TW200901982A - Benzimidazolone chymase inhibitors - Google Patents

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TW200901982A TW97118745A TW97118745A TW200901982A TW 200901982 A TW200901982 A TW 200901982A TW 97118745 A TW97118745 A TW 97118745A TW 97118745 A TW97118745 A TW 97118745A TW 200901982 A TW200901982 A TW 200901982A
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Brian Nicholas Cook
Lombaert Stephane De
Michel Jose Emmanuel
Xin Guo
Ho-Yin Lo
Hidenori Takahashi
Jin Mi Kim
Ming-Hong Hao
Chuk Chui Man
Tina Morwick
Peter Allen Nemoto
Kevin Chungeng Qian
Steven John Taylor
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Description

200901982 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於小分子抑制劑，其可用於治療涉及糜蛋白 酶之各種疾病與症狀。 本申請案係主張2007年5月22日提出申請之美國臨時申 請案60/939,452之權益。 【先前技術】 在心肌病患者之心臟組織中，轉變生長因子-石（TGF- /3)， 其已在動物模式中被証實會刺激心臟纖維變性（Kuwahara等 人，Circulation, 2002, 106, 130)，係被增加（Li 等人，Circulation, 1997, 96, 874)。於心肌纖維變性區域中，已知肥大細胞係於數目 上增加，且在患有心肌病患者之心臟組織中可助長成纖維 細胞增生之發展（Patel等人，Circulation，1998，97，971)。糜蛋白 酶為被包含在肥大細胞之分泌顆粒中之似胰凝乳蛋白酶原 絲胺酸蛋白酶。雖然糜蛋白酶之明確生理學角色尚未完全 被揭發，但已知糜蛋白酶會使血管收縮素I轉變成血管收縮 素II，且可幫助TGF- /3、基質蛋白酶及細胞活素之活化作用 (Taipale 等人，J· Biol. Chem_, 1995，270，4689 ; Takai 等人，Life Sci·, 1996, 58, 591 ; Takai 等人，Circulation, 1999, 100, 654)。 有效及選擇性糜蛋白酶抑制劑可具有潛在用途，作為慢 性心臟衰竭、動脈粥瘤硬化、再狹窄及心肌梗塞之治療藥 品，其方式是抑制血管收縮素Π在心臟中之局部生產，及 TGF- /5之釋出，此為心臟改造之兩種獨立介體。抑制劑亦 可具有潛在用途，以治療肥大細胞所媒介之疾病，譬如皮 130370 200901982 膚炎、氣喘、慢性阻塞肺病（C0PD)及肺發炎，因為糜蛋白 酶係牽連微血管滲漏、嗜中性白血球蓄積、黏液分泌之刺 激及、田胞活素之 6周制（He 專人，jgur. j· pharmac〇i·，1998, 352, 91)。 已報告數種小分子糜蛋白酶抑制劑在心臟衰竭之心肌病 大頰鼠杈式（Takai 等人，J. PharmacoI. Εχρ Ther 2〇〇3, 3〇5,丨乃中， 在狗中藉由氣脹導管之頸動脈損傷（Takai#人；服麵㈤ /. 下降冠狀動脈連接模式（WQ咖_)巾，係為有效。此外， 糜蛋白酶抑制劑已独實在料氣喘模式巾為有 2005/073214)。但是’沒有糜蛋白酶抑制劑作為藥劑之 化實例。 陶菓 【發明内容】 因此，本發明之-項目的係為提供如本文定義 糜蛋白酶抑制劑，及其醫藥組合物。 j刀十 本發明之一項目的亦為担# # 耳為k供使用該廢蛋白酶抑 療其相關之各種疾病與症狀之方法。 j幻以治 本發明之進一步目的係為提 方法 沐。 “、H亥糜蛋白酶抑制劑之 發明詳述 化合物： 於第^項一般性具體實施例中，係心_ 130370 200901982
A (町)「- :〇
R (I) 其中： A為C! -C：8線性或分枝狀烷基、C2_C8線性或分枝狀烯基、 (CH2)m-芳基-(CH2)m、（CH2)m-C3-C8 環烷基 _(CH2)m 或（CH2)m- C3 -Cs環烯基-(CH2 )m，各視情況在各可能存在處被一或多個 -Ο-、-S-、-SO-、-S〇2 -或-NRa-插入，且 A係被R!取代，及進一步在各可能存在處，視情況被丨至5 個取代基取代，取代基獨立選自Ci_5線性或分枝狀烷基、 C2-5線性或分枝狀烯基、c：3 -c7環烷基、c3 -C7環烯基、C! -4 烷氧基、Ci_4烷氧羰基、羧基、（Ci 4烷基）續醯基、羥基、 鹵素、Ci-C6鹵烷基、三氟甲磺醯基、三氟甲氧基、二氟曱 氧基、氰基、雜環烷基、芳基、雜芳基及羧醯胺基或磺醯 胺基，其中該羧醯胺或磺醯胺之氮原子係視情況獨立地被 C! _3線性或分枝狀烷基單或二取代’或該羧醯胺或磺醯胺 之氮原子係為四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫 P比畊基環之一部份； & 為-C(0)-R4、_C(0)_N(R5 )-S〇2 心或 _c(〇) Nr5 ，其中心係選 自羥基、Ci-C4烷氧基及芳氧基；r5係選自氫或Ci_c3烷基； R6係選自芳基與雜芳基；或係選自Ci _€6線性或分枝狀烷 基、胺基及C3 -C：6環烷基，各視情況獨立地被丨_5個取代基取 130370 200901982 鹵素、氰基、芳基 代’取代基選自Cm烧基、Ch垸氧基、 及雜芳基；r7係、選自氫、氰基、芳基及雜芳基；駐7係選 自。丨-。6線性或分枝狀烷基與c3_C6環烷基，各視情況獨立地 被Μ個取代基取代，取代基選自C〗·5烷基、ci 4烷氧基、 _素、氰基、芳基及雜芳基； 或 h為-so2r8或-so2-NH-c(o)R9，其中r8係選自經基、胺基、 ci c3院氧基、芳氧基、三氣甲基、C「C3燒胺基、Cl 4二院 ""土 1四氫吡咯并、1_六氫吡啶基及1-嗎福啉基；r9係選 自芳基與雜芳基；或r9係選自Ci_Q線性或分枝狀烧基與 環烷基，各視情況獨立地被M個取代基取代，取代基 選自Cb5烧基、Ch烧氧基、函素、氮基、芳基及雜芳基；
Ri為-nh-c(o)-n(r5 )_S02 & 0，其中Ri 〇係選自Ci _ 5院基芳基 及雜芳基；或 Α
Ri為四唑基或二酮基嘍二唑啶g同； R2為芳基或雜芳基； ^鲮基' i素、氰基、c"烷基、概"、四氫吡咯基、 /、虱吡啶基、嗎福啉基、（(〇>Κι 2或_c(〇)_NRl 3 ; R"係選 自虱、羧醯胺基、Cl-C4烷基、Cl-C4烷氧羰基、芳基、芊基 及雜芳基，R!2為c! -C4烷氧基；心3為雜芳基、雜環基或C!七4 烷基，各視情況被1-3個取代基取代，取代基選自芳基、雜 芳土雜％基、沒基、C卜3炫氧基、酮基、硫基燒基及二 甲胺基，R〗4係選自氫與視情況被丨_2個羥基取代之烷 130370 -10- 200901982 基；或R!3與Ri 4和彼等所連接之氮原子一起形成5_6員雜環， 視情況被1-3個取代基取代，取代基選自鹵素、q _3烷基、 C! _3烷氧基、羥基、羥甲基、羧醯胺基、N_乙醯基_N•甲胺 基及氰基； η = 0-3 且 m = 0-6 ; f 其中所有芳基或雜芳基係視情況被1-5個取代基取代，取代 基選自鹵素、羥基、氰基、（:線性或分枝狀烷基、Ch 線性或分枝狀烷氧基、q _6線性或分枝狀烧疏基、6線性 或分枝狀烧基續醯基、苯磺醯基、q _ 6線性或分枝狀醯基、 Cl -6線性或分枝狀酸基胺基、多_基甲基、多鹵甲氧基、 苯基、嗣基、-COORa、-C0N(Rc)Ra、SC>2N(Re：)Ra、_N(Re)Ra 及視情況被一或多個函素取代之苯氧基；
Ra與Rc係各獨立為C1-3烷基或氫； f 其附帶條件是 § A為C! -C3線性或分枝狀烧基，且心為_c(〇)_〇h、_c(〇)_nh2 或-C(0)-0C2 CH3，及R3為低碳烷基、低碳烷氧基或鹵素，且 n = 0-2 時， 貝，^不Ml里取代之茶|、未經取代之嚷吩《、未經取代 之呋喃基，或苯基，具有0-2個選自_素、三氟甲基、低碳 烷基或低碳烷氧基之取代基； 或其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，係提供如本文上述之化合物， 130370 • 11 - 200901982 且其中： A為線性或分枝狀烷基' C2_C8線性或分枝狀烯基、 (CH^-苯基-(CH2)m、（CHJm-Cs-C：6 環烷基-(CH2)m 或（CH2)m-C3-C6 環烯基-(CH2)m ; 且 A係被R】取代，及進一步在各可能存在處，視情況被丨至5 個取代基取代，取代基獨立選自Ci _5線性或分枝狀烷基、 Q-4烧氧基、C!·4烷氧羰基、羧基、羥基、鹵素、Cl_c6_ 烧基、氰基及緩醯胺基，其中該叛醯胺之氮原子係視情況 獨立地被^·3線性或分枝狀烷基單或二取代；a係進一步視 情況被苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基、 米σ坐基、p号峻基、遠η坐基、p塞吩基、吱喃基或四嗤基取代， 各視情況獨立地被1-3個取代基取代，取代基選自鹵素、經 基、氰基、C! _6線性或分枝狀院基、q _ 6線性或分枝狀烧氧 基、Q _6線性或分枝狀烷硫基、Cl _6線性或分枝狀烷基磺醯 基、苯磺醯基、（^_6線性或分枝狀醯基、Cl_6線性或分枝狀 酸基胺基、多鹵基甲基、多鹵甲氧基、苯基、_c〇〇Ra、 -CON(Rc)Ra、S〇2N(Rc)Ra、-N(Rc)Ra 及視情況被一或多個鹵素 取代之苯氧基；
Ra與Rc係各獨立為c卜3烷基或氫； rA-c(o)-r4、-C(0)_N(R5)_s〇2R6或-C(0>NR5r7，其中心係選 自經基與C〗-C4烷氧基；r5係選自氫與Cl_c3烷基；^係選自 苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基、咪唑 基、1^号°坐基、P塞β坐基、p塞吩基及吱喃基，各視情況獨立地 130370 -12- 200901982 被1-5個取代基取代，取代基選自Cl_5烷基、Ci 4烷氧基、 函素或氰基，或R_6係選自q -C0線性或分枝狀烧基、胺基及 q-C6環烷基；R7係選自氫、氰基及芊基； 或 &為-S〇2Rs或-S〇2_NH-C(0)R9 ’其中r8係選自羥基、胺基、 q -C3烧氧基、苯氧基、Cl _c3烷胺基及Cl _c3二烷胺基；化 係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基、 咪唑基、P亏唑基、噻唑基、嘧吩基及呋喃基，各視情況獨 立地被1-5個取代基取代，取代基選自Ci 5烷基、j烷氧 基、_素及氰基；或R9係選自Ci _C6線性或分枝狀烷基與 C3 <6環烧基； 或 1^為-1^-(：(〇)-：^(115)-8〇21110，其中 Ri〇係選自 Ci 5烷基與苯基； 或 R!為四嗤基或二酮基屢二。坐σ定酮； R2為苯基，莕基，或雜芳基環，選自苯并嘧吩基、苯并嘍 唑基、苯并異Ρ塞唑基、苯并Ρ号唑基、苯并異ρ号唑基、吲哚 基、啕畊基、二氫啕哚基、吡唑并吡啶基、苯并嘮唑啉基 及苯并嘧唑啉基，其中各環係視情況獨立地被丨_5個取代基 取代，取代基選自i素、Ci 3烷基、Ci 3烷氧基、羥基、氰 基、酮基、Ci_3烷氧羰基、胺基、三氟甲基、二氟曱氧基 及三氟甲氧基； R3為羧基、鹵素、氰基、C13烷基、丨、_c(〇)_Ri 2或 -c(0)-nr13r14 ; Ru係選自氳、羧醯胺基、Ci_c4烷基、Ci_C4 130370 -13- 200901982 烷氧羰基、苯基、嘧唑基、啰唑基、咪唑基、嘧吩基及呋 喃基，烷氧基；尺门為u_二酮基四氫嘍吩基、酮 基四氫呋喃基或q -C3烷基，各視情況被u個取代基取代， 取代基選自視情況被曱氧基、羥基、硫曱氧基或鹵素單_ 或二-取代之苯基，四氫呋喃基、二氧伍圜基、羥基、q·3 燒氧基、硫基烧基及二甲胺基；Rh係選自氫與視情況被卜2 個羥基取代之Ci -c4烷基； 或Ri3與Ri 4和彼等所連接之氮原子一起形成5_6員雜環，選 自六氫被咬基與四氫吡咯基，視情況被丨_3個取代基取代， 取代基選自函素、q-3烷基、C^3烷氧基、羥基 '羥甲基、 羧醯胺基、N-乙醯基-N-曱胺基及氰基； 且 η = 0-3 m = 0-3 。 於另一項具體實施例中，係提供如本文上述之化合物， 且其中： A為C! -C4線性或分枝狀烧基、C2 -C4線性或分枝狀婦基、 (CH2 )m -本基、（CH2 )m -C3 -Cg % 烧基-(CH: )m 或環戊稀基； 且 A係被R〗取代’及進一步在各可能存在處，視情況被1至3 個取代基取代’取代基獨立選自C〗-5線性或分枝狀烷基、 q _4烷氧基、C〗-4烷氧羰基、羧基、羥基、Cl -C6 i烷基、 苯基、吡啶基及羧醯胺基’其中該羧醯胺之氮原子係視情 況獨立地被C〗· 3線性或分枝狀烧基單或二取代； 130370 -14· 200901982 & 為-C(0)-OH、_C(0)-N(R5 )-S02 R6 或-C(0)-NR5 R7 ; R5 係選自氫 與曱基；心係選自苯基、p比咬基、11米°坐基，各視情況獨立 地被1-3個選自Ci - 5烧基、Ci · 4烧氧基及鹵素之取代基取代； 或Re係選自線性或分枝狀烷基、胺基及c3-c6環烷基； R7係選自氫、氰基及芊基； 或
Ri為-S〇2 Rg或-S〇2 -NH-C(0)R9，其中R8係選自經基、胺基及 Q-C3烷胺基；R9係選自Cl_4烷基與苯基； 或 心為-NH-C(0)-N(R5 ΘΟ#! 〇，其中 R! 〇 為苯基； 或
Ri為四嗤基或二酮基Ρ塞二唆。定酮； R2為笨基’萘基，或雜芳基環，選自苯并嚙吩基、苯并異 塞。坐基哚基、吲畊基、二氫啕哚基、苯并β号唑啉基及 笨并嘍吐啉基，其中各環係視情況獨立地被丨_4個取代基取 代，取代基選自ii素、C13烷基、甲氧基、羥基、氰基、 氧基及三氟曱基； R3為 A 素、氰基、曱基、、_c(〇)_Ri2*_c(〇)_NRi3Ri4 ;
Ri 1係選自叛酿胺基、q -c4烷氧羰基、苯基及嘧唑基；％ 2 為c! -Q烷氧基；R〗3為丨，^二酮基四氫噻吩基、酮基四氫呋 喃基或C! -C3烷基，各視情況被丨_3個取代基取代，取代基選 自視情況被曱氧基、羥基、硫曱氧基或鹵素單-或二-取代 之苯基’四氫吱喃基、二氧伍圜基及羥基；為氫； 或Ri 3與R! 4和彼等所連接之氮原子一起形 成六氫吡咬基或 130370 -15- 200901982 四氯p比嘻基環，；,卜主，、w 4 士、/ 一好 視〖月况被羥基、羥甲基、羧醯胺基或斗乙 酿基-N-甲胺基取代； η = 0-2 且 m = 0-2 〇 於另一項具體實施例中’係提供如本文上述之化合物， 且其中：
Aaq-c：4線性或分枝狀烷基、乙烯基、苯基、（cH2)m_C3_C6 環烧基-(CH2 )m或環戊烯基； 且 A係被心取代，及進一步在各可能存在處，視情況被 個取代基取代，取代基獨立選自Ci 5線性或分枝狀烷基、 Ci.4烷氧基、C!—4烷氧羰基、羧基、羥基、苯基及吡啶基； I^-C(0)-0H、-C(0)-N(R5)-S02R6 或（叫碼心；R5 為氫；心 係選自苯基、吡啶基及咪唑基，各視情況獨立地被Μ個選 自甲基、甲氧基及氟基之取代基取代；或R6係選自Cl _C6 線性或分枝狀院基、胺基及-C6環烧基；r7為氰基； 或
Ri為-SO3 Η或-S〇2 -NH-C(0)R9 ; R_9係選自甲基與苯基； 或 & 為-nh-c(o)-n(r5 )-so2 Rl 〇，其中 Ri 〇 為苯基； 或
Ri為四。坐基或二酮基p塞二嗤咬酮； R2為苯基，莕基’或雜芳基環，選自苯并嘍吩基、苯并異 130370 -16· 200901982 嘧唑基、吲哚基、蚓畊基及二氫吲哚基，其中各環係視情 況獨立地被1_4個取代基取代’取代基選自鹵素、Ci _ 2烧基、 羥基、氰基及酮基； R3為演基、甲基或概u，Riin坐基； η = 0-2，且 m = 〇-1 〇 於另一項具體银始 ^ ^ 例中’係提供如表I中所述之化合物’ 其可如下文圖式與眚 者所明瞭之方法製I例中所述，及藉由一般熟諳此項技藝
130370 Ν-[(2-氟苯基）磺醯基]-3-{3-[(4-曱基-1-笨并嘧吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}己醯胺 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 咪唑-l-基 }-Ν-(苯磺醯基） 己醯胺 Ν-[(4-氟苯基）確醯基]-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3_基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}己醯胺 (3S)-3-{6-曱基 _3-[(4-曱基-1-苯并 噻吩-3-基）甲基]_2_酮基_2,3_ 二氫-1Η-苯并咪唑_卜基 苯基戊酸 •17- 200901982 〇〇 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基 }-N-(吡啶-2-基磺醯 基）己醯胺 峰Ρ 〇 〇〇 / N-[(2-曱氧苯基）續醯基]-3-{3-[(4-甲基-1-苯并p塞吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己醯胺 OH 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-苯并味°坐-1-基}辛酸 OH 3-{3-[(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基） 曱基]-5,6-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 〇〇 3-乙氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并 p塞吩-3-基）甲基]-2-嗣基-2,3_ 二氫-1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）丙醯胺 參?（ OH 3_{3-[(4-曱基-1-苯井p塞吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}庚酸 〇l N-[(3-氟苯基）磺醯基]-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己醯胺 130370 -18- 200901982 <T^ / 3-{6-曱基-3-[(4-曱基-1-苯并嘧 吩-3-基）曱基]-2-銅基-2,3· OH 二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己酸 OH 3-乙氧基-3-{6-甲基-3-[(4-曱基 -1-苯并ρ塞吩-3-基）甲基]-2-1同基 -2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基} 丙酸 OH 3-{5,6-二甲基-3-[(4-甲基-1-苯并 嘧吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}-3-乙氧基丙酸 /=\ 對掌性 (3S)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-嗣基-2,3-二鼠-1H- 乂。 OH 苯并咪唑-l-基}己酸 ΗΝ》^ 〇 ο N-[(4-甲氧苯基）磺醯基]-3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-l-基}己醯胺 ；Ν rf / 3-{3-[(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基） 甲基]-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫 OH -1H-苯并咪唑-l-基}己酸 wsj| Q 3-乙乳基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并 13塞吩-3·基）曱基]-2-晒基-2,3- f 丫乂。 OH 二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 130370 -19- 200901982 4 N-[(3-甲氧苯基)續醯基]-3-{3-[(4-甲基-1-苯弁p塞吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}己醯胺 丫 〇 OH (3S)-3-{3-[(l,4-二甲基-1H-W 哚 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 参?（ OH 3-{3-[(4-甲基-1-苯弁p塞吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}己酸 <^?^〇 〇〇 3-{3-[(4-曱基小苯并嘧吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基 }-N-(吡啶-3-基磺醯 基）己醯胺 ♦9ΐ。 OH 3-{3-[(1,4-二甲基-1H-啕哚-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}己酸 HN、广 乂 〇〇 N-(環丙基磺醯基）-3-{3-[(4-曱基-l-苯并p塞吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己醯胺 r^Jl /-X0H 0^vN<；〇 〇\ 5-甲氧基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并 嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}-5-酮 基戊酸 130370 -20- 200901982 OH 3-{3-[(l,4-二甲基-1H-啕哚-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}-3-乙氧基丙酸 參?々 OH 5-甲基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧 吩-3-基）曱基]-2-嗣基-2,3-二鼠 -1H-苯并咪唑-l-基}己酸 H〇l 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）丙醯 胺 参?々 OH 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}戊二酸 OH 3-{3-[(5-氯基-l,2,3-三曱基-lH- 吲哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3- 二氫-lH-苯并咪唑-l-基}己酸 ΛΓ^ΝχΝν OH 3-{3-[(5-氣基-1,2,3-三甲基-1沁 啕哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 参? OH 3-甲氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯弁 p塞吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 130370 -21 - 200901982 ΗΝ、ς〆 〇Ι 3-{3-[(4-曱基-1-笨并嘧吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基 }-N-(甲磺醯基） 己醯胺 丫々 OH (3R)-3-{6-曱基-3-[(4-甲基-1-苯 并噻吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}-5-苯 基戊酸 参9' a Η 〇 0 N-[(2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酉同基-2,3-二氮-1H-苯并咪唑_1_基}乙基）磺醯基] 苯曱醯胺 OH 3-乙氧基-3-[3-(l-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸 \ f=\ 對掌性 OH (3R)-3-{3-[(l,4-二甲基-1H-吲哚 -3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 /=\ 對掌性 OH (3R)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并噻吩 -3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 参?乂。 OH 3-{3-[(4-曱基-1-苯并p塞吩·3-基） 甲基]-2-酉同基-2,3-二鼠-1Η-苯并 咪嗤-1-基}戊酸 130370 -22- 200901982 OH 3-{3-[(5-氯基-1，2,3-三曱基-1H-啕哚-7-基）曱基]-6-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基} 戊酸 OH 3-{3-[(5-氯基-1,2,3-三曱基-111-吲哚-7-基）甲基]-6-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1沁苯并咪唑-1-基} 己酸 3Λ Q 0^ΝΪ\。 OH 2,2-二曱基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并 口塞吩-3-基）曱基]-2-嗣基-2,3· 二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}丙酸 Q^NxNt；〇 OH 5-罗里基-3-{3-[(4-甲基-1-苯弁口塞 吩-3-基）甲基]-2-晒基-2,3-二鼠 -1Η-苯并咪唑-1_基}戊酸 OH 3-[3-(1-萘基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]己酸 C^y^o OH 5-曱基-3-[3-(1-萘基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸 参?、。 OH (2E)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩 -3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}丙烯酸 130370 -23 - 200901982 p Q OH 3-[3-(lH-啕哚-3-基曱基）-2-酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基] 己酸 υάβ Η^Υ\〇 OH 3-{2-酮基-3-[(l，2,3,5-四甲基-1H-，哚-7-基）甲基]-2,3-二氫-1H-苯并13米α坐-1-基}丙酸 參9v OH 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 咪唑-1-基}丙酸 C?-v/〇 Br 0 OH 3-{3-[(8-漠基-1-莕基）曱基]-2-酮 基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基} 己酸 冬?\。 OH 3-{3-[(4-曱基-1-苯并噻吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 咪唑-1-基} 丁酸 HN^ 〇 〇 Ν-(異丙基磺醯基）-3-{3-[(4-曱 基-1-苯并ρ塞吩-3-基）曱基]-2-酮 基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基} 丙醯胺 务9' .。 \ O ^s=o •V 0 Ν-[(2-{3-[(4-曱基-1-苯并噻吩-3-基）甲基]-2-嗣基-2,3-二氮-1Η-苯并咪唑-1-基}乙基）續醯基] 乙醯胺 130370 -24- 200901982 办？v 3-{3-[(4-甲基-1-苯并p塞吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基 }-N-(甲磺醯基） 丙醯胺 OH 3-曱氧基-3-[3-(l-莕基甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸 OH 3-{3-[(5-氟基-1,2,3-三甲基-111-吲哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 缺:' 〇夂0H 4-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基} 丁酸 参 \ O 〇^OH {3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}醋酸 \ 0 ^s=o OH 2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 口米°坐-1-基}乙娱i石黃酸 分?V OH 3-{2-酮基-3-[(l,2,3-三曱基-1H-吲哚-7-基）甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}丙酸 130370 -25 - 200901982 <^YVn l-[(4-甲基-1-苯并p塞吩-3-基） 甲基]-3-[2-(lH-四唑-5-基）乙基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 务?i。 OH 3-{2-酮基-3-[(l,2,3-三甲基-1H-β 哚-7-基）甲基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 M 。 ；TH 3-(6-{[2-(3,4-二曱氧基苯基）乙 基]胺曱醯基}-3-[(4-曱基-1-苯 并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸 OH 3-{3-[(8-溴基-1-萘基）曱基]-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基} 丙酸 H^V^o OH 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-叫丨哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并 咪唑-1-基}丙酸 1 〇H °v-oh °nA 0 ^ 3-(6-{[2-(3-經基-4-曱氧苯基）乙 基]胺曱醯基}-3-[(4-曱基小苯 并P塞吩-3-基）曱基]-2-S同基_2,3_ 二氫-1H-苯并咪唑小基）丙酸 °V-OH i^T〇、0 t 3-(6-{[2-(2-曱氧苯基）乙基]胺曱 醯基}-3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸 130370 -26- 200901982 HN 人 X V OH 3_{3_[(4-氯基-ΙΗ-11?丨嗓-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}己酸 〇 3_({3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}甲基）苯甲酸 OH 3-[3-(1-萘基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]戊酸 1 又 °^-OH 3-[6-{[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙 基]胺甲醯基}-3-(1-萘基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -1-基]丙酸 弘?乂。 OH 4_甲基-3-[3-(l-奈基甲基Κ-δΙ^Ι 基 -2,3-二氮 -1H-苯并 1:1 米唾 -1-基]戊酸 XX Q - 3-[3-(2,5-二甲基芊基）-2-酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基] 己酸 130370 -27- 200901982 〇H 對掌性 °\).Q 。 反式-4-({3-[(4-甲基-1-本弁p塞吩 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}曱基）環己烷 羧酸 ^x 〇l 3-[3-(1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]-N- (苯磺醯基）丙醯胺 β 。 4} 3-[6-{[2-(3-羥基-4-甲氧苯基）乙 基]胺甲醯基}-3-(1-苯基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -1 基]丙酸 (τΛ〇^。 3-{6-(字基胺甲醯基）-3-[(4-甲基 -1-苯弁p塞吩-3-基）甲基]-2-嗣基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基} 丙酸 °y-〇H 3-{6-[(2-羥乙基）胺甲醯基]-3-[(4-曱基-1-苯并p塞吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 。米。坐-1-基}丙酸 /¾ N-曱基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍 吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯 基）己醯胺 130370 -28- 200901982 Ά ΗΝ 浪孑。 OH 3-(6-{[2-(4-曱氧苯基）乙基]胺甲 酿基}-3-[(4-甲基-1-苯弁ρ塞吩-3-基）甲基]-2-S同基-2,3-二鼠-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸 私?'。 OH (2Ε)-3-[3-(1-莕基甲基）-2-酮基 -2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基] 丙稀酸 ^NH >〇Η Ο、。％)=。 3-[6-{[2-(2-甲氧苯基）乙基]胺甲 醯基}-3-(1-莕基曱基）-2-酮基 _2,3_二氫-1H-苯并咪唑-1-基] 丙酸 3-{6-[(3-經基四鼠卩比洛-1-基） 魏基]-3-(1-奈基曱基）-2-嗣基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基} 丙酸 。〇厂 str 3-(6-{[2-(3-甲氧苯基）乙基]胺甲 醯基}-3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸 OH 3-{3-[5-氯基-2-(三氟甲基） 芊基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}己酸 130370 -29- 200901982 / /
