LT4726B - 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą - Google Patents
5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą Download PDFInfo
- Publication number
- LT4726B LT4726B LT98-200A LT98200A LT4726B LT 4726 B LT4726 B LT 4726B LT 98200 A LT98200 A LT 98200A LT 4726 B LT4726 B LT 4726B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- vbš
- singlet
- doublet
- multiplet
- compounds
- Prior art date
Links
Description
Junginiai pasižymi antihelmintiniu aktyvumu, ir gali būti panaudoti medicinoje ir veterinarijoje parazitinėms ligoms gydyti.
Yra žinomi panašios struktūros benzimidazol-2-ilkarbamatai, pasižymintys antihelmintiniu aktyvumu, pavyzdžiui, benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (II) (BMK, medaminas, karbendazinas) /CbepeųKOBCKan H.H. n xtp. HobuIi coBeTCKMii aHTrejibMHHTHK Meaa.vtHH: pesy.TbTaTbi KJiHHmiecKHX HcnbrraHHft npn KiiineuHbix He.\taToao3ax- Meų. napa3HTon., 1986, No 5, C. 7 - 10/.
O .□L (II) bei l-fenoksiacetil-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (benacilas)
Minėtų junginiu pagrindinis trūkumas yra per aukštos jų terapinės dozės kai kurių rūšių gyvuliams / TSRS autor. liud. Nr.660683 (1973)/.
Artimiausias siūlomiems paraiškoje junginiams pagal stuktūrą yra antihelmintikas mebendazolas (mebenvetas) - 5-benzoil-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris, kurio struktūrinė formulė (IV) pateikiama žemiau:
H H
Junginys (IV), pasirinktas prototipu, pasižymi nemažu toksiškumu ir žemu aktyvumu prieš kai kurių rūšių apvaliąsias parazitines kirmėles, nematodas- Ascciridia gaili bei Ascaris suum. / H B HeMiųtOB ''AHTrejiBMHHTHKH b BeTepHHapnH” M., Konoc”, 1982, c.289-296. ‘7
Mūsų išradimo tikslas yra surasti naujas medžiagas, pasižyminčias padidintu antihelmintiniu aktyvumu ir žemu toksiškumu, o taip pat išplėsti antihelmintinių priemonių arsenalą, nes seniems preparatams parazitai įgyja rezistentiškumą ir pastarųjų terapinis poveikis susilpnėja./ Biochemistry of benzimidazole resistance./Lacey E, Gili JH. //Actą Trop 1994 Mar Vol.56,Nr.2-3,P.245-62 ./
Siame išradime pateikiamos naujos cheminės struktūros medžiagos - 5-pakeisti benziloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščiu metilo esteriai, kurių bendra formulė (I):
CH (I) kurioje a) kai R=Y= H,
1) X,= 2-F;X2=X3-H;
2) X,=X3 = -H; X2 = 3-F;
3) X,=X2= -H;X3 = 4-F;
4) X,= 2-C1; X2=X3 - H;
5) X,=X3=-H ; X2= 3-C1;
6) Χ[=χ2= -H; X3= 4-C1;
7) X,= 2-Br; X2=X3 - H;
S)X,=X3= -H ; X2= 3-Br;
9) X,=X2= -H;X3= 4-Br;
10) 1) X,= 2-I;X2=X3-H;
11) Xi=X3= -H ; X2= 3-1;
12) Xį =X2=-H ; X3= 4-1;
13) X,= 2-C1; X2 = H, X3=4-C1;
14) Xi=H, X2=3-C1; X3= 4-C1;
15) )X,= 2-CH3; X2=X3 - H;
16) X,=X3 = -H ; X2= 3-CH3;
17) X)=X2= -H;X3=4-CH3;
18) Xi = H, X2=3-CH3; X3=5-CH3;
19) Xi=2-CH3, X2=4-CH3; X3=6-CH3;
b) kai R=CfiH?- ir Y=H,
20) X,=X2=X3=H;
c) kaiR=CH3irY=H,
21) Xi=X2=X3=H;
d) kai R=H ir Y=CH3,
22) X,= X2=X3=H;
e) kaiR=HirY=H,
23) X,=H, X2=3-OCH3, X3=4-OCH3;
24) X-=H, X2=3-OCH2O-4;
25) X,=H, X2=3-OCH2CH2O-4;
26) X,=H, X2=3-OCH2CH2CH2O-4;
27) X,=H, X2=3-OCH(CH3)CH2-4;
Išradime siūlomi junginiai keletą kartų mažiau toksiški už prototipą mebendazolą (IV). Jie nesukelia neigiamų reiškinių >4000 mg/kg dozėse, o tai keturis kartus viršija mebendazolo letalinę dozę LD 50 (1280 mg/kg). Nauji junginiai turi antihelmintinio veikimo spektrą. Jie pasižymi aukštu aktyvumu prieš Nyppostrongylus braziliensis helmintus, avių strongiliatozę. Preparatai parodė aukštą intens-efektyvumą vištų askaridiozės atveju, naudojant 100 mg/kg dozę,tuo tarpu, kai žinomas prototipas - mebendazolas aukštu aktyvumu pasižymi tik 10 kartų didesniai dozei (1000 mg/kg). Šių medžiagų sintezę vykdo kondensuojant atitinkamus pakeistus 1,2-fenilendiaminus su N-monometoksikarbonil- arba N,N’-di(metoksikarbonil)-S-metilizotiokarbamidu, arba su N-monometoksikarbonilcianamidu organinio tirpiklio terpėje.
I. SINTEZĖ
Pavyzdys. S-D’-fluorobenziloksil-lH-benzimidazol-ž-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-67).
2,3 g (0,01 M) 4-(3’-fluorobenziloksi)-l,2-fenilendiamino, 2,27 g (0,011 M) N,N- dimetoksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido, 0,03 g (0,00016 M) parametilbenzeno sulfoninės rūgšties ir 50 ml 2-propanolio mišinį virina 4 vai., atšaldo iki 15 - 20° C, filtruoja susidariusias smulkiakristalines nuosėdas, praplauna 2-propanoliu, vandeniu ir džiovina. Gauna 2,86 g miltelių su lyd. temp. 237 - 238° C (sk.). Išeiga 84,5 % nuo teorinės.
Pavyzdys. 5-(2,-chlorobenziloksi)-lH-benzimidazoI-2-iIkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-39).
