’其具有下列特徵： 熔點：200-205t： (K5fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 459(+)=(Μ+Μ)⑴ c) 6-{ 1-[2-(二氟曱基）苯基]乙氧基}_ι，3_苯并嗓α坐_2_胺可 按實例8 ’但製自0.5克2-胺基-1,3-苯并嘍唑-6-醇與0.761克1-(1-溴基乙基)-2-(三氟曱基）苯。在殘留物藉由矽踢_管柱急驟式 層析之純化[溶離劑：二氣曱烷/曱醇（95/5體積比）]後，吾人 獲得223毫克6-{1-[2-(三氟甲基）苯基]乙氧基苯并違唾_2_ 135038 -82- 200922565 胺，呈粉紅色固體形式，其具有下列特徵： 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 339〇)=(M+H)〇) 實例20 1-{6-[(1，3-二曱基-1H-吡唑_5_基）曱氧基从^苯并噻唑 基}-3-(2-嗎福淋-4-基乙基）脲 a) [M-K1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基）曱氧基]苯并p塞唑_2_ 基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲可按實例1〇a，但製自〇.細克胺 基曱酸{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑_5_基）曱氧基H，3_苯并噻唑冬 基}苯酯與0.158克2-嗎福啉斗基乙胺。在殘留物藉由矽膠_ 官柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氣曱烧/甲醇（9〇/1〇體積 比）]後’吾人獲得0.240克1-{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基）甲氧 基]-1’3-苯并嘧唑-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基)脲，呈米黃色粉 末形式，其具有下列特徵： 熔點：160°C (Ki3fler) H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) ppm : 2.11 (s，3H) 2.42 (m，6H) 1. 3.28 (q, J= 6.0 Hz, 2H) 3.60 (m, 4H) 3.74 (s, 3H) 5.11 (s, 2H) 6.14 (s, 1H) 6.85 (m 寬廣，1H) 7.03 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz，1H) 7.51 (d，J= 8.8 Hz，1H) 7.59 (d，J= 2.4 Hz, 1H) 10.67 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 431(+)=(M+H)(；+) b) 胺基曱酸{6-[(l，3-二曱基-1H-吡唑-5-基）甲氧基]-l，3-苯 并嘧唑-2-基}苯酯可按實例i〇b，但製自0.445克6-[(l，3-二甲基 -1H-吡唑-5-基）曱氧基]_1，3_苯并喳唑—2-胺與1.016克氯碳酸笨 酯。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑： 二氯曱烷/曱醇（98/2體積比）]後，吾人獲得0.250克胺基甲酸 135038 -83- 200922565 并'^ α坐-2-基}笨 {6-[(l，3-—甲基-lH-p比嗤-5-基）甲氧基]_1，3_苯 酯，呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：215°C (K：0fler)
質譜：LC-MS--- 可按下述製備： 將0.103立方公分二溴在3立方公分冰醋酸中之溶液在 約20°C下，逐滴添加至0.44克4-[(1，3-二甲基_出_吡唑_5基）甲氡 基]苯胺與0.787克硫基氰酸鉀在6立方公分冰醋酸中之溶液 内。在攪拌約二十小時後，將反應混合物倒入5〇立方公分 水中。藉由添加固體碳酸鉀，調整所獲得溶液之pH值至8_9。 膠質形成。在攪拌約一小時後，將所形成之米黃色固體排 乾，以20立方公分水洗滌三次’接著於乾燥器中，在減壓 (0.2kPa)下’於磷酐存在下乾燥。吾人獲得〇 448克6[(1，3_二甲 基-ΙΗ-吡°坐-5-基）甲氧基]-1,3-苯并嘍唑-2-胺，呈米黃色粉末形 式，其具有下列特徵： 熔點：208°C (K5fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 275(+)=(M+H)(+) e) 4-IX1，3-二甲基JH-吡唑-5-基）曱氧基]苯胺可按下述製 備： 於熱壓锅中’將0.046克氧化始以10立方公分曱醇覆蓋； 添加0.5克1,3-· —甲基_5-[(4-硝基本氧基）甲基]_iH-p比β坐在60立 方公分曱醇中之溶液。使混合物於300kPa之氫及溫度接近2〇 °C下氫化約14小時。 135038 -84 - 200922565 在已過濾反應混合物後，並在減壓下蒸發至乾涸，五人 獲得0.44克4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基）甲氧基]苯胺，呈粉紅 色固體形式，其具有下列特徵： 溶點：145°C (K0fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 218(+)=(M+H)⑴ f) I’3·二甲基_5_[(4-硝基苯氧基）曱基]-1H-吡唑可按下述 製備： 於約20 C下’將0.894克（1，3-二甲基-1H-P比唾_5_基）甲醇在8 立方公分四氫呋喃中之溶液逐滴添加至〇·312克氫化納（於 60%下’在油中）在10立方公分四氫呋喃中之懸浮液内。然 後’將反應混合物在約2(TC下攪拌約三小時。將所獲得之 溶液逐滴添加至1·1克1-敦基-4-石肖基苯在1〇立方公分四氫唉 喃中之〉谷液内。將所形成之反應混合物授拌約6〇小時，接 著倒入50立方公分水中。以50立方公分醋酸乙酯萃取所獲 得之混合物三次。合併有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，接著 過濾'，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於10立方公分氧化二 異丙烷中’排乾，然後以5立方公分氧化二異丙烷洗滌三 次’及最後乾燥。吾人因此獲得1.12克1，3-二曱基-5-[(4-確基 本氧基）甲基]-lH-p比唾，呈乳黃色粉末形式，其具有下列特 徵： 熔點：141°C(K5fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 248(+)=(M+H)(+) 實例21 1-{6-[(2,6-一氯卞基）氧基]-5-氟基-1，3-本弁p塞π坐_2_基}-3-(2-嗎福 135038 -85- 200922565 啉-4-基乙基）脲 &) H6-[(2’6-二氯芊基）氧基]-5-氟基-1，3-笨并嘧唾-2-基}-3- (I福纟4基乙基)月尿可按實例1〇&，但製自㈣克胺基甲酸 ί6_[(2’6-二氯苄基）氧基]_5_氟基-U-苯并嘧唾-2-基}苯酯與 0.056先克2-馬福啉_4-基乙胺。吾人獲得〇 159克6二氯 下基）虱基]-5-氟基_U_苯并p塞唑_2_基}_3_(2_嗎福啉_4_基乙基） 脲，呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：206°C (KMer) H NMR 光谱（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 2.40 (m，6H) 3.20-3.37 (m 遮蔽，2H) 3.60 (m，4H) 5.32 (s，2H) 6.83 (m 寬廣，1H) 7.35-7.52 (m， 2H) 7.58 (m，2H) 7.90 (d，J= 8.9 Hz，1H) 1〇·8 (m 擴展開，m) 質言晋：LC-MS-DAD-ELSD : 499(+)=(M+H)(+) b)胺基曱酸{6-[(2,6-二氯苄基）氧基]_5_氟基_1，3_苯并嘧嗤 -2-基}苯酯可按實例10b，但製自〇 165克6_[(2 6_二氯芊基）氧 基]-5-氟基-1，3-苯并噻唑-2-胺與0.301克氣碳酸苯酯。吾人獲 得0.188克胺基甲酸{6-[(2,6-二氣苄基）氧基]_5·氟基{3—苯并嘧 唾-2-基}苯酯’呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：245-250°C (Biichi) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 463(+)=(M+H)⑴ d) 6-[(2,6-二氯罕基）氧基]-5-氟基-1,3-苯并p塞嗤-2-胺可按 實例8，但製自0.30克2-胺基-5-氟基-1,3-笨并p塞峻-6-醇與0.391 克2-(溴基曱基）-1，3-二氯苯。在殘留物藉由矽膠-管柱急驟式 層析之純化[溶離劑：二氯曱烷/甲醇（95/5體積比）]後，吾人 獲得0.165克6-[(2,6-二氯苄基）氧基]-5-氟基-1,3-苯并噻唑_2_ 135038 -86· 200922565 胺，呈灰色固體形式，其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.56 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇（箫1〇體積比刃 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 343(+)=(M+HX+) 2-胺基-5-氟基ϋ苯并噻唑各醇可按j. Med⑶師1991，％入 1975中所述製成。 實例22 二氯苄基）氧基]_5_氟基苯并嘧唑_2基}環丙烷羧 醯胺 N-{6-[(2,6-二氣芊基）氧基]-5-氟基-i，3-苯并嘍唑_2-基}環丙烧 羧醯胺可按實例9a，但製自〇.35克6_[(2,6_二氯苄基）氧基]_5_ 氟基-1,3-苯并嘧唑-2-胺與〇_1〇7克環丙烷羧酸。吾人獲得〇 3〇2 克N-{6-[(2,6-一氯爷基）氧基]-5-氟基-1,3-苯并p塞哇_2—基}環丙院 羧醯胺’呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：215°C (KMer) 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 0.94 (m，4H) 1.99 (m，1H) 5.35 (s, 2H) 7.50 (dd, J= 8.8, 7.5 Hz, 1H) 7.59 (m, 2H) 7.62 (d, J= 12.0 Hz, 1H) 8.00 (d，J= 8.2 Hz, 1H) 12.6 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 411 (+)=(M+H)(+) 實例23 6-[l-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基]-1,3-苯并p墓ό坐-2-胺 a) 6-[l-(2,6-二氯-3-|l苯基）乙氧基]-1,3-苯并p塞唾-2-胺可按 實例20d ’但製自2.9克4-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]苯胺、 3.75克硫基氰酸卸及0.494立方公分二溴。在殘留物藉由矽膠 -管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氣甲烷/甲醇（98/2體積 135038 胃87· 200922565 比）]後’吾人獲得0.964克6-[l-(2,6-二氣-3-氧苯基）乙氧基]3_ 苯并違σ坐-2-胺，呈米黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：186-194°C (Btichi) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 357(+)/=(M+H)(+) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.72 (d，6.6 Hz, 3H) 5.99 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.74 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H) 7.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H) 7.20 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 7.24 (s, 2H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H) b) 4-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]苯胺可按實例2〇e，但 製自160立方公分乙醇中之0.129克氧化翻與ι·88克ι，3-二氯 -4-氣基-2-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾人因此獲得1,63克 4-[1-(2,6-一氣-3-氣本基）乙氧基]苯胺’呈褐色油形式，其具有 下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.42 [溶離劑：二氯曱烷/甲醇（98/2體積比）] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 300(+)/=(M+H)(+) c) 1，3-二氯-4-氟基-2-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯可按實例 2〇f ’但製自1.92克氫化鈉（於60%下，在油中）、9.13克1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙醇及6.8克1-氟基-4-硝基苯。在殘留物藉由 石夕膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑：環己烷/醋酸乙酯 (75/25體積比）]後，吾人獲得12.85克1,3-二氯-4-氟基-2-[l-(4-蛾 基苯氧基）乙基]苯，呈黃色油形式，其係結晶，且其具有下 列特徵：
Rf CCM矽膠=〇·6〇 [溶離劑：環己烷/醋酸乙酯（75/25體積比）] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 331 (+)/=(M+H)〇) 135038 -88- 200922565 實例24 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]—u-苯并嘧唑_2-基卜3_(2-嗎 福啉-4-基乙基）脉 a) 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3-苯并噻唑_2_ 基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲可按實例i〇a，但製自〇 16〇克胺 基甲酸{6-[1-(2,6-二氯-3-氟笨基）乙氧基]苯并嘧唑_2-基}苯 醋與0.048克2-嗎福啉-4-基乙胺。吾人因此獲得0.160克 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-i，3-苯并嘍唑-2-基}-3-(2-嗎 福淋-4-基乙基)脲’呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：110°C(K5fler) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.74 (d, J= 6.7 Hz，3H) 2.40 (m，6H) 3.20-3.37 (m 部份遮蔽，2H) 3.58 (m，4H) 6.05 (q，J= 6.7 Hz，1H) 6.80 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.2 Hz, 1H) 7.33 (d，J= 2.2 Hz’ 1H) 7.36-7.46 (m, 2H) 7.51 (dd，J= 9.0, 5.1 Hz, 1H) 10.65 (m 擴展 開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-) ; 513(+)=(M+H)(+) b) 胺基甲酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基H，3_苯并嘍 。坐-2-基}苯酯可按實例勘，但製自0.240克6-[l-(2,6-二氯-3-氟 苯基）乙氧基]-1,3-苯并遠峻-2-胺與0.421克氯碳酸苯酯。吾人 因此獲得0.168克胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氯各氟苯基）乙氧 基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}苯酯，呈白色粉末形式，其具有下列 特徵：
RfCCM矽膠=0.73 [溶離劑：二氯甲烷/曱醇（98/2體積比）] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 478(+)=(M+H)(+) 135038 -89- 200922565 實例25 l-{6-[(lR)-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙氧基η}苯并p塞唑_2_基}_3_(2_ 嗎福琳-4-基乙基）脲或二氯各氟苯基）乙氧 基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎福啉_4_基乙基)脲 將0.891克l-{6-[(lR.S)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基H，3_苯并嘍 嗤-2-基}-3-(2-嗎福淋-4-基乙基）脲於chiralcel OJ 20微米（8 X 35 公分）上，藉對掌性HPLC分離。吾人因此獲得0.433克右旋 對掌異構物l-{6-[(lR*)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3_苯并，塞 °坐-2-基}-3-(2-嗎福琳-4-基乙基)脲，呈米黃色粉末形式，其具 有下列特徵： PR=+10.1°+/-0.rC =1.799 毫克 /0.5 毫升 DMSO，在 589nM 下 H NMR 光 §晋（300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.40 (m，6H) 3.20-3.40 (m 部份遮蔽，2H) 3.58 (m，4H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.82 (t 寬廣，J=5.8 Hz, 1H) 6.89 (dd，J= 8.9, 2.6 Hz, 1H) 7.34 (d，J= 2.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 9.0 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.9 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 9-0, 5.1 Hz，1H) 10.7 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 513(+)=(Μ+Η；)⑴ 實例26 l-{6-[(lR)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-ΐ，3-苯并嘆唾 _2_基}_3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲或1-{6_[(1S)_(2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧 基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基)脲 將0.891克l-{6-[(lRS)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_1，3_苯并噻 "坐-2-基}-3-〇2-嗎福琳冰基乙基)脲於Chiralcel OJ 20微米（8 X 35 公分）上，藉對掌性HPLC分離。吾人因此獲得α432克左旋 135038 -90- 200922565 對掌異構物1-{6-[(18*)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并噻 唾-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲，呈米黃色粉末形式，其具 有下列特徵： PR=-6.1°+/-〇.6°C =1.916 毫克 /0.5 毫升 DMSO，在 589nM 下 1H NMR 光譜（3〇〇 MHz, DMSO-d6) (5 PPM 1.74 (d, J= 6.6 Hz，3H) 2.40 (m，6H) 3.20-3.40 (m 部份遮蔽，2H) 3.58 (m，4H) 6.05 (q，J= 6.6 Hz， 1H) 6.80 (t 寬廣，j=5.6 Hz, 1H) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.6 Hz，1H) 7.34 (d，J= 2.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 9.0 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H) 10.7 (m擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 513(+)=(M+HX+) 實例27 6-[l-(2-氣基-6-氟基-3-甲基苯基）乙氧基]-1,3-苯并p塞唑-2-胺 a) 6-[l-(2-氣基-6-氟基-3-曱基苯基）乙氧基]-l，3-苯并p塞。坐 -2-胺可按實例20d ’但製自2克4-[1-(2-氣基-6-氟基-3-曱基苯基） 乙氧基]苯胺、2.78克硫基氰酸鉀及0.366立方公分二溴。在 殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氣甲 烷/曱醇（98/2體積比）]後，吾人獲得0.287克6-[1-(2-氯基-6-氟基 -3-甲基本基）乙乳基]-1,3-苯弁p塞哇-2-胺，呈米黃色粉末形 式，其具有下列特徵： 熔點：170°C (K0fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 337(+)=(M+H)(+) 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.67 (d，J= 6.7 Hz, 3H) 2.29 (s, 3H) 5.87 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.75 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H) 7.09 (dd, J= 10.8, 8.3 Hz, 1H) 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 1H) 7.17-7.25 (m, 3H) 7.31 (dd, J= 135038 -91- 200922565 8.3, 5.9 Hz，1H) b) 4-[1_(2_氣基各氟基-3-甲基苯基）乙氧基]苯胺可按實例 2〇e，但製自190立方公分甲醇中之〇183克氧化鉑與2·5克厶 氣基-4-氟基-1-曱基-3-[1-(4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾人因此獲 得2.2克4-[1-(2-氯基-6-氟基各曱基苯基）乙氧基]苯胺，呈綠色 樹脂形式，其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.26 [溶離劑：二氯曱烷] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 280(+)=(M+H)(+) c) 2_氯基_4_氟基-1-曱基-3-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯可按 貫例20f ’但製自0.466克氫化鈉（於6〇%下，在油中）、〇 5克 H2-氯基-6-氟基-3-甲基苯基）乙醇及0.458克丨_氟基冰硝基苯。 吾人因此獲得2.56克2-氣基-4-氟基-1-曱基各[ι_(4_硝基苯氧 基）乙基]苯’呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：125°C (K0fler) 質譜：LC-MS-DAD-ESD : 310(+)=(M+H)(+) d) H2-氯基-6-氟基-3-甲基笨基）乙醇可按實例3e，但製自 10克1-(2-氯基-6-氟基-3-甲基苯基）乙酮與53立方公分鋁氫化 鋰在四氫呋喃中之1M溶液。吾人因此獲得101克μρ氯基_6_ 氟基-3-甲基苯基）乙醇，呈無色油形式，其具有下列特徵·· 1 H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) δ ppm : 1.44 (d，J= 6·4 Hz, 3H) 2.30 (s，3H) 5.28 (s 寬廣，2H) 7.06 (dd，J= 10.8, 8.3 Hz, 1H) 7.27 (dd，J= 8.3, 5.9 Hz, 1H) 質譜：SM-EI : 188⑴=M(+) 實例28 135038 -92· 200922565 1-{6-[1-(2-氯基-6-氟基-3-甲基苯基）乙氧基h，3苯并嚙唑_2 基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基)膽 a) 氯基-6-氟基_3-f基苯基）乙氧基]_u苯并嘧 唑-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲可按實例1〇a，但製自〇 9克 胺基甲酸{6-[1-(2-氯基-6-氟基-3_甲基苯基）乙氧基H，3_苯并屬 唑-2-基}苯酯與0.513克2-嗎福啉基乙胺。吾人因此獲得 0.884克1-{6-[1-(2-氯基-6-氟基各甲基苯基）乙氧基H，3_苯并嘧 , 唑-2-基丨_3_(2-嗎福啉-4-基乙基)脲，呈白色粉末形式，其具有 下列特徵： 熔點：165-170°C (K6fler) 4 NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) Θ ppm : 1.70 (d，J= 6.7 Hz, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.40 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.4 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 5.94 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.75 (m 寬廣，1H) 6.90 (dd, J= 8.8, 24 Hz, 1H) 7.10 (dd，J= 10.8, 8.3 Hz, 1H) 7.32 (dd, J= 8.3, 5.9 Hz, 1H) 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.44 (d，J= 8.8 Hz, 1H) 10.48 (m 擴展開，m) ( 質譜：UPLC_MS‘DAD-ELSD : 491(-)=(M-H)㈠；493(+)=(M+HX+) b)胺基甲酸{6-[l-(2-氣基-6-氟基-3-甲基苯基）乙氧基]-i，3_ 苯并嘧唾_2-基}苯酯可按實例川b，但製自1克6 [1(2氯基& 氟基-3-曱基苯基）乙氧基苯并嘧唑_2_胺與186克氣碳酸 苯醋。吾人因此獲得0.97克胺基甲酸{6-[1-(2-氯基-6-氟基-3-甲基苯基）乙氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}苯酯，呈白色粉末形 式，其具有下列特徵： 熔點：205°C (K5fler) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 457(+)=(M+H)(+) 135038 -93- 200922565 實例29 1-{6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_5_氟基^义苯并嘧唑_2基丨各(2_ 嗎福啉-4-基乙基）脲 a) H6-^2,6-二氣笨基）乙氧基]-5-氟基+3-苯并嘧唑_2_ 基}-3-(2·嗎福啉斗基乙基)脲可按實例丨㈨，但製自〇 4克胺基 曱酸{6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氡基]_5_氟基^齐苯并噻唑冬基}苯 西曰與0.12克2-嗎福啉斗基乙胺。在殘留物藉由矽膠_管柱急驟 式層析之純化[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（95/5體積比）]後，吾 人獲彳于0.379克1-{6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_5_氟基4,3_苯并 嘧唑-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基)脲，呈米黃色粉末形式，其 具有下列特徵： 炼點· 200-205 °C (K0fler) 1 H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm : 1.77 (d，J= 6.8 Hz，3H) 239 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.58 (m, 4H) 6.07 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.74 (s 寬廣，1H) 7.25-7.36 (m，2H) 7.41-7.49 (m，3H) 10.84 (m，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-) ; 513(+)=(M+H)⑴ b) 胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氯苯基）乙氧基]-5-氟基-l，3-苯并 喧唾-2-基}本醋可按實例i〇b ’但製自〇·35克6-[1-(2,6-二氣苯 基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并噻唑-2-胺與0.614克氯碳酸苯酯。 吾人因此獲得0.46克胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_5_ 氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}苯酯，呈白色粉末形式，其具有下 列特徵： 熔點：250。(：（K0fler) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 477(+)=(M+H)(+) 135038 -94, 200922565 d) 6-[l-(2,6-一氣本基）乙氧基]-5-氣基-1,3-苯并p塞吐-2-胺可 按實例20d，但製自0.566克4-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]-3-氟苯 胺、0.733克硫基氰酸鉀及0.097立方公分二溴。在殘留物藉 由石夕膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氯甲烷/曱醇 (95/5體積比）]後’吾人獲得〇 39克印必氯基_6氟基_3曱基 苯基）乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-胺，呈乳黃色結晶形式，其具 有下列特徵： 熔點：在225°C (K0fler)下熔解 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 357(+)=(M+H)⑴ e) 4-[l-(2,6-一乳本基）乙氧基]-3-氟苯胺可按實例2〇e，但 製自190立方公分甲醇中之0 05克氧化鉑與〇 73克13二氣 -2-U-(2-氟基-4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾人因此獲得〇 566克 4-[1-(2,6-二氣苯基）乙氧基]_3_氟苯胺，呈橘色樹脂形式，其具 有下列特徵：
