CN101827827A - 6-芳基/杂烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的应用、药物组合物和尤其作为cmet抑制剂的新用途 - Google Patents
6-芳基/杂烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的应用、药物组合物和尤其作为cmet抑制剂的新用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)产物：
Description
本发明涉及新型6-芳基/杂烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、它们的制备方法、获得的新型中间体、它们作为药物的应用、包含它们的药物组合物和这种6-芳基/杂烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的新型用途。
本发明更特别地涉及通过调节蛋白(特别地激酶)活性而具有抗癌活性的新型6-芳基/杂烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物。
迄今为止，大多数用于化疗的销售化合物是细胞毒素，其具有副作用和患者耐受性的主要问题。如果使用的药物选择性地作用于癌细胞，而把健康细胞排除在外，这些影响可以被限制。用于限制化疗的副作用的解决方法中的一种因此可以包括使用作用于代谢途径或者这些途径的组成要素(其主要在癌细胞中表达，并且其将在健康细胞中少量表达或不表达)的药物。蛋白激酶是一类催化蛋白的特定残基(如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化作用的酶。这种磷酸化作用可以大大地改变蛋白的功能：因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(特别地包括代谢、细胞增殖、细胞粘附和游动、细胞分化或者细胞生存)中起重要作用，某些蛋白激酶在细胞周期事件的引发、发展和完成中起着主要作用。
在各种其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，某些过程代表用于治疗某些疾病具有吸引力的对象。举例来说，特别地可以提到血管发生和细胞周期的控制以及细胞增殖的控制，其中蛋白激酶可以起基本作用。这些过程特别地对于实体瘤的生长以及其它疾病是基本的：特别地抑制这样的激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，如在癌症中观察到的那些，并且可以在预防、调节或者治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默氏病或者神经元凋亡)中起作用。
本发明目的为对蛋白激酶具有抑制效果的新型衍生物。根据本发明的产物因此可以特别地用于预防或者治疗这样的疾病，该疾病可以通过抑制蛋白激酶进行调节。
根据本发明的产物特别地通过调节激酶的活性显示出抗癌活性。在激酶(对于它们，活性的调节是所寻求的)中，MET和RON以及MET和RON蛋白的突变体是优选的。
本发明还涉及所述衍生物用于制备药物的用途，该药物用于人类治疗。
因此，本发明目的之一为提供通过特别地作用于激酶而具有抗癌活性的组合物。在激酶(对于它们，活性的调节是寻求的)中，MET和RON是优选的。
在下面的药理学部分中，在生物化学试验中并对于细胞系，显示出本申请的产物因此特别地抑制MET和RON的自磷酸化活性和其生长依赖于MET和RON或者其突变体形式的细胞的增殖。
MET，或者肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其特别由上皮和内皮细胞表达。HGF，肝细胞生长因子，被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌并且活化MET受体，其均二聚化(homodimerizes)。因此，受体在催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸上自磷酸化。
用HGF刺激MET诱导细胞增殖、扩散(或者分散)和游动性，抗凋亡性、侵害和血管发生。
据发现，MET与HGF一样地在许多人类肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和恶性胶质瘤中被扩增。MET基因的许多点突变还在肿瘤中，特别地在激酶区域中，而且在近膜区域和SEMA区域中得到描述。过表达、扩增或者突变引起受体的组成型激活和其功能失常。
RON(récepteur d′origine nantais)为具有酪氨酸激酶活性的受体，是MET原癌基因家族的成员。c-MET和RON是唯一的存在于人类中的MET家族的成员和唯一在它们的细胞外部分具有SEMA区域的酪氨酸激酶受体。蛋白RON在不同细胞类型中普遍表达，但是主要地在上皮来源的细胞中表达。
RON的配体是类肝细胞生长因子的蛋白(HGFL)，还被称为巨噬细胞-刺激蛋白(MSP)。MSP主要地以非活性形式由肝细胞产生。通过与它的受体连接，MSP通过两种催化区域的酪氨酸Y1238和Y1239和两种在C-末端部分中的酪氨酸(Y1353和Y1360)的自磷酸化而活化RON。RON的活化诱导一系列多向性效应，包括增殖、管状形态发生(morphogénèse tubulaire)、血管发生、细胞游动性、侵袭和抗凋亡性和抗失巢凋亡(anoikis)性。
RON的超表达和它的突变看起来在肿瘤发生和转移形成中起着潜在作用。受体的超表达和可变转录物(transcrits alternatifs)已经在乳房、结肠和卵巢癌中得到鉴定。RON，与MSP一样地在非小细胞肺癌和胰腺癌中过表达。
本发明还涉及蛋白激酶MET和RON和它们的突变体的新型抑制剂，其可以用于抗-增殖和抗-转移治疗，尤其在肿瘤中治疗。
本发明还涉及蛋白激酶MET和RON和它们的突变体的新型抑制剂，其可以用于抗-血管发生治疗，尤其在肿瘤中的治疗。
本发明目的为式(I)产物：
其中
R代表氢原子、卤素原子或烷基、
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、羟基、苯基、杂芳基、NR3R4、CONR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任选地被以下基团取代：羟基、烷氧基、苯基、杂芳基，NR3R4、CONR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-或NR1R2，其中R1和R2使得：R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表氢原子、环烷基或烷基，该环烷基或烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基和任选地如下面所指出地被取代的杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基、CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的杂芳基、杂环烷基和苯基：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、(杂环烷基)烷基、(苯基)烷基、(杂芳基)烷基、-CO-杂环烷基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-S-杂环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是：
-R6携带至少一个卤素原子；
-当时R6代表杂芳基和当R5代表氢时，那么R6代表的杂芳基是单环的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的因此为如上所定义的式(I)产物，其中
R代表氢原子、卤素原子或烷基，
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、羟基、苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，其本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-或NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基，和任选地如下面所指出地被取代的杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基、CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的杂芳基、杂环烷基和苯基：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、(杂环烷基)烷基、(苯基)烷基、(杂芳基)烷基、-CO-杂环烷基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-S-杂环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中在这些后面的基团中，杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是：
-R6携带至少一个卤素原子；
-当R6代表杂芳基和R5代表氢时，那么R6代表的杂芳基是单环的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的因此为如上所定义的式(I)产物，其中：
R代表氢原子、卤素原子或烷基、
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表芳基或杂芳基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、羟基、苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任选地被以下基团取代：苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-或基团NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基和任选地如下面所指出地被取代的杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基、CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的杂芳基、杂环烷基和苯基：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基，和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、(杂环烷基)烷基、(苯基)烷基、(杂芳基)烷基、-CO-杂环烷基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-S-杂环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是：
-R6携带至少一个卤素原子；
-当R6代表杂芳基和R5代表氢时，那么R6代表的杂芳基是单环的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的因此为如上所定义的式(I)产物，其中：
R代表氢原子、卤素原子或烷基
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表苯基或杂芳基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，任选地被NR3R4取代；
-或基团NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基，它们任选地如下面所指出地被取代；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基、CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，该苯基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、苯烷基和杂芳基，这些后面的杂环烷基、苯基、苯烷基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的因此为如上所定义的式(I)产物，其中：
R代表氢原子、卤素原子或烷基；
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个氟原子取代的烷基；
R6代表苯基或吡啶基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、烷基或苯基，它们任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表环烷基或NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表烷基，该烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基，它们任选地如下面所指出地被取代；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
基、吗啉代或哌嗪基，它们任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、基团CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，该苯基任选地如下面所指出地被取代；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂基、吗啉代或哌嗪基，它们任选地如下面所指出地被取代；
所有上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基、烷基、苯基和苯烷基，其中该苯基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
取代基Ra、X和W选自所有在其它权利要求任一项对于这些基团所定义的值，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的为式(I)产物：
其中R代表氢原子或卤素原子，
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、羟基、苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任选地被以下基团取代：苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-或基团NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基和杂芳基、杂环烷基、NR3R4，和苯基，它们任选地如下面所指出地被取代；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和杂芳基、杂环烷基和苯基，它们任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基，和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、(杂环烷基)烷基、(苯基)烷基、(杂芳基)烷基、-CO-杂环烷基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-S-杂环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是：
-R6携带至少一个卤素原子；
-当R6代表杂芳基和R5代表氢时，那么R6代表的杂芳基是单环的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的为如上所定义的式(I)产物，其中：
R代表氢原子或卤素原子，
A代表NH或S；
R5代表氢原子或烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
R6代表苯基或杂芳基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任选地被NR3R4取代；
-或基团NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基，它们任选地如下面所指出地被取代；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基因，该环状基团任选地包含一个或多个选自O和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，该苯基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O和NH的其它杂原子，该基团(在此包括它可能包含的NH)任选地如下所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基，和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、苯烷基和杂芳基，这些后面的杂环烷基、苯基、苯烷基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的为如上所定义的式(I)产物，其中：
R代表氢原子或卤素原子；
A代表NH或S；
R5代表氢原子或烷基，其任选地被一个或多个氟原子取代的；
R6代表苯基或吡啶基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、烷基或苯基，它们任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或COR7基团，其中R7代表环烷基或NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基，它们任选地如下面所指出地被取代；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
基、吗啉代或哌嗪基，它们任选地如下所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子或烷基，该烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，该苯基任选地如下面所指出地被取代；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成选自以下的基团：吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂基、吗啉代或哌嗪基，它们任选地如下所指出地被取代；
所有上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基、烷基、苯基和苯烷基，其中该苯基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的因此为如上所定义的式(I)产物，其中
R代表氢原子、氟原子或甲基；
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被1-3个氟原子取代的甲基；
R6代表苯基或吡啶基，其任选地被1-3个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基，它们本身任选地被一个或多个卤素原子取代；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被NR3R4取代；
-烷氧基，其任选地被烷氧基或NR3R4取代；
-或NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表烷基，该烷基任选地被选自以下的基团取代：羟基；烷氧基；苯烷氧基，其任选地在苯基上被取代；环烷基烷氧基；CONR3R4；和吡咯基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，这些基团本身任选地在碳或氮原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代＝O、游离或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中苯基任选地被取代；
-其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、CO2Alk或烷基，其任选地被苯基取代，该苯基本身任选地被取代；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
基、吗啉代或哌嗪基，这些基团本身任选地在碳原子或氮原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代＝O、游离或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中苯基任选地被取代；
上面定义的苯基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基；NH2、NHalk、N(alk)2和游离或酯化的羧基；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的为如上所定义的式(I)产物，其中：
R代表氢原子或氟原子
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被1-3氟原子取代的甲基；
R6代表苯基或吡啶基，其任选地被1-3个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基，所述烷基本身任选地被一个或多个卤素原子取代；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表环烷基或NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表烷基，其任选地被以下基团取代：吡咯基，吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基(azépanyle)，这些基团本身任选地在碳原子或氮原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代＝O、游离或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中该苯基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的为如上所定义的式(I)产物，其对应于式(la)：
其中R、A、R6和W具有在上面指出的定义的任一种，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
式(Ia)产物因此对应于如上所定义的式(I)产物，其中R5代表甲基。
本发明目的为如上所定义的式(I)产物，其对应于式(Ib)：
其中R、A和W具有在上面所指出定义的任一种，和X1、X2和X3相同或不同的，使得其中一个代表卤素原子和其它两个相同或不同的选自氢原子和如上所定义的R6的可能的取代基，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
式(Ib)产物因此对应于如上所定义的式(I)产物，其中R5代表甲基和R6代表携带如上所定义的X1、X2和X3的苯基。
因此在式(Ib)产物中，X1、X2和X3相同或不同的，使得其中一个代表卤素原子和其它两个相同或不同的选自氢原子和如上所定义的R6可代表的苯基的可能的取代基，且尤其选自卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2，其中NR3R4如上所定义的。
本发明目的因此尤其为如上所定义的式(I)产物，其对应于上面所定义的式(Ib)，其中R、A和W具有在上面指出的定义的任一项和X1、X2和X3相同或不同的，使得其中一个代表卤素原子和其它两个相同或不同的选自氢原子和卤素原子，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
在所述式(I)产物中和在下文中：
-术语“烷基”表示直链和在适当情况时支化基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基、异己基和庚基、辛基、壬基和癸基以及它们的直链或支链位置异构体：优选上面列出的包含1-6个碳原子的烷基和更特别地包含1-4个碳原子的烷基；
-术语“烷氧基”表示直链和在适当情况时支化基团，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链、仲(secondaire)或叔(tertiaire)丁氧基、戊氧基或己氧基以及它们的直链或支化位置异构体：优选上面列出的包含1-4个碳原子的烷氧基；
-术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或氟原子和优选氯、溴或氟原子。
-术语“环烷基”表示包含3-10个碳原子的饱和碳环基并因此尤其表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基和非常特别地环丙基、环戊基和环己基；
-术语“杂环烷基”因此表示单环或双环的碳环基团，其包含3-10个链节，所述链节被一个或多个相同或不同的选自氧、氮或硫原子的杂原子间隔。可以提到例如吗啉基、硫代吗啉基、aziridyl、氮杂环丁基、？？氮杂环庚烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、六氢吡喃、氧代二氢哒嗪基，所有这些基团任选地被取代；
如上所定义的杂环烷基尤其代表吗啉基、氮杂环庚烷基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，它们本身任选地如上或如下所定义地被取代。
-术语“芳基”和“杂芳基”表示不饱和的或部分不饱和的、分别地碳环和杂环、单环或双环基团，其最多包含12个链节，可以任选地包含链节-C(O)，杂环基团包含一个或多个相同或不同的选自O、N，或S的杂原子，其中N，在适当时，任选地被取代；
-术语“芳基”因此表示包含6-12个链节的单环的或双环基团，如例如苯基、萘基、联苯基、茚基、芴基和蒽基、更特别地苯基和萘基和还更特别地苯基。可以注意到包含链节-C(O)的碳环基为例如四氢萘酮基团；
-术语“杂芳基”因此表示包含5-12个链节的单环或双环基团：单环的杂芳基，如例如噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基、3-呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基、噁唑基，噻唑基，异噻唑基，二唑基，噻二唑基，噻三唑基，噁二唑基，异噁唑基如3-或4-异噁唑基，呋咱基，游离的或成盐的四唑基，所有这些基团任选地被取代，在这些基团中更特别地为噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基、咪唑基，吡唑基、噁唑基，异噁唑基，吡啶基、哒嗪基，这些基团任选地被取代；双环杂芳基如，例如苯并噻吩基如3-苯并噻吩基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，二氢喹啉基，喹诺酮，四氢萘酮，adamentyl，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，二氢苯并呋喃，亚乙二基氧苯基、噻蒽基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫萘基、吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，嘌呤基，噻吩并吡唑基，四氢吲唑基，四氢环戊二烯并吡唑基，二氢呋喃并吡唑基，四氢吡咯并吡唑基，氧代四氢吡咯并吡唑基，四氢吡喃并吡唑基，四氢吡啶并吡唑基或氧代二氢吡啶并-吡唑基，所有这些基团任选地被取代；
作为单环杂芳基的实例，更特别地可以提到嘧啶基、吡啶基、吡咯基、或吡唑基，它们任选地被一个或多个相同或不同的如上所指出的取代基取代。
所述一个或多个式(I)产物的羧基可以是成盐的或用本领域的技术人员已知的各种基团进行酯化。
可以提醒的是：立体异构现象在其广义中可以被定义为具有相同结构式，但是其不同基团在空间中不同地进行排列的化合物的同分异构现象，特别地如在单基取代的环己烷中，其取代基可以在直立或者平伏位置，和乙烷衍生物的不同的可能旋转构象。
然而，存在另一类型立体异构现象，这是由于在双键上或在环上连接的取代基的不同空间排列而产生，其通常被称为几何异构现象或者顺-反式异构现象。术语“立体异构体”在本专利申请中在其最广泛的意义上进行使用并因此涉及全体如上所述的化合物。
本发明目的尤其为如上所定义的式(I)产物，其中A代表NH，其它取代基R、R5、R6和W选自所有对于那些在上面或下面基团所定义的值，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体异构现象形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的尤其为如上所定义的式(I)产物，其中A代表S，所述其它取代基R、R5、R6和W选自所有对于那些在上面或下面基团所定义的值，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
本发明目的非常特别地为如上所定义的式(I)产物，其对应下式：
-1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲三氟乙酸盐
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-哌啶-1-基丙基)脲
-1-{3-[4-(2-氯代-6-氟苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
-1-(3-氮杂环庚-1-基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲
1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
本发明目的还为所有如上所定义的式(I)产物的制备方法。
本发明目的因此为所有如上所定义的式(I)产物的制备方法，其中A代表NH。
本发明目的因此为所有如上所定义的式(I)产物的制备方法，其中A代表S。
根据本发明的产物可以使用传统的有机化学方法进行制备。以下方案1和2举例说明用于制备式(I)产物的方法。在这点上，它们不应构成本发明关于所要求保护的化合物的制备方法的范围的限制。
根据本发明的如上面所定义的式(I)产物因此特别地可以根据在以下方案1和2中描述的方法进行制备。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案1的式(I)产物的制备方法。
本发明目的因此还为根据如在下面所定义的方案2的式(I)产物的制备方法。
方案1：式1a、1b、1c苯并咪唑衍生物的合成
在上面的方案1中，取代基R、R5、R6、R7、R1和R2具有上面对于式(I)产物所指出的含义和CO2R8代表胺的保护基(选自本领域的技术人员已知的那些)，如例如R8代表烷基或芳基，尤其苯基。
在上面的方案1中，通式(1a)，(1b)和(1c)的苯并咪唑可以由4-氨基-3-硝基苯酚(A)的衍生物或4-氟代-1，2-二硝基苯(E)的衍生物或4-氟代-1，2-硝基苯胺(G)的衍生物进行制备。
化合物(B)，其中R、R5和R6如上所定义，可以由4-氨基-3-硝基苯酚衍生物(A)，例如通过与以下物质的反应获得：
-与式(Y)或(Y′)醇反应，其中R5和R6如上所定义，该反应在例如由K.J.HODGETTS，(Tetrahedron 2005，61(28)，6860-6870)描述的条件下，在三苯基膦和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸双(1-甲基乙基)酯存在下，在如四氢呋喃的溶剂中在约20℃的温度下进行。
-与式(Z)的卤化物反应，其中R5和R6如上所定义，该反应在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在如氢氧化钾的碱存在下和在约20℃的温度下进行。
式(Y)醇可以由式(X)酮例如通过在溶剂(如四氢呋喃)中和在约20℃的温度下的氢化铝锂的还原反应获得。
式(Z)卤化物可以由式(Y)醇例如通过在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中在约20℃的温度下与2，4，6-三氯代-1，3，5-三嗪反应获得。
式(Y′)醇可以由式(X′)醛例如通过在溶剂(如二甲氧基乙烷)中在氟化铯存在下和在约20℃的温度下的三甲基(三氟甲基)硅烷反应获得。
化合物(F)可以由4-氟代-1，2-二硝基苯的衍生物(E)例如通过在氢化钠存在下在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中在约20℃的温度下与式(Y)或(Y’)醇反应获得。
化合物(H)可以由4-氟代-1，2-硝基苯胺的衍生物(G)例如通过在氢化钠存在下在溶剂(如，N，N-二甲基甲酰胺)中在约20℃的温度下与式(Y)或(Y’)醇反应获得。
二胺(C)，其中R、R5和R6如上所定义，可以例如通过在氢和氧化铂存在下在溶剂(如乙醇)中和在约20℃的温度下的衍生物(B)或(F)或(H)的还原反应获得。
更特别地，氨基甲酸酯(D)，其中R、R5、R6和R8如上所定义，可以尤其如专利WO 03028721A2所描述地，但使用式(C)二胺和式(I)假硫脲在乙酸存在下和在质子溶剂(如甲醇)中，在约80℃的温度下进行制备。
更特别地，通式(1a)苯并咪唑可以例如，通过式(J)胺NHR1R2(其中R1和R2如上所定义)与式(D)氨基甲酸酯在非质子溶剂(如1-甲基-吡咯烷-2-酮)存在下的反应进行制备。该反应可以例如在约120℃的温度下在密封试管中在微波下进行。
更特别地，通式(1b)2-氨基苯并咪唑可以，例如，通过式(D)氨基甲酸酯使用例如氢氧化钾，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中在约20℃的温度下的水解反应进行制备。
更特别地，可以获得通式(1c)苯并咪唑，例如：
-通过在例如溶剂(如吡啶)存在时在约20℃的温度下，式(K′)酰基氯与式(1b)的2-氨基苯并咪唑的反应。
-通过在例如由D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)描述的条件下，在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下和在碱(如三乙胺)存在下在约40℃的温度下，2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基与式(K)酸的偶合反应。
方案2：式2a、2b、2c的苯并噻唑衍生物的合成
在上面的方案2中，取代基R、R5、R6、R7、R1和R2具有上面对于式(I)产物所指出的含义和CO2R8代表如上所指出的胺的保护基。
在上面的方案2中，通式(2a)、(2b)、(2c)苯并噻唑可以由式(P)的2-氨基苯并噻唑衍生物如在专利WO2007/036630A1中所描述地进行制备或者由式(L)1-氟代-4-硝基苯衍生物进行制备。
通式(M)化合物可以由式L化合物，例如，通过在氢化钠存在下在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在约20℃的温度下与式(Y)或(Y’)醇的反应获得。
式(N)苯胺，其中R、R5和R6如上所定义，可以例如通过在氢和氧化铂存在下在如乙醇的溶剂中和在约20℃的温度下的衍生物(M)还原反应获得。
式(Q)的2-氨基苯并噻唑-6-醇可以例如如在专利WO2007/036630A1中所描述地，通过式(P)化合物使用溶于乙酸中的含水氢溴酸的去烷基化进行制备。
更特别地式(2b)的2-氨基苯并噻唑可以，例如，通过式(Q)的2-氨基苯并噻唑-6-醇与以下物质的反应获得：
-式(Y)或(Y’)醇，其中R5和R6如上所定义，该反应在例如由K.J.HODGETTS，(Tetrahedron 2005，61(28)，6860-6870)所描述的条件下，在三苯基膦和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸双(1-甲基乙基)酯存在下，在如四氢呋喃的溶剂中在约20℃的温度进行。
-式(Z)卤化物，其中R5和R6如上所定义，该反应在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中在如氢氧化钾的碱存在下和在约20℃的温度下进行。
式(2b)的2-氨基苯并噻唑还可以例如，通过式(N)苯胺与硫氰酸钾和二溴(dibrome)在乙酸存在下在约20℃的温度的反应获得。
更特别地，氨基甲酸酯(O)，其中R、R5、R6和R8如上所定义，可以例如，通过式(R)氯甲酸酯与式(2b)2-氨基苯并噻唑在如四氢呋喃的溶剂中在如碳酸氢钠的碱存在下在约20℃的温度的反应获得。
更特别地，通式(2a)苯并噻唑可以，例如，通过式(J)NHR1R2胺(其中R1和R2如上所定义)与式(O)氨基甲酸酯在非质子溶剂(如1-甲基-吡咯烷-2-酮)存在下的反应进行制备。该反应可以，例如在约120℃的温度在密封试管中在微波下进行。
通式(2c)苯并噻唑可以例如，通过下列物质与式(2b)的2-氨基苯并噻唑反应获得：
-与式(K′)酰基氯在例如溶剂(如吡啶)存在时在约20℃的温度下反应。
-通过与式(K)酸的偶合反应，其在例如由D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)描述的条件下，在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下和在碱(如三乙胺)存在下在约40℃的温度下进行。
方案3：式2d的衍生物的合成
通式(2d)氨基甲酸酯可以例如，通过式(S)醇与式D苯并咪唑或与式(O)苯并噻唑，在溶剂(如四氢呋喃)中在约65℃的温度下反应获得。
在式A、E、G、I、J、K、L、P、R、S、X、X′起始产物中，某些是已知的和可以商业获得或者根据本领域的技术人员已知的通常方法例如由销售的产品获得。
本领域的技术人员理解的是，为了实施前述的根据本发明的方法，可能需要引入氨基、羧基和醇官能的保护基以避免副反应。
可以提到活性官能的保护实例的以下非穷举名单：
-例如可以使用烷基(如叔丁基)、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或者乙酰基保护羟基，
-例如可以使用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基、BOC，苄氧基羰基或者苯二酰亚氨基或者其它在肽化学中已知的基团保护氨基，
例如可以以形成具有可容易裂解的酯的酯形式保护酸官能，如苄基酯或者叔丁酯或者在肽化学中已知的酯。
可以使用的不同保护基的名单在本领域的技术人员已知的教科书中和例如在专利BF 2499995中找到。
可注意到的是，在需要时和必要时，可以使如此通过如上所指出的方法获得的中间产物或者式(I)产物经受一种或多种本领域的技术人员已知的转化反应，以获得其它中间体或者其它式(I)产物，例如：
a)酸官能的酯化反应
b)将酯官能皂化至酸官能的反应
c)将游离或者酯化的羧基官能还原至醇官能的反应
d)将烷氧基官能转化至羟基官能，或者羟基官能转化至烷氧基官能的反应
e)去除被护的活性官能可携带的保护基的反应，
f)使用无机或者有机酸或者使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，
g)使外消旋形式拆分为拆分产物的反应，
如此获得的所述式(I)产物为任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。
反应a)至g)可以在本领域的技术人员已知的通常条件下进行，例如在下面指出的那些。
a)必要时，可以使上述的产物在任选的羧基官能上经历酯化反应，该酯化反应可以根据本领域的技术人员已知的通常方法进行。
b)必要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，任选地可以进行将上述产物的酯官能转化为酸官能的反应，特别地通过酸或者碱水解，例如使用在醇介质中(例如在甲醇中)的氢氧化钠或者氢氧化钾，或者使用盐酸或者硫酸。
可以根据本领域的技术人员已知的通常的方法，例如在溶剂(如甲醇或者乙醇、二噁烷或者二甲氧基乙烷)中，在氢氧化钠或者氢氧化钾存在下，进行皂化反应。
c)必要时，可以经由本领域的技术人员已知的方法将上述产物的可能的游离或者酯化的羧基官能还原至醇官能：必要时，可以通过本领域的技术人员已知的方法特别地使用在溶剂(例如四氢呋喃或者二噁烷或者乙醚)中的氢化铝锂将可能的酯化羧基官能还原至醇官能。
必要时，可以将上述产物的可能的游离羧基官能还原至醇官能，特别地使用硼烷进行。
d)必要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以将上述产物的可能的烷氧基官能(特别地如甲氧基)转化为羟基官能，例如使用在溶剂(如，例如二氯甲烷)中的三溴化硼，使用吡啶盐酸盐或者氢溴酸盐，或者使用在水中的氢溴酸或者盐酸或者三氟乙酸(在回流下)。
e)在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以进行保护基(例如上面指出的那些)的去除，特别地通过使用酸(如盐酸、苯磺酸或者对-甲苯磺酸、甲酸或者三氟乙酸)进行的酸水解，或者通过催化氢化来进行。
可以用肼去除苯二酰亚氨基。
f)必要时，根据本领域的技术人员已知的通常方法可以使用无机或者有机酸或者使用无机或者有机碱使上述产物经历成盐反应：例如可以在盐酸或者酒石酸、柠檬酸或者甲烷磺酸存在下，在醇(例如乙醇或者甲醇)中进行这种成盐反应。
g)可以通过根据本领域的技术人员已知的通常方法或通过在手相制备HPLC分离而拆分外消旋混合物来制备上述产物可能的旋光体。
如上面所定义的式(I)产物以及它们与酸的加成盐显示出有用的药理学性质，特别地由于它们的以及如上所指出的抑制激酶性质。
本发明的产物特别地可以用于肿瘤的治疗。
本发明的产物因此还可以提高通常使用的抗肿瘤剂的治疗效果。
这些性质证实它们的治疗应用，本发明目的特别地为作为药物的如上面所定义的式(I)产物，所述式(I)产物为任何可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
本发明目的非常特别地为，作为药物，对应下式的产物：
-1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲三氟乙酸盐
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-哌啶-1-基丙基)脲
-1-{3-[4-(2-氯代-6-氟苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
1-(3-氮杂环庚-1-基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲
1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]脲
1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
以及所述所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与可药用的无机和有机碱的加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上面所定义的式(I)产物或者这种产物的可药用盐或者这种产物的前体药物作为活性成分，和必要时，包含可药用的载体。
本发明因此涉及包含至少一种如上面所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
在适当的情况下，本发明的这种药物组合物还可以包含其它抗有丝分裂药物的活性成分，特别地如基于紫杉酚、顺式铂、DNA插入剂等等的那些。
这些药物组合物可以通过口腔、肠胃外途径给药或者通过局部施用到皮肤和粘膜上的体表途径给药，或者通过静脉内或者肌内途径注射给药。
这些组合物可以是固体或者液体并且为通常用于人类药物的任何药物形式，例如简单片剂或者糖衣片剂、丸剂、锭剂、胶囊、滴剂、颗粒、可注射制剂、油膏、乳膏或者凝胶；它们根据通常的方法进行制备。在此，活性成分可以加入到通常用在这些药物组合物中的赋形剂中，如云母、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或者非水性载体、动物或者植物来源的脂肪物质、链烷衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或者乳化剂和防腐剂。