4,95 g (0,02 M) 4-(2’- chlorobenziloksi)-l,2-fenilendiamino, 3,11 g (0,021 M) N-monometoksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido, 1,5 g (0,025 M) acto rūgšties bei 100 ml etanolio virina 6 vai. ir palieka stovėti kambario temperatūroje 20 val.Iškritusias kristalines nuosėdas filtruoja, perplauna ant filtro šiltu etanoliu (30-40° C), vandeniu ir džiovina. Gauna 4,1 g smulkiakristalinių miltelių su lyd temp. 242-243° C (sk.). Išeiga - 61,8 %.
Pavyzdys. 5-(3’,5’-dimetiIbenziloksi)-lH-benzimidazol-2-ilkarbamino rūgšties metilo esteris (VBŠ-126).
Sumaišo 10 g (0,lM) techninio kalcio cianamido (— 77 % ), 2,2 g kalcio oksido (0.04 M) ir 85 ml vandens. 35-40° C temperatūroje pridedama lašais 6 ml (0,078 M) chloroskruzdžių rūgšties metilo esterio. Pamaišius 1 valandą 40 °C temperatūroje, mišinys atšaldomas iki 5 -10 °C, atsargiai neutralizuojamas druskos rūgštimi iki pH - 5 ir filtruoja. Gautą vandenini N-metoksikarbonilkarbamino rūgšties nitrilo (V) tirpalą sumaišo su 15,7 g (0,065 M) 4-(3’,5’-dimetilbenziloksi)-l,2fenilendiamino tirpalu lOOml
2-propanolio, ir prideda 10 ml acto rūgšties. Mišinį virina 8 valandas. Iškritusias šviesiai pilkas nuosėdas praplauna 2-propanoliu, vandeniu ir džiovina iki pastovaus svorio 60 °C temperatūroje. Gauna baltos spalvos kristalinį produktą, kurio l.t. 224 225 °C ( su skilimu). Išeiga - 18, 3 g ( 86 %).
Sintezių duomenys, fizikines-cheminės savybės, IR ir PMR spektrų charakteristikos, bei elementinės analizės duomenys siūlomiems junginiams pateikti 1, 2,3 ir 4 lentelėse.
Lentelė. Preparatų fizikinių charakteristikų ir išeigų duomenys
Eil. Nr. | X. | X: | X-, | R | Y | Preparat o šifras | Preparato bruto formulė | Gavi mo sche ma | Išeiga (%) | L.t.', c |
1 | 2-F | H | H | H | H | VBŠ-57 | C1SH14N;,O;F | 1 | 82,3 | 223-224 |
2 | H | 3-F | H | H | H | VBŠ-67 | C16H14N;0;F | 1 | 84,5 | 237-238 |
3 | H | H | 4-F | H | H | VBŠ-14 | C16Hl4N;,O;F | 1 | 86 | 238-239 |
4 | 2-C1 | H | H | H | H | VBŠ-39 | C16Hl4N-,O-,Cl | 2 | 61,8 | 242-243 |
5 | H | 3-C1 | H | H | H | VBŠ-13 | C16H14N;,O;,C1 | 1 | 67,8 | 215-217 |
6 | H | H | 4-CI | H | H | VBŠ-61 | C16H14N;O;C1 | 2 | 68,7 | 228-230 |
7 | 2-Br | H | H | H | H | VBŠ-102 | CloH14N.;O;,Br | 1 | 85,4 | 240-241 |
8 | H | 3-Br | H | H | H | VBŠ-70 | CInH14N;O.;Br | 1 | 80,6 | 217-219 |
9 | H | H | 4-Br | H | H | VBŠ-69 | Ci6H14N;O;Br | 1 | 79,2 | 231-233 |
10 | 2-1 | H | H | H | H | VBŠ-123 | C16Hl4N;O;l | Ω | 59,8 | 230-231 |
11 | H | 3-1 | H | H | H | VBŠ-124 | C,6H14N;O;I | 2 | 63 | 233-234 |
12 | H | H | 4-1 | H | H | VBŠ-125 | C16H14N;O;I | Ί | 65,4 | 235-237 |
13 | 2-C1 | H | 4-CI | H | H | VBŠ-62 | C16H14N;0;Cb | 2 | 68,7 | 238-240 |
14 | H | 3-C1 | 4-CI | H | H | VBŠ-107 | C16H14N;O;C12 | Ί | 70,1 | 241-242 |
15 | 2-CH; | H | H | H | H | VBŠ-101 | C[7Hl7N;0; | 3 | 83,1 | 207-209 |
16 | H | 3-CH- | H | H | H | VBŠ-58 | CrHl7N-,O; | 3 | 80,9 | 198-200 |
17 | H | H | 4-CH; | H | H | VBŠ-82 | C17Hi7N;O; | -> | 66,7 | 213-215 |
1S | H | 3-CH; | 5-CH, | H | H | VBŠ-126 | C1SH19N;O; | 1 | 82,5 | 224-225 |
19 | 2-CH; | 4-CH; | 6-CH-, | H | H | VBŠ-127 | C19H2|Nj0; | Ί | 67,9 | 238-240 |
20 | H | H | H | CčH; | H | VBŠ-163 | C-H19N;O; | 1 | 80,2 | 275-277 |
21 | H | H | H | CH; | H | VBŠ-164 | C|7H17N;O; | 77 | 241-243 | |
22 | H | H | H | H | CH; | VBŠ-166 | C17H17N;O; | 1 | 83,3 | 273-275 |
23 | H | OCH; | OCH, | H | H | VBŠ-322 | C]fįH[9N;O; | 2 | 71,5 | 210-211 |
24 | H | -OCH2O- | H | H | VBŠ-310 | CkHh-N-.Oj | T | 80,7 | 246-248 | |
25 | H | -OCH: CHO- | H | H | VBŠ-165 | C,sH17N;Oj | 0 | 69,4 | 203-207 | |
26 | H | -O(ČH2)-,'O- | H | H | VBŠ-312 | C[9Hi9N;Oj | 2 | 88,6 | 213-216 | |
27 | H | -CTL-CHO- 1 CH;, | H | H | VBŠ-244 | C17H17x\;O; | 2 | 84,2 | 215-218 |
Visos medžiagos lydosi skildamos
Lentelė. Elementinės analizės duomenys