Rf CCM石夕膠=0.39 [溶離劑：二氣甲烧] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 300(+)=(Μ+Η)〇) f) I，3-二氯-2-[H2-氟基-4-硝基苯氧基）乙基]苯可按實例 2〇f，但製自0.115克氫化鈉（於60%下，在油中）、〇 5克1(2· 氯基-6-氟基-3-曱基苯基）乙醇及l5克U_二氟_4硝基苯。吾人 因此獲得2.56克1，3-二氯-2-[l-(2-氟基-4-硝基苯氧基）乙基] 苯’呈米黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點·· 120°C (K0fler) 質譜：SM-EI : 329⑴=M(+) 實例30 135038 -95- 200922565 6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1，3-苯并嘧唑-2-胺 a) 6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-|1基-1,3-苯并11塞11坐_2_ 胺可按實例2〇d，但製自2.6克4-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基]-3-氟苯胺、3.17克硫基氰酸鉀及0.418立方公分二漠。在 殘留物藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氯甲 烷/曱醇（98/2體積比）]後，吾人獲得0.186克6-[1-(2,6-二氯-3-氣 本基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并違°坐-2-胺，呈米黃色粉末形式， 其具有下列特徵： 熔點：223°C (K6fler) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 375⑴=(M+H)(+) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) ά ppm : 1.76 (d，J= 6.6 Hz，3H) 5.96 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 7.17 (d, J= 12.2 Hz, 1H) 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.43 (m, 3H) 7.51 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H) b) 4-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-3-氟苯胺可按實例 20e ’但製自200立方公分曱醇中之0.196克氧化銘與3克13-一氣氟基-2·[1-(2-敦基-4-確基苯氧基）乙基]苯。吾人因此獲 得2.62克4-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-3-氟苯胺，呈綠色油 形式，其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.31 [溶離劑：二氣甲烧] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 318(+)=(M+H)(+) c) 1，3-二氣-4-氟基-2-[l-(2-氟基-4-硝基苯氧基）乙基]苯可 按實例20f ’但製自2.1克氫化鈉（於60%下，在油中）' 1〇克 1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙醇及8.37克❽二氟斗硝基苯。吾人因 此獲彳于16.6克1，3-—氯-4-1基-2-[1-(2-氟基-4-硝基苯氧基）乙 135038 -96- 200922565 基]苯’呈橘色粉末形式 y八其具有下列特徵 熔點：110°C (K0fler) 質譜：SM-EI : 347⑴=]y[⑴ 實例31 ]-5-氟基-i，3-苯并p塞嗤_2_ 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基 基}-3-(2-嗎福p林-4-基乙基）月尿 a) 1 {6_[1·(2’6‘—氯.3_氟苯基）乙氧基]5氟基·u苯并違。坐 -2-基）-3-(2-嗎福琳_4_基乙基)腿可按實例他，但製自㈣— 基甲酸师-(2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧基]題基♦苯并嘆唾 二基}苯醋與0.皿克2_嗎福淋冰基乙胺。在彡留物藉由石夕膠_ 管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氯甲烧/甲醇（93/7體積 比）]後，吾人獲得0.318克H6屮·(2,6_二氯冬氟苯基）乙氧基]_5_ 氟基-1，3-苯并嘧唑-2-基}·3-(2-嗎福啉·4_基乙基）脲，呈白色粉 末形式，其具有下列特徵： 熔點：226-228°C (K6fler) NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm : 1.78 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 2.40 (m, 6H) 3.25 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.58 (m, 4H) 6.04 (q, J= 6.4 Hz, 1H) 6.69 (m 寬廣，1H) 7.30-7.49 (m，3H) 7‘53 (dd, J= 8.8, 5.0 Hz, 1H) 10.78 (m擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 529(-)=(M-H)(-) ; 531(+)=(M+H)(+) b) 胺基甲酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-U-笨并，塞唑_2-基}苯酯可按實例10b，但製自0.35克6-[l-(2,6-二氣 -3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-胺與0.584克氯碳酸 苯酯。吾人因此獲得0.401克胺基甲酸丨6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯 135038 • 97- 200922565 基）乙氧基]-5-氟基-1，3-苯并噻唑_2-基}苯酯，呈乳黃色粉末形 式，其具有下列特徵： 熔點：240-245t CKiifler·：) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 495(+)=(M+H)⑴ 實例32 l-{6-[(lR)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5·氟基_丨，3_苯并嘍唑_2_ 基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲或丨-丨叫⑸必卜二氯各氟苯基）乙 氧基]-5-氟基-1，3-苯并嘍唑_2·基）-3-(2-嗎福啉-4-基乙基)脲 將 0.248 克 l-{6-[(lRS)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基 _ι，3-苯并嘍。坐-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲於Chiralcel OJ 1〇微米 (20 X 250毫米）上，藉對掌性HPLC分離。吾人因此獲得〇 122 克右旋對掌異構物l-{6-[(lR*)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3- 苯并嘍。坐-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲，呈白色粉末形式， 其具有下列特徵： PR=+137°C =2.073 毫克 /1.5 毫升 DMS0，在 589nM 下 H NMR 光谱（400 MHz，DMSOd6) <5 ppm : 1.78 (d，J= 6.8 Hz，3H) 2.40 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.4 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.70 (m 寬廣，1H) 7.39 (d，J= 8.3 Hz, 1H) 7.43 (t，J= 8.8 Hz，1H) 7.46 (d， J= 12.2 Hz，1H) 7.53 (dd，J= 8.8, 5.4 Hz，1H) 10.76 (m 擴展開，1H) 質 s普.LC-MS-DAD-ELSD : 531(+)=(M+HX+) 實例33 l-{6-[(lR)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氣基-1,3-苯并嘧唑_2-基卜3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脉或h6_[(1S)_(2,6_二氯_3-氟苯基）乙 氧基]-5-氟基-1，3-苯并嘍唑_2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基)脲 135038 -98- 200922565 將 0.248 克 l-{6-[(lRS)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1，3-苯并噻唾-2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基)脲於Chiralcel OJ 20微米 (8 X 35公分）上，藉對掌性HPlc分離。吾人因此獲得0.12克 左旋對掌異構物l-{6-[(lS*)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-1，3-苯 弁遠°坐-2-基}-3-(2-嗎福p林-4-基乙基）脉，呈白色粉末形式，其 具有下列特徵： PR=-87.61°+/-1.5°C =1.854 毫克 /0.5 毫升 DMSO，在 589nM 下 4 NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm : 1.78 (d，J= 6.7 Hz，3H) 2.39 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 6.04 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.67 (m 寬廣，1H) 7.34-7.48 (m，3H) 7.53 (dd，J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.78 (m擴展開，1H) % · LC-MS-DAD-ELSD ' 531(+)=(M+H)(+) 實例34 H2-(4-苄基六氫吡啶-1-基）乙基]-3^(2^二氯_3_氟苯基）乙 氧基]-1,3-苯弁p塞咬-2-基}月尿 1-[2-(4-苄基六氫吡啶-1-基）乙基]μμμ，6_二氣；氟苯基） 乙氧基]-1,3-苯并p塞。坐-2-基}脲可按實例i〇a，但製自0.2克胺 基甲酸{6-[1-(2,6-—氣-3-敗苯基）乙氧基]_5_氟基_ι，3_苯并嚷„坐 -2-基}苯酯與0.091克2-(4-苄基六氫峨σ定小基）乙胺。在殘留物 藉由石夕膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氣曱烧/甲醇 (95/5體積比）]後’吾人獲得〇·ΐ72克1-[2-(4-爷基六氫吡啶小基） 乙基]-3-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]4,3_苯并噻唑_2基} 脲，呈白色粉末形式’其具有下列特徵： 熔點：133-139°C (Biichi) 135038 -99- 200922565 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm : 1.20 (m, 2H) 1.43-1.59 (m， 3H) 1.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 1.85 (m, 2H) 2.37 (t, J= 5.8 Hz, 2H) 2.84 (m, 2H) 3_22 (m，2H) 3.29 (m 遮蔽，2H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.69 (m 寬 廣，1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.12-7.19 (m，3H) 7.28 (t，J= 7.3 Hz， 2H) 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd，J= 8.8, 4.9 Hz，1H) 10.64 (m 擴展開，1H) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 601(+)=(M+H)(+) 實例35 l-[2-(4-苄基六氳吡畊-1-基）乙基]-3-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙 氧基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}脲 1-[2-(4-苄基六氫吡畊-1-基）乙基]-3-{6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙氧基H，3-苯并噻唑_2_基}脲可按實例l〇a，但製自0.2克胺 基甲酸{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-氣基-i，3-笨并嘧唑 -2-基}苯g旨與0.092克2-(4-爷基六氫p比p井-1—基）乙胺。在殘留物 藉由矽膠-管柱急驟式層析之純化[溶離劑：二氣甲烷/甲醇 (95/5體積比）]後，吾人獲得0.174克1-[2-(4-苄基六氫吡畊-1-基） 乙基]-3-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-i，3-苯并癌β坐_2_基} 脲’呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：125-139°C (BUchi) 4 NMR 光言晋（400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 1.74 (d，J= 6.8 Hz, 3H) 2.28-2.54 (m 部份遮蔽，l〇H) 3.24 (q，J= 5.4 Hz, 2H) 3.46 (s, 2H) 6Ό5 (q，J= 6.8 Hz，1H) 6.71 (m 寬廣，1H) 6.89 (dd，J= 8.8，2.7 Hz, 1H) 7.19-7.33 (m, 5H) 7.34 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz，1H) 7.51 (dd，J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.64 (m 擴展開，1H) 135038 -100- 200922565 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 602(+)=(M+H)(+) 實例36 4-{2-[({6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-i，3_苯并0塞唾_2_基}胺甲 醯基）胺基]乙基}六氫p比畊-1-緩酸1,1-二曱基乙酉旨 4-{2-[({6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氡基]_ι，3_苯并邊α坐_2_基}胺 甲酿基）胺基]乙基}六氩υ比11井-1-缓酸1,1_二甲基乙g旨可按實 例l〇a，但製自0.4克胺基曱酸二氣各氟笨基）乙氧 , 基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}苯酯與0.192克4-(2-胺基乙基）六 氫比井-1-叛酸1,1-二甲基乙酯。在殘留物藉由石夕膠管柱急驟 式層析之純化[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（95/5體積比）]後，吾 人獲得0.42克4-{2-[({6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_13_苯并 p塞。坐-2-基}胺曱醢基）胺基]乙基}六氫峨p井小缓酸ι，ι_二曱基 乙酯，呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：87°C (Bttchi) H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.39 (s，9H) 1.74 (d, J= 6.4 (Hz’ 3H) 2.36 (m，4H) 2.42 (t，J= 6.1 Hz, 2H) 3.20-3.44 (m 部份遮蔽， 6H) 6.05 (q，J= 6·4 Hz, 1H) 6J6 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2·4 Hz， 1H) 734 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd，J= 8.8, 5.1 Hz, 1H) 10.69 (m 擴展開，ih) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 610(-)=(M-H)(-) ; 612(+)=(M+H)㈩ 實例37 l-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基^以苯并噻唑_2_基卜3_(2-六 氫？比_ -1-基乙基）ϋ尿三氟醋酸鹽 1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基苯并嘧唑_2_基丨各(2_ 135038 200922565 六氫吡畊-1-基乙基尿三氟醋酸鹽可按下述製備： 將0.376立方公分二氟醋酸添加至Q uo克二 氯-3-氟苯基）乙氧基H，3-苯并噻唑冬基丨胺甲醯基）胺基]己 基}/、氫比井-1-羧酸1，1_二甲基乙酯三氟醋酸鹽在5立方公 分一氣曱烷中之溶液内D於溫度接近2(TC下持續攪拌4小 時。然後’使反應混合物在減M (2kpa)下蒸發至乾涸。使殘 遠物/奋於10立方公分水中。以1N氲氧化鈉溶液，將所獲得 之混合物調整至PH 9，接著以20立方公分醋酸乙酯萃取三 次。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，然後過滤，及在 減壓（2kPa)下蒸發至乾涸。使所獲得之白色固體在5立方公 分氧化二異丙烷中固化，過濾，接著在減壓下乾燥。吾人 獲得0.117克1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_1，3_苯并嘧唑_2_ 基}-3-(2-六氫吡畊_ι_基乙基）腸三氟醋酸鹽，呈白色粉末形 式，其具有下列特徵： 熔點：138-169°C (Btichi) H NMR 光 s晋（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.74 (d，J= 6.8 Hz，3H) 2.38-2.53 (m 部份遮蔽，6H) 2.87 (m，4H) 3.18-3.40 (m 部份遮蔽，2H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.71 (t 寬廣，J=5.8 Hz, 1H) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.4
Hz, 1H) 7.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd，J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.25 (m 極擴展開，ih) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 512(+)=(M+H)(+) 實例38 4-{2-[({6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-1，3-苯并P塞。坐_2_基}胺甲 醯基）胺基]乙基}六氫P比咬-1-叛酸1，1-二曱基乙醋 135038 -102- 200922565 4·{2-[({6-[1-(2,6-一氯-3-鼠本基）乙氧基]_ι，3_苯并違σ坐_2_基}胺 甲醯基）胺基]乙基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙g旨可按實 例l〇a，但製自0.4克胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基]-5-氟基-1，3-苯并遽。坐-2-基}苯醋與0.191克4-(2-胺基乙基）六 氫吡啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯。在殘留物藉由矽膠_管柱急驟 式層析之純化[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（95/5體積比）]後，吾 人獲得0.174克4-{2-[({6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_13_苯并 11塞。坐-2-基}月女曱基）胺基]乙基}六氫峨咬_ι_缓酸二甲基 乙酯，呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：95-105DC (Btichi) 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6M ppm : 〇·98 (m, 2H) 1.23-1.50 (m, 3H) 1.39 (s，9H) 1.64 (m，2H) 1.74 (d，J= 6.6 HZ，3H) 2.35-2.75 (m 部份 遮蔽，2H) 3.17 (q，J= 6.0 Hz，2H) 3.91 (m，2H) 6.05 (q，J= 6·6 Hz，1H) 6.74 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.7 Hz，1H) 7.33 (d，J= 2.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.53 (m 擴展開，ih) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 611(+)=(M+H)(+) 實例39 1 {6 [1-(2,6-一氯-3_氟苯基）乙氧基]_丨，3_苯并屢唾基}各(2·六 氫吡啶-4-基乙基）脲三氟醋酸鹽 {6 [1 (2,6 —氣-3-氟苯基）乙氧基]-1,3-笨并3塞。坐_2_基卜3_(2_ 六氫吡啶-4-基乙基）脲三氟醋酸鹽可按實例刃，但製自〇 25〇 克1-{6-[1-(2,6-二氯各氟苯基）乙氧基]_13_笨并噻唑_2基丨各(2_ 六氫吡啶斗基乙基）脲三氟醋酸鹽與0.376立方公分三氟醋 135038 -103- 200922565 酸。吾人因此獲得0.12克1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_ 1,3-苯并p塞唾-2-基}-3-(2-六氫u比β定_4_基乙基）脲三氟醋酸鹽呈 白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：136-152°C (Biichi) H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.00 (m, 2H) 1.36 (m, 3H) 1.58 (m，2H) 1.74 (d，J= 6.8 Hz, 3H) 2.38-2.55 (m 部份遮蔽，2H) 2.90 (m，2H) 3.16 (m，2H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz，1H) 6.72 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd， J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 9.0 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 625⑴=(M+H)⑴ 實例40至59 a)實例40至59中之衍生物係按下述，以平行合成方式 製成： 於Stem型（25個工作站）之平行合成反應器中，將〇1克胺 基甲酸{6-[1-(2,6-一氣-3-氣本基）乙氧基]_5_氟ι基_ι,3-苯并p墓嗤 -2-基}苯酯在3立方公分四氫呋喃中之溶液置於各管件中， 並擾拌。在40之情況下’於各管件中，添加1當量之胺與0.029 立方公分三乙胺。然後’將混合物在溫度接近2〇。(：下攪拌 約48小時。 胺編號 名稱 質量 體積 L40 3-(1ϋ-υ比洛-1-基）丙-1-胺鹽酸鹽 0.026 克 L41 3-(4-芊基六氫吡啶-1-基）丙·!_胺 0.0487 克 L42 3-嗎福琳-4-基丙-1-胺 0.0302 克 L43 \义二曱基丙烷-1，3-二胺 0.0264 立方公分 135038 -104- 200922565 L44 L45 3-六氫吡啶-1-基丙小胺 H3-胺基丙基）四氫吡咯_2_酮 3-[4-(2-氣基-6-氟基苄基）六氫吡 啩小基]丙-1-胺 0.0298 克 0.0298 克 0.0599 克 L47 3-(2,6-二甲基六氫？比D定μ基）丙 1-胺 0.0357 克 L48 ^ 氮七圜燒-1-基丙-1-胺 L50 3-(4-苄基六氫吡畊小基）丙小胺 0.0327 克 0.0489 克 L51 L52 L53 2-六氫吡啶-1-基乙胺 2-四氫p比略_ι_基乙胺 0.0269 克 0.0239 克
2一氮七園烷-1-基乙胺 0.0298 克 0.0303 立方公分 L54 L55 L56 L57 L58 L59 2-(4-甲基六氫吡畊胺 2-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-基） 乙胺 1-吡啶-4-基甲胺 .-口比σ定-2-基甲胺 1-吡啶-3-基曱胺 〇.〇3 克 0.0327 克 0.0213 立方公分 0.0213 立方公分 0.0213 立方公分 將5立方公分二氯甲烷與5立方公分㈣氫氧化鈉 水浴液添加至各管件中。在授拌約2分鐘後，移除水相。將 3立方公分水添加至殘留有機相中，且於檀拌2分鐘後，移 除水相。將此項操作再—次重複於各管件。使有機相以硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉 膠-管柱急驟式層析純化，並獲得下列化合物： 135038 ‘105, 200922565 實例 編號 名稱 量 質譜： LC-MS-DAD-ELSD 40 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-1>笨并嘧 。坐-2-基}·3·[3-( 1Η-ρ比η各-1 -基)丙基]月尿 0.0598 克 505(-)=(Μ-Η)(-)； 507(+)=(Μ+Η)(+) 41 1-[3-(4-芊基六氳吡啶-1-基)丙基]_3-{6-[1-(2,6-二氯各氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}脲 0.0834克 613 ㈠=(Μ-Η)(-); 615(+)=(Μ+Η)(+) 42 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-1,3-笨并嘧 。坐-2-基丨-3-(3·嗎福ρ林·4_基丙基)脲 0.0824克 525㈠=(Μ-ΗΧ-); 527(+)=(Μ+Η)(+) 43 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氣苯基)乙氧基]-1，3-苯并0塞 唑-2-基}-3_[3-(二甲胺基)丙基]脲 0.1364克 483㈠=(Μ-Η)(-); 485(+)=(Μ+Η)(+) 44 1 - {6-[ 1 -(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-笨并口塞 唑-2-基} _3·(3-六氫吡咬—1 -基丙基)脲 0.0223 克 523(-)=(Μ-Η)(-)； 525(+)=(Μ+Η)(+) 45 1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并?塞 〇坐-2-基}-3-[3-(2-_基四氫ρ比嘻-l-基)丙基]脲 0.09 克 523(-)=(Μ-Η)(-); 525(+)=(Μ+Η)(+) 46 1·{3-[4-(2-氯基-6-氟基爷基)六氫jr比ρ井-1-基]丙 基}-3-{6-[1-(2,6-二氣氟苯基)乙氧基]_ι，3-苯 并嘧唑-2-基}脲 〇·1克 666(-)=(Μ-Η)(-)； 668(+)=(Μ+Η)(+) 47 1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧基]-1,3-苯并嘧 °坐-2-基}-3-[3-(2,6-二曱基六氳咖定-1-基)丙基] 脲 0.005 克 551(-)=(Μ-Η)(-)； 553(+)=(Μ+Η)(+) 48 1 -(3- —氮七圜烷-1 -基丙基)-3- {6-[ 1 -(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧基H,3-笨并ο塞唑-2-基}脲 0.005 克 539(+)=(Μ+Η)(+) 49 1-[3-(4-芊基六氫吡畊-1-基)丙基]_3-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-l，3-苯并嘧唑-2-基}脲 0_083 克 616(+)=(Μ+Η)(+) 50 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-i，3-苯并噻 °坐-2-基卜3-(2-六氫ρ比σ定-1-基乙基)脲 ◦.074克 509㈠·=(Μ-ΗΧ-); 511(+)=(Μ+Η)(+)( 51 1-{6-[1-(2,6-二亂-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并口塞 唑-2-基卜3-(2-四氫吡咯小基乙基)脲 0.05 克 495㈠=(Μ-Η)(-); 497(+)=(Μ+Η)(+) 52 1-[2_(1-芊基六氫吡啶冰基)乙基]-3-{6-[l-(2,6-二氣各氟苯基)乙氧基]-l，3-苯并p塞唑-2-基}脲 0.09 克 601(+)=(Μ+Η)(+) 53 1-{6-[1-(2,6-二鼠-3-敗苯基)乙氧基]-1,3-苯并p墓 唑-2_基}-3-[2-(1-甲基四氫吡咯-2-基)乙基]脲 0.0184 克 509㈠=(Μ-ΗΧ-); 511(+)=(Μ+Η)(+) 54 1-(2-一氤七園烧-1-基乙基)-3-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧基H，3-苯并噻唑-2-基}脲 0.023 克 525(+)=(Μ+Η)(+) 55 1-{6_[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]·ι，3-苯并嘧 唑-2-基}-3-[2-(4-甲基六氫吡呼基)乙基]脲 0.009克 526(+)=(Μ+Η)(+) 135038 -106- 200922565 56 l-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-1,3-苯并嘍 唑-2-基}-3-[2-(2,6-二甲基六氫吡啶-1-基)乙基] 脲 0.035 克 539(+)=(M+H)(+) 57 1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻 唑-2-基}-3-(吡啶-4-基曱基)脲 0.021 克 491(+)=(M+H)(+) 58 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-1,3-苯并嘧 唑-2-基}-3-(吡啶-2-基甲基)脲 0.040克 489(-)=(M-H)(-); 491(+)=(M+H)(+) 59 1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧基]-1,3-苯并嘧 唑-2-基}-3-(吡啶-3-基曱基)脲 0.0435 克 489(-)=(M-H)(-); 491(+)=(M+H)(+) 關於實例40至59中之產物藉NMR所獲得之結果係呈現於 下文： 實例40 : NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.74 (d，J= 6.7 Hz, 3H) 1.87 (五重蜂，J=6.8 Hz，2H) 3.09 (q，J= 6.8 Hz，2H) 3.90 (t，6.8 Hz， 2H) 5.98 (t, J= 2.0 Hz, 2H) 6.05 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.75 (t, J= 2.0 Hz, 2H) 6.77 (m 寬廣，1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H) 7.34 (d，J= 2.6 Hz，1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.5 (m擴展開，1H) 實例41 : 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.10-1.70 (m 擴展開，7H) 1.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.30-3.50 (m 極擴展開，部份遮蔽，8H) 3.16 (q，J= 5.5 Hz, 2H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz, 1Η) 6.76 (m 寬廣，1H) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.6 Hz, 1H) 7.17 (m, 3H) 7.27 (t, J= 7.3 Hz, 2H) 7.34 (d, J= 2.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.9, 5.1 Hz, 1H) 10.63 (m, 1H) 實例42 : 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.61 (五重峰，J=6.9 Hz， 135038 -107- 200922565 2H) 1.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.29 (t, J= 6.9 Hz, 2H) 2.33 (m, 4H) 3.17 (q, J= 6.9 Hz, 2H) 3.57 (m，4H) 6.05 (q, J= 6·8 Hz，1H) 6.72 (m 寬廣，1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d，J= 8.8 Hz，1H) 7.51 (dd，J= 8.8, 5.2 Hz, 1H) 10.56 (m 擴展 開，1H) 實例43 : 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1,57 (五重峰，J=6.9 Hz, 2H) 1.74 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.13 (s, 6H) 2.23 (t, J= 6.9 Hz, 2H) 3.16 (q, J= 6·9 Hz, 2H) 6.05 (q，J= 6·7 Hz，1H) 6.80 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.7 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz，1H) 7.51 (dd，J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.56 (m 擴展開，1H) 實例44 : 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.10-1.90 (m 極擴展開， 8H) 1.74 (d，J= 6.8 Hz, 3H) 2.30-3.50 (m 極擴展開，部份遮蔽，6H) 3.19 (m，2H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.79 (m 寬廣，m) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.46 (d, J= 8.8 Hz，1H) 7.51 (dd，J= 8.8, 4.9 Hz，1H) 10.63 (m 擴展開，1H) 實例45 : 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 1.63 (五重峰，J=6.5 Hz, 2H) 1.74 (d，J= 6.4 Hz，3H) 1.92 (五重峰，J=7.5 Hz，2H) 2.21 (t，7.5