根据使用的产品、治疗客体和所讨论的效果，通常的剂量是可变的，该剂量例如可以是成人每天0.05-5g，优选地每天0.1-2g。
本发明目的还是如上面所定义的式(I)产物或者这些产物的可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于抑制蛋白激酶的活性。
本发明目的还是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防其特征为蛋白激酶的活性失常(dérèglement)的疾病。
这种药物特别地可以用于治疗或者预防在哺乳动物中的疾病。
本发明目的还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。
本发明目的还是上面所定义的用途，其中蛋白酪氨酸激酶是MET和RON或者其突变体形式。
本发明目的还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养物中。
本发明目的还是上面所定义的用途，其中蛋白激酶是在哺乳动物中。
本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与非受控的增殖有关的疾病。
本发明目的特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防选自以下的疾病：血管增殖异常、纤维变性疾病、“肾小球系膜(mesangial)”细胞增殖异常、代谢失调、变应性、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉萎缩和癌症。
本发明目的因此最特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防肿瘤学疾病并且特别地用于治疗癌症。
在这些癌症中，感兴趣的是实体或者液体(liquid)肿瘤的治疗和耐细胞毒素剂的癌症的治疗。
提到的本发明的产物特别地可以用于原发肿瘤和/或转移的治疗，特别地在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血肿瘤(tumeurs hématopoétiques
ou
)中，在肉瘤中、在脑、喉或者淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的治疗。
本发明目的还是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于癌症化疗。
这种用于癌症化疗的药物可以单独或者以组合形式进行使用。
本申请的产物特别地可以单独或者与化疗或者放疗组合进行给药或者例如与其它治疗药剂组合进行给药。
本发明因此尤其涉及如上所定义的药物组合物，其还包括其它抗癌症化疗的药物的活性成分。
这种治疗剂可以为通常使用的抗肿瘤剂。
作为已知的蛋白激酶抑制剂的实例，尤其可以提到丁内酯、夫拉平度(flavopiridol)和2(2-羟基乙基氨基)-6-苄氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、Glivec以及Iressa。
根据本发明的式(I)产物因此还可以有利地与抗增殖剂组合进行使用：作为这样的抗增殖剂的实例而不限于该名单，可以提到：芳香化酶抑制剂、抗雌激素、拓朴异构酶抑制剂、对微管的活性剂、烷基化剂，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药(antimétabolitesantinéoplastique)、铂化合物、蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂，和尤其HDAC6抑制剂、使蛋白激酶活性降低的化合物和还抗血管生成化合物、高那瑞林促效剂、抗雄激素。
以下式(I)产物的实施例举例说明本发明然而不限制本发明。
实验部分
本发明的化合物的命名法使用ACDLABS版本10.0和ACD name版本11软件进行。
使用的微波炉：Biotage，Initiator EXP-EU，最大300W，2450MHzStem(25个位置)类型平行合成反应器
在400MHz的RMN 1H谱和在300MHz的RMN 1H谱在BrukerAvance DRX-400或者Bruker Avance DPX-300光谱仪上获得，其中在303K温度，在溶剂二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中化学位移(δppm)参照为2.5ppm。
质谱或者通过以下分析获得：
-LC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Waters ZQ)，
-LC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Platform II Waters Micromass)
-UPLC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Quattro Premier XE Waters).
考虑的DAD波长λ＝210-400nm
ELSD：Sedere SEDEX 85；雾化温度＝35℃；雾化压力＝3.7巴。
所述手性分离通过Prochrom 2技术在Chiracel OJ，Chiralpak类型静止相上进行。
熔点在
或des Büchi实验台上进行测量。
实施例1
1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以按以下方式进行制备：
在微波反应器中，将250mg{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和178mg 2-吗啉-4-基乙胺溶于3cm31-甲基吡咯烷-2-酮中。在密封封闭该反应器后，在125℃将其置于微波腔室中25分钟。该反应介质随后在减压(0.2kPa)下使用85℃的浴温蒸发至干。残留物用30cm3水溶解，随后用3次180cm3乙酸乙酯萃取。合并的有机相用3次30cm3水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下(2kPa)蒸发。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10体积)]纯化后，获得的产物在20cm3乙醚(oxide de diéthyle)中凝结，过滤，用3次3cm3乙醚洗涤并在氢氧化钾存在下在减压下干燥。获得241mg呈粉红色粉末形式的1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：256-259℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.37-2.47(m，6H)3.23-3.33(m部分被掩蔽，2H)3.61(m，4H)5.20(s，2H)6.73(d宽峰，J＝8.5Hz，1H)7.07(s宽峰，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.39(m展开峰，1H)7.45(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)7.52-7.57(m，2H)9.86(m展开峰，1H)11.35(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：464(+)＝(M+H)(+)
b){6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以按以下方式进行制备：
向1g 4-[(2，6-二氯苄基)氧基]苯-1，2-二胺在60cm3甲醇和212mg冰醋酸的混合物中的溶液中加入728mg[(Z)-(甲基硫烷基)亚甲基]双氨基甲酸二甲酯。使该混合物回流5.5小时随后在减压下(0.2kPa)浓缩。残留物用80cm3碳酸氢钠饱和水溶液溶解并且该获得的混合物用5次150cm3乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下蒸发。残留物用25cm3乙腈溶解，用2次5cm3乙腈洗涤，随后在减压下在氢氧化钠上干燥。获得834mg呈白色粉末形式的{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下：
熔点：210℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：366(+)＝(M+H)(+)
c)4-[(2，6-二氯苄基)氧基]苯-1，2-二胺可以按以下方式进行制备：
向1.4g 4-[(2，6-二氯苄基)氧基]-2-硝基苯胺在80cm3甲醇和7cm3冰醋酸中的溶液中，加入1.75g铁粉。使反应介质回流3小时。该混合物在减压下(0.2kPa)进行浓缩。残留物用30cm3水溶解并通过加入2N氢氧化钠水溶液使如此获得的悬浮液的pH升至10-11；然后加入350cm3二氯甲烷。在剧烈搅拌15分钟后，过滤不溶解物。倾析滤液，随后有机相在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下(0.2kPa)浓缩。获得1.11g呈黑色树脂形式的4-[(2，6-二氯苄基)氧基]苯-1，2-二胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.37[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：283(+)＝(M+H)(+)
d)4-[(2，6-二氯苄基)氧基]-2-硝基苯胺可以按以下方式进行制备：
向1.54g 4-氨基-3-硝基苯酚在6cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入561mg无水氢氧化钾。在不超过20℃的情况下，向获得的紫色溶液滴加溶于2cm3N，N-二甲基甲酰胺中的2.4g 2-(溴甲基)-1，3-二氯苯。在约20℃温度下搅拌反应混合物约二十个小时后，将反应混合物倾倒在200cm3水中。该获得的混合物用3次100cm3乙酸乙酯萃取。合并的有机相用5次50cm3水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下(0.2kPa)浓缩。残留物先后用乙醚和异丙醚(oxide de diisopropyle)50/50混合物溶解，最后离心脱水，用3次2cm3异丙醚洗涤，随后在氢氧化钾存在下在减压下干燥。获得2.4g呈白色粉末形式的4-[(2，6-二氯苄基)氧基]-2-硝基苯胺，其特征如下：
熔点：155℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：313(+)＝(M+H)(+)
实施例2
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例1a中但使用300mg{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和308mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(92/8体积)]，获得243mg呈灰褐色固体形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：熔点：215-220℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.71(d，J＝6.8Hz，3H)2.41(m，6H)3.39(m部分被掩蔽，2H)3.59(m，4H)5.98(q，J＝6.8Hz，1H)6.62(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)6.79(m展开峰，1H)7.15(d宽峰，J＝8.3Hz，1H)7.27(t，J＝8.0Hz，1H)7.41(d，J＝8.0Hz，2H)7.47(m展开峰，1H)9.83(m展开峰，1H)11.35(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：478(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在实施例1b中但使用1g 4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺和580mg[(Z)-(甲基硫烷基)亚甲基]双氨基甲酸二甲酯进行制备。如此获得1.06g呈乳白色固体形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.36[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]
质谱：MS(El)：LC-MS-DAD-ELSD：380(+)＝(M+H)(+)
c)4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺可以按以下方式进行制备：
在高压釜中，70mg氧化铂用5cm3冰醋酸覆盖；加入920mg 4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺在130cm3冰醋酸中的溶液。在约22℃的温度下，该获得的混合物在300kPa氢气下进行氢化。在反应20h小时后，过滤该反应混合物，随后在减压下(0.2kPa)进行真空浓缩。获得1g呈深橙色树脂形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.10[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：MS(El)：LC-MS-DAD-ELSD：297(+)＝(M+H)(+)
d)4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺可以如在实施例1d中但使用1g 4-氨基-3-硝基苯酚和1.36g 1，3-二氯代-2-(1-氯乙基)苯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后(洗脱剂：二氯甲烷)，获得724mg呈红色固体形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺，其特征如下：
熔点：135℃
质谱LC-MS-DAD-ELSD：327(+)＝(M+H)(+)
e)1，3-二氯代-2-(1-氯乙基)苯可以按下面方式获得：
在约20℃的温度下，搅拌5g 2，4，6-三氯代-1，3，5-三嗪在5.5cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液约3小时。形成白色沉淀。不超过25℃的情况下，滴加5g 1-(2，6-二氯苯基)-乙醇在72cm3二氯甲烷中的溶液。在约20℃的温度约48小时后，该悬浮液通过加入150cm3二氯甲烷溶解。获得的溶液用5次40cm3水洗涤，随后在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下浓缩。在残留物在100cm3二氧化硅上过滤后[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积)]，获得5.5g呈无色油状物形式的1，3-二氯代-2-(1-氯乙基)苯，其特征如下：
RfCCM二氧化硅＝0.80[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积)]
质谱：MS(El)：LC-MS-DAD-ELSD：209(+)＝(M+H)(+)
实施例3
1-{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例1a中但使用300mg{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和215mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得309mg呈灰褐色固体形式的1-{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：210℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.56(d，J＝6.6Hz，3H)2.41(m，6H)3.30(m部分被掩蔽，2H)3.59(m，4H)5.59(q，J＝6.6Hz，1H)6.64(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)6.77(m展开峰，1H)7.11-7.49(m，4H)7.52(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)9.79(m，1H)11.3(m，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：462(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在实施例1b中进行制备，但使用2.5g 4-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺和1.2g[(Z)-(甲基硫烷基)亚甲基]双氨基甲酸酯。获得1.6g呈浅赭石色固体形式的{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下：
熔点：162-165℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：364(+)＝(M+H)(+)
c)4-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺可以如在实施例2c中但使用2g 4-[1-(2，6-二氯代-5-氟苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺进行制备。获得2.5g呈树脂形式的4-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：281(+)＝(M+H)(+)
d)4-[1-(2，6-二氯代-5-氟苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺可以按以下方式进行制备：
在约20℃的温度，向2g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇在70cm3四氢呋喃中的溶液中，加入1.62g 4-氨基-3-硝基苯酚随后在完全溶解后，加入3.7g三苯基膦(triphénylphosphane)。在邻近20℃的温度搅拌1小时后，将该棕-橙色溶液冷却至约0℃并滴加2.9g(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二(1-甲基乙基)酯同时维持温度在0-3℃。该混合物搅拌20小时同时使温度缓慢地升至约20℃。
在反应混合物在减压下(0.2kPa)浓缩至干，并在二氧化硅上通过快速色谱分离残留物(洗脱剂：二氯甲烷)后，获得2.07g呈深粉红色固体形式的4-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺，其特征如下：
熔点：110℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.55(d，J＝6.4Hz，3H)5.58(q，J＝6.4Hz，1H)6.97(d，J＝8.5Hz，1H)7.15-7.27(m，5H)7.29(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)7.54(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：311(+)＝(M+H)(+)
e)1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇可以按以下方式进行制备：
向10.28g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙酮在100cm3四氢呋喃中的溶液，滴加50cm3在四氢呋喃中的1M氢化铝锂溶液，同时维持温度在约20℃。在该相同温度搅拌该反应混合物约20小时后，将该混合物冷却至约0℃并随后先后滴加2.5cm3水，2.5cm35N氢氧化钠水溶液，随后在约30分钟后，7.5cm35N氢氧化钠溶液。向得到的悬浮液，加入100cm3四氢呋喃并在搅拌约10分钟后，加入5g硫酸镁。
在过滤混合物和在减压下(0.2kPa)浓缩滤液后，获得6.29g呈油形式的1-(2，6-二氯代-3-氟代-苯基)-乙醇，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.30(洗脱剂：二氯甲烷)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：209(+)＝(M+H)(+)
实施例4
4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}吗啉-4-鎓三氟乙酸盐
a)4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}吗啉-4-鎓三氟乙酸盐可以如在实施例1a中但使用180mg{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和118mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得的混合物通过制备LCMS色谱法(与质谱联用的液相色谱)进行纯化，Waters系统；反相柱C18SunFire(Waters)使用在水(+0.07％TFA)中的乙腈梯度(+0.07％TFA)。在冻干混合物后，由此获得158mg呈白色冻干物形式的4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}吗啉-4-鎓三氟乙酸盐，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.73(d，J＝6.8Hz，3H)3.00-4.10(m展开峰，部分被掩蔽，8H)3.26(t，J＝5.9Hz，2H)3.57(q，J＝5.9Hz，2H)6.00(q，J＝6.8Hz，1H)6.78(d宽峰，J＝8.0Hz，1H)6.88(d，J＝2.0Hz，1H)7.31(d，J＝8.0Hz，1H)7.40(t，J＝8.6Hz，1H)7.51(dd，J＝8.6，4.9Hz，1H)7.72(m展开峰，1H)9.10-11.5(m非常展开峰，2H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：496(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在实施例1a中但使用300mg 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺和196mg[(Z)-(甲基硫烷基)亚甲基]双氨基甲酸二甲酯进行制备。获得205mg呈粉红色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下：
熔点：210-215℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：398(+)＝(M+H)(+)
c)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺可以按以下方式进行制备：
在高压釜中，36mg氧化铂用5cm3乙醇覆盖；加入600mg 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，2-二硝基苯在67cm3乙醇中的溶液。该混合物在200kPa氢气下并在约20℃的温度进行氢化。在反应二十个小时后，过滤该混合物并在减压(0.2kPa)下进行真空浓缩。在二氧化硅上过滤后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]，获得316mg呈棕色树脂形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.63(d，J＝6.8Hz，3H)3.98(s宽峰，2H)4.45(s，2H)5.79(q，J＝6.8Hz，1H)5.88(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)6.14(d，J＝2.9Hz，1H)6.29(d，J＝8.3Hz，1H)7.36(t，J＝8.9Hz，1H)7.47(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)
质谱：MS(El)：LC-MS-DAD-ELSD：315(+)＝(M+H)(+)
d)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，2-二硝基苯可以按以下方式进行制备：
在约20℃温度，向115mg氢化钠(为60％在油中)在2cm3 N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，滴加547mg 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇在5cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在约20℃搅拌该得到的混合物30分钟。
然后在温度维持在约20℃同时，将获得的溶液滴加到536mg 4-氟代-1，2-二硝基苯在8cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在约20℃的温度搅拌二十个小时后，加入5cm3水，该获得的混合物在减压下(0.2kPa)浓缩。残留物用20cm3水溶解随后用3次40cm3二氯甲烷萃取，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下(0.2kPa)浓缩。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积)]，获得600mg呈黄色稠油状物形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，2-二硝基苯，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.78(d，J＝6.8Hz，3H)6.27(q，J＝6.8Hz，1H)7.18(dd，J＝8.5.2.4Hz，1H)7.49(t，J＝9.1Hz，1H)7.59(dd，J＝9.1，4.9Hz，1H)7.64(d，J＝2.4Hz，1H)8.22(d，J＝8.5Hz，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：375(+)＝(M+H)(+)
实施例5
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例1a中但使用300mg{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和196mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得333mg呈粉红色固体形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：210-216℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75(d，J＝6.6Hz，3H)2.40(m，6H)3.27(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)5.96(q，J＝6.6Hz，1H)6.68-7.27(m展开峰，2H)7.14(d，J＝10.3Hz，1H)7.32(t，J＝7.5Hz，1H)7.44(d，J＝7.5Hz，2H)9.83(m展开峰，1H)11.44(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：494(-)＝(M-H)(-)；496(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在实施例1b中但使用1g 4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟苯-1，2-二胺和561mg[(Z)-(甲基硫烷基)亚甲基]双氨基甲酸二甲酯进行制备。由此获得397g呈粉红色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下：
熔点：240-245℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：396(-)＝(M-H)(-)；398(+)＝(M+H)(+)
c)4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟苯-1，2-二胺可以如在实施例2c中但使用940mg 5-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺进行制备。获得1g呈深橙色树脂形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟苯-1，2-二胺，其原样用于后面的步骤。
d)5-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺可以按以下方式进行制备：
在约20℃的温度下，在115mg氢化钠(为60％在油中)在4cm3四氢呋喃中的悬浮液中滴加500mg 1-(2，6-二氯苯基)-乙醇在10cm3四氢呋喃中的溶液。在约20℃搅拌获得的悬浮液2.5小时。然后在约20℃滴加456mg 4，5-二氟代-2-硝基苯胺在15cm3四氢呋喃中的溶液。在约20℃的温度下在搅拌约1.5小时后，向该反应混合物加入150cm3氯化钠饱和水溶液。该得到的混合物用5次50cm3乙酸乙酯萃取，随后有机相在硫酸镁上干燥、过滤随后在减压下(0.2kPa)浓缩。由此获得953mg呈深橙色固体形式的5-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺，其特征如下：
熔点：188℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：343(-)＝(M-H)(-)；345(+)＝(M+H)(+)
实施例6
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例1a中但使用300mg{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和188mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅上进行纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10体积)]，获得224mg呈粉红色固体形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：190-192℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.76(d，J＝6.7Hz，3H)2.40(m，6H)3.28(m，2H)3.59(m，4H)5.94(q，J＝6.7Hz，1H)6.81(s宽峰，1H)7.15(d，J＝11.7Hz，1H)7.30(m展开峰，1H)7.42(t，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)9.85(m展开峰，1H)11.5(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：512(-)＝(M-H)(-)；514(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在实施例1b中进行制备，但使用468mg 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-苯-1，2-二胺和290mg[(Z)-(甲硫基)亚甲基]双氨基甲酸二甲酯。获得400mg呈浅粉红色固体形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下：
熔点：245-250℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：414(-)＝(M-H)(-)；416(+)＝(M+H)(+)
c)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-苯-1，2-二胺可以按以下方式进行制备：
在高压釜中，32mg氧化铂用5cm3甲醇覆盖并加入510mg 5-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺溶液。该混合物在约20℃的温度和在300kPa氢压力下进行氢化二十个小时。过滤该混合物且包含期望产物的滤液原样用于后面的步骤。
Rf CCM二氧化硅＝0.21(洗脱剂：甲苯)
d)5-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺可以如在实施例5d中但使用600mg 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和550mg 4，5-二氟代-2-硝基苯胺进行制备。获得520mg呈橙色粉末形式的5-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺，其特征如下：
熔点：163℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：361(-)＝(M-H)(-)；363(+)＝(M+H)(+)
实施例7
N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}环丙烷甲酰胺
a)N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}环丙烷甲酰胺可以按以下方式进行制备：
在约20℃的温度下，搅拌270mg 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-2，3-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓-3-氧的六氟磷酸盐，61mg环丙烷甲酸和176mg二异丙基乙胺在40cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液1小时。然后加入250mg 6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-铵三氟乙酸盐，在约20℃搅拌获得的有机溶液二十个小时。在减压下(0.2kPa)浓缩后，残留物用40cm3水溶解且获得的混合物用3次40cm3乙酸乙酯萃取。合并的有机相用3次40cm3水洗涤，然后在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下浓缩。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅上进行纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得64mg呈白色粉末形式的N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}环丙烷甲酰胺，其特征如下：
熔点：133-135℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.91(d，J＝6.1Hz，4H)1.97(五重峰，J＝6.1Hz，1H)5.21(s宽峰，2H)6.79(m展开峰，1H)7.13(s宽峰，1H)7.32(d，J＝8.6Hz，1H)7.46(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)7.57(m，2H)11.67-11.90(m展开峰，2H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：376(+)＝(M+H)(+)
b)6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-铵三氟乙酸盐可以按以下方式进行制备：
向580mg{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在30cm3二氯甲烷中的溶液加入1.95g三氟乙酸。在约20℃搅拌获得的溶液二十个小时。在减压下(0.2kPa)将反应混合物浓缩至干后，残留物用25cm3二乙醚溶解、离心脱水随后用3次5cm3二乙醚洗涤。由此获得546mg呈灰色粉末形式的6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-铵三氟乙酸盐，其特征如下：
熔点：193℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：422(+)＝(M+H)(+)
c){6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯可以按以下方式进行制备：
向600mg 4-[(2，6-二氯苄基)氧基]苯-1，2-二胺在30cm3甲醇和127mg纯乙酸的混合物中的溶液加入615mg[(Z)-(甲基硫烷基)亚甲基]双氨基甲酸双(1，1-二甲基乙基)酯。使该混合物回流约3小时随后在减压下(0.2kPa)浓缩。残留物用20cm3碳酸钾饱和水溶液溶解且混合物用3次100cm3二氯甲烷萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥，随后过滤并在减压下蒸发。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]，获得586mg呈橙色树脂形式的{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.50[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：408(+)＝(M+H)(+)
实施例8
6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以按以下方式进行制备：
向1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇在5cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入337mg无水氢氧化钾。在约20℃的温度搅拌1小时后，滴加1.08g 1-氯代-2-(氯甲基)-3-氟苯在2cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在约20℃搅拌该得到的混合物二十个小时。将该反应混合物倾倒在30cm3水中，用3次50cm3二氯甲烷萃取。合并有机相并用3次50cm30.1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下(0.2ka)浓缩。残留物用10cm3二氯甲烷/甲醇(98/2体积)混合物溶解，离心脱水并用2次5cm3相同混合物洗涤，在减压(0.2kPa)下和在约35℃的温度在烘箱中干燥。获得339mg白色固体形式的6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：175℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：5.12(d，J＝2.0Hz，2H)6.90(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)7.24(m，3H)7.31(t，J＝8.8Hz，1H)7.41(m，2H)7.51(td，J＝8.8，6.4Hz，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：309(+)＝(M+H)(+)
2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇如专利WO 2007/036630A1所描述进行制备。
实施例9
N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
a)N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺可以按以下方式进行制备：
向70mg 6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺在1.5cm3无水吡啶中的溶液加入23mg环丙烷甲酸。在约20℃搅拌1小时后，使反应混合物在减压(0.2kPa)下浓缩至干。残留物用25cm3水溶解，随后该获得的混合物用3次20cm3二氯甲烷萃取。合并的有机相用2次20cm3水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下浓缩至干。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(92/8体积)]，获得51mg呈乳白色粉末形式的N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，其特征如下：
熔点：178℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.94(d，J＝5.9Hz，4H)1.98(五重峰，J＝5.9Hz，1H)5.27(s，2H)7.10(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.49(dd，J＝8.5，7.7Hz，1H)7.58(m，2H)7.64(d，J＝8.8Hz，1H)7.73(d，J＝2.0Hz，1H)12.5(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：392(+)＝(M+H)(+)
b)6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以按以下方式进行制备：
向200mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇在12.1cm30.1N氢氧化钠水溶液中的溶液加入289mg 2-(溴甲基)-1，3-二氯苯。在约20℃搅拌获得的悬浮液24小时。然后通过加入冰醋酸使pH调节至约4-5随后通过加入碳酸氢钠固体调节至6-7。该获得的混合物用3次40cm3二氯甲烷萃取。合并有机相，在硫酸镁上干燥，用木炭处理，随后过滤并在减压下(0.2kPa)浓缩。在残留物通过二氧化硅过滤进行纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得70mg呈灰色泡沫(meringue)形式的6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
RMN 1H谱(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.20(s，2H)6.91(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.25(m，3H)7.45(m，2H)7.55(m，2H)
实施例10
1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以按以下方式进行制备：