Eil. Nr. | Preparato šifras | Preparato bruto formulė | Rasta /Apskaičiuota,% | |||
C | H | N | Hal | |||
1 X | VBŠ-57 | c16hufna | 60,77/60,95 | 4,51/4,48 | 13,42/13,33 | F 6,08/ F 6.02 |
VBŠ-67 | Clf)H14FN-,O3 | 60,91/60,95 | 4,5S/4,48 | 13,60/13,33 | F 6,11/ F 6,02 | |
J | VBŠ-14 | C16H14FN5O5 | 61,13/60,95 | 4,45/4,48 | 13,51/13,33 | F 5,96/ F 6,02 |
4 | VBŠ-39 | CinHuCINjO.; | 57,90/57,93 | 4,41/4,25 | 12,85/12,67 | Cl 10,39/ Cl 10,68 |
5 | VBŠ-13 | C16H14CIN-,O.-, | 58,22/57,93 | 4,20/4,25 | 12,81/12,67 | Cl 10,39/ Cl 10,68 |
6 | VBŠ-61 | C|fįH|4BrN;O.·, | 57,99/57,93 | 4,18/4,25 | 12,60/12,67 | Cl 10,50/ Cl 10, 68 i |
7 | VBŠ-102 | C16H14BrN-,O;, | 50,89/51,08 | 3,84/3,75 | 11,28/11,17 | Br 21,45/ Br 21,24 |
8 | VBŠ-70 | C,6H14BrN;O.; | 50,94/51,08 | 3,70/3,75 | 11,22/11,17 | Br 21,50/ Br 21,24 |
9 | VBŠ-69 | CioHiųBrN^O;, | 51,35/51,08 | 3,81/3,75 | 11,04/11,17 | Br 20,90/ Br 21,24 |
10 | VBŠ-123 | C1oH14IN.;O;, | 45,16/45,41 | 3,59/3,33 | 9,91/9,93 | I 29,86/ I 29,98 |
11 | VBŠ-124 | c16h14in?o3 | 45,21/45,41 | 3,67/3,33 | 9,74/9,93 | 1 29,86/ 1 1 29,98 Į |
12 | VBŠ-125 | c16h14in;o5 | 45,38/45,41 | 3,62/3,33 | 9,90/9,93 | 130,12/ j 1 29,98 j |
13 | VBŠ-62 | ε,όΗ,.,α,Ν,ο, | 52,40/52,48 | 3,64/3,58 | 11,39/11,47 | Cl 19,10/ Cl 19,36 |
14 | VBŠ-107 | ε,6Η15α2Ν.-,ο5 | 52,53/52,48 | 3,61/3,58 | 11,52/11,47 | CI 19,40/ Cl 19,36 i |
15 | VBŠ-101 | CrH|7CI2NA | 65,57/65,58 | 5,53/5,50 | 13,54/13,50 | - |
16 | VBŠ-58 | Ci7H17N.;O; | 65,60/65,58 | 5,48/5,50 | 13,60/13,50 | - |
17 | VBŠ-82 | Ci7H17NO, | 65,42/65,58 | 5,61/5,50 | 13,59/13,50 | 1 |
18 | VBŠ-126 | C1SHI9N5O3 | 66,60/66,60 | 5,79/5,88 | 12,68/12,91 | - |
19 | VBŠ-127 | CiqH:iN.;O.·, | 67,11/67,24 | 6,32/6,24 | 12,30/12,38 | - |
20 | VBŠ-163 | (ΜΗ^Ν,Ο; | 70,93/70,76 | 5,28/5,13 | 11,43/11,25 | 1 |
21 | VBŠ-164 | C,-H17N5O.-, | 65,66/65,58 | 5,47/5,50 | 13,59/13,50 | 1 |
-n | VBŠ-166 | CrH17N3O7. | 65,60/65,58 | 5,61/5,50 | 13,42/13,50 | i |
23 | VBŠ-322 | CisH^NtO, | 60,27/60,50 | 5,40/5,36 | 12,01/11,76 | ! |
24 | VBŠ-310 | Cį7H^N3Os | 59,98/59,85 | 4,32/4,43 | 12,25/12,31 | - |
25 | VBŠ-165 | C1SH17N,O5 | 60,73/60,84 | 4,86/4,82 | 11,70/11,82 | - |
26 | VBŠ-312 | c19HlqN;05 | 62,11/61,78 | 5,09/5,18 | 11,20/11,38 | - |
27 | VBŠ-244 | C[mH[uN7O4 | 64,83/64,58 | 5,31/5,42 | 11,77/11,89 | į |
Lentelė. PMR spektrų duomenys
Preparato struktūros formulė | PMR - spektrų duomenys(sausame DMSO-Dfij.m.d. | ||||
-och3 | -ch2 | Aromatinio benzolo žiedo protonai 4,6,7 padėtyse | Aromatinio žiedo protonai | -ch3 | |
VBŠ-57 | 3,74 | 5,12 | 6,80 dubletas H-6 | 7.13-7,99 | - |
X; =2 -F, X.=X-,=H, Y=R-H | singletas | singletas | JM= 2,35 %= 8,69 7,08 dubletas H-4 Jv, = 2,11 | multipletas | |
VBŠ-67 | |||||
X;=3-F, | 3.74 | 5,11 | 6,83-7,47 | 6,83-7,47 | |
X,=X-,=H, | singletas | singletas | multipletas | multipletas | - |
Y=R-H | |||||
VBŠ-14 | 3,76 | 5.06 | 6,80 dubletas H-6 | 7,10-7.57 | |
X;, = 4-F. X,=X-,=H. Y=R-H | singletas | singletas | J«= 2,35 J6T= 8,69 7,06 dubletas H-4 Us = 2,35 | multipletas | - |
VBŠ-39 | 3,74 | 5.14 | 6.81 dubletas H-6 | 7.26-7.65 | |
X;=2-CI, χ:=χ,=Η, Y=R-H | singletas | singletas | JM= 2,35 J57= 8,69 7,06 dubletas H-4 ^=2,11 | multipletas | |
VBŠ-13 | 3.74 | 5,10 | 6,81 dubletas H-6 | 7.38-7.51 | |
X; = 2-C1. X,=X, = H, Y=R-H | singletas | singletas | JM= 2,35 J6;= 8,45 7,06 dubletas H-4 Jas = 2,35 7,30 dubletas H-7 J76= 8,45 | multipletas | - |
VBŠ-61 | 3.74 | 5,08 | 6,80 dubletas H-6 | 7.09-7.75 | |
X-,=4-Cl, X;—X' = H. | singletas | singletas | Js-= 8,45 7,03 dubletas H-4 | multipletas | |
Y=R-H | |||||
VBŠ-102 | 3.75 | 5,10 | 6,81 dubletas H-6 | 7.41-7.72 | |
X:=2-Br. X.=X,=H. Y=R-H | singletas | singletas | Jm= 2.58 Jf,7= 8,69 7,08 dubletas H-4 Jis = 2,35 I | multipletas | - |
VBŠ-70 | 3,74 | 5,10 | 1 6,81 dubletas H-6 | 7.28-7,66 | |
X;=3 -Br. X,=X-=H. | singletas | singletas | J6?= 8,45 6,93 dubletas H-4 | multipletas | |