Hz, 2H) 3.10 (q, J= 6.4 Hz, 2H) 3.20 (t, J= 6.4 Hz, 2H) 3.32 (t, J= 7.5 Hz, 2H) 6.05 (q，J= 6.4 Hz, 1H) 6.76 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (q, J= 8.8 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd，J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.63 (m 擴展開，ih) 135038 -108- 200922565 實例46 ·· 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.57 (五重峰，J=6.5 Hz， 2H) 1.74 (d，J= 6.6 Hz，3H) 2.20-2.52 (m 部份遮蔽，8H) 2.26 (t，J= 6.5 Hz, 2H) 3.15 (q, J= 6.5 Hz, 2H) 3.58 (d, J= 2.0 Hz, 2H) 6.05 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6_70 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz，1H) 7.20 (m，1H) 7.28-7.36 (m, 3H) 7.39 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz，1H) 10.52 (m 擴展開，1H) 實例47 : 1 H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 3 ppm: 0.65-1.87 (m，14H) 1.74 (d， J= 6.6 Hz，3H) 2.90-3.36 (m 部份遮蔽，6H) 6.05 (q，J= 6.6 Hz, 1H) 6.90 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz，1H) 7.00 (m 擴展開，1H) 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.74 (m 擴展開，1H) 實例48 : 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1.40-1.97 (m, 10H) 1.74 (d， J= 6.6 Hz, 3H) 2.35-3.40 (m 部份遮蔽，8H) 6.05 (d，J= 6.6 Hz, 1H) 6.75 (m 擴展開，1H) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.41 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.73 (m擴展開，1H) 實例49 : 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.59 (五重峰，J=6.9 Hz, 2H) 1.74 (d，J= 6·6 Hz, 3H) 2.202.60 (m 部份遮蔽，8H) 2.28 (t, J= 6.9 Hz, 2H) 3.14 (m，2H) 3_44 (s，2H) 6.05 (q，J= 6.6 Hz，1H) 6.71 (m 擴展 開，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.14-7.33 (m，5H) 7.34 (d，J= 2.4 Hz， 135038 -109- 200922565 1Η) 7.40 (t，J= 8.8 Hz，1H) 7.45 (d，J= 8.8 Ηζ，1Η) 7.51 (dd，J= 8.8, 5.1 Hz, 1H) 10.53 (m 擴展開，1H) 實例50 : 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.40 (m，2H) 1.52 (m，4H) 1.74 (d，J= 6.7 Hz, 3H) 2.37 (m，6H) 3.19-3.36 (m 部份遮蔽，2H) 6.05 (q，J= 6.7 Hz, 1H) 6.72 (m 寬廣，1H) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.9 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.9 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz，1H) 10.63 (m 擴展開，1H) 實例51 : 4 NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) δ ppm : 1.69 (m, 4H) 1.74 (d，J= 6.8 Hz, 3H) 2.40-2.57 (m 部份遮蔽，6H) 3.25 (m，2H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.77 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.34 (d，J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H) 10.53 (m, 1H) 實例52 : 1H NMR 光譜(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.16 (m，2H) 1.33 (m, 1H) 1.39 (q, J= 6.8 Hz, 2H) 1.64 (m, 2H) 1.74 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 1.89 (m, 2H) 2.78 (m, 2H) 3.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H) 3.43 (m, 2H) 6.05 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.66 (t, J= 6.8 Hz, 1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.18-7.33 (m, 5H) 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz，1H) 10.44 (m 擴展開，1H) 實例53 : 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.33-1.49 (m，2H) 1.61 (m， 2H) 1.74 (d, J= 6.5 Hz, 3H) 1.76 (m, 1H) 1.88 (m, 1H) 2.03 (m, 2H) 2.20 135038 110- 200922565 (s, 3H) 2.93 (m, 1H) 3.17 (q, J= 6.5 Hz, 2H) 6.05 (q, J= 6.5 Hz, 1H) 6.77 (m 寬廣，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2.6 Hz, 1H) 7_34 (d，J= 2.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.58 (m擴展開，1H) 實例54 : 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.40-1.90 (m 寬廣，8H) 1.73 (d，J= 6.8 Hz, 3H) 2.40-3.70 (m 部份遮蔽，8H) 6.06 (q，J= 6.8 Hz， 1H) 6.71 (m 擴展開，1H) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz，1H) 7.35 (d，J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz，1H) 10.72 (m 擴展開，1H) 實例55 : NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm : 1.74 (d，J= 6.7 Hz, 3H) 2.15 (s，3H) 2.25-2.55 (m 部份遮蔽，l〇H) 3.23 (m，2H) 6.05 (q，J= 6.7 Hz, 1H) 6.70 (m 寬廣，1H) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz，1H) 7.34 (d，J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz，1H) 10.69 (m 擴展開，1H) 實例56 : 1H NMR 光譜（400 MHz，DMS0-d6) 5 ppm: 0.80-1.95 (m，14H) 1.74 (d， J= 6.8 Hz, 3H) 3.00-3.55 (m 部份遮蔽，4H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz，1H) 6.72 (m 擴展開，1H) 6.90 (dd，J= 8.8, 2.0 Hz，1H) 7.33 (d, J= 2·0 Hz，1H) 7.40 (t，J= 8.8 Hz，1H) 7.46 (d 寬廣，J=8.8 Hz，1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.65 (m 擴展開，1H) 實例57 : 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.74 (d，J= 6.4 Hz，3H) 135038 -111 - 200922565 4.39 (d, J= 5.9 Hz, 2H) 6.06 (q, J= 6.4 Hz, 1H) 6.90 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.28 (d，J= 5·9 Hz, 2H) 7.32 (m 寬廣，1H) 7.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 8.51 (d 寬廣，J=5_9 Hz, 2H) 10.84 (m 擴展開，1H) 實例58 : NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.74 (d，J= 6.7 Hz, 3H) 4.47 (d, J= 5.4 Hz, 2H) 6.06 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.30 (dd, J= 7.7, 5.5 Hz, 1H) 7.33-7.43 (m, 3H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 5.1 Hz, 1H) 7.78 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1H) 8.53 (d 寬廣，J=5.5 Hz，1H) 10.79 (m 擴展開，1H) 實例59 : 4 NMR 光言普（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.74 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 4.38 (d, J= 5.9 Hz, 2H) 6.05 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.28 (m 寬廣，1H) 7.32-7.37 (m, 2H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7·45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 7.71 (dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) 8.46 (dd, J= 4.9, 2.0 Hz, 1H) 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H) 10.75 (m 擴展開， 1H) 實例60 1-(2-嗎福啉-4-基乙基奸丨叩私3,6-三氟苯基）乙氧基]_i，3_苯并 嘍唾-2-基}脲 a) 1-(2-嗎福啉-4-基乙基峰啊叩，3,6_三氟苯基）乙氧基]_ 1,3-苯并嘧唾-2-基}脲可按實例1〇a，但製自〇·26克胺基甲酸 {6-[1-(2,3,6-三氟苯基）乙氧基]_13_苯并p塞唑冬基}苯酯與〇 152 克2-嗎福啉-4-基乙胺。於所獲得之樹脂在6立方公分乙腈中 135038 •112- 200922565 之固化後，吾人獲得0.24克1-(2-嗎福啉斗基乙基）-3-{6-[l-(2,3,6-三氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}脲，呈白色粉末形式， 其具有下列特徵： 熔點：187°C (K6fler) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.73 (d，J= 6.5 Hz，3H) 2.41 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 5.81 (q, J= 6.5 Hz, 1H) 6.77 (t 寬廣，J=5.9 Hz, 1H) 6.94 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz，1H) 7.12 (tdd，J=9.6, f 3.5, 2.2 Hz，1H) 7.46 (m, 3H) 10.68 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 479(-)=(M-H)㈠；481(+)=(M+H)(+) b) 胺基甲酸{6-[l-(2,3,6-三氟苯基）乙氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}苯酯可按實例l〇b，但製自〇.9克6-[1-(2,3,6-三氟苯基）乙氧 基]-1,3-苯并嘧唑-2-胺與1.74克氯碳酸苯酯。吾人因此獲得 1，26克胺基曱酸{6-[1-(2,3,6-三氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基}苯酯’呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：190°C (K6fler) ( 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 445(+)=(M+HX+) d) 6-[l-(2,3,6-三氟苯基）乙氧基]-l，3-苯并嘍唑-2-胺可按實 例20d ’但製自0.85克4-[1-(2,3,6-三氟苯基）乙氧基]苯胺、1.24 克硫基氰酸鉀及0.163立方公分二溴。吾人因此獲得1克 6-[1-(2,3,6-三氟笨基）乙氧基]-i，3-笨并嘧唑-2-胺，呈橘色結晶 形式，其具有下列特徵： 熔點：150°C (K0fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 325(+)=(M+HX+) e) 4-[l-(2,3,6-三氟苯基）乙氧基]苯胺可按實例2〇e，但製自 135038 200922565 150立方公分甲醇中之〇·115克氧化鉑與！ 5克12,4_三氟各仏 (4-硝基苯氧基）乙基]苯。在殘留物藉由石夕膠-管柱急驟式層 析之純化[溶離劑：二氯甲烷/甲醇（98/2體積比）]後，吾人獲 得0.865克4-[1-(2,3,6-三氟苯基）乙氧基]苯胺，呈橘色樹脂形 式，其具有下列特徵：
RfCCM矽膠=0.27 [溶離劑：二氣甲烷/甲醇（98/2體積比）] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 268(+)=(M+H)⑴ f) 丨’2,4-二氟-3-[l-(4-确基苯氧基）乙基]苯可按實例2〇f，但 製自0.499克氫化納（於60%下，在油中）、2克ι_(2,3,6-三氟苯 基）乙醇及1.6克1-氟基-4-硝基苯。吾人因此獲得2 56克H4— 三氟-3-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯，呈米黃色粉末形式，其具 有下列特徵： 炫點：120°C (K6fler) 質譜：SM-EI : 329(+)=M(+) g) 1_(2,3,6-三氟苯基）乙醇可按實例3e，但製自5克i-(2,3,6_ 二氣苯基）乙酮與28.7立方公分鋁氫化鋰在四氫吱喃中之 1M溶液。吾人因此獲得466克丨必讲三氟苯基）乙醇，呈無 色油形式，其具有下列特徵：
RfCClV[矽膠=〇.27 [溶離劑：二氣甲烷] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 159(+)=(M+H)(+)-H20 實例61 1 {6-[1-(2,3-二氯-6-敗笨基）乙氧基]-1，3-苯并u塞。坐_2_基卜3_(2_嗎 福啉-4-基乙基）脲 a) 二氣-6-氟苯基）乙氧基]-1，3_苯并喧唾2_ 135038 -114- 200922565 基}-3-(2-嗎福》林-4-基乙基）脲可按實例i〇a，但製自〇·3克胺基 曱酸{6-[1-(2,3-二氯_6_氟苯基）乙氧基Η,、苯并嘍唑_2基}苯酯 與0.164克2-嗎福啉斗基乙胺。於所獲得之粉末在6〇立方公分 乙腈中之結晶化作用後，吾人獲得〇 213克Η6Κ2 3二氣_6_ 氟苯基）乙氡基]-1，3-笨并嘧唑_2_基}_3_(2_嗎福啉_4_基乙基） 脲，呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：200°C (KGfler) NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.74 (d, J= 6.8 Hz，3H) 2.40 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.58 (m, 4H) 6.05 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.78 (m 擴展開，1H) 6.88 (dd，J= 8.8, 2·4 Hz，1H) 7.33 (d，J= 2.4 Hz, 1H) 7.41 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.68 (m 擴展開，ih) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-) ; 513(+)=(M+HX+) b)胺基甲酸{6-[l-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]-i，3_苯并嘧 峻-2-基}苯酯可按實例10b，但製自i 7克卜屮阳工氯_6氟苯 基）乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-胺與2.98克氯碳酸苯酯。吾人因此 獲得2.28克胺基甲酸{6-[1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]-1，3-苯 并嘧唑-2-基}笨酯’呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：210-220°C (K6fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 477(+)=(M+H)(+) d) 6-[1-(2,3--一乳_6-氣本基）乙氧基]-i,3-苯并p墓吐-2-胺可按 實例20d，但製自1.5克4-[1-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]苯胺 1.94克硫基氰酸鉀與0.256立方公分二溴。吾人因此獲得1 75 克6-[1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]-1，3-苯并p塞唑-2-胺，呈土黃 135038 -115- 200922565 色結晶形式，其具有下列特徵： 熔點：250°C CKdfler) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 357⑴=(Μ+ΗΧ+) e) 4-[l-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]苯胺可按實例2〇e，但 製自150立方公分甲醇中之〇 117克氧化鉑與i 7克u_二氣_4_ t*基-3-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾人獲得15克ilo二 氣-6-氟苯基）乙氧基]苯胺，呈橘色樹脂形式，其具有下列特 徵：
Rf CCM矽膠=0.59 [溶離劑：二氯曱烷/甲醇（98/2體積比 質譜：LC-MS-DAD-ELSD: 300(+)=(M+H)(+); 341(+)=(M+乙腈）(+) f) 二氯-4-氟基-3-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯可按實例 20f ’但製自〇.499克氩化鈉（於60%下，在油中）、2.37克1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙醇及ι·6克1-氟基-4-硝基苯。吾人因此獲得 1.75克1，2-二氣-4-氟基-3-[l-(4-硝基笨氧基）乙基]苯，呈橘色結 晶形式，其具有下列特徵： 4 NMR 光譜（400 MHz，DMS0-d6) <5 ppm : 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 6.18 (q, J= 6.4 Hz, 1H) 6.99 (d, J= 9.0 Hz, 2H) 7.46 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.56 (dd, J= 8.9, 5.4 Hz, 1H) 8.17 (d, J= 9.0 Hz, 2H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 330(+)=(M+H)⑴ g) 二氯-6-氟苯基）乙醇可按實例3e，但製自5克 1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙酮與24.1立方公分鋁氫化鋰在四氳呋 喃中之1M溶液。吾人因此獲得4.8克1-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙 醇，呈無色油形式，其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.61 [溶離劑：二氣甲烧/甲醇（98/2體積比刃 135038 -116- 200922565 質譜：SM-EI : 208(+)=M(+) 實例62 1-{6-[1-(3,5-二氟苯基）乙氧基H，3_*并嘧唑_2_基}_3_(2_嗎福啉 -4-基乙基）膽 Ε) Η641"，5—二氟苯基）乙氧基H，3-苯并噻唑么基}_3_(2· 嗎福啉-4-基乙基）脲可按實例1〇a，但製自2克胺基甲酸 {6-[1-(3,5-二氟苯基）乙氧基H，3_苯并噻唑_2基}苯酯與m克 / 2_嗎福啉冰基乙胺。於所獲得之粉末在35立方公分乙腈中之 結晶化作用後，吾人獲得L6克氟苯基）乙氧基]— U-苯并嘧唑_2-基}_3_(2-嗎福啉_4_基乙基）脲，呈白色粉末形 式’其具有下列特徵： 溶點· 179°C (K6fler) NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 1.55 (d，J= 6.4 Hz，3H) 2.41 (m, 6H) 3.27 (q，J= 5.4 Hz, 2H) 3.59 (m，4H) 5.55 (q，J= 6.4 Hz, 1H) 6.76 (m 寬廣，1H) 6.97 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz，1H) 7.04-7.19 (m，3H) 7.45 < (m，2H) 10.60 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 461(-)=(M-H)(-) ; 463(+)=(M+H)(+) b)胺基曱酸{6-[l-(3,5-二氟苯基）乙氧基]-l,3_苯并嘧唑冬 基}苯酯可按實例l〇b，但製自1·7克6_[H3,5_:氟苯基）乙氧 基]-1,3-苯并噻唑-2-胺與3.48克氣碳酸苯酯。吾人因此獲得 2.28克胺基曱酸丨卜叫^二氟苯基）乙氧基^^苯并嘧唑_2_ 基}苯酯’呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：175-180°C(K0fler) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 427⑴=(M+H)(+) 135038 -117- 200922565 d) 6-[l-(3,5-二氟苯基）乙氧基]_1，3_苯并嘧唑_2_胺可按實例 2〇d，但製自1.5克二氟苯基）乙氧基]苯胺、2.33克硫 基氰酸鉀及0_308立方公分二溴。吾人因此獲得185克 6-[1-(3,5-一氟苯基）乙氧基]_ι，3_苯并p塞嗤_2_胺，呈乳黃色粉末 形式，其具有下列特徵： 熔點：132°C (KMer) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 307(+)=(M+H)(+) e) 4-[l-(3,5-二氟苯基）乙氧基]苯胺可按實例2〇e，但製自 150立方公分曱醇中之0.147克氧化鉑與i 8克13二氟_5 [1(4_ 硝基苯氧基）乙基]苯。吾人獲得16克4_[i_(3,5-二氟苯基）乙氧 基]苯胺，呈橘色油形式，其具有下列特徵： 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.47 (d，J= 6.4 Hz, 3H) 4.59 (s 寬廣，2H) 5·28 (q，J= 6.4 Hz, 1H) 6.43 (d，J= 8·8 Hz, 2H) 6.62 (d， J= 8.8 Hz, 2H) 7.07 (m, 3H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 250(+)=(M+H)(+) f) 1，3-二氟-5-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯可按實例2〇f，但 製自0.499克氫化鈉（於60%下，在油中）、1.8克l-(3,5-二氟苯 基）乙醇及1.6克1-氟基-4-硝基苯。吾人因此獲得1.98克1,3-二 敗-5-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯，呈黃色油形式，其具有下列 特徵：
Rf CCM矽膠=0.49 [溶離劑：石油醚/醋酸乙酯（95/5體積比）] 質譜：SM-EI : 279(+)=M(+) 實例63 氯基-2,6-二氟苯基）乙氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基卜3-(2- 135038 •118- 200922565 嗎福啉-4-基乙基）脉 a) Η6##-氯基-2,6-二氟苯基）乙氧基]_13_笨并嘧唑_2_ 基卜3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脉可按實例1〇a，但製自L5克胺基 甲酸{6-[1-(3-氣基-2,6-二氟苯基）乙氧基H，3_苯并嘧唑_2基}苯 酯與0.847克2-嗎福啉-4-基乙胺。於所獲得之樹脂在15立方公 分乙腈中之結晶化作用後，吾人獲得12克氣基_2,6_ 二氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并噻唑_2-基卜3-(2-嗎福啉-4-基乙基） 脲’呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：154°C (K0fler) 4 NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 1.72 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 2.40 (m, 6H) 3.27 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 5.82 (q, J= 6.4 Hz, 1H) 6.77 (m 寬廣，1H) 6.94 (dd，J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.17 (td，J=8.5, 2.0 Hz, 1H) 7.45 (m，2H) 7.59 (td，J=8.5, 5.6 Hz, 1H) 10.68 (m 擴展開，1H) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 497(+)=(M+H)(+) b) 胺基曱酸{6-[l-(3-氯基-2,6-二氟苯基）乙氧基]_i，3_苯并 嘧唑-2-基}苯酯可按實例101)，但製自3克6-[1-(3-氯基-2,6-二氟 本基）乙氧基]-1,3-苯弁違°坐-2-胺與5.51克氯碳酸苯醋。吾人因 此獲得4克胺基曱酸{6-[1-(3-氣基-2,6-二氟苯基）乙氧基]-^ 本并碟°坐-2-基}苯S旨’呈乳Ή"色粉末形式’其具有下列特徵： 熔點：175°C (KMer) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 461(+)=(M+H)(+) d) 6-[l-(3-氣基-2,6-二鼠本基）乙乳基]-1,3-苯弁魂嗤-2-胺可 按實例20d，但製自4.5克4-[1-(3-氣基-2,6-二氟苯基）乙氧基]苯 胺、6.17克硫基氰酸鉀及0.813立方公分二溴。於所獲得之固 135038 -119- 200922565 體在30立方公分氧化二異丙烷中之凝固，接著過濾，及乾 燥後，吾人獲得3.07克6-[1-(3-氯基-2,6-二氟苯基）乙氧美]j孓 苯并噻唑-2-胺，呈乳黃色結晶形式，其具有下列特徵： 熔點：160°C (KMer) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 341(+)=(M+H)(+) e) 氣基_2,6-二氟苯基）乙氧基]苯胺可按實例， 但製自370立方公分甲醇中之〇.362克氧化鉑與5克^氯基 ;_2,4_二氟冬[1-(4_硝基苯氧基）乙基]苯。吾人獲得4.5克4-[1-(3- 氣基-2,6-二氟苯基）乙氧基]苯胺，呈米黃色樹脂形式，其具 有下列特徵：
Rf CCM石夕膠=0.22 [溶離劑：二氣甲院] 質譜.LC-MS-DAD-ELSD : 284(+).=(M+H)(+) f) 1_氣基_2’4-二氟-3-0(4-硝基苯氧基）乙基]苯可按實例 20f，但製自1.14克氫化鈉（於6〇%下，在油中）、$克丨_(3_氣 基-2,6-二氟苯基）乙醇及3 66克氟基斗硝基苯。吾人因此獲 、 得5克1-氯基-2,4_ 一氟-3-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯，呈乳黃色 粉末形式’其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=〇·29 [溶離劑：石油醚/醋酸乙酯（95/5體積比）] 質譜：SM-EI: 313(+)=M(+) g) 1-(3_氯基_2,6-二氟苯基）乙醇可按實例3e，但製自5克 1-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙酮與27立方公分鋁氫化鋰在四氫呋 喃中之1M溶液。吾人因此獲得5克^(3—氯基-二6-二氟苯基） 乙酮，呈無色油形式，其具有下列特徵：