在约20℃搅拌300mg{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.088cm32-吗啉-4-基乙胺在7cm3四氢呋喃中的溶液二十个小时。该混合物用10cm3二氯甲烷稀释。获得的溶液用2次10cm30.1N氢氧化钠水溶液洗涤，随后用2次10cm3水洗涤然后在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下(0.2kPa)浓缩至干。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得171mg呈白色固体形式的1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：268-271℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.38-2.46(m，6H)3.29(m部分被掩蔽，2H)3.60(m.4H)5.26(s，2H)6.79(t宽峰，J＝5.6Hz 1H)7.04(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)7.47(dd，J＝8.8，7.8Hz，1H)7.52(d，J＝8.5Hz，1H)7.58(m，2H)7.65(d，J＝2.9Hz，1H)10.7(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：481(+)＝(M+H)(+)
b){6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以按以下方式进行制备：
在约20℃搅拌1.88g 6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.81g氯甲酸苯酯、0.97g碳酸氢钠在25cm3四氢呋喃和2.5cm3水中的混合物约70小时。过滤获得的灰色悬浮液，滤饼用2次5cm3水洗涤，随后在约50℃的通风烘箱中干燥。获得608mg白色固体形式的{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.57[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：445(+)＝(M+H)(+)
实施例11
1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲
1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.3g{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和97mg 3-吗啉-4-基丙-1-胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得182mg呈白色固体形式的1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲，其特征如下：
熔点：162-166℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.63(m，2H)2.28-2.37(m，6H)3.19(q，J＝6.4Hz，2H)3.58(m，4H)5.25(s，2H)6.80(t宽峰，J＝6.4Hz，1H)7.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.47(dd，J＝8.8，7.5Hz，1H)7.51(d，J＝8.8Hz，1H)7.58(m，2H)7.64(d，J＝2.4Hz，1H)10.66(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：495(+)＝(M+H)(+)
实施例12
6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例8中但使用1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和1.24g 2-(溴甲基)-1，3-二氟苯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(92/8体积)]，获得317mg白色固体形式的6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：178℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：5.08(s，2H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.18(t，J＝7.8Hz，2H)7.23(m，3H)7.40(d，J＝2.4Hz，1H)7.51(m，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：293(+)＝(M+H)(+)
实施例13
1-{6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用160mg{6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.051cm32-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得225mg白色固体形式的1-{6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：219℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.40(m，6H)3.20-3.35(m部分被掩蔽，2H)3.58(m.4H)5.11(s，2H)6.76(t宽峰，J＝6.0Hz，1H)6.99(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，2H)7.49(d，J＝8.6Hz，1H)7.51(m，1H)7.58(d，J＝2.7Hz，1H)10.65(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：449(+)＝(M+H)(+)
b){6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.25g 6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.268g氯甲酸苯酯进行制备。获得0.347g呈白色固体形式的{6-[(2，6-二氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：216℃(Büchi)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：413(+)＝(M+H)(+)
实施例14
1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲
a)1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲可以如在实施例10a中描述地进行制备，但使用0.34g[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯和0.14g 2-吗啉-4-基乙胺。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(92.5/7.5体积)]，获得0.32g呈白色粉末形式的1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲，其特征如下：
熔点：161℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.55(d，J＝6.4Hz，3H)2.40(m，6H)3.25(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)5.51(q，J＝6.4Hz，1H)6.81(t宽峰，J＝5.9Hz，1H)6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.25(t，宽峰，J＝7.6Hz，1H)7.34(t，J＝7.6Hz，2H)7.42(m，4H)10.65(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：427(+)＝(M+H)(+)
b)[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.3g 6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.695g氯甲酸苯酯进行制备。获得0.344g呈灰褐色粉末形式的[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：173-175℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：391(+)＝(M+H)(+)
c)6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例8中进行制备，但使用0.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和0.555g(1-溴乙基)苯。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得0.308g呈棕色稠油状物形式的6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.22[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：271(+)＝(M+H)(+)
实施例15
1-{6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.2g{6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.061cm32-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得0.196g白色固体形式的1-{6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：210℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.42(m，6H)3.18-3.42(m被掩蔽的，2H)3.60(m，4H)5.17(s.2H)6.79(s宽峰，1H)7.02(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.32(t，J＝8.8Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(m，2H)7.62(d，J＝2.4Hz，1H)10.67(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：465(+)＝(M+H)(+)
b){6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.374g 6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.379g氯甲酸苯酯进行制备。获得0.375g呈白色固体形式的{6-[(2-氯代-6-氟苄基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：227℃(Büchi)
RMN 1H谱(500MHz，DMSO-d6)δppm：5.19(s，2H)7.10(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.24-7.37(m，4H)7.46(m，3H)7.53(m，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，1H)7.75(d，J＝2.0Hz，1H)12.52(s宽峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：429(+)＝(M+H)(+)
实施例16
1-{6-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.14g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得0.338g白色固体形式的1-{6-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：193℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.42(m，6H)3.28(m部分被掩蔽，2H)3.60(m，4H)5.24(s，2H)6.79(s宽峰，1H)7.07(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.53(d，J＝8.8Hz，1H)7.57(d，J＝2.6Hz，1H)7.62(s，2H)10.75(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：482(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.30g 6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.309g氯甲酸苯酯进行制备。获得0.406g呈灰褐色固体形式6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：210-215℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：446(+)＝(M+H)(+)
c)6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例8中但使用0.50g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和0.723g 4-(溴甲基)-2，6-二氯吡啶进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得306mg呈灰褐色固体形式的[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：165-170℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：326(+)＝(M+H)(+)
实施例17
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.36g{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.112mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得0.187g白色固体形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：165-168℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.73(d，J＝6.7Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(m，2H)3.59(m，4H)6.06(q，J＝6.7Hz，1H)6.76(s宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.22-7.33(m，2H)7.43(d，J＝7.8Hz，3H)10.5(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：493(+)＝(M-H)(-)；495(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.35g 6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.646g氯甲酸苯酯进行制备。获得0.460g呈白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：230℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：459(+)＝(M+H)(+)
c)6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例8中但使用0.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和1.24g 1，3-二氯代-2-(1-氯乙基)苯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得362mg呈粉红色固体形式的6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：188℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：339(+)＝(M+H)(+)
实施例18
1-{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.26g{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.873mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(92/8体积)]，获得0.260g呈白色泡沫形式的1-{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.18[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.71(d，J＝6.6Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)5.79(q，J＝6.6Hz，1H)6.76(t宽峰，J＝5.9Hz 1H)6.93(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)7.06(t，J＝8.3Hz，2H)7.37(m，1H)7.42(m，2H)10.64(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：463(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.22g 6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.241g氯甲酸苯酯进行制备。获得0.266g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：190-195℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：427(+)＝(M+H)(+)
c)6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例8中但使用0.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和1.24g 2-(1-氯乙基)-1，3-二氟苯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(92/8体积)]，获得222mg呈粉红色固体形式的6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：307(+)＝(M+H)(+)
d)2-(1-氯乙基)-1，3-二氟苯可以如在实施例2e中但使用2.45g 2，4，6-三氯代-1，3，5-三嗪和2g 1-(2，6-二氟代-苯基)乙醇进行制备。在150cm3二氧化硅上过滤后(洗脱剂：二氯甲烷)，获得1.92g呈无色油状物形式的2-(1-氯乙基)-1，3-二氟苯，其特征如下：
RMN 1H谱(500MHz，DMSO-d6)δppm：1.90(d，J＝6.9Hz，3H)5.58(q，J＝6.9Hz，1H)7.16(t，J＝8.9Hz.2H)7.48(m，1H)
质谱：SM-EI：176(+)＝M(+)
实施例19
1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
a)1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲可以如在实施例10a中但使用0.28g(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和0.875mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(93/7体积)]，获得0.147g呈白色泡沫形式的1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.60(d，J＝6.4Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝6.0Hz，2H)3.58(m，4H)5.70(q，J＝6.4Hz，1H)6.78(m宽峰，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.37(d，J＝2.4Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，1H)7.49(t，J＝7.8Hz，1H)7.64-7.75(m，2H)7.83(d，J＝7.8Hz，1H)10.7(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：495(+)＝(M+H)(+)
b)(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.21g 6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.388g氯甲酸苯酯进行制备。获得0.280g呈白色粉末形式的(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：200-205℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：459(+)＝(M+H)(+)
c)6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例8中进行制备，但使用0.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和0.761g 1-(1-溴乙基)-2-(三氟甲基)苯。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得223mg呈粉红色固体形式的6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：339(+)＝(M+H)(+)
实施例20
1-{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.240g{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.158g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10体积)]，获得0.240g呈灰褐色粉末形式的1-{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：160℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.11(s，3H)2.42(m，6H)3.28(q，J＝6.0Hz，2H)3.60(m，4H)3.74(s，3H)5.11(s，2H)6.14(s，1H)6.85(m宽峰，1H)7.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.51(d，J＝8.8Hz，1H)7.59(d，J＝2.4Hz，1H)10.67(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：431(+)＝(M+H)(+)
b){6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.445g 6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.016g氯甲酸苯酯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]，获得0.250g呈白色粉末形式的{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：215℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：393(-)＝(M-H)(-)；395(+)＝(M+H)(+)
d)6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以按以下方式进行制备：
在约20℃向0.44g 4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯胺和0.787g硫氰酸钾在6cm3冰醋酸中的溶液中滴加0.103cm3二溴在3cm3冰醋酸中的溶液。在搅拌二十个小时后，将该反应混合物倒在50cm3水中。通过加入碳酸钾固体使获得的溶液的pH升至8-9。形成胶状物。在搅拌约1小时后，使形成的灰褐色固体离心脱水，用3次20cm3水洗涤，随后在磷酸酐存在时在减压下(0.2kPa)在干燥器中干燥。获得0.448g呈灰褐色粉末形式的6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：208℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：275(+)＝(M+H)(+)
e)4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯胺可以按以下方式进行制备：
在高压釜中，0.046g氧化铂用10cm3甲醇覆盖；加入0.5g 1，3-二甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1H-吡唑在60cm3甲醇中的溶液。在300kPa氢气下和在约20℃的温度使该混合物氢化约14小时。
在减压下使反应混合物过滤和蒸发至干后，获得0.44g呈粉红色固体形式的4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯胺，其特征如下：
熔点：145℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：218(+)＝(M+H)(+)
f)1，3-二甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1H-吡唑可以按以下方式进行制备：
在约20℃向0.312g氢化钠(为60％在油中)在10cm3四氢呋喃中的悬浮液中滴加0.894g(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇在8cm3四氢呋喃中的溶液。随后在约20℃搅拌该反应混合物约3小时。将获得的溶液滴加到1.1g 1-氟代-4-硝基苯在10cm3四氢呋喃中的溶液中。搅拌该得到的反应混合物约60小时随后倾倒在50cm3水中。该获得的混合物用3次50cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，在硫酸镁上干燥，随后过滤并在减压下浓缩。将残留物溶于10cm3异丙醚中，离心脱水随后用3次5cm3异丙醚洗涤并最后干燥。由此获得1.12g呈乳白色粉末形式的1，3-二甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1H-吡唑，其特征如下：
熔点：141℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：248(+)＝(M+H)(+)
实施例21
1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.18g{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.056mg 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得0.159g白色固体形式的1-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：206℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.40(m，6H)3.20-3.37(m被掩蔽的，2H)3.60(m，4H)5.32(s，2H)6.83(m宽峰，1H)7.35-7.52(m，2H)7.58(m，2H)7.90(d，J＝8.9Hz，1H)10.8(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：499(+)＝(M+H)(+)
b){6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.165g 6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.301g氯甲酸苯酯进行制备。获得0.188g呈白色固体形式的{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：245-250℃(Büchi)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：463(+)＝(M+H)(+)
d)6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例8中但使用0.30g 2-氨基-5-氟代-1，3-苯并噻唑-6-醇和0.391g 2-(溴甲基)-1，3-二氯苯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得0.165g呈灰色固体形式的6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.56[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：343(+)＝(M+H)(+)
2-氨基-5-氟代-1，3-苯并噻唑-6-醇可以如在J.Med.Chem 1991，34，7，1975中描述地进行制备。
实施例22
N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺可以如在实施例9a中进行制备，但使用0.35g 6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.107g环丙烷甲酸。获得0.302g呈乳白色粉末形式的N-{6-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，其特征如下：
熔点：215℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.94(m，4H)1.99(m，1H)5.35(s，2H)7.50(dd，J＝8.8，7.5Hz，1H)7.59(m，2H)7.62(d，J＝12.0Hz，1H)8.00(d，J＝8.2Hz，1H)12.6(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：411(+)＝(M+H)(+)
实施例23
6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中进行制备，但使用2.9g 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺、3.75g硫氰酸钾和0.494cm3二溴。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]，获得0.964g呈灰褐色粉末形式的6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：186-194℃(Büchi)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：357(+)/＝(M+H)(+)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.72(d，J＝6.6Hz，3H)5.99(q，J＝6.6Hz，1H)6.74(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)7.17(d，J＝8.6Hz，1H)7.20(d，J＝2.7Hz，1H)7.24(s，2H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)
b)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在实施例20e中但使用0.129g氧化铂和在160cm3乙醇中的1.88g 1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得1.63g呈棕色油状物形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.42[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：300(+)/＝(M+H)(+)
c)1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中但使用1.92g氢化钠(为60％在油中)、9.13g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和6.8g 1-氟代-4-硝基苯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积)]，获得12.85g呈黄色油状物形式1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其结晶，并其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.60[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(75/25体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：331(+)/＝(M+H)(+)
实施例24
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.160g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.048g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。由此获得0.160g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：110℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.40(m，6H)3.20-3.37(m部分被掩蔽，2H)3.58(m，4H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.80(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)7.33(d，J＝2.2Hz，1H)7.36-7.46(m，2H)7.51(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.65(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：511(-)＝(M-H)(-)；513(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.240g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.421g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得0.168g呈白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.73[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：478(+)＝(M+H)(+)
实施例25
1-{6-[(1R)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲或1-{6-[(1S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
0.891g 1-{6-[(1R，S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲通过手性HPLC在Chiralcel OJ 20μm(8×35cm)上进行分离。由此获得0.433g呈灰褐色粉末形式的右旋对映异构体1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
PR＝+10.1°+/-0.7℃＝1.799mg/0.5ml DMSO在589nM上
RMN 1H谱(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.40(m，6H)3.20-3.40(m部分被掩蔽，2H)3.58(m，4H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.82(t宽峰，J＝5.8Hz 1H)6.89(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，1H)7.45(d，J＝8.9Hz，1H)7.51(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.7(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：513(+)＝(M+H)(+)
实施例26
1-{6-[(1R)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲或1-{6-[(1S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
0.891g 1-{6-[(1RS)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲通过手性HPLC在Chiralcel OJ 20μm(8×35cm)上进行分离。由此获得0.432g呈灰褐色粉末形式的左旋对映异构体1-{6-[(1S*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
PR＝-6.1°+/-0.6℃＝1.916mg/0.5ml DMSO在589nM上
RMN 1H谱(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.40(m，6H)3.20-3.40(m部分被掩蔽，2H)3.58(m，4H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.80(t宽峰，J＝5.6Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.7(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：513(+)＝(M+H)(+)
实施例27
6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中但使用2g 4-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺、2.78g硫氰酸钾和0.366cm3二溴进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]，获得0.287g呈灰褐色粉末形式的6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：170℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：337(+)＝(M+H)(+)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.67(d，J＝6.7Hz，3H)2.29(s，3H)5.87(q，J＝6.7Hz，1H)6.75(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)7.09(dd，J＝10.8，8.3Hz，1H)7.15(d，J＝8.7Hz，1H)7.17-7.25(m，3H)7.31(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)
b)4-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺可以如在实施例20e中但使用0.183g氧化铂和在190cm3甲醇中的2.5g 2-氯代-4-氟代-1-甲基-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得2.2g呈绿色树脂形式的4-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.26[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：280(+)＝(M+H)(+)
c)2-氯代-4-氟代-1-甲基-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中但使用0.466g氢化钠(为60％在油中)、0.5g 1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙醇和0.458g 1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得2.56g呈乳白色粉末形式的2-氯代-4-氟代-1-甲基-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
熔点：125℃
质谱：LC-MS-DAD-ESD：310(+)＝(M+H)(+)
d)1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙醇可以如在实施例3e中但使用10g 1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙酮和53cm3在四氢呋喃中的1M氢化铝锂溶液进行制备。由此获得10.1g呈无色油状物形式的1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙醇，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.44(d，J＝6.4Hz，3H)2.30(s，3H)5.28(s宽峰，2H)7.06(dd，J＝10.8，8.3Hz，1H)7.27(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)
质谱：SM-EI：188(+)＝M(+)
实施例28