Y=R-H | I |
Lentelė (tęsinys)
Preparato struktūros formulė | PMR - spektru duomenys(sausame DMS0-D6),m.d. | ||||
-och3 | -ch2 | Aromatinio benzolo žiedo protonai 4,6,7 padėtyse | Aromatinio žiedo protonai | -CHg | |
VBŠ-69 X.-,=4 -Br, Χ,=Χ;=Η, Y=R-H | 3.73 singletas | 5,06 singletas | 6.81 dubletas 11-6 R?= 8,45 7.07 dubletas H-4 J«, = 2,35 7.40 dubletas H-7 J76= 8,45 | 7,54-7,79 multipletas | |
VBŠ-123 X;=2-I. X; = X-, = H, Y=R-H | 3,74 singletas | 5.06 singletas | 6.81 dubletas H-6 2,35 Js?= 8,69 7,04 dubletas H-4 Jas =2,35 | 7,11-7,99 multipletas | |
VBŠ-124 X'=3 -I, X;=X,=H, Y=R-H | 3.74 singletas | 5.06 singletas | 6.81 dubletas H-6 J«= 2,35 Λτ= 8.69 7,04 dubletas H-4 J4i6 = 2,11 | 7,11-7.79 multipletas | |
VBŠ-125 X-,=4 -I. χ.=χ, = Η, Y=R-H | 3,73 singletas | 5,05 singletas | 6.80 dubletas H-6 J„= 2,35 J67= 8,69 7,03 dubletas H-4 Jas = 2,35 | 7,23-7,78 multipletas | |
VBŠ-62 X;=2-Cl, X;= H, X,=4-CI Y=R-H | 3,74 singletas | 5,13 singletas | 6,81 dubletas H-6 Jw= 2,58 Jit-= 8,69 7,04 dubletas H-4 Jas = 2,58 7,29 dubletas H-7 J76= 8,69 | 7,40-7,69 | |
VBŠ-107 X; = H, X; = 3-C1, X;=4-C1 Y=R-H | 3,75 singletas | 5,10 singletas | 6,81 dubletas H-6 J„= 2,11 J67= 8,69 7,04 dubletas H-4 1.6=2,35 7,28 dubletas H-7 J76= 8,69 | 7.38-7,71 multipletas | i |
VBŠ-101 | 3.74 | 5,05 | 6,80 dubletas H-6 | 7,17-7,22 | 2.33 |
X;=2-CH-„ X; = X, = H. Y=R-H | singletas | singletas | JM= 2,35 J67= 8,69 7.06 dubletas H-4 Jas = 2,35 7,28 dubletas H-7 J 76= 8.69 | multipletas 7,36-7.99 multipletas | 1 |
Lentelė, (tęsinys)
Preparato struktūro s formulė | PMR - spektrų duomenys(sausame DMSO-D6).m.d. | ||||
och3 | -ch2 | Aromatinio benzolo žiedo protonai 4,6,7 padėtyse | [ Aromati- nio žiedo protonai | -CH3 | |
VBŠ-58 | 3,74 | 5,03 | 6,79 dubletas H-6 | 7,05-7,62 | 2,36 |
X:=3-CH-„ X,=X-,=H. Y=R-H | singletas | singletas | Jw= 2,35 Jft7= 8,69 7,02 dubletas H-4 J4(, = 2,11 | multipletas | singletas m-CH.i |
VBŠ-82 | 3,74 | 5.0 | 6,76 dubletas H-6 | 7.13-7,47 | 2.29 |
X.-, = 4 - CH-,. Xi = X- = H. Y=R-H | singletas | singletas | Jw= 2,35 J6;= 8,45 7,03 dubletas H-4 J46 = 2,35 | multipletas | singletas p-CH-, |
VBŠ-126 | 3,74 | 4,99 | 6,79 dubletas H-6 | 7,04 | 2,26 |
X; = 3 - CH-,. X.,=5 - CH.-.. Y=R-H | singletas | singletas | J6;= 8,45 6,94 dubletas H-4 J46 = 2.35 7,4S dubletas H-7 J7(,= 8,45 | singletas | singletas 5-CH; |
VBŠ-127 | 3,75 | 4,97 | 6,76 dubletas H-6 | 6.87 | 2,27 |
Xi=2-ch;. X; = 4-CH,. X?=6-CH; Y=R-H | singletas | singletas | Jw= 2.35 J67= 8,69 7,10 dubletas H-4 J46 = 2,35 7,30dubletas H-7 J 76= 8,69 | singletas | singletas ο-CH-, Į 2,23 singletas p-CH-, |
VBŠ-163 | 3,76 | 5,09 | 7.03-7.46 | 7,03-7,46 | |
X,=X; = X-. =H. Y=H R=C6H, | singletas | singletas | multipletas | multipletas | |
VBŠ-164 | 3.78 | 5,31(-CH- | 6.9-7.79 | 6.9-7,79 | a-CH; |
X,=X; = X-. =H. Y=H R=CH-, | singletas | ) kvadruple tas Ji: =5, 05 | multipletas | multipletas | 1.56 J= 8,34 2.25 |
VBŠ-166 | 3.75 | J-,=6,34 | 6.7-7,6 | 6,7-7,6 | singletas |
Xl=X; = X, =H Y=CH-, R = H į | singletas | 5,52 singletas | multipletas | multipletas | 6 - CH-, |
Lentelė, (tęsinys)
PMR - spektrų duomenys(sausame DMSO-D6),m.d-
Preparato struktūros formulė | -OCH; | -CH; | Aromatinio benzolo žiedo protonai 4,6,7 padėtyse | Aromatinio žiedo protonai | -CH. |
VBŠ-322 | 3,73 | 4,98 | 6,80 Dubletas H- | 6,71-6,80 | 3 - |
X2 —3 -OCH;,, | singletas | 6 | CH;O | ||
X;=4-0CH-„ | ^-2,11 Hz | -3,75 | |||
X,=Y = R = H | J67-8.7 | 4'- | |||
7,05- dubletas H- | CH;O | ||||
6 J4s=2,58 7,31-dubletas H-7 | -3,76 | ||||
VBŠ-310 | 3,73 | 4,97 | J?6-8,69 | 6,65-7,32 | |
X2.;=3 -OCH2O- 4, | singletas | singletas | multipletas | ||
X, = Y = R=H | (benzilo) | 7,27 dubletas H-7 J?o=9 | |||
ir 6,01 | 6,75 dubletas H-6 | ||||
singletas | Jb4=2,5 | ||||
(metilendioksi | Jb7 = 9 | ||||