夺?V OH 3-{3-[(4-氣基-1,2,3-三曱基-旧-啕哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 9。。 3-{3-(1-奈基甲基）-2-酉同基-6_ [(四氫呋喃-2-基甲基）胺甲醯 基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}丙酸 OH Η/ 从孑。 丫 V OH 3-{6-[(2-羥乙基）胺甲醯基]-3-(1-莕基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 OH 3-{[3-(1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]甲基} 苯曱酸 °y-〇H 3-[6-{[2-(1,3-二氧伍圜-2-基）乙 基]胺曱醯基莕基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -1-基]丙酸 〇 OH jai° 0^Υ\〇 OH 3-[6-{[2-(羥曱基）六氫吡啶-1-基]幾基}-3-(1-莕基曱基)-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基] 丙酸 130370 -30- 200901982 ^vv OH 3-{3-[(l-曱基-1H-啕哚-7-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 p米°坐-1-基]•丙酸 °j^oh 4> 3-[6-({3-[乙醯基（曱基）胺基] 四氮ρ比洛·1-基}碳基）-3-(1-奈基甲基）-2-S同基-2,3-二鼠 1H-苯并咪唑-1-基]丙酸 。>0H s?r 3-(6-{[2-(2-氟苯基）乙基]胺曱醯 基}-3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）曱基]-2-闕基-2,3-二鼠-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸 ,NH2對掌性 O^o ^χβ° Cr^Y\〇 OH 3-[6-{[(2S)-2-胺曱醯基四氫吡 咯-1-基]羰基}-3-(1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -1-基]丙酸 H2nX〇nX〇>。 3-{6-[(3-胺曱醯基六氫吡啶-1-基）羰基]-3-(1-莕基甲基）-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基} 丙酸 \ x \° OH 3-{3-[(1，3-二曱基-1H-吲哚-7-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}丙酸 130370 -31 - 200901982 ο >〇Η 3-(6-{[2-(2-氯苯基）乙基]胺曱醯 基}-3-[(4-甲基-1-苯并口塞吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸 OH 3-{3-[(5->臭基-1-苯弁p塞吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}己酸 0 °^ΟΗ 〇_'Ί 0 7 3-{6-[(1，1-二氧化四鼠-3-口塞吩 基）胺甲醯基]各(1-萘基甲基） 2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -1_基}丙酸 ^y-〇H c, str 3-(6-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺曱醯 基}_3_[(4_曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸 〇r^b H0 ^ 3-[6-氰基-3-(1-萘基甲基）-2-銅 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基] 丙酸 参 9'.。 \ O ^s=o nh2 2-{3-[(4-曱基-1-苯并口塞吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}乙烷磺醯胺 130370 -32- 200901982 ί \ ΗΝ、〆 〇Ί N-(曱磺醯基）-3-[3-(l-莕基曱基） -2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -1-基]丙醯胺 办?ν OH 3-{3-[(1，2-二甲基-1H-吲哚-7-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}丙酸 Μ Q ΝΗ Ο N·卞基-3·{3-[(4-曱基-1·苯弁p塞 吩_3-基）甲基]-2-綱基-2,3-二氮 -1Η-苯并咪唑-l-基}己醯胺 〇 4 Χί 3-{3-[(4-曱基-1-苯弁ρ塞吩-3-基） 甲基]-2-酮基-6-[(2-苯基乙基） 胺曱醯基]-2,3-二氫-1Η-苯并咪 嗤-1-基}丙酸 OH 3-{3-[(5-氣基-1-苯弁ρ塞吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 咪唑-1-基}丙酸 夺?（ OH 3-{3-[(4-氯基-1，2,3-三甲基-1Η-啕哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己酸 130370 -33- 200901982 Χί 3-(6-{[2-(3-氟苯基）乙基]胺甲醯 基}-3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸 今bq HN^k^N丫'N 丫Ύ OH 3-{3-[(4-溴基-1H-蚓哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}己酸 H〇^YV OH 3-{3-[(6-羥基-1-莕基）曱基]-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基} 丙酸 〇 °^-OH 3-{3-(1-莕基曱基）-2-酮基-6-[(2-酮基四氳吱喃-3-基）胺甲臨 基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}丙酸 str 3-(6-{[2-(3-氯苯基）乙基]胺曱酿 基}_3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味。坐-1-基）丙酸 C1^v^ OH 3-[3-(3,5-二氣苄基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸 130370 -34- 200901982 對掌性 Ό-γΟΗ〇 ^ 3-[6-({(2S)-2-羥基-1-(羥曱基）-2-[4-(甲硫基）苯基]乙基}胺甲醯 基）-3-(1-奈基曱基）-2-酮基-2,3-二鼠-1H-苯弁。米。坐-1-基]丙酸 次§ 乂。Η ΒΓ ϊ 0 2-({3-[2-溴基-5-(三氟曱基） 芊基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}曱基）戊酸 對掌性 V-N^OH OH 3-[6-{[(2S)-2-(羥甲基）四氫吡咯 -1-基機基}-3-(1-莕基甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸 X V OH 3-[3-(1Η-蚓哚-3-基甲基）-2-酮基 -2,3-二氫-1沁苯并咪唑-1-基] 丙酸 弘9' 。V OH 5-[3-(1-茬基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]戊酸 α〇ο ϊ V OH 3-{3-[(4-氣基-1H-W 哚-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}丙酸 130370 -35- 200901982 對掌性 cL.-h0 Voh H〇aK^〇：v〇 4) 3-[6-{[(lR，2S)-2-羥基-H羥曱基） -2-苯基乙基]胺甲醢基}-3-(l-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]丙酸 0^9' Cl 0 、 0夂0H 4_{3-[(5-氣基-1-苯弁ρ塞吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基} 丁酸 Ί?'。 OH 3-{3-[(6-曱氧基-1-莕基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1- 基}丙酸 對掌性 0.0¾ >〇Η Ά\χ>=。 3-[6-{[(lS，2R)-2·羥基-1-(羥曱 基）-2-苯基乙基]胺甲醯基}-3-(1-莕基曱基）-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-1-基]丙酸 °y-〇H 3-{6-[(2-羥基-1-苯基乙基）胺甲 醯基]-3-(1-莕基甲基）-2-酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基} 丙酸 °'^-OH H〇1 〇 j 4y 3-[6-{[1-(羥曱基）-3-(曱硫基）丙 基]胺曱醯基}-3-(1-萘基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味'•坐 -1-基]丙酸 130370 36- 200901982 / H0 3-[5-鼠基-3-(1-奈基曱基）-2-酉同 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基] 丙酸 3-{6-[(2-曱氧基苄基）胺曱醯 基]-3-(1-萘基甲基）-2-1同基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 U^v 丫、。 OH 3-[3-(1-苯并嘍吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1· 基]丙酸 ^j^oh 3-{6-[雙（2-羥乙基）胺甲醯基] -3-(1-莕基甲基）-2-S同基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 Ά?ν OH 3-{3-[(1，3-二甲基-1H-W 哚-4-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}丙酸 <^YV OH 3-{3-[(4-甲基吡峻并[1,5-a]吡啶 -3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 130370 -37- 200901982 I v OH 3-[3-(5-溴基-2-曱氧基芊基）-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并咪唑-1-基]己酸 i V OH 3-[3-(1,2-苯并異嘧唑-3-基甲 基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 。坐-1-基]丙酸 >Q ^ΝϊΝν OH 3-(3-{[6-(曱氧羰基）-1,2,3-三甲 基-1H-吲哚-7-基]曱基}-2-酮基 -2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基） 丙酸 私？v nh2 3-[3-(1-萘基甲基）-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙醯胺 〇BrQ s^yv OH 3_{3-[(5->臭基-1-苯弁p塞吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 °米。坐-1-基}丙酸 必9<。 OH 3-[3-(1,2-苯并異噚唑-3-基甲基） -2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -1-基]己酸 130370 -38- 200901982 / F r xXt： 3-{3-[5-氣基-2-(二氟曱氧基）爷 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 0坐-1-基}己酸 冬9'。。 \ 〇 、S=0 bO 2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}乙烷磺酸苯酯 H0 Q 广丫 & 3-[3-(1-苯并嘧吩-7-基曱基)-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸 H〇 Q 。 / 3-{3-[(1-甲基-1H-吲嗓-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}丙酸 \ °y-〇H ’'Λχί 3-[6-{[2-(二甲胺基）乙基]胺曱 醯基}-3-(1-萘基曱基）-2-酮基 -2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基] 丙酸 °\χ H0、/ / \ 。丫to 3-[6-(第二-丁氧幾基）-3-(1-各基 曱基）-2-嗣基-2,3-二鼠-1H-苯弁 味唾-1-基]丙酸 130370 -39- 200901982 f —o 孑。 HO、a / N ° ^ 3-[5-(甲氧羰基）-3-(1-莕基甲基） -2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -1-基]丙酸 Br X v OH 3-{3-[2->臭基-5-(三氟甲基）爷 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 。坐-1-基}己酸 参?i OH 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}辛酸 _V-N 'to 4-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}以-(苯磺醯基） 丁醯胺 s1 Q 〇rO 2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基） 乙醯胺 OH 3-{5-溴基-3-[(l,4-二曱基-1H-蜊哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 130370 -40· 200901982 P HN OH 3-{5-苯胺基-3-[(l，4-二甲基-1H-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 泰$4 N-^O H6 3-{3-[(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基） 曱基]-6-曱基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯 基）己醯胺 N、‘0 > N-(第三-丁基磺醯基）-3-{3-[(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基）甲基]-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}己醯胺 N^O 3-{3-[(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基） 甲基]-6-曱基·2-@同基-2,3-二鼠 -1H-苯弁p米°坐-1-基}-N-(乙基石黃 醯基）己醯胺 NP HN OH 3-{3-[(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基） 甲基]-2-酮基-5-(1,3-嘧唑-2-基 胺基）-2,3-二鼠-1H-苯并味吐-1-基}己酸 参？又 uHO U 對掌性 (2S)-2-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}丙酸 130370 -41 - 200901982 冬?亡 υΗΟ U 對掌性 (2S)-3-曱基-2-{3-[(4-曱基-1-苯并 嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}丁酸 OH 對掌性 (3R)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩 -3-基）甲基]-2-酉同基-2,3-二鼠-1H· 苯并咪唑-l-基}-3-苯基丙酸 Ί- 〇>=〇 HN OH 對掌性 (3S)-3-{5-[(第三-丁氧幾基）胺 基]-3-[(l,4-二甲基-1H-峭哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 OH 對掌性 (3S)-3-{3-[(l，4-二曱基-1H-喇哚 -3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 参9' \ 〇 ^NH 〇夂― σ8" N-[(2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}乙基）胺曱醯 基]苯磺醯胺 Q：Q^ HO u 4-{3-[(1,4-二甲基-1H-弓丨哚-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并 味。坐-1-基}戊酸 130370 •42- 200901982 ^ΝγΝ^^ HO ° 4-{3-[(l，4-二曱基-1H-叫| 哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}庚酸 XN^ Ο 〇Ύ〇Η d^NiN^ 2-{3-[(1,4-二曱基-1H-W 哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}環戊-1-烯-1-羧酸 0 對掌性 (111,211)-2-{3-[(1,4-二甲基-111-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基} 環己烷羧酸 OH 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-W 哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}-3-曱基丁酸 HN An 〇〇 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基 }-Ν-[(1-甲基-1H-咪唑 -4-基）石黃醯基]己醯胺 <^Y<?xv HN-o^N 6¾ N-[(l,2_二曱基-1H-咪唑-4-基）磺 醯基]-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩 -3-基）曱基]-2-嗣基-2,3-二鼠-1H-苯并咪唑-1_基}己醯胺 、、O°Y0H (^^NYNX_) 2-{3-[(1，4-二曱基-1H-啕哚-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}環戊烷羧酸 相'。 OH 3-{3-[(5-甲氧基-1,2,3-三甲基 -1H-蜊哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 130370 -43 - 200901982 H〇l 對掌性 (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-叫丨哚 -3-基）曱基]-2-嗣基-2,3-二風-1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基） 己醯胺 OH 3-{3-[(1-氰基-5-曱基吲畊-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}己酸 泰9v OH 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-啕哚-3-基） 曱基]-7-甲基-2-闕基-2,3·二氮 -1Η-苯并咪唑小基}丙酸 ^Y<?xv HN^g-^N 對掌性 (38)-：^-[(1,2-二甲基-1沁咪唑-4-基）績醯基]-3-{3-[(1,4-二曱基 -1H-叼丨口朵-3-基）甲基]-2-g同基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基} 己醯胺 Q HN、S^^ (3S)-3-{3-[(l,4-二甲基-1H-啕哚 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H- 苯弁口米°坐基卜σ定-2-基 磺醯基）己醯胺 對掌性 c'^^Sy^ Cl X OH 3-[2-酮基-3-(2,3,5-三氯苄基）- 2,3-二氫-旧-苯并咪唑-1-基] 己酸 OH 3-{3-[(4-氟基-1-莕基）甲基]-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基} 己酸 。。之 3-{3-[(1,4_二曱基-1H-啕哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}-2,2-二甲基丁酸 130370 -44- 200901982 HN、S〆 (3S)-3-{3-[(l,4-二甲基-1H-啕哚 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(甲磺醯基） 己醯胺 對掌性 ^N^NxN> ° OH 1-(1-{3-[(1,4-二曱基-111-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丁基）環丙烷 羧酸 OH 3-{3-[(1-乙基-4-甲基-1H-沔丨哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 Q HN瑪 〇〇 對掌性 (3S)-N-(胺基磺醯基）-3-{3-[(1,4-二曱基-1H-啕哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氮-1H-苯并17米ϋ圭-1-基}己醯胺 Q ^Τ^χί HN人N 0〇 對掌性 (3S)-3-{3-[(l,4-二曱基-1Η-蚓哚 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑甲基-1H-咪唑-4-基）績醯基]己醯胺 冬? $ o%-m (3S)-3-{3-[(l,4-二甲基-1H-啕哚 -3-基）曱基]-2-S同基-2,3-二鼠-1H~ 苯并咪唑-l-基 }-N-(異丙基磺 醯基）己醯胺 對掌性 U：Q OH 3-{3-[(1-氰基-5-曱基吲畊-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}丙酸 130370 • 45 - 200901982 OH 3-{3-[(l-氰基-5,7-二曱基吲畊-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 Ayt； OH 3-{3-[(5-溴基-1H-糾哚-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}己酸 冬?$ 對掌性 (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-蚓哚 -3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(乙基磺醯 基）己醯胺 冬? 對掌性 (3S)-N-(第三-丁基磺醯基）-3-{3-[(1,4-二甲基-1H-蚓哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}己醯胺 ° OH (1-{3-[(1，4-二曱基-1H-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}環戊基）醋酸 公9p ° OH (1-{3-[(1,4-二曱基-111-啕哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}環己基）醋酸 0 OH 3-{3-[(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}-2,2-二曱基己酸 130370 -46- 200901982 丫N 丫 OH 3-{3-[(1,4-二曱基-1Η-蚓哚-3-基） 甲基]-2-嗣基-2,3-二氮-1H-苯并 咪唑-l-基}-4-曱氧基丁酸 冬?V NH 對掌性 (3S)-N-氰基-3-{3-[(l,4-二甲基 -1H-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基} 己醯胺 OH 3-[3-(2,5-二氣苄基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸 冬？ HNUq 人 N 〇Ί 3-{3-[(1，4-二曱基-1H-W 哚-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}-4-曱氧基-N-[(l-曱 基-1H-咪唑-4-基）磺醯基] 丁醯胺 \ 〇 、g=o OH 2-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H·苯并 口米σ坐-1-基}戍烧-1-績酸 ΗΝ〇ι 對掌性 (3S)-N-(環丙基磺醯基）-3-{3-[(1，4-二曱基-1H-啕哚-3-基）甲 基]-2-嗣基-2,3-二氮-1H-苯并°米 唑小基}己醯胺 OH 3-·(3-[(2,3-二曱基吲啡-8-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 α坐-1-基}丙酸 130370 -47- 200901982 2-{3-[(l,4-二曱基-1H-啕哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}苯甲酸 OH 3-{3-[(4-氯基-1-甲基-1H-4 哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 岭。 OH 3-{3-[(6,8-二氯-3-曱基喇畊-1-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 OH 3-{3-[(3,8-二甲基啕畊-1-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}己酸 Q OH 3-{3-[(4-甲基-1H-吲哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}己酸 \ 2-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}-3-甲氧基苯甲酸 2-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}-3-甲基苯曱酸 1-[2-(1,1-二氧化-4-酮基-1,2,5-噻 二唑啶-2-基）乙基]-3-[(4-曱基 -1-苯并噻吩-3-基）曱基]-1,3-二 氮-2H·苯并味°坐-2-嗣 130370 -48- 200901982 OH 對掌性 (3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}-4-苯基丁酸 υΗΟ υ 對掌性 (2S)-2-{3-[(4-曱基-1-苯并 p塞吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}戊酸 参?X ϋΗΟ U 對掌性 (2S)-2-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基} 丁酸 ϋΗΟ υ 對掌性 (2S)-{3-[(4-曱基-1-苯并 p塞吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}(苯基）醋酸 ΟΗ 對掌性 (3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}-3-苯基丙酸 ΗΝ ΟΗ 對掌性 (3S)-3-{5-(胺甲醯基胺 基）-3-[(1,4-二甲基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 水?令 ΟΗ 對掌性 (3R)-3-{3-[(l，4-二曱基-1H-蚓哚 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}-3-苯基丙酸 130370 -49- 200901982 OH 3-{3-[(5-溴基-1-甲基-1H-啕哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 OH 3-{2-酮基-3-[(l，4,6-三甲基-1H-啕哚-3-基）曱基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 OH 3-{3-[(3-溴基-1-萘基）曱基]-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基} 己酸 OH 3-{3-[(6-溴基-1-曱基-1H-啕哚-4-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 M^x v OH 3-{7-溴基-3-[(l,4-二曱基-1H-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 轉。 0 3-{3-[(5-溴基-1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-W哚-7-基）甲基]-2-酮 基-2,3-二鼠_1H-苯弁味。坐-l-基} 己酸 1 丫々 HO ° 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}-4-甲氧基苯曱酸 ^·Ν 丫N 十 〇HO 乂0 2-{3-[(1，4-二曱基-1H-啕哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}-2-曱基丙酸 130370 -50- 200901982 』上丫乂。 OH 對掌性 (3S)-3-{2-酮基-3-[(l，4,6-三甲基 -1H-峭哚-3-基）甲基]-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}己酸 OH 3-[3-(3,5-二溴基苄基）-2-酮基 -2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基] 己酸 M^vnV OH 3-{3-[(5-氣基-1,3-二曱基-1H-吲哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 Q：Qj 。。之 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}-4-曱氧基-2,2-二甲基丁酸 Br t^ ό^γ、。 OH 3-{3-[(6-溴基-1-甲基-1H-W 哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 \ OH 2-({3-[(5-氣基-1，2,3-三曱基-1H-吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}甲基） 戊酸 2-({3-[(1,4-二甲基-1沁'^哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}曱基）戊酸 130370 -51 · 200901982 OH 3-{3-[(6-溴基-1H-啕哚-4-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-l-基}己酸 OH 3-{3-[2-曱基-5-(三氟曱基） 苄基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}己酸 〇、 ϊ V OH 3-[3-(5-氯基-2-甲氧基卞基）-2_ 酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸 〇 OH 3-{3-[(1-曱基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吲哚-4-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 -卜? Y OH 3-{3-[(6-溴基-1-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-W哚-4-基）甲基]-2-酮 基-2,3-二氮-1H-苯并。米。坐-l-基} 己酸 S、N Ϊ乂。 OH 3-{3-[(4,6-二曱基-1,2-苯并異嘧 σ坐_3_基）曱基]-2-嗣基-2,3·二鼠 -1Η-苯并咪唑小基}己酸 OH 3-{3-[(5-氯基-1-曱基-1Η-喇哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}己酸 奏％。 2-({3-[(5-氯基-1,2,3-三曱基-1沁 吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}甲基） 丁酸 130370 -52- 200901982 2-({3-[(1,4-二甲基-11€-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪嗤-l-基}曱基）丁酸 h在 OH 3-{3-[(6-氣基-1H-吲哚-4-基） 甲基]-2-嗣基-2,3-二鼠-1H-苯弁 咪唑-1-基}己酸 1-({3-[(5-氯基-1，2,3-三曱基-1H-β哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-l-基}甲基）環 己烷羧酸 γόί: 1-({3-[(1,4-二甲基-111-啕哚-3· 基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}曱基）環己烷 羧酸 c,5^v^ OH 3-[3-(2,3-二氯苄基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸 Cl I V OH 3-[3-(2-氯基-5-甲苄基）-2-酮基 -2,3-二氫-1沁苯并咪唑-1-基] 己酸 OH 3-[3-(5->臭基-2-甲卞基）-2-朗I基 -2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基] 己酸 OH 3-[3-(5-氯基-2-曱卞基）-2-嗣基 -2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基] 己酸 130370 -53- 200901982 h。么 OH 3-[3-(3-羥基-2,5-二曱基苄基）-2-晒基-2,3-二氮-1H-苯并σ米σ坐-1-基]己酸 OH 3-{3-[(6-曱基-1Η-吲哚-4-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪 唑-1-基}己酸 、卿< OH 3-{3-[(6-氯基-1-甲基-1Η-吲哚-4-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}己酸 N、 X V OH 3-{3-[(1,4-二甲基-1Η-吲哚-3-基） 甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 咪唑-l-基}-2-甲基丙酸 表Q OH 3-{3-[(5-氯基-1，2,3-三曱基-111-峭哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}-2-甲基丙酸 s^T 义。 OH 對掌性 (3S)-3-{3-[(4,6-二甲基-1,2-苯并 異嘧唑-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 心丫:v \ OH 2-({3-[(4,6-二曱基-1,2-苯并異嘧 唑-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑小基}曱基）戊酸 Q"Q x 士。 1-({3-[(1,4-二甲基-111-糾哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}甲基）環戊烷 羧酸 130370 -54- 200901982 OH 1-({3-[(5-氣基-1,2,3-三曱基-出-口弓丨哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}曱基）環 戊烷羧酸 3-{3-[(5-氯基-1,2,3-三甲基，111-p弓丨嗓-7-基）甲基]-2-嗣基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}-2-苯基 丙酸 OH 對掌性 (3R)-3-{3-[(l,4-二曱基-1H-吲哚 -3-基）甲基]-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}-3-p比σ定-3-基丙酸 Αυ<〇η 〇 3-{3-[(6->臭基 -2-嗣基-2,3-二鼠 -1Η-叫h呆-4-基）甲基]-2-g同基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 AV^0H 0 3-{3-[(5-氣基-2-酮基-2,3-二氫 -1,3-苯并呤唑-7-基）曱基]-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基} 己酸 h9n /=\ 氣Q J O 3-{3-[4-胺基-3-(三氟甲氧基） 苄基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}己酸 H^YV OH 3-{3-[(6-氣基-1H-吲哚-4-基） 曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 味吐-1-基}丙酸 130370 -55- 200901982 λ Q ΗΝ^Ύν Υ 〇Η 3-{3-[(6-氯基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吲哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 戮。 〇 〇Η 3-{3-[(6-氣基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-吲哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 λ Ρ Ϋ γν 3-{3-[(6-溴基-2-酮基-2,3-二氳 -1H-峭哚-4-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 表?ν OH 3-{3-[(6-溴基-1H-叫丨哚-4-基） 曱基]-2-嗣基_2,3_二氮-1H-本并 咪唑小基}丙酸 /=\ 對掌性 ΓΛ 〇'·'ινΝΛ1 Η1 。 (lR,3S)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧 吩-3-基）曱基]-2-晒基-2,3-二鼠 -1H-苯并咪唑-l-基}環戊烷羧酸 對掌性 (lR,3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧 吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}環戊羧酸 甲酯 αν〇 h3c-n^^ch3 3-[3-(1，4-二曱基-1H-蜊哚-3-基甲基）_2_綱基-2,3-二氮-苯并 口米。坐-1-基]-6,6,6-三氟-己酸 130370 -56- 200901982 / \