Rf CCM石夕膠=〇·ΐ5 [溶離劑：二氯甲烧/甲醇（98/2體積比）] 135038 -120 - 200922565
貝谱 _ LC-MS-DAD-ELSD : 216(+)=(M+HX+)-H20+CH3CN 實例64 1-{6-[1-(2,6-二氣苯基）_2,2,2-三氟乙氧基η}苯并嘧唑_2_基}_3_ (2-嗎福啉-4-基乙基）脲 a) 1_{6_[1_(2,6-二氯苯基）-2,2,2-三氟乙氧基]_ι，3-苯并P塞唑 _2-基}-3-(2-嗎福啉斗基乙基）脲可按實例1〇a，但製自〇 5克胺 基甲酸{6-[1-(2,6-二氣苯基）_2,2,2-三氟乙氧基H，3_苯并嘧唑_2_ 基丨苯酯與0.254克2-嗎福啉斗基乙胺。於所得之產物在3立方 公分乙腈中之結晶化作用’接著添加3〇立方公分水後，吾 人獲得0.479克1-{6-[1-(2,6-二氯苯基）-2,2,2-三氟乙氧基]_1,3_苯 并遠♦ -2-基}-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）脲，呈乳黃色粉末形式， 其具有下列特徵： 熔點：150-160°C (Ofler) H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 2.40 (m，6H) 3.26 (q，J= 5.4 Hz, 2H) 3.59 (m，4H) 6.63 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.77 (m 寬廣，1H) 6.95 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz，1H) 7.45-7.67 (m, 5H) 10.77 (m 擴展開，ih) 貝 s晋.LC-MS-DAD-ELSD : 547(-)=(M-H)(-) ; 549(+)=(M+H)(+) b) 胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氯苯基）-2,2,2-三氟乙氧基]_i，3_苯 并嘧唑-2-基}苯酯可按實例l〇b，但製自1.7克6-[l-(2,6-二氯苯 基）-2,2,2-二氟乙氧基]-l，3-苯并p塞嗤-2-胺與2.71克氯碳酸苯 酯。吾人因此獲得2克胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氯苯基）-2,2,2-三氟 乙氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}苯酯，呈乳黃色粉末形式，其具 有下列特徵： 熔點：194°C (K0fler) 135038 -121 - 200922565 夤谱.LC-MS-DAD-ELSD : 511(-)=(M-H)(-) ; 513(+)=(Μ+ΗΧ+) d) 6-[l-(2,6-二氯苯基）_2,2,2_三氟乙氧基]-l，3_苯并p塞唑_2_胺 可按實例施，但製自1.5克4-[1-(2,6-二氣苯基）_2,2,2-三氟乙氧 基]苯胺、1·74克硫基氰酸鉀及0.229立方公分二漠。吾人因 此獲得1.76克6-[1-(2,6-二氣苯基）-2,2,2-三氟乙氧基]-υ-苯并 峰。垒-2-胺’呈乳黃色結晶形式，其具有下列特徵：
Rf CCM石夕膠=0.34 [溶離劑：二氣曱烷/甲醇（95/5體積比）] 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : 393(+)=(M+H)(+) e) 4-[l-(2,6-二氯苯基）-2,2,2-三氟乙氧基]苯胺可按實例 20e，但製自370立方公分甲醇中之0.105克氧化鉑與1/7克u-二氣-2-[2,2,2-三氟-1-(4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾人獲得1 55克 4-[1-(2,6-二氣苯基）-2,2,2-三氟乙氧基]苯胺，呈橘色油形式， 其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.64 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇（98/2體積比）] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 336(+)=(M+H)(+) f) U-二氣-2-[2,2,2-三氟-1-(4-硝基苯氧基）乙基]苯可按實 例20f ’但製自0.269克氫化鈉（於60%下，在油中）、1.5克1-(2,6-二氣苯基）-2,2,2-三氟乙醇及0.864克1-氟基_4-石肖基苯。吾人因 此獲得1.75克1,3-二氯-2-[2,2,2-三氟-1-(4-硝基苯氧基）乙基]苯， 呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：108°C (K5fler) 質譜：SM-EI : 365(+)=M(+) g) 1-(2,6-二氣苯基）-2,2,2-三氟乙醇可按下述製備： 將1.75克三曱基（三氟甲基）石夕烷添加至21克2,6_二氯苯曱 135038 -122- 200922565 醛在60立方公分二曱氧基乙烷中之溶液内。反應混合物變 知透明，伴隨著黃色光澤；然後，使其在水/冰浴上冷卻至 約15°C。以一份進行添加0.055克氟化鉋。在溫度接近20。(：下 授拌4】日令。接著，將反應混合物倒入7.2立方公分4N鹽酸 水/合液中。將水相傾析，然後以40立方公分氧化二乙烷萃 取一 ''人。合併有機相’接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓（2kPa)下蒸發至乾涸。吾人獲得2.9克二氣苯 基）-2,2,2-二氟乙醇，呈油狀物形式，伴隨著黃色光澤，其具 有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.27 [溶離劑：石油醚/醋酸乙酯（95/5體積比）] 質譜· SM-EI : 244(+)=M(+)
實例6S 队{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3_苯并p塞唾_2_基}_4_(嗎福 啉-4-基）丁醯胺 Ν-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_1，3_苯并嘧唑_2_基}_4_(嗎 福淋-4-基）丁醯胺可按實例7a，但製自_毫克6 [1_(2,6_二氯 3-敗本基）乙乳基]-i，3-苯并p塞β坐_2_胺、1.7克1-[雙（二曱胺基） 亞甲基]-2,3-二氫-1Η-[1，2,3]三唑并比錠-3-氧化物六氟 磷酸鹽及0.939克4-(嗎福啉-4-基）丁酸。吾人因此獲得0.408克 Ν-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-1，3-苯并噹唑基}-4-(嗎福 琳-4-基）丁醯胺，呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：141-145°C (Biichi) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.75 (d, J= 6·8 Hz, 3H) 1.81 (m 擴展開，2H) 2.19-2.52 (m 擴展開，部份遮蔽，8H) 3.53 (m 135038 -123- 200922565 擴展開 4H) 6.08 (q，J= 6.8 Hz，1H) 6.96 (dd，J= 8.8，2.4 Hz, 1H) 7.33-7.46 (m, 2H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 12.19 (s 寬廣，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 512 實例66 N~{6-[l-(2,6-一氣-3-鼠本基）乙氧基]-1,3-苯弁u塞唾_2-基}環丙烧 羧醯胺 Ν-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并嘍唑_2_基}環丙 烷羧醯胺可按實例9a，但製自0.5克6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基） 乙氧基]-1,3-苯并遠吐-2-胺與0.161克環丙烧氣化碳酿。 吾人因此獲得0.218克黑色固體，其具有下列特徵： 熔點：194-199°C(Biichi) 1 H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm : 0.84-0.97 (m, 4H) 1 75 (d J= 6.8 Hz, 3H) 1.95 (m, 1H) 6.08 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.96 (dd, J= 8.8, 2.9
Hz, 1H) 7.37-7.44 (m, 2H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 12.67 (s 寬廣，1H) 質 3晋：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 425 ; [M-H]- m/z = 423 實例67 N-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_13_苯并p塞唑_2_基} 環丙烷羧醯胺 Ν-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基^义苯并嘧唑_2_ 基丨環丙烷羧醯胺可按實例9a，但製自500毫克二氯 -3-氟本基）乙氧基]-5-1基·1，3-苯并p塞哇_2_胺與139毫克環丙 烷氣化碳醯。吾人因此獲得117毫克白色固體，其具有下列 135038 -124- 200922565 特徵： 熔點：186-189°C (Btichi) 1H NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm : 0.88-0.98 (m, 4H) 1.79 (d， J= 6.8 Hz, 3H) 1.96 (m, 1H) 6.07 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 7.39-7.48 (m, 2H) 7.53 (dd，J= 8.9, 5.0 Hz，1H) 7.60 (d，J= 12.0 Hz，1H) 12.57 (s 寬廣，1H) % · LC-MS-DAD-ELSD · [M+H]+ m/z = 443 ϊ [M-H]- m/z = 441 實例68 N-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5_氣基_i,3_苯并遠唾_2_ 基}-4-(四氩吡咯-1-基）丁醯胺 1^-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5-氟基-1，3-苯并11塞吐-2-基}-4-(四氫吡咯-1-基）丁醯胺可按實例7a，但製自5〇〇毫克 6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-i，3-苯并n塞峻-2-胺、1 克1-[雙（二甲胺基）亞曱基]-2,3-二氫-1Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]-l-吡 鍵-3-氧化物六氟鱗酸鹽及414毫克4-(四氫峨略-1-基）丁酸。吾 人獲得114毫克Ν-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并p塞唑-2-基}-4-(四氫吡洛-1-基）丁醯胺，呈白色固體形 式，其具有下列特徵： 熔點：153-157°C (Biichi) 1 H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.66 (m, 4H) 1.77 (m，2H) 1.79 (d，J= 6.6 Hz，3H) 2.40-2.54 (m 部份遮蔽，8H) 6.07 (q，J= 6.6 Hz, 1H) 7.39-7.48 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H) 7.59 (d, J= 11.7 Hz, 1H) 12.38 (m 擴展開，ih) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 514 ; [M-H]- m/z = 512 實例69 135038 -125- 200922565 Ν-{6-[1-(2’6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5-氟基^头苯并嘍唑_2_ 基}-2-(六氫吡畊4-基）乙醯胺 a) Ν-{6-[1-(2,6-二氣-3_氟苯基）乙氧基]_5_氟基+3·苯并噻 唑-2-基}-2-(六氫吡畊小基）乙醯胺可按下述製備： 將0.73立方公分三氟醋酸添加至〇·385克4_[2 ({6_[1(2,6二氯 _3_敦苯基）乙氧基]-5_氟-1,3-苯并噻唑-2-基}胺基）-2-酮基乙基] 六氫峨井-1-羧酸1，；1_二甲基乙酯在45立方公分二氯甲烷中 之溶液内。於溫度接近2〇t下攪拌16小時。然後，使反應 犯合物在減壓（2kPa)下蒸發至乾涸。使殘留物溶於丨5立方公 分水中。以礙酸氫鈉水溶液將所獲得之混合物調整至pH 8-9，接著以40立方公分醋酸乙酯萃取三次。使合併之有機 相以硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾，及在減壓（2kPa)下蒸發至 乾酒。所獲得之白色固體在5立方公分乙腈中之固化，過 濾’接著在減壓下乾燥。吾人獲得〇.178克叫叩必卜二氯_3_ 氟笨基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并塞唾-2-基}-2-(六氫p比ρ井-1·基） 乙醯胺，呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：188-190°C (K6fler) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.79 (d，J= 6.7 Hz, 3H) 2.43 (m, 4H)2.71 (m, 4H) 3.25 (s, 2H) 6.07 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 7.42-7.48 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 7.60 (d, J= 11.7 Hz, 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 501 b) 4-[2-({6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基;μ5_ 氣基 _；!，3_苯并 p塞唾-2-基}胺基）-2-嗣基乙基]六氣p比p井-1-叛酸1，1_二甲基乙酯 可按實例7a，但製自0.5克6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_ 135038 -126- 200922565 氟基-1,3-苯并p塞唾-2-胺、1.01克1-[雙（二甲胺基）亞甲基]3_ 二氫-1H-[1’2,3]三唾并[4,5-b]-l-峨錠-3-氧化物六氟磷酸鹽及 0.747克(4-{[(2-甲基丙-2-基）氧基機基}六氫吡畊基）醋酸。吾 人獲得0.387克4-[2-({6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_銳_13_ 本并嗟D坐-2-基}胺基）-2-酮基乙基]六氫p比p井_ι_叛酸丨，丨_二甲基 乙S旨’呈橘色糕餅形式’其具有下列特徵：
Rf CCM石夕膠=0.21 [溶離劑：二氯甲院/^e〇H 98/2] 質譜·· LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 601 ; [M-H].m/z 599 實例70 胺基甲酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_13_苯并噻 唑-2-基}3-(二乙胺基）丙酯 胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_13_苯并 嘧哇-2-基}3-(二乙胺基）丙酯可按下述製備： 使035克胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基 -1，3-苯并嘧唑_2-基}苯酯懸浮於25立方公分四氫呋喃中，然 後添加0.185克3-(二乙.胺基）丙-1-醇。使反應混合物回流丨6小 時。接著濾出不溶性物質，並使濾液在減壓（2kPa)下蒸發至 乾酒。使殘留物溶於15立方公分煮沸之乙腈中，然後，使 混合物冷卻。過濾所獲得之結晶，接著在減壓下乾燥。吾 人獲得0.279克胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5-氟 基-1,3-苯并嘍唑_2_基}3_(二乙胺基）丙酯，呈乳黃色粉末形 式’其具有下列特徵： 炫點：188-190°C(K0fler) H NMR 光错（4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 0.94 (t，J= 7.1 Hz, 6H)1.73 135038 -127- 200922565 (m, 2H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.40-2.48 (m, 6H) 4.19 (t, J= 6.6 Hz, 2H) 6.06 (q, 6.6 Hz，1H) 7.39-7.47 (m, 2H) 7.50-7.56 (m，2H) 12.20 (m 擴 展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 532 ; [M-H]- m/z = 530 實例71 胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基-i,3_苯并嘧 唑-2-基}2-(二乙胺基）乙酯 胺基曱酸{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基-1,3-苯并 嘧唑-2-基丨2-(二乙胺基）乙酯可按實例70，但製自0.4克胺基 甲酸{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-l，3-苯并p塞。坐-2— 基}苯酯與0.189克2-(二乙胺基）乙醇。吾人因此獲得0.213克胺 基曱酸{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基-i，3-苯并噻唑 -2-基}2-(二己胺基）乙酯，呈乳黃色粉末形式，其具有下列特 徵： 熔點：184-186°C (K0fler) 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm: 0.95 (t，J= 7.1 Hz, 6H) 1.79 (d，J= 6.8 Hz，3H) 2.47-2.55 (m 部份遮蔽，4H) 2.67 (t，J= 6.1 Hz，2H) 4.21 (t, J= 6.1 Hz, 2H) 6.06 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 7.39-7.47 (m, 2H) 7.50-7.60 (m, 2H) 11.97 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 518 ; m/z = 516 實例72 胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_u_笨并嚷 唑-2-基}2-甲氧基乙酯 胺基曱酸{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基苯并 135038 -128- 200922565 嘧唑-2-基}2-甲氧基乙酯可按實例70，但製自0.35克胺基甲酸 {6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基-1，3-苯并p塞唾-2-基}苯 酯與0.107克2-甲氧基乙醇。吾人因此獲得0.214克胺基甲酸 {6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}2-甲氧基乙酯，呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：200-205°C (Kiifler) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) ¢5 ppm : 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 3.28 (s, 3H) 3.58 (m, 2H) 4.31 (m, 2H) 6.06 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 7.40-7.48 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H) 7.56 (d, J= 11.9 Hz, 1H) 12.02 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 477 實例73 胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并嘧 。坐-2-基}2-(四氫吡咯-1-基）乙酯 胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-l，3-苯并 噻唑-2-基}2-(四氫吡咯-1-基）乙酯可按實例70，但製自〇.5克 胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-i，3-苯并，塞 41 坐-2-基}本ia與0.232克2-(四氮p比8各-1-基）乙醇。吾人因此獲得 〇·37克胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基 并4吐-2-基}2-(四氫吡咯-1-基）乙酯，呈橘色糕餅形式，其具 有下列特徵： 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.69 (d，J= 6.7 Hz，3H) 3.71 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 5.92 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.73 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H) 7.11 (s, 1H) 7.13-7.17 (m, 2H) 7.21 (s, 2H) 135038 -129· 200922565 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 399 實例74 胺基甲酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基h，3_苯并p塞唾_2_ 基}2-(嗎福p林-4-基）乙酉旨 胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]义^笨并嘍唑_2_ 基}2-(嗎福啉-4-基）乙酯可按實例70，但製自0·5克胺基甲酸 {6-[1-(2,6-一氯-3-氟苯基）乙氧基]4,3-苯并ρ塞唾_2_基}苯醋與 0.152克2-(嗎福琳-4-基）乙醇。吾人因此獲得〇·23克胺基甲酸 {6-[1-(2,6-—氣-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3_苯并ρ塞唑_2_基}2-(嗎福琳 -4-基）乙酯，呈白色固體形式，其具有下列特徵： 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm : 1.74 (d, J= 6.5 Hz, 3Η) 2.43 (m, 4H) 2.59 (t, J= 5.9 Hz, 2H) 3.55 (m, 4H) 4.27 (m, 2H) 6.07 (q, J= 6.5 Hz, 1H) 6.93 (d 寬廣，j=8.8 Hz, 1H) 7.35-7.44 (m, 2H) 7.48-7.56 (m, 2H) 11.91 (m 擴展開，ih) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [Μ+ίί1+ m/z = 514 k_ 下文所述之實例係根據下列圖式合成：
CFjCOOH 若&含有 •COOlBu 對掌性分離
O R, 135038 130- 200922565 2-(4-甲基六氫吡畊 -1-基)乙胺 ο 二饩f ^ ^ χλ ·ψ !p!l 砩&义v _ 铤^4今 2ab l-{6-[(lS*)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氣基-1,3-苯并 口墓峻-2-基}-3-[2-(4-曱基六氫吡啩-1-基) 乙基]月尿 2aa l-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]_5-氟基-1,3-苯弁 嘧唑-2-基}-3-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基) 乙基]脲 i &寺砩 ',' ^ i ^ A气械A V 三# 4。每 T isfii ^ \s ^ JO r- • 131 - 135038 200922565 •—5 1-(3-胺基丙基)四 氫p比略-2-iq 2-(1-甲基四氫卩比略 -2·'基)乙胺 1 2-(六氫吡啶-1-基） 乙胺 2-甲氧基乙胺 Ο 二 5 v « iA fi 三 cA 士·_ ^ ^ i ^ ®~ '丨气械逻 二^ —穿 '-Η « χΛ 砩G 2 v砩 鸽d _ _… 二今—穿 ^ MD ^ ^ 4 樊G砩碥… 二 $ “ t1 Y滅ιό，皆 i崔器 ‘ Μ，A — 铤3砩_… 2ab 2aa λ 5 νή f ^ ^ 碱七《 S 5 ')^ ^ ^ Α气械cA : 二滅《1 7 0 4 ΐ A寺蝴κ3 'i d 二砩 々气蚪5兮 V ^ Λ ^ ^ ^ ^ r7*^n^* 二“ “ θ HI _ …A · ^ r^~i -辦為商tl·^* 、1砩姦舣弓 <气械51 V ^ Λ ^ ^ 二福^丄吨 生★ _，— Λ ^ ^ ^ Ψ ^ A寺砩 f\i%t v ^ ^ S ^ i-4 二 “ “ q Ο 〇〇 σ\ § s 135038 •132- 200922565 N,N-二乙基乙烷 -1,2-二胺 N，N-二乙基丙烷 -1，3-二胺 1 2-(四氫ρ比嘻-1-基） 乙胺 ο w m 二 ％ cA ®~丨1 ，寺 砩A义嘮 铤巴砩味 4^> +*4 ^ ^ m ^ ^ B- 解 f 铤3砩味 二 $ W f &- Μ ^ ^ ~ 4 νό Η V， 樊 d _ _ ^ 2ab 2aa l-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1,3-苯并 口墓唑-2-基}-3-[2-(四 氫吡咯-1-基)乙基] 脲 •说 CQ '1 ^ 2110 d； t〇 .誓 v 二；ει淫 二褊二娜（0 1 ^ “鍩 '1 ^ ^ ° ^〇 ° t! ζί tO ^ V -S ^ ±i，4^ 二“ _Γ蝴肊 …^f ^ A .^1 ^ ^ ^ ^ 4^ X ^ 以物 二砩7丄砩 m 00 135038 -133- 200922565 Η·5 2-乙氧基乙胺 胺基甲酸(2-胺基 乙基)2-曱基丙-2-基酉旨 胺基甲酸(2-胺基 乙基)2-曱基丙-2-基酯 0 二$ “寺 γ滅νΛ —^ ^ 结3蝴_兮 二苎《1寺 γ滅ιό，祕 卜Μ气A二 硪G Η十哼 ^ CN ¢^1 ^ <Ν 二$ “寺 '-τ1 * ϊή ^ tf\^t ^ ^ \〇 ^ ^ ^ 鍩ζί砩_… 2ab 2aa ,1 珠 cA ^ «ί i-4 鸽苎蝙¥ 4 (N ^ m ^ Ί+1 工仝“ ϋά ±i±t .，礴 n〇 ',' ^ i4 ll^is f 械 4， X s ^ ^ ^ ^ \λ Ψ ^ 三械44 二 “ “ ” ν3 ,, ΚΑ^ iSW⑼ ^ 1Γ5 ^ r ^ ^ ^ ^ ί4 ^ ει 鍥二娜V娜d遛 實例 00 00 00 % 135038 -134- 200922565 2-(lH-吡咯-1-基） 乙胺 2-異丙氧基乙胺 2-甲氧基-N-甲基 乙胺 ο 二 $ 4 f1 ^ ^ XT) ^ 砩>ό Η V硪 ^ es 4 ^ ^ 二 $ «1 f ^ « v/j ^ t !f S 5 苎 砩νό Η子_ 鸽d砩4砟 二$ “嘲 '-p1 « 1〇 ^ ί心s _ G Η 7 _ 鸽d 4 … 2ab ,1 味 »0 ^ ^ v s 4 t ΐ4，4 ^ ^ Ai 2aa fS ce !f ^ t ώ S ^ ^ ^ ο v^cA 工“ 4叶皆 2 A寺滅 嘛士 .皆肊 ’J苎是琳 ^ 气 ΐ4 A ^ ^ Ό ' V ^ 二；ί^ 7丄砩 主械4，ιΟ X W “蛉娜 ^ a刳_ 三辦_，4 ^ ^ ^ ^ 〇 cn 〇\ 135038 -135- 200922565
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*—5 2-(4-甲基六氫吡畊 -1-基)乙胺 2-〇曱基四氫p比口各 -2-基)乙胺 2-(嗎福p林-4-基)乙 胺 Ο w +TT «I 二 c0 械 &- I ( fl 绪εΐ _味 +4械灌 二 cA 械 & 1丨嘛寺 4 cA ^ « 锲es硪硃 二 $ «1 f _ cA 2 V _ 淫ζΐ砩_碎 2ab 2aa l-{6-[(lR*)-l-(2,3-二氣-6-氟苯基)乙氧i 基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(4-甲基六 氫吡畊-1-基)乙基] 脲 fS λ ^ -Κ 3 Ί ^ ' to- ^ 已 d ? Y 二 ν 5 ^ ^ 仝械12 ·# T “ 3 _ «ί 尝 3 二 ^ 5 丐 cA ^ ΐ 1 S 二碱2蝴a窆 ^ 'X t ^ ^ ^ ΐ4 ^ 3 3 t0 1 Υ _ ι ^ ^ Cn * Λ 二硪7丄2 ^ i4 ^ ^ ^ 二"滅“啐寸 g τ—Η S 〇 τ—4 r~W 135038 -139- 200922565 1-¾ 1-(3-胺基丙基)四 氫p比B各-2-酮 2-(4-甲基六氫吡畊 -1-基)乙胺 ο 二 $ — I?1 _ C0 Η V， 鍥砩4碎 二 ^ “ f v ^ in ^ ^ ^ S ^ 砩a 〇十硪 绪ζί；硪_… 2ab l-{6-[(lS*)-l-(2,3-二氣-6-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1,3-苯并 嘧唑-2-基}-3-[2-(嗎 福p林-4-基)乙基]月尿 2aa l-{6-[(lR*)-l-(2,3-二氣-6-氟苯基)乙氧 基]-5-氣基-1,3-苯并 噻唑-2-基卜3-[2-(嗎 福琳-4-基)乙基]月果 CQ 碱七.純匾s ^ A : v^cA 二 _ 1 丄 f 工“ “ 4 S 4 喊七祕1 S- S 11娜妹：4辦 A气蚪X V Λ ^ ^ ^ \s ^ (N T—Η τ-Η 寸 τ*"Η 1—Η m 1—Η ι—Η 135038 -140- 200922565 1 1—5 B m Ο ^ rO ^ 4 鍩d _ _岭 二 Λ fS l-{6-[(lS*)-l-(2,3-二氣-6-氟苯基)乙氧 基]-5-氣基-1,3-苯弁 嘧唑-2-基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基) 乙基]脲 CQ CQ fS l-{6-[(lR*)-l-(2,3-二氯-6-氣苯基)乙氧 基]-5-氣基-1,3-苯并 噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基) 乙基]脲 _1 ,«ί 味 g[ ^ 3巧巧 ι 5πώ rn ^ Μ S 4 ¥ 今 士 主“ 2令智 二11 _蟛滅箧 « 匁 fS ^ ^ ^ ^ 12, ά ^ ^ ^嘮械A 1 ν ^ λ ^ ^0 i4 ^ V \〇 1> 00 1—Η τ"Η 〇\ τ-Η 1—Η 135038 -141 - 200922565