) | 6,95 -dubletas-H- | ||||
VBŠ-165 | 3,73 | 4 | 6,50-7,42 | ||
X:.;=3 -0(CH,),0-4, | singletas | 4,94-singletas | J64=2,5 | multipletas | |
X,=Y=R=H | 3,56- multipletas | 6,50-7,42 | |||
VBŠ-312 | -C‘H- 1,36-dubletas 2,65-2,88- multipletas | multipletas | |||
-CH2- | |||||
Xz-,=3-0(CH, )-,0-4 | 3,74 | 6,48-7,40 | |||
X, = Y=R=H | singletas | 4,96 singletas | multipletas | ||
......2,60-2,90- | 6,48-7,40 | ||||
VBŠ-244 | multipletas | multipletas | |||
CH;- | |||||
X, ;=3-CH,CHO-4, 1 | 3,73 | multipletas | 6,47-7,38 | ||
CH; | singletas | 4,98 | multipletas | ||
X,=Y=R=H | singletas | ||||
CH2- | 6,47-7,38 multipletas |
Lentelė. Infraraudonojo diapazono virpesių spektrų duomenys
Preparato šifras | IR- virpesių spektro duomenys v , cm'1 |
VBŠ-57 | (N-H) 3319, (CH,) 2959, (CH.) 2850, (C=O) 1712. (-O-) 1263. 1090, ( C- F ) 1047 |
VBŠ-67 | (N-H) 3320, (CH,) 2961, (CH;) 2851, (C=O) 1713, (-O-) 1264 1092, (C - F ) 1038 |
VBŠ-14 | (N-H) 3332, (CH,)2958, (CH:) 2850, (C=O) 1711, (-O-) 1262, 1089, (C-F) 1025 |
VBŠ-39 | (N-H) 3316, (CH-,) 2962, (CH;) 2850, (C=O) 1714. (-O-) 1267, 1093, (C-Cl)482 |
VBŠ-13 | (N-H) 3324, (CH-,) 2963, (CH.) 2850, (C=O) 1712. (-O-) 1266, 1094, (C-<21)480 |
VBŠ-61 | (N-H) 3321, (CH;) 2961, (CH.) 2850, (C=O) 1712. (-O-) 1263, 1090. (C-Cl) 1047 |
VBŠ-102 | (N-H) 3320, (CH-,) 2960, (CH;) 2850, (C=O) 1715. (-O-) 1263, 1089, (C-Br ) 583 |
VBŠ-70 | (N-H) 3318, (CH,) 2962, (CH.) 2850, (C=O) 1714. (-O-) 1262, 1091, (C-Br)536 |
VBŠ-69 | (N-H) 3319, (CH;) 2961, (CH-) 2852, (C=O) 1712, (-O-) 1263, 1090, (C-Br)540 |
VBŠ-123 | (N-H) 3322, (CH;) 2963, (CH.) 2851, (C=O) 1710. (-O-) 1264, 1089, (C -1) 598 |
VBŠ-124 | (N-H) 3320, (CH,) 2962, (CH;) 2851, (C=O) 1711. (-O-) 1262, 1093, (C -1) 602 |
VBŠ-125 | (N-H) 3321, (CH-,) 2960, (CH.) 2850. (C=O) 1713. (-O-) 1261, 1090, (C-I) 575 1 |
VBŠ-62 | (N-H) 3326, (CH.-,) 2963, (CH2) 2849, (C=O) 1712. (-O-) 1263, 1091, (C - Cl) 763, 772 |
VBŠ-107 | (N-H) 3326, (CH,,)2962, (CH,) 2850, (C=O) 1713. (-O-) 1260, 1093, (C - Cl) 762, 770 |
VBŠ-101 | (N-H) 3323, (CH,) 2959. (CH;) 2848, (C=O) 1715. (-O-) 1262, 1092 |
VBŠ-58 | (N-H) 3322. (CFI,) 2963, (CHj 2850, (C=O) 1710. (-O-) 1261, 1090 |
Lentelė, (tęsinys)
Preparato šifras | IR- virpesių spektro duomenys v , cm'1 |
VBŠ-82 | (N-H) 3320, (CH?) 2961, (CH;) 2849, (C=O) 1712,5, (-O-) 1262, 1091 |
VBŠ-126 | (N-H) 3306, (CH-,) 2962. (CH:) 2850, (C=O) 1711, (-O-) 1263, 1092 |
VBŠ-127 | (N-H) 3380, (CH?) 2958, (CH:) 2849, (C=O) 1714, (-O-) 1261, 1090 |
VBŠ-163 | (N-H) 3351, (CH-,) 2960, (CH:) 2850, (C=O) 1705, (-O-) 1263, 1090 |
VBŠ-164 | (N-H) 3332, (CH-,) 2961, (CH-) 2850, (C=O) 1712, (-O-) 1259, 1088. |
VBŠ-166 | (N-H) 3360, (CH,) 2960, (CH;) 2850, (C=O) 1708, (-O-) 1262, 1091. |
VBŠ-322 | (N-H) 3302, (CH,) 2925, (CH;) 2840, (C=O) 1718, (-O-) 1265, 1096. |
VBŠ-310 | (N-H) 3370, (CH-,) 2956, (CH·.) 2850, (C=O) 1708, (-O-) 1250, 1093. |
VOŠ-165 | (N-H) 3324, (CH?) 2956, (CH;) 2840, (C=O) 1703. (-O-) 1252, 1086 |
VBŠ-312 | (N-H) 3321, (CH-,) 2940, (CH:) 2850. (C=O) 1704, (-O-) 1260, 1086. |
VBŠ-244 | (N-H) 3326, (CH-,) 2958, (CH;) 2846 (C=O) 1713, (-O-) 1264, 1089. |
*Spektrai užrašyti infraraudonojo diapazono spektrofotometru Specord 75 IR (CarI Ceis Jena, Vokietija ‘ II. BIOLOGINIAI TYRIMAI
Siūlomų junginių toksiškumas baltosioms žiurkėms, sveriančioms 50-100 g, buvo tiriamas pagal standartinę metodiką / Litchfield J. T., Wilsoxom F.J., Fharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, p. 99-113 / Įvedant įvairias tiriamos medžiagos dozes baltosioms žiurkėms į skrandį. Vandeninės preparatų suspensijos buvo įvedamos individualiai, peroraliai, dozuojant 4000 mg/kg gyvo svorio. Gyvūnų būklė buvo stebima savaitę laiko.
Nurodyta siūlomų preparatų dozė nesukėlė bandomųjų žiurkių žuvimo. Nebuvo pastebimų nukrypimų nuo normalios gyvūnų būklės, jie liko judrūs, gerai ėdė pašarą.