Cl\^ 對掌性 Q^y〇H CO=〇 H3C"Nv^VCH3 u (R)-3-(4-氯苯基）-3-[3-(l，4-二甲 基-1H-啕哚-3-基曱基）-2-酮基 -2,3-二氮-苯弁。米°坐-1-基]丙酸 N、、 對掌性 a> h3c-n1s^ch3 u (R)-3-(4-氛基-苯基)-3-[3-(1，4_ 二曱基-1H-蜊哚-3-基曱基）-2-晒基-2,3-二氮-苯并味°坐-1-基]-丙酸 CH. 對掌性 • 3 Η3〇-Νν^γ〇Η3 (R)-3-[3-(l,4-二甲基-1H-喇哚-3-基甲基）-2-晒基-2,3-二氮-本并 咪唑-1-基]-3-(4-甲氧基-苯基）- 丙酸 F 對掌性 σ>〇 h3c-n^^,ch3 (R)-3-[3-(l,4-二曱基-1H-4 哚-3-基甲基）-2-S同基-2,3-二氮-苯弁 咪唑小基]各(4-氟苯基）-丙酸 h3c 對掌性 / ^OH av〇 Br^s (8)-3-[3-(5-溴基-2-酮基-2,3-二氫 -苯并噻唑-7-基曱基）-2-酮基 2,3_二氮-苯并1:1米。坐_1_基]-己酸 130370 -57- 200901982 °V-OH ai^CH3 K3C CH3 2-[3-(5-氯基-1,2,3-三甲基-1沁 啕哚-7-基甲基）-2-酮基-2,3-二 氫-苯并咪唑-1-基甲基]-己酸 X a> 3 Η3〇-Ν^γ〇Η3 2-[3-(1,4-二甲基-1H-W 哚-3-基甲基）_2_嗣基-2,3-二氮-苯并 咪唑_1·基曱基]-己酸 〇^-ΟΗ αΦ h3c-nv^ch3 u 3-[3-(1,4-二甲基-1H-州哚-3-基曱基）_2_嗣基-2,3-二氮-笨并 咪唑-1-基]-2-苯基-丙酸 \-0H Γ\-0Η a>° ch3 3-[3-(1,4-二曱基-1H-M丨哚-3-基曱基）-2-闕基-2,3-二氣-苯弁 咪唑-1-基]-2-羥甲基-丙酸 0v-oh rh ai^ Η3〇Λ-Λδ 1-[3-(4,6-二甲基-1,2-苯并異噻 a坐-3-基曱基）-2-嗣基-2,3-二鼠-苯并咪唑-1-基甲基]-環己烷 羧酸 130370 -58- 200901982 〇”OH Λτ〆 3-[7-溴基-3-(4-曱基-苯并[b]嘧 吩-3-基甲基）-2-嗣基-2,3->一鼠-苯并咪唑_1_基]-丙酸 ay: H3CXX>=。 H3C^^s (R)-3-[3-(4,6-二曱基-1,2-苯并異 噻唑-3-基曱基）-6-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 h3c 對掌性 / j^oh (S)-3-[3-(4,6-二甲基-1,2-苯并異 嘧唑-3-基甲基）-6-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸 oyr O 供)-3-[3-(5-氯基-1，2,3-三曱基 -1H-啕哚-7-基曱基）-2-酮基-2,3-二氳-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 3-[3-(1,4-二曱基-1H-吲哚-3- 基曱基）-2-S同基-2,3-二鼠-苯并 ) 口米。坐-1-基]-3-(2-鼠苯基）-丙酸 H3C^〇YCH3 130370 -59- 200901982 〆 \
Qy〇H HX / ~ Η3〇-Νγ^γ〇Η3 3-[3-(l,4-二甲基-1H-啕哚-3-基曱基）-2-嗣基-2,3-二鼠-苯弁 咪唑-1-基]-3-鄰-曱苯基·丙酸 /^>HO 2-[3-(1,4-二甲基-1H-W 哚-3- M>° 基甲基）-2-酉同基-2,3-二鼠-本并 HO / o > σ米唾-1-基甲基]-3-經基-3·苯基· 丙酸 3-[3-(1，4-二甲基-1Η-吲哚-3- 基甲基）-2-酬基-2,3-二鼠-本并 咪唑·1-基]-2-嗎福啉-4-基曱基- o ) 丙酸 h3c-nsJ^ch3 3-[3-(1，4-二甲基-1Η-啕哚-3- H3C^Vij^〇H 基曱基）-2-嗣基-2,3-二氮-苯并 〇> 咪唑-1-基]-3-間-甲苯基-丙酸 //^\h〇 2-[3-(1，4-二甲基-1Η-峭哚-3- Qr。 基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-笨并 η3〇>Λ 咪唑-1-基曱基]-3-曱氧基-3-苯 oo ) 基-丙酸 h3c，n^^ch3 130370 -60- 200901982 / °·^ΟΗ 3-[7-溴基-3-(4,6-二甲基-1，2- 苯并異p塞唑-3-基曱基）-2-酮基 \ -2,3·二風-苯弁味。坐-1-基]-丙酸 U=/ V ch3 2-[3-(1,4-二曱基-1Η-啕哚-3- rvOH 基甲基）-2-嗣基-2,3-二氮-苯并 ακ3 ) 咪唑-1-基甲基]-3-羥基-丁酸 H3^N\j^CH3 u y^OH 3-[3-(1,4-二曱基-1Η-蜊哚-3-基甲基）-2-嗣基·2,3-二氮-本并 V_y (X>=。 ； 味°坐-1-基]-2-六氮ρ比。定-1-基曱基-丙酸 h3c 一 N\^^CH3 u °v-oh 3-[3-(1,4-二曱基-1H-W 哚-3- 基曱基）-2-3同基-2,3-二氣-苯并 α>° w 咪唑-1-基]-2-(4-曱基-六氫吡畊 -1-基曱基）-丙酸 H3C-nsJN/CH3 u H3CV=\ 3-[3-(1,4-二甲基-1H-吲哚-3- Qv〇h 基曱基）·2-嗣基-2,3-二鼠-苯并 咪唑小基]-3-對-甲苯基-丙酸 0> h3c-〇yCH3 w1 130370 -61 - 200901982
130370 -62- 200901982 \ h3c 對掌性 / v〇H (S)-3-[3-(l,4-二甲基-1H-蚓哚-3- 基曱基）-6-乙氧基-2-酮基-2,3- 0〇>。 二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸 ch3 〇”OH 2-(3-(1,4-二甲基-1H-啕哚-3- rV〇H 基曱基）-2-嗣基-2,3-二氮-苯并 〇0CH3 ) 咪唑-1-基曱基]-3-羥基-戊酸 h3ctns^^ch3 °'V-OH 2-[3-(1,4-二曱基-1H-蜊哚-3- rv0H 基曱基）-2-嗣基-2,3-二鼠-本弁 CCJCH3 ) 咪唑-1-基曱基]-3-羥基-己酸 h3c - Ny^YCH3 u PH3 3-[3-(1，4-二曱基-1H-吲哚-3- 〇 〇v ημ 基曱基）-2-酉同基-2,3-二鼠-苯并 vj(// σ米。坐-1-基]-3·(4-曱氧基-苯基）- o>。 丙酸 3-[3-(1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基曱基）-2-嗣基-2,3-二風-苯并 (XH ) 咪唑-1-基]-3-(3-曱氧基-苯基）- 丙酸 h3c^n〇yCH3 w1 130370 -63 - 200901982 / \ αι^° H3C 一 Nv^CH3 u 4-[3-(l,4-二甲基-1H-蚓哚-3-基曱基）-2-1同基-2,3-二鼠-苯并 咪0坐-1-基甲基]-四氫-喊喃-4- 羧酸 H3C 丫 3-{1-[3-(1，4-二曱基-1H-吲哚-3- 基甲基）-2-嗣基-2,3-二風-苯弁 cx>。 & CH3 咪唑-1-基]-乙基}-苯甲酸 qyr (R)-3-[2-酮基-3-(1,4,6-三曱基 -1H-叼丨味-3-基甲基）-2,3-二氫- 0> r〇 苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 ^^CH3 y〇H 2-[2-酮基-3-(1,4,6-三甲基-1H- 啤-3-基曱基）-2,3-二氮-苯并 O>〇 CH3 S H^^ch3 咪唑-1-基曱基]-戊酸 0 3-[3-(1,4-二曱基-1H-蚓哚-3- fAJ^Voh 基曱基）-2-酉同基-2,3-二鼠-苯并 0> ^c-^^yCH3 咪唑-1-基]-3-(3-氟苯基）-丙酸 130370 -64- 200901982
130370 -65- 200901982 /
HfNV^YCH3
h3c CH,
OH -CH, 2-[3-(l,4-二曱基-1H-啕哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基甲基]-3-羥基-3-噻唑 -2-基-丙酸 (S)-3-[3-(l,4-二甲基-1H-W 哚-3-基曱基）-2-嗣基-2,3-二氮-本并 咪唑-1-基]-己酸（2-羥基-乙基）- 醯胺 3-環丙基-3-[3-(4,6-二曱基-1,2-苯并異噻唑-3-基曱基）-7-甲基 -2-嗣基-2,3-二氮-本弁°米。坐-1_ 基]-丙酸 3-環丙基-3_[3-(4,6-二曱基-1，2-苯并異噻唑-3-基甲基）-2-酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-丙酸 3-[3-(4,6-二曱基-1，2-苯并異嘧 唑-3-基曱基）-7-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸 h3c 130370 -66- 200901982 f h3c λ Br ^>0H 3-[7-溴基-3-(4,6-二曱基-1,2-笨弁異遠n坐-3-基曱基）-2-嗣基 -2,3-二氮-苯弁味°坐-1-基]-己酸 h/ HO 0> ; 3-[3-(1,4-二曱基-1H-吲哚-3-基曱基）-2-酉同基-2,3-二鼠-苯弁 味。坐-1-基]-3-(4-經基-苯基）-丙酸 H3C-NvX/CH3 u 3_{1_[3-(4,6-二甲基-1,2-苯并異 Η3εγ^ΛγΟΗ 嘧唑-3-基甲基）-2-酮基-2,3- 0> 二氫-苯并咪唑-1-基]-乙基}-苯甲酸 h3〇W H3C、 3-{1-[3-(1,4-二曱基-1H-吲哚-3- \rX3Lv〇H 基曱基）-2-嗣基-2,3-二風-本弁 I co- 咪唑-1-基]-丁基}-苯曱酸 fa ) & ch3 HsC^ f^Jl 3-{1-[3-(4,6-二曱基-1,2-苯并異 ίγ^^Λ^ΟΗ 订塞。坐-3-基甲基）-2-8同基-2,3- cx>。 A 二氫-苯并咪唑-1-基]-丁基}-苯甲酸 Η3〇ώίΝ 130370 -67- 200901982 〇Ρ^〇Η 舞。 ch3 \ ch3 (11)-3-[5-氰基-3-(1，4-二曱基-1沁 p弓丨嗓-3-基甲基）-2-晒基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 Q^oh 众。 ch3 \ j64n h3c^^ s (R)-3-[5-氰基-3-(4,6-二甲基-1，2-苯并異嘧唑-3-基甲基）-2-酮基 -2,3-二氮-苯并味。坐-1-基]-3-苯基-丙酸 〇Voh & ch3 (尺)-3-[6-氰基-3-(1,4-二甲基-出-吲哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 〇Voh 必。 H3c、^s (R)-3-[6-氰基-3-(4,6-二甲基-1,2-苯并異嘧唑-3-基甲基）-2-酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 °V0H 3-[3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3- r^T\ 基甲基）-2-酉同基-2,3-二氮-苯并 ccP^/ ) 17米17坐-1-基]-2-7比咬-3-基-丙酸 h3c^\>ych3 u 130370 -68- 200901982 H3C^y〇H dc€C^° N ch3 3-[3-(5-曱氧基-1-甲基-1H-啕哚 -3-基甲基）-2-晒基-2,3-二鼠-苯并咪唑小基]-己酸 o Q^y。， H3C-NnJ^CH3 (R)-3-[3-(l,4-二曱基-1H-喇哚-3-基甲基）-6-(2-羥基-乙基胺甲醯 基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-3-苯基-丙酸乙昏旨 /=\ 對掌性 viy〇H H,C-NsJv^CH3 (R)-3-[3-(l，4-二甲基-1H-啕哚-3-基曱基）-6-(2-羥基-乙基胺曱醯 基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-3-本基-丙酸 /=\ 對掌性 〇 q^>H H；〇r^v° H3C-N_L CH, (R)-3-[3-(l，4-二甲基-1H-啕哚-3-基曱基）-6-(2-羥基-2-曱基-丙基 胺甲醯基）-2-酮基-2,3-二氳-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 /^N o 對掌 〇 θ^〇Η Η2νΛ00=。 Η3〇-Νν^γ〇Η3 (11)-3-[6-胺曱醯基-3-(1,4-二甲基 -1H-啕哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基- 丙酸 〇 對掌性 Hci，o 0^〇H η:Λλ〇：>。 3-((R)-2-羧基-1-苯基-乙基）-1-(M-二曱基-1H-叫丨哚-3-基甲基） -2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -5-羧酸第三-丁酯 130370 -69- 200901982 r-=\ 0 _ o Η0\χ>=。 h3c-nsX^ch3 1-(1,4-二甲基-1H-叫丨哚-3-基甲 基）-3-((R)-2-乙氧祿基-1-苯基-乙基）-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并 咪唑-5-羧酸 Λ=\ 〇 »掌性 〇 Η>〇Η h3c-nvJ^ch3 (R)-3-[3-(l，4-二甲基-1H-W 哚-3-基甲基）-6-甲基胺甲醯基-2-酮 基-2,3-二氮-苯并味σ坐-1-基]-3-苯基-丙酸 Κ ο h3c-nsJ^ch3 (R)-3-[3-(l,4-二甲基-1Η-啕哚-3-基甲基）·2·嗣基-6-(5-S同基-四氮 夫喃-3-基胺曱酸基）-2,3-二鼠· 苯并咪唑小基]-3·苯基-丙酸乙酯 h3cv λ 對掌性 〇 ^r0H Hto>。 ch3 (S)-3-[6-甲基胺甲醯基-2-酮基 -3-(1,4,6-三甲基-1H-啕哚-3-基曱基）-2,3-二氮·苯并味。坐-1-基]-己酸 〇 0^>〇H H3C、io> h3c'n^^ch3 (R)-3-[6-二曱基胺曱醯基-3-(1,4-二曱基-1H-蚓哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并p米嗤-1-基]-3-苯基-丙酸 130370 -70- 200901982 \ 〇 0^>〇H 3 y H3C-Ns^k^CH3 (R)-3-[3-(l,4-二甲基-1H-啕哚-3-基甲基）-6-(乙基-甲基-胺甲醯 基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-3-本基-丙酸 〇<^OH 3-[2-酮基-3-(1,4,6-三曱基-1沁 p?|噪-3-基曱基）-2,3-二氮·苯弁 α：ί° ) 咪唑-1-基]-2-吡啶-3-基-丙酸 Η3〇-Ν\^γεΗ3 V ch3 〇Voh (R)-3-[6-氰基-2-酮基-3-(1,4,6- 三甲基-1H-啕哚-3-基曱基）-2,3- nVyv〇 二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基- ch3 ) 丙酸 h3c 九V 3 CH3 H f 1-(1,4-二曱基-1H-W 哚-3-基曱 ή 基）-3-(6-嗣基-1，6-二鼠-说。定-3· 基）-1，3-二氫-苯并味。坐-2-酮 a> ) H3C-Ns1^CH3 9 1-(1,4-二曱基-1H-蜊哚-3-基曱 7/ NH 基）-3-(2-鋼基-1，2-二鼠4比。定-4- rw 基曱基）-1，3-二氮_苯并°米σ坐-2- o ) 酮 u 130370 -71 - 200901982 Η Xr 1-(1,4-二曱基-1H-啕哚-3-基甲 基）-3-(6-酉同基-1，6-«一氮-叶匕。定-3- 0> 基甲基）-1,3-二氮·苯弁啼。坐-2-酮 Η3。’ Ν 。Η 3 qyr /==^ (R)-3-[6-甲基胺曱醯基-2-酮基 -3-(1，4,6-三甲基-111-啕哚-3-基 甲基)-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 H3C-NsJ-y-CH3 ch3 /^\ 〇 掌性 〇 ^\r〇H /i»〇 〇H / (R)-3-[6-(2-羥基-乙基胺甲醯 基）-2-酮基-3-(1,4,6-三甲基-1H-p?j味-3-基曱基）-2,3-二氮-苯弁 咪唑小基]-3-苯基-丙酸 H3C"NS^YCHJ 6h3 f^\ 0 財性 〇 Q^rOH h34h3 ； H3C*Ny^YCH3 (R)-3-[6-(2-羥基-2-甲基-丙基胺 甲醯基）-2-酮基-3-(1,4,6-三曱基 -1H-H丨哚-3-基曱基）-2,3·二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 X /^\ 〇 w掌性 0 0^>〇H Ax— (R)-3-[6-胺甲酿基-2-嗣基 -3-(1,4,6-三甲基-1H-吲哚-3-基 甲基)-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 ^C-N^iyCH, ch3 130370 -72- 200901982 η 對掌性 H3C^iHVXX>=〇 (R)-3-[6-(乙基-曱基-胺甲醯 基）-2-晒基-3-(l，4,6-二曱基-1H-p弓丨嗓-3-基甲基）-2,3-二氮-苯弁 咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 Η3〇-Ν^γ〇Η3 ch3 〇 Λ (3-奈-1-基甲基-2-3同基-2,3-二氮 -苯并咪唑-1-基）-醋酸 h3c 對掌性 )°y-〇H 3-((S)-l-羧甲基-丁基）-2-酮基 -1-(1，4,6-三甲基-1H-吲哚-3-基 曱基）-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5- 羧酸第三-丁酯 H3c-Ny^YCH3 ch3 〇2^NH2 1-[3-(1,4-二曱基-1H-啕哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基甲基]-環己烷羧酸 醯胺 HsC uCH3 〇 PH3 3-[3-(1,4-二曱基-1H-啕哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 ~N 〇H Cc，。 咪唑-1-基]-2-羥基-丙酸曱酯 h3c-n^s^ch3 130370 -73- 200901982 f \ i °^ΟΗ 〜〆〇H (X>=o H3C-Nv^yCH3 3-[3-(l,4-二曱基-1H-吲哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 味嗤-1-基]-2-經基丙酸 3-[3-(4,6-二曱基-1,2-苯并異嘧 唑-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫- O N N=( s^rCHs ch3 苯弁味°坐-1-基]-2-t7比σ定-3·基· 丙酸 F 對掌性 〇VOH Ν^γ^5^Ν (R)-3-[6-氰基-3-(1,4-二甲基-1Η- 吲哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3- 二氫-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟苯 UCn^0 ch3 基）-丙酸 F 對掌性 〇v〇h (11)-3-[6-氰基-2-酮基-3-(1,4,6-三 甲基-1H-啕哚-3-基甲基）-2,3- 二氳-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟苯 ucn>=〇 基）-丙酸 wCH3 2-酮基-1,3-雙-(1,4,6-三曱基-111- h3c^P 吲唑-3-基甲基）-2,3-二氫-1H- NV^r^N'CH^ UCN^〇 泓 苯并咪唑-5-曱腈 130370 -74- 200901982 /^\ 0 w掌性〇 Q^r°-cH3
h3c-nv^ych: CH.
h3c，N H3C-Nv^yCH3 CH,
H3C-Nv#k/CH3 (R)-3-[6-曱烷磺醯基胺基羰基 -2-酮基-3-(1,4,6-三甲基-111-嗓-3-基甲基）-2,3-二氮-苯弁 咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸乙酯 (R)-3-[6-曱烷磺醯基胺基羰基 -2-酮基-3-(1,4,6-三曱基-1H-丨13朵-3-基甲基）-2,3-二鼠-苯并 咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 (S)-3-[6-曱烷磺醯基胺基羰基 -2-酮基-3-(1,4,6-三曱基-1H-糾哚-3-基甲基）-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基]-己酸乙酯 CH, Hac 對料 .,〇1_^>〇Η HsC，u；Vo h3c-nvJ^ch3 ch3 (S)-3-[6-甲烷磺醯基胺基羰基 -2-酮基-3-(1,4,6-三甲基-1H- 17弓丨噪-3-基曱基）·2,3-二鼠-苯并 咪唑小基]-己酸 HX 3) 3-[6-氰基-3-(1,4-二甲基-出- VwOH ⑷哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二 氫-苯并咪唑-1-基]-己酸 f3 ) M CH3 130370 -75 - 200901982
130370 -76- 200901982
130370 -77- 200901982
130370 -78- 200901982 i CH, 對掌性
(S)-2-[6-氰基-2-酮基-3-(l，4,6- 三甲基-lH-吲哚-3-基曱基）-2,3- 二氫-苯并咪唑-l-基]-丁酸
對掌性
對掌性
對掌性 (R)-3-[6-氰基-2-酮基-3-(l,4,5-三曱基-lH-啕哚-3-基甲基）-2,3-二氫-笨并咪唑-l-基]-3-(4-氟苯 基）-丙酸 3-[6-氰基-2-酮基-3-(1,4,6-三甲 基-1H-W哚-3-基甲基）-2,3-二氫 -苯并咪唑-1-基]-4,4-二甲基- 戊酸 (R)-3-[6-氰基-2-酮基-3-(l,5,6-三甲基-lH-W哚-3-基甲基）-2,3-二氫-苯并咪唑-l-基]-3-(4-氟苯 基）-丙酸 (S)-[6-氰基-3-(1,4-二甲基-1H-吲 口朵-3-基曱基）-2-酉同基-2,3-二鼠-苯并咪唑-1-基]-環己基-醋酸 130370 -79- 200901982 /
對掌性 對掌性
P
對掌性 .〇
h3c 對掌性
H,C 對掌性
(S)-[6-氰基-2-酮基-3-(1,4,6-三甲 基-1H-啕哚-3-基甲基）-2,3-二氫 -苯并咪唑-1-基]-環己基-醋酸 (8)-2-[6-氰基-3-(1,4-二曱基-111-丨嗓-3-基曱基）-2-嗣基-2,3-二 氮-苯并p米π坐-1-基]-3-苯基-丙酸 (S)-2-[6-氰基-2-酮基-3-(l,4,6-三曱基-lH-吲哚-3-基甲基）-2,3 二氫-苯并咪唑-l-基]-3-苯基-丙酸 (8)-2-[6-氰基-3-(1,4-二曱基-111-β哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-戊酸 (S)-2-[6-氰基-2-酮基-3-(l,4,6- 三曱基-lH-啕哚-3-基曱基）-2,3- 二氫-苯并咪唑-l-基]-戊酸 130370 -80- 200901982 0>。CH3 μΛ 溴基_2·酮基_2,3-二氫-苯并嚙唑-7-基甲基）-2-_基 _2’3-二氣_苯并咪唑小基甲基]_ 戊酸 \-ΟΗ 2-[3-(6-溴基 _2_酮基-2,3-二氫 •1H-巧丨嗓-4-基甲基）-2-酮基-2,3- 二氫-苯并咪唑-1-基甲基]-戊酸 0 VOH 2-[3-(6-溴基-1H-吲哚-4-基甲基） a:^cH3 Br^ w -2-酮基-2,3-二氫-笨并味°坐-1- 基曱基]-戊酸 或其藥學上可接受之鹽。 下列為本發明之較佳化合物：
表II N-[(2-氟苯基）磺醯基]_3_{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己醯胺 (3R)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}-3-苯基丙酸 N-[(l,2-二甲基-1H-咪唑-4-基）磺醯基]-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧 吩_3_基）甲基]-2_酮基_2,3_二氫-1H_苯并咪唑-l-基}己醯胺 3-{3-[(4-甲基-1-苯并p塞吩-3-基）曱基]-2-_基-2,3-二氫-1H-苯 130370 -81 - 200901982 并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）己醯胺 (3S)-N-[(1,2-一 甲基米0坐-4-基）石黃醯基]二甲基 -ΙΗ-Θ丨哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫·1Η-苯并咪唑小基}己醯 胺 (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基]_2_ 酮基 _2,3_二氫 -1H-苯并味°坐-l-基 }-N-(p比咬-2-基續醯基）己醯胺 2- ({3-[(5-氣基-1，2,3-三甲基-11{-'15||1朵-7-基）曱基]_2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}甲基）戊酸 3- {3-[(5-氣基-1,2,3-三曱基-1H-M丨哚-7-基）曱基]_2_酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}-2-苯基丙酸 (2S)-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]_2_嗣基_2,3_二氫-1H- 苯并咪唑-l-基}(苯基）醋酸 N-[(4-氟苯基）續醯基]·3·{3_[(4-曱基+苯并嘧吩_3_基）曱 基]-2-酮基·2,3·二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己醯胺 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]-2-酮基_2,3_二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基 }-Ν-[(1-甲基-1Η-咪唑-4-基>ε黃醯基]己醯胺 (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 甲基-1H-咪唑-4-基）確醯基]己醯胺 (3R)-3-{3-[(l，4-二曱基-1H-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}-3_苯基丙酸 (3S)-3-{6-曱基-3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_1_基苯基戊酸 3-{3-[(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基）曱基]-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-1-基卜N-(苯磺醯基）己醯胺 130370 -82- 200901982 3-{H(4-曱基-1-苯并嘍吩_3_基）甲基]_2•酮基_2>二氫-m_苯 并《米。坐-l-基}-N七比啶-2-基磺醯基）己醯胺 N-[(2-甲氧苯基）磺醯基]·3_{3_[(4·曱基小苯并嘧吩-3基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑小基}己醯胺 3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氮_讯苯 并咪唑-1-基}辛酸 (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1Η-峭哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）己醯胺 (3R)-3-{3-[(l，4-二曱基-1H-吲哚-3-基）甲基]-6-甲基-2-酮基-2,3- 二氫-1H-苯并哺嗤-l-基 }-3-p比咬-3-基丙酸 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}辛酸 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-啕哚-3-基）甲基]-5,6-二甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 3-乙氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）丙醯胺 (3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-本并味β坐_1_基}_3-苯基丙酸 (3S)-N-(第三-丁基磺醯基）-3-{3-[(1,4-二曱基-1Η-啕哚-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己醢胺 2-({3-[(1,4-二曱基-1Η-ρ引 p朵-3-基）甲基]-2-翻基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}甲基）戊酸 (3S)-3-{2-酮基-3-[(l，4,6-三甲基-1H-沔丨哚-3-基）甲基]-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}己酸 130370 • 83- 200901982 3-{3-[(4-甲基-i_苯并嘧吩_3·基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_出_苯 并咪唑-1-基}庚酸 Ν-[(3-氟苯基）績醢基]_3_{3-[(4-甲基-1-苯并ρ塞吩-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己醯胺 3-{6-曱基-3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑_1_基}己酸 3-乙氧基-3-{6-甲基-3-[(4-甲基-1-苯并Ρ塞吩-3-基）甲基] 基·2,3_二氫-1Η-苯并咪《坐-l-基}丙酸 3-{5,6-一甲基-3-[(4-甲基-1-苯并ρ塞吩-3-基）甲基]-2-酮基_2,3_ 二氫-1Η-苯并咪唑_1_基}_3_乙氧基丙酸 (3S)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫_ιΗ· 苯并咪唑-l-基}己酸 3-{2-酮基-3-[(1，4,6·三甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基]-2,3-二氫-1Η-笨 并咪唑-1-基}己酸 Ν-[(4-甲氧本基）確酿基]_3-{3-[(4-甲基-1-苯并ρ塞吩-3-基）曱 基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪咬-l-基}己醢胺 3-{3-[(1,4~一曱基-ΙΗ-Θ丨嘴-3-基）甲基]-6-曱基-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基}己酸 Ν-(第三-丁基磺醯基）-3-{3-[(1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基）甲 基]-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己醯胺 3-{3-[(1，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）曱基]-2·酮基-2,3-二氫-1Η-笨 并咪唑-l-基}-2,2-二甲基己酸 1-({3-[(1，4-二曱基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨 并咪唑-1-基}甲基）環己烷羧酸 130370 -84 - 200901982 3-乙氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并p塞吩·3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二 虱-1H-苯并咪。坐-l-基}丙酸 N-[(3-甲氧苯基）石黃醯基]_3-{3-[(4-曱基-1-苯并p塞吩-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己醯胺 3-{3-[(6-溴基-1H-吲哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}己酸 2- ({3-[(4,6-一甲基-1,2-苯并異ρ塞β坐_3·基）甲基]_2_綱基_2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-l-基}曱基）戊酸 (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基}己酸 3- {3-[(1，4-二曱基-1Η-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨 并°米β坐-l-基}_4_甲乳基-N-[(l-甲基-1Η-咪°坐-4-基）確酿基]丁酿胺 3-{3-[(6-氯基-1Η-吲哚-4-基）甲基]-2-g同基-2,3-二氫-1Η-苯并咪 唑-1-基}己酸 (3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫-m_ 苯并°米°坐-l-基 }-4-苯基丁酸 3-{3-[(4-曱基-1-苯并喧吩_3_基）曱基]_2_酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}己酸 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基_2 3_二氫_出_苯 并咪嗤-1-基}-Ν-〇比咬-3-基績醯基）己醯胺 2-({3·[(5-氯基_1，2,3-三曱基-1Η-吲哚-7-基）甲基>2-酮基-2,3-二 氫-1Η-苯并σ米。坐-l-基}甲基）丁酸 2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫_1Η•苯 并咪°坐-l-基}戊院-1-績酸 130370 -85- 200901982 (3S)-3-{3-[(l，4·二曱基-1H-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(異丙基磺醯基）己醯胺 3-{3-[(1,4-二曱基-1H-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}己酸 3-{3-[(1,4-二曱基-1H-W 哚-3-基）曱基]-2-酮基-5-(l，3-嘧唑-2-基 胺基）-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 1-({3-[(5-氣基-1，2,3-三曱基-1沁吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}甲基）環己烷羧酸 N-(環丙基磺醯基）-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并σ米。坐-l-基}己醢胺 5-甲氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-l-基}-5-酮基戊酸 (3S)-N-氰基-3-{3-[(1，4-二甲基-1Η-嘀哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-—氫-1Η-苯并_ °坐-l-基}己酿胺 3-{3-[(1，4-二甲基-1Η-啕哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并°米°坐-l-基}-3-乙氧基丙酸 3-{5-溴基-3，[(1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-笨并咪唾-l-基}己酸 5-甲基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩-3-基）甲基]-2-酮基·2,3-二氫 -1Η-苯并咪峻-l-基}己酸 (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑-1-基}_Ν_(乙基磺醯基）己醯胺 3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）曱基]酮基_2,3_二氫-1Η-苯 并咪唑-1-基卜Ν-(苯磺醯基）丙醯胺 130370 86 - 200901982 (3S)-N-(環丙基磺醯基）_3_{3-[(1,4-二甲基·1Η，哚-3-基）甲 基]-2__基-2,3_二氫-1H-苯并味嗤-l-基}己酿胺 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}戊二酸 3-{3·[(5-氯基-1，2,3-三曱基-1H-口5| 哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 1-(1-{3-[(1，4-二甲基-1H-蚓哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并p米。