1-{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.9g{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.513g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。由此获得0.884g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：165-170℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.70(d，J＝6.7Hz，3H)2.30(s，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.4Hz，2H)3.59(m，4H)5.94(q，J＝6.7Hz，1H)6.75(m宽峰，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.10(dd，J＝10.8，8.3Hz，1H)7.32(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)7.37(d，J＝2.4Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)10.48(m展开峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：491(-)＝(M-H)(-)；493(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用1g 6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.86g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得0.97g呈白色粉末形式的{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：205℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：457(+)＝(M+H)(+)
实施例29
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中进行制备，但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.12g 2-吗啉-4-基乙胺。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得0.379g呈灰褐色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：200-205℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.77(d，J＝6.8Hz，3H)2.39(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)6.07(q，J＝6.8Hz，1H)6.74(s宽峰，1H)7.25-7.36(m，2H)7.41-7.49(m，3H)10.84(m，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：511(-)＝(M-H)(-)；513(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中进行制备，但使用0.35g 6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.614g氯甲酸苯酯。由此获得0.46g呈白色粉末形式{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯的，其特征如下：
熔点：250℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：477(+)＝(M+H)(+)
d)6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中但使用0.566g 4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-3-氟苯胺、0.733g硫氰酸钾和0.097cm3二溴进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得0.39g呈乳白色晶体形式的6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：在熔化225℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：357(+)＝(M+H)(+)
e)4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-3-氟苯胺可以如在实施例20e中但使用0.05g氧化铂和在190cm3甲醇中的0.73g 1，3-二氯代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得0.566g呈橙色树脂形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-3-氟苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.39[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：300(+)＝(M+H)(+)
f)1，3-二氯代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中但使用0.115g氢化钠(为60％在油中)、0.5g 1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙醇和1.5g 1，2-二氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得2.56g呈灰褐色粉末形式的1，3-二氯代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
熔点：120℃
质谱：SM-EI：329(+)＝M(+)
实施例30
6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中但使用2.6g 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺、3.17g硫氰酸钾和0.418cm3二溴进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]，获得0.186g呈灰褐色粉末形式的6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：223℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：375(+)＝(M+H)(+)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.76(d，J＝6.6Hz，3H)5.96(q，J＝6.6Hz，1H)7.17(d，J＝12.2Hz，1H)7.22(d，J＝8.3Hz，1H)7.43(m，3H)7.51(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)
b)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺可以如在实施例20e中但使用0.196g氧化铂和在200cm3甲醇中的3g 1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得2.62g呈绿色油状物形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.31[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：318(+)＝(M+H)(+)
c)1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中但使用2.1g氢化钠(为60％在油中)、10g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和8.37g 1，2-二氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得16.6g呈橙色粉末形式的1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
熔点：110℃
质谱：SM-EI：347(+)＝M(+)
实施例31
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.35g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.101g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(93/7体积)]，获得0.318g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：226-228℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.78(d，J＝6.4Hz，3H)2.40(m，6H)3.25(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)6.04(q，J＝6.4Hz，1H)6.69(m宽峰，1H)7.30-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)10.78(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：529(-)＝(M-H)(-)；531(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中进行制备，但使用0.35g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.584g氯甲酸苯酯。由此获得0.401g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：240-245℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：495(+)＝(M+H)(+)
实施例32
1-{6-[(1R)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲或1-{6-[(1S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
0.248g 1-{6-[(1RS)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲通过手性HPLC在Chiralcel OJ10μm(20×250mm)上进行分离。由此获得0.122g呈白色粉末形式的右旋对映异构体1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
PR＝+137℃＝2.073mg/1.5ml DMSO在589nM上
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.4Hz，2H)3.59(m，4H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.70(m宽峰，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.43(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d，J＝12.2Hz，1H)7.53(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)10.76(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：531(+)＝(M+H)(+)
实施例33
1-{6-[(1R)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲或1-{6-[(1S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
0.248g 1-{6-[(1RS)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲通过手性HPLC在Chiralcel OJ20μm(8×35cm)上进行分离。由此获得0.12g呈白色粉末形式的左旋对映异构体1-{6-[(1S*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
PR＝-87.61°+/-1.5℃＝1.854mg/0.5ml DMSO在589nM上
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.78(d，J＝6.7Hz，3H)2.39(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)6.04(q，J＝6.7Hz，1H)6.67(m宽峰，1H)7.34-7.48(m，3H)7.53(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.78(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：531(+)＝(M+H)(+)
实施例34
1-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
1-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲可以如在实施例10a中但使用0.2g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.091g 2-(4-苄基哌啶-1-基)乙胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得0.172g呈白色粉末形式的1-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下：
熔点：133-139℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.20(m，2H)1.43-1.59(m，3H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)1.85(m，2H)2.37(t，J＝5.8Hz，2H)2.84(m，2H)3.22(m，2H)3.29(m被掩蔽的，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.69(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.12-7.19(m，3H)7.28(t，J＝7.3Hz，2H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.64(m展开峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：601(+)＝(M+H)(+)
实施例35
1-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
1-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲可以如在实施例10a中但使用0.2g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.092g 2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙胺进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得0.174g呈白色粉末形式的1-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下：
熔点：125-139℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.28-2.54(m部分被掩蔽，10H)3.24(q，J＝5.4Hz，2H)3.46(s，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.71(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.19-7.33(m，5H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.64(m展开峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：602(+)＝(M+H)(+)
实施例36
4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯可以如在实施例10a中但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.192g 4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得0.42g呈白色粉末形式的4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，其特征如下：
熔点：87℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.39(s，9H)1.74(d，J＝6.4Hz，3H)2.36(m，4H)2.42(t，J＝6.1Hz，2H)3.20-3.44(m部分被掩蔽，6H)6.05(q，J＝6.4Hz，1H)6.76(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)10.69(m展开峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：610(-)＝(M-H)(-)；612(+)＝(M+H)(+)
实施例37
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌嗪-1-基乙基)脲三氟乙酸盐
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌嗪-1-基乙基)脲三氟乙酸盐可以按以下方式进行制备：
向0.250g 4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯三氟乙酸盐在5cm3二氯甲烷中的溶液中加入0.376cm3三氟乙酸。在约20℃的温度使搅拌4小时。随后在减压下(2kPa)将该反应介质蒸发至干。残留物用10cm3水溶解。用1N氢氧化钠溶液使该获得的混合物升至pH9，随后用3次20cm3乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥随后过滤并在减压下(2kPa)蒸发至干。获得的白色固体在5cm3异丙醚中凝结、过滤随后在减压下干燥。获得0.117g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌嗪-1-基乙基)脲三氟乙酸盐，其特征如下：
熔点：138-169℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.38-2.53(m部分被掩蔽，6H)2.87(m，4H)3.18-3.40(m部分被掩蔽，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.71(t宽峰，J＝5.8Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.25(m非常展开峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：512(+)＝(M+H)(+)
实施例38
4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯
4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯可以如在实施例10a中但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.191g 4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]，获得0.174g呈白色粉末形式的4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，其特征如下：
熔点：95-105℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.98(m，2H)1.23-1.50(m，3H)1.39(s，9H)1.64(m，2H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.35-2.75(m部分被掩蔽，2H)3.17(q，J＝6.0Hz，2H)3.91(m，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.74(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.33(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.53(m展开峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：611(+)＝(M+H)(+)
实施例39
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-4-基乙基)脲三氟乙酸盐
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-4-基乙基)脲三氟乙酸盐可以如在实施例37中但使用0.250g1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-4-基乙基)脲三氟乙酸盐和0.376cm3三氟乙酸进行制备。由此获得0.12g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-4-基乙基)脲三氟乙酸盐，其特征如下：
熔点：136-152℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.00(m，2H)1.36(m，3H)1.58(m，2H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.38-2.55(m部分被掩蔽，2H)2.90(m，2H)3.16(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.72(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：625(+)＝(M+H)(+)
实施例40-59
a)实施例40-59的衍生物在按下面方式的平行合成中进行制备：
在Stem类型(25个位置)平行合成反应器中，在每个搅拌下的试管中放置0.1g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯在3cm3四氢呋喃中的溶液。在情况40下，在每个试管中，加入1当量胺和0.029cm3三乙胺。该混合物随后在约20℃的温度搅拌约48小时。
| 胺编号 | 名称 | 质量 | 体积 |
| L40 | 3-(1H-吡咯-1-基)丙-1-胺盐酸盐 | 0.026g | |
| L41 | 3-(4-苄基哌啶-1-基)丙-1-胺 | 0.0487g | |
| L42 | 3-吗啉-4-基丙-1-胺 | 0.0302g | |
| L43 | N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺 | 0.0264cm3 | |
| L44 | 3-哌啶-1-基丙-1-胺 | 0.0298g | |
| L45 | 1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮 | 0.0298g | |
| L46 | 3-[4-(2-氯代-6-氟苄基)哌嗪-1-基]丙-1-胺 | 0.0599g | |
| L47 | 3-(2，6-二甲基哌啶-1-基)丙-1-胺 | 0.0357g | |
| L48 | 3-氮杂环庚烷-1-基丙-1-胺 | 0.0327g | |
| L49 | 3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙-1-胺 | 0.0489g | |
| L50 | 2-哌啶-1-基乙胺 | 0.0269g | |
| L51 | 2-吡咯烷-1-基乙胺 | 0.0239g | |
| L52 | 2-(1-苄基哌啶-4-基)乙胺 | 0.0457g | |
| L53 | 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺 | 0.0303cm3 |
| 胺编号 | 名称 | 质量 | 体积 |
| L54 | 2-氮杂环庚烷-1-基乙胺 | 0.0298g | |
| L55 | 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺 | 0.03g | |
| L56 | 2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙胺 | 0.0327g | |
| L57 | 1-吡啶-4-基甲胺 | 0.0213cm3 | |
| L58 | 1-吡啶-2-基甲胺 | 0.0213cm3 | |
| L59 | 1-吡啶-3-基甲胺 | 0.0213cm3 |
在每个试管中，然后加入5cm3二氯甲烷和5cm30.1N氢氧化钠水溶液。在搅拌约2分钟后，将水相取出。将3cm3水加入到残留的有机相中并在搅拌2分钟后，取出水相。该操作对于每个试管再重复一次。有机相在硫酸镁上进行干燥、过滤并在减压下浓缩。残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上进行纯化并获得以下化合物：
| 实施例编号 | 名称 | 量 | 质谱：LC-MS-DAD-ELSD |
| 40 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(1H-吡咯-1-基)丙基]脲 | 0.0598g | 505(-)＝(M-H)(-)；507(+)＝(M+H)(+) |
| 41 | 1-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 0.0834g | 613(-)＝(M-H)(-)；615(+)＝(M+H)(+) |
| 42 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲 | 0.0824g | 525(-)＝(M-H)(-)；527(+)＝(M+H)(+) |
| 43 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲 | 0.1364g | 483(-)＝(M-H)(-)；485(+)＝(M+H)(+) |
| 44 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-哌啶-1-基丙基)脲 | 0.0223g | 523(-)＝(M-H)(-)；525(+)＝(M+H)(+) |
| 实施例编号 | 名称 | 量 | 质谱：LC-MS-DAD-ELSD |
| 45 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]脲 | 0.09g | 523(-)＝(M-H)(-)；525(+)＝(M+H)(+) |
| 46 | 1-{3-[4-(2-氯代-6-氟苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 0.1g | 666(-)＝(M-H)(-)；668(+)＝(M+H)(+) |
| 47 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(2，6-二甲基哌啶-1-基)丙基]脲 | 0.005g | 551(-)＝(M-H)(-)；553(+)＝(M+H)(+) |
| 48 | 1-(3-氮杂环庚烷-1-基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 0.005g | 539(+)＝(M+H)(+) |
| 49 | 1-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 0.083g | 616(+)＝(M+H)(+) |
| 实施例编号 | 名称 | 量 | 质谱：LC-MS-DAD-ELSD |
| 50 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲 | 0.074g | 509(-).＝(M-H)(-)；511(+)＝(M+H)(+)( |
| 51 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲 | 0.05g | 495(-)＝(M-H)(-)；497(+)＝(M+H)(+) |
| 52 | 1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 0.09g | 601(+)＝(M+H)(+) |
| 53 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲 | 0.0184g | 509(-)＝(M-H)(-)；511(+)＝(M+H)(+) |
| 54 | 1-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 0.023g | 525(+)＝(M+H)(+) |
| 实施例编号 | 名称 | 量 | 质谱：LC-MS-DAD-ELSD |
| 55 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 0.009g | 526(+)＝(M+H)(+) |
| 56 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]脲 | 0.035g | 539(+)＝(M+H)(+) |
| 57 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(吡啶-4-基甲基)脲 | 0.021g | 491(+)＝(M+H)(+) |
| 58 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(吡啶-2-基甲基)脲 | 0.040g | 489(-)＝(M-H)(-)；491(+)＝(M+H)(+) |
| 59 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(吡啶-3-基甲基)脲 | 0.0435g | 489(-)＝(M-H)(-)；491(+)＝(M+H)(+) |
对实施例40-59的产物用RMN获得的结果为如下所述：
实施例40：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.7Hz，3H)1.87(五重峰，J＝6.8Hz，2H)3.09(q，J＝6.8Hz，2H)3.90(t，J＝6.8Hz，2H)5.98(t，J＝2.0Hz，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.75(t，J＝2.0Hz，2H)6.77(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.5(m展开峰，1H)
实施例41：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.70(m展开峰，7H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.30-3.50(m非常展开峰，部分被掩蔽，8H)3.16(q，J＝5.5Hz，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.76(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.17(m，3H)7.27(t，J＝7.3Hz，2H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝8.9Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)10.63(m，1H)
实施例42：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.61(五重峰，J＝6.9Hz，2H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.29(t，J＝6.9Hz，2H)2.33(m，4H)3.17(q，J＝6.9Hz，2H)3.57(m，4H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.72(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)10.56(m展开峰，1H)
实施例43：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.57(五重峰，J＝6.9Hz，2H)1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.13(s，6H)2.23(t，J＝6.9Hz，2H)3.16(q，J＝6.9Hz，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.80(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.56(m展开峰，1H)
实施例44：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.10-1.90(m非常展开峰，8H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.30-3.50(m非常展开峰，部分被掩蔽，6H)3.19(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.79(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8.4.9Hz，1H)10.63(m展开峰，1H)
实施例45：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.63(五重峰，J＝6.5Hz，2H)1.74(d，J＝6.4Hz，3H)1.92(五重峰，J＝7.5Hz，2H)2.21(t，J＝7.5Hz，2H)3.10(q，J＝6.4Hz，2H)3.20(t，J＝6.4Hz，2H)3.32(t，J＝7.5Hz，2H)6.05(q，J＝6.4Hz，1H)6.76(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(q，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.63(m展开峰，1H)
实施例46：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.57(五重峰，J＝6.5Hz，2H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.20-2.52(m部分被掩蔽，8H)2.26(t，J＝6.5Hz，2H)3.15(q，J＝6.5Hz，2H)3.58(d，J＝2.0Hz，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.70(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.20(m，1H)7.28-7.36(m，3H)7.39(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.52(m展开峰，1H)
实施例47：
RMN1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.65-1.87(m，14H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.90-3.36(m部分被掩蔽，6H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.00(m展开峰，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.74(m展开峰，1H)
实施例48：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.40-1.97(m，10H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.35-3.40(m部分被掩蔽，8H)6.05(d，J＝6.6Hz，1H)6.75(m展开峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.41(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.73(m展开峰，1H)
实施例49：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.59(五重峰，J＝6.9Hz，2H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.202.60(m部分被掩蔽，8H)2.28(t，J＝6.9Hz，2H)3.14(m，2H)3.44(s，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.71(m展开峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.14-7.33(m，5H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz.1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)10.53(m展开峰，1H)
实施例50：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.40(m，2H)1.52(m，4H)1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.37(m，6H)3.19-3.36(m部分被掩蔽，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.72(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.34(d，J＝2.9Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.63(m展开峰，1H)
实施例51：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.69(m，4H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.40-2.57(m部分被掩蔽，6H)3.25(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.77(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz.1H)10.53(m，1H)
实施例52：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.16(m，2H)1.33(m，1H)1.39(q，J＝6.8Hz，2H)1.64(m，2H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)1.89(m，2H)2.78(m，2H)3.16(q，J＝6.8Hz，2H)3.43(m，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.66(t，J＝6.8Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.18-7.33(m，5H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)10.44(m展开峰，1H)
实施例53：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.33-1.49(m，2H)1.61(m，2H)1.74(d，J＝6.5Hz，3H)1.76(m，1H)1.88(m，1H)2.03(m，2H)2.20(s，3H)2.93(m，1H)3.17(q，J＝6.5Hz，2H)6.05(q，J＝6.5Hz，1H)6.77(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.58(m展开峰，1H)
实施例54：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.40-1.90(m宽峰，8H)1.73(d，J＝6.8Hz，3H)2.40-3.70(m部分被掩蔽，8H)6.06(q，J＝6.8Hz，1H)6.71(m展开峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.72(m展开峰，1H)
实施例55：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.15(s，3H)2.25-2.55(m部分被掩蔽，10H)3.23(m，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.70(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.69(m展开峰，1H)
实施例56：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.80-1.95(m，14H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)3.00-3.55(m部分被掩蔽，4H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.72(m展开峰，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.33(d，J＝2.0Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d宽峰，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.65(m展开峰，1H)
实施例57：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.4Hz，3H)4.39(d，J＝5.9Hz，2H)6.06(q，J＝6.4Hz，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.28(d，J＝5.9Hz，2H)7.32(m宽峰，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.47(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)8.51(d宽峰，J＝5.9Hz，2H)10.84(m展开峰，1H)