Gauti duomenys rodo, kad nauji junginiai, pasižymi labai žemu toksiškumu ir 4000 mg/kg dozėje (peroraliai) nesukelia žymesnių nukrypimų nuo fiziologinės normos.
Toksiškumo tyrimų rezultatai pateikiami 5 lentelėje.
Naujų junginių antihelmintinis aktyvumas buvo ištirtas su žiurkėmis, vištomis ir avimis. Antihelmintinio aktyvumo tyrimams 50-60 g svorio baltosios žiurkės buvo eksperimentiškai užkrėstos helmintų Nippostrongylus braziliensis lervomis, po 2000 vnt. kiekvienai (individualiai). Po 7 dienų užkrėstoms parazitais žiurkėms peroraliai įvesdavo tiriamųjų junginių vandenines suspensijas,stabilizuotas emulgatoriumi Twin-80, dozuojant po 500 mg/kg individualiai. Po 5 dienų gyvūnai buvo užmušti, o junginių efektyvumas įvertintas, lyginant likusių helmintų skaičių kontroliniuose ir bandomuosiuose gyvūnuose.
Bandymų su žiurkėmis rezultatai pateikti 6 lentelėje, iš kurios matyti, kad siūlomi junginiai turėjo antihelmintinį aktyvumą, nuo 35,8 iki 100% , esant dozei 500 mg/kg gyvo svorio.
Antihelmintinis siūlomų junginių aktyvumas tirtas taip pat su viščiukais, eksperimentiškai apkrėstais helmintais Ascaridia gaili.
Invazinių askaridžių (Ascaridia gaili) kiaušinėlių kultūra gauta pagal
P.T. Tverdochlebovo (1965) metodiką/'’MaTepuanbi κ HayuHon κοΗφερεΗΐιωι
BcecoK)3Horo očmecTBa re;ib\iHHTO.iorc>B M.,1965,n.l,c.206-210.) Kiekvienas eksperimentinis viščiukas gavo po 200 vnt. invazinių askaridžių kiaušinėlių. Helmintams pasiekus lytinio subrendimo stadiją (nustatomą pagal koprologinius tyrimus), bandomiesiems viščiukams įvesdavo individualiai per zondą į skilvį tiriamuosius junginius po 100 mg vienkartinę dozę 1 kg svorio. Po junginių įvedimo eksperimentinius viščiukus laikė po vieną atskirame narvelyje, jų ekskrementus surinkdavo ir perplaudavo ant tinklo vandeniu, tokiu būdu atskiriant žuvusius parazitus ir juos suskaičiuojant.
Bandomuosius paukščius užmušdavo praėjus 7 dienoms nuo tiriamųjų preparatų jvedimmo ir atlikdavo helmintologinį jų žarnų skrodimą. Antihelmintinių junginių aktyvumą nustatydavo lygindami žuvusių helmintų, išsiskyrusių po preparato davimo, skaičių su helmintų, rastų atlikus helmintologinį skrodimą, skaičiumi.
Duomenys pateikti 7 lentelėje, rodo, kad siūlomi nauji junginiai yra aktyvūs prieš askaridžių invaziją viščiukams. Pažymėtina, kad šie preparatai parodė aukštą intens-efektyvumą vištų askaridiozės atveju, naudojant dozę 100 mg / kg. tuo tarpu, kai žinomas prototipas -mebendazolas- aukštu aktyvumu nepasižymi. Antihelmintinį siūlomų junginių aktyvumą tyrė taip pat ir ant ėriukų, spontaniškai užsikrėtusių skrandžio-žarnyno strongiliatais (Strongylata'). Ėriukų, užsikrėtusių skrandžiožarnyno trakto strongiliatais atrinkimą atliko avininkystės fermoje, pasižyminčioje aukštu strongiliatinės invazijos ekstensyvumu, pasinaudojant diagnostinių helmintoovoskopinių tyrimų rezultatais. Užkrėstus ėriukus laikė atskiruose narvuose. Preparatus įvesdavo individualiai, peroraliai 20 mg/kg gyvo svorio dozėje, vandeninės suspensijos pavidalu. Po jų įvedimo sekdavo gyvulių būklę. Antihelmintinio aktyvumo nustatymui, praėjus 7 ir 10 dienų po preparatų įvedimo, atlikdavo helmintoovoskopinius tyrimus.
Naujų junginių aktyvumo tyrimus atliko ir su paršeliais, užsikrėtusiais askaridėmis ( Ascaris suum). Paršelius eksperimentui parinko kiaulių firmoje su aukštu askaridozinės invazijos ekstens-efektyvumu. Tuo tikslu buvo atlikti helmintoovoskopinės diagnostikos tyrimai. Parinkti 2.5-3.5 mėn. amžiaus paršeliai, spontaniškai užsikrėtę askaridėmis buvo atskirti ir laikomi specialiai įrengtame vivariume, narveliuose po vieną. Tiriamuosius preparatus įvesdavo individualiai peroraliai dozėmis po 5; 25 arba 50 mg/kg gyvulio masės ir po jų įvedimo kasdien tyrinėjo fekalijas ir skaičiavo išsiskyrusias žuvusias askarides.
Po tiriamųjų preparatų įvedimo nebuvo pastebėta jokių nukrypimų nuo fiziologinės normos. Gyvuliai gerai ėdė pašarą ir gėrė vandenį.
Atlikti tyrimai rodo, kad 5-arilaIkiloksibenzimidazol-2-il-karbamino rūgščių metilo esteriai - yra netoksiški preparatai, turintys aukštą antihelmintinį aktyvumą. Šios grupės naujų junginių tyrimai pateikti žemiau 5-10 lentelėse.