坐-1-基} 丁基）環丙烧叛酸 3·{3-[(3-溴基-1-莕基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 3-{3-[(1-氰基-5,7-二甲基吲畊_3_基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己酸 3-{3-[(5-氯基-1，2,3-三曱基-1沁啕哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3_二 氫-1Η-苯并咪峻-l-基}丙酸 Ν-[(2-{3-[(4-曱基-1-苯并噻吩基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}乙基）胺甲醯基]苯磺醯胺 3-曱氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氣-1Η-苯弁味唾-1-基}丙酸 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唾-1-基}-Ν-(曱續酿基）己酿胺 (1-{3-[(1,4-二曱基-1Η-沔丨哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-1-基}環己基）醋酸 3-{3·[(5-氯基-1,3-二甲基-1Η-吲哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪β坐-l-基}己酸 130370 -87- 200901982 (3R)-3-{6-甲基-3-[(4-甲基-l_笨并噻吩_3_基）甲基]·2_酮基_2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基}-5_苯基戊酸 3-{3-[(1，4-二曱基-11^5卜朵-3-基）甲基]_6_甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪嗤-l-基 }-N-(乙基磺醯基）己醯胺 (3S)-3-{3-[(4,6-二曱基 _ι，2_笨并異嘧唑 _3_基）甲基]_2__ 基 _2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 N-[(2-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3•基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_m_ 苯并咪唑-l-基}乙基）績醯基]苯甲醯胺 (2S)-2-{3-[(4·甲基-1-苯并嘧吩 _3_基）甲基]_2-_ 基-2,3-二氫-1H- 苯并咪唑-1-基}戊酸 3-{3-[(3,8-二曱基吲畊基）甲基]_2酮基_2 3_二氫_1H_苯并咪 唑-l-基}己酸 (3S)-N-(胺基磺醯基）_3_{3-[(ι，4-二甲基-1H-W 哚-3-基）甲基]_2_ 酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基}己醯胺 3-乙氧基-3-[3-(l-莕基曱基）_2_酮基_2,3_二氫_1H-苯并咪唑·l 基]丙酸 (3R)-3_{3-[(l，4-二曱基 _1H-吲哚 _3·基）甲基]_2·酮基·2,3·二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基}己酸 (3R)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_g同基_2,3_二氯_m_ 本并味β坐-l-基}己酸 2- ({3-[(1，4-二甲基-1Η·吲哚 _3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨 并咪唑-l-基}曱基）丁酸 3- {3-[(4,6-二甲基-l，2-苯并異嘧唑_3_基）曱基]·2_酮基-2,3-二氫 -1Η-苯弁味。坐- l-基}己酸 130370 -88 - 200901982 3-{3-[(4-甲基-1-本弁η塞吩_3_基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫苯 并咪峻-1-基}戊酸 1- ({3-[(1，4-二甲基-1H-啕哚-3-基）甲基]-；2-g同基 _2,3_二氫·1H_苯 并咪唑-1-基}甲基）環戊烷羧酸 2- {3-[(4-甲基-1-本并p塞吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫苯 并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）乙醯胺 3- {3-[(1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H_ 苯并咪唑-l-基}己酸 3-{3_[(5_漠基-1-曱基-1H-峭哚_7·基）甲基]酮基-2,3-二氫-1H_ 苯并咪唑-l-基}己酸 3-{3-[(5-氣基-1，2,3-三甲基-1H-啕哚-7-基）甲基]-6-甲基_2__基 -2,3-二敷-1H-苯并咪。坐小基}戊酸 3-{3-[(5-氯基-1，2,3-三甲基_1H-啕哚-7·基）曱基]_6_甲基_2_酮基 -2,3-二氛-1H-苯并味唾小基丨己酸 (3S)-3-{3-[(l，4-二曱基 _1H_^ 哚 _3_基）曱基]_2_酮基 _2,3_二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(甲磺醯基）己醯胺 3- {3-[(6,8-二氯-3-曱基吲畊小基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫_1H苯 并咪唑-1-基}己酸 4- {3-[(1，4-二曱基-lH-p引嗓 _3_基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}庚酸 (2S)-2-{3-[(4-曱基-1-笨并噻吩_3_基）甲基]_2綱基_2,3_二氫_1H_ 苯并咪唑-l-基}丁酸 卜({3-[(5-氯基-1，2,3-三甲基_m，嗓_7_基）曱基]_2_酮基_23_二 氫-1H-苯并咪唑小基}甲基）環戊烷羧酸 130370 -89· 200901982 2,2-二甲基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并噻吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_ 二氫-1H-苯并〇米π坐-l-基}丙酸 5-羥基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫 -1Η-笨并咪唑-l-基}戊酸 3-{3-[(6-溴基-2-酮基-2,3-二氫吲嗓-4-基）曱基]-2-酮基-2,3- 二氮-1Η-苯并咪嗤-l-基}己酸 3-[3-(1-莕基曱基）-2-_基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]己酸 3-{3-[(6-溴基-1-甲基-1Η-啕哚-4-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并ρ米β坐_1_基}己酸 2- {3-[(1，4-二甲基-1Η-Θ丨哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-1-基}環戊-1-烯-1-羧酸 3·{3-[(1，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-4-甲氧基丁酸 3- {3-[(5-氣基-1，2,3-三曱基-1Η-吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-1-基卜2-甲基丙酸 (1-{3-[(1，4-二甲基-1Η-叫丨哚-3-基）曱基]-2_酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并口米°坐-1-基}環戊基）醋酸 3-{3-[(1-氰基-5-曱基⑷畊_3_基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-1-基}己酸 2- {3·[(1，4_二甲基-1Η_吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-3-甲氧基苯曱酸 3- {3-[(5-氯基-1-曱基4Η-叻丨哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫·1Η-苯并咪唑-l-基}己酸 3-{7-溴基-3-[(1，4-二甲基-111-吋|哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 130370 -90- 200901982 -1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 5-曱基-3-[3-(l-茶基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基] 己酸 3- {3·[(6-甲基-1H-啕哚-4-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}己酸 4- {3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并味β坐-1-基}-Ν-(苯績醯基）丁醯胺 (2Ε)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并β米嗤-1-基}丙烯酸 3-{3-[(1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基）甲基]-2-S同基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-2,2-二甲基丁酸 (2S)-3-甲基-2-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氩-1Η-苯并咪唑-l-基}丁酸 3-{3-[(1，4-二甲基-1Η-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-4-甲氧基-2,2-二甲基丁酸 3-[3-(1Η-蚓哚-3-基甲基）-2,基_2,3_二氫-1Η-苯并咪唑-1-基] 己酸 3-{3-[(1，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-4-甲氧基苯曱酸 3·{2-酮基-3-[(1，2,3,5-四甲基-1Η-吲哚-7-基）甲基]·2,3-二氫 _1Η_ 苯并味峻-l-基}丙酸 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫_ιΗ_苯 并σ米σ坐-l-基}丙酸 2-{3-[(1，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基]_2_g同基_2 3_二氫_m-苯 130370 •91 · 200901982 并咪唑-l-基}苯甲酸 3-{3-[(8-溴基-1-萘基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫_出_苯并咪唑+ 基}己酸 3-{3-[(4-曱基-1-苯并噻吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫_1H苯 并咪唑-1-基} 丁酸 N-(異丙基磺醯基甲基小苯并p塞吩_3_基）曱基]_2_酉同 基-2,3-一虱-1H-苯并咪唾小基}丙醯胺 N-[(2-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1H- 苯并咪唑-1-基}乙基）績醯基]乙醯胺 3-{3-[(4-甲基-1H-沔丨哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}己酸 (2S)-2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩·3_基）曱基]_2_酮基_2,3-二氫-1H-笨并咪唑-1-基}丙酸 2- {3-[(1，4-二曱基-1Η-啕哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-3-曱基苯曱酸 3- {3-[(6-溴基-1Η-啕哚-4-基）甲基]-2-_基-2,3-二氫-1Η-苯并咪 唑-1-基}丙酸 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基 }-Ν-(曱磺醯基）丙醯胺 3-{3-[(4-氣基-1-甲基-1H-W 哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨并咪唑-l-基}己酸 3-{3-[(6-氣基-1Η-ρ?丨嗓-4-基）甲基]-2-嗣基-2,3-二氯-1Η-苯并口米 唑-1-基}丙酸 3-甲氧基-3-[3-(1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1- 130370 -92- 200901982 基]丙酸 4-{3-[(l，4-二曱基-1H-吲哚 _3_基）甲基]·2_酮基 _2,3_二氫 _1H_笨 并咪唑-1-基}戊酸 3- {3-[(5-氟基-1，2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基）甲基]-2-酮基_2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 4- {3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫-苯 并咪唑-1-基} 丁酸 3-[3-(3-备基_2,5_一甲基爷基）_2_酮基-2,3-二氫-1H-苯并π米唾 -1-基]己酸 {3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3_基）曱基]酮基_2,3_二氫-1H-苯并 咪唑-1-基}醋酸 2- {3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩_3_基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}乙烷磺酸 3- {2-酮基-3-[(1，2,3-二曱基-iH-p?卜朵-7-基）甲基]-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}丙酸 1-[(4-甲基-1-苯并p塞吩-3-基）甲基]_3-[2-(lH-四唾-5-基）乙 基]_1，3_二風-2H-苯并米嗤-2-酉同 3-{3-[(6-溴基-1-曱基-2-酮基-2,3-二氫朵-4-基）曱基]·2_ 嗣基-2,3-二氯-1Η-苯并π米嗤-1-基]己酸 3-[2-酮基-3-(2,3,5-三氯苄基)_2,3_二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]己酸 3-{2-酮基-3-[(1，2,3-三曱基-1Η-啕哚-7-基）甲基]_2,3_二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}己酸 (1民2尺)-2-{3-[(1，4-二曱基-111-啕哚-3-基）曱基]_2_酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基}環己烷羧酸 130370 -93- 200901982 3-(6-{[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]胺甲酸基}_3_[(4_甲基_ι_笨 并51塞吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并p米。坐_ι_基）丙酸 3-{3-[(1，4-二曱基-1Η-ρ5丨嗓-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-1-基}-3-甲基丁酸 3-{3-[(1，4-二甲基-1Η-Θ卜朵-3-基）甲基]-7-曱基-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并ρ米唾-l-基}丙酸 3-{3-[(8-溴基-1-蕃基）甲基]-2-g同基-2,3-二氫-1Η-苯并味唾小 基}丙酸 3-{3-[(1，4-二曱基-1H-W 嗓-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并σ米11 坐-1-基}丙酸 2- {3-[(1，4-二甲基-1Η-ρ5ΐ 嗓-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-2-曱基丙酸 3- (6-{[2-(3-羥基-4-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基}-3-[(4·甲基_ι_笨 并噻吩-3-基）甲基]·2,基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）丙酸 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-P?丨嗓-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-2-甲基丙酸 3-{3-[(6-氣基-1-甲基-1H-W 哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 _1Η. 苯并咪唑-l-基}己酸 3-(6-{[2-(2-曱氧苯基）乙基]胺甲醯基卜3_[(4_曱基-1-苯并ρ塞吩 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）丙酸 3-{3-[(4-氣基-1Η-吲嗓-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪 唑-1-基}己酸 3_({3-[(4-甲基-1-本弁ρ塞吩_3-基）曱基]_2_酉同基-2,3-二氣-1Η-苯 并咪唑-1-基}曱基）苯曱酸 130370 •94· 200901982 2- {3-[(l，4-二甲基 _1H-峭嗓 _3_基）曱基]-2-g 同基-2,3-二氫-1H-苯 并味嗅-l-基}環戊烷羧酸 1-[2-(1，1-二氧化 _4-_ 基-i，2,5-p塞二 11 坐 °定-2-基）乙基]-3-[(4-甲基 苯并p塞吩-3-基）曱基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 3- [3-(1-苯基甲基）_2·酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]戊酸 H6-{[2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基]胺甲醯基莕基曱 基）-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸 # 4_甲基-3-[3-(l-莕基甲基）-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基] 戊酸 3-[3-(5-〉臭基-2-甲卞基)-2-S同基-2,3-二鼠本弁σ米α垒基]己酸 3-[3-(2,5-二甲基苄基)_2_酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]己酸 3-{3-[(5-曱氧基-1，2,3-三曱基-1Η-叻丨哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}丙酸 反式-4-({3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基}曱基）環己烷羧酸 I 3-[3-(2,5-二氣芊基）-2-酮基·2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]己酸 3-{3-[(6-氣基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-沔丨哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-一 ML -1H-本并ρ米β坐-l-基}己酸 3-{3-[(5-溴基-1-曱基-2-酮基-2,3_二氫-1Η-巧丨哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑_1_基}己酸 3-[3-(1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]-Ν-(苯 磺醯基）丙醯胺 3-[6-{[2-(3-羥基-4-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基卜3_(丨_茶基曱 基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并σ米β坐小基]丙酸 130370 -95- 200901982 (3S)-3-{5-(胺甲酿基胺基）_3-[(l，4-二曱基-iH-p引p朵_3·基）曱 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 (3S)-3-{5-[(第三-丁 氧羰基）胺基]_3_[(1,4_二甲基 _1H_^丨嗓 _3_ 基）甲基]-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并咪嗤-l-基}己酸 3-{6-(+基胺甲醯基）-3-[(4-甲基-1-苯并d塞吩-3-基）甲基]_2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪嗤-l-基}丙酸 3-{6-[(2-羥乙基）胺曱醯基]曱基-1-苯并嘧吩_3_基）曱 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 3-[3-(5-氣基-2-甲苄基)-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸 N-甲基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并P塞吩-3-基）甲基]_2__基_2,3_二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）己醯胺 3-(6-{[2-(4-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基卜3_[(4_曱基小苯并嘧吩 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H·苯并咪嗤-1-基）丙酸 (2Ε)-3-[3-(1-莕基甲基）-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙 稀酸 3-[6-{[2-(2-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基卜3_(i-莕基甲基）_2_酮基 _2,3_二氫-1H-苯并咪唾小基]丙酸 3-{6-[(3-羥基四氫吡咯_1_基德基-莕基曱基)_2_酮基_2,3_ 二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 3-{3-[(4-氟基-1-莕基）曱基]·2_酮基_2,3_二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸 3-(6-{[2-(3-曱氧苯基）乙基]胺甲醯基卜3七4_曱基小苯并嘍吩 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪。坐-ΐ_基）丙酸 ΗΗ5-氯基_2-(三氟甲基）爷基]_2•酮基_2,3_二氫-1Η_苯并咪 130370 -96- 200901982 唑-ι-基}己酸 3-{3-[(4-氯基-1，2,3-三曱基-1H-吲哚-7-基）甲基]_2_酮基_2,3_二 氮-1H-苯并味唾-1-基}丙酸 3-{3-(1-萘基曱基）-2-酮基-6-[(四氫吱喃-2-基甲基）胺甲醯 基]-2,3-二氯-1H-苯并味嗤-1-基丨丙酸 3-{6-[(2-經乙基）胺甲酿基]-3-(1-茶基甲基）_2_酮基_2,3_二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}丙酸 3-{[3-(1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_1_基]甲基} 苯甲酸 3-[6-{[2-(1，3-二氧伍圜-2-基）乙基]胺甲醯基}_3_(ι_莕基甲 基）-2-銅基-2,3-二鼠-1H-苯并〇米β坐-1-基]丙酸 3-[6-{[2-(羥甲基）六氫吡啶-1-基]羰基}-3-(1-苯基甲基）_2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸 3-{5-苯胺基-3-[(l，4-二曱基-lH-p?丨嗓-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 3-{3-[(1-甲基-1Η-Θ丨嗓-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味 唑-1-基}丙酸 3-[6-({3-[乙醯基（甲基）胺基]四氫p比洛-i-基}幾基）_3_(ι·其美 曱基）-2-酮基-2,3-二虱-1H-苯并σ米唾-1-基]丙酸 3-(6-{[2-(2-氟苯基）乙基]胺甲醯基}-3-[(4-曱基-1-笨并ρ塞吩3 基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-苯并°米唾-1-基）丙酸 3-[6-{[(2S)-2-胺曱醯基四氫吡咯小基]羰基茶基甲 基）-2-嗣基-2,3-二氮-1H-苯并°米嗤-1-基]丙酸 3·{6-[(3-胺甲醢基六虱p比0定-1-基）幾基]-3-(1-莕基甲基）_2綱 130370 -97- 200901982 基-2,3-二風-1H-苯弁°米嗤-1-基}丙酸 3-{3-[2-甲基-5-(三氟甲基）芊基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}己酸 3-{3-[(1，3-二曱基-1H-啕哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并蛛唾-1-基}丙酸 3-(6-{[2-(2-氣苯基）乙基]胺曱醯基卜3-[(4-曱基-1-苯并P塞吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪β坐_ι_基）丙酸 3-{3-[(5-溴基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}己酸 3-{6-[(1,1-二氧化四氫-3-嘧吩基）胺甲醯基]-3-(1-莕基甲基）-2-酉同基-2,3-二氫-1H-苯并η米唾-i-基}丙酸 3-(6-{[2-(4-氣苯基）乙基]胺曱醯基}·3-[(4-甲基-1-笨并嘍吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并味吐-1-基）丙酸 Η6-氰基-3-(1-萘基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基] 丙酸 2- {3-[(4-甲基-1-苯并噻吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑小基}乙烷磺醯胺 N-(甲磺醯基）-3-[3-(1-莕基甲基）_2·酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基]丙醯胺 3- {3-[(1，2-二甲基-1H-啕哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}丙酸 N-苄基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩_3基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫 -1H-苯并》米>»坐-l-基}己醢胺 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]_2,基-6-Κ2-苯基乙基） 130370 •98· 200901982 胺曱龜基]-2,3-一氣-1H-苯并π米>»坐-l-基}丙酸 3-{3-[(1-氰基-5-曱基叫丨啩-3·基）曱基;μ〗-酮基-2,3-二氫-1Η-笨 并咪唑-l-基}丙酸 3-{3-[(5-氣基-1-苯并噻吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_1Η-苯 并咪唑-1-基}丙酸 3-{3-[(4-氣基-1，2,3-三曱基-1Η-啕哚-7-基）曱基]-2-_ 基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己酸 3-(6-{[2-(3-氟苯基）乙基]胺甲醯基}_3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_ 基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并哺α坐小基）丙酸 3-{3-[(4-溴基-1Η-吲哚_3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪 唑-1-基}己酸 3-{3-[(6-溴基-1-曱基-1Η-Μ卜朵-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}丙酸 3-{3-[(6-經基-1-恭基）曱基]-2-嗣基-2,3-二氮-1Η-苯并σ米〇垒 基}丙酸 3-{3-(1-莕基甲基）-2-酮基-6-[(2-酮基四氫吱喃-3-基）胺甲醯 基]-2,3-二氫-1Η-苯并σ米。坐-1-基}丙酸 3-(6-{[2-(3-氯苯基）乙基]胺甲醯基}_3_[(4-甲基-1-苯并，塞吩_3_ 基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并η米哇-μ基）丙酸 3-[3-(3,5-二溴基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]己酸 3-[3-(3,5-二氣苄基）-2-酮基·2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸 3-[6-({(2S)-2-羥基-1-(羥曱基)-2-[4-(甲硫基）苯基]乙基）胺曱醯 基）-3-(1-茶基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪cr坐_1_基]丙酸 3-{3-[(5-氯基-2-酮基-2,3-二氫-l，3-苯并吟嗤_7_基）曱基]_2_酮 130370 -99- 200901982 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_丨_基}己酸 2- ({3-[2-漢基-5-(三氟曱基）节基]酮基_2,3_二氫-m_苯并咪 β坐-1-基}甲基）戊酸 3- {3-[2-漠基-5-(三氟甲基戌基]_2_酮基_2,3_二氫_1Η_苯并咪 唑-l-基}己酸 3-[6-{[(2S)-2-(羥甲基）四氳吡咯+基]幾基卜3_(1_莕基甲基）_2_ 酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪β坐_1_基]丙酸 3-[3-(1Η-吲哚-3-基曱基）_2·酮基_2,3_二氫-1H-苯并咪唑基] 丙酸 5-[3-(1-莕基曱基>2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]戊酸 3-{3-[(4-氣基-1H-吲嗓-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并π米 0坐-1-基}丙酸 (R)-3-(4-氯苯基）-3-[3-(1，4-二曱基-1H-啕哚-3-基甲基）_2_酮基 -2,3-二虱-苯弁w米。坐-1-基]-丙酸 3-[3-(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并嗦 唆-1-基]-2-經曱基-丙酸 3-[2-酮基-3-(l，4,6-三甲基-1H-W哚_3·基甲基）-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基]-2-吡啶-3-基-丙酸 (尺)-3-[6-氰基-2-酮基-3-(1，4,6-三甲基-111-叫丨噪-3-基甲基）_2,3_ 二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 (R)-3-[6-胺甲醮基-2-酮基-3-(l，4,6-三甲基-lH-p?丨嗓-3-基甲 基）-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸 (R)-3-[6-氰基-2-_ 基-3-(l，4,6-三甲基-1Η-Θ卜朵-3-基甲基）_2,3_ 二氫-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟苯基）-丙酸 130370 -100- 200901982 (R)-3-[6-氰基_2_鲷基邻，4,5_三甲基_ih_十朵各基甲基阳 二氫-苯并咪唑-1-基]_3-(4-氟苯基）-丙酸 土， 或其藥學上可接受之鹽。 在本申請案中，於上文所揭示之所有化合物中，於命名 法係與結構衝突之情況中，應明瞭該化合物係藉由結構定 義。 本發明包括使用含有-或多個不對稱碳原子之上述任何 化合物’其可以外消旋物與外消旋混合物、單—對掌異構 物、非對映異構混合物及個別非對映異才冓物存在。此等化 合物之所有此種異構形式，均明確地被包含在本發明中。 各立體原碳可呈R或S組態，或組態之組合。 一部份式（I)化合物可以超過—種互變異構形式存在。本 發明包括使用所有此種互變異構物之方法。 在本專利說明書中’於本文使用之所有術語，除非另有 述及，否則應明瞭係以其一般意義，如此項技藝中已知者。 例如’Ch烧氧基包括具有末端氧之有機基團Ch烧基，鐾 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。 ° 所有有機基團：燒基、烯基及快基，或被併人其他基團 中之此種基團’譬如醯基與貌氧基’應明瞭係、為分枝或未 分枝，在結構上可能及除非另有指明之情況下，且可部份 或全部經鹵化。 77 個 為 上文與後文關於有機基團或化合物所指之低碳，·術語係 別定義，譬如分枝或未分枝，具有至高且包括7個，較佳 至高且包括4個有利地為一或兩個碳原子。 130370 • 101 - 200901982 應明瞭環狀基團係意謂碳環、雜 或全部經“。 “雜方基’各可部份 =基為被定義為卿之基團，其中R為有機基團或環 狀基團。醯基表示例如碳環狀或雜環狀芳酿基、環 基、（氧或硫）-環烷基羰基'低碳烷 70土釦 基或醯氧基醯基、(二 戈—-碳％狀或雜環狀）-(低碳 烷醯基或低碳烷氧基_、羥基-或 反 基）或雙芳醢基。 低碳㈣ 碳環包括含有三至十四個碳原子之烴環。此等碳環 無論是芳族或非芳族環系統。非芳族環系統可為單_或多不 飽和單環狀、雙環狀或三環狀，且可經橋接。較佳碳環包 括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊婦基、環己其 =稀基、環庚烧基、環庚縣、苯基mu、、 印基、本开環丁基、二氫莕基、四氫莕基、莕基、十氫莕 苯并環庚院基、金剛烧基、正福基1及苯并環庚烯 κ 土。關於環燒基之某些術語，譬如環丁院基與環丁基，係 可交換地使用。 ”雜環"―m系指安定非芳族4_8員（但較佳為5或6員）單 環狀或非芳族8-U員雙環狀雜環基團，其可為無論是飽和 或不飽和。各雜環包含碳原子，及一或多個，較佳為… 個雜原子’選自氮、氧及硫。雜環可藉由會造成產生安定 結構之環之任何原子連接。除非另有述及，否則雜環包括 不限於例如四氫峨„各基、：氫峨b各基、嗎福4基、硫代 馬福林基、硫代嗎福淋基亞域、硫代嗎福琳基楓、二氧伍 130370 200901982 圜基'六氫吡啶基、六氫吡畊基、四氫呋喃基'四氫哌喃 基、四氫呋喃基、L3·二氧伍圜酮、二氧陸圜酮、LI二 氧陸圜基、，、氫？比咬酮基、四氫喊咬酮基、五亞甲基硫化 物、五亞甲基亞颯、五亞曱基颯、四亞甲基硫化物 '四亞 甲基亞观及四亞甲基砜。 應明瞭"雜芳基”一詞係意謂芳族5_8員單環狀或811員雙 環狀環，含有1·4個雜原子，譬如N、〇及s。除非另有述及， 否則此種雜务基包括氮丙D定基、p塞吩基 '味喃基、異吟。坐 基、噚唑基、嘧唑基、嘧二唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基 '哌喃基、喳喏啉 基、Μ丨哚基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并吡咯基、苯 并Ρ塞吐基、本并Ρ塞吩基、Ρ奎Ρ林基、0奎嗤ρ林基、嗜咬基、4丨 唑基、三唑基、吡唑并[3,4七]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2,3_b] 吡啶基、峨。坐并[3,4七]峨啶基、殺結核菌素基、噚唑并[4,5_b] 吡啶基、四唾-5-基、5-酮基-1,2,4-呤二唑-3-基、5-酮基_1，2,4-p塞二唑-3-基、5-硫酮基·：ι，2,4-噚二唑-3-基、5-硫酮基-υ,φ嘧二 唑-3-基、3-酮基-l，2,4·号二唑-5-基、N3,5-二酮基_5_号二吐咬、 2-嗣基亏一嗤-2-基、3-綱基-1,2,4-三唾-5·基、2,二酮基_ 苯并p塞二畊-6-基、1,2-二酮基-3-經基-3-環丁 -4-基及哺嗤并 [4,5-b]吡啶基。 於本文中使用之”雜原子"一詞，應明瞭係意謂碳以外之 原子，譬如氧 '氮、硫及磷。 於本文中使用之”氮”與"硫”包括氮與硫之任何氧化形 式，及任何鹼性氮之四級化形式。在開鏈或環狀基團中之 130370 -103 - 200901982 所有雜原子包括所有氧化形式。 在所有烧基或碳鏈中，—或多個碳原子可視情況被雜原 子：〇、8核置換，應明瞭的是，若N並未經取代，則其 係為NH，亦應明瞭的是，雜原子可置換分枝或未分枝碳鍵 内之末端碳原子或内部礙原子之任一個。此種基團可如前 文所述被基團譬如酮基取代，以造成定義，譬如但不限於： 烷氧羰基、醯基、醯胺基及硫_基。 於本文中使用之”芳基’’-詞’應明瞭係意謂如本文定義 之芳族碳環或雜芳基。除非另有指明，否則各芳基或雜芳 基係包括其部份或完全氫化之衍生物及/或係經部份或完 W化。例如，料基可包括十氫料基與四氫㈣基， 奈基可包括其氫化衍生物，链 土明s如四虱奈基。本文中所述芳 土與雜芳基化合物之其他部 & ^ 1忉及疋全虱化衍生物係為一般 熟諳此藝者所明瞭。 1. 如本專利說明書中所使用之” A 、自# 之鹵素一词，應明瞭係意謂 /吴、氯、氟或碘，較佳為氟。” ^ _ 口15伤或元全經鹵化”；部份 5元王經氟化；"被一或多個 ,.^ U囱原子取代之定義，包括例 如在一或多個碳原子上之單、_ A ^ _ —或二鹵基衍生物。對於烷 土而吕，非限制性實例為偶咖2、,等。