2-(四氮卩比略_1-基） 乙胺 2-(嗎福啉-4-基） 乙胺 2-(四鼠p比11各-1-基） 乙胺 Ο w +-4 y礙二一 &丨1，寺 ^4 cnX-ψ 错εΐ地味 ^ Si S ^ 5滅二4 ^ ζί κ) Ψ j, ^ 5 ^ ^ 1 ^ ^ .&硝7 械（τΓ滅♦ 樊d nD ·皆 2ab 2aa l-{6-[(lR*)-(2,3-二 氣-6-氟苯基)乙氧 基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(四氮p比略 -1-基)乙基]脲 λ Ό <>φ ^ A , -¾ Μ _ A减喊 ^ ^ gr S ζί κ3 ^ V ^ Jh ιϊλ ^ £i t〇 ^ ^ i j； ^ 二《1 “碑勺 3二1今 # v +5 ί-4 Ϊ cA '>! ^ ^ g兩含為+ ϋΓ 〇 d ^ ^ 1-[2-(四氮p比略-1-基)乙基]-3-{6-[l-(2,3,6-三氣苯基)乙 氧基]-1，3-苯并嘧唑 -2-基}月尿 實例 W "< r»H m CN 135038 -142- 200922565 2-(四鼠p比11 各-1-基） 乙胺 &-你 4 3 吃碑錯 ^ ^ ¢-d砩砩 鍩《 cA辦 δ »- ¢- r^ _兩溫 2-胺基-1-(4-甲基 六鼠峨^1井_1_基)乙 酮 Ο ^ ιό ^ m \\\ rA ^ AJOI ^ ^ i4 Z ^ ro ^ cn 绪 tO 7 _ 二色滅寺 * ιό ^ 砩 G Η v _ ^ CS 4 ^ 二$ —寺 V * ιή ^ ^ 3 J ^ =®f 2 4 械 砩 G $ V _ 错d械1 4… 二5 W寺 ^ *^1 硪& η干呤 鍩3_蚌 2ab 2aa λ ϋά Λ, ϊ ^ Μ _ 4 . 'ό ^ X 0^- d； to Τ ν I 仝械¢4峥芨 A…兮S •丨，。祕 _锌1去 « ',' ^ ί4 鸽9硪十S ^2，V ^ ^ Λ ^ ^ use 〇 ϊ Ϊ 4 i，51 硇，A γ o 5 Ί1 ^1¾ 二d碱q皆 ^ in •f' ^ ^ 艇人 、1 d 4 " 9 2 cA A乎砩 v硪V七宰β 三械福，减_ ΓΓ滅“< 齧 S T—Η τ·^ 135038 -143- 200922565 1—5 4-(2-胺基乙基)六 氫吡畊-2-酮 環丙胺 Ο V ^ in 砩G Η十_ 错εί砩_… v >Λ ϊ3|$3 砩 G Η V , ^ CN ^ ¢^1 <N 2ab 2aa fS CQ i Α穿迖<〇 ，_區& ')^ ^ ά ^ s ®ί 枓 a — v ^ ^ ^ Zli V ^ ^ ^ 工鱸滅4 4C硪 ,4 二-_ =1 i4 Λ S i° ^ ^ 4 rn r^ir^ 4 “ IZ f1 记M _智 \D 't^ 二 d： 〇 械 r*W m -144- 135038 200922565 -實例 75, 78, 79, 80, 81，84, 86, 87, 91，92, 93, 94, 95, 97, 98 100 ΐω 104, 105, 129, 130, 131係根據實例10a中所述之方制 成’氣自胺基 曱酸{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基_u_苯并違。坐_2_ 基}苯酯與其相應之胺類（J)(上表所示者）。 -實例82與83係根據實例24a中所述之方法，事自胺某甲 酸{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-1，3-笨并嘍唑_2基}苯g旨與 其相應之胺類（J)(上表所示者）。 -實例108, 110, 120係根據實例61a中所述之方法，製自胺某 甲酸{6-[1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]-1，3_苯并嘍唑_2基}苯醋 與其相應之胺類（J)(上表所示者）。 -實例111，1M，115, 118係根據實例61a中所述之方法，製自 胺基甲酸{6-[1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]_5_氟基4 3苯并噻 唑-2-基}苯酯與其相應之胺類（j)。 a) 胺基甲酸{6-[l-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_u_ 苯并噻唑-2-基}苯酯係根據實例10b中所述之方法，但製自 2.3克6-[1-(2,3-二氯-6-氟笨基）乙氧基]·5_氟基_1，3_苯并噻唑_2_ 胺與3.84克氯碳酸苯酯。吾人因此獲得2 3克胺基甲酸丨6-以— (2’3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-ΐ，3-苯并噻唑_2_基丨苯酯， 呈乳黃色粉末形式’其具有下列特徵： 熔點：235-240°C (Kdfler) 質谱.UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+HJ+ : m/z = 495 b) 6-[l-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_u_苯并噻唑_2_ 胺係根據實例20d中所述之方法，但製自2克二氯各 氟苯基）乙氧基]-3-氟苯胺、2.44克硫基氰酸鉀及0.322立方公 135038 -145- 200922565 分二溴。吾人獲得2.3克6-[l-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]_5_氟 基-1，3-苯并噻唑_2·胺，呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：215-220°C (KMer) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 375 c) 4-[l-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]-3-氟苯胺係根據實例 20e中所述之方法，但製自n5立方公分曱醇中之〇143克氧 化始與2_2克1，2-二氯-4-氟基-3-[l-(2-氟基-4-硝基苯氧基）乙基] 苯。吾人因此獲得2克4-[1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]_3_免苯 胺’呈橘色樹脂形式，其具有下列特徵：
RfCCM矽膠=0.35 [溶離劑：二氣甲烷] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 318 d) 1,2-一氯4-氟基-3-[l-(2-氟基-4-硝基苯氧基）乙基]苯係 根據實例20f中所述之方法，但製自〇·421克氫化鈉（於6〇% 下，在油中）、2克1-(2,3-二氯-6-氟苯基）-乙醇及L67克12_二氟 -4-硝基苯。吾人因此獲得2.27克1，2-二氯冰氟基_3-[1-(2-氟基-4- 硝基苯氧基）乙基]苯’呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：116-117°C (K0fler) 質譜：SM-EI : [M]+. : m/z 347 ; m/z 191 (基峰） •實例124與125係根據貫例61a中所述之方法，製自胺基甲 酉夂{6-[1-(2,3,6-二氮本基）乙氣基]-1，3-苯并d塞唾_2_基}苯g旨與其 相應之胺類（J)(上表所示者）。 a)胺基曱酸{6-[l-(2,3,6-三氯苯基）乙氧基]_ι，3_苯并p塞唾_2_ 基}苯醋係根據實例l〇b中所述之方法，但製自I·?克 6-[1-(2,3,6-二氯本基）乙氧基]-1,3-苯并p塞唾_2-胺與2.85克氯碳 135038 -146- 200922565 酸苯酯。吾人因此獲得1·8克胺基甲酸{6-[l-(2,3,6-三氯苯基） 乙氧基]-1,3-苯并υ塞嗤-2-基}苯自旨，呈乳黃色粉末形式，其具 有下列特徵： 溶點.198-200。(3 (K&fler) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 493 b) 6-[1_(2,3,6-三氯苯基）乙氧基H，3-苯并嘧唑-2-胺係根據 實例20d中所述之方法，但製自丨.5克冬^(^卜三氯苯基）乙氧 基]苯胺、1.84克硫基氰酸鉀及0.243立方公分二漠。吾人獲 仔1.77克6-[1-(2,3,6-三氣苯基）乙氧基]-i，3-苯并嗅唾_2_胺，呈橘 色樹脂形式’其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.15 [溶離劑：二氣甲烷施⑽9_ 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 373 c) 4_[1_(2’3’6-二氯苯基）乙氧基]苯胺係根據實例2〇e中所 述之方法，但製自90立方公分曱醇中之αι11克氧化鉑與17 克1，2,4-二氯-3-[1-(4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾人因此獲得丨5克 4-[1-(2,3,6-三氯苯基）乙氧基]苯胺，呈綠色樹脂形式，其具有 下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.24 [溶離劑：二氯甲烷] 質譜.LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 316 d) 丨，2,4·三氣-3-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯係根據實例2〇f 中所述之方法，但製自〇.351克氫化鈉（於6〇%下，在油中）、 1.8克1-(2,3,6-二氣苯基）乙醇及1 13克1-氟基冰硝基苯。吾人因 此獲得1.74克1，2,4-三氣各^(4—硝基苯氧基）乙基]苯，呈白色 粉末形式，其具有下列特徵： 135038 -147- 200922565 熔點：151°C (K5fler) 質譜：SM-EI : [M]+ · : m/z 345 ; m/z 207 (基峰） e) 1_(2,3,6-二氣苯基）乙醇係按下述製成： 將3克2,3,6-三氯苯曱醛與〇.376克三苯膦在4〇立方公分四 氫呋喃中之溶液，逐滴添加至〇·i84克雙[(2E)斗酮基戊々-烯1 醇化]鎳（2+)在30立方公分四氫呋喃中，冷卻至〇c>c之溶液 内，同時保持溫度低於4-5t。將反應混合物在〇t：下攪拌約 15分鐘後，逐滴添加28立方公分1M三曱基鋁溶液，同時保 持溫度低於4-5°C。將反應混合物在〇°c下攪拌4小時。然後 慢慢添加75立方公分2N鹽酸水溶液。在攪拌15分鐘後’將 反應混合物以100立方公分乙醚萃取3次。使有機相以硫酸 鎂脫水乾煉，接著過濾，及在減壓（〇.2kpa)下濃縮。使所獲 得之油狀物藉由矽膠-管柱急驟式層析純化[溶離劑：二氣 甲烷]。吾人因此獲得2·68克1-(2,3,6-三氣苯基）乙醇，呈無色 油形式，其具有下列特徵：
Rf CCM石夕膠=0.51 (溶離劑：二氯甲烧） 質譜：El : [M]+· : m/z 224 ; m/z 209 (基峰） 實例126係根據實例61a中所述之方法，製自胺基曱酸 氟基-6-[l-(2,3,6-三氣苯基）乙氧基]·ι，3_苯并噻唑_2_基}苯酯與 2-(四氮ρ比洛-1-基）乙胺（上表所示者）。 a)胺基甲酸{5-氟基-6-[1-(2,3,6-三氯笨基）乙氧基]4,3-苯并 嘧唑-2-基}苯酯係根據實例l〇b中所述之方法，但製自L1克 5-氟基-6-[l-(2,3,6-三氣苯基）乙氧基]_ι，3_笨并碟。坐_2_胺與1.76 克氯碳酸笨酯。吾人因此獲得1.4克胺基甲酸{5-氟基-6-[l- 135038 -148- 200922565 (2,3,6-三氯苯基）乙氧基]-1，3-苯并嘧唑_2_基丨苯酯，呈乳黃色粉 末形式，其具有下列特徵： 熔點：225-230°C (K0fler) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 511 b) 5-氟基-6-[l-(2,3,6-三氯笨基）乙氧基]苯并嘧唑_2_胺 係根據實例20d中所述之方法，但製自135克3_氟基 -4-[l-(2,3,6-二氮本基）乙氧基]苯胺、I.%克硫基氰酸钟及0.207 立方公分二溴。吾人獲得U8克5_氟基各氯笨基） 乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，呈橘色粉末形式，其具有下列 特徵： 熔點：205-210°C (K6fler) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 391 c) 3-氟基-4-[l-(2,3,6-三氯苯基）乙氧基]笨胺係根據實例 20e中所述之方法’但製自1〇〇立方公分甲醇中之〇 ο%克氧 化鉑與1.5克1，2,4-三氣-3-[l-(2-氟基-4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾 人因此獲付1.35克3-氣基-4-[l-(2,3,6-三氯苯基）乙氧基]苯胺， 呈橘色樹脂形式，其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.33 [溶離劑：二氯甲烷] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 334 d) 1，2,4-三氣氟基-4-硝基苯氧基）乙基]苯係根據實 例20f中所述之方法，但製自0.254克氫化鈉（於60%下，在油 中）、1_3克1-(2,3,6-三氣苯基）乙醇及0.917克1,2-二氟-4-確基苯。 吾人因此獲得1.56克1，2,4-三氯-3-[l-(2-氟基-4-硝基笨氧基）乙 基]苯’呈米黃色粉末形式，其具有下列特徵： 135038 -149- 200922565 熔點：120°C (Kdfler) 、 質譜：SM-EI : [Μ]+· : m/z 363 ; m/z 207 (基峰） 實例88 1-(2-胺基乙基）-3-{6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_敗基_13_ 苯并嘧唑-2-基}脲 a) 1-(2-胺基乙基）-3-{6-[l-(2,6-二氣-3-敗苯基）乙氧基]_5_氟 基-1,3-苯并v塞。全-2-基}脲係根據實例69a中所述之方法，但製 自0.4克胺基曱酸{2-[({6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基 -1,3-苯并嘍唑-2-基}胺曱醯基）胺基]乙基}2_甲基丙_2_基酯與 1.22克三氟醋酸。吾人因此獲得0.298克1-(2-胺基乙基）_3-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟-1，3-苯并嘧唑_2-基}膽，呈 白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：178°C (K6fler) NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.78 (d, J= 6.4 Hz，3H) 2.67 (t，J= 6.1 Hz, 2H) 3.15 (m，2H) 5.43 (m，極擴展開，2H) 6.04 (d，J= 6.4 Hz，1H) 6.78 (t 寬廣，J=5.5 Hz, 1H) 7.39 (d，J= 8.3 Hz，1H) 7.40-7.50 (m，2H) 7.53 (dd，J= 9.3, 5.4 Hz, 1H) 12.44 (m 極擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 461 ; [M-H]- m/z = 459 b) 胺基甲酸{2-[({6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基 -1,3-苯并噻唑-2-基}胺曱醯基）胺基]乙基}2_曱基丙_2_基酯係 根據實例61a中所述之方法，製自胺基甲酸6-1(2,6·二氣_3_ 氟苯基）乙氧基]-5-氟基-i，3-苯并嘧唑-2-基}苯酯與胺基曱酸 (2-胺基乙基）2-甲基丙_2-基酯（J)(實例：87)(上表所示者）。 實例96 135038 -150- 200922565 1-{6-[1-(2,6-二氣-3-鼠本基）乙氧基]-5-氣基-1,3-苯并p塞α坐_2-基}-3-[2-(曱胺基）乙基]脲 a) 1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟本基）乙乳基]-5-氟基-1，3-苯并p塞η坐 -2-基卜3-[2-(甲胺基）乙基]脲係根據實例69a中所述之方法，但 製自0.158克胺基曱酸{2-[({6-[1-(2,6-二氣-3-氟笨基）乙氧基]_5_ 氟基-1，3-苯并嘧唑-2-基}胺曱醯基）胺基]乙基}曱基2-曱基丙 -2-基酯與〇.47克三氟醋酸。吾人因此獲得0.039克1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(甲胺 基）乙基]脲，呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：173-188°C (Biichi) NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6)占 ppm : 1.78 (d，J= 6·5 Hz, 3H) 2.30 (d, J= 3.4 Hz, 3H) 2.59 (m, 2H) 3.20 (m, 2H) 6.04 (q, J= 6.5 Hz, 1H) 6.75 (m 寬廣，1H) 7.35-7.49 (m，3H) 7.53 (dd，J= 9.3, 4.9 Hz, 1H) 質講：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 475 ; [M-H]- m/z = 473 b) 胺基甲酸{2-[({6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基 -1，3-苯并噻唑-2-基}胺甲醯基）胺基；|乙基}甲基2_甲基丙_2_基 酯係根據實例61a中所述之方法’製自胺基曱酸卜屮^二氣 -3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并碟唑_2-基}苯酯與胺基曱 酸（3-胺基丙基）甲基2-甲基丙_2-基酯（J)(實例：95，上表所示 者）。 實例127 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5·氟基_13_苯并噻唑_2_ 基}-3-[3-(曱胺基）丙基]月尿 a) 1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基-13-苯并，塞唑 135038 -151 - 200922565 -2-基}-3-[3-(甲胺基）丙基]脲係根據實例61a中所述之方法，製 自0.55克胺基甲酸3-[({6-〇(2,6-二氯！氟苯基）乙氧基]_5_氟基 -1，3-苯并嘧唑-2-基}胺甲醯基）胺基]丙基}2_甲基丙_2_基酯與 1.59克三氟醋酸。吾人因此獲得〇 2%克-二氣各氟 苯基）乙氧基]-5-氟基-1，3-苯并嘧唑_2_基卜3-[3-(甲胺基）丙基] 脲’呈乳黃色粉末形式’其具有下列特徵： 熔點：183°C (K6fler) ,1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm ·· 1·58 (m，2H) i J8 (d，J= ' 6·8 Hz，3H) 2.27 (s 寬廣，3H) 2.49 (m，2H) 3.18 (m，2H) 6.04 (q, J= 6.8
Hz，1H) 6J9 (m 寬廣，1H) 7.32-7.48 (m，3H) 7.53 (dd，J= 8.9, 5.0 Hz， 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 489 ; [M-H]- m/z = 487 b)胺基曱酸3-[({6-[l-(2,6-二氣-3-氟笨基）乙氧基]_5_敗基 -1，3-苯并嘧唑-2-基}胺甲醯基）胺基]丙基}2_甲基丙_2_基酯係 根據實例61a中所述之方法，製自胺基曱酸二氣-3_ I 氟本基）乙氧基]_5-氟基-1，3-苯并違峻-2-基}苯醋與胺基甲酸 (3-胺基丙基）曱基2-曱基丙-2-基酯（J)(上表所示者）。 實例128 1-(3-胺基丙基）-3-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基_1,3_ 苯并噻唑-2-基}脲 a) 1-(3-胺基丙基）-3-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟 基-1，3-苯并嘍唑-2-基}脲係根據實例61a中所述之方法，製自 0.5克胺基甲酸{3-[({6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氣基 -1,3-苯并噻唑-2-基丨胺甲醯基）胺基]丙基}2-甲基丙-2-基酯與 135038 -152- 200922565 1.49克三氟醋酸。吾人因此獲得0.339克μ(3-胺基丙基）-3-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-1 -1,3-苯并ρ塞u坐-2-基}脉，呈 乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：163°C (K0fler) 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.56 (m，2H) 1.78 (d，J= 6.7 Hz，3H) 2.63 (t，J= 6.7 Hz, 2H) 3.11-3.24 (m 部份遮蔽，2H) 6.03 (q， J= 6.7 Hz，1H) 6.97 (m 擴展開，1H) 7.30-7.49 (m，3H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 475 ; [M-H]- m/z = 473 b) 胺基甲酸{3-[({6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5-氟基 -1,3-苯并嘧唑-2-基}胺甲醯基）胺基]丙基}2_甲基丙·2·基酯係 根據實例61a中所述之方法，製自胺基甲酸6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1，3-苯并嘧唑-2-基}苯酯與胺基曱酸 (3-胺基丙基）2-曱基丙-2-基酯（J)(上表所示者）。 實例之特徵之概要表： 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91，92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101，102, 103, 104, 105, 108, 109, 110, 111，112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121，124, 125, 126, 129, 130, 131 135038 153· 200922565 熔點°c 131-134 ' V_6 [M+H]+ m/z = 544 ； [M-H]- m/z = 542 [M+H]+ m/z = 544 ； [M+2H]2+ m/z = 272.5 (基峰）； [M+2H+CH3CN]2+ m/z = 292.5[M-H]-m/z = 542 [M+H]+ m/z = 544 ； [M+2H]2+ m/z = 272.5 (基峰）； [M+2H+CH3CN]2+m/ z = 292.5 [M-H]- m/z = 542 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.15(s, 3H) 2.22-2.47 (m, 10H) 3.24 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.72 (m寬廣，1H) 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.40-7.48 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.82 (m, 1H) 1.78 (d，J= 6.4 Hz, 3H) 2.15 (s， 3H) 2.24-2.45 (m, 10H) 3.23 (q, J= 5.4 Hz，2H) 6.04 (q，J= 6.4 Hz，1H) 6.70 (m寬廣，1H) 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.40-7.48 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.85 (m擴展開，1H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.24-2.45 (m, 10H) 3.23 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 6.03 (q, J= 6.6 Hz，1H) 6.70 (m寬廣，1H) 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H) 7.39-7.47 (m, 2H)7.53 (dd, J= 9.0, 5.1Hz, 1H) 10.85 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 於Chiralpak IC5微米 (25 x 2公分)上預備 分離。PR=+ (右旋） 0.5毫升DMSO，在 589nM 下 S -M xS Ί髫g古κ 1笈幾、占 β沄令殳汔 矣a擊游蛘 名稱 l-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基)乙 基]脲 Μ , ^ 二《0娜滅 lit 、1十1艰ί hi 心di v ^ cA 0^-二 tO 械 _ JO r- 135038 -154- 200922565 熔點°c 191-195 78-89 ψβ 十，Β m/z = 543 ； [M-H]- m/z = 54 1- [M+H]+ m/z = 529 ； [M+2H]2+ m/z = 265 ； [M+2H+ CH3CN]2+ m/z = 285 ； [C8H6FC12]+ m/z = 191 (基峰）； [M-H]- m/z = 527 ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (m, 2H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 1.91 (m, 2H) 2.21 (t, J= 8.1 Hz, 2H) 3.09 (m, 2H) 3.20 (t, J= 7.1 Hz，2H) 3.32 (d，J= 6.8 Hz， 2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.76 (m寬廣，1H) 7.37 (d, J= 8.3 Hz， 1H) 7.40-7.47 (m, 2H) 7.52 (dd, J= 9.3, 5.3 Hz, 1H) 10.78 (m擴 展開，1H) 1.33-1.47 (m, 2H) 1.57-1.65 (m, 2H) 1.71-1.76 (m, 1H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 1.88 (m, 1H) 1.98-2.08 (m, 2H) 2.19 (s,3H) 2.93 (m, 1H) 3.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.80 (m擴展開，lH)7.37(d, J=8.3 Hz, 1H) 7.39-7.47 (m, 2H) 7.53 (dd, =9.1,5.1 Hz, 1H) 10.78 (m 擴展開，1H) 對掌性分離條件 名稱 l-{6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧 基]_5-氣基-1，3-苯弁^塞0坐-2-基}-3-[3-(2-嗣基>四鼠'7比|^-1-基>)丙基·] 脲 1 - {6-[ 1 -(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基四氫吡咯-2-基)乙基]脲 00 On -155- 135038 200922565 熔點°c 186-195 176-179 74-83 質譜 [M+H]+ m/z = 529 ； [M-H]- m/z = 527 [M+H]+ m/z = 476 ； [M-H]- m/z = 474 [M+H]+ m/z = 499 ； [M+2H+CH3CN]2+ m/z = 270；[M-H]-m/z = 497 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (m, 2H) 1.53 (m, 4H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.26-2.61 (m 部份遮蔽,6H) 3.25 (m部份遮 蔽，2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.69 (m寬廣，1H) 7.37-7.49 (m, 3H)7.53 (dd, J= 9.1, 5.1 Hz, 1H) 10.78 (m擴展開，1H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 3.27 (s, 3H) 3.29-3.33 (m部份遮蔽,2H) 3.40 (t, J= 5.4 Hz, 2H) 6.04 (q, J=6.8Hz，1H)6_81 (m 寬廣， 1H) 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.40-7.48 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 9.0, 5.1 Hz，1H) 10.65 (m擴展 開，1H) 0.97 (t, J=7.1Hz, 6H) 1.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.47-2.52 (m部 份遮蔽,6H) 3.19 (m，2H) 6.05 (q，J= 6.8 Hz，1H) 6.69 (m寬廣， 1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.66 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 名稱 1 - {6-[ 1 -(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]_5-氣基-1，3-苯弁。墓17坐-2-基}-3-[2-(六氫吡啶-1-基)乙基]脲 l-{6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氣基-1，3-苯弁坐-2-基}-3-(2-甲氧基乙基)脲 1 - {6-[ 1 -(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(二 乙胺基)乙基]月尿 實例 135038 -156- 200922565 熔點°c 178-190 質譜 [M+H]+m/z = 513 ； [M+2H]2+ m/z = 257 (基峰)[M+2H+ CH3CN]2+ m/z = 277；[M-H]-m/z = 511 ! [M+H]+m/z = 515 ； [M-H]-m/z = 513 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 6H) 1.56 (m, 2H) 1.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.38 (t, J= 6.8 Hz, 2H) 2.44 (q, J= 7.2 Hz, 4H) 3.16 (m, 2H) 6.05 (q, J= 6.8 Hz，1H) 6_77 (t 寬廣，J=5_9 Hz, 1H) 6.88 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 9.0 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H) 10.36(m 擴展開，1H) 1.71 (m, 4H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.46-2.57 (m部份遮蔽，6H) 3.26 (m部份遮蔽，2H) 6.04 (q, J=6_8Hz，lH)6_75(m寬廣， 1H) 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.43 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.47 (d, J= 12.0 Hz, 1H) 7.53 (dd, J= 8.9, 4.9 Hz, 1H) 10.66 (m擴展開， 1H) 對掌性分離條件 名稱 l-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-1,3-苯并魂唑-2-基}-3-[3-(二 乙胺基)丙基]月尿 1 ...... 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(四氫吡咯-1-基)乙基]脲 實例 ΓΟ 00 -157- 135038 200922565