实施例58：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.7Hz，3H)4.47(d，J＝5.4Hz，2H)6.06(q，J＝6.7Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.30(dd，J＝7.7，5.5Hz，1H)7.33-7.43(m，3H)7.40(t，J＝8.8Hz.1H)7.47(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)7.78(td，J＝7.7，2.0Hz，1H)8.53(d宽峰，J＝5.5Hz，1H)10.79(m展开峰，1H)
实施例59：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-CZe)δppm：1.74(d，J＝6.6Hz，3H)4.38(d，J＝5.9Hz，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.28(m宽峰，1H)7.32-7.37(m，2H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)7.71(dt，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.46(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)8.53(d，J＝2.0Hz，1H)10.75(m展开峰，1H)
实施例60
1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
a)1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲可以如在实施例10a中但使用0.26g{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.152g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得的树脂在6cm3乙腈中凝固后，获得0.24g呈白色粉末形式的1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下：
熔点：187℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.73(d，J＝6.5Hz，3H)2.41(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)5.81(q，J＝6.5Hz，1H)6.77(t宽峰，J＝5.9Hz，1H)6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.12(tdd，J＝9.6，3.5，2.2Hz，1H)7.46(m，3H)10.68(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：479(-)＝(M-H)(-)；481(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用0.9g 6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.74g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得1.26g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：190℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：445(+)＝(M+H)(+)
d)6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中但使用0.85g 4-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]苯胺、1.24g硫氰酸钾和0.163cm3二溴进行制备。由此获得1g呈橙色晶体形式的6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：150℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：325(+)＝(M+H)(+)
e)4-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在实施例20e中但使用0.115g氧化铂和在150cm3甲醇中1.5g 1，2，4-三氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。在残留物通过快速色谱法在二氧化硅柱上纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]，获得0.865g呈橙色树脂形式的4-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.27[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：268(+)＝(M+H)(+)
f)1，2，4-三氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中但使用0.499g氢化钠(为60％在油中)、2g 1-(2，3，6-三氟苯基)乙醇和1.6g1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得2.56g呈灰褐色粉末形式的1，2，4-三氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
熔点：120℃
质谱：SM-EI：329(+)＝M(+)
e)1-(2，3，6-三氟苯基)乙醇可以如在实施例3e中但使用5g 1-(2，3，6-三氟苯基)乙酮和28.7cm3在四氢呋喃中1M氢化铝锂溶液进行制备。由此获得4.66g呈无色油状物形式的1-(2，3，6-三氟苯基)乙醇，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.27[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：159(+)＝(M+H)(+)-H20
实施例61
1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.3g{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.164g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得的粉末在60cm3乙腈中结晶后，获得0.213g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：200℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.78(m展开峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.33(d，J＝2.4Hz，1H)7.41(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.68(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：511(-)＝(M-H)(-)；513(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用1.7g 6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和2.98g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得2.28g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：210-220℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：477(+)＝(M+H)(+)
d)6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中但使用1.5g 4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]苯胺、1.94g硫氰酸钾和0.256cm3二溴进行制备。由此获得1.75g呈赭石色晶体形式的6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：250℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：357(+)＝(M+H)(+)
e)4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在实施例20e中但使用0.117g氧化铂和在150cm3甲醇中的1.7g 1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。获得1.5g呈橙色树脂形式的4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
RfCCM二氧化硅＝0.59[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：300(+)＝(M+H)(+)；341(+)＝(M+乙腈)(+)
f)1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中但使用0.499g氢化钠(为60％在油中)、2.37g 1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙醇和1.6g 1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得1.75g呈橙色晶体形式的1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.77(d，J＝6.4Hz，3H)6.18(q，J＝6.4Hz，1H)6.99(d，J＝9.0Hz，2H)7.46(t，J＝8.9Hz，1H)7.56(dd，J＝8.9，5.4Hz，1H)8.17(d，J＝9.0Hz，2H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：330(+)＝(M+H)(+)
g)1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙醇可以如在实施例3e中进行制备，但使用5g 1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙酮和24.1cm3在四氢呋喃中的1M氢化铝锂溶液。由此获得4.8g呈无色油状物形式的1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙醇，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.61[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：SM-EI：208(+)＝M(+)
实施例62
1-{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用2g{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和1.22g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得的粉末在35cm3乙腈中结晶后，获得1.6g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：179℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.55(d，J＝6.4Hz，3H)2.41(m，6H)3.27(q，J＝5.4Hz，2H)3.59(m，4H)5.55(q，J＝6.4Hz，1H)6.76(m宽峰，1H)6.97(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.04-7.19(m，3H)7.45(m，2H)10.60(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：461(-)＝(M-H)(-)；463(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用1.7g 6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和3.48g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得2.28g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：175-180℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：427(+)＝(M+H)(+)
d)6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中但使用1.5g 4-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]苯胺、2.33g硫氰酸钾和0.308cm3二溴进行制备。由此获得1.85g呈乳白色粉末形式的6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：132℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：307(+)＝(M+H)(+)
e)4-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在实施例20e中但使用0.147g氧化铂和在150cm3甲醇中的1.8g 1，3-二氟代-5-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。获得1.6g呈橙色油状物形式的4-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.47(d，J＝6.4Hz，3H)4.59(s宽峰，2H)5.28(q，J＝6.4Hz，1H)6.43(d，J＝8.8Hz，2H)6.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.07(m，3H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：250(+)＝(M+H)(+)
f)1，3-二氟代-5-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中进行制备，但使用0.499g氢化钠(为60％在油中)、1.8g 1-(3，5-二氟苯基)乙醇和1.6g 1-氟代-4-硝基苯。由此获得1.98g呈黄色油状物形式1，3-二氟代-5-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.49[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(95/5体积)]
质谱：SM-EI：279(+)＝M(+)
实施例63
1-{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用1.5g{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.847g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得的树脂在15cm3乙腈中结晶后，获得1.2g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：154℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.72(d，J＝6.4Hz，3H)2.40(m，6H)3.27(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)5.82(q，J＝6.4Hz，1H)6.77(m宽峰，1H)6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.17(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.45(m，2H)7.59(td，J＝8.5，5.6Hz，1H)10.68(m展开峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：497(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用3g 6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和5.51g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得4g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：175℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：461(+)＝(M+H)(+)
d)6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中但使用4.5g 4-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]苯胺、6.17g硫氰酸钾和0.813cm3二溴进行制备。获得的固体在30cm3异丙醚中凝固，随后过滤并干燥后，获得3.07g呈乳白色晶体形式的6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：160℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：341(+)＝(M+H)(+)
e)4-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在实施例20e中但使用0.362g氧化铂和在370cm3甲醇中的5g 1-氯代-2，4-二氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。获得4.5g呈灰褐色树脂形式的4-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.22[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：284(+)＝(M+H)(+)
f)1-氯代-2，4-二氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中但使用1.14g氢化钠(为60％在油中)、5g 1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙醇和3.66g 1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得5g呈乳白色粉末形式的1-氯代-2，4-二氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.29[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(95/5体积)]
质谱：SM-EI：313(+)＝M(+)
e)1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙醇可以如在实施例3e中但使用5g1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙酮和27cm3在四氢呋喃中的1M氢化铝锂溶液进行制备。由此获得5g呈无色油状物形式的1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙酮，其特征如下：
RfCCM二氧化硅＝0.15[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：216(+)＝(M+H)(+)-H20+CH3CN
实施例64
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲可以如在实施例10a中但使用0.5g{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.254g2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得的产物在3cm3乙腈中结晶，随后加入30cm3水后，获得0.479g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下：
熔点：150-160℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.4Hz，2H)3.59(m，4H)6.63(q，J＝6.8Hz，1H)6.77(m宽峰，1H)6.95(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.45-7.67(m，5H)10.77(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：547(-)＝(M-H)(-)；549(+)＝(M+H)(+)
b){6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在实施例10b中但使用1.7g 6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和2.71g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得2g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：194℃
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：511(-)＝(M-H)(-)；513(+)＝(M+H)(+)
d)6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在实施例20d中但使用1.5g 4-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯胺、1.74g硫氰酸钾和0.229cm3二溴进行制备。由此获得1.76g呈乳白色晶体形式的6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.34[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5体积)]
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：393(+)＝(M+H)(+)
e)4-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯胺可以如在实施例20e中但使用0.105g氧化铂和在370cm3甲醇中的1.7g 1，3-二氯代-2-[2，2，2-三氟代-1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。获得1.55g呈橙色油形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.64[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2体积)]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：336(+)＝(M+H)(+)
f)1，3-二氯代-2-[2，2，2-三氟代-1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在实施例20f中但使用0.269氢化钠(为60％在油中)、1.5g 1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醇和0.864g 1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得1.75g呈乳白色粉末形式的1，3-二氯代-2-[2，2，2-三氟代-1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
熔点：108℃
质谱：SM-EI：365(+)＝M(+)
e)1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醇可以按以下方式进行制备：
向2.1g 2，6-二氯苯甲醛在60cm3二甲氧基乙烷中的溶液加入1.75g三甲基(三氟甲基)硅烷。该反应混合物变得清澈并具有黄色反射光，随后用冰/水浴使其冷却至约15℃。一次加入0.055g氟化铯。在约20℃的温度下使搅拌4小时。该反应介质随后倒入7.2cm34N盐酸水溶液中。倾析水相随后用3次40cm3乙醚萃取。有机相合并然后在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下(2kPa)蒸发至干。获得2.9g呈具有黄色反光的油状物形式的1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醇，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.27[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(95/5体积)]
质谱：SM-EI：244(+)＝M(+)
实施例65
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吗啉-4-基)丁酰胺
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吗啉-4-基)丁酰胺可以如在实施例7a中但使用800mg 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.7g 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-2，3-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓-3-氧六氟磷酸盐和0.939g 4-(吗啉-4-基)丁酸进行制备。由此获得0.408g呈白色固体形式的N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吗啉-4-基)丁酰胺，其特征如下：
熔点：141-145℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.75(d，J＝6.8Hz，3H)1.81(m展开峰，2H)2.19-2.52(m展开峰，部分被掩蔽，8H)3.53(m展开峰，4H)6.08(q，J＝6.8Hz，1H)6.96(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.33-7.46(m，2H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，1H)12.19(s宽峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝512
实施例66
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺可以如在实施例9a中但使用0.5g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.161g环丙烷碳酰氯进行制备。由此获得0.218g浅茶色固体，其特征如下：
熔点：194-199℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.84-0.97(m，4H)1.75(d，J＝6.8Hz，3H)1.95(m，1H)6.08(q，J＝6.8Hz，1H)6.96(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.37-7.44(m，2H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，1H)12.67(s宽峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝425；[M-H]-m/z＝423
实施例67
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺可以如在实施例9a中进行制备，但使用500mg6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和139mg环丙烷碳酰氯。由此获得117mg白色固体，其特征如下：
熔点：186-189℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.88-0.98(m，4H)1.79(d，J＝6.8Hz，3H)1.96(m，1H)6.07(q，J＝6.8Hz，1H)7.39-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)7.60(d，J＝12.0Hz，1H)12.57(s宽峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝443；[M-H]-m/z＝441
实施例68
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吡咯烷-i-基)丁酰胺
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺可以如在实施例7a中但使用500mg 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺、1g 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-2，3-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓-3-氧六氟磷酸盐和414mg 4-(吡咯烷-1-基)丁酸进行制备。获得114mg呈白色固体形式的N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺，其特征如下：
熔点：153-157℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.66(m，4H)1.77(m，2H)1.79(d，J＝6.6Hz，3H)2.40-2.54(m部分被掩蔽，8H)6.07(q，J＝6.6Hz，1H)7.39-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)7.59(d，J＝11.7Hz，1H)12.38(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝514；[M-H]-m/z＝512
实施例69
N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
a)N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺可以按以下方式进行制备：
向0.385g 4-[2-({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯在45cm3二氯甲烷中的溶液加入0.73cm3三氟乙酸。在约20℃的温度使搅拌16小时。然后在减压下(2kPa)使该反应介质蒸发至干。残留物用15cm3水溶解。用碳酸氢钠水溶液使该获得的混合物升至pH 8-9，随后用3次40cm3乙酸乙酯萃取。合并的有机相在硫酸镁上干燥随后过滤并在减压下(2kPa)蒸发至干。获得的白色固体在5cm3乙腈中凝结，过滤随后在减压下干燥。获得0.178g呈乳白色粉末形式的N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺，其特征如下：熔点：188-190℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.79(d，J＝6.7Hz，3H)2.43(m，4H)2.71(m，4H)3.25(s，2H)6.07(q，J＝6.7Hz，1H)7.42-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)7.60(d，J＝11.7Hz，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝501
b)4-[2-({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯可以如在实施例7a中但使用0.5g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.01g 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-2，3-二氢-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓-3-氧六氟磷酸盐和0.747g(4-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}哌嗪-1-基)乙酸进行制备。获得0.387g呈橙色泡沫(meringue)形式的4-[2-({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.21[洗脱剂：二氯甲烷/MeOH 98/2]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 601；[M-H]″m/z 599
实施例70
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-(二乙基氨基)丙基酯
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-(二乙基氨基)丙基酯可以按以下方式进行制备：
使0.35g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯悬浮在25cm3四氢呋喃中，随后加入0.185g 3-(二乙基氨基)丙-1-醇。使该反应介质回流16小时。随后过滤不溶解物并在减压下(2kPa)将滤液蒸发至干。将残留物溶解在15cm3沸腾的乙腈中随后冷却该介质。过滤获得的晶体随后在减压下干燥。获得0.279g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-(二乙基氨基)丙基酯，其特征如下：
熔点：188-190℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.94(t，J＝7.1Hz，6H)1.73(m，2H)1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.40-2.48(m，6H)4.19(t，J＝6.6Hz，2H)6.06(q，J＝6.6Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.50-7.56(m，2H)12.20(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝532；[M-H]-m/z＝530
实施例71
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯可以如在实施例70中但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.189g 2-(二乙基氨基)乙醇进行制备。由此获得0.213g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯，其特征如下：
熔点：184-186℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.95(t，J＝7.1Hz，6H)1.79(d，J＝6.8Hz，3H)2.47-2.55(m部分被掩蔽，4H)2.67(t，J＝6.1Hz，2H)4.21(t，J＝6.1Hz，2H)6.06(q，J＝6.8Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.50-7.60(m，2H)11.97(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝518；[M-H]-m/z＝516
实施例72
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-甲氧基乙基酯
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-甲氧基乙基酯可以如在实施例70中但使用0.35g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.107g 2-甲氧基乙醇进行制备。由此获得0.214g呈白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-甲氧基乙基酯，其特征如下：
熔点：200-205℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.78(d，J＝6.8Hz，3H)3.28(s，3H)3.58(m，2H)4.31(m，2H)6.06(q，J＝6.8Hz，1H)7.40-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)7.56(d，J＝11.9Hz，1H)12.02(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝477
实施例73
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙基酯
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙基酯可以如在实施例70中但使用0.5g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.232g 2-(吡咯烷-1-基)乙醇进行制备。由此获得0.37g呈橙色泡沫(meringue)形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙基酯，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.69(d，J＝6.7Hz，3H)3.71(s，3H)3.82(s，3H)5.92(q，J＝6.7Hz，1H)6.73(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.11(s，1H)7.13-7.17(m，2H)7.21(s，2H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝399
实施例74
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吗啉-4-基)乙基酯
{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吗啉-4-基)乙基酯可以如在实施例70中但使用0.5g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.152g 2-(吗啉-4-基)乙醇进行制备。由此获得0.23g呈白色固体形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吗啉-4-基)乙基酯，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.74(d，J＝6.5Hz，3H)2.43(m，4H)2.59(t，J＝5.9Hz，2H)3.55(m，4H)4.27(m，2H)6.07(q，J＝6.5Hz，1H)6.93(d宽峰，J＝8.8Hz，1H)7.35-7.44(m，2H)7.48-7.56(m，2H)11.91(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝514
下面的实施例已根据下面的方法进行了合成：
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 75 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺 | |||
| 76 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | |||||
| 77 | 1-{6-[(1S*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | |||||
| 78 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 79 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺 | |||
| 80 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(哌啶-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(哌啶-1-基)乙胺 | |||
| 81 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-甲氧基乙基)脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-甲氧基乙胺 | |||
| 82 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(二乙基氨基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | N，N-二乙基乙-1，2-二胺 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 83 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(二乙基氨基)丙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | N，N-二乙基丙烷-1，3-二胺 | |||
| 84 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(吡咯烷-1-基)乙胺 | |||
| 85 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | |||||
| 86 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-乙氧基乙基)脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-乙氧基乙胺 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 87 | {2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | (2-氨基乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | |||