本發明化合物僅為被預期A 整卜、 被預期為如热諳此藝者所明瞭之”化 人物不或立 "有懸垂價鍵"或”碳陰離子·丨之化 口物不為忍欲被本文中所揭 合物。 不發明方法所涵蓋在内之化 本發明包括式（I)化合物之藥… 、予上了接文衍生物。"藥學上 130370 200901982 可接受之衍生物”係指任何藥學上可接受之鹽或@旨，或任何 其他化合物，其在投予病患時，係能夠提供（直接或間接地） 可用於本發明之化合物，或其具藥理學活性之新陳代謝產 物或具藥理學活性之殘留物。應明瞭具藥理學活性之新陳 代謝產物，係意謂能夠以酵素方式或化學方式經生物代謝 之任何本發明化合物。其包括例如式（1)之經基化或氧化衍 生化合物。 上可接受之鹽包㈣生自藥學上可接受《無機與有 機酸及驗者。適當酸之實例包括鹽酸、氯溪酸、硫酸、'石肖 酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、 乳酸、柳酸、琥轴酸、甲苯·對_硫酸、酒石酸、醋酸、擰檬 酸、甲烧績酸、甲酸、笨甲酸、丙二酸、菩_2_破酸及苯石黃 酸。其他酸類，譬如草酸，雖然本身並非藥學上可接受， 但可被採用於製備可作為中間物使用之鹽，以獲得化合物 及其藥學上可接受之酸加成鹽類。衍生自適當鹼之鹽包括 ( 鹼金屬（例如鈉）、鹼土金屬（例如鎂）、銨及烷基）4 + 鹽。 此外，在本發明之範圍内係為式（1)化合物之前體藥物之 用返。前體藥物包括在單一化學轉變時係經改質以產生本 發明化合物之化合物。單一化學轉變包括水解作用、氧化 作用及還原作用。明確言之，當前體藥物係被投予病患時， 此前體藥物可被轉變成上文揭示之化合物，於是賦予所要 之藥理學效果。 本文中所述之化合物係為無論是市購可得，或可藉由此 130370 -105 - 200901982 項技藝令所習知之 法及任何必須中間物製成。 為使本發明更充分地被 Μ ^ & ·* ^ 你杈出下述實例。此等實 例係為達成說明本發 解釋為以杯一月季又佳具體貫施例之目的’而非欲被 解釋為以任何方式限制本發明之範圍。 下述實例為說明性，且如 或停件可按….如U藝者所明瞭’特定試劑 :條:了按闕於個別化合物之需要作修改，無需過度實 n地Γ下文^中之起始㈣料無論是市購可得， 田…》日此#者製自市購可得之物質。 一般合成方法 t發明亦提供製造式（1)化合物之方法。在所有圖式中， 除非另有指定，否則下式中 R 广2、R3及η係具有R1、R2、 庙主η *本發明式（1)中之意義。最適宜反應條件與反 ::’間可依所使用之特定反應物而改變。除 ==、溫度、壓力及其他反應條件可容易地由-般熟 藝者選擇。特定程序係被提供在合成實例段落中。i ，若需要則反應進展可藉薄層層析法(tlc)監控，而中 ϋ與產物可於㈣上藉層析及/或藉再結晶作I純化。下 明性’且如熟請此藝者所明瞭，特定試劑或條 可私關於個別化合物之需要作修改，無需過度實 =於下文圖式中之起始物質與中間物係為無論是市 仔，或容易地由熟諳此藝者製自市購可得之物質。 本申請案中之化合物可根據下文圖式丨、2及3合成· 130370 -106- 200901982
圖式1 如圖式1中所示，使式II之經適當取代苯并咪唑酮（其中P 為保護基）與烷基化劑& -LG (其中LG為脫離基，譬如齒 素、烷基銨鹽、甲苯磺酸鹽、經活化之醇）反應，提供式m 之N-烧基化苯并π米嗤酮。式πΐ化合物以適當試劑，在適當 溶劑中之去除保護，係提供式IV化合物。式IV化合物以適 當烧基化劑，譬如R2_LG (其中LG為脫離基，譬如鹵素、烧 基銨鹽、甲笨磺酸鹽、經活化之醇），在適當溶劑中之N_ 烷基化作肖’係提供式(1)化合物。或者，可使中間物IV與 B 如 CH2CH2C(0)-R2 或 chc-c(o)-r2，在適當溶 劑中反應，以提供式（I)化合物。 式（）最初產物错此項技藝中已知及下文實例中所示 之進-步改質，可用以製備本發明之其他化合物。 130370 -107- 200901982
圈式2 如圖式2中所概述，使式v之經適當取代起始物質（其中 Hal為F、C1、玢或I)與胺RlNH2，在適當溶劑中反應，係提 供式vi化合物。使式VI化合物以適當還原劑，在適當溶劑 中還原，係提供式VII二胺。式VII二胺以試劑，譬如N，NL 羰基二咪唑（CDI)之環化作用，係提供式IV之經環化化合 物。式IV化合物以適當烷基化劑，譬如_LG (其中LG為脫 離基’譬如鹵素、烷基銨鹽、甲苯磺酸鹽、經活化之醇）， 在適當溶劑中之N-烷基化作用，係提供式⑴化合物。或者， 可使中間物IV與烯烴或炔烴，譬如CH2CH2C(0)_R2或 CHC-C(0)-R2，在適當溶劑中反應，以提供式⑴化合物 式（I)化合物亦可使。用圖式3中所概述之方法製成。
囷式3 如圖式3中所示，式（IV)化合物以醇R2〇H，在Mitsunobu反 應條件下之烧基化作用，獲得式①化合物。式⑴之最初產 物藉此項技藝中已知及下文實例中所示方法之進一步改 130370 -108. 200901982 質，可用以製備本發明之其他化合物。 【實施方式】 下文所述之實驗程序係被包含作為實例。 實例1 . 3-{3_[(5-氣基-1_苯并噻吩各基）甲基】_2_酮基_2,3二氩 -1H-苯并咪唾小基丨丙酸
1-(5·氣-苯并[b]嘍吩_3·基甲基)_3•異丙烯基]，3二氫-苯并咪唑 -2-酮： 於1-異丙烯基苯并咪唑酮（0.3克，1.72毫莫耳）在DMF (5毫 升）中之溶液内，添加6〇% NaH (0_ 1克，2.6毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌15分鐘，並添加3_(溴基甲基）_5_氣基苯 并[b]嘧吩（0.54克，2.07毫莫耳）。將反應混合物加熱至6yc， 並於該溫度下攪拌2小時。當反應已完成時，將混合物以水 處理。然後以醋酸乙酯稀釋混合物，且以水洗滌（χ4)。使有 機相以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉石夕 膠預備之TLC純化，而得0.53克（87%)所要之產物。 1-(5-氯-苯并[b]嘍吩-3-基甲基）-1，3-二氫-苯并咪唑-2-i同： 130370 -109- 200901982 將1-(5-氣-笨并[b]P塞吩-3-基甲基)-3-異丙烯基_丨，3_二氫·苯并 咪唑-2-酮（0.53克，L56毫莫耳）aMe〇H(5毫升），接著以水（5 毫升）處理。於此不均勻反應混合物中，添加37%鹽酸（4毫 升）。將此不均勻反應混合物加熱至80°c，歷經30分鐘。使 白色固體’儿版析出。TLC顯示反應已完成（起始物質虹o s， 產物Rf0.4，CH2C12 : MeOH95:5)，將反應混合物以（^2(^2稀 釋（此時，白色沉澱物可完全溶於CH2C12中），並以水洗滌。 使有機相以Naz SO#脫水乾燥，及濃縮，而得〇 44克（89%)所 要之產物，為白色固體。將此產物使用於下一反應，無需 進一步純化。LCMS (ESMS) : m/z 315.79 (M+H+). 3-[3-(5-氣-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氳-苯并咪唑-1- 基]-丙酸乙酯： 於1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基）_ι，3·二氫-笨并咪唑_2_酮（5〇 毫克’ 0_16毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加丙烯酸 乙酯（0.02毫升）與苄基三曱基氫氧化銨（2〇毫克，〇〇1毫莫 耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。當反應已完成 時，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌（χ4)。使有 機相以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉矽 膠預備之TLC純化，使用95:5 CH2C12 : MeOH作為溶離劑，而 侍毫克所要之產物，為無色油。LCMS (ESMS) : m/z 415 78 (M+H+). 3]H(5-氣基-1-苯并嘍吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_1H_苯并 W米唾小基}丙酸： 於3-[3-(5-氯-苯并[b]嘍吩_3_基甲基)_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪 130370 -110· 200901982 唑-1-基]-丙酸乙酯（50毫克，〇 12毫莫耳）在Me〇H (3毫升）中 之溶液内’添加2N NaOH (1毫升）。將反應混合物在室溫下 攪拌1小時。然後，將溶液以1M HC1溶液處理，直到pH〜4 為止，並以(:¾¾萃取。使有機相以他28〇4脫水乾燥，及濃 縮。使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化，使用95:5 (:¾¾ : MeOH作為溶離劑，而得2〇毫克（42%)所要之產物， 為白色固體。LCMS (ESMS) : m/z 387.89 (M+H+). 下列化合物係使用類似程序合成。 3-[3-(1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪°坐-1-基]戊酸. LCMS (ESMS) : m/z 375.07 (M+H+).
4-曱基-3-[3-(l-萘基甲基)·2·酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基] 戊酸· LCMS (ESMS) : m/z 389.66 (M+H+).
5-甲基·3-[3-(1-恭基甲基）-2-酮基_2,3·二氮-ΙΗ-苯并σ米嗅基] 己酸· LCMS (ESMS) : m/z 403.64 (M+H+).
3·[3-(1-奈基甲基）_2_S同基-2,3_二氯-ΙΗ-本弁味0坐-1·基]己酸. 130370 -111 - 200901982 LCMS (ESMS) ： m/z 389.05 (M+H+).
3-乙氧基-3-[3-(l-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 391.35 (M+H+).
OH 3-[3-(3,5-二溴基苄基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己 酸· LCMS (ESMS) : m/z 497.06 (M+H+)·
實例2 : 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}丙酸
130370 -112- 200901982 3-(3-異丙烯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）·丙酸乙酯： 於1-異丙烯基-2-苯并咪唑啶酮（2.5克，144亳莫耳）在 (ίο毫升）中之溶液内，添加丙烯酸乙酯（L7毫升，158毫莫 耳）與MeOH中之苄基三甲基氫氧化銨（14克，8·6毫莫耳）。 將所形成之混合物於室溫下攪拌丨_5小時。當反應已完成 時，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌（χ4)。使有 機相以Naa SO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉石夕 膠預備之TLC純化，使用1:1己烷：醋酸乙酯作為溶離劑， 而得3.0克（76%)所要之產物，伴隨著曱酯。由於曱酯為主要 產物’故此產物係用於下一反應。 3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并味唾_ι_基）_丙酸曱酯： 將3-(3-異丙烯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并味》坐-μ基）_丙酸甲酯 (2.2克’ 8.3毫莫耳）以MeOH (5毫升），接著以水（5毫升）處理， 於此不均勻反應混合物中，添加37%鹽酸（4毫升）。將此反 應混合物加熱至60。(：，歷經20分鐘。在加熱後，反應物仍 然保持為透明均勻溶液。將反應混合物以CH2C12稀釋，並 以水洗滌。使有機相以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮，而得1.7 克所要之產物，為白色固體。將此產物使用於下一反應， 無需進' 步純化。 3-(4-曱基-苯并[b]噻吩_3_基曱基）·2-酮基_2,3_二氫-苯并咪唑-1-基]-丙酸甲酯： 於3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）_丙酸甲酯（0.1克，0.45 毫莫耳）在DMA (2毫升）中之溶液内，添加K2C03 (0_1克，〇·68 毫莫耳）與三曱基-(4-曱基-苯并[b]噻吩-3-基甲基）_碘化銨 130370 -113- 200901982 (0.17克，0.5 0毫莫耳）。將反應混合物在微波中加熱至丨5 〇 ， 歷經15分鐘。當反應已完成時，將混合物以醋酸乙酯稀釋， 並以水洗滌（x4)。使有機相以Ν々8〇4脫水乾燥，及濃縮。使 所形成之油狀殘留物藉矽膠預備之TLC純化，使用98:2 CH2 (¾ . MeOH作為溶離劑’而得〇 J克所要之產物。[CMS (ESMS) ： m/z 381.21 (M+H+). 3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩-3-基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_1H-苯并 咪唑-1-基}丙酸： 於3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪 唑-1-基]-丙酸曱酯（〇_1克，〇_26毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之 溶液内，添加2N NaOH (2毫升）。將反應混合物在室溫下搜 拌2小時。然後，將溶液以1Μ Ηα處理，直到pH〜2為止，並 以CH2 (¾萃取（x2)。使有機相以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。 使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化，使用95:5 Cf^Cl2 : MeOH作為溶離劑，而得48毫克標題化合物，為灰 白色固體。LCMS (ESMS) : m/z 367.20 (M+H+). 下列化合物係藉由類似程序合成。 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2-_ 基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 367.20 (M+H+).
3-[3-(l-本弁p塞吩-3-基甲基）-2-嗣基-2,3-二氮-1H-苯并17米α坐-1-基]丙酸· LCMS (ESMS) : m/z 353.08 (Μ+Η+). 130370 -114- 200901982
2-({3-[(l,4-二曱基-1Η-ρ5卜朵-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}甲基）戊酸.LCMS (ESMS) : m/z 406.27 (M+H+)
2_({3-[(1，4·二曱基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}曱基）丁酸.LCMS (ESMS) : m/z 392.02 (M+H+)
3-0-[(14-二甲基-1H-W 哚 _3·基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪 °坐·1_基卜2·甲基丙酸· LCMS (ESMS) : m/z 378.23 (M+H+)
OH 2-({3-[(4,6-二甲基q，2_笨并異嘧唑_3_基）甲基]_2_酮基2,3-二 氯-1H-苯并味唾七基}甲基）戊酸lcms (ESMS) : m/z 424 18 (M+H+) 130370 -115- 200901982
實例3 : 3-{3-[(4-甲基+苯并嘧吩：基）甲基】_2_酮基_2,3_二氫 -1H-苯并咪唑•基}己酸
1-異丙烯基-3-(4-甲基-笨并[b>塞吩_3_基甲基）4}二氫·苯并咪 。坐-2-酮： 於DMA (8毫升）中之μ異丙烯基苯并咪唑酮（〇5克，2·9毫 莫耳）内’添加三甲基_(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3_基曱基）-碘化銨 0·〇克’ 2.9毫莫耳）與k2C03(0.80克，5_74毫莫耳）。將反應 混合物在微波中加熱至12〇°c，歷經15分鐘，然後15〇。〇再5 分鐘。將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌（χ4)。使有機 相以NasSO4脫水乾燥’及濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠 預備之TLC純化’使用98:2 0¾¾ : MeOH作為溶離劑，而得 〇.7克所要之產物為白色固體。 130370 -116- 200901982 1-(4-甲基-苯# _吩-3_基甲基似二氫苯并味唾_2_酉同： 將1-異丙烯基-H4-甲基_苯并附吩·3_基甲基）13二氫_苯 并味唑-2-酮_克，2J毫莫耳）以Me〇H (ι〇毫升），接著以 水（10毫升）處理。於此不均勻反應混合物中，添加37%鹽酸 (5毫升）。將此反應混合物加熱至65〇c，歷經3小時。反應 混合物保持為不均勻混合物，伴隨著白色沉澱物。以cH2Ci2 萃取（x2)反應混合物。以水洗滌合併之有機相。使有機相以 NaaSO4脫水乾燥，及濃縮，而得〇 7克所要之產物，為白色 鱗狀固體。 3-[3-(4-甲基-苯并[b>塞吩基曱基）2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 -1-基]-己酸乙g旨： 於H4-甲基-苯并[b>塞吩_3_基甲基M，3_二氫_苯并咪唑_2_酮 (0.2克，〇·68宅莫耳）在DMA (5毫升）中之溶液内，添加反式 -2-己1乙酯（〇·ΐ9克，1.4毫莫耳）與Me〇H中之苄基三曱基氫 氧化銨（0.43克，1_〇毫莫耳）（Me〇H中之苄基三甲基氫氧化銨 可被作為鹼之K：2C〇3(2當量）置換）。將反應混合物加熱至6〇 C ’歷經20小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水 洗滌（x4)。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。企圖使所 形成之殘留物溶於CH2 (¾與MeOH之混合物中，以裝填至預 備之TLC。但是，一部份不溶性物質係存在。過濾此不溶 性固體，但是，已過濾固體之結構不能夠被特徵鑒定（在 NMR中無脂族區域）。濃縮濾液’並使所形成之殘留物藉矽 膠預備之TLC純化，使用98:2 : Me〇H作為溶離劑，而 得0.2克所要之產物（以曱酯代替乙酯），為油狀物。lcms 130370 -117- 200901982 (ESMS) ： m/z 423.46 (M+H+). 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_ih苯并 咪唑-l-基}己酸： 於酯（0.1克，0_23毫莫耳）在Me0H(5毫升）中之溶液内，添 加2N NaOH (3毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。當 消耗所有起始物質時，以1N HC1使反應混合物酸化。以 Ct^Cl2萃取（x2)反應混合物。使合併之有機相以Na2S〇4脫水 乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化， 使用95:5 CH2 (¾ : MeOH作為溶離劑，而得66毫克標題化人 物，為灰白色粉末。LCMS (ESMS) : m/z 409.18 (M+H+). 將3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3_基甲基）·2·酮基_2,3_二氫苯并 咪唑-1-基]-己酸乙酯之兩種對掌異構物藉對掌性管柱層析 分離（85:15己烷：iPA，8.5毫升/分鐘，AD-H管柱），而得⑻ 與（s)對掌異構物。使用MeOH中之2N NaOH，使此等（R)與⑻ 酯類水解，而得（R)與（S)酸類。 (3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3·基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫_1H_ 苯并咪唑-l-基}己酸.LCMS (ESMS) : m/z 409.59 (M+H+).
(3R)-3-{3-[(4-甲基-l_苯并嘧吩_3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫_1H 苯并咪唑-l-基}己酸· LCMS (ESMS) : m/z 409.24 (M+H+)· 130370 -118· 200901982
OH 下列化合物係使用類似程序合成β 3-{3-[(4-甲基-ΐ_苯并嘧吩_3_基）甲基]_2-酮基_2,3_二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}丁酸.LCMS (ESMS) : m/z 381.15 (Μ+Η+).
OH 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2·酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}戊酸· LCMS (ESMS) : m/z 395.10 (M+H+).
OH 3_{3-[(4-甲基-1-本弁p塞吩-3-基）曱基]-2-酉同基-2,3-二氮-1H-苯 并咪唑 _1-基}辛酸· LCMS (ESMS) : m/z 437.33 (M+H+).
3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}庚酸· LCMS (ESMS) : m/z 423.43 (M+H+).
200901982 3-乙氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并P塞吩·3_基）甲基]_2·酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸· LCMS (ESMS) : m/z 411.40 (M+H+).
OH 5-曱基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑 _1_基}己酸.LCMS (ESMS) : m/z 423.70 (M+H+).
3-{3-[(l，4-二曱基-1H-蚓哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}己酸.LCMS (ESMS) : m/z 406.48 (M+H+).
3-{3-[(l,4-二甲基-1H-峭哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}-3-乙氧基丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 408.49 (M+H+).
OH 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}辛酸.LCMS (ESMS) : m/z 437.33 (M+H+). 130370 • 120· 200901982
3-{2-酮基-3-[(1，4,6-三曱基 _ΐΗ_β 哚-3-基）甲基]-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}己酸· LCMS (ESMS) : m/z 420.28 (M+H+).
實例4 : 3-曱氧基-3-[3-(l-莕基甲基)-2-嗣基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基】丙酸
(E)-3-(3-荅-1-基甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-丙烯酸乙 於1-莕-1-基甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮（0.5克，1.8毫莫耳） 在DMF (4毫升）中之溶液内，添加丙炔酸乙酯（0.28毫升，2.7 毫莫耳）與DMAP (0_22毫升，1.8毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌10分鐘。反應混合物轉變成深褐色。將反應混合 物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌（x4)。使有機相以Na2S〇4 脫水乾燥，及濃縮，而得0.68克所要之產物，為深褐色泡珠 130370 -121 - 200901982
(ESMS) ： m/z 373.33 (M+H+).
丙酸： 於(E)-3-(3-荅-1-基甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑]_基）_丙烯 酸乙酯（0.1克，0.27毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内，添 加NaOCHdl.l毫升，0.5M，在MeOH中）。將反應混合物在6〇 °C下攪拌2小時（此係由於不良溶解度所致，將反應物加 熱）。使反應混合物濃縮。將反應混合物以IN HC1稀釋，然 後以CI^Cl2萃取。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。由 於LCMS顯示有少量呈甲酯形式之產物，故將所形成之殘留 物以曱醇稀釋’並以2N NaOH處理30分鐘。藉由添加in HC1 使混合物酸化’且以CH2 C〗2萃取。使有機相以Na2 S04脫水乾 燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化， 使用95:5 CH/l2 : MeOH作為溶離劑，而得39毫克標題化合 物，為灰白色固體。LCMS (ESMS) : m/z 377.31 (M+H+). 實例5 : (2Ε)-3-【3-(1-莕基甲基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-i· 基】丙烯酸
於(E)-3-(3-蕃-1-基甲基-2-_基-2,3-二氫-苯并p米。坐-1-基)_丙晞 130370 -122- 200901982 酸乙酯(0.1克，〇·30毫莫耳)在Me〇H (10毫升)中之溶液内， 添加2NNa〇H(5毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。 由於混合物係為不均勻的，故將混合物加熱至贼，歷經2 小時。然後，將反應混合物以1ΝΗα處理，並以CH2Ci2萃取。 使有機相以NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物 藉矽膠預備之TLC純化，使用10:1 c^c!2 : Me〇H作為溶離 劑，而得30毫克標題化合物，為灰白色固體。lcms(esms): m/z 345.12 (M+H+). f 實例6 : 3-{[3-(l-審基甲基)-2-酮基_2,3-二氫-1Η·苯并咪唑基】 甲基}苯甲酸
3-(3-莕-1-基曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基曱基）_苯甲酸 甲酯： 於1-莕-1-基甲基-1，3-二氫-苯并咪。坐_2_酮（〇·ι克，o p毫莫 耳）在DMF (3毫升）中之溶液内，添加60% NaH (22毫克，0.55 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後，將3-(溴 基曱基）苯曱酸甲酯（0.1克’ 0.44毫莫耳）添加至反應混合物 中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。當反應已完成時， 將混合物以醋酸乙酯稀釋，並以水洗滌（x4)。接著，使有機 相以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠 預備之TLC純化’使用1⑻％ CH2C12作為溶離劑，而得〇·14克 130370 - 123 - 200901982 所要之產物’為白色泡沫物。LCMS (ESMS): m/z 423.84 (M+H+). 3-{[3-(l-茶基甲基)·2_酮基_2 3_二氫_旧_苯并咪唑_丨_基]甲基}苯 曱酸： 於醋（0.14克’ 0.34毫莫耳）在MeOH (3毫升）中之溶液内， 添加2N NaOH (2毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時， 直到消耗所有起始物質為止。然後，藉由添加1M HCi使混 合物酸化’並以Ci^Cl2萃取（χ2)。使有機相以Na2S04脫水乾 燥’及激縮。所形成之白色固體並非可溶於CH2 Cl2中。因 此’過遽此白色固體’而得01克標題化合物^ LCMS (ESMS): m/z 407.70 (M-H+). 下列化合物係使用類似程序合成。 HH1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]戊酸. LCMS (ESMS) ： m/z 375.84 (M+H+).
4-{3-[(5-氯基-1-苯并噻吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氮_出_苯 并咪唾-l-基}丁酸.LCMS (ESMS) : m/z 401.75 (M+H+；).
3-({3-[(4-甲基-1-苯并P塞吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫^凡苯 并咪唑- i-基}甲基）苯甲酸 LCMS (ESMS): _ 429 09 (M+H+) 130370 -124- 200901982
{3-[(4-甲基+苯并嘧吩_3_基）甲基]_2酮基_2,3_二氫_m-苯并 咪唑-1-基）醋酸.LCMS (ESMS) : m/z 353.28 (M+H+).
4-{3-[(4-甲基-i_苯并p塞吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫·m_苯 并0米唾-l-基}丁酸.LCMS (ESMS) : m/z 381.81 (M+H+).
實例7 : (3S)-3-{6-甲基-3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基】-2-酮基 -2,3·二氫-1H-苯并咪唑-1-基卜5-苯基戊酸
130370 -125- 200901982
(S)-3-(5-甲基-2-硝基-苯基胺基）-5·苯基-戍酸乙酯： 於3-氟基-4-硝基甲苯(〇·7克，4.5毫莫耳）在DMF (5毫升）中 之溶液内，添加（S)-3-胺基-5-苯基-戊酸乙酯鹽酸鹽（1.2克，4.5 宅莫耳）與DIPEA (1.6克，9.0毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下擾拌48小時。然後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以 水洗滌（x4)。接著，使有機相以Na2S04脫水乾燥，及濃縮， 而得橘色固體。使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純 化，使用4:1己烷：醋酸乙酯作為溶離劑，而得0.9克所要之 產物。 (S)-3-(2-胺基·5-甲基-苯基胺基）-5-苯基-戊酸乙酯： 於（S)-3-(5-甲基-2-石肖基-苯基胺基)-5-苯基-戊酸乙醋（〇.9克， 2.5毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之溶液内，添加Pd/C (0.2克） 在MeOH中之漿液。將反應混合物使用罩框真空脫氣。將反 應混合物於％氣瓶下攪拌3小時。當反應物顏色從橘色變 成無色時，使反應混合物經過矽藻土墊過濾。濃縮濾液， 而得0.84克所要之產物。將此產物使用於下一反應，無需進 一步純化。 (S)-3-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_ι_基）_5_苯基-戊酸乙 酯： 130370 -126- 200901982 於（S)-3-(2-胺基-5-甲基-苯基胺基）_5_苯基_戊酸乙酯（〇 84克， 2.6毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内，添加CDI (〇 5〇克， 3·1耄莫耳）。將反應混合物在室溫下授拌16小時。當反應 已完成時，將反應混合物以CH2%稀釋，並以水洗滌。使 有機相以NaJO4脫水乾燥，及濃縮，而得〇 75克所要之產 物’為深褐色固體。將所形成之殘留物使用於下一反應， 無需進一步純化。 (S)-3-[6-甲基-3-(4-曱基-苯并[b]嘍吩-3-基甲基）-2-酮基_2,3-二氫_ 本并n米嗤-1-基]-5-苯基-戊酸乙醋： 於（S)-3-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）_5-苯基_戊酸 乙酯（0.2克，0.57毫莫耳）、（4-曱基-苯并问噻吩_3_基）_甲醇（〇 1〇 克，0_57毫莫耳）及三苯膦（0·18克，〇68毫莫耳）之溶液中， 逐滴添加DIAD (0.14克，0.68毫莫耳）。將混合物於室溫下攪 拌1小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌。使有 機相以NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之油狀殘留物 藉預備之TLC純化，使用4:i己烷：Et〇Ac作為溶離劑，而得 0_12克所要之產物，為褐色油。 (3S)-3-{6-甲基-3-[(4-甲基-i_苯并4吩_3•基）曱基]_2_酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪嗤-l-基}_5·苯基戊酸： 於（S)-3-[6-曱基-3-(4-甲基-苯并问嘍吩；基曱基）_2_酮基_2 3_ 二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸乙酯⑴12克，〇 23毫莫耳）在 (5毫升）中之溶液内，添加2NNa〇H(2毫升）。將反應混合物 在室溫下攪拌2小時。當反應已完成時，將反應混合物以^ HC1處理，並以CH2 C!2萃取（X2)。使有機相以Na〗s〇4脫水乾 130370 -127- 200901982 燥’及濃縮°使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化， 使用10:1 CH2% : MeOH作為溶離劑，而得〇.1克標題化合物， 為白色固體。LCMS (ESMS) : m/z 485.54 (M+H+). 下列化合物係按照類似程序，使用適當起始物質合成。 (3R)-3-{6-甲基_3_[(4_甲基小苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基_2 3_ 二氫-111_苯并咪唑-l-基}-5-苯基戊酸.LCMS (ESMS) : m/z 485.28 (M+H+)·
3-{6-曱基-3-[(4-甲基小苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫 -1H-苯并咪嗤 _1_基}己酸[CMS (ESMS) : m/z 423.21 (M+H+)·
3·{3-[(5-氯基-1，2,3-三甲基_iH-峭哚-7-基）甲基]-6-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑 _1_基}己酸[CMS (ESMS) : m/z 468.34 (M+H+)_
(3R)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）曱基]·2_酮基-2,3_二氫_1H_ 130370 -128- 200901982 苯并咪唑-l-基 }-3-笨基丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 443.27 (M+H+)_
(3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基 }-4-苯基丁酸.LCMS (ESMS) : m/z 457.28 (M+H+).