Lentelė. (I) Formulės junginių toksiškumo tyrimų rezultatai
Eil. Nr. | Preparato šifras | Toksiškumas baltosioms žiurkėms | |
Dozė mg/kg | Gyvūnų žuvimas | ||
1 | VBŠ-57 | 4000 | 0 |
2 | VBŠ-67 | 4000 | 0 |
n J | VBŠ-14 | 4000 | 0 |
4 | VBŠ-39 | 4000 | 0 |
5 | VBŠ-13 | 4000 | 0 |
6 | VBŠ-61 | 4000 | 0 |
7 | VBŠ-102 | 4000 | 0 |
8 | VBŠ-70 | 4000 | 0 |
9 | VBŠ-69 | 4000 | 0 |
10 | VBŠ-123 | 4000 | 0 |
11 | VBŠ-124 | 4000 | 0 |
12 | VBŠ-125 | 4000 | 0 |
13 | VBŠ-62 | 4000 | 0 |
14 | VBŠ-107 | 4000 | 0 |
15 | VBŠ-101 | 4000 | 0 |
16 | VBŠ-58 | 4000 | 0 |
17 | VBŠ-82 | 4000 | o ! |
18 | VBŠ-126 | 4000 | 0 ! |
19 | VBŠ-127 | 4000 | 0 i |
20 | VBŠ-163 | 4000 | o ! |
21 | VBŠ-164 | 4000 | 0 |
22 | VBŠ-166 | 4000 | 0 |
23 | VBŠ-322 | 4000 | 0 |
24 | VBŠ-310 | 4000 | 0 |
25 | VBŠ-165 | 4000 | 0 1 |
26 | VBŠ-312 | 4000 | 0 1 |
27 | VBŠ-244 | 4000 | 0 i Į i |
Lentelė. (I) Formulės junginių antihelmintinio aktyvumo tyrimų rezultatai su žiurkėmis, užkrėstomis Nippostrongylus brasiliensis
Antihelmintinio aktyvumo prieš bandymų rezultatų ant eksperimentui užkrėstų žiurkių (dozė 500 mg/kg gyvo svorio) duomenys | |||||||
Ei.Nr. | X! | X2 | Χ3 | R | Y | Preparato šifras | Intensyvumo efektyvumas.% |
1 | 2-F | H | H | H | H | VBŠ-57 | 97,65 |
2 | H | 3-F | H | H | H | VBŠ-67 | 90,0 |
3 | H | H | 4-F | H | H | VBŠ-14 | 53 |
4 | 2-C1 | H | H | H | H | VBŠ-39 | 84,7 |
5 | H | 3-C1 | H | H | H | VBŠ-13 | 87,7 |
6 | H | H | 4-C1 | H | H | VBŠ-61 | 50 |
7 | 2-Br | H | H | H | H | VBŠ102 | 74,6 |
8 | H | 3-Br | H | H | H | VBŠ-70 | 57.65 |
9 | H | H | 4-Br | H | H | VBŠ-69 | 77.6 |
10 | 2-1 | H | H | H | H | VBŠ-123 | 55.9 |
11 | H | 3-1 | H | H | H | VBŠ-124 | 90.8 |
12 | H | H | 4-1 | H | H | VBŠ-125 | 69,6 |
13 | 2-C1 | H | 4-C1 | H | H | VBŠ-62 | 64.7 |
14 | H | 3-C1 | 4-C1 | H | H | VBŠ-107 | 96.6 |
15 | 2-CH3 | H | H | H | H | VBŠ-101 | 100 |
16 | H | 3-CHs | H | H | H | VBŠ-58 | 95,7 |
17 | H | H | 4-CHa | H | H | VBŠ-82 | 95.0 |
18 | 3-CH3 | H | 5-CH3 | H | H | VBŠ-126 | 75,8 |
19 | 2-CH3 | 4-CH5 | 6-CH3 | H | H | VBŠ-127 | 100 |
20 | H | H | H | c6h5 | H | VBŠ-163 | 59.3 |
21 | H | H | H | ch3 | H | VBŠ-164 | 72.6 |
22 | H | H | H | H | ch3 | VBŠ-166 | 95.5 |
23 | 3-OCHj 4-OCH3 | H | H | H | VBŠ-322 | 93.2 | |
24 | 3-OCH2O-4 | H | H | H | VBŠ-310 | 89.0 | |
25 | 3-OCH2CH2O-4 | H | H | H | VBŠ-165 | 99.8 | |
26 | 3-O(CH2)30-4 | H | H | H | VBŠ-312 | 81.7 | |
27 | 3-CH2-CHO-4 | H | H | H | VBŠ-244 | 98.3 | |
1 ch3 |
Lentelė. (I) Formulės junginių antihelmintinio aktyvumo tyrimų rezultatai su eksDerimentiškai užkrėstais viščiukais ( naudota dozė -
Eil. Nr. | X. | X2 | Χ3 | R | Y | Preparato šifras | 1E,% |
1 | 2-F | H | H | H | H | VBŠ-57 | 100 |
2 | H | 3-F | H | H | H | VBŠ-67 | 100 |
n J | H | H | 4-F | H | H | VBŠ-14 | 95,9 |
4 | 2-C1 | H | H | H | H | VBŠ-39 | 75,7 |
5 | H | 3-C1 | H | H | H | VBŠ-13 | 96 |
6 | H | H | 4-C1 | H | H | VBŠ-61 | 64 |
7 | 2-Br | H | H | H | H | \zBŠ-102 | 97,8 |
8 | H | 3-Br | H | H | H | VBŠ-70 | 76,7 |
9 | H | H | 4-Br | H | H | VBŠ-69 | 80 |
10 | 2-1 | H | H | H | H | VBŠ-123 | 74,4 |
11 | H | 3-1 | H | H | H | VBŠ-124 | 100 |
12 | H | H | 4-1 | H | H | VBŠ-125 | 100 |
13 | 2-C1 | H | 4-C1 | H | H | VBŠ-62 | 53,7 |
14 | H | 3-C1 | 4-C1 | H | H | VBŠ-107 | 95,3 |
15 | 2-CH3 | H | H | H | H | VBŠ-101 | 94 |
16 | H | 3-CHj | H | H | H | VBŠ-58 | 100 |
17 | H | H | 4-CH3 | H | H | VBŠ-82 | 90,2 |
18 | H | 3-CH; | 5-CH3 | H | H | VBŠ-126 | 96,7 |
19 | 2-CH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | H | VBŠ-127 | 97,6 |
20 | H | H | H | c6h5 | H | VBŠ-163 | 52 |
21 | H | H | H | ch3 | H | VBŠ-164 | 43 |
22 | H | H | H | H | ch3 | VBŠ-166 | 53,3 |
23 | H | 3-OCH3 | 4-OCH3 | H | H | VBŠ-322 | 97,9 |
24 | H | 3-OCH2- | -CH2O-4 | H | H | VBŠ-165 | 100 |
25 | H | 3-O(CH2)2- | -CH2O-4 | H | H | VBŠ-312 | 80,3 |
26 | H | 3-CH2- | -CH(CH-,)O-4 | H | H | VBŠ-244 | 100 |
Lentelė. I Formulės junginių antihelmintinio aktyvumo tyrimai su spontaniškai užkrėstais skerstinais paršeliais
Preparatų išbandymas su spontaniškai užkrėstais skerstinais paršeliais | ||||||
Eil. Nr. | X. | X2 | x3 | Preparato šifras | Dozė mg/kg | Intensyvumo efektyvumas,% |
1 | H | 4-F | H | VBŠ-14 | 50 | 100 |
2 | H | 3-C1 | H | VBŠ-13 | 50 | 100 |
o J | H | 4-Br | H | VBŠ-69 | 50 | 100 |
4 | H | 4-CH3 | H | VBŠ-82 | 50 | 100 |
5 | 2-Br | H | H | VBŠ-102 | 50 | 100 |
Lentelė. I Formulės junginių Įvertinimas pagal helmintoovoskopinių tyrimų duomenis su spontaniškai užkrėstais skerstinais paršeliais, užkrėstais askaridėmis,
Eil. Nr. | Preparato šifras | Dozė mg/kg | Askaridžių kiaušinėlių kiekis 1 g fekalijų | Intensyvumo efektyvumas, % | ||||
Iki preparato Įvedimo | Laikas, praėjęs po preparato įvedimo( paromis) | |||||||
4 | 5 | 6 | 11 | |||||
1 | VBŠ -14 | 25 | 31 | -> J | 9 | 10 | 0 | 100 |
2 | VBŠ-13 | 25 | 271 | 12 | 31 | 28 | 2 | 99,3 |
J | VBŠ.-69 | 10 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 |
4 | VBŠ.-82 | 5 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 |
5 | VBŠ.-102 | 25 | 6 | 4 | 3 | 3 | 0 | 100 |
Lentelė. Naujų preparatų toksiškumo palyginimas su prototipu IV (mebendazolu)
Preparatas | Dozė mg/kg | Efektyvumas vištų askaridozės atveju,% | Toksiškumas LDsi,, mg'kg |
Mebendazolas | 1000 | 81,9 | 1280 |
(IV) (prototipas) | |||
Nauji preparatai | 100 | 43-100 | >4000 |
Lentelėje pateikti duomenys rodo, kad siūloma naujų preparatų grupė turi mažesnį toksiškumą ir aukštesni efektyvumą.