| 88 | 1-(2-氨基乙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | (2-氨基乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | |||
| 89 | 1-(2-氨基乙基)-3-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | |||||
| 90 | 1-(2-氨基乙基)-3-{6-[(1S*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | |||||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 91 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(H-吡咯-1-基)乙胺 | |||
| 92 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-异丙氧基乙基)脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-异丙氧基乙胺 | |||
| 93 | 3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-甲氧基-N-甲基乙胺 | |||
| 94 | 1-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | N-苄基-N-甲基乙-1，2-二胺 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 95 | {2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | (2-氨基乙基)甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | |||
| 96 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | (2-氨基乙基)甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | |||
| 97 | 1-[2-(苄氧基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(苄氧基)乙胺 | |||
| 98 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-氨基乙醇 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 99 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲 | |||||
| 100 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙胺 | |||
| 101 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 | |||||
| 102 | 1-{6-[(1S*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 | |||||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 103 | 1-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(环丙基甲氧基)乙胺 | |||
| 104 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-甲氧基丙基)脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 3-甲氧基丙-1-胺 | |||
| 105 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-羟基丙基)脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 3-氨基丙-1-ol | |||
| 108 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 109 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | |||||
| 110 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺 | |||
| 111 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(吗啉-4-基)乙胺 | |||
| 112 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲 | |||||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 113 | 1-{6-[(1S*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲 | |||||
| 114 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]脲 | {6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮 | |||
| 115 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺 | |||
| 116 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | |||||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 117 | 1-{6-[(1S*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | |||||
| 118 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(吡咯烷-1-基)乙胺 | |||
| 119 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | |||||
| 120 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(吡咯烷-1-基)乙胺 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 121 | 1-{6-[(1R*)-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | |||||
| 124 | 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | {6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(吗啉-4-基)乙胺 | |||
| 125 | 1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | {6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(吡咯烷-1-基)乙胺 | |||
| 126 | 1-{5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-(吡咯烷-1-基)乙胺 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 127 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | (3-氨基丙基)甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | |||
| 128 | 1-(3-氨基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | (3-氨基丙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | |||
| 129 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 2-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮 | |||
| 130 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 4-(2-氨基乙基)哌嗪-2-酮 | |||
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 实施例 | 2a | 2a′ | 2aa | 2ab | O | J |
| 131 | 1-环丙基-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯 | 环丙胺 |
-实施例75、78、79、80、81、84、86、87、91、92、93、94、95、97、98、100、103、104、105、129、130、131根据在实施例10a描述的方法由{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相应的胺(J)(上表)进行制备。
-实施例82和83已经根据在实施例24a描述的方法由{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相应的胺(J)(上表)进行制备。
-实施例108、110、120根据在实施例61a描述的方法由{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相应的胺(J)(上表)进行制备。
-实施例111、114、115、118根据在实施例61a描述的方法由{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相应的胺(J)进行制备。
a){6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根据在实施例10b描述的方法但使用2.3g 6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和3.84g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得2.3g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：235-240℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z＝495
b)6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺根据在实施例20d描述的方法但使用2g 4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺、2，44g硫氰酸钾和0.322cm3二溴进行制备。获得2.3g呈乳白色粉末形式的6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：215-220℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 375
c)4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺根据在实施例20e描述的方法但使用0.143g氧化铂和在115cm3甲醇中的2.2g 1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得2g呈橙色树脂粉末形式的4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.35[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 318
d)1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯根据在实施例20f描述的方法但使用0.421g氢化钠(为60％在油中)、2g 1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)-乙醇和1.67g 1，2-二氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得2.27g呈白色粉末形式的1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
熔点：116-117℃
质谱：SM-EI：[M]+：m/z 347；m/z 191(基峰)
-实施例124和125根据在实施例61a描述的方法由{6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相应的胺(J)进行制备(上表)。
a){6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根据在实施例10b描述的方法但使用1.7g 6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和2.85g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得1.8g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：198-200℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 493
b)6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根据在实施例20d描述的方法但使用1.5g 4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺、1.84g硫氰酸钾和0.243cm3二溴进行制备。获得1.77g呈橙色树脂粉末形式的6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.15[洗脱剂：二氯甲烷/MeOH 98/2]
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 373
c)4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺根据在实施例20e描述的方法但使用0.111g氧化铂和在90cm3甲醇中的1.7g 1，2，4-三氯代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得1.5g呈绿色树脂粉末形式的4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.24[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 316
d)1，2，4-三氯代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯根据在实施例20f描述的方法但使用0.351g氢化钠(为60％在油中)、1.8g 1-(2，3，6-三氯苯基)乙醇和1.13g 1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得1.74g呈白色粉末形式的1，2，4-三氯代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
熔点：151℃
质谱：SM-EI：[M]+：m/z 345；m/z 207(基峰)
e)1-(2，3，6-三氯苯基)乙醇按下面方式进行制备：
向冷却至0℃的0.184g双[(2E)-4-氧代戊-2-烯-2-氧基]镍(2+)在30cm3四氢呋喃中的溶液，滴加3g 2，3，6-三氯苯甲醛和0.376g三苯基膦在40cm3四氢呋喃中的溶液，同时维持温度低于4-5℃。在0℃搅拌该反应混合物约15min后，滴加28cm31M三甲基铝溶液，同时维持温度低于4-5℃。在0℃搅拌该反应混合物4小时。随后缓慢地倾倒75cm3 2N盐酸水溶液。在搅拌15分钟后，该反应介质用3次100cm3二乙醚萃取。有机相在硫酸镁上干燥随后过滤并在减压下(0.2kPa)浓缩。获得的油通过快速色谱法在二氧化硅柱上[洗脱剂：二氯甲烷]纯化。由此获得2.68g呈无色油状物形式的1-(2，3，6-三氯苯基)乙醇，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.51(洗脱剂：二氯甲烷)
质谱：El：[M]+：m/z 224；m/z 209(基峰)
实施例126根据在实施例61a描述的方法由{5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和2-(吡咯烷-1-基)乙胺进行制备(上表)。
a){5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根据在实施例10b描述的方法但使用1.1g 5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.76g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得1.4g呈乳白色粉末形式的{5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：225-230℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 511
b)5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根据在实施例20d描述的方法但使用1.35g 3-氟代-4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺、1.56g硫氰酸钾和0.207cm3二溴进行制备。获得1.18g呈橙色粉末形式的5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
熔点：205-210℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 391
c)3-氟代-4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺根据在实施例20e描述的方法但使用0.093g氧化铂和在100cm3甲醇中的1.5g 1，2，4-三氯代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得1.35g呈橙色树脂粉末形式的3-氟代-4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.33[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 334
d)1，2，4-三氯代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯根据在实施例20f描述的方法但使用0.254g氢化钠(为60％在油中)、1.3g 1-(2，3，6-三氯苯基)乙醇和0.917g 1，2-二氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得1.56g呈灰褐色粉末形式的1，2，4-三氯代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
熔点：120℃
质谱：SM-EI：[M]+：m/z 363；m/z 207(基峰)
实施例88
1-(2-氨基乙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
a)1-(2-氨基乙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲根据在实施例69a描述的方法但使用0.4g{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和1.22g三氟乙酸进行制备。由此获得0.298g呈白色粉末形式的1-(2-氨基乙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下：
熔点：178℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.78(d，J＝6.4Hz，3H)2.67(t，J＝6.1Hz，2H)3.15(m，2H)5.43(m非常展开峰，2H)6.04(d，J＝6.4Hz，1H)6.78(t宽峰，J＝5.5Hz，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.40-7.50(m，2H)7.53(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)12.44(m非常展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝461；[M-H]-m/z＝459
b){2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯根据在实施例61a描述的方法由6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和(2-氨基乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯(J)(实施例：87)进行制备(上表)。
实施例96
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲根据在实施例69a描述的方法但使用0.158g{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和0.47g三氟乙酸进行制备。由此获得0.039g呈白色固体形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：173-188℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.78(d，J＝6.5Hz，3H)2.30(d，J＝3.4Hz，3H)2.59(m，2H)3.20(m，2H)6.04(q，J＝6.5Hz，1H)6.75(m宽峰，1H)7.35-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝475；[M-H]-m/z＝473
b){2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯根据在实施例61a描述的方法由6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和(3-氨基丙基)甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯(J)进行制备(实施例：95上表)。
实施例127
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲根据在实施例61a描述的方法由0.55g3-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和1.59g三氟乙酸进行制备。由此获得0.296g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲，其特征如下：
熔点：183℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.58(m，2H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.27(s宽峰，3H)2.49(m.2H)3.18(m，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.79(m宽峰，1H)7.32-7.48(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz.1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝489；[M-H]-m/z＝487
b)3-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯根据在实施例61a描述的方法由6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和(3-氨基丙基)甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯(J)进行制备(上表)。
实施例128
1-(3-氨基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
a)1-(3-氨基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲根据在实施例61a描述的方法由0.5g{3-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和1.49g三氟乙酸进行制备。由此获得0.339g呈乳白色粉末形式的1-(3-氨基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下：
熔点：163℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.56(m，2H)1.78(d，J＝6.7Hz，3H)2.63(t，J＝6.7Hz，2H)3.11-3.24(m部分被掩蔽，2H)6.03(q，J＝6.7Hz，1H)6.97(m展开峰，1H)7.30-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝475；[M-H]-m/z＝473
b){3-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯根据在实施例61a描述的方法由6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和(3-氨基丙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯(J)进行制备(上表)。
以下实施例特征的摘要性表格：
75、76、77、78、79、80，81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、97、98、99、100、101、102、103、104、105、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、124、125、126、129、130、131
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 75 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.15(s，3H)2.22-2.47(m，10H)3.24(q，J＝59Hz，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.72(m宽峰，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.40-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.82(m，1H) | [M+H]+m/z＝544；[M-H]-m/z＝542 | 131-134 | |
| 76 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 在Chiralpak IC5μm(25x2cm)上制备分离.PR＝+(右旋)0.5mlDMSO在589nM | 1.78(d，J＝6.4Hz，3H)2.15(s，3H)2.24-2.45(m，10H)3.23(q，J＝54Hz，2H)6.04(q，J＝6.4Hz，1H)6.70(m宽峰，1H)7.37(d，J＝8.3Hz，1H)7.40-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.85(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝544；[M+2H]2+m/z＝272.5(基峰)；[M+2H+CH3CN]2+m/z＝292.5[M-H]-m/z＝542 | |
| 77 | 1-{6-[(1S*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 在Chiralpak IC5μm(250x4.6mm)上制备分离.PR＝(-)(左旋)0.5mlDMSO在589nM | 1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.15(s，3H)2.24-2.45(m，10H)3.23(q，J＝5.9Hz，2H)6.03(q，J＝6.6Hz，1H)6.70(m宽峰，1H)7.37(d，J＝8.4Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.85(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝544；[M+2H]2+m/z＝272.5(基峰)；[M+2H+CH3CN]2+m/z＝292.5[M-H]-m/z＝542 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 78 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]脲 | 1.63(m，2H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)1.91(m，2H)2.21(t，J＝8.1Hz，2H)3.09(m，2H)3.20(t，J＝7.1Hz，2H)3.32(d，J＝6.8Hz，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.76(m宽峰，1H)7.37(d，J＝8.3Hz，1H)7.40-7.47(m，2H)7.52(dd，J＝9.3，5.3Hz，1H)10.78(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝543；[M-H]-m/z＝54 | 191-195 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 79 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲 | 1.33-1.47(m，2H)1.57-1.65(m，2H)1.71-1.76(m，1H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)1.88(m，1H)1.98-2.08(m，2H)2.19(s，3H)2.93(m，1H)3.16(q，J＝6.8Hz，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.80(m展开峰，1H)7.37(d，J＝8.3Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.53(dd，＝9.1，5.1Hz，1H)10.78(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝529；[M+2H]2+m/z＝265；[M+2H+CH3CN]2+m/z＝285；[C8H6FCl2]+m/z＝191(基峰)；[M-H]-m/z＝527 | 78-89 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 80 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(哌啶-1-基)乙基]脲 | 1.40(m，2H)1.53(m，4H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.26-2.61(m部分被掩蔽，6H)3.25(m部分被掩蔽，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.69(m宽峰，1H)7.37-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H)10.78(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝529；[M-H]-m/z＝527 | 186-195 | |
| 81 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-甲氧基乙基)脲 | 1.78(d，J＝6.8Hz，3H)3.27(s，3H)3.29-3.33(m部分被掩蔽，2H)3.40(t，J＝5.4Hz，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.81(m宽峰，1H)739(d，J＝8.3Hz，1H)7.40-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.65(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝476；[M-H]-m/z＝474 | 176-179 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 82 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(二乙基氨基)乙基]脲 | 0.97(t，J＝7.1Hz，6H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.47-2.52(m部分被掩蔽，6H)3.19(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.69(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.66(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝499；[M+2H+CH3CN]2+m/z＝270；[M-H]-m/z＝497 | 74-83 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 83 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(二乙基氨基)丙基]脲 | 0.94(t，J＝7.2Hz，6H)1.56(m，2H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.38(t，J＝6.8Hz，2H)2.44(q，J＝7.2Hz，4H)3.16(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.77(t宽峰，J＝5.9Hz，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)10.36(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝513；[M+2H]2+m/z＝257(基峰)[M+2H+CH3CN]2+m/z＝277；[M-H]-m/z＝511 | ||
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 84 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | 1.71(m，4H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.46-2.57(m部分被掩蔽，6H)3.26(m部分被掩蔽，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.75(m宽峰，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.43(t，J＝8.9Hz，1H)7.47(d，J＝12.0Hz，1H)7.53(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)10.66(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝515；[M-H]-m/z＝513 | 178-190 | |
| 85 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | 在Chiralpak T30420μm(6x35cm)上制备分离。PR＝+83.8(右旋)C＝1.994mg/0.5mlDMSO在589nM | 1.75(m展开峰，4H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.39-2.68(m展开峰，部分被掩蔽，6H)3.29(m展开峰，部分被掩蔽，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.79(m宽峰，1H)7.38-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.74(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝515；[M-H]-m/z＝513 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 86 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-乙氧基乙基)脲 | 1.13(t，J＝7.0Hz，3H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)3.32(m部分被掩蔽，2H)3.40-3.49(m，4H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.75(t宽峰，J＝5.8Hz，1H)7.37-7.50(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.61(s宽峰，1H) | [M+H]+m/z＝490；[M-H]-m/z＝488 | 166-167 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 87 | {2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | 1.36(s，9H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)3.02(q，J＝6.2Hz，2H)3.18(d，J＝6.2Hz，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.73(m宽峰，1H)6.86(m宽峰，1H)7.36-7.50(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)9.73(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝561；[M-H]-m/z＝559 | 230 | |
| 89 | 1-(2-氨基乙基)-3-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 在ChiralpakAD(lotFB03)20μm(5x35cm)上制备分离。PR＝+164(右旋)C＝0.616mg/0.5mlDMSO在589nM | 1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.66(t，J＝6.0Hz，2H)3.14(m，2H)5.16(m非常展开峰，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.82(t宽峰，J＝5.6Hz，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.54(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.40-13.97(m非常展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝461；[M-H]-m/z＝459 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 90 | 1-(2-氨基乙基)-3-{6-[(1S*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 在上制备分离Chiralpak AD (lotFB03)20μm(5x35cm).PR＝-114左旋)C＝1.057mg/0.5mlDMSO在589nM | 1.78(d，J＝6.7Hz，3H)2.66(t，J＝6.1Hz，2H)3.14(m，2H)4.57-5.83(m非常展开峰，2H)6.04(q，J＝6.7Hz，1H)6.80(t宽峰，J＝5.5Hz，1H)739(d，J＝8.1Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.54(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)11.20-13.50(m非常展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝461；[M-H]-m/z＝459 | |
| 91 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]脲 | 1.78(d，J＝6.5Hz，3H)3.46(m，2H)399(t，J＝6.1Hz，2H)6.00(t，J＝2.2Hz，2H)6.05(q，J＝6.5Hz，1H)6.70(m宽峰，1H)6.75(t，J＝2.2Hz，2H)7.38-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.72(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝511；[M-H]-m/z＝509 | 178-198 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 92 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-异丙氧基乙基)脲 | 1.10(d，J＝6.5Hz，6H)1.78(d，J＝6.4Hz，3H)328(m部分被掩蔽，2H)3.43(t，J＝5.4Hz，2H)3.57(m，1H)6.04(q，J＝6.5Hz，1H)672(m宽峰，1H)7.38-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)10.67(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝504；[M-H]-m/z＝502 | 177-184 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 93 | 3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲 | 178(d，J＝6.6Hz，3H)2.99(s，3H)3.23(s，3H)3.47(m，2H)3.54(m，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)7.33-7.51(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.91(m宽峰，1(H) | [M+H]+m/z＝490；[M-H]-m/z＝488 | 62-67 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 94 | 1-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.14(s，3H)2.46(t，J＝6.1Hz，2H)3.27(m部分被掩蔽，2H)3.50(s，2H)605(q，J＝6.6Hz，1H)6.72(t宽峰，J＝5.6Hz，1H)7.21(tt，J＝7.5，1.5Hz，1H)7.28(t，J＝7.5Hz，2H)7.34(d宽峰，J＝7.5Hz，2H)7.37-7.50(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.82(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝565 | 142-146 | |