(3S)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基 }-3-苯基丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 443.23 (M+H+).
OH 1-({3-[(5-氣基-1，2,3-三甲基-111-峭哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}曱基）環己烷羧酸· LCMS (ESMS) : m/z 480.24 (M+H+).
1-({3-[(5-氣基-1,2,3-三曱基-11^丨哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}曱基）環戊烷羧酸.LCMS (ESMS):心 466.16 (M+H+). 130370 -129- 200901982
〇H 實例8 : 3-[6-氰基茬基甲基)-2-酮基-2,3-二氫_1H-苯并咪唑 -1-基]丙酸
3-(5-氰基-2-硝基-苯基胺基）-丙酸乙酯： 於3-氟基-4-硝基苯曱腈（1.0克，6.0毫莫耳）在DMA (5毫升） ί 中之溶液内’添加/3·丙胺酸乙酯HC1 (1.4克，9.03毫莫耳）與 DIPEA (1.6毫升’ 9.03毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 16小時（反應已完成；反應混合物於顏色上從黃色轉變成橘 色）。然後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌（χ4)。 接著，使有機相以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，而得1.53克 (96%)所要之產物，為黃色固體。 3-(2-胺基-5-氰基-笨基胺基）_丙酸乙酯：
於3-(5-氰基-2-硝基_苯基胺基）_丙酸乙酯（153克，5.8毫莫 耳）在MeOH (10毫升）中之溶液内，添加pd/c (〇 3克）在Me〇H 130370 -130· 200901982 中之漿液。使反應混合物以H2飽和，並攪拌2小時。當反 應已完成時’過濾反應混合物’及濃縮濾液，而得〇 65克 (48%)所要之產物，為褐色固體。將所形成之殘留物使用於 下一反應，無需進一步純化。LCMS (ESMS): m/z 233.66 (Μ+Η+). 3-(6-氰基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-丙酸乙酯： 於3-(2-胺基-5-氰基-苯基胺基）_丙酸乙酯（0 65克，2.8毫莫 耳）在CHCl3(10毫升）中之溶液内，添加CDI (0·68克，4.2毫莫 / 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。當反應已完成時， 將反應此合物以CH2 (¾稀釋，並以水洗務。使有機相以 Na? S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得〇.6克（S3%)所要之產物，為 褐色固體。將所形成之殘留物使用於下一反應，無需進一 步純化。 3-(6-氰基-3-莕小基甲基_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑小基）·丙酸 乙酯 於3-(6-氰基-2-酮基-2,3-二氫-笨并咪唑基）_丙酸乙酯（〇 ι ( 克，0.39毫莫耳）在DMA (3毫升）中之溶液内，添加1-(氣基甲 基）茶（0.1克，0.58毫莫耳）與K2C〇3(〇.11克，〇別毫莫耳）。將 反應混合物在65t下攪拌16小時。當反應已完成時，以醋 酸乙醋稀釋反應混合物，並以水洗滌句。使有機相以 NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠預備 之TLC純化，使用98:2 CH2 (¾ : Me〇H作為溶離劑，而得2〇 毫克（13%)所要之產物。 3-[6-氰基-3-(1-莕基甲基)_2-酮基_2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基]两酸 於3-(6-氰基-3-萘-1-基甲基_2-嗣基_2,3-二氫-苯并咪唑丨基） 130370 -131 · 200901982 丙酸乙酯（20毫克，0.05毫莫耳）在Me〇H (5毫升）中之溶液 内，添加2N NaOH (3毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌16 小時。當消耗所有起始物質時，以1N ^^丨使反應混合物酸 化。以CH2 Cl2萃取（x2)反應混合物。使合併之有機相以Na2 S04 脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLc 純化，使用10:1 CH2 (¾ : MeOH作為溶離劑，而得4毫克（22〇/〇) 所要之產物’為灰白色固體。LCMS (ESMS): m/z 372.11 〇νΐ+ΐη. 下列化合物係藉由類似程序合成。 3-[5-氰基-3-(1-^基甲基）_2_酮基_2,3_二氫_ιη·苯并咪嗤小基] 丙酸· LCMS (ESMS) : m/z 372.10 (Μ+Η+).
實例9: 3-{3·[(1，4-二甲基_1H-啕哚_3_基）曱基]S 6二甲基_2酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑4_基}己酸 130370 -132- 200901982
1-(1,4-二甲基_1H_W哚-3-基甲基）_3異丙烯基·5,6_二甲基^-二 氫-苯并咪唾-2-¾ : 於1-異丙烯基-5,6-二甲基-丨}二氫_苯并咪唑_2_酮（〇 25克， 1.2亳莫耳）在DMF(l〇毫升）中之溶液内，添加K2c〇3(〇51克， 3.7毫莫耳）。將反應混合物加熱至9(rc，並攪拌2〇分鐘。然 後’將（1，4-二曱基-1H-啕哚-3-基曱基)_三甲基-破化銨（〇 64克， 1.8宅莫耳）添加至反應混合物中，並再攪拌3小時。將反應 混合物以醋酸乙酯處理，且以水洗滌。使所形成之殘留物 藉矽膠預備之TLC純化，使用4:1己烷：醋酸乙酯作為溶離 劑，而得0.35克所要之產物，為灰白色固體。lCMS (ESMS): m/z 360.33 (M+H+). 1-(1,4-二甲基-m-β哚·3_基甲基>5,6_二曱基]，3_二氫_苯并咪 唑_2_酮： 於MeOH (5毫升）中之二曱基_出_吲哚_3_基甲基y-異 丙烯基-5,6-二甲基-1，3_二氫-苯并咪唑_2_酮（〇.35毫莫耳）内，添 130370 -133- 200901982 加水（5毫升）與濃HC1(3毫升）^將反應混合物加熱至6〇(5c， 歷經2小時。反應混合物於顏色上轉變成粉紅色，且不均勻 的（乳白色溶液）。TLC顯示反應已完成，及完全。因此， 將反應混合物以Cf^C〗2稀釋，並以水洗滌。有機相仍然保 持不均勻的（乳白色，伴隨著微細粉末）。使有機相經過微 細濾器過濾，以收集一部份固體，其可部份溶於DMs〇_d6 中。1H-NMR顯示此已過濾之固體為所要之產物。因此，使 有機相濃縮，無需以Na2S〇4脫水乾燥，而得粉紅色固體。 此產物在DMSO-d6中之1H-NMR與先前已過濾之固體係良好 地符合。 3-[3-(1，4-二甲基-111-<^丨哚-3-基甲基）-5,6-二甲基-2-酮基-2,3-二氫 -苯并咪唑-1-基]-己酸乙酯： 將1-(1,4-二甲基-1H-W哚-3-基甲基）_5,6-二曱基_ι，3_二氫_苯 并咪嗤-2-酮（0·1克’ 0.31毫莫耳）、^〇)3(87毫克，〇·63毫莫 耳）及反式-2-己烯酸乙酯（0.45克，3.丨毫莫耳）之混合物，在 微波中加熱至130°C，歷經20分鐘。由於起始物質並非可溶 於反式-2-己烯酸乙酯中’即使是在加熱後，故將DMA (2毫 升）添加至反應湛*合物中，並於15CTC下再一次加熱30分鐘。 雖然未反應之起始物質係存在’但將反應混合物以醋酸乙 酯稀釋’且以水洗務（x4)。使有機相以s〇4脫水乾燥，及 濃縮。使所形成之不均勻殘留物藉矽膠預備之TLC純化， 使用4:1己炫> :醋酸乙酯作為溶離劑，而得25毫克所要之產 物’為油狀物。LCMS (ESMS) : m/z 462.88 (M+H+). 3-{H(l,4-二曱基-1H-4 哚-3_基）曱基]_5,6·二曱基 _2_酮基 _2 3_二 130370 •134- 200901982 氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸： 於酯（25毫克’ 0.05毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液内， 添加2N NaOH (5毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。 當反應已完成時，將混合物以IN HC1處理，並以CH2C12萃取。 使有機相以NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物 藉矽膠預備之TLC純化’使用丨0:1 Ch2c12 : MeOH作為溶離 劑，而得22毫克標題化合物，為淡灰色固體。LCMS (ESMS): m/z 434.72 (M+H+). 下列化合物係使用類似程序合成。 3-乙氧基-3-{6-曱基-3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基；]_2_酮 基-2,3-二氫-1H-苯并味嗤 _1_基}丙酸.LCMS (ESMS):油 434 72 (M+H+).
實例10: 3_{5,6_二曱基_3_[(4-甲基小苯并嘧吩_3_基）甲基】-2-嗣基 -2,3-二氩-1H-苯并咪唑4_基乙氧基丙酸
130370 •135- 200901982
5,6-二甲基_ι·(4_甲基·苯并[b]p塞吩_3_基甲基）4}二氫苯并咪 嗤-2-酮： 於5,6-二曱基_2·苯并咪唑啉酮（〇 2克，1.2毫莫耳）在DMA (2 ( 毫升）（不良溶解度）中之漿液内，添加K2C03 (0.10克，0.74 毫莫耳）與三甲基-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-碘化銨 (0_21克’ 0.62毫莫耳）。將不均勻反應混合物加熱至13〇°c， 歷經10分鐘。由於仍然有未反應之起始物質留下，故將NaH (15毫克’ 0.38毫莫耳）添加至反應混合物中，並加熱至15〇 °C ’歷經1〇分鐘。反應已完成。然後，以醋酸乙酯稀釋反 應混合物（添加一部份Me0H，以使反應混合物增溶於有機 相中）’且以水洗滌（x5)。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及 I 濃縮。所形成之固體具有不良溶解度。於此固體中，添加 CHsCl2 ’並過濾所形成之固體。已過濾之固體係經確認為 所要之產物（具有最少量之過量5,6-二甲基-2-苯并咪唑啉 酮）。因此，將此已過濾之固體使用於下一反應。LCMS (ESMS) ： m/z 323.13 (M+H+). 3-[5,6-二曱基-3-(4-曱基-苯并[b]嘍吩-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫 -苯并咪唑-1-基]-3-乙氧基丙酸乙酯： 在微波小玻瓶中，於5,6-二甲基-1-(4-甲基-苯并[b]噻吩_3_ 130370 -136- 200901982 基甲基）-l，3-二氫-苯并咪唑冬酮（〇1克，〇 31毫莫耳）與K2C〇3 (86毫克，0.62毫莫耳）之混合物中，添加3乙氧基丙烯酸乙 酉曰（0.45克，3_1毫莫耳）。將反應混合物在微波中加熱至 C，歷經20分鐘。然後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物（由於 有一部份不溶性物質留下，故將Me〇H添加至溶液混合物 中，以使此物質增溶）。將此有機相以水洗滌（χ2)。使有機 相以Naz SO#脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉石夕膠 預備之TLC純化，使用4:1己烷：醋酸乙酯作為溶離劑，而 得45毫克所要之產物，為油性泡沫物。LCMs (ESMS) : m/z 467.32 (M+H+). 3-{5,6-二甲基-3-[(4-甲基小苯并嘍吩_3·基）甲基]_2_酮基_2 3_二 氫-1Η-苯并咪唑_1_基卜3_乙氧基丙酸： 於醋（45毫克，0.1毫莫耳）在Me0H (5毫升）中之溶液内， 添加2N NaOH (2毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。 然後，以IN HC1使反應混合物酸化。以CH2C12萃取反應混合 物，且使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使所 形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化，使用10:1 CH2C12 : MeOH作為溶離劑，而得37毫克標題化合物，為灰白色固 體。LCMS (ESMS) : m/z 439.48 (M+H+). 實例11 : 3-{H(1，4-二甲基-1H·»»?丨哚-3-基）甲基】-6-甲基_2_酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑-i-基}己酸 130370 -137- 200901982
3-(5-甲基-2-硝基-苯基胺基）_己酸乙酯： 於3_氣基-4-硝基曱苯（1.0克，6_5毫莫耳）在DMF (5毫升）中 之溶液内係為：3-胺基-己酸乙酯鹽酸鹽（1.3克，6.7毫莫耳） 與DIPEA (2.2毫升’ 12.9毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪 拌48小時。然後’以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗 務（x4)。接著，使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使所 形成之殘留物藉Combiflash純化，使用己烧與醋酸乙酯（ι〇〇/0 梯度液）作為溶離劑，而得1·4克所要之產物，為橘色油。 3-(2-胺基-5-甲基-苯基胺基）_己酸乙酯： 於3_(5_甲基-2-硝基-苯基胺基）-己酸乙酯（1.4克，4.8毫莫耳） 在MeOH (1〇毫升）中之溶液内，添加pd/c (潤濕）（〇·25克）在 MeOH中之漿液。使反應混合物以Hz氣瓶飽和，並於室溫下 授拌2小時。當反應已完成時，使反應混合物經過石夕藻土墊 過濾。濃縮濾液，而得1.4克所要之產物，為深紫色油。將 此產物使用於下一反應，無需進一步純化。 3-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-己酸乙酯： 130370 •138- 200901982 於3-(2-胺基_5·曱基_苯基胺基己酸乙酯（14克，5·3毫莫耳） 在THF (2〇毫升）中之溶液内，添加CDI (1.0克，6.4毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌16小時。當反應已完成時，以 醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌。使有機相以ν&28〇4 脫水乾燥，及濃縮，而得13克所要之產物，為深褐色固體。 將所形成之殘留物使用於下一反應，無需進—步純化。 LCMS (ESMS) : m/z 291.40 (M+H+). 3-[3-(1，4·二甲基_1H_吲哚_3_基甲基）·6_曱基_2_酮基_2,3_二氫-苯 并咪唑-1-基]-己酸乙酯： 於3-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唾_ι_基）_己酸乙酯（5〇毫 克，0_17毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加K2C〇3(71 毫克，0.52毫莫耳）與（1，4_二甲基哚_3_基曱基三甲基_ 碘化銨（90毫克，0.26毫莫耳）。將反應混合物加熱至8〇c>c， 歷經16小時。然後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水 洗滌（X4)。接著’使有機相以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使 所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化，使用4:1己烷：醋 酸乙酯作為溶離劑，而得35毫克所要之產物，為油狀物。 LCMS (ESMS) ： m/z 448.82 (M+H+). 3-{3-[(l，4-二甲基·1Η·吲哚_3_基）甲基]_6_甲基_2_酮基_2,3·二氫 -1H-苯并咪唑_】_基}己酸： 於醋（35毫克’（χ〇78毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液内， 添加2N NaOH (5毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。 當反應已完成時，將混合物以1N HC1處理，並以CH2C12萃取。 使有機相以NazSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物 130370 -139- 200901982 藉矽膠預備之TLC純化，使用价丨CH2Cl2:仏〇11作為溶離 齊J而得27毫克標題化合物，為灰白色固體。(esms) ·_ m/z 420.63 (M+H+). 下列化合物係按照類似程序，使用適當起始物質製成。 (3R)-3-{3-[(l,4-二甲基 _1H-吲哚 _3_基）甲基]_2_酮基 _2,3_二氫 -1H-苯并味嗤基卜3_苯基丙酸.LCMS (ESMS) : 440.17 (M+H+).
(3R)-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基}_3_p比啶_3_基丙酸LCMs (EsmS) : m/z 455.51 (M+H+)·
3-{5-溴基-3-[(1,4-二曱基-1凡蚓哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}己酸 LCMS (ESMS) : m/z 484.38 (M+H+).
(3S)-3-{5-[(第三-丁氧羰基）胺基]_3-[(ι，4-二曱基-1H-钏哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸.LCMS 130370 -140- 200901982 (ESMS) · m/z 520.62 (M+H+).
(lR，2R)-2-{3-[(l，4-二甲基 _iH-啕哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}環己烷羧酸 LCMS (ESMS) : m/z 418 (M+H+).
1-({3-[(1，4-二甲基-1H-蚓哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}甲基）環己烷羧酸_ LCMS (ESMS) : m/z 432.25 (M+H+).
H{3-[(1，4-二甲基-1H-蚓哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}甲基）環戊烷羧酸· LCMS (ESMS) : m/z 418.23 (M+H+)_
實例l2 : (2E)-3-{3-[(4-甲基_l_苯并嘧吩_3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基}丙烯酸 130370 -141 - 200901982
(E)-3-[3-(4-甲基-苯并[b>塞吩_3_基甲基)-2-酮基·2,3_二氫_苯并味 α坐-1-基]-丙烯酸乙@旨： 於1-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）+3-二氫_苯并咪唑_2_酮 (0_1克，0.34毫莫耳）在AcCN (2毫升）與DMF (1毫升）中之溶液 内，添加丙炔酸乙酯（〇_〇4毫升，〇.34毫莫耳）與£^八1>(〇〇2毫 升，0.17毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。當 反應已完成時，將反應混合物以Ci^CL稀釋，並以水洗滌。 使有機相以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物 藉矽膠預備之TLC純化，使用95:5 0¾¾ : MeOH作為溶離 劑，而得o.ii克所要之產物，為白色固體。LCMS (esms): m/z 393.13 (M+H+). (2E)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫.苯 并咪唑-1-基}丙烯酸： 於酯（0.11克，0.28毫莫耳）在Me0H (10毫升）中之溶液内， 添加2NNaOH(5毫升）。將反應混合物在⑼它下攪拌2小時， 直到消耗所有起始物質為止。然後，將反應混合物以1MHC1 處理至pH〜2，並以0¾¾萃取（χ2)。使有機相以Na2S〇4脫水 乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化， 使用10:1 CH2C12 : MeOH作為溶離劑，而得20毫克標題化合 物’為灰白色固體。LCMS (ESMS) : m/z 365.03 (M+H+). 130370 -142· 200901982 副產物係在（E)-3-[3-(4-甲基-苯并[b>塞吩-3-基甲基）_2_酉同基 -2,3-二氫-苯并咪唑-i_基]-丙烯酸乙酯之水解作用期間獲得。 3-曱乳基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并p塞吩-3-基）甲基]-2-酮基_2,3_二 氫-1H-苯并咪唑- i-基}丙酸 LCMS (ESMS) : m/z 397.04 (M+H+). 〆.