熔點°c 166-167 230 = 515 ； 513 = 490 ； 488 = 561 ； 559 Ν η !ι 二丨丨 ." 章 l_l l__l L__f 土， 1—1 1ΐί NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 (m擴展開，4H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.39-2.68 (m擴展 開，部份遮蔽,6H)3.29(m擴展 開，部份遮蔽，2H)6.04(q,J= 6.8 Hz, lH)6.79(m寬廣，1H) 7.38-7.49 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H) 10.74 (m擴展 開，1H) 1.13 (t, J=7.0Hz, 3H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 3.32 (m部份遮 蔽，2H) 3.40-3.49 (m，4H) 6.04 (q，J=6.8Hz，lH)6.75(t寬廣， J=5.8 Hz, 1H) 7.37-7.50 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.61 (s 寬廣，1H) 1.36 (s, 9H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 3.02 (q, J= 6.2 Hz, 2H) 3.18 (d, J= 6.2 Hz, 2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.73 (m寬廣，1H) 6.86 (m寬廣，1H) 7.36-7.50 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 9.73 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 於Chiralpak T304 20 微米(6x35公分)上 預備分離。PR=+83.8 (右旋)C=1.994毫克 /0.5毫升DMSO，在 589nM 下 名稱 τ -m t〇 rli ^ ^ V cs ν 二tO城 l-{6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氣基-1,3-苯弁^塞。坐-2-基}-3-(2-乙氧基乙基)月尿 ! cA ^ ^ ^ tO ,1子蝴 工¥ 4溫 :丨嫿碏 虿$，讀 ¢-兩 4 t 鸽W_ IK 135038 -158- 200922565 /.:- . ,,ν- 熔點°c 178-198 質譜 [M+H]+m/z = 461 ； [M-H]- m/z = 459 [M+H]+m/z = 461 ； [M-H]- m/z = 459 [M+H]+m/z = 511 ; [M-H]- m/z = 509 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.66 (t, J= 6.0 Hz, 2H)3.14(m, 2H) 5.16(m，極擴展開，2H)6.04(q, J=6.8Hz, lH)6.82(t寬廣， J=5.6 Hz, 1H) 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.54 (dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H) 10.40-13.97 (m極擴展開，1H) — I. 78 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.66 (t, J=6.1 Hz, 2H)3.14(m, 2H) 4.57-5.83 (m,極擴展開，2H) 6.04 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.80 (t% 廣，J=5.5 Hz, 1H) 7.39 (d，J= 8.1 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.54 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) II. 20-13.50 (m極擴展開，1H) 1.78 (d, J= 6.5 Hz, 3H) 3.46 (m, 2H) 3.99 (t, J= 6.1 Hz, 2H) 6.00 (t, J= 2.2 Hz, 2H) 6.05 (q, J= 6.5 Hz, 1H) 6.70 (m 寬廣，1H) 6.75 (t, J= 2.2 Hz, 2H) 7.38-7.49 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.72(m 擴展開，1H) 對掌性分離條件 Q呆舰~ # on 刍1 i^ g j X撤卜 9 ί ^ ® Sf s s S φ二硐〇 S S «上 g | ^ ^ S s s 名稱 1-(2-胺基乙 基)-3-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氣-3-氟 苯基)乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并嘧 唑-2-基}脲 1 -(2-胺基乙基)-3- {6-[( 1S *)-1 -(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟基 -1,3-苯并噻唑-2-基}脲 l-{6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(出-吡咯-1-基)乙基]脲 實例 135038 -159· 200922565 熔點°c 177-184 62-67 142-146 質譜 [M+H]+ m/z = 504 ； [M-H]- m/z = 502 [M+H]+ m/z = 490 ； [M-H]- m/z = 488 [M+H]+ m/z = 565 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d，J= 6.5 Hz, 6H) 1.78 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 3.28 (m部份遮 蔽，2H) 3.43 (t，J= 5.4 Hz, 2H) 3.57 (m, 1H) 6.04 (q, J= 6.5 Hz, 1H) 6_72 (m寬廣，1H) 7.38-7.49 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 9.3, 5.4 Hz, 1H) 10_67(m 擴展開，1H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.99 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.47 (m, 2H) 3.54 (m, 2H) 6.05 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 7.33-7.51 (m, 3H) 7.53 (dd, J=8.9,5.0Hz，1H) 10.91 (m 寬 廣，1(H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H)2.14 (s, 3H) 2.46 (t, J= 6.1 Hz, 2H) 3.27 (m部份遮蔽，2H) 3.50 (s，2H) 6_05 (q，J= 6.6 Hz，1H) 6·72 (t寬 廣，J=5.6 Hz, 1H) 7_21 (tt，J=7.5, 1.5 Hz, 1H)7.28 (t, J= 7.5 Hz, 2H) 7.34 (d寬廣，J=7.5 Hz, 2H) 7.37-7.50 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.82 (m擴展 開，1H) 對掌性分離條件 名稱 ^ ^ 3 i t-H Hi. 二 ^ W r—i 3-{6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲脲 2…味 ^ ^ HQ 娜 'f1 A it ^ ^ V m ^ 2丄^ S 二 4 tO _ 135038 -160- 200922565 熔點°c 151-193 〇 1—H 00 〇\ 質譜 [M+H]+ m/z = 575 ； [M-H]- m/z = 573 [M+H]+ m/z = 552 ； [M-H]- m/z = 550 [M+H]+ m/z = 462 ； [M-H]- m/z = 460 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.33 (s, 9H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.50 (m遮蔽，2H) 2.79 (s 寬 廣，3H)3.27(m部份遮蔽，2H) 6.04 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.71 (m 擴展開，1H) 7.36-7.51 (m，3H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.69(m 寬廣，1H) 1.78 (d, J=6.8Hz, 3H) 3.36 (q, J= 5.4 Hz, 2H) 3.52 (t, J= 5.4 Hz, 2H) 4.51 (s, 2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.82 (t寬廣，J=5.4 Hz, 1H) 7.28 (m, 1H) 7.31-7.37 (m, 4H) 7.38-7.49 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.52 (m擴展開，1H) 1.78 (d, J=6.7 Hz, 3H) 3.21 (q, J= 5.6 Hz, 2H) 3.46 (m, 2H) 4.79 (m 寬廣，1H) 6_04 (q，J= 6.7 Hz, 1H) 6.76 (t, J= 5.6 Hz, 1H) 7.36-7.50 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz，1H) 10.32 (m擴展 開，1H) 對掌性分離條件 名稱 ^ -fi 7 ^ -W 1 1 CN 4 械1^ urn 娜5 v ^ ¢-4 绪 _ 1 -[2-(爷氧基)乙基]-3- {6-[ 1-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟基 -1,3-苯并噻吐-2-基}脲 Si ^ W -噯 今吒$ ,1 二 tO ^ ^ ^ A，， Wy—- r—i ^ 00 〇\ 135038 161 - 200922565 熔點°c 150-152 ψβ 个Ιβ 物κ [M+H]+ m/z = 462 ; [M-H]- m/z = 460 i [M+H]+ m/z = 558 ； [M+2H]2+ m/z = 279.5 (基峰）；[M-H]-m/z = 556 [M+H]+ m/z = 558 ； [M+2H]2+ m/z = 279.5 (基峰)[M-H]-m/z 二 556 *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 3.20 (m, 2H) 3_46 (m, 2H) 4.79 (m寬廣， 1H) 6.04 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.77 (t寬廣,J=5.6Hz, lH)7.39(d, J=8.3 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.60(m 擴展開，1H) 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.25-2.46 (m. 10H) 3.22-3.44 (m部份遮蔽， 4H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.69 (m, 1H)7.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 7.40-7.49 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.75 (m擴展 開，1H) 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.25-2.47 (m, 10H) 2.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H) 3.19-3.28 (m, 2H) 6.05 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6_70 (m寬廣，1H) 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 7.38-7.48 (m, 3H) 7.53 (dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H) 10.78 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 於 ChiralpakIA5微米 (2x25公分)上半-預 備分離。PR=+l〇8.7 (右旋)C=1.518毫克 /0.5毫升DMSO，在 589nM 下 於Chiralpak IC 20微 米(6x35公分)上預 備分離。PR=+(右旋) 0.5毫升DMSO，在 589nM 下 名稱 l-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氣-3-氟苯基) 乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羥乙基)脲 l-{6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1，3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基)乙基] 脲 1 褊f二 11 T ^ Η 5 Υ，CO 暖 三碱丄s 二！0 4 _ 〇 r—Η r—Η Ο τ-Η 135038 -162- 200922565 熔點°c 178-184 in 質譜 [M+H]+ m/z = 558 ϊ [Μ+2Η]2+ m/z = 279.5 (基峰)[Μ-Η]-m/z = 556 , [M+H]+ m/z = 516 ; [M-H]-m/z = 514 [M+H]+ m/z = 490 ; [M-H]- m/z = 488 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.25-2.46 (m, 10H)2.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H) 3.22-3.27 (m, 2H) 6.05 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.69 (m寬廣，1H) 7_40 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.41-7.48 (m, 2H) 7.54 (dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H) 10.75 (m擴展開，1H) 0.17 (m, 2H) 0.46 (m, 2H) 0.99 (m, 1H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 3.26 (d, J= 6.8 Hz, 2H) 3.32 (m, 2H) 3.46 (t, J= 5.5 Hz, 2H) 6.04 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.78 (m, 1H) 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.43 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.46 (d, J= 12.2 Hz, 1H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.67(m 擴展開，1H) 1.68 (m, 2H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H)3.19 (m, 2H) 3.23 (s, 3H) 3.36 (t, J= 6.2 Hz, 2H) 6.04 (q, J=6.8Hz, 1H)6.71 (t 寬廣， J=6.1 Hz, 1H)7.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H) 10.67 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 ^ ^ s 6巴令汊戾 名稱 1-(64(15=0-1-(2,6-二氯-3-氟苯基） 乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(4-乙基六氫吡畊-1-基)乙 基]脲 l-[2-(環丙基甲氧基)乙基]-3-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}脲 tO 1πώ (N ilf v〇 丨 h ^ Λ ^ ά 工兩砩 實例 S — r—Η 135038 -163· 200922565 熔點°c 00 m τ—Η 105-110 質譜 [Μ+Η]+ m/z = 476 ； [Μ-Η]- m/z = 474 [M+H]+ m/z = 526 ； [M+2H+CH3CN]2+ m/z = 284 (基峰） [M-H]- m/z = 524 ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (m, 2Η) 1.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 3.20 (m, 2H) 3.45 (t, J= 6.1 Hz, 2H) 4.50 (m寬廣，1H) 6Ό4 (q，J=6.7Hz, lH)6.72(t 寬廣， J=6.1 Hz，1H) 7.39 (d，J= 8.1 Hz, 1H) 7.42 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.46 (d, J= 12.0 Hz, 1H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.16 (m擴展開，1H) 1.74 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.27-2.47 (m, 10H) 3.24 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 6.05 (q, J= 6.7 Hz, lH)6.70(m寬廣，1H)6.89 (dd, J= 8.7, 2.8 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.8 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.7 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.9, 5.3 Hz, 1H) 10.65 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 名稱 H 6-[ 1 -(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-羥丙基)脲 l-{6-[H2,3-二氣-6-氟苯基)乙氧 基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(4-甲 基六氫吡畊-1-基)乙基]脲 ^jK 1 -164- 135038 200922565 熔點°c 102-105 [M+H]+ m/z = 526 ； [M+2HJ2+ m/z = 263.5 (基峰)[M-H]-: m/z = 524 [M+H]+m/z = 511 ； [M-H]- m/z = 509 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.24-2.46 (m, 10H) 3.24 (q, J=6.1 Hz, 2H) 6.05 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.72 (t, J= 6.1 Hz, 1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.6 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.9, 5.1 Hz, 1H) 10.67 (m擴展開，1H) 1.32-1.50 (m, 2H) 1.56-1.67 (m, 2H) 1.74 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 1.75 (m, 1H) 1.82-1.94 (m, 1H) 1.99-2.09 (m, 2H) 2.20 (s, 3H) 2.93 (m, 1H) 3.17 (m, 2H) 6.05 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.77 (t, J= 5.9 Hz, 1H) 6.89 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.51 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.57 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 ® ! CN* 〇 5老g。 D. ^ ^ 00 , 刍幻裰II Q 2 d x令k t茬 农3擊彰#訖 名稱 l-{6-[(lR*)-l-(2,3-二氣-6-氟苯基) 乙氧基]-l,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基)乙基]脲 1 l-{6-[l-(2,3-二氯-6-氟苯基)乙氧 基]-1，3-苯并嘧唑-2-基卜3-[2-(l-曱 i基四氫卩比洛-2-基)乙基]脲 1 ! 實例 〇 1—Η -165- 135038 200922565 熔點°c 220-225 今，〇 [M+H]+ m/z = 531； [M-H]- m/z = 529 [M+H]+m/z = 531 ； [M-H]- m/z = 529 [M+H]+m/z = 531 ； [M-H]- m/z = 529 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.37-2.43 (m, 6H) 3.26 (m, 2H) 3.58 (m, 4H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.72 (m寬廣，1H) 7.38 (d，J= 8.3 Hz, 1H) 7.40-7.48 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.74 (m擴展開，1H) _1 1.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.35-2.44 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.58 (m, 4H) 6.04 (q, J= 6.7 Hz，1H) 6.71 (m寬廣，1H) 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 1H) 7.40-7.47 (m, 2H)7.53 (dd, J= 9.0,5.1 Hz, 1H) 10.81 (m 擴展開，1H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.36-2.43 (m, 6H) 3.25 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.58 (m, 4H) 6.03 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.71 (m寬廣，1H) 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H) 7.39-7.46 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.8,5.1 Hz, 1H) 10.81 (m 擴展開，1H) 對掌性分離條件 -<R 切。汔 << 1 " ^ 2 « 〇 u Φ II s ^ ^ ^ ^ - Q 於Chiralpak IC 20微 米(6x35公分)上預 備分離。PR=-105.3 (左旋)C=1.718毫克 /0.5毫升DMSO，在 589nM 下 名稱 l-{6-[l-(2,3-二氯-6-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1，3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(嗎福啉-4-基)乙基]脲 _ l-{6-[(lR*)-l-(2,3-二氣-6-氟苯基) 乙氧基]-5-氟基-1，3-苯并嘧唑-2-基卜3-[2-(嗎福啉-4-基)乙基]脲 ^ Λ ^ Ο ^ ^ Ί- 二〇砩 γΉ Η <N Η Η 135038 -166 - 200922565 熔點°c *〇 ON Η 質譜 [M+H]+ m/z = 543 ； [M-H]- m/z = 541 [M+H]+ m/z = 544 ; [M+2H]2+ m/z -272.5 (基峰）；[M-H]-m/z = 542 [M+H]+ m/z = 544 ； [M+2H]2+ m/z = 272.5 (基峰）；[M-H]-m/z = 542 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 1.91 (m, 2H) 2.21 (t, J=8.1 Hz, 2H) 3.09 (m, 2H) 3.19 (t, J= 7.1 Hz, 2H)3.32 (t, J=7.1 Hz, 2H) 6.03 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.83 (m寬廣，1H) 7.36 (d，J= 8.5 Hz, 1H) 7.38-7.47 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H) 10.53 (m# 展開，1H) 1.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.20-2.47 (m, 10H) 3.24 (q, J= 6.0 Hz, 2H) 6.04 (d, J= 6.7 Hz, lH)6.68(m寬廣，1H)7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 9.0,5.1 Hz, 1H) 10.76(m 擴展開，1H) 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.25-2.48 (m, 10H) 3.25 (m, 2H) 6.04 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.69 (t, J= 5.9 Hz, 1H) 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.9,5.0 Hz, 1H) 10.18 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 g羝9 ^ ^ # y φ ΐ s 8 ^ ^ 1 旦 m 。 II M ^ g ^ ^ u ^ 名稱 l-{6-[ 1-(2,3-二;IL-6-氣苯基)乙乳 基]-5-氣基-1，3-苯弁0塞。坐-2-基}-3-[3-(2-酮基四氫吡略-1-基)丙基] 脲 1-{6-[1-(2,3-二鼠-6-氣苯基)乙乳 基]_5-氣基-1，3-苯弁?塞。坐-2-基}-1 3-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基)乙基] 脲 4 ' a 人“❿ & i s 5 Si ^ $赫丄 二 t0 _ Ό 1 4 <—i 135038 -167- 200922565 熔點°c < ( Ch 鄉 麵κ [M+H]+ m/z = 544 ； [M+2HJ2+ m/z = 272.5 ； [M+2H+CH3CN]2+ m/z = 292.5 (基峰）； [M-H]- m/z = 542 [M+H]+m/z = 515 ； [M-H]-m/z = 513 [M+H]+m/z = 515 ； [M-H]- m/z = 513 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.15 (s, 3H) 2.22-2.47 (m, 10H) 3.24 (q, J= 6.1 Hz, 2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.66 (m寬廣，1H) 7.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.41-7.47 (m, 2H)7.53(dd，J=9_0,5_l Hz， 1H) 10.50 (m極擴展開，1H) 1.70 (m, 4H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.43-2.55 (m部份遮蔽,6H) 3.25 (m, 2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.74 (t寬廣，J=6.0 Hz, 1H) 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.43 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.46 (d, J= 12.0 Hz, 1H) 7.53 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10·63 (m擴展開，1H) 1.75 (m, 4H) 1.78 (d, J= 6.5 Hz, 3H) 2.48-2.80 (m, 6H) 3.27-3.33 (m遮蔽,2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.77 (m寬廣，1H) 7.40 (d， J=8.2 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 8.8, 4.9 Hz, 1H) 10.75 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 o i 〇 M -4 〇ό ^ -ώ. ^ S 刍令名汔〇 2 ^ A S ^ ·- x II Q s d公令k古孑 〇 , h =3 ,, 沄令占d #茬 H << £ Q .目思Φ β硐ο υ呆孽S g1 名稱 砩A 械‘ g ¥ ώ 4 Ό ^ ί-4 * 、》✓ 00 i ' i ^ CO S赫丄 二 tO 4 1-{6-[1-(2,3-二氯-6-氣苯基)乙氧 基]-5-氟基-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(四氫吡咯-1-基)乙基]脲 l-{6-[(lR*)-l-(2,3-二氣-6-氟苯基） 乙氧基]_5-氣基-1，3-苯弁p塞11 坐-2-基}-3-[2-(四鼠p比洛-1-基)乙基]膽 r- 00 τ i τ—Η 135038 -168- 200922565 :v 熔點°c 110-115 質譜 [M+H]+ m/z = 497 ； [M-H]- m/z 二 495 [M+H]+ m/z = 497 ； [M-H]- m/z = 495 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 (m, 4H) 1.74 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.42-2.53 (m部份遮蔽，6H) 3.25 (m, 2H) 6.05 (q, J= 6.6 Hz, 1H) 6.82 (m寬廣，1H) 6.88 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.52 (dd, J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.61 (m 擴展開，1H) 1.68-1.85 (m擴展開，部份遮蔽， 4H) 1.75 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.35-2.75 (m擴展開，部份遮蔽， 6H) 3.25-3.37 (m部份遮蔽，2H) 6.06 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.79 (m 寬廣，1H) 6.89 (dd，J= 8.7, 2.8 Hz, 1H) 7.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H) 7.41 (t, J=8.9 Hz, 1H) 7.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H) 7.52 (dd, J= 8.9, 5·1Ηζ，1H) 10.63 (m擴展開， 1H) 對掌性分離條件 於Chiralpak T304 20 微米(6x35公分)上 預備分離。PR=+11.5 (右旋)C=2_433毫克 /0.5毫升DMSO，在 589nM 下 名稱 1-{6-[1-(2,3-二氣-6-氣苯基)乙氧 基H，3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(四 氮p比洛-1-基)乙基]月尿 ί | “ f — 1! ·雖皆 ^ 入 cA gj * -H W ^ ^ ^ 二<0地 實例 CS -169- 135038 200922565 熔點°c On 00 〇\ 00 τ-Η 难m [M+H]+ m/z = 529 ； [M+2H+CH3CN]2+ m/z = 285 (基峰） [M+H]+m/z = 513 ； [M-H]-m/z = 511 屮 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.74 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.35-2.45 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 6.10 (q, J= 6.7 Hz, 1H) 6.74 (t寬廣，J=5.9 Hz, 1H) 6.88 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H) 7.34 (d, J= 2.9 Hz, 1H) 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 10.48 (m擴展開，1H) 1.69 (m, 4H) 1.