| 95 | {2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯 | 1.33(s，9H)1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.50(m被掩蔽的，2H)2.79(s宽峰，3H)3.27(m部分被掩蔽，2H)6.04(q，J＝6.6Hz，1H)6.71(m展开峰，1H)7.36-7.51(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.69(m宽峰，1H) | [M+H]+m/z＝575；[M-H]-m/z＝573 | 151-193 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 97 | 1-[2-(苄氧基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 1.78(d，J＝6.8Hz，3H)3.36(q，J＝5.4Hz，2H)3.52(t，J＝5.4Hz，2H)4.51(s，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.82(t宽峰，J＝5.4Hz，1H)7.28(m，1H)7.31-737(m，4H)7.38-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝8.8，49Hz，1H)10.52(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝552；[M-H]-m/z＝550 | 170 | |
| 98 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲 | 1.78(d，J＝6.7Hz，3H)3.21(q，J＝5.6Hz，2H)3.46(m，2H)4.79(m宽峰，1H)6.04(q，J＝6.7Hz，1H)6.76(t，J＝5.6Hz，1H)7.36-7.50(m，3H)7.53(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.32(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝462；[M-H]-m/z＝460 | 198 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 99 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羟基乙基)脲 | 在Chiralpak IA 5μm(2x25cm)上半制备分离.PR＝+108.7(右旋)C＝1.518mg/0.5mlDMSO在589nM | 1.78(d，J＝6.6Hz，3H)3.20(m，2H)3.46(m，2H)4.79(m宽峰，1H)6.04(q，J＝6.6Hz，1H)6.77(t宽峰，J＝5.6Hz，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.60(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝462；[M-H]-m/z＝460 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 100 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.25-2.46(m.10H)3.22-3.44(m部分被掩蔽，4H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.69(m，1H)7.39(d，J＝8.1Hz，1H)7.40-7.49(m，2H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.75(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝558；[M+2H]2+m/z＝279.5(基峰)；[M-H]-m/z＝556 | 150-152 | |
| 101 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 在Chiralpak IC 20μm(6x35cm)上制备分离.PR＝+(右旋)0.5mlDMSO在589nM | 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)1.78(d，J＝6.7Hz，3H)2.25-2.47(m.10H)2.31(q，J＝7.2Hz，2H)3.19-3.28(m，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.70(m宽峰，1H)7.40(d，J＝8.1Hz，1H)7.38-7.48(m，3H)7.53(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)10.78(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝558；[M+2H]2+m/z＝279.5(基峰)[M-H]-m/z＝556 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 102 | 1-{6-[(1S*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 在Chiralpak IC 20μm(6x35cm).上制备分离PR＝-(左旋)0.5mlDMSO在589nM | 0.98(t，J＝7.2Hz，3H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.25-2.46(m.10H)2.31(q，J＝7.2Hz，2H)3.22-3.27(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.69(m宽峰，1H)7.40(d，J＝8.3Hz，1H)7.41-7.48(m，2H)7.54(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.75(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝558；[M+2H]2+m/z＝279.5(基峰)[M-H]-m/z＝556 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 103 | 1-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 017(m，2H)0.46(m，2H)0.99(m，1H)1.78(d，J＝6.6Hz，3H)3.26(d，J＝6.8Hz，2H)3.32(m，2H)3.46(t，J＝5.5Hz，2H)6.04(q，J＝6.6Hz，1H)6.78(m，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.43(t，J＝8.9Hz，1H)7.46(d，J＝12.2Hz，1H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.67(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝516；[M-H]-m/z＝514 | 178-184 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 104 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-甲氧基丙基)脲 | 1.68(m，2H)1.78(d，J＝6.6Hz，3H)3.19(m，2H)3.23(s，3H)3.36(t，J＝6.2Hz，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.71(t宽峰，J＝6.1Hz，1H)7.39(d，J＝8.1Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.67(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝490；[M-H]-m/z＝488 | 175 | |
| 105 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-羟基丙基)脲 | 1.60(m，2H)1.78(d，J＝6.7Hz，3H)3.20(m，2H)3.45(t，J＝6.1Hz，2H)4.50(m宽峰，1H)6.04(q，J＝6.7Hz，1H)6.72(t宽峰，J＝6.1Hz，1H)7.39(d，J＝8.1Hz.1H)7.42(t，J＝8.9Hz，1H)7.46(d，J＝12.0Hz，1H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.16(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝476；[M-H]-m/z＝474 | 158 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 108 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.15(s，3H)2.27-2.47(m，10H)3.24(q，J＝5.9Hz，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.70(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)7.34(d，J＝2.8Hz，1H)7.40(t，J＝8.9Hz，1H)7.45(d，J＝8.7Hz，1H)7.51(dd，J＝8.9，5.3Hz，1H)10.65(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝526；[M+2H+CH3CN]2+m/z＝284(基峰)[M-H]-m/z＝524 | 105-110 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 109 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | Semi-在Chiralpak IC5μm(2x25cm)上制备分离.PR＝+6.2(右旋)C＝2.618mg/0.5mlDMSO在589nM | 1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.15(s，3H)2.24-2.46(m，10H)3.24(q，J＝6.1Hz，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.72(t，J＝6.1Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝8.9Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)10.67(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝526；[M+2H]2+m/z＝263.5(基峰)[M-H]-m/z＝524 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 110 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲 | 1.32-1.50(m，2H)1.56-1.67(m，2H)1.74(d，J＝6.7Hz，3H)175(m，1H)1.82-1.94(m，1H)1.99-2.09(m，2H)2.20(s，3H)2.93(m，1H)3.17(m，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.77(t，J＝5.9Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.57(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝511；[M-H]-m/z＝509 | 102-105 | |
| 111 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲 | 1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.37-2.43(m，6H)3.26(m，2H)3.58(m，4H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.72(m宽峰，1H)7.38(d，J＝8.3Hz，1H)7.40-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.74(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝531；[M-H]-m/z＝529 | 220-225 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 112 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲 | 在Chiralpak IC 20μm(6x35cm)上制备分离.PR＝+109.3(右旋)C＝1.781mg/0.5mlDMSO在589nM | 178(d，J＝6.7Hz，3H)2.35-2.44(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)6.04(q，J＝6.7Hz，1H)6.71(m宽峰，1H)7.38(d，J＝8.1Hz，1H)7.40-7.47(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.81(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝531；[M-H]-m/z＝529 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 113 | 1-{6-[(1S*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲 | 在Chiralpak IC 20μm(6x35cm)上制备分离.PR＝-105.3(左旋)C＝1.718mg/0.5mlDMSO在589nM | 1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.36-2.43(m，6H)3.25(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)6.03(q，J＝6.6Hz，1H)6.71(m宽峰，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，1H)7.39-7.46(m，2H)7.53(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)10.81(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝531；[M-H]-m/z＝529 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 114 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]脲 | 1.62(m，2H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)1.91(m，2H)2.21(t，J＝8.1Hz，2H)3.09(m，2H)3.19(t，J＝7.1Hz，2H)3.32(t，J＝7.1Hz，2H)6.03(q，J＝6.8Hz，1H)6.83(m宽峰，1H)7.36(d，J＝8.5Hz，1H)7.38-7.47(m，2H)7.53(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)10.53(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝543；[M-H]-m/z＝541 | 195 | |
| 115 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 | 1.78(d，J＝6.7Hz，3H)2.15(s，3H)2.20-2.47(m，10H)3.24(q，J＝6.0Hz，2H)6.04(d，J＝6.7Hz，1H)6.68(m宽峰，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.76(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝544；[M+2H]2+m/z＝272.5(基峰)；[M-H]-m/z＝542 | 120 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 116 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲 | 在Chiralpak IC 20μm(6x35cm)上制备分离.PR＝+94.9(右旋)C＝2.185mg/0.5mlDMSO在589nM | 1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.15(s，3H)2.25-2.48(m，10H)3.25(m，2H)6.04(q，J＝6.6Hz，1H)6.69(t，J＝5.9Hz，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.18(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝544；[M+2H]2+m/z＝272.5(基峰)；[M-H]-m/z＝542 | |
| 117 | 1-{6-[(1S*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲 | 在Chiralpak IC 20μm(6x35cm)上制备分离.PR＝-98.1(左旋)C＝2.086mg/05mlDMSO在589nM | 1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.15(s，3H)2.22-2.47(m，10H)3.24(q，J＝6.1Hz，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.66(m宽峰，1H)7.38(d，J＝8.3Hz，1H)7.41-7.47(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.50(m非常展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝544；[M+2H]2+m/z＝272.5；[M+2H+CH3CN]2+m/z＝292.5(基峰)；[M-H]-m/z＝542 |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 118 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | 1.70(m，4H)178(d，J＝68Hz，3H)2.43-2.55(m部分被掩蔽，6H)3.25(m，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.74(t宽峰，J＝6.0Hz，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.43(t，J＝8.9Hz，1H)7.46(d，J＝12.0Hz，1H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.63(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝515；[M-H]-m/z＝513 | 191 | |
| 119 | 1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | 在Chiralpak T30410μm(6x35cm)上制备分离.PR＝+104.6(右旋)C＝1.917mg/0.5mlDMSO在589nM | 175(m，4H)1.78(d，J＝6.5Hz，3H)2.48-2.80(m，6H)3.27-3.33(m被掩蔽的，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.77(m宽峰，1H)7.40(d，J＝8.2Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.53(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.75(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝515；[M-H]-m/z＝513 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 120 | 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | 1.69(m，4H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.42-2.53(m部分被掩蔽，6H)3.25(m，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.82(m宽峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.52(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.61(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝497；[M-H]-m/z＝495 | 110-115 | |
| 121 | 1-{6-[(1R*)-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | 在Chiralpak T30420μm(6x35cm)上制备分离.PR＝+11.5(右旋)C＝2.433mg/0.5mlDMSO在589nM | 1.68-1.85(m展开峰，部分被掩蔽，4H)1.75(d，J＝6.7Hz，3H)2.35-2.75(m展开峰，部分被掩蔽，6H)3.25-3.37(m部分被掩蔽，2H)6.06(q，J＝6.7Hz，1H)6.79(m宽峰，1H)6.89(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)7.35(d，J＝2.8Hz，1H)7.41(t，J＝8.9Hz.1H)7.46(d，J＝8.7Hz，1H)7.52(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)10.63(m展开峰，1H) | [M+H]m/z＝497；[M-H]-m/z＝495 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 124 | 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.35-2.45(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)6.10(q，J＝6.7Hz，1H)6.74(t宽峰，J＝5.9Hz，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.34(d，J＝2.9Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.48(d，J＝8.8Hz，1H)7.61(d，J＝8.8Hz，1H)10.48(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝529；[M+2H+CH3CN]2+m/z＝285(基峰) | 189 | |
| 125 | 1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 1.69(m，4H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.43-2.53(m部分被掩蔽，6H)3.25(q，J＝5.9Hz，2H)6.10(q，J＝6.8Hz，1H)6.78(t宽峰，J＝5.9Hz，1H)6.87(dd，J＝8.8.2.7Hz，1H)7.33(d，J＝2.7Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.48(d，J＝8.8Hz，1H)7.60(d，J＝8.8Hz，1H)10.56(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝513；[M-H]-m/z＝511 | 189 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 126 | 1-{5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 | 1.57-1.73(m，4H)1.77(d，J＝6.8Hz，3H)2.36-2.53(m部分被掩蔽，6H)3.24(q，J＝5.9Hz，2H)6.09(q，J＝6.8Hz，1H)6.48(m展开峰，1H)6.79(m宽峰，1H)7.37(d，J＝8.3Hz，1H)7.46(d，J＝12.3Hz，1H)7.51(d，J＝8.8Hz，1H)7.64(d，J＝8.8Hz，1H) | [M+H]+m/z＝531；[M-H]-m/z＝529 | 103-107 | |
| 129 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]脲 | 1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.19(s，3H)2.27(m，2H)2.32(m，2H)3.38(m，2H)3.47m，2H)406(d，J＝5.0Hz，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.95(t，J＝5.0Hz，1H)7.38-7.46(m，2H)7.48(d，J＝12.0Hz，1H)7.53(dd，J＝9.2，5.3Hz，1H)10.91(s，1H) | [M+H]+m/z＝558；[M-H]-m/z＝556 | 235-238 | |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 实施例 | 名称 | 手性分离条件 | RMN 1H(400MHz，DMSO-d6)δppm | 质谱 | 熔点℃ |
| 130 | 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基]脲 | 1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.49(m，2H)2.59(m，2H)2.97(s，2H)3.16(m，2H)3.24-3.33(m部分被掩蔽，2H)6.04(q，J＝6.6Hz，1H)6.74(t宽峰，J＝6.0Hz，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.41-7.49(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)7.71(s宽峰，1H)10.75(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝544；[M-H]-m/z＝542 | ||
| 131 | 1-环丙基-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 | 0.46(m，2H)067(m，2H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.59(m，1H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.92(m宽峰，1H)7.39-7.46(m，2H)7.47(d，J＝11.7Hz，1H)7.53(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)10.53(m展开峰，1H) | [M+H]+m/z＝458；[M-H]-m/z＝456 |
实施例106
1-{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以如在实施例10a中但使用0.4g{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.203g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。在二氧化硅柱上色谱分离后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5]，获得0.348g呈白色固体形式的1-{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：196-198℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.79(d，J＝6.6Hz，3H)2.40(m，6H)3.27(m部分被掩蔽，2H)3.58(m，4H)6.03(q，J＝6.6Hz，1H)6.69(m宽峰，1H)7.31(s，1H)7.45(t，J＝8.9Hz，1H)7.55(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)7.65(s，1H)10.84(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝547；[M-H]-m/z＝545
b){5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根据在实施例10b描述的方法但使用0.85g 5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.35g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得0.83g呈乳白色固体形式的{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.79(d，J＝6.4Hz，3H)6.06(q，J＝6.4Hz，1H)7.24-7.33(m，3H)7.42-7.48(m，4H)7.55(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)7.82(s，1H)12.60(m展开峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝511；[M-H]-m/z＝509
c)5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根据在实施例20d描述的方法进行制备，但使用1.19g 3-氯代-4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺、1.38g硫氰酸钾和0.182cm3二溴。获得0.85g呈黄色固体形式的5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
RfCCM二氧化硅＝0.33[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5]
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z＝391
d)3-氯代-4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺根据以下方法进行制备：
将1.34g 1，3-二氯代-2-[1-(2-氯代-4-硝基苯氧基)乙基]-4-氟苯溶于370cm3乙酸乙酯中。在大气压下使溶液以1ml/min通过具有Pt/C柱(catouche)的H-cube。在减压下(2kPa)使获得的溶液蒸发至干。由此获得1.19g呈黄色油状物形式的3-氯代-4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.35[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯75/25]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z＝334；[M+CH3CN+H]+：m/z＝375
e)1，3-二氯代-2-[1-(2-氯代-4-硝基苯氧基)乙基]-4-氟苯根据在实施例20f描述的方法但使用0.211g氢化钠(为60％在油中)、1g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和0.843g 2-氯代-1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得1.35g呈黄色固体形式的1，3-二氯代-2-[1-(2-氯代-4-硝基苯氧基)乙基]-4-氟苯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.69[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯75/25]
质谱：SM-EI：El：[M]+：m/z 363；m/z 191(基峰)
实施例107
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以如在实施例10a中但使用0.765g{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.402g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。在二氧化硅柱上色谱分离后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5]，获得0.49g呈白色固体形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：270-276℃(Büchi)
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.76(d，J＝6.6Hz，3H)2.32(s，3H)2.36-2.43(m，6H)3.25(q，J＝6.3Hz，2H)3.59(m，4H)6.00(q，J＝6.6Hz，1H)6.72(m宽峰，1H)7.06(s，1H)7.40(s，1H)7.43(t，J＝8.9Hz，1H)7.55(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.63(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝527；[M-H]-m/z＝525
b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根据在实施例10b描述的方法但使用0.85g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.35g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得0.765g呈乳白色固体形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.77(d，J＝6.8Hz，3H)2.35(s，3H)6.03(q，J＝6.8Hz，1H)7.16(s，1H)7.25-7.34(m，3H)7.42-7.49(m，3H)7.52-7.59(m，2H)12.15-12.54(s宽峰，1H)
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝491
c)6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺根据在实施例20d描述的方法但使用3.12g 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-甲基苯胺、3.86g硫氰酸钾和0.509cm3二溴进行制备。获得0.644g呈黄色固体形式的6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.20[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5]
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 371
d)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-甲基苯胺根据在实施例106d描述的方法但使用3.5g 1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得3.12g呈棕色油状物形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-甲基苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.22[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯75/25]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 314；m/z 355(基峰)
e)1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]苯根据在实施例20f描述的方法但使用0.422g氢化钠(为60％在油中)、2g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和1.49g 2-甲基-1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得3.5g呈橙色固体形式的1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.65[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯75/25]
质谱：SM-EI：El：[M]+：m/z 343；m/z 191(基峰)
实施例122
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以如在实施例10a中但使用0.3g{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.165g 2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得0.235g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，特征如下：
熔点：200℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.00(t，J＝7.3Hz，3H)2.05(m，1H)2.29(m，1H)2.35-2.44(m，6H)3.26(q，J＝5.8Hz，2H)3.59(m，4H)5.82(dd，J＝7.6，6.6Hz，1H)6.75(t宽峰，J＝5.8Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.30(t，J＝7.8Hz，1H)7.33(d，J＝2.9Hz，1H)7.42-7.45(m，3H)10.58(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝509；[M-H]-m/z＝507
b){6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根据在实施例10b描述的方法但使用1.1g 6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.95g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得1.35g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
熔点：185-190℃
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 473
c)6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根据在实施例20d描述的方法但使用1g 4-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]苯胺、1.31g硫氰酸钾和0.173cm3二溴进行制备。由此获得1.2g呈橙色树脂形式的6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.14[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2]
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[[M+H]+：m/z 353
d)4-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]苯胺根据在实施例20e描述的方法但使用1.1g 1，3-二氯代-2-[1-(4-硝基苯氧基)丙基]苯和0.076g氧化铂(在150cm3甲醇中)进行制备。由此获得1g呈橙色油状物形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.23[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 296