OH 實例13 : 3-{3-[(5-氣基-1，2,3-三甲基-1H-啕哚-7-基）甲基】甲基 -2-酮基_2,3_二氫-1H-苯并咪唑-l-基}戊酸
1-(5-氯基-1，2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基曱基）_3_異丙烯基_5_甲基 -1，3-二氫-笨并咪唑_2_酮： 於1-異丙烯基-6-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑_2_酮（5〇毫克，0.27 毫莫耳）與（5-氣基-1，2,3-三甲基-1H-吲p朵-7-基）-甲醇（60毫克， 0.27毫莫耳）、三苯膦（84毫克，〇32毫莫耳）在ΤΗρ (2毫升） 130370 •143- 200901982 中之溶液内，逐滴添加DIAD (0,06毫升，0 32毫莫耳）。將混 合物於室溫下攪拌丨小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並 以水洗滌（χ2)。使有機相以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使所 形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純化，使用4:1己烷：醋酸 乙酯作為溶離劑，而得60毫克所要之產物，為褐色油。LCMs (ESMS) : m/z 394.28 (M+H+). 1-(5-氯基-1,2,3-二甲基丨嗓-7-基甲基）-5-甲基3-二氣-苯 并咪唑-2-酮： 於1-(5-氯基-1，2,3-三甲基-1H-峋嗓-7-基甲基）_3_異丙烯基_5_ 甲基-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮（60毫克，〇_15毫莫耳）在Me〇H (3 毫升）與水（3毫升）之混合物中之溶液内，添加1N HQ (2毫 升）。將反應混合物加熱至60。(：，歷經2小時。當反應已完 成時’將混合物以CH2 CL萃取（χ2)。使有機相以Na2 S〇4脫水 乾燥，及濃縮’而得40毫克所要之產物。將所形成之殘留 物使用於下一反應，無需進一步純化。 3-[3-(5-氯基-1，2,3-三甲基-1H-吲嗓-7-基甲基）-6-甲基-2-酮基-2,3- 二氫-苯并咪唑-1-基]-戊酸甲酯： 於1-(5-氯基-1，2,3-三甲基-lH-p?卜朵-7-基甲基）-5-甲基-1，3-二氫 -苯并咪唑-2-酮（40毫克’ 0_11毫莫耳）在DMA (2毫升）t之溶 液，添加2-戊烯酸甲酯（26毫克，0.23毫莫耳）與k2 C03 (31毫 克’ 0.23毫莫耳）。將反應混合物在微波中加熱至12〇。〇，歷 經20分鐘。當反應已完成時’以醋酸乙酯稀釋反應混合物， 旅以水洗滌（x4)。使有機相以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使 所形成之殘留物藉石夕膠預備之TLC純化，使用4:1己炫：醋 130370 -144- 200901982 酸乙酯，而得40毫克所要之產物。LCms (ESMS) : m/z 468.36 (M+H+). 3-{3-[(5-氣基-1，2,3-三甲基_1H-吲哚-7-基）甲基]-6-曱基-2-酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}戊酸： 於酯（40毫克，0·09毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之溶液内， 添加2N NaOH (2毫升）。反應混合物在室溫下為不均勻的。 因此，將反應混合物加熱至60°C，歷經1小時。當反應已完 z 成時，將混合物以IN HC1處理，並以CH2C12萃取（χ2)。使有 機相以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉石夕 膠預備之TLC純化，使用1〇:1 CH2C12 : MeOH作為溶離劑，而 得標題化合物，為灰白色固體。LCMS (ESMS) : m/z 454.20 (M+H+)。但是，此產物亦含有大約50%另一種異構物，3_{3_[(5_ 氯基-1,2,3-三甲基-111-'15丨哚-7-基）曱基]-5-曱基-2-_1基_2,3-二致 -1H-苯并咪唑小基丨戊酸。 實例14:]\-[3-(3-莕-1-基甲基_2_酮基_2,3-二氫-苯并味唾_1_基)_ \ 丙醜基]-苯磺醯胺
130370 -145- 200901982
1-異丙烯基-3-萘-1-基甲基巧义二氫_苯并咪唑_2_酮： 於1-異丙烯基苯并咪唑鲖（10克，5 7亳莫耳）在無水thf (80毫升）中之溶液内，添加三苯膦（18克，69毫莫耳）與莕 -1-基-甲醇（1.1克，6.9毫莫耳）。然後在室溫下，將偶氮二羧 酸二異丙酯（1.4毫升，6.9毫莫耳）逐滴添加至上述溶液中。 將混合物攪拌16小時，接著在真空下移除溶劑。使殘留物 藉急驟式管柱層析純化’使用己烷中之1〇% Et〇Ac，而得16 克（89%) 1-異丙稀基_3_茶基甲基_ι，3_二氫_苯并味唾_2_酮。 1-莕-1-基甲基-1，3-二氫苯并咪唑·2_酮： 使1-異丙烯基-3-莕-1-基甲基_1，3_二氫-苯并咪唑_2_酮（1 6 克’ 5.1毫莫耳）溶於Me0H (5 〇毫升）中’並將水（5 〇毫升）添 加至溶液中。於此不均勻反應混合物中，添加37%鹽酸（4 〇 毫升）。將反應混合物加熱至60。(：，歷經30分鐘，然後添加 水（50毫升）與CH2C12(50毫升）。分離有機層，且以CH2C12(3 X 50毫升）萃取水層。合併有機層，以飽和NaHC03 (100毫升）、 飽和NHaCI (100毫升）及水（3 X 1〇〇毫升）洗滌，以MgS04脫水 乾燥，及濃縮，而得1.3克（93%)粗產物，其係為足夠純，以 供下一步驟。 130370 -146- 200901982 3-(3-秦-1-基甲基-2-S同基-2,3-二氫-苯并〇米嗤小基）_丙酸甲酯： 於1-萘-1-基甲基-1，3-二氫-苯并咪嗤_2·酮（200毫克，〇·73毫 莫耳）在DMF (3_0毫升）中之溶液内，添加丙烯酸甲酯（〇 〇7毫 升’ 0_8毫莫耳）與MeOH中之40%苄基三甲基氫氧化銨（〇 〇3 宅升’ 0.073毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌J 5 小時，然後添加飽和NHaCI (5毫升）與水（2〇毫升）。以Et0Ac (3 X 50毫升）萃取混合物，且合併有機層，以水（3 X 75毫升）洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。藉急驟式管 柱層析純化，使用己烧中之3〇〇/0 EtOAc，獲得220毫克（84%) 3 (3-蕃-1-基f基_2-_基-2,3-二氫-苯并σ米。坐小基）_丙酸甲酯。 3 (3-秦-1-基甲基_2_酮|基_2,3_二氫-笨并σ米嗤基）丙酸： 使氫氧化鋰單水合物（31毫克，〇75毫莫耳）溶於水（35毫 升）中，並於室溫下，將此溶液添加至甲醇（35毫升）中之3(3_ r 1基甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑+基）_丙酸曱酯（18〇毫 克’ α5毫莫耳）内。將混合物㈣6小時並添加應HC1
合液（1.5毫升）’伴隨著水(25毫升）。然後以Et〇Ac (3 X ，萃取混合物，且合併有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及 濃縮’而得170毫克粗製3_(3_茶+基曱基_2_嗣基_2,3_二氣-苯 开咪唑小基)_丙酸，將其使用於下述步驟，無需進一步純化。 何+基甲基_2，基_2,3_二氫.苯㈣唾小基）_丙醯基 本續酿胺： 使 3-(3-莕-1-基曱基 _2__ 某 _2 3 — *、， _ 土 2,3 —虱-本开咪唑-1-基）-丙酸（80 毫克，0.23毫莫耳）溶於盔士 Λ丄 一 、，、、、欠THF (3·0耄升）中，並將1，1，-叛基 二咪唑（84毫克，〇·52毫草耳v 、耳）添加至其中。將混合物在室溫 130370 -147- 200901982 使混合物 下攪拌30分鐘，接著，將其在55χ：下加熱丨小時 冷卻至室溫後，添加苯磺醯胺（73毫克，〇46毫莫耳），並在 10分鐘後，添加1，8-二氮雙環并[5,4,〇]十一 _7_烯（〇 〇7毫升，〇 46 毫莫耳）。將混合物於室溫下再一次攪拌8小時。添加1〇M HC1水溶液（3毫升），接著為水（3〇毫升）。以Et〇Ac (3 X 5〇毫 升）萃取混合物，且合併有機層，脫水乾燥，及濃縮，獲得 粗產物。藉預備之TLC純化’使用己烷中之55% Et〇Ac，獲 得66毫克（59%) N-[3-(3-莕-1-基曱基_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑 -1-基）-丙酿基]-苯磺醯胺。LCMS (ESMS) : m/z 486·05 (M+H+) 下列化合物係使用如實例1之相同程序，藉由以市購可得之 甲烧績酿胺置換笨績酿胺而合成： N-[3-(3-莕-1-基曱基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-丨-基 >丙醯 基]•曱烷磺醯胺· LCMS (ESMS) : m/z 424.06 (M+H+)
N、/ 〇4 實例15: 3-(3-莕小基甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基)_丙醯胺
於3-(3-秦-1-基甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪嗤小基）_丙酸（5〇 毫克’ 0.14宅莫耳）之THF (1.0宅升）懸浮液中，在室溫下， 130370 -148- 200901982 添加二氧陸圜中之氨〇_5M溶液（ι_4毫升，〇·72毫莫耳）與1_羥 基苯并三唑（94毫克’ 0.7毫莫耳）。然後以少量分次添加N_(3_ 二甲胺基丙基）-N'-乙基碳化二亞胺（118毫克’ 〇 61毫莫耳）。 將反應混合物授掉20小時，添加接著水（5毫升），且以gt〇Ac (3 X 10毫升）萃取混合物。合併有機層，以MgS〇4脫水乾燥， 及濃縮，而得粗產物。藉預備之TLC純化，使用CH2 Cl2中之 5% MeOH ’獲得37毫克（74%) 3-(3-萘-1-基甲基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-丙醯胺。LCMS (ESMS) : m/z 346.12 (M+H+). 實例16: N-{3-[3-(4-甲基-苯并【b]嘍吩-3-基曱基)-2-酮基-2,3-二氩 -苯并咪唑-1-基]-丙醯基}_苯磺醯胺
1-異丙烯基-3-(4-甲基-苯并[b]噻吩-3-基曱基)-1，3-二氫-苯并味 唑-2-酮： 於1-異丙稀基苯并咪唑酮（500毫克，2.8亳莫耳）在無水THF (40毫升）中之溶液内，添加三苯膦（9〇2毫克，3·4毫莫耳）與 (4-甲基-笨并[b]P塞吩-3-基)-甲醇（563毫克，3.2毫莫耳）。接著， 使其冷卻至〇°C後’將偶氮二羧酸二異丙酯（〇·70毫升，3 4 130370 •149- 200901982 毫莫耳）逐滴添加至上述溶液中。然後，將混合物於室溫下 攪拌5小時，接著在真空下移除溶劑，並使殘留物藉急驟式 管柱層析純化，使用Et〇Ae/己烷〇%至20¼梯度液，獲得630 毫克（66%) 1-異丙烯基_3_(4_曱基_苯并[b]嘧吩士基甲基-二 風-苯弁p米唾-2-¾。 1-(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3_基甲基）_13_二氫_苯并咪唑_2_酮： 使1-異丙烯基-3-(4-曱基-苯并问噻吩_3_基曱基）-i，3-二氫-苯 并咪唑_2·酮（630毫克，1.9毫莫耳）溶於曱醇（2_0毫升）、1，4-一氧陸園（10毫升）及水（2·〇毫升）中。然後添加37% Ηα (1 6 毫升），並將反應混合物在65。〇下加熱6小時。白色固體係 在加熱期間形成。接著添加水（8〇毫升）與C% α2 (8〇毫升）。 分離有機層’並以CH2cl2(3 χ 5〇毫升）萃取水層。合併有機 層’以飽和NaHC03(l〇〇毫升）、飽和NH4c1(1〇〇毫升）及水 100¾升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得56〇毫克 (99%) 1-(4-甲基-苯并间嘧吩_3_基曱基w，3_二氫-苯并咪唑-2_ 酮，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 3-[3-(4-甲基-苯并问嘍吩_3_基甲基）_2酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 -1-基]-丙酸甲醋： 於K4-甲基-苯并[b]嘧吩_3·基甲基）+3-二氫_苯并咪唑酮 (560毫克，i_9毫莫耳）在DMp (9 〇毫升）中之溶液内添加丙 烯酸甲酯（0.19毫升’ 毫莫耳）與Me〇H中之4〇%苄基三甲 基氯氧化銨（0.09毫升’ 0.19毫莫耳）^將所形成之混合物於 室溫下攪拌3小時。然後添加飽和NH4C1 (5毫升）與水（50亳 升）’且以EtOAc (3 X 50毫升）萃取混合物。合併有機層，以 130370 •150- 200901982 水（3 x 75毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗 產物。藉急驟式管柱層析純化，使用己烷中之3〇% Et〇Ae， 獲得600毫克（83%) 3-[3-(4·曱基-苯并[b]嘧吩-3-基曱基）-2-酮基 -2,3·二氫-苯并咪唑+基丙酸曱酯。 3-[3-(4-曱基-苯并[b]嘧吩_3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 基]-丙酸： 使氣氧化鐘單水合物（99毫克，2 4毫莫耳）溶於水（12毫 升）中’並在室溫下’將此溶液添加至甲醇（12毫升）中之 3-[3-(4-曱基-苯并[b]p塞吩_3_基曱基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 -1-基]-丙酸甲酯（6〇〇毫克，i 6毫莫耳）内。將混合物攪拌2小 時’然後添加1.0M HC1水溶液(3毫升），伴隨著水（1〇〇毫升）。 接著以EtOAc (3 X 1〇〇毫升）萃取混合物，且合併有機層，以 MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得約56〇毫克（97%) 3_[3_(4曱基_ 苯并[b>塞吩-3-基甲基）_2_g同基_2,3-二氫-苯并咪唑_1_基]-丙酸， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 Ν-{3·[3-(4-甲基·苯并[b]嘧吩_3_基曱基)_2_網基_2,3_二氫苯并咪 。坐-1-基]-丙醯基卜苯磺醯胺： 使3-[3-(4-甲基-苯并问嘍吩_3基曱基）_2_酮基-2,3二氫苯并 咪唑-1-基]-丙酸（150毫克，〇 41毫莫耳）溶於無水thf p 〇毫 升）中並在至/皿下，將1，Γ-幾基二〇米α坐（150毫克，〇·92毫莫 耳）添加至其中。將混合物攪拌3〇分鐘，接著，使其在55它 下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫後，添加苯磺醯胺 毫克，0.82毫莫耳）’並在1〇分鐘後，添加丨，8_二氮雙環并[5 4,〇] 十7烯（〇·12毫升，0.82毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌5 130370 -151 - 200901982 小時’然後添加1.0M HCl (3毫升），接著為水（30毫升）。以 EtOAc (3 X 50毫升）萃取混合物，且合併有機層，脫水乾燥， 及濃縮’獲得粗產物。藉預備之TLC純化，使用己烷中之 750/〇 EtOAc ’ 獲得 123 毫克（60%) N-{3-[3-(4-甲基-苯并[b]噻吩 _3_ 基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]-丙醯基苯磺醯胺。 LCMS (ESMS) : m/z 506.18 (M+H+). 下列化合物係使用相同程序合成。 >1-{3-[3-(4-甲基-苯并[13]嘧吩-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基]-丙醯基}-甲烷磺醯胺.LCMS (ESMS) : m/z 444.00 (M+H+).
丙烷-2-磺酸{3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-丙醯基卜醯胺_ LCMS (ESMS) : m/z 472.07 (M+H+).
丫· ΝΗ4ΟΗ | 丫 I'0 h2o/chci3 丙烧-2-續酿胺· 於室溫下，將氣化丙烷-2-磺醯（0·11毫升，0·98毫莫耳）逐 130370 -152· 200901982 滴添加至H2 0中之28% ΝΗ4 0Η (2·〇毫升）與CHC13 (2 G毫升）之 混合物内。將混合物在該溫度下攪拌2小時，然後在真空下 移除溶劑。將THF (50毫升）添加至殘留物中，以形成白:懸 浮液。過遽固體，並濃縮漶液，獲得86亳克丙U續酿胺， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 實例Π : 2,2-二曱基_3仰甲基·苯并附吩_3基甲基)2嗣基 -2,3-二氫-苯并咪嗤基】-丙酸
2,2-二甲基-3-[3·(4-甲基-苯并_吩·3.基甲基>2_嗣基-^二氯 -苯并咪唑-1-基]-丙酸甲酯： 於1-(4-曱基-苯并_吩_3_基甲基η,3_二氯_苯并味。坐_2明 (50毫克’ 0.17毫莫耳）、3_羥基_2,2_二曱基_丙酸曱酯(娜毫 升，0.20毫莫耳）及三苯膦（53毫克，〇2〇毫莫耳）在無水thf (1.5宅升）中之經攪拌溶液内，以逐滴方式添加偶氮二羧酸 二異丙酯(0.041毫升’ 〇.20毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌 40小時。⑽在真空下移除溶劑，並使殘留物藉兩種預備 之TLC純化（第一種係以己烷中之3〇% Et〇Ac展開，第二種係 以CH2C12中之1% MeOH展開）’獲得28毫克（41%) 2,2·二甲基 -3-[3-(4-甲基-苯并附吩_3_基甲基)_2•酮基_2,3_二氯苯并味唾 -1-基]-丙酸甲酯。 130370 -153- 200901982 2’2_一甲基_3-[3_(4-甲基-苯并1»塞吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫 -苯并咪唾-1-基]-丙酸： 使氫氧化链單水合物（4.3毫克，〇1〇毫莫耳）溶於水（1〇毫 升）中’並在室溫下’將其添加至2,2_二甲基_3_[3_(4_甲基_苯 并[b]噻吩-3-基甲基）_2_酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]-丙酸甲 醋（28毫克，0.069毫莫耳）在it二氧陸園（2 〇毫升）中之溶液 内。將混合物攪拌60小時，及LCMS，然後添加1.0M HC1溶 液（1.〇毫升）’接著為水（15毫升）。然後以Et〇Ac (3 X 3〇毫升） 萃取混合物’且合併有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮， 而得25毫克（90%)2,2-二曱基-3-[3-(4-甲基-苯并[1)>塞吩-3-基甲 基）-2’基-2,3-二氫苯并咪唑基]-丙酸。LCMS (ESMS) : 395.17 (M+H+). 實例18: N-{3-[3-(4-甲基_苯并帅塞吩_3_基甲基)_2_酮基_2,3_二氩 -苯并咪唾-1-基】-己酿基}_苯確酿胺
3-[3-(4-曱基-苯并[b]嘍吩_3_基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-己酸乙g旨： 於1-(4-甲基-苯并[b>塞吩_3·基甲基）-1，3-二氫-苯并咪唑_2-萌 (5〇毫克，0.17毫莫耳）在無水DMF (1〇毫升）中之溶液内，添 130370 •154- 200901982 加（E)-六-2-烯酸乙g旨（27毫克，0.19毫莫耳）與jyjeOH中之40% 芊基三甲基氫氧化銨（0.008毫升，0.017毫莫耳）。使所形成 之混合物溫熱至60°C，歷經16小時。然後添加另外27毫克（E)-六-2-稀酸乙酯，再持續加熱8小時。接著添加飽和Nh4 Ci (2 毫升）與水（10毫升）’且以EtOAc (3 X 25毫升）萃取混合物。 合併有機層’以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。以 急驟式管柱層析純化’使用己烷中之2〇% EtOAc，獲得70毫 克（95%) 3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基曱基)_2_酮基_2,3_二氫-苯 并咪唑-1-基]-己酸乙酯。 3-[3-(4-甲基-苯并[b>塞吩-3-基甲基）_2_酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-己酸： 於3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基]-己酸乙酯（65毫克，0.15毫莫耳）在Me〇H (3 〇毫升） 中之溶液内，添加2.0N NaOH (0.5毫升）。將反應混合物於室 溫下攪拌3·5小時，然後添加丨〇Μ Ηα (1·5毫升）與水（50毫 升）。以EtOAc (3 X 50毫升）萃取混合物。合併有機層，以MgS〇4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。藉急驟式管柱層析純化， 獲知56毫克（920/〇) 3-[3-(4-甲基-苯并[b]P塞吩_3·基甲基）-2-嗣基 _2,3_二氫-苯并σ米唾-1-基]_己酸。 Ν-{3-[3-(4-甲基-苯并间嘍吩_3_基甲基）_2_酮基_2 3_二氫-苯并咪 。坐-1-基]-己醯基}-苯磺醯胺： 使3-〇(4-甲基-苯并[b]p塞吩士基甲基）_2__基_2,3_二氫_苯并 咪唑-1-基]-己酸（56毫克，014毫莫耳）溶於無水THp (丨〇毫升） 中，並在室溫下，將羰基二咪唑（5〇毫克，〇·29毫莫耳） 130370 -155- 200901982 添加至其中。將混合物攪拌30分鐘，接著，使其在55°c下 加熱1小時。使混合物冷卻至室溫後，添加苯績醯胺（46毫 克，0.29毫莫耳），並在1〇分鐘後’添加ι，8_二氮雙環并[5,4,〇] 十一 -7-烯（0.044毫升，0.29毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌 3小時。然後添加1.0M HC1 (3毫升），接著為水（3〇毫升）。以 EtOAc (3 X 50毫升）萃取混合物，且合併有機層，脫水乾燥， 及濃縮’獲得粗產物。藉預備之TLC純化，使用CH2 Cl2中之 2% MeOH ’獲得63毫克（84%) N-{3-[3-(4-曱基-苯并[b]嘧吩-3-基 曱基）-2-酿I基-2,3-二氫苯并咪唑-1-基]-己醯基}_苯磺醯胺。 LCMS (ESMS) ： m/z 548.11 (M+H+). 下列化合物係使用相同程序合成。 N-{3-[3-(4-甲基-苯并[b>塞吩-3-基甲基）_2_酮基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基]-己醯基}-甲烷磺醯胺· LCMS (ESMS) : m/z 486.29 (M+H+).
環丙烷磺酸{3-[3-(4-曱基-苯并问噻吩_3_基曱基）_2_酮基_2,3_ 二氫-苯并咪唑-1-基]-己醯基}-醯胺· LCMS (ESMS) : m/z 512.26 (M+H+).
吡啶-3-績酸{3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘍吩士基甲基)_2酮基_2,3_ 130370 •156- 200901982 二氫-苯并咪唑-1-基]-己醯基}_醯胺· LCMS (ESMS) : m/z 549.16 (M+H+).
4-甲氧基-N-{3-〇(4-甲基-苯并[b]噻吩_3_基甲基）_2_酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己醯基}-苯磺醯胺.LCMS (ESMS) : m/z 578.21 (M+H+).
3-甲氧基-N-{3-[3-(4-曱基-苯并[b]喧吩_3_基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己醯基}-苯磺醯胺· LCMS (ESMS) : m/z 578.19 (M+H+)_
吡啶_2_磺酸{3-[3-(4-甲基-苯并[冲塞吩_3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己醯基}-醯胺.LCMS (ESMS) : m/z 549.25 (M+H+).
130370 •157· 200901982 2-甲氧基-N-{3-[3-(4-甲基-苯并[b]噻吩_3-基甲基）_2_酮基_2,3- 二氫-苯并咪。坐-1-基]-己醯基卜苯磺醯胺.LCMS (ESms) : m/z 578.35 (M+H+).
2-氟-N-{3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己醯基}-苯磺醯胺.LCMS (ESMS): m/z 566.28 (M+H+).
4_氟-N-{3-[3-(4-甲基-苯并[b]噻吩-3-基甲基）_2_酮基_2,3_二氫_ 苯并咪唑-1-基]-己醯基}-苯磺醯胺· LCMS (ESMS) : m/z 566.17 (M+H+).
3-氟-Ν-(3-{3-[4-((Ζ)-1-甲基-丙烯基）_5·乙烯基遽吩-3-基曱 基]-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基}-己醯基）_苯磺醯胺_ LCMS (ESMS) ： m/z 566.17 (M+H+). 130370 -158· 200901982
3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_1H-苯 并哺峻-l-基 }-Ν-[(1-甲基-1H-咪唑斗基）績醯基]己醯胺Lc^s (ESMS) ： m/z 552.20 (M+H+).
N-[(l，2-二曱基-1H-咪唑-4-基）磺醯基]_3_{3_[(4_甲基_丨_笨并噻 吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并咪唑_1_基}己醯胺 LCMS (ESMS) ： m/z 566.24 (M+H+).
下列化合物係按照相同程序，使用實例6中合成之酸類 製成。 4-{3-[(4-甲基+苯并p塞吩·3_基）甲基]酮基_2,3_二氫丨苯 并米嗤-l-基 }-N-(苯磺醯基）丁醯胺.LCMS (ESMS) : 52〇 〇9 (M+H+). 130370 -159- 200901982
按照相同程序
• — «y - 并咪嗤-1-基}*(笨績酿基）乙 (M+H+). 下列化合物係 製成。 基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 酿胺· LCMS (ESMS): m/z 492.15 使用實例11中合成之酸類 3=(1，4_二甲基-1Η·+㈡-基）甲基]_6_甲基_2_酮基_2,3_二氫 -1H-苯并咪唑+基^ 突 卜(本％酿基）己醯胺.LCMS (ESMS) : m/z 559.31 (M+H+).
V N-(第三-丁基磺醯基）_3_{3_[(1，4_二甲基_1H_P?丨哚冬基）曱 基]-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己醯胺· LCMS (ESMS) : m/z 539.36 (M+H+). 130370 •160- 200901982
3-{3-[(l，4-二曱基_1H_⑹哚_3_基）甲基]_6_曱基_2_酮基·2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑+基}_Ν_(乙基磺醯基）己醯胺.LCMS (ESMS): m/z 511.25 (M+H+)·
實例19 : 1_(4_曱基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-3-[2-(1Η-四唑-5-基)-乙基]-I，3-二氫-苯并咪唑_2_酮
3 P-(4-曱基-笨并[b]嘧吩_3_基甲基）_2，基_2 3二氫-苯并咪唑 基]-丙腈： 於1-(4-曱基-苯并问噻吩_3_基甲基）_丨,3-二氫-苯并咪唑_2_酮 (〇毫克，0.17毫莫耳）在無水DMp (丨〇毫升）中之溶液内，添 加丙烯腈（0.012毫升，〇 19毫莫耳）與Me〇H中 之40%苄基三曱 基氫氧化銨（〇.0〇8毫升，0.017毫莫耳）。將所形成之混合物 130370 -161 - 200901982 於室溫下攪拌2小時，然後添加飽和_4(：1(2毫升），伴隨著 水（30毫升）。接著以Et0Ac (3 χ 3〇毫升）萃取混合物。合併有 機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。藉急驟式 管柱層析純化，獲得58毫克（98%) 3_[3_(4，曱基_苯并[吵塞吩_3_ 基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-笨并咪唑士基丙腈。 H4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）_3-[2-(lH-四唑-5-基）-乙基]-1,3-二氫-苯并咪嗤-2-酮： 於微波小玻瓶中，使3-[3-(4-曱基-苯并[b]嘍吩各基甲基)_2_ 酮基-2,3-二氫-苯并咪唑·ι_基]_丙腈（58毫克，〇 17毫莫耳）、疊 氮基三曱基矽烷（0.047毫升，〇_33毫莫耳）及氧化二丁基錫 (4.2毫克’ 0.017氅莫耳）溶於無水DMF (2 〇毫升）中。然後， 將其在微波反應器中，於15〇。(：下加熱2小時。接著，添加 另外0.05毫升疊氮基三曱基矽烷與4〇毫克氧化二丁基錫， 並將混合物在微波反應器中，於15〇t下再加熱2小時。然 後添加水（2毫升），且以Et0Ac (2 χ 3〇毫升）萃取混合物。合 併有機層’及以2.0MNaOH(2x30毫升）萃取。合併Na0H層， 且以EtOAc (30毫升）洗滌。接著’以丨〇Μ Ηα使Na〇H層酸化 至pH=3，然後，將其以Et0Ac (2 χ 3〇毫升）萃取。合併所有 有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而得粗產物。藉預備 之TLC純化，使用CH2 (¾中之撕Me〇H，獲得1S毫克（a。〆。） 曱基-本并[b]u塞吩_3_基甲基)·3-[2-(ΐΗ·四。坐-5-基）-乙.基]-1,3_二气 -苯并咪 β坐-2-_。LCMS (ESMS) : m/z 391.07 (Μ+Η+). 實例20 : S·經基_3_【3_(4·甲基-苯并【b】嘧吩_3_基甲基)_2_輞基_2,3_ 二氫苯并咪唑小基】戊酸： 130370 -162- 200901982
HO
5-經基-3-[3-(4-甲基-苯并肿塞吩各基甲基）_2，基_2,3_二氫_苯 并咪唑-1-基]-戊酸甲酯與1-(4_曱基_苯并[b]嘍吩冬基曱 基）-3-(2-酮基-四氫-哌喃斗基）]}二氫_苯并咪唑_2_酮： 於μ(4-曱基-苯并[b]噻吩-3-基曱基）-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮 (5〇毫克’ 0.17毫莫耳）在DMF (〇 7毫升）中之溶液内，添加5,6_ 氫-略喃-2-酮（0.059毫升，〇·68毫莫耳）與Me〇H中 基二曱基氫氧化銨（0.008毫升，0 017毫莫耳）。將所形成之 ’犯合物攪拌5天，然後添加飽和NH4Ci (2毫升）與水（3〇毫 升）以EtOAc (3 X 35毫升）萃取混合物。合併有機層，以MgS〇4 脫水乾燥’及濃縮’而得粗產物。以急驟式管柱層析純化， $ @ t t EtOAe ’獲得51毫克5•經基_3_[3_(4_曱基苯并问 1塞为-3-基甲基）_2_酮基_2,3_二氮-笨并味唾_卜基]_戍酸甲醋與 1 (4-甲基-苯并_吩！基甲基）_3_(2_酮基四氫-哌喃_4_ 基）1’3-_虱-苯#❹I酮之混合物。將其使用於下一步 驟’無需進一步分離。 塞吩-3-基甲基)-2-酮基-2,3-二氫-苯 5~羥基-Η3#·曱基·苯并[冲 并σ米唾小基]_戊酸： + &基-3-[3·(4-甲基_苯并附吩_3_基甲基)-2-酮基二 本并味。…]-戊酸甲黯與基-卿…-基甲 !30370 • 163 - 200901982 基）-3-(2-酿I基-四氫-哌喃_4_基）_1>3_二氫-苯并咪唑_2_酮（5ι毫 克）溶於1，4-二氧陸圜（2.5毫升）中。然後添加10N Na0H溶液 (2.0宅升），並將混合物攪拌2小時。接著添加丨〇Μ Ηα (3 〇 毫升）’以使其變酸性，且以EtOAc (3 X 35毫升）萃取混合物。 合併有機層，脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物。藉預備之 TLC純化’使用CH2Cl2中之7 5〇/。Me〇H，獲得43毫克（62〇/〇， 歷經兩個步驟）5-羥基-3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-2- _ 基 _2,3·二氫-苯并咪唑-1-基]-戊酸。LCMS (ESMS) : m/z 411.07 (M+H+). 實例21 : 3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘍吩_3_基甲基）_2_酮基_2,3-二氩- 苯并唑-1-基】-戊二酸單曱酯：