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.43-2.53 (m部份遮蔽，6H) 3.25 (q, J=5.9 Hz, 2H)6.10(q, J=6.8Hz, lH)6.78(t寬廣， J=5.9 Hz, 1H) 6.87 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H) 7.33 (d, J= 2.7 Hz, 1H) 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 10_56(m 擴展開，1H) 對掌性分離條件 名稱 1珠 V蚪 三A ΐ〇 ^ ^ ΠΓ ΐ、丨丨5 ,if S A cA ^ 3械 ^ o 巧s s弋寺 di v 125 -170- 135038 200922565 熔點°c 103-107 235-238 = 531 ； 529 = 558 ； 556 N N 二丨丨 質譜 i . ?? ?? L_l 1— l¥L NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.57-1.73 (m, 4H) 1.77 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.36-2.53 (m部份遮蔽， 6H) 3.24 (q, J= 5.9 Hz, 2H) 6.09 (q，J= 6.8 Hz, 1H) 6.48 (m擴展 開，lH)6.79(m寬廣，1H)7.37 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.46 (d, J= 12.3 Hz, 1H) 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H) 1.78 (d, J=6.8Hz, 3H) 2.19 (s, 3H) 2.27 (m, 2H) 2.32 (m, 2H) 3.38 (m, 2H) 3.47 (m, 2H) 4.06 (d, J= 5.0 Hz, 2H) 6.04 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.95 (t, J= 5.0 Hz, 1H) 7.38-7.46 (m, 2H) 7.48 (d, J= 12.0 Hz, 1H) 7.53 (dd, J= 9.2, 5.3 Hz, 1H) 10.91 (s, 1H) 對掌性分離條件 名稱 l-{5-氟基-6-[l-(2,3,6-三氣苯基)乙 氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(四氫吡咯-1-基)乙基]脲 l-{6-[l-(2,6-二氣-3-氣苯基)乙乳 !基]-5-氣基-1，3-苯并遠°坐-2-基}-3-[2-(4-甲基六氫外卜井-l-基)-2-酮 基乙基]月尿 實例 CN σ\ CN τ—Η -171· 135038 200922565 熔點°c • [M+H]+ m/z = 544 ； [M-H]- m/z = 542 [M+H]+ m/z = 458 ; [M-H]- m/z = 456 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.78 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 2.49 (m, 2H) 2.59 (m, 2H) 2.97 (s, 2H) 3_16 (m, 2H) 3.24-3.33 (m部份 遮蔽,2H) 6.04 (q, J= 6.6 Hz， 1H) 6.74 (t寬廣，J=6.0 Hz, 1H) 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 1H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.53 (dd, J= 9.0, 5.0 Hz, 1H) 7.71 (s 寬廣，1H) 10.75 (m擴展開，1H) 0.46 (m, 2H) 0.67 (m, 2H) 1.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 2.59 (m, 1H) 6.05 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 6.92 (m 寬廣，1H) 7.39-7.46 (m，2H) 7.47 (d, J= 11.7 Hz, 1H) 7.53 (dd, J= 9.0, 5.0 Hz, 1H) 10.53 (m擴展開，1H) 對掌性分離條件 名稱 l-{6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基)乙氧 基]-5-氟基-1，3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(3-酮基六氫吡畊-1-基)乙基] 脲 1 -環丙基-3-{6-[ 1-(2,6-二氯-3-氟 苯基)乙氣基]-5-敗基-1,3-苯弁p塞 唑-2-基}脲 實例 1-H v-H T—Η -172- 135038 200922565 實例106 1-(5-氯基-6-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基H，3_苯并嘧唑_2_ 基}-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲 a) 氯基-6-[l-(2,6-二氯-3_氟苯基）乙氧基]_1，3_苯并噻唑 -2-基卜3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲可按實例1〇a，但製自〇·4克胺 基甲酸{5-氯基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基Η，3·苯并噻唑 ~2-基}苯酯與0.203克2-嗎福ρ林-4-基乙胺。在;g夕膠_管柱層析 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇95/5]後，吾人獲得⑽佔克^卜氯基 -6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基η，3_苯并嘧唑_2_基卜3_[2_(嗎福 啉-4-基）乙基]脲，呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：196-198°C (Btichi) NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.79 (d，J= 6·6 Hz, 3H) 2.40 (m，6H) 3.27 (m 部份遮蔽，2H) 3.58 (m，4H) 6.03 (q，J= 6.6 Hz, 1H) 6.69 (m 寬廣，1H) 7.31 (s，1H) 7.45 (t，J= 8.9 Hz，1H) 7.55 (dd，J= 8.9, 5.1 Hz, 1H) 7.65 (s，1H) 10.84 (m 擴展開，1H) 貝谱.LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 547 ; [M-H]- m/z = 545 b) 胺基曱酸{5-氣基-6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基H，3_ 本并塞σ坐-2-基}苯@旨係根據實例l〇b中所述之方法，但製自 0.85克5-氣基-6-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-l，3-苯并嘧唑_2_ 胺與1.35克氯碳酸苯酯。吾人因此獲得0.83克胺基甲酸{5_ 氣基-6-[l-(2,6-二乳-3-氟苯基）乙氧基]-1,3-苯并p塞吐_2-基}苯 醋’呈乳黃色固體形式，其具有下列特徵： 4 NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.79 (d，J= 6.4 Hz, 3H) 6-06 (q, J= 6.4 Hz, 1H) 7.24-7.33 (m, 3H) 7.42-7.48 (m, 4H) 7.55 (dd, J= 135038 -173- 200922565 9.0’ 5.1 Hz, 1H) 7.82 (s，1H) 12.60 (m 擴展開，1H) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 511 ; [M_H]_ _ =, c) 5-氯基-MH2,6-二氯各氟苯基）乙氧基]-l，3-苯并噻唑-2_ 胺係根據實例20d中所述之方法，但製自119克3_氯其 -4-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]苯胺、138克硫基氰酸鉀及 0.182立方公分二溴。吾人獲得〇.85克5_氣基各[1(2 6二氯各 氟笨基）乙氧基]-1，3-苯并嘧唑-2-胺’呈黃色固體形式，其具 有下列特徵：
RfCCM矽膠=〇.33 [溶離劑：二氯甲烷/曱醇95/5] 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z = 391 Φ 3_氣基4-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]苯胺係根據下 述方法製成： 使1.34克1，3-二氯-2-[l-(2-氯基-4-硕基苯氧基）乙基]_4_氟基苯 溶於370立方公分醋酸乙S旨中。使溶液於H-立方體上，以pt/c 藥筒，在1毫升/分鐘下’於大氣壓力下通過。使所獲得之 溶液在減壓（2kPa)下蒸發至乾涸。吾人因此獲得1.19克3-氣基 -4-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]苯胺，呈黃色油形式，其具 有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.35 [溶離劑：環己烷/醋酸乙酯75/25] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ : m/z = 334; [M+CH3CN+H]+ : m/z = 375 e) 1，3-二氯-2-[l-(2-氯基-4-硝基苯氧基）乙基]-4-氟基苯係 根據實例20f中所述之方法，但製自0.211克氫化鈉（於60% 下，在油中）、1克1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙醇及0.843克2-氯基 135038 -174- 200922565 -1-氟基-4-硝基苯。吾人因此獲得丨35克13_二氣_2_[1(2氣基_4_ 石肖基苯氧基）乙基]-4-氟基苯，呈黃色固體形式，其具有下列 特徵：
Rf CCM矽膠=0.69 [溶離劑：環己烷/醋酸乙酯75/25] 貝 5眷.SM-EI . El . [M]+. : m/z 363 ; m/z 191 (基峰） 實例107 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_甲基—U·苯并嘧唑_2_ 基}-3-[2-(嗎福ρ林-4-基）乙基]月尿 a) 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-曱基-i，3-苯并嘧唑 -2-基}-3-[2-(嗎福啉_4_基）乙基]脲可按實例i〇a，但製自〇·765克 胺基甲酸{5-氯基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_ι，3-苯并ρ塞 唑-2-基}苯酯與0.402克2-嗎福琳-4-基乙胺。在石夕膠-管柱層析 [溶離劑：二氣甲烷/曱醇95/5]後，吾人獲得0.49克1-{6-[1-(2,6-一氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-甲基-1,3-苯并ρ塞唾-2-基}-3-[2-(嗎福 琳-4-基）乙基]脲，呈白色固體形式，其具有下列特徵： 熔點：270-276°C (Biichi) iH NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm : 1.76 (d，J= 6.6 Hz 3H) 2.32 (s, 3H) 236-2.43 (m, 6H) 3.25 (q, J= 6.3 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 6.00 (q，J= 6.6 Hz, 1H) 6.72 (m 寬廣，1H) 7.06 (s, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.43 (t, J= 8.9 Hz, 1H) 7.55 (dd，J= 8.9, 5.0 Hz, 1H) 10.63 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 527 ; [M-H]- m/z = 525 b) 胺基甲酸{6-[l-(2,6-二氯-3-氟本基）乙氧基]_5_曱基_i，3_ 苯并嘧唑-2-基}苯酯係根據實例l〇b中所述之方法，但製自 0.85克6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-曱基-1，3-苯并嘧唑_2_ 135038 -175· 200922565 胺與1.35克氣碳酸苯酯。吾人因此獲得〇 765克胺基甲酸 {6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_甲基_l53_苯并p塞唑_2_基}苯 醋’呈乳黃色固體形式，其具有下列特徵： H NMR 光睹（4〇〇 MHz, DMSO-d6) 5 ppm : 1.77 (d，J= 6.8 Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 6.03 (q, J= 6.8 Hz, 1H) 7.16 (s, 1H) 7.25-7.34 (m, 3H) 7.42-7.49 (m，3H) 7.52-7.59 (m，2H) 12.15-12.54 (s 寬廣，1H) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 491 c) 6-[1·(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-甲基-i，3-苯并嘧唑_2- 胺係根據實例2〇d中所述之方法，但製自3.12克4-[l-(2,6-二氣 -3-氟苯基）乙氧基]各曱基苯胺、3.86克硫基氰酸鉀及〇 5〇9立 方公分二溴。吾人獲得0.644克6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧 基]-5-曱基-1,3-苯并嘧唑_2-胺，呈黃色固體形式，其具有下 列特徵：
Rf CCM矽膠=〇.2〇 [溶離劑：二氣甲烷/曱醇95/5] 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 371 d) 4-[l-(2,6-一鼠-3-氟苯基）乙氧基]-3-曱基苯胺係根據實 例106d中所述之方法’但製自3·5克以二氣_4_氟基_241_(2甲 基-4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾人因此獲得3 12克4_[1(2,6二氣 -3-氟本基）乙氧基]_3_曱基苯胺’呈褐色油形式，其具有下列 特徵：
Rf CCM矽膠=0.22 [溶離劑：環己烷/醋酸乙酯75/25] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 314 ; m/z 355 (基峰） e) U-二氣-4-氟基-2-[l-(2-甲基-4-硝基苯氧基）乙基]苯係 根據實例20f中所述之方法，但製自0.422克氫化鈉（於6〇% 135038 -176- 200922565 下’在油中）、2克Μ2,6-二氯-3-氟苯基）-乙醇及1.49克2-曱基 -1-氟基-4-硝基苯。吾人因此獲得3 5克u_二氣_4氟基up 甲基-4-硝基苯氧基）乙基]苯，呈橘色固體形式，其具有下列 特徵：
Rf CCM石夕膠=〇·65 [溶離劑：環己烧/醋酸乙酯75/25] 質譜：SM-EI : El : [M]+ : m/z 343 ; m/z 191 (基峰） 實例122 1-{6-[1-(2,6-一氯苯基）丙氧基]义^笨并噻唑_2基卜3_[2_(嗎福淋 -4-基）乙基]脲 1-{6-[1-(2,6-二氣苯基）丙氧基H，3_苯并嘧唑_2_基}各[2_(嗎福 4 -4-基）乙基]脲可按實例10a，但製自0 3克胺基曱酸糾叩冬 二氣苯基）丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}苯酯與0.165克2-嗎福啉 -4-基乙胺。吾人獲得0.235克1-{6-[1-(2,6-二氣苯基）丙氧基]-1,3-苯并嘧唑-2-基}-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲，呈乳黃色粉末形 式，具有下列特徵： 熔點：200°C (K0fler) 1H NMR 光譜（400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm: 1.00 (t，J= 7.3 Hz，3H) 2.05 (m, 1H) 2.29 (m, 1H) 2.35-2.44 (m, 6H) 3.26 (q, J= 5.8 Hz, 2H) 3.59 (m, 4H) 5.82 (dd，J= 7.6, 6·6 Hz，1H) 6.75 (t 寬廣，J=5.8 Hz, 1H) 6.89 (dd，J= 8.8, 2.9 Hz, 1H) 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H) 7.33 (d, J= 2.9 Hz, 1H) 7.42-7.45 (m, 3H) 10.58 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 509 ; [M-H]- m/z = 507 b) 胺基曱酸{6-[l-(2,6-二氯苯基）丙氧基]-i，3-苯并嘧唑-2-基}苯酯係根據實例10b中所述之方法，但製自U克6-[1-(2,6- 135038 -177- 200922565 二氣苯基）丙氧基]-1，3-笨并碟唆-2-胺與丨.95克氯碳酸笨酯。吾 人因此獲得1.35克胺基曱酸{6-[1-(2,6-二氯苯基）丙氧基η 3_ 苯并噻唑-2-基}苯酯，呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：185-190°C (K6fler) 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : nVz 473 c) 6-[1-(2,6-二氣苯基）丙氧基]-l，3-苯并ρ塞嗤_2_胺係根據實 例20d中所述之方法’但製自1克4-[1-(2,6-二氣苯基）丙氧基] 苯胺、1.31克硫基氰酸鉀及0.173立方公分二漠。吾人因此獲 付1.2克6-[1-(2,6-<一氯本基）丙氧基]-1,3-苯并μ塞嗤_2-胺，呈橘色 樹脂形式，其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.14 [溶離劑：二氣甲烧/曱醇98/2] 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [[M+H]+ : m/z 353 d) 4-[l-(2,6-二氯苯基）丙氧基]苯胺係根據實例2〇e中所述 之方法’但製自150立方公分甲醇中之1.1克13_二氯 硝基苯氧基）丙基]苯與0.076克氧化鉑。吾人因此獲得1克 4-[1-(2,6-二氯苯基）丙氧基]苯胺，呈橘色油形式，其具有下 列特徵：
RfCCM矽膠=0.23 [溶離劑：二氯甲烷] 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 296 e) 1，3-二氣-2-[l-(4-硝基苯氧基）丙基]苯係根據實例20f中 所述之方法，但製自0.236克氫化鈉（於60%下，在油中）、1.1 克1-(2,6-二氯苯基）丙-1-醇及0.832克1-氟基-4-硝基苯。吾人因 此獲得1.18克1,3-二氯-2-[l-(4-硝基苯氧基）丙基]苯，呈無色油 形式，其係結晶，具有下列特徵： 135038 -178- 200922565
Rf CCM石夕膠=0.41 [溶離劑：石油醚/醋酸乙酯95/5] 質睹.LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 326 l-(2,6-二氣苯基）丙_ι_醇係根據實例124125e中所述之方 法’但製自〇.123克雙[(2E)·4·酮基戊_2_烯_2_醇化]鎳（2+)、1.67 克2,6-二氣苯甲醛、0.25克三苯膦及19立方公分贏三甲基鋁 溶液。在矽膠-管柱層析[溶離劑：環己烷/醋酸乙酯75/25] 後’吾人因此獲得1.28克1-(2,6-二氯苯基）丙-1-醇，呈黃色油 形式’其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.68 (溶離劑：二氯甲烷/甲醇98/2) 質谱.LC-MS-DAD-ELSD: [M+H-H20]+ : m/z 187 [M+H-H20-C2H4]+ : m/z 159 ; m/z 200 (基峰） 實例123 1-{6-[1-(2,6-二氟-3-甲基苯基）乙氧基Η，、苯并嘧唑·2_基卜3_ [2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲 1-{6-[1-(2,6-二氟-3-甲基苯基）乙氧基]-苯并嘧唑_2· 基}-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲可按實例1〇a，但製自1克胺基 曱酸{6-[1-(2,6-二氟-3-甲基苯基）乙氧基]_13_苯并嘧唑_2_基}苯 醋與0.591克2-嗎福琳-4-基乙胺。吾人獲得〇 5克二 氟-3-曱基苯基）乙氧基]I3-苯并嘧唑_2_基}_3_[2_(嗎福啉_4_基） 乙基]脲，呈白色粉末形式，其具有下列特徵： 熔點：92-95°C (K6fler) 4 NMR 光譜（400 MHz，DMSO-d6) δ ppm : 1.70 (d, J= 6.7 Hz, 3H) 2.17 (s 寬廣，3H) 2.37-2.46 (m，6H) 3.27 (m，2H) 3.59 (m，4H) 5.78 (q，J= 6.7 Hz, 1H) 6.78 (m l 廣，1H) 6.90-7.00 (m，2H) 7.24 (m, 1H) 7.42 (d, J= 135038 -179* 200922565 2.4 Hz, 1Η) 7.44 (d，J= 8.8 Hz，1H) 10.67 (m 擴展開，1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 477 ; [M-H]- m/z = 475 b) 胺基甲酸{6-[l-(2,6-二氟-3-甲基苯基）乙氧基]-l，3-苯并 喳唑-2-基}苯酯係根據實例i〇b中所述之方法，但製自2克 6-[1-(2,6-一氟-3-甲基苯基）乙氧基]_ι，3-苯并p塞唾_2-胺與3.91克 氯碳酸苯酯。吾人因此獲得2.1克胺基甲酸{6-[1-(2,6-二氟-3-甲基苯基）乙氧基]-1，3-苯并p塞唾-2-基}苯酯，呈乳黃色粉末形 式’其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.23 [溶離劑：二氯甲烷] 質 έ普.UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 441 c) 6-[1-(2,6-一氣-3-甲基苯基）乙氧基]-l，3-苯并3塞。坐_2_胺係 根據實例20d中所述之方法’但製自3.5克4-[1-(2,6-二氟-3-甲 基本基）乙乳基]苯胺、5.2克硫基氰酸鉀及0.681立方公分二 溴。吾人獲得4.2克6-[1-(2,6-二氟-3-曱基苯基）乙氧基H，3_苯并 屬唑-2-胺’呈褐色固體形式，其具有下列特徵：
Rf CCM矽膠=0.14 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇98/2] 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z = 321 d) 4-[l-(2,6-二氟-3-甲基苯基）乙氧基]苯胺係根據實例2〇e 中所述之方法’但製自0.31克氧化鉑與4克ι，3_二氟_4_甲基 -2-[l-(4-硝基苯氧基）乙基]苯。吾人因此獲得3 6克4 ^ (2 6-二 氟-3-甲基苯基）乙氧基]苯胺，呈褐色油形式，其具有下列特 徵：
RfCCM矽膠=0.22[溶離劑：環己烷/醋酸乙醋75/25] 質措.LC-MS-DAD-ELSD . [M+H]+ : m/z 264 ; [M+CH3CN+H]+ : 135038 -180- 200922565 m/z 305 (基峰） e) 1，3-二氟冰甲基叫(4_硝基苯氧基）乙基]苯係根據實 例20f中所述之方法，但製自以克氫化納（於_下，在油 中）5克1-(2,6-一氟-3-甲基苯基）乙醇及149克2_甲基小氟基各 硝基苯。吾人因此獲得4.63克二氟斗曱基硝基苯氧 基）乙基]苯，呈乳黃色粉末形式，其具有下列特徵：
RfCCM矽膠=〇·38 [溶離劑：氧化二乙烷/醋酸乙酯95/5] 貝瑨.SM-EI : El : [M]+ · : m/z 293 ; m/z 155 (基峰） f) l-(2,6-二氟·3_甲基苯基）乙醇係根據實例知中所述之 方法，但製自5克1-(2,6-二氟-3-曱基苯基）_乙酮與3〇.4立方公 刀之氫化鋰鋁在四氫呋喃中之1M溶液。吾人因此獲得5克 (’6 —氟-3-甲基苯基）乙醇，呈油狀物形式，其具有下列特 徵： 〆、
Rf CCM矽膠=0 54 [溶離劑：二氯甲烷/甲醇98/2] 質》曰.SM-EI : El : [M]+ · : m/z 172 ; m/z : 157 (基峰） 實例132 :醫藥組合物 0.2克 製備片劑，其係相應於下列配方： 得自實例1之產物................. 供一個片劑用之賦形劑，至..................工克 (賦形劑：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂之詳細說明） 實例133 :醫藥組合物 0.2克 1克 製備片劑，其係相應於下列配方： 得自實例4之產物.......................... 仏~個片劑用之賦形劑，至.... 135038 -181 - 200922565 (賦形劑：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂之詳細說明）。 實例1與4係被取為為醫藥製劑之實例，且若需要則該製 備可以本申請案之實例中所示之其他產物進行。 藥理學段落： 實驗擬案， I) MET細胞質功能部位之表現與純化 在桿狀病毒中之表現： 使pFastBac(Invitrogen)中之重組DNAHis-Tev-MET(956-1390)在 昆蟲細胞中轉染，並於病毒放大之數個階段後，測試桿狀 病毒之最後儲備液關於吾人感興趣蛋白質之表現。 在27°C下以重組病毒感染72小時之後，藉離心採集SF21 細胞培養物，並將細胞沉積物於-80°C下儲存。 純化： 使細胞沉積物再懸浮於溶胞緩衝劑（緩衝劑A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl,甘油 10%，TECP 1 mM] ; + 蛋白酶抑 制劑Roche Diagnostics之藥液，未具有EDTA，參考1873580)中， 在4°C下攪拌直到均勻為止，然後使用"Dounce"類型之裝 置，以機械方式溶解。 於離心分離之後，將溶胞上層清液在4°C下，以鎳螯合樹 脂（His-Trap 6 Fast Flow TM，GE保健）培養2小時。以20份體積 之Tp A洗滌後，將此懸浮液裝填於管柱中，並使蛋白質以 缓衝劑B之梯度液(ΤρΑ + 290 mM喃。圭）溶離。 為了電泳分析（SDS PAGE)之目的，收集含有吾人感興趣蛋 白質之溶離份。藉由超過濾（截止點10kDa)濃縮，並注射在 135038 -182- 200922565 以緩衝劑A達成平衡之排阻層析法管柱（SuperdexTM200，GE 保健）中。 於標記組胺酸之酵素分裂後，將蛋白質再注射在以緩衝 劑A達成平衡之新IMAC鎳螯合層析管柱（His-Trap 6 Fast Flow tm，GE保健）中。於電泳（SDS PAGE)後，最後收集以緩衝劑 B之梯度液溶離且含有吾人感興趣蛋白質之溶離份，並儲 存於-80°C下。 關於自磷醯基化蛋白質之生產，係在添加ATP 2 mM，MgC12 2 mM及Na3V04 4 mM後，將前述溶離份於室溫下培養1小 時。以5 mM之EDTA停止反應後，將反應混合物注射在以緩 衝劑A + Na3V04 4 mM預先達成平衡之HiPrep脫鹽管柱（GE保 健）中；收集含有吾人感興趣蛋白質之溶離份（SDS PAGE分 析），並儲存於-80°C下。磷醯化作用之程度係藉由質量光譜 法（LC-MS)及藉由肽定圖譜法確認。
II)試驗A、B、C、D A)在96-井格式中之HTRF MET試驗 在最後體積為50微升之酵素反應混合物中，將最後c-MET 5nM於欲被測試之分子存在下（以提供最後濃度範圍為〇.17 nM 至 10 //M，最後 DMSO 3%)，在緩衝劑 MOPS 10 mM pH 7.4, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%中培養。反應係藉由受質溶液起始， 以獲得最後濃度為聚（GAT) 1微克/毫升，ATP 10砂4及MgCl 25 mM。在室溫下培養10分鐘後，以30微升之混合物使反應停 止，以於每井80毫微克鏈黴胺基酸61SAXLB Cis-Bio Int.及18 毫微克抗-磷酸酪胺酸Mab PT66-銪隱性物存在下’獲得Hepes 135038 -183- 200922565 50 mM pH 7.5,氟化鉀 500 mM，BSA 0.1% 及 EDTA 133 mM 之最後 溶液。在室溫下2小時培養後，讀取係在2種波長620毫微米 與665毫微米下，於TRACE/HTRF技術之讀取器中進行，且百 分比抑制係根據665/620比例計算。 關於實驗段落之實例中之式（I)產物，藉此試驗A所獲得 之結果，係致使IC50低於5 _。 B)在96-井格式中之HTRF RON試驗 分子對於激酶磷醯化作用RON之酵素活性之抑制功效 (IC50)係藉由HTRF技術測定。激酶之活性係於ATP存在下評 估，其方式是度量受質聚GAT藉由酵素之磷醯化作用。 將最後RON 5 nM於欲被測試之分子存在下（以提供最後 濃度範圍為0.17 nM至10 ^，最後DMSO 3%)，在緩衝劑MOPS 10 mM pH 7, DTT 1 mM, Tween 20 0.01% 中培養。此預培養係在 室溫下，於96半井黑色板中，以35微升之體積進行30分鐘。 反應係於最後MgC12 5 mM存在下，藉由添加15微升由最 後生物素化聚（GAT) 1微克/毫升與最後ATP 10//M所構成受 質之混合物起始，以提供50微升之最後體積。 在室溫下培養30分鐘後，使反應於每井80毫微克抗體鏈 黴胺基酸ITS-XL665 Cis-Bio Int.與每井18毫微克以銪隱性物標 識之抗-磷酸酪胺酸PT66存在下，以30微升之最後Hepes 100 mM pH 7，最後氟化鉀 400 mM，BSA 0.1% 及 EDTA 133 mM 之混 合物停止。 在室溫下培養2小時後，讀取係在2種波長620毫微米與 665毫微米下，於TRACE/HTRF技術之Genios TECAN讀取器中 135038 -184- 200922565 進行，且百分比抑制係根據665/620比例計算。 C) MET之自磷醯化作用之抑制；ELISA技術（pppY1230, 1234, 1235) a) 細胞溶胞產物：將MKN45細胞在20000個細胞/井下，於 200微升培養基RPMI + 10% FCS + 1% L-麩醯胺下，播種在96-井板（細胞塗層BD聚離胺酸）中。留置黏附至培養器，歷經 24小時。 於播種後一天，將細胞在6種濃度下以產物重複處理1小 時。將至少3個對照井以相同量之最後DMSO處理。 產物之稀釋：於純DMSO中在10 mM下之儲備液-範圍為10 mM至30 "M，使用純DMSO之3個步驟-將中間物在培養基 中稀釋至1/50，然後取得10微升，直接添加至細胞（200微升） 中：最後範圍為10000至30 nM。 於培養結束時，小心地移除上層清液，並以200微升PBS 沖洗。然後將100微升溶胞緩衝劑直接地置於井中，在冰上， 並於4°C下培養30分鐘。溶胞缓衝劑：10 mM Tris, HC1 pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA，1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% 甘油， 0.1% SDS, 0.5% 去氧膽酸鹽，20 mM NaF, 2 mM Na3V04, 1 mM PMSF及抗蛋白酶藥液。 將100微升溶胞產物轉移至V-型底聚丙烯板，且接著進行 ELISA，或使板於-80°C下冷凍。 b) ELISA PhosphoMET BioSource 套件 KHO0281 於得自套件之板之各井中，添加70微升得自套件之稀緩 衝液+ 30微升細胞溶胞產物或30微升溶胞缓衝劑，供空白 135038 -185 - 200922565 試驗用。在室溫下培養2小時，溫和地擾拌。 將井以400微升得自套件之洗滌緩衝劑沖洗4次。在室溫 下以100微升抗-磷醯基MET抗體培養1小時。 將井以400微升得自套件之洗滌緩衝劑沖洗4次。在室溫 下以100微升抗-兔子HRP抗體培養3〇分鐘（惟對於僅具有色 原之井除外）。 將井以400微升得自套件之洗滌緩衝劑沖洗4次。添加1〇〇 微升色原’並在室溫下，於黑暗中培養3〇分鐘。 以100微升終止溶液使反應停止。於Wallac vict〇r板讀取器 中，在450 nM下同時讀取0.1秒。 如上文定義之式（I)產物於此項試驗中係顯示細胞活性在 10 nM與10 之間。 D) It由14C-胸腺核替脈衝之細胞增生之度量 將細胞在37°C及5% C02下，於180微升下，播種在Cytostar 96-井板中，歷經4小時：HCT116細胞，在每井2500個細胞之 速率下，於DMEM培養基+ 10%牛胎兒血清+ 1% L_麩醯胺中， 及MKN45細胞’在每井7500個細胞之速率下，於RPMI培養 基+ 10%牛胎兒血清+ 1% L-麵醯胺中。