e)1，3-二氯代-2-[1-(4-硝基苯氧基)丙基]苯根据在实施例20f描述的方法但使用0.236g氢化钠(为60％在油中)、1.1g 1-(2，6-二氯苯基)丙-1-醇和0.832g 1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得1.18g呈无色油状物形式的1，3-二氯代-2-[1-(4-硝基苯氧基)丙基]苯，其结晶，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.41[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯95/5]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 326
1-(2，6-二氯苯基)丙-1-醇根据在实施例124-125e描述的方法但使用0.123g双[(2E)-4-氧代戊-2-烯-2-氧基]镍(2+)、1.67g 2，6-二氯苯甲醛、0.25g三苯基膦和19cm3 1M三甲基铝溶液进行制备。在二氧化硅柱上色谱分离后[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯75/25]，由此获得1.28g呈黄色油状物形式的1-(2，6-二氯苯基)丙-1-醇，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.68(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H-H2O]+：m/z 187[M+H-H2O-C2H4]+：m/z 159；m/z 200(基峰)
实施例123
1-{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以如在实施例10a中但使用1g{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.591g2-吗啉-4-基乙胺进行制备。获得0.5g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其特征如下：
熔点：92-95℃
RMN 1H谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：1.70(d，J＝6.7Hz，3H)2.17(s宽峰，3H)2.37-246(m，6H)3.27(m，2H)3.59(m，4H)5.78(q，J＝6.7Hz，1H)6.78(m宽峰，1H)6.90-7.00(m，2H)7.24(m，1H)7.42(d，J＝2.4Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)10.67(m展开峰，1H)
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+m/z＝477；[M-H]-m/z＝475
b){6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根据在实施例10b描述的方法但使用2g 6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和3.91g氯甲酸苯酯进行制备。由此获得2.1g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.23[洗脱剂：二氯甲烷]
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 441
c)6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根据在实施例20d描述的方法但使用3.5g 4-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺、5.2g硫氰酸钾和0.681cm3二溴进行制备。获得4.2g呈棕色固体形式的6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.14[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2]
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z＝321
d)4-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺根据在实施例20e描述的方法但使用0.31g氧化铂和4g 1，3-二氟代-4-甲基-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯进行制备。由此获得3.6g呈棕色油状物形式的4-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.22[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯75/25]
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：[M+H]+：m/z 264；[M+CH3CN+H]+：m/z305(基峰)
e)1，3-二氟代-4-甲基-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯根据在实施例20f描述的方法但使用1.28g氢化钠(为60％在油中)、5g 1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙醇和1.49g 2-甲基-1-氟代-4-硝基苯进行制备。由此获得4.63g呈乳白色粉末形式的1，3-二氟代-4-甲基-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.38[洗脱剂：乙醚/乙酸乙酯95/5]
质谱：SM-EI：El：[M]+：m/z 293；m/z 155(基峰)
f)1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙醇根据在实施例3e描述的方法但使用5g 1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)-乙酮和30.4cm3在四氢呋喃中的1M氢化铝锂溶液进行制备。由此获得5g呈油状物形式的1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙醇，其特征如下：
Rf CCM二氧化硅＝0.54[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2]
质谱：SM-EI：El：[M]+：m/z 172；m/z：157(基峰)
实施例132.药物组合物
制备对应于以下配方的片剂：
实施例1产物.....................................0.2g
用于成品片剂的赋形剂至.................1g
(赋形剂细节：乳糖、云母、淀粉、硬脂酸镁)。
实施例133：药物组合物
制备对应于以下配方的片剂：
实施例4的产物....................................0.2g
用于成品片剂的赋形剂至....................1g
(赋形剂细节：乳糖、云母、淀粉、硬脂酸镁)。
作为实例，将实施例1和4用于药物制备，必要时可以在本申请的实施例中的其它产物进行这种制备。
药理学部分：
实验方案
I)MET的表达和纯化，胞质区域
在杆状病毒中的表达
将在pFastBac(Invitrogen)中的His-Tev-MET(956-1390)重组DNA转染到昆虫细胞中，并且在多个病毒扩增步骤后，对最终杆状病毒原种(stock)进行测试以表达所考虑的蛋白。
在27℃用重组病毒感染72h后，通过离心收获SF21细胞培养物并且在-80℃储存细胞沉淀(culots)。
纯化：
将细胞沉淀再悬浮在裂解缓冲液(缓冲液A[50mM HEPES，pH7.5，250mM NaCl，10％甘油，1mM TECP]；+蛋白酶抑制剂混合物，Roche Diagnostics，不含EDTA，参考号1873580)中，在4℃搅拌直到均匀，然后使用“Dounce”类型设备进行机械裂解。
在离心后，在4℃用Nichel Chelate树脂(His-Trap 6 Fast FlowTM，GEHealthCare)温育该裂解上清液2h。在用20体积Tp A洗涤后，将悬浮液装入柱中，蛋白用缓冲液B(TpA+290mM咪唑)梯度洗脱。
合并包含用于电泳分析(SDS PAGE)目的目标蛋白(protéine 
)的级分，通过超过滤浓缩(10kDa截止)并且注入在排阻色谱法柱上(SuperdexTM 200，GE HealthCare)，该柱在缓冲液A中进行平衡。
在组氨酸标记物的酶切割后，蛋白被再注入在新的IMAC NichelChelate层析柱上(His-Trap 6 Fast FlowTM，GE HealthCare)，该柱用缓冲液A进行平衡。用缓冲液B梯度洗脱的并且在电泳后(SDS PAGE)包含目标蛋白的级分，最后被合并并且在-80℃保存。
为了制备自磷酸化的蛋白，在环境温度下，在加入2mM ATP，2mMMgCl2，和4mM Na3VO4后，温育前面的级分1h。在用5mM EDTA停止该反应后，将反应混合物注入到HiPrep脱盐柱(GE HealthCare)中，该柱在缓冲液A+4mM Na3VO4中预先进行平衡，合并包含目标蛋白的级分(SDS PAGE分析)并且在-80℃储存。磷酸化度通过质谱(LC-MS)和通过作肽图进行验证。
II)测试A、B、C、D
A)96孔格式的HTRF Met分析
在待测试分子(终浓度范围为0.17nM-10μM，终浓度3％DMSO)存在下，在10mM MOPS缓冲液(pH 7.4，1mM DTT，0.01％Tween 20)中使终浓度5nM的c-MET在50μl的酶促反应的最终体积中进行温育。用底物溶液启动反应以获得1μg/ml聚-(GAT)，10μM ATP和5mMMgCl2终浓度。在环境温度下温育10分钟后，用30μl混合物停止该反应，以获得50mM Hepes pH 7.5、500mM氟化钾、0.1％BSA和133mMEDTA的最终溶液(在每孔80ng抗生蛋白链菌素61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng抗磷酸酪氨酸Mab PT66-Europium Cryptate存在下)。在环境温度下温育2小时后，在用于TRACE/HTRF技术的读数器上在2个波长620nm和665nm进行读取，并且抑制百分比根据665/620比率进行计算。
通过对于在实验部分中的实施例的式(I)产物通过测试A得到的结果为如：IC50低于5μM。
B)96孔格式的HTRF RON分析
分子对激酶RON的磷酸化作用酶活性的抑制效力(CI50)通过HTRF技术进行测定。激酶的活性通过在ATP存在时测量通过酶的底物聚-GAT的磷酸化作用进行评价。
终浓度5nM RON在缓冲液MOPS 10mM pH 7、DTT 1mM、Tween20 0.01％中的待试验分子(在0.17nM-10μM的终浓度范围，终浓度3％DMSO)存在时进行温育。这种预温育在96半量孔黑色板(plaques noires96 demi-puits)中以35μl体积在室温下进行30分钟。
对于50μl最终体积，在MgCl25mM(终浓度)存在下，该反应通过加入15μl底物混合物开始，该混合物由生物素酰化的聚-(GAT)1μg/ml(终浓度)和ATP 10μM(终浓度)构成。
在室温下温育30分钟后，在每孔80ng抗体抗生蛋白链菌素SA-XL665 Cis-Bio Int.和每孔18ng铕穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸用PT66存在下，用30μl混合物停止该反应，该混合物为终浓度100mM的Hepes pH 7、终浓度400mM氟化钾、0.1％BSA和133mM EDTA的混合物。
在环境温度下温育2小时后，在用于TRACE/HTRF技术的GeniosTECAN读数器上在2个波长620nm和665nm进行读取，并且抑制百分比根据665/620比率进行计算。
C)MET自磷酸化的抑制；ELISA技术(pppY1230、1234、1235)
a)细胞裂解物：将MKN45细胞以200μl(在RPMI+10％SVF+1％L-谷氨酸培养基中)以20000细胞/孔接种在96孔平板中(Cell coat BD聚赖氨酸)。在恒温箱中使其粘附24小时。
在接种的第二天，一式两份地用6个浓度的产品处理细胞1h。至少3个对照孔用相同的量的最终DMSO进行处理。
产物稀释：在纯DMSO中的10mM的原种-在纯DMSO中10mM至30μM范围，稀释步长(pas)为3-在培养基中1/50中间稀释度然后取出10μl直接加入到细胞(200μl)中：最终范围为10000-30nM。
在温育结束时，小心地除去上清液并且用200μl PBS冲洗。然后，在冰上的孔中直接放置100μl裂解缓冲液并且在4℃温育30分钟。裂解缓冲液：10mM Tris、HCl pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、1mMEGTA、1％Triton X-100、10％甘油、0.1％SDS、0.5％脱氧胆酸盐、20mM NaF、2mM Na3VO4、1mM PMSF和抗蛋白酶混合物(cocktail)。
将100μl裂解产物转移到V形底聚丙烯平板中，并立即进行ELISA或者平板在-80℃进行冷冻。
b)磷酸MET ELISA BioSource Kit KHO0281
在该试剂盒平板的每个孔中，加入70μl试剂盒稀释缓冲液+30μL细胞裂解产物或者30μl裂解缓冲液作为空白。在温和的搅拌下在环境温度温育2h。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在环境温度用100μl抗磷酸基MET抗体温育1小时。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在环境温度用100μl抗兔HRP抗体温育30分钟(但除了只有色原的孔)。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。引入100μl色原并且在环境温度下在黑暗中温育30分钟。
用100μl停止溶液停止该反应。在450nM、0.1秒在WallacVictor平板读出器上立即读取。
如上所定义的式(I)产物在10nM至10μM的测试中显示出细胞活性。
D)通过14C-胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲测量细胞增殖
在37℃和5％CO2下，将细胞接种在Cytostar96-孔平板中的180μl中：HCT116细胞以2500细胞每孔的比率在DMEM培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺和MKN45细胞以7500细胞每孔的比率在RPMI培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中。在培养4小时后，根据对于ELISA提到的稀释法，将产物作为20倍浓溶液加入在10μl中。产物一式两份地从10000nM至0.3nM在10个浓度下进行测试，稀释步长(pas)为3。
处理72h后，加入10μl 14C-胸腺嘧啶脱氧核苷为10μCi/ml以获得0.1μCi每孔。在24小时脉冲和96h处理之后，在MicrO-Beta机器(Perkin-Elmer)上测量掺入的14C-胸腺嘧啶脱氧核苷。
所有分析步骤在BIOMEK 2000或者TECAN站上自动操作。
对于作为实验部分中的实施例的产物获得的结果在下面的药理学结果表中给出，如下：
对于测试A，符号+对应于低于10μM和符号++对应于低于100nM；
对于测试B、C、D，符号+对应于低于10μM和符号++对应于低于500nM；
药理学结果表：
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 1 | ++ | + | - | - |
| 2 | ++ | + | + | + |
| 3 | ++ | + | + | + |
| 4 | ++ | ++ | + | + |
| 5 | ++ | ++ | + | + |
| 6 | ++ | ++ | ++ | + |
| 7 | ++ | + | + | ++ |
| 8 | + | - | - | - |
| 9 | ++ | - | - | ++ |
| 10 | ++ | + | + | + |
| 11 | ++ | + | - | - |
| 12 | - | - | - | |
| 13 | ++ | + | - | - |
| 14 | + | + | - | - |
| 15 | ++ | + | - | + |
| 16 | + | - | - | - |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 17 | ++ | ++ | + | + |
| 18 | ++ | + | + | + |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 19 | ++ | + | + | - |
| 20 | + | - | - | - |
| 21 | ++ | + | + | + |
| 22 | ++ | - | + | - |
| 23 | + | - | - | - |
| 24 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 25 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 26 | + | - | + | - |
| 27 | + | - | - | - |
| 28 | ++ | + | + | - |
| 29 | ++ | ++ | ++ | + |
| 30 | ++ | + | - | - |
| 31 | ++ | ++ | ++ | + |
| 32 | ++ | ++ | ++ | + |
| 33 | ++ | ++ | + | + |
| 34 | ++ | + | + | - |
| 35 | ++ | + | + | - |
| 36 | ++ | + | + | - |
| 37 | + | ++ | ++ | + |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 38 | - | - | - | - |
| 39 | ++ | ++ | ++ | + |
| 40 | ++ | + | + | - |
| 41 | ++ | + | + | - |
| 42 | ++ | + | ++ | + |
| 43 | ++ | ++ | ++ | - |
| 44 | ++ | + | ++ | ++ |
| 45 | ++ | + | ++ | + |
| 46 | ++ | + | + | - |
| 47 | ++ | + | + | + |
| 48 | ++ | ++ | ++ | - |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 49 | ++ | + | ++ | + |
| 50 | ++ | + | ++ | + |
| 51 | ++ | + | ++ | + |
| 52 | ++ | - | ++ | + |
| 53 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 54 | ++ | + | ++ | + |
| 55 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 56 | ++ | + | ++ | ++ |
| 57 | ++ | + | + | - |
| 58 | ++ | + | + | - |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 59 | ++ | + | + | + |
| 60 | ++ | + | + | - |
| 61 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 62 | + | + | - | - |
| 63 | + | - | + | - |
| 64 | ++ | + | + | - |
| 65 | ++ | + | + | + |
| 66 | ++ | + | ++ | + |
| 67 | ++ | - | ++ | ++ |
| 68 | ++ | + | ++ | + |
| 69 | ++ | + | ++ | + |
| 70 | ++ | + | + | + |
| 71 | ++ | - | + | + |
| 72 | ++ | - | + | + |
| 73 | ++ | + | + | + |
| 74 | ++ | + | ++ | + |
| 75 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 76 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 77 | ++ | + | + | + |
| 78 | ++ | ++ | ++ | + |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 79 | ++ | ++ | ++ | + |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 80 | ++ | + | -+ | + |
| 81 | ++ | ++ | ++ | + |
| 82 | ++ | + | ++ | + |
| 83 | ++ | + | ++ | + |
| 84 | ++ | + | ++ | ++ |
| 85 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 86 | ++ | - | ++ | + |
| 87 | ++ | - | + | + |
| 88 | ++ | + | ++ | + |
| 89 | ++ | + | ++ | + |
| 90 | ++ | - | - | + |
| 91 | ++ | - | + | + |
| 92 | ++ | - | ++ | + |
| 93 | ++ | - | + | + |
| 94 | ++ | + | + | + |
| 95 | ++ | + | + | + |
| 96 | ++ | ++ | ++ | + |
| 97 | ++ | + | + | + |
| 98 | ++ | ++ | ++ | + |
| 99 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 100 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 101 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 102 | ++ | + | + | + |
| 103 | ++ | + | + | + |
| 104 | ++ | ++ | ++ | + |
| 105 | ++ | ++ | ++ | + |
| 106 | ++ | + | + | + |
| 107 | ++ | - | ++ | + |
| 108 | ++ | ++ | ++ | + |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 109 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 110 | ++ | ++ | ++ | + |
| 111 | ++ | + | + | + |
| 112 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 113 | ++ | + | ++ | + |
| 114 | ++ | ++ | ++ | + |
| 115 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 116 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 117 | ++ | + | + | + |
| 118 | ++ | ++ | ++ | + |
| 119 | ++ | + | ++ | ++ |
| 120 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 121 | ++ | ++ | ++ | ++ |
| 122 | ++ | - | + | + |
| 实施例No. | 测试A | 测试B | 测试C | 测试D |
| 123 | ++ | + | + | + |
| 124 | ++ | + | ++ | + |
| 125 | ++ | + | + | + |
| 126 | ++ | + | + | + |
| 127 | ++ | + | ++ | + |
| 128 | ++ | + | ++ | + |
| 129 | ++ | + | ++ | + |
| 130 | ++ | +＝ | ++ | + |
| 131 | ++ | - | ++ | ++ |
Claims (28)
1.式(I)产物：
其中
R代表氢原子、卤素原子或烷基，
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、羟基、苯基、杂芳基、NR3R4、CONR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任选地被以下基团取代：羟基、烷氧基、苯基、杂芳基，NR3R4、CONR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-或基团NR1R2，其中R1和R2使得：R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表氢原子、环烷基或烷基，该环烷基或烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基和任选地如下面所指出地被取代的杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，在此包括它可能包含的NH，任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基、CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的杂芳基、杂环烷基和苯基：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，在此包括它可能包含的NH，任选地如下面所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、(杂环烷基)烷基、(苯基)烷基、(杂芳基)烷基、-CO-杂环烷基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-S-杂环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是：
-R6携带至少一个卤素原子；
-当R6代表杂芳基和R5代表氢时，那么R6代表的杂芳基是单环的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
2.式(I)产物，
其中
R代表氢原子、卤素原子或烷基，
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、羟基、苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-或NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基，和任选地如下面所指出地被取代的杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，在此包括它可能包含的NH，任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基、CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的杂芳基、杂环烷基和苯基：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，在此包括它可能包含的NH，任选地如下面所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、(杂环烷基)烷基、(苯基)烷基、(杂芳基)烷基、-CO-杂环烷基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-S-杂环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中在这些后面的基团中，杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是：
-R6携带至少一个卤素原子；
-当R6代表杂芳基和R5代表氢时，那么R6代表的杂芳基是单环的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
3.如在前面权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
R代表氢原子、卤素原子或烷基，
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表芳基或杂芳基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：烷氧基、羟基、苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任选地被以下基团取代：苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-或基团NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基和任选地如下面所指出地被取代的杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，在此包括它可能包含的NH，任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基、CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任选地被一个或多个选自以下的基团取代的杂芳基、杂环烷基和苯基：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团，在此包括它可能包含的NH，任选地如下面所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基，和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、(杂环烷基)烷基、(苯基)烷基、(杂芳基)烷基、-CO-杂环烷基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-S-杂环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-O-杂环烷基、-O-芳基和-O-杂芳基，其中在这些后面的基团中，所述杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是：
-R6携带至少一个卤素原子；
-当R6代表杂芳基和R5代表氢时，那么R6代表的杂芳基是单环的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
4.如在前面权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
R代表氢原子、卤素原子或烷基
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个卤素原子取代的烷基；
R6代表苯基或杂芳基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，该后面三个基团本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被以下基团取代：苯基、杂芳基、NR3R4或杂环烷基，它们本身任选地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，任选地被NR3R4取代；
-或基团NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表环烷基或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基，它们任选地如下面所指出地被取代；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O和NH的其它杂原子，该基团，在此包括它可能包含的NH，任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、环烷基、CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，该苯基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基和烷氧基；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成环状基团，该环状基团任选地包含一个或多个选自O和NH的其它杂原子，该基团，在此包括它可能包含的NH，任选地如下所指出地被取代；
上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基和烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、苯烷基和杂芳基，这些后面的杂环烷基、苯基、苯烷基和杂芳基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、氧代、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
5.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
R代表氢原子、卤素原子或烷基；
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被一个或多个氟原子取代的烷基；
R6代表苯基或吡啶基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、烷基或苯基，它们任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表环烷基或NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表烷基，该烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、苯烷氧基、环烷基烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基，它们任选地如下面所指出地被取代；或R1和R2与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
基、吗啉代或哌嗪基，它们任选地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、基团CO2Alk或烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，该苯基任选地如下面所指出地被取代；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
基、吗啉代或哌嗪基，它们任选地如下面所指出地被取代；
所有上面定义的杂环烷基、杂芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起可形成的环状基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游离或酯化的羧基、烷基、苯基和苯烷基，其中该苯基本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，
取代基Ra、X和W选自所有在其它权利要求任一项对于这些基团所定义的值，所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
6.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
R代表氢原子、氟原子或甲基；
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被1-3个氟原子取代的甲基；
R6代表苯基或吡啶基，其任选地被1-3个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基，它们本身任选地被一个或多个卤素原子取代；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表：
-环烷基或烷基，其任选地被NR3R4取代；
-烷氧基，其任选地被烷氧基或NR3R4取代；
-或基团NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表烷基，该烷基任选地被选自以下的基团取代：羟基；烷氧基；苯烷氧基，其任选地在苯基上被取代；环烷基烷氧基；CONR3R4；和吡咯基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，这些基团本身任选地在碳或氮原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代＝O、游离或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中苯基任选地被取代；
-其中NR3R4，R3和R4在任何情况下，相同或不同的，使得R3和R4中一个代表氢原子或烷基，和R3和R4中另一个代表氢原子、CO2Alk或烷基，其任选地被苯基取代，该苯基本身任选地被取代；或者R3和R4与跟它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
基、吗啉代或哌嗪基，这些基团本身任选地在碳原子或氮原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代＝O、游离或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中苯基任选地被取代；
上面定义的苯基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基；NH2、NHalk、N(alk)2和游离或酯化的羧基；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
7.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中
R代表氢原子或氟原子
A代表NH或S；
R5代表氢原子或任选地被1-3氟原子取代的甲基；
R6代表苯基或吡啶基，其任选地被1-3个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素原子和烷基，所述烷基本身任选地被一个或多个卤素原子取代；
W代表氢原子或基团COR7，其中R7代表环烷基或NR1R2，其中R1和R2为如R1和R2中一个代表氢原子或烷基，和R1和R2中另一个代表烷基，其任选地被以下基团取代：吡咯基，吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基(azépanyle)，这些基团本身任选地在碳原子或氮原子上被一个或多个选自以下的基团取代：氧代＝O、游离或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中该苯基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
8.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其对应于式(Ia)：
其中R、A、R6和W具有在上面指出的定义的任一种，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
9.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其中其对应于式(Ib)：
其中R、A和W具有在其它权利要求任一项所指出的定义的任一种，和X1、X2和X3相同或不同的，使得其中一个代表卤素原子和其它两个相同或不同的选自氢原子和如在其它权利要求任一项所定义的R6的可能的取代基，
所述式(I)产物为所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐。
10.如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物，其对应下式：
-1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲三氟乙酸盐
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲
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以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
11.制备如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物的方法。
12.制备如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物的方法，其中A代表NH。
13.制备如在其它权利要求中任一项所定义的式(I)产物的方法，其中A代表S。
14.作为药物的如在权利要求1-10中任一项所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者与无机和有机碱的加成盐。
15.作为药物的如在权利要求10所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或者无机和有机碱的加成盐。
16.药物组合物，其包含至少一种如在权利要求1-10中任一项所定义的式(I)产物或者这种产物的可药用盐或者这种产物的前体药物作为活性成分，和可药用的载体。
17.如在权利要求1-10中任一项所定义的式(I)产物或者这些产物的可药用盐用于制备药物的用途，其中所述药物用于抑制蛋白激酶MET和其突变体形式的活性。
18.如在权利要求17所定义的用途，其中蛋白激酶是在细胞培养物中。
19.如在权利要求17或18所定义的用途，其中蛋白激酶是在哺乳动物中。
20.如在权利要求1-10中任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防选自以下的疾病：血管增殖异常、纤维变性疾病、“肾小球系膜”细胞增殖异常、代谢失调、变应性、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉萎缩和癌症。
21.如在权利要求1-10中任一项所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗癌症。
22.根据权利要求21的用途，用于治疗实体或液体瘤。
23.根据权利要求21或22的用途，用于治疗抗细胞毒素剂的癌症。
24.根据权利要求21-23中一项或多项的用途，用于原发肿瘤和/或转移的治疗，特别地在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑、喉或者淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的治疗。
25.如在权利要求1-10中所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于癌症化疗。
26.如在权利要求1-10中所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物单独或以结合方式用于癌症化疗。
27.作为激酶抑制剂的如在权利要求1-10中任一项所定义的式(I)产物。
28.作为MET抑制剂的如在权利要求1-10中任一项所定义的式(I)产物。
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