Claims (3)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. 5-Pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, bendros struktūrinės (I) formulės:R žymi vandenili, metilą, -CftH.ųY žymi vandenilį, metilą;Xi. X2, Χ3 nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilis; 0-, m-, p- padėtyse esantys halogenas, metilas, ar metoksi- pakaitas;taip pat Xb X2, Χ3 gali kartu sudaryti alkilendioksiciklinį C1-C3 žiedą.
- 2. 5-Pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai pagal 1 punktą, skirti naudoti medicinoje ir veterinarijoje kaip antihelmintikai.
- 3. 5-Pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantys tuo, kad nesukelia nukrypimų nuo fiziologinės normos dozėse iki 4000 mg/kg
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LT98-200A LT4726B (lt) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LT98-200A LT4726B (lt) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LT98200A LT98200A (lt) | 2000-07-25 |
LT4726B true LT4726B (lt) | 2000-11-27 |
Family
ID=19722043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LT98-200A LT4726B (lt) | 1998-12-29 | 1998-12-29 | 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
LT (1) | LT4726B (lt) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8188078B2 (en) * | 2007-10-19 | 2012-05-29 | Sanofi-Aventis | 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU660683A1 (ru) | 1973-11-28 | 1979-05-05 | Всесоюзный Ордена Трудового Красного Знамени Институт Гельминтологии Им. К.И.Скрябина | Антигельминтное средство |
-
1998
- 1998-12-29 LT LT98-200A patent/LT4726B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU660683A1 (ru) | 1973-11-28 | 1979-05-05 | Всесоюзный Ордена Трудового Красного Знамени Институт Гельминтологии Им. К.И.Скрябина | Антигельминтное средство |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LACEY E, GILL JH.: "Biochemistry of benzimidazole resistance.", ACTA TROP., 1994, pages 245 - 262, XP023658016, DOI: doi:10.1016/0001-706X(94)90066-3 |
N.V. DEMIDOV: "Antigelmintiki b beterinarii"", pages: 289 - 296 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8188078B2 (en) * | 2007-10-19 | 2012-05-29 | Sanofi-Aventis | 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for preparing same, application thereof as drugs, pharmaceutical compositions and novel use in particular as C-MET inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LT98200A (lt) | 2000-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4089975A (en) | Method of controlling manure-breeding insects | |
FI63218C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara saicylanilidderivat | |
LT4726B (lt) | 5-pakeisti arilalkiloksibenzimidazol-2-ilkarbamino rūgščių metilo esteriai, turintys antihelmintinį aktyvumą | |
DE4344464A1 (de) | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten | |
DE3523705A1 (de) | Arzneimittel und deren verwendung | |
RU2365591C2 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СОДЕРЖАЩЕЕ 2-МЕТИЛТИО-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7(3Н)-ОН | |
SU1750419A3 (ru) | Способ получени производных 4-замещенных бензамидов | |
RU2370484C1 (ru) | Антигельминтное средство на основе n-(3-хлор-4-метилфенил)-3,5-дибромсалициламида | |
DE2645865A1 (de) | 5-methoxy-6-halogentryptamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2329745A1 (de) | Therapeutisches mittel und verwendung desselben | |
SU1715357A1 (ru) | Способ лечени фасциолеза и мониезиоза овец | |
SU697500A1 (ru) | Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью | |
EP0324988B1 (de) | 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzoesäure-hydrazide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von diuretischen und salzentziehend wirkenden Arzneimittelpräparaten | |
DD205892A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in kontrastmitteln verwendbaren brom-verbindungen | |
DE2221866A1 (de) | Substituierte Anilinobenzoxazole zur prophylaktischen Anwendung gegen die Marek-Krankheit | |
RU2789687C1 (ru) | 2-([{ 4-Нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе | |
RU2783158C2 (ru) | Замещенные гидразиды 2-диарилметиленгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановых кислот, обладающие противовоспалительной активностью | |
RU2786805C1 (ru) | Применение метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью | |
SU1687586A1 (ru) | 2-/(7-Бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино/-5-хлор-N-(4-хлорфенил)бензамид, обладающий активностью против нематод желудочно-кишечного тракта | |
RU2802022C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для ветеринарии и медицины, обладающая противопаразитарной эффективностью | |
SU1098228A1 (ru) | Бисульфитное производное (1-фенил-2-метилиндено /1,2- @ / пиррол-4-онил-3)глиоксал обладающее противовирусной активностью | |
DE2624856A1 (de) | 2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
LT4458B (lt) | 5-pakeistų sulfonilamino-1h-benzimidazol-2-il-karbamino rūgščių metilo esteriai, pasižymintys antiparazitinėmis savybėmis | |
RU2039739C1 (ru) | Замещенные фениламиды -3-(4`-оксо- 4н-1`-бензопиранил-3`)-пропен -2-карбоновой кислоты, обладающие антиаллергической активностью | |
RU2026074C1 (ru) | Способ получения биологически активного вещества из животного сырья |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20001229 |