於該培養4小時後， 根據關於ELISA所述之稀釋方法，於1〇微升下，在20倍濃溶 液中添加產物。產物係在10000 nM至〇·3 nM之1〇種濃度下重 複測試於3個步，驟。 於處理72小時後，添加在1〇 ^ci/毫升下之10微升14C-胸腺 核甞’以獲得每井0.1 //Ci。在24小時脈衝及96小時處理後， 14C-胸腺核芬之摻入係在Micr〇-万（Perkin-Elmer)上度量。 135038 -186- 200922565 此試驗之所有階段均在BIOMEK 2000或TECAN工作站上經 自動化。 關於實驗段落實例中之產物所獲得之結果，係示於下文 所提出之藥理學結果之表中，如下述： 關於試驗A，符號+係相應於低於10 /zM，而符號++係相 應於低於100 nM。 關於試驗B、C及D，符號+係相應於低於10 ，而符號 ++係相應於低於500 nM。 藥理學結果之表： 實例編號 試驗A 試驗B 試驗C 試驗D 1 ++ + - - 2 ++ + + + 3 ++ + + + 4 ++ ++ + + 5 ++ ++ + + 6 ++ ++ ++ + 7 ++ + + ++ 8 + - - - 9 ++ - - ++ 10 ++ + + + 11 ++ + - - 12 - - - - 13 ++ + - - 14 + + - - 15 ++ + - + 16 + - - - 17 - ++ ++ + + 18 ++ + + + 135038 -187- 200922565 實例編號 試驗A 試驗B 試驗C 試驗D 19 ++ + + - 20 + - - - 21 ++ + + + 22 ++ - + - 23 + - - - 24 ++ ++ ++ ++ 25 ++ ++ ++ ++ 26 + - + - 27 + - - - 28 ++ + + - 29 ++ ++ ++ + 30 ++ + - - 31 ++ ++ ++ + 32 ++ ++ ++ + 33 ++ ++ + + 34 ++ + + - 35 ++ + + - 36 ++ + + - 37 + ++ ++ + 38 - - - - 39 ++ ++ ++ + 40 十+ + + - 41 ++ + + - 42 ++ + ++ + 43 ++ ++ ++ - 44 ++ + ++ ++ 45 ++ + ++ + 46 ++ + + - 47 ++ + + + 48 ++ ++ ++ - 135038 -188- 200922565 實例編號 試驗A 試驗B 試驗C 試驗D 49 ++ + ++ + 50 ++ + ++ + 51 ++ + ++ + 52 ++ - ++ + 53 ++ ++ ++ ++ 54 ++ + ++ + 55 ++ ++ ++ ++ 56 ++ + ++ ++ 57 ++ + + - 58 ++ + + - 59 ++ + + + 60 ++ + + - 61 ++ ++ ++ ++ 62 + + - - 63 + - + - 64 ++ + + - 65 ++ + + + 66 ++ + +4* + 67 ++ - ++ ++ 68 ++ + ++ + 69 ++ + ++ + 70 ++ + + + 71 ++ - + + 72 ++ - + + 73 ++ + + + 74 ++ + ++ + 75 ++ ++ ++ ++ 76 ++ ++ ++ ++ 77 ++ + + + 78 ++ ++ ++ + 135038 •189- 200922565 實例編號 試驗A 試驗B 試驗C 試驗D 79 ++ ++ ++ + 80 ++ + -h + 81 ++ ++ ++ + 82 ++ + ++ + 83 ++ + ++ + 84 ++ + ++ ++ 85 ++ ++ ++ ++ 86 ++ - ++ + 87 ++ - + + 88 ++ + ++ + 89 ++ + ++ + 90 ++ - - + 91 ++ - + + 92 ++ - ++ + 93 ++ - + + 94 ++ + + + 95 ++ + + + 96 ++ ++ ++ + 97 ++ + + + 98 ++ ++ ++ + 99 ++ ++ ++ ++ 100 ++ ++ ++ ++ 101 ++ ++ ++ ++ 102 ++ + + + 103 ++ + + + 104 ++ ++ ++ + 105 ++ ++ ++ + 106 ++ + + + 107 ++ - ++ + 108 ++ ++ ++ + 135038 -190- 200922565 實例編號 試驗A 試驗B 試驗c 試驗D 109 ++ ++ ++ ++ 110 ++ ++ ++ + 111 ++ + + + 112 ++ ++ ++ ++ 113 ++ + ++ + 114 ++ ++ ++ + 115 ++ ++ ++ ++ 116 ++ ++ ++ ++ 117 ++ + + + 118 ++ ++ ++ + 119 ++ + ++ ++ 120 ++ ++ ++ ++ 121 ++ ++ + + ++ 122 ++ - + + 123 ++ + + + 124 ++ + ++ + 125 ++ + + + 126 ++ + + + 127 ++ + ++ + 128 ++ + ++ + 129 ++ + ++ + 130 ++ += ++ + 131 ++ - ++ ++ 135038 191 -

Claims (1)

  1. (I) 200922565 十、申請專利範圍： 一種式（I)產物：
    Η Ν W 其中 R表示氫原子、鹵原子或烷基， Α表示ΝΗ或S ; R5表示氫原子，或者炫基，視情況被一或多個鹵原子取代； R6表不芳基或雜芳基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同’選自鹵原子、羥基、烷氧基、m3R4基團 與烷基、苯基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視情 況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷 基、烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示： 環烧基或烧基’視情況被烧氧基、經基、苯基、雜 芳基、NR3R4、CONR3R4或雜環烷基取代，其本身視 情況如下文所指示經取代； -院氧基，視情況被羥基、烷氧基、苯基、雜芳基、 NR3R4、CONR3R4或雜環烷基取代，其本身視情況如 下文所指示經取代； -或基團NR1R2 ,其中R1與R2係致使幻與R2之一表示 氫原子或烷基’而R1與R2之另一個表示氫原子、環 烷基或烷基，視情況被一或多個可為相同或不同之 基團取代，選自羥基、烷氧基、笨基烷氧基、環烷 135038 200922565 基烷氧基與雜芳基、雜環烷基、NR3R4、CONR3R4及 苯基，視情況如下文所指示經取代；或者，R1與R2 和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有 一或多個選自0、S、N及NH之其他雜原子，該基團 包含其可含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4，無論何種R3與R4，相同或不同，係致使R3 與R4之一表示氳原子或烷基，而R3與R4之另一個表示氫 原子、環烷基、C02Alk基團或烷基，視情況被一或多個可 為相同或不同之基團取代，選自羥基、烷氧基、NH2、 NHalk、N(alk)2基團與雜芳基、雜環烷基及苯基，視情況被 一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基及烷 氧基；或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形成環狀基 團，視情況含有一或多個選自0、S、N及NH之其他雜原 子，該基團包含其可含有之NH，視情況如下文所指示經 取代； 上文所定義之雜環烷基、雜芳基、芳基及苯基，以及R1 與R2或R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基 團，係視情況被一或多個基團取代，取代基選自iS原子、 羥基、酮基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、自由態或經 酯化羧基，及烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基、 (雜環烷基）烷基、（苯基）烷基、（雜芳基）烷基、-CO-雜環烷 基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環烷基、-S-芳基、-S-雜 芳基、-0-雜環烷基、-0-芳基及-0-雜芳基，以致在此等最 後提及之基團中，雜環烷基、苯基及雜芳基本身係視情況 135038 200922565 被一或多個基團取代’取代基選自鹵原子與羥基、酮基' 含有1至4個碳原子之烷基與烷氧基、NH2、NHalk及ν(^)2丨 應明瞭的是： -R6帶有至少一個鹵原子； -當R6表示雜芳基，且於表示氫時，則則表示之雜芳基為 單環狀 -R7不表示甲氧基 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式（I)產物與礦酸及有機酸類或與礦 鹼及有機驗類之加成鹽。 2. —種式（I)產物：
    Η Ν W ⑴ 其中 R表示氫原子 '鹵原子或烧基， Α表示ΝΗ或S ; R5表示氫原子，或者烷基，視情況被一或多個鹵原子取代； R6表示^基或雜芳基，視情況被一或多個可為相同或不同 之基團取代，選自鹵原子、羥基、烷氧基、NR3R4基團與 烷基、苯基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烧基、 烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氫原子或基團c〇R7，其中R7表示： -環烧基或烷基，視情況被烷氧基、羥基、苯基、雜 135038 a 200922565 ^基、NR3R4或雜環烧基取代，其本身視情況如下文 所指示經取代； -烷氧基，視情況被烷氧基、苯基、雜芳基、NR3R4 或雜環烷基取代，其本身視情況如下文所指示經取 代； -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2之另一個表示環烷基或烷 基，視情況被一或多個可為相同或不同之基團取代， 遠自搜基、烷氧基、笨基烷氧基、環烷基烷氧基與 雜芳基、雜環烷基、NR3R4、CONR3R4及苯基，視情 況如下文所指示經取代；或者，幻與们和彼等所連 接之氮原子形成環狀基團，視情況含有一或多個選 自〇、S、N及NH之其他雜原子’該基團包含其可含 有之NH，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4 ’無論何歡3與財，相同或不同，係致使R3 與斛之一表示氫原子或烷基，而幻與似之另一個表示氫 原子、環烷基、C02Alk基團或烷基，視情況被一或多個可 為相同或不同之基團取代’冑自經基、炫氧基、舰、 NHalk、N_基團與雜芳基、雜環院基及苯基，視情況被 一或多個基團取代，取代基選自Μ子與録、烧基及烧 氧基；或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形成環狀基 團，視情況含有一或多個選自〇、s、Ν及νη之其他雜原 子，該基團包含其可含有之，視情況如下文所指示經 取代； 135038 200922565 上文所定義之雜％烷基、雜芳基、芳基及苯基，以及R1 與R2或R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基 團，係視情況被一或多個基團取代，取代基選自虐原子、 羥基、酮基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、自由態或經 酯化羧基，及烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、雜芳基、 (雜環烷基）烷基、（苯基）烷基、（雜芳基）烷基、_c〇_雜環烷 基、-co-苯基、-co-雜芳基、雜環烷基、_s芳基、各雜 芳基、-0-雜環烧基、-〇—芳基及_〇_雜芳基，以致在此等最 後提及之基團中，雜環絲、苯基及雜芳基本身係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自齒原子與羥基、嗣基、 含有1至4個碳原子之烷基與烷氧基、Nm、ΝΗ^及n(处)2 ; 應明瞭的是： -R6帶有至少一個鹵原子； -當R6表示雜芳基，且R5表示氫時，則恥表示之雜芳基為
    -R7不表示甲氧基 外消旋、對掌異構 及有機酸類或與礦 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式： 及非對映異構，以及該式（I)產物與礦酸 驗及有機鹼類之加成鹽。 3.如前述請求項中任一項之式①產物，其中 R表示氫原子、函原子或烷基， A表示NH或S ; R5表示氯原子’或者烷基，視情況被一或 ^ _ 人夕個鹵原子取代· 6表示芳基或雜芳基，視情況被一或多個可 _ 、 A相同或不同 135038 200922565 之基團取代，選自鹵原子、羥基、烷氧基、NR3R4基團與 烷基、苯基及苯基烷基，此等最後三個基團本身係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基、 烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示： -ί哀炫基或炫^基5視情況被院氧基、輕基、苯基、雜 芳基、NR3R4或雜環烷基取代，其本身視情況如下文 所指示經取代； - 烷氧基，視情況被苯基、雜芳基、NR3R4或雜環烷基 取代，其本身視情況如下文所指示經取代； - 或基團NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2之另一個表示環烷基或烷 基，視情況被一或多個可為相同或不同之基團取代， 選自羥基、烷氧基、苯基烷氧基、環烷基烷氧基與 雜芳基、雜環烷基、NR3R4、CONR3R4及苯基，視情 況如下文所指示經取代；或者，R1與R2和彼等所連 接之氮原子形成環狀基團，視情況含有一或多個選 自0、S、N及NH之其他雜原子，該基團包含其可含 有之NH，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4，無論何種R3與R4，相同或不同，係致使R3 與R4之一表示氫原子或烷基，而R3與R4之另一個表示氫 原子、環烷基、C02Alk基團或烷基，視情況被一或多個可 為相同或不同之基團取代，選自羥基、烷氧基、NH2、 NHalk、N(alk)2基團與雜芳基、雜環烷基及苯基，視情況被 135038 200922565 一或多個基團取代，取代基選自齒原子與經基、院基及烧 氧基；或者，R3與R4和彼等所連接之氮原子形成環狀基 團’視情況含有—或多個選自〇、s、nanh之其他雜原 子，該基團包含其可含有之NH，視情況如下文所指示經 取代； 上文所定義之雜環烷基、雜芳基、芳基及苯基，以及幻 與R2或R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基 團，係視情況被一或多個基團取代，取代基選自_原子、 良基、酮基、烧氧基、NH2、廳&、N_2、自由態或經 酯化羧基，及烷基、環烷基、雜環烷基、$基、雜芳基、 (雜％烷基）烧基、（笨基）烧基、（雜芳基戚基、_c〇_雜環烷 基、-CO-苯基、-Ca雜芳基、各雜環烧基、各芳基、各雜 芳基、-0-雜環烷基、_〇_芳基及_α雜芳基，以致在此等最 後提及之基團中，雜環烷基、苯基及雜芳基本身係視情況 被-或多個基團取代’取代基選自鹵原子與羥基、酮基、 3有1至4個碳原子之烷基與烷氧基、NH2、NHalk及N(aik)2; 應明瞭的是： -R6帶有至少一個鹵原子； -當R6表示雜芳基，且尺5表示氫時，則财表示之雜芳基為 單環狀 • R7不表示甲氧基 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 135038 200922565 4.如前述請求項甲任一項之式①產物，其中： R表示氫原子、鹵原子或烷基； A表示NH或S ; R5表示氫原子，或者烧基，視情況被一或多個由原子取代； R6表示苯基或雜芳基，視情況被一或多個可為相同或不同 .之基團取代’選自齒原子、經基、烧氧基、服测基團與 烧基、苯基及苯基烧基，此等最後三個基團本身係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基、 烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2基團； W表示氫原子或基團c〇R7，其中R7表示： -環烷基或烷基，視情況被苯基、雜芳基、NR3R4或雜環 烷基取代，其本身視情況如下文所指示經取代； -烷氧基’視情況被NR3R4取代；
    -或基團NR1R2，其中R1與R2係致使幻與把之一表示氫 原子或烷基，而幻與幻之另一個表示環烷基或烷基，視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取代，選自羥基、 烷氧基、苯基烷氧基、環烷基烷氧基、雜芳基、雜環烷基、 NR3R4、CONR3R4及苯基，視情況如下文所指示經取代； 或者’ R1M2和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視 情況含有一或多個選自0與NH之其他雜原子，該基團包含 其可含有之NH，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4 ’無論何種幻與財，相同或不同，係致使幻 與R4之一表示氫原子或烷基，而把與斛之另一個表示氫 原子、《基、⑽尬基團或烧基，視情況被—或多個可 135038 200922565 為相同或不同之基團取代，選自羥基、烷氧基、NH2、 NHalk、N(alk)2及苯基，其本身視情況被一或多個基團取 代，取代基選自鹵原子與羥基、烷基及烷氧基；或者，R3 與R4和彼等所連接之氮原子形成環狀基團，視情況含有一 或多個選自Ο與NH之其他雜原子，該基團包含其可含有之 NH，視情況如下文所指示經取代； 上文所定義之雜環烷基、雜芳基及苯基，以及則與幻或 R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視 情況被一或多個基團取代，取代基選自齒原子、羥基、酮 基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、自由態或經酯化羧基， 及烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、苯基烷基及雜芳基， 此等最後提及之雜環烷基、苯基、苯基烷基及雜芳基本身 係視情況被一或多個基團取代，取代基選自齒原子與羥 基、酮基、含有1至4個碳原子之烷基與烷氧基、NH2、NHajk 及 N(alk)2 ; ( 料（1)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 5.如其他請求項中任一項之式①產物，其中·· R表示氫原子、鹵原子或炫基； A表示NH或S ; R5表示氫原子或烧基’視情況被—或多個氟原子取代； 财表示苯基或心基，視情況被—或多個可為相同或不同 之基團取代，選自齒原子與羥基 腐;氧基、NH2、NHalk、 13503S 200922565 N(alk)2、烷基或苯基，視情況被一或多個基團取代，取代 基選自鹵原子與羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk及N(alk)2 基圑； W表示氫原子或基團COR7，其中R7表示環烷基或基團 NR1R2，其中R1與R2係致使R1與R2之一表示氫原子或烷 基，而R1與R2之另一個表示烷基，視情況被一或多個可 為相同或不同之基團取代，選自羥基、烷氧基、苯基烷氧 基、環烷基烷氧基、雜芳基、雜環烷基、NR3R4、CONR3R4 及苯基，視情況如下文所指示經取代；或者，R1與R2和 彼等所連接之氮原子形成基團，選自四氫吡咯基、四氳吡 α坐基、二氳被α坐基、六氫ρ比咬基、一氮七圜稀基、嗎福淋 基或六氫吡畊基，視情況如下文所指示經取代； 其中NR3R4，無論何種R3與R4，相同或不同，係致使R3 與R4之一表示氫原子或烷基，而R3與R4之另一個表示氫 原子、C02Alk基團或烷基，視情況被一或多個可為相同或 不同之基團取代，選自羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2 及苯基，視情況如下文所指示經取代；或者，R3與R4和 彼等所連接之氮原子形成基團，選自四氫吡咯基、四氫吡 α坐基、二氫p比β坐基、六氳p比咬基、一氮七圜稀基、嗎福淋 基或六氫吡畊基，視情況如下文所指示經取代； 上文所定義之所有雜環烷基、雜芳基及苯基，以及R1與R2 或R3與R4可和彼等所連接之氮原子形成之環狀基團，係視 情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子、羥基、酮 基、烷氧基、ΝΗ2、NHalk、N(alk)2、自由態或經酯化羧基、 135038 -10- 200922565 烧基、苯基及苯基烧基， 個基團取代，取代基選自 NH2、NHalk 及 N(alk)2 基團 其中苯基本身係視情況被一或多 鹵原子與輕 基、烷基、烷氧基、 外消旋、對掌異構 及有機酸類或與礦 該式①產物係呈所有可能之異構形式： 及非對映異構，以及該式（I)產物與礦酸 驗及有機驗類之加成鹽，· 取代基Ra、x及W係選自其他請求項中任—項關於此等基 團所定義之所有意義，該式（1)產物係呈所有可能之異構形 式.外4旋、對掌異構及非對映異構，以及該式①產物盘 礦酸及有機酸類或與礦鹼及有機㈣之加成鹽。 6.如其他請求項中任一項之式①產物，其中： R表示氫原子、氟原子或甲基； A表示NH或S ; R5表示氫原子或甲基，視情況被】至3個氟原子取代； R6表示苯基或吡啶基，視情況被1至3個取代基取代，其 {..可為相同或不同，選自齒原子與烧基，其本身視情況被1 或多個鹵原子取代； w表示氩原子或基團COR7，其中R7表示： -環烧基或烷基，視情況被NR3R4取代； -烧氧基，視情況被烷氧基或NR3R4取代； -或基團NR1R2 ’其中則與R2係致使R1與R2之一表示 氫原子或烷基，而R1與R2之另一個表示烷基，視情 況被基團取代’取代基選自羥基；烷氧基；苯基烷 氧基’視情況在苯基上經取代；環烧基烧氧基； 135038 • 11 - 200922565 CONR3R4，·及吡咯基、吡啶基、嗎福啉基、六氫吡畊 基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或一氮七圜烷基，此 等基團本身係視情況在碳或氮原子上被一或多個基 團取代，取代基選自基團酮基=〇、自由態或經醋化 羧基、烷基或苯基烷基，其中.苯基視情況經取代； -其中NR3R4,無論何種R3與R4,相同或不同，係致 使R3與R4之一表示氫原子或烷基，而幻與斛之另一 個表示氫原子、C02Alk基團或烷基，視情況被苯基 取代，其本身視情況經取代；或者，R3與R4和彼等 所連接之氮原子形成基團，選自四氫吡咯基、四氫 吡唑基、二氫吡唑基、六氫吡啶基、一氮七圜烯基、 嗎福啉基或六氫吡畊基，此等基團本身係視情況在 石反或氮原子上被一或多個基團取代，取代基選自基 團酮基=0、自由態或經酯化羧基、烷基或苯基烷基， 其中苯基視情況經取代； 上文所定義之苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基 選自鹵原子與羥基、烷氧基、烷基；NH2、NHaik、N(aik)2 及自由態或經醋化缓基； 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 如其他請求項中任一項之式①.產物，其中： R表示氫原子，或者氟原子； A表示NH或S ; 135038 -12- 200922565 R5表示氫原子或甲基’視情況被1至3個氟原子取代； R6表示笨基或？比咬基，視情況被1至3個取代基取代，其 可為相同或不同，選自齒原子與烷基，其本身視情況被一 或多個鹵原子取代； W表示氫原子或基團C0R7，其中R7表示環烷基或基團 NR1R2，其中幻與幻係致使幻與以之一表示氫原子或烷 基，而R1與R2之另一個表示烧基，視情況被峨洛基”比 ( 咬基、嗎福啉基 '六氫吡畊基、四氫吡咯基、六氫吡啶基 或-氮七圜烷基取代，此等基團本身係視情況在碳或氮原 子上被-或多個基團取代，取代基選自基團㈣=〇、自 由態或經酿化羧基、烷基或苯基烷基’其中苯基視情況被 -或多個基團取代，取代基選自由原子與羥基、烷基、烷 氧基、贿2、NHalk及N(alk)2基團； 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌異構 及非對映異構，以及該式①產物與礦酸及有機酸類或與礦 、 驗及有機驗類之加成鹽。 8.如其他請求項中任一項之 R6^°\^5_a η )產物，其係相應於式（la): N 'N w (la) 其中R’A，R6及W均具有上文所示之任—種定義， ==Γ所有可能之異構形式:外消旋、對掌異構 r及右^ 及該式α)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機驗類之加成鹽。 ’、 9.如其他請求項中任一項 观再係相應於式（lb): 】35038 -13- 200922565
    其中R ' A及w均星右力：# >主 4 ，、有在其他请未項中任一項所示之定 且XI、X2及X3 ’其可為相同 一 ^u忒不同，係致使一個表 不齒原子，而另外兩個 相同或不同，係選自氫原子及如 月求項中任—項所定㈣之選用取代基， =①產物係呈所有可能之異構形式：外消旋、對掌显構 ==映異構’以及該式（1)產物與礦酸及有機酸類或與礦 驗及有機鹼類之加成鹽。 ” 10·如其他請求項中任—項之式①產物，其係相應於下式： -1-{6-[1-(2,6_二氯苯基）乙氧基]_1Η苯并㈣ 福啉-4-基乙基）脒 (馬 1-{6-[Η2,6·二氯_3_氟苯基）乙氧基]ΐΗ苯并咪唾^ 基卜3-(2-嗎福啉_4_基乙基)脲三氟醋酸鹽 -1-{6-[1-(2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧基]_5氟基_ih•苯并咪唑 -2-基卜3-(2-嗎福琳_4_基乙基)脲 -1-{6-[1-(2’6-二氯苯基）乙氧基]_13_苯并噻唑_2基}各口嗎 福啉斗基乙基）脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基Η，3·苯并噻唑j 基}-3-(2-嗎福啉_4_基乙基)脲 l-{6-[(lR*)-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_13苯并喳唑么 年}_3_(2-嗎福啉_4_基乙基)腸 1-{6-[1-(2,6-二氯苯基）乙氧基]_5_氟基_丨，3苯并嘧唑 135038 -14- 200922565 基）-3-(2-嗎福琳-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2’6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基义^笨并噻唑 -2-基}-3-(2-嗎福p林-4-基乙基）脲 -l-{6-[(lR*H2,6-二氣各氟苯基）乙氧基]_5_敗基必苯并遠 唑-2-基}-3-(2-嗎福淋_4-基乙基）月尿 -1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基H，3苯并噻唑基卜 (3-嗎福啉-4-基丙基）膽 -1-{6-[1-(2’6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_1，3_苯并噻唑_2_基卜3_ 〇(二甲胺基）丙基]脲 -1-{6-[1-(2,6-二氯各氟苯基）乙氧基H，3_苯并嘧唑么 基}-3-(3-六氫吡啶+基丙基）脲 1 {3 [4 (2-氯基-6-氟基爷基）六氫p比_小基]丙基}各 {6 [1-(2,6-一氯-3-氟苯基）乙氧基]_丨，3苯并嘧唑_2基）脲 1 (3-氮七圜烷-1-基丙基）-3-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙 氧基]-1,3-苯并噻唑_2_基}脲 -1-{6-[1-(2,6-二氣各氟苯基）乙氧基]_ι，3-苯并嘧唑_2_ 基}-3-(2-六氫吡啶_丨_基乙基)腺 • 1-{6-[1-(2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧基苯并噻唑_2_ 基}-3-(2-四氫吡咯_丨_基乙基）月尿 -l-[2-(i-爷基六氫吡啶_4基）乙基]3_{6_[1(2,6_二氯_3氟苯 基）乙氧基]-1，3-苯并噻唑_2-基}脲 -1-{6-[1-(2,6-二氣各氟苯基）乙氧基]_13_苯并嘧唑_2_ 基}-3-[2-(1-甲基四氫吡咯_2基）乙基脈 -M6-[l-(2,6-二氯·3_氟苯基）乙氧基]_u·笨并嘧唑-2_ 135038 -15- 200922565 基}-3-[2-(4-曱基六氫吡畊+基）乙基]腺 _ 1-{6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基H，3_苯并嘍唑丨 基}-3-[2-(2,6-一曱基六氫？比π定小基）乙基]脲 -1-{6-[1-(2’3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]_13苯并嘧唑·2基卜 (2-嗎福淋-4-基乙基）月尿 -H6-[(lR*)-l-(2,6-二氯各氟笨基）乙氧基]_5-氟基_u苯并 嘧唑-2-基}-3-[2-(4-甲基六氫吡畊小基）乙基]脉 -1-{6-[(11^-1-(2,6-二氯冬氟苯基）乙氧基]_5_氟基·u_苯并 ρ塞0坐-2-基}-3-[2-(四氫p比哈_ι_基）乙基]月尿 -1-{6-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]_5_氟基4,3苯并嘧唑 -2-基}-3-(2-羥乙基）脲 -l-{6-[(lR*H-(2,6-二氣-3_氟苯基）乙氧基]_5_氟基_u苯并 嘧唑-2-基}-3-(2-羥乙基)脲 -1-{6-[1-(2,6-二氣-3-1苯基）乙氧基]_5_氟基_u笨并嘧唑 -2-基}-3-[2-(4-乙基六氫吡畊小基）乙基]月尿 -l-{6-[(lR*)-l-(2,6-二氯各氟苯基）乙氧基]_5_氟基_u，苯并 <€ »坐-2-基}-3-[2-(4-乙基六氫吡畊基）乙基娜 _ l-{6-[(lR*)-l-(2’3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]_13_苯并 p塞唑 基}-3-[2-(4-曱基六氫吡畊-μ基）乙基]躁 -1-{6-[1-(2,3-二氯-6-氟苯基）乙氧基]_5_氟基 '七苯并嘍唑 -2-基}-3-[2-(嗎福啉-4-基）乙基]脲 -l-{6-[(lR*)-l-(2,3-二氯各氟笨基）乙氧基]_5_氟基-u苯并 11塞。坐-2-基}-3-[2-(嗎福ρ林-4-基）乙基]脲 -1-{6-[1-(2,3-二氣-6-氟苯基）乙氧基]_5_氟基巧义苯并嘧唑 135038 -16- 200922565 -2-基卜3_[2-(4_甲基六氫㈣小基）乙基爾 1 {6 [(1R ) 1 (2,3-—氯_6氟苯基）乙氧基]_5氟基_13苯并 .坐絲}-3-[2-(4-甲基六氫^井小基）乙基爾 {6 [(1R ) 1 (2’3、氯~6~氟苯基）乙氧基]-5-氟基-1，3-苯并 ❹絲帅-(四氫哺口各巧-基）乙基]月尿 +: Λ式(1)產物與藥學上可接受之礦酸及有機酸類或與 藥學上可接受之礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 、 11. 一種製備如其他請求 天項中任一項之式⑴產物之方法。 種-衣備如其他凊求項中任一項之式①產物之方法，其中 Α表示ΝΗ。 13·—種製備如並他言奎书了5山， 求員中任一項之式（I)產物之方法，其中 A表示S。 種市用產物’其係為如請求項1至1G中任-項之式（I)產 —乂及及式（I)產物與藥學上可接受之礦酸及有機酸類或 與樂學上可接受之礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 、15‘ —種藥用產物，其料如請求項1G之式ω產物，以及該式 (I)產物盘藥粵μ 1 / 一 、，、予上了接又之礦酸及有機酸類或與藥學上可 接受之礦鹼及有機鹼類之加成鹽。 .工種邊樂組合4勿，其含有至少一種如請求項1至10中任一 j之j (I)產物’或該產物之藥學上可接受鹽，或該產物之 Η〕體藥物，作為活性成份，及藥學上可接受之載體。 .風種^請求項i至i 〇中任—項之式①產物或此等產物之藥 :上可接文鹽於藥用產物製備上之用途，該藥用產物係欲 仏抑制蛋白質激酶MET及其突變形式之活性。 135038 •17- 200922565 2〇.種如:求項1至10中任一項之式（i)產物於藥用產物製備 用返4藥用產物係欲供治療或預防選自下列組群之 疾病血管增生之病症、纖維變性病症、"腎小球環間膜” 細，增生之病症、代謝病症、過敏反應 '氣喘、叙栓形成、 神經系統之疾病、視網膜病、牛皮癬、風濕性關節炎、糖 尿病、肌肉退化及癌症。 21.-種如請求項⑴时任一項之式①產物於藥用產物製備 上之用途’該藥用產物係欲供治療癌症。 月长員21之用途，其係欲供治療固態或液態腫瘤。 23·如請求項21或m其係欲供治療對細胞毒劑具抗藥 性之癌症。 女叫求項21至23中一或多項之用途，其係欲供治療原發性 腫瘤及/或轉移’特別是在胃、肝、腎、卵巢、結腸、前 列腺及肺臟（NSCLC與SCLC)癌症，神經膠質母細胞瘤，曱 狀腺膀胱、乳房之癌症中，在黑色素瘤中，在造血淋巴 樣或髓樣腫瘤中，在肉瘤中，在腦部、喉及淋巴系統之癌 症，骨癌及胰癌中。 % —種如請求項】至1〇之式①產物於藥用產物製備上之用 途’該藥用產物係欲供癌症化學療法用。 26· —種如請求項i至1〇之式①產物於藥用產物製備上之用 途’該藥用產物係欲供單獨或合併之癌症化學療法用。 135038 -18- 200922565 27. 如請求項1至10中任一項之式（I)產物， 劑。 28. 如請求項1至10中任一項之式（I)產物 制劑。 其係作為激酶抑制 ，其係作為MET之抑 135038 -19- 200922565 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    135038
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