5-輕基-3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩·3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫苯 并咪唑-1-基]-戊酸甲酯： 使5-羥基-Η3·(4_曱基-苯并[b>塞吩冰基甲基）_2_嗣基_2,3_二 氫-苯并咪唑-1-基]-戊酸甲酯與μ(4_曱基-苯并[b]嘧吩_3_基甲 基）-3-(2-酮基-四氫-哌喃冰基Η;二氫_苯并咪唑_2_酮（32〇毫 克）之粗製混合物溶於Me0H (3〇毫升）中，然後添加一滴濃 H2 SO*。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，並添加飽和NaHc〇3 (2毫升）’伴隨著水（2〇毫升）。接著以Et〇Ac 〇 X 4〇毫升）萃 取混合物。合併有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而得 130370 • 164 - 200901982 粗產物。藉急驟式管柱層析純化’使用己烷中之Et〇Ac，獲 知· 70毫克（25%，歷經兩個步驟）5_經基_3_[3_(4_甲基-苯并作]嘧 吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑+基]_戊酸甲酯。 3-[3-(4-曱基-苯并[b]嘍吩_3_基曱基）_2_酮基_2>二氫_苯并咪唑 -1-基]-戊二酸單甲g旨： 於室溫下，使5-羥基-3-[3-(4-甲基-苯并[b>塞吩_3_基甲基）_2、 酮基_2,3-二氫-苯并咪唑小基]_戊酸甲酯（7〇毫克，〇17毫莫耳） 溶於DMF (1.5毫升）中，並將重鉻酸吡錠（25〇毫克，〇 66毫莫 耳）添加至其中。將混合物攪拌20小時，並添加水(25毫升）。 藉由添加醋酸調整溶液之pH值至pH5，且以Et〇Ac(3x5〇毫 升）萃取混合物。合併有機層，脫水乾燥，及濃縮，獲得粗 產物。藉預備之TLC純化，使用具有1%醋酸之己烷中之8〇% EtOAc ’獲得48毫克（66%) 3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3_基甲基)_2_ 酮基·2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基;]_戊二酸單甲酯。LCMS (esms): m/z 439.17 (M+H+). 實例22 : 3-[3-(4_甲基-苯并间嘧吩各基曱基)_2_酮基％二氫_ 苯并咪唑-1·基】-戊二酸：
3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 -1-基]_戊二酸： 使氫氧化鋰單水合物（7.2毫克，0_17毫莫耳）溶於水（1〇毫 升）中，並在室溫下，將其添加至3_[3_(4_甲基-苯并问嘧吩_3_ 130370 -165 · 200901982 基甲基）-2-_基-2,3-二氫-苯并味嗤-1-基]-戊二酸單甲g旨（25毫 克，0.057毫莫耳）在甲醇（1.〇毫升）中之溶液内。將混合物擾 拌2小時’然後添加i.om HC1溶液（0.5毫升），伴隨著水（1〇毫 升）。以EtOAc (3 X 10毫升）萃取混合物，且合併有機層，以 MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。藉預備之TLC純化， 使用具有1%醋酸之(:¾¾申5% MeOH，獲得21毫克（87〇/〇) 3-[3-(4-曱基-本并[b]P塞吩-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫_苯并〇米。坐 -1-基]-戊二酸。LCMS (ESMS) : m/z 425.22 (M+H+). 實例23 : 3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基基_2,3_二氫_ 苯并咪唑-1-基]-己酸苄基醯胺：
3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 小基]-己酸爷基醯胺： 於3 [3 (4-甲基-本并[b]p塞吩-3-基曱基）-2-嗣基-2,3-二氫苯并 1 咪唑小基]-己酸（2〇毫克，0.049毫莫耳）在ΤΉΡ (1.〇毫升）中之 懸浮液内，在室溫下，添加芊胺（〇 〇27毫升，〇 245毫莫耳） 與1-羥基苯并三唑（32毫克，0.24毫莫耳）。添加N_(3_二甲胺 基丙基）-N’-乙基碳化二亞胺（4〇毫克，〇21毫莫耳），並將反 應混合物攪拌16小時。添加水（5毫升），且以Et〇Ac (3 x 10 毫升）萃取混合物。合併有機層，以MgS04脫水乾燥，及濃 縮，而得粗產物。使粗製物經過矽膠短路徑過濾，首先以 CH2Cl2,接著以己烷中之50%Et〇Ac溶離，獲得23毫克（95%) 130370 -166- 200901982 3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘍吩-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-己酸芊基醯胺。LCMS (ESMS) : m/z 498.22 (M+H+). 實例24 : N-{：3-乙氧基-3-[3·(4-曱基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基)-2-酮 基-2,3-二氫-苯并咪唑基卜丙醯基卜苯磺醯胺：
3-乙氧基-3-[3-(4-曱基-苯并间嘧吩_3_基曱基）_2_酮基_2,3_二氫- 苯并咪。坐-1-基]-丙酸乙酯： 於1-(4-甲基-苯并[b]噻吩-3-基〒基）-i，3-二氫-苯并咪唑_2-酮 (5〇毫克，0.17毫莫耳）在無水DMF (〇7毫升）中之溶液内，添 加（E)-3-乙氧基丙烯酸乙酯（〇 〇49毫升，〇·34毫莫耳）與Me〇H 中之4〇%卞基三甲基氫氧化銨（0.008毫升，〇_〇17毫莫耳）。使 所形成之混合物溫熱至60〇c，歷經16小時，然後添加飽和 >谷液（1毫升）’接著為水（5毫升）。以Et〇Ac (3 X 毫升） 卒取混合物。合併有機層’脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產 物。藉急驟式管柱層析純化，使用己烷中之Et0AC (0〇/。至 观）’獲得50毫克(67%) 3_乙氧基_3识4_曱基苯并附吩； 基甲基）-2-酮基_2,3-二氫-苯并咪唑小基]_丙酸乙酯。 乙氧基·3-[3-(4-甲基-苯糊遠吩_3_基f基)_2_萌基·2,3•二氯_ 笨并p米唾-1-基]_丙酸： 130370 -167- 200901982 於3-乙氧基-3-[3-(4-曱基-苯并[b]嘍吩-3-基曱基）-2-酮基_2,3- 二氫-笨并咪唑-1_基]-丙酸乙酯（5〇毫克，〇11毫莫耳）在Me〇H (3_0毫升）中之溶液内’添加2.〇n NaOH溶液（1.0毫升）。將反 應混合物於室溫下攪拌2小時。然後添加i.om HC1溶液（3.〇 毫升）與水（10毫升），且將反應混合物以EtOAc (3 X 2〇毫升） 萃取。合併有機層，脫水乾燥’及濃縮，獲得45毫克（96%) 粗製3-乙氧基-3-[3-(4-曱基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3- 二氫-笨并咪唑-1-基]-丙酸’將其使用於下一步驟，無需進 一步純化。 N-{3-乙氧基-3-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3_基甲基）_2_酮基_2 3_二 氫-苯并咪°坐-1-基]-丙醯基}-苯續醯胺：
使3-乙氧基-3-[3-(4-曱基-苯并[b]嘧吩_3_基曱基）_2__基_2,3_ 二氫-笨并咪唑-1-基]-丙酸(45毫克，0_u毫莫耳）溶於無水THp (1.0毫升）中，並在室溫下，將u，-羰基二咪唑（40毫克，025 毫莫耳）添加至其中。將混合物攪拌3〇分鐘，接著，使其在 55 C下加熱1小時。使混合物冷卻至室溫後，添加苯績酿胺 (34毫克’ 〇_22宅莫耳），並在10分鐘後，添加丨,8_二氮雙環并 [5,4,0]十一 -7-烯（0.033毫升，〇.22毫莫耳）。將混合物在室溫下 攪拌4小時，並添加1·〇Μ HC1溶液（3毫升），接著為水(3〇毫 升）。以EtOAc (3 X 50毫升）萃取混合物，且合併有機層，脫 水乾燥，及濃縮，獲得粗產物。藉預備之TLC純化，使用 具有1.0%濃NH4 OH水溶液（28%)之ch2 Cl2中之6% MeOH，獲得 22毫克（36%) N-{3-乙氧基_3·[3_(4_曱基-苯并[b]嘍吩_3_基曱 基）-2-酮基-2,3·—氫-苯并咪唑_ι_基]_丙醯基卜苯磺醯胺。LCMS 130370 -168- 200901982 (ESMS) ： m/z 550.15 (M+H+). 3-基甲基）-2,基_2,3_二氫- 實例2S : 2-[3-(4-甲基-苯并[b】嘍吩 苯并咪唑-1-基】-乙烷磺酸苯酯：
2_[3-(4_甲基·苯并附吩士基f基)糊基二氫_苯并味唾 -1-基]-乙燒續酸苯酯： 於H4-甲基-苯并_吩-3-基甲基）々_二氣_苯并味峻摘 ⑼毫克，0.Π毫莫耳）在卿㈦毫升）中之溶液内，添加乙 烯磺酸苯酯（63毫克，0.34毫莫耳）與固體Na〇H(i4毫克，〇34 毫莫耳）。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌〇5小時，並在 、勺10刀鐘内’其轉隻成透明溶液。然後添加飽和順* α溶液 (5_〇毫升），伴隨著水（5毫升）。以EtOAc (3 x20毫升）萃取混 合物。合併有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮，而得粗產 物藉急驟式管柱層析純化，使用己烧中之Et〇Ac (〇0/〇至 30%) ’獲得61毫克（75%) 2_[3_(4-甲基-苯并[b]噻吩_3基甲基)_2_ 酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]_乙烷磺酸苯酯。lcms (esms) ·· m/z 479.11 (M+H+). 實例26 : N-甲基_Ν_{3·[3_(本甲基苯并【b卜塞吩_3基甲基)·2酮基 _2,3-二氫-苯并咪唑-1·基]-己醯基}-苯磺醯胺： 130370 -169· 200901982
N-甲基-N-{3-[3-(4-甲基-苯并[b>塞吩-3-基甲基）_2•酮基_2,3_二氫-苯并p米°坐-1-基]-己醯基}-苯績酿胺： 〆. 於室溫下，將N-{3-[3-(4-甲基苯并[b]嘍吩_3_基甲基）-2-酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己醯基}_苯磺醯胺（33毫克，〇 〇61毫 莫耳）與械甲烧（0.015亳升’ 0.24毫莫耳）添加至DMF (L0毫 升）中。然後添加碳酸鉋（80毫克，〇·24毫莫耳），並使混合 物溫熱至65 C，歷經10分鐘。接著，使其冷卻至室溫，歷 經16小時。添加飽和Ni^ci溶液（3·〇毫升）與水（10毫升），且 以EtOAc (3 X 20毫升）萃取混合物。合併有機層，脫水乾燥 (MgS〇4)’及濃縮，而得粗產物。藉急驟式管柱層析純化， 使用己烷中之EtOAc (〇%至30%) ’獲得24毫克（71%) N-甲基 -N-{3-[3-(4-甲基-笨并间嘧吩_3_基曱基）_2_酮基_2,3_二氫苯并 味嗤-1-基]-己醢基}-苯磺醯胺。LCMS (ESMS): _ 562 19 (M+H+) 實例27 : 2-[3-(4-甲基-苯并[b】嘧吩_3•基甲基)_2_酮基_2,3_二氫_ 苯并喃嗅-1-基]-乙烧項酸：
2-[3-(4-甲基-苯并[b]嘍吩_3_基曱基）_2_酮基_2,3二氫苯并咪唑 小基]-乙烷磺酸： 130370 -170- 200901982 使2-[3-(4-甲基-苯并[b],塞吩_3_基甲基）_2_明基_2,3二氫苯并 σ米。坐-1-基]-乙娱;績酸苯酯（25毫克，〇 〇52毫莫耳）溶於乙醇 (1.0毫升）與THF (1.0毫升）中，將2.〇n NaOH溶液（1.〇毫升）添 加至其中’並使混合物溫熱至，歷經3小時。然後添加 1.0MHC1溶液（5.0毫升），伴隨著水（15毫升）。&Et〇Ac(3x35 毫升）萃取混合物’且合併有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及 浪縮，而得粗產物。接著，使粗製物溶於中之1〇%
MeOH内’並藉管柱層析純化’以ch2C12中之1〇% MeOH溶 離’獲仔12毫克（58%) 2-[3-(4-甲基-苯并[b]P塞吩_3_基曱基)_2_酮 基-2,3-二氫-苯并咪唑基]乙烷磺酸。LCMS (ESMS): μ 4〇3 〇8 (M+H+). 實例28 : 2-[3-(4-曱基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）_2_輞基_2,3_二氫· 苯并咪唑-1-基】-乙烷磺醯胺：
乙烯磺醯胺： 於室溫下’將氣化2-氣-乙烧確醯（0.32毫升，3.1毫莫耳） 添加至CHCI3 (1_0毫升）與28%氫氧化銨水溶液（〇 85毫升，6 2 毫莫耳）之混合物中。將混合物擾拌1 5小時，然後在真空 下移除溶劑。添加THF (50毫升）’以使粗製物之有機部份溶 解。過濾'此混合物，並濃縮滤液，獲得100毫克（31%)乙稀石黃 130370 -171 - 200901982 2-[3-(4-甲基-苯并问嘍吩_3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫苯并咪唑 -1-基]-乙烷磺醯胺： 於1-(4-曱基-苯并[b]噻吩-3-基曱基）-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮 (50毫克，0.17毫莫耳）在thf (L0毫升）中之溶液内，添加乙 烯磺酿胺（40毫克，〇_34毫莫耳）與固體NaOH (14毫克，0.34 毫莫耳）。使混合物溫熱至65 C，歷經24小時，然後添加飽 和NHaCI溶液（5_0毫升），伴隨著水（5.〇毫升）。以EtOAc (3 X 20 毫升）萃取混合物。合併有機層，脫水乾燥ehSOj，及濃 縮’而得粗產物。藉預備之TLC純化，使用CH2 Cl2中之4%
MeOH ’獲得31毫克（46%) 2-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-2- 酮基-2,3·二氫-苯并咪唑小基]-乙烷磺醯胺。LCms (ESMS): m/z 402.10 (M+H+). 實例29 : 2-丨3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基)-2-酮基-2,3-二氫- 苯并咪唑-1-基]-乙烷磺酸苯甲醢胺： 0
2-[3-(4-甲基-苯并[b]噻吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并〇米唾 -1-基]-乙烷磺酸苯曱醯胺： 使苯甲酸(6.1毫克，0.050毫莫耳）溶於Thf (〇.5〇毫升）中並 在室溫下，將1，Γ-幾基二咪嗤（9_1毫克，〇_〇56毫莫耳）添加至 其中。將混合物授拌30分鐘’然後，使其在55°c下加熱1小 時。使混合物冷卻至室溫後，添加2-[3-(4-甲基-苯并[吵塞吩_3. 130370 •172, 200901982 基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基]_乙烷磺醯胺（1〇毫 克，0_025宅莫耳）’並在10分鐘後，添加18二氮雙環并[5,4,〇] 十一-7-烯（0.007毫升，0·050毫莫耳p將混合物在室溫下攪 拌16小時。添加！ ·0Μ HC1溶液（1 〇毫升），接著為水（1〇毫升）。 以EtOAc (3 X 20毫升）萃取混合物，且合併有機層，脫水乾 燥，及濃縮，獲得粗產物。藉預備之TLC純化，使用Et〇Ac 中之6% MeOH，獲得11毫克（85%) 2_[3·(4_甲基-苯并[b]嘍吩_3_ 基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]-乙烷磺酸苯甲醯 胺。LCMS (ESMS) : m/z 506.25 (M+H+). 下列化合物係使用相同程序合成。 2-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪 。坐-1-基]-乙烷磺酸乙醯基-醯胺· LCMS (ESMS) : m/z 444.07 (M+H+).
實例30 : 3-[3-(2,5-二曱基-爷基）_2-酮基-2,3-二氫·笨并味嗤 基l·己酸
使按上述製成之3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-l-基）_己酸乙 130370 -173- 200901982 酯（40毫克， 〇·145毫莫耳）溶於DMF (1毫升）中
’接著為2-溴基甲基4,4-二甲基_苯 將所形成之混合物在80。(：下加熱4 J夺冷卻，過濾，並將溶液以Amberiyst(g)樹脂⑺4毫克，〇 7 毫莫耳）直接處理。將此反應混合物麟過夜，然後過遽樹 月曰並以數伤甲醇洗滌。產物係經由將樹脂以甲酸在甲醇 中之20%洛液（2 X 3毫升）處理，並以甲醇（2 χ 3毫升）洗務而 被洛離。使合併之溶離劑與最後洗液蒸發，以提供標題化 合物（25 毫克 ’ 47%)。LCMS (ESMS) : m/z 367 (Μ+Η+). 使用類似上文實例中所述之方法，下列類似物亦被合成： 3-[3-(5-氣基-2-二氟甲氧基-芊基）_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑 -1-基]-己 S曼.LCMS (ESMS) : m/z 439 (Μ+Η+).
3-[3-(5-氣基-2-三氟甲基-苄基)_2_酮基_2,3-二氫-苯并咪唑心 基]-己酸· LCMS (ESMS) : m/z 441 (M+H+).
3-{3-[2-溴基-5-(三氟曱基）苄基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-l-基}己酸· LCMS (ESMS) : m/z 485.7 (M+H+). 130370 -174· 200901982
OH 3-[2-酮基-3-(2,3,5-三氯苄基）-2,3·二氫-1H-苯并咪唑-1~基]己 酸.LCMS (ESMS) : m/z 441.0 (M+H+).
實例31: 3-[3-(5-溴基-2-甲氧基-爷基)-2-明基-2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-己酸
於反應小玻瓶中，將按上述製成之3-(2-酮基-2,3-二氫-笨并 咪唑-1-基)-己酸乙酯（96.7毫克，0.35毫莫耳）、（5_漠基-2-甲氧 基-苯基）-甲醇（152毫克’ 〇.7毫莫耳）及三苯基膦（183.6毫克， 〇,7毫莫耳）合併，且添加THF (1毫升）。將混合物攪拌，直 到獲得完成之溶液為止，然後冷卻至〇〇c ’並逐滴添加偶氮 二羧酸二異丙醋（0.136毫升，0.7毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下檀拌過夜，以THF(2毫升）稀釋，接著以祕咖②樹 即克，4毫莫耳）直接處理。將此反應混合_拌過夜， 然後過遽樹脂，並以DMF (2 x 3毫升）與數份甲醇洗務。產 物係經由將樹脂以甲酸在甲醇中之2。%溶液(5毫升理， 130370 •175· 200901982 並以曱醇（3毫升）洗滌而被溶離。使合併之溶離劑與最後洗 液蒸發’以提供標題化合物（154毫克，99%)。LCMS (ESMS): m/z 447/9 (M+H+). 使用類似上文實例中所述之方法，下列類似物亦被合成： 3-[3-(3,5-二氯-爷基）-2-_基-2,3-二氫-苯并喷。坐-1-基]-己酸· LCMS (ESMS) : m/z 407 (M+H+).
3-[3-(5->臭-苯并[b]p塞吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氳-苯并味。坐 -1-基]-己酸.LCMS (ESMS) : m/z 473/5 (M+H+).
3-[3-(lH-W哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己 酸· LCMS (ESMS) : m/z 378 (M+H+).
3-[3-(lH-p?丨嗓-3-基甲基）-2-S同基-2,3-二氣-笨弁味。坐-1-基]-丙 酸.LCMS (ESMS) : m/z 336 (M+H+).
130370 -176- 200901982 3-{3-[(5-溴基-1-苯并噻吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 431, 433 (M+H+).
Br
OH 3-{3-[2-甲基-5-(三氟甲基）芊基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-l-基}己酸.LCMS (ESMS) : m/z 421.0 (M+H+).
OH 3-[3-(2,3-二氯芊基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸. LCMS (ESMS) : m/z 407.0 (M+H+).
OH 3-[3-(2,5-二氣苄基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸. LCMS (ESMS) ： m/z 407.0 (M+H+).
Cl
OH 實例32 : 3-[3-(4-氣基丨哚-3-基甲基)-2-酮基-2,3-二氫苯并 咪唑-1-基】-丙酸 130370 •177- 200901982
於反應小玻瓶中，將按上述製成之3_(2_酮基_2,3_二氫-苯并 咪唑-1-基）-己酸乙酯（80毫克，〇·29毫莫耳）、4_氯基_3_羥甲基 ，哚小羧酸第三-丁酯（282毫克，i毫莫耳）及三苯基膦（223 毫克，〇·85毫莫耳）合併，且添加THF(1毫升）。將混合物攪 拌，直到獲得完成之溶液為止，然後冷卻至01，並逐滴添 加偶氮二羧酸二異丙酯（0.165毫升，0.85毫莫耳）。將反應混 合物在微波中，於130°C下加熱20分鐘，冷卻，接著以THF (1 毫升）稀釋，並以Amberlyst®樹脂（2.2克，2.95毫莫耳）直接處 理將此反應混合物搅拌過夜，然後過遽樹脂，並以dmf (2 X 3毫升）與數份曱醇洗務。產物係經由將樹脂以甲酸在甲 醇中之20%溶液（2 X 3毫升）處理，並以曱醇（3毫升）洗滌而 被溶離。使合併之溶離劑與最後洗液蒸發，且再溶於二氣 曱烷（1毫升）中。於此溶液中，添加TFA (0 2毫升），並將反 應混合物攪拌1小時。蒸發溶劑，及使殘留物藉預備之HpLC 純化’使用乙腈/水/甲酸梯度液，提供標題化合物（8毫克， 7%)。LCMS (ESMS) : m/z 412 (M+H+)· 使用類似上文實例中所述之方法，下列類似物亦被合成： 3-[3-(4-溴基-111-吲哚-3-基甲基)-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸· LCMS (ESMS) : m/z 456.8 (M+H+). 130370 -178- 200901982
3-[3-(4-氯基-111-蚓哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-丙酸· LCMS (ESMS) : m/z 370 (M+H+).
實例33: 3-[3-(l-苯并嘧吩-7-基曱基)-2•酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基]丙睃
3-(3-異丙烯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-丙酸甲酯： 於1-異丙烯基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮（5克，28.7毫莫耳） 在DMF (20毫升）中之經攪拌溶液内，添加丙烯酸曱酯（2·8毫 升’ 31_6毫莫耳），接著為苄基三曱基氫氧化銨（Triton Β，40 重量％ ’在MeOH中，3.2毫升）。將所形成之溶液於環境溫 度下搜拌，直到反應完成為止^在此段時間後，將反應物 倒入水與醋酸乙酯中。分離液層，且將水相以醋酸乙酯再 萃取兩次。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃 130370 -179- 200901982 縮，而付粗產物，使其經由管柱層析純化（矽膠，醋酸 乙酯/己烷）。將含產物之溶離份合併，及濃縮，獲得48克 (64%)所要之產物。 3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）_丙酸甲酯： 於3-(3-異丙烯基_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑小基）_丙酸甲酯 (4_8克，18.4毫莫耳）在乙醇（3〇毫升）與水（3〇毫升）中之經攪 拌溶液内，添加37%鹽酸（24毫升）。使所形成之溶液溫熱至 , 60 C，歷經二十分鐘，並冷卻。將反應物以二氣甲烷與水 稀釋。分離液層，並使有機相脫水乾燥，過濾，及 濃縮，而得3.5克（86%)所要之產物，為油狀物，其係在靜置 時固化。使用之而無需進一步純化。 3-[3-(1-苯并噻吩-7-基曱基>2-酮基_2,3_二氫-1H-苯并咪唑+基] 丙酸： 於3-(2-酮基-2,3-二氫·苯并咪唑小基）_丙酸甲酯（2〇〇毫克， 0.91毫莫耳）在DMA (5毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（6〇%油 ( 分散液，55毫克，1.4毫莫耳）。將所形成之混合物在環境 溫度下攪拌10分鐘，於此段時間後，添加7_溴基甲基苯并 [b]嘧吩（206毫克，0.91毫莫耳）。將反應物在微波中，於12〇 °C下加熱20分鐘。於冷卻至環境溫度後，將反應物以醋酸 乙酯稀釋’並以NaHC〇3 (飽和）與鹽水洗滌。使用1M HC1使 水相酸化’且以醋酸乙酯萃取一次。使有機相脫水乾燥 (MgSOJ，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其經由管柱層析 純化（矽膠’ 5%曱醇/二氯甲烷）。將含產物之溶離份合併， 及濃縮，獲得20毫克（6%)所要之產物。LCMS (ESMS): m/z 353.41 130370 •180· 200901982 (Μ+Η+). 下列化合物係使用類似程序合成： 3-{3-[(1-甲基-1Η-叻丨哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪 唑-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 350.38 (Μ+Η+)·
OH 3-[3-(l，2-苯并異嘍唑-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基]丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 354.40 (M+H+).
3-{3-[(6-曱氧基-1-莕基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 -l-基}丙酸 LCMS (ESMS) : m/z 377.41 (M+H+).
OH ί 3·{3-[(1-曱基-1H-沔丨哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 嗤-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 350.38 (M+H+).
V
OH 3_{3_[(1，3-一 曱基 _1H-P?丨噪-7-基）甲基]-2-¾ 基·2,3-二氮-1H-苯 并咪唑-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) ·· m/z 364·41 (M+H+)· 130370 -181 - 200901982
實例34 : Μ3_[(6·羥基小蓁基）甲基卜2酮基％二氫_m苯并咪 嗤-1-基}丙酸
3_{3-[6-(第二-丁基-二曱基_石夕烷基氧基）_苯小基甲基]2-嗣基 -2,3-二氫-苯并咪唑基卜丙酸甲酯：
於3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基）_丙酸甲酯（18〇毫克， 0.82毫莫耳）在ΤΗρ (12毫升）中之經攪拌溶液内，添加第 二-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）_莕_丨_基]甲醇（283毫克，〇 98毫 莫耳）與三苯膦（257毫克，0.98毫莫耳）。然後，以逐滴方式 引進DIAD (0·20毫升，〇_98毫莫耳）’並將所形成之混合物於 %境溫度下攪拌過夜。添加矽膠，並使反應混合物濃縮至 乾涵。使所形成之固體經由管柱層析純化（矽膠，4〇%醋酸 乙酿/己烧），獲得240毫克（60%)所要之產物，為油狀物，其 係在靜置時固化。 3-{Η(6-羥基-1-莕基）甲基]_2,基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基} 丙酸： 130370 -182- 200901982 在環焙、哭* _
'耳）在THF (7毫升）與水（丨毫升）中之經攪拌溶 添加氫氧化鋰單水合物（26毫克，〇 61毫莫耳）。在起 莕-ι-羞 S开）中之經攪拌溶 0_61毫莫耳）。在起
毫克，0.41毫莫 液内，添加Μ 過濾收集所形成之沉澱產物，以乙腈洗滌，及在罩框真空 下乾燥，獲得15毫克（ίο%)所要之產物。LCMS (ESMS): m/z 363.38 (M+H+). 下列化合物係使用類似程序合成： 3-{2-酮基-3-[(1，2,3-三甲基-1H-♦朵-7-基）曱基]-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}丙酸 _ LCMS (ESMS) : m/z 378.44 (M+H+).
3-{3-[(8-溴基-1-茶基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}丙酸· LCMS (ESMS) : m/z 427.28 (M+2H+).
3-{3-[(4-曱基p比0坐并[l，5-a>比σ定-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并味 α坐-l-基}丙酸· LCMS (ESMS) : m/z 351.37 (Μ+Η+). 130370 -183- 200901982
3-{3-[(5-氯基-1，2,3-三曱基-1H-吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 412.88 (M+H+)·
3-{3-[(5-甲氧基-1，2,3-三甲基-ΙΗ-叻丨哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 408.30 (M+H+).
實例35 : 3-[3-(l，2-苯并異咩唑-3-基甲基)-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯 并咪唑-1-基]己酸 \
130370 -184- 200901982 I-[2-(2-氟苯基）-2·酮基-乙基;j_3_異丙烯基+3-二氫_苯并咪唑_2_ 酮： 於1-異丙烯基-1，3-二氫-苯并咪唑_2_酮（1克，5.7毫莫耳）在 DMF (50毫升）中之經攪拌溶液内，添加碳酸鉀（16克，u 5 毫莫耳），接著為溴化2-氟基苯甲醯甲烷（1.5克，6.9毫莫耳）。 使所形成之混合物溫熱至80°C，歷經2小時，並冷卻至環境 溫度。將反應物倒入水與醋酸乙酯中，並分離液層。將水 相以醋酸乙酯萃取（2x) ’且使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4 )。過渡及濃縮獲得粗產物，使其經由管柱層析純化 (矽膠’ 50°/。EtOAc/己烷）。將含產物之溶離份合併，及濃縮， 獲得1.6克（90%)所要之產物。 1-{2-(2-氟苯基）-2-[羥亞胺基]-乙基}_3_異丙烯基_丨,3_二氫_苯并 咪唑-2_酮： 在環境溫度下’於1-[2-(2-氟苯基）_2-酮基-乙基]-3-異丙烯基 -1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮（1.3克，4.2毫莫耳）在乙醇（50毫升） 中之經攪拌溶液内’添加羥胺鹽酸鹽（〇 84克，12_2毫莫耳）， 接著為1»比唆（1.7宅升’ 21.0毫莫耳）。使所形成之混合物溫熱 至80°C，歷經6小時，冷卻至環境溫度，及濃縮。將其餘殘 留物以水、1M HC1及醋酸乙酯稀釋。分離液層，且將水相 以醋酸乙酯再萃取一次。使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4)’過濾，及濃縮’而得粗產物，使其經由管柱層析 純化（石夕膠’ 50% EtOAc/己烷）。將含產物之溶離份合併，及 濃縮，獲得1.0克（73%)所要之產物，為油狀物，其係在靜置 時固化。 130370 •185- 200901982 1-1，2-苯并異噚唑_3-基曱基各異丙烯基_丨，3_二氫-苯并咪唑^ 酮： 於25毫升梨子形燒瓶中，添加氫化鈉（6〇%油分散液，68 毫克，1·7毫莫耳），將其以己烷洗滌，然後#dme(3毫升） 稀釋。將1-{2-(2-氟苯基）-2-[經亞胺基]_乙基}_3_異丙烯基n 二氫-苯并咪唑_2_酮（〇 5克，15毫莫耳）以逐滴方式引進作成 DME (3毫升）溶液。使所形成之混合物溫熱至85°C，歷經20 小時，並冷卻至環境溫度。以水稀釋反應物，並將產物於 醋酸乙酯中萃取（2χ)。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)， 過遽’及濃縮’而得粗產物，使其經由管柱層析純化（石夕膠， 40% EtOAc/己烧）^將含產物之溶離份合併，及濃縮，獲得 0.26克（55%)所要之產物。 1-1，2-苯并異呤唑_3_基曱基_丨，3_二氫_苯并咪唑酮： 將1-1，2-苯并異嘮唑_3_基曱基異丙烯基_丨,3_二氫苯并味 0坐-2-¾ (0.26克，〇_85毫莫耳）以乙醇（2毫升）、水（2毫升）及37% HC1 (1毫升）稀釋。使所形成之混合物溫熱至6〇°c，歷經1小 時’並冷卻至環境溫度。以水稀釋反應物，並將產物於二 氣曱烧中萃取。分離液層’並使有機相脫水乾燥（Mgs〇4)。 過濾及濃縮獲得〇·2〇克（89%)所要之產物，使用之而無需進 一步純化。 3-(3-1，2-苯并異咩唑_3_基曱基_2_酮基_2,3-二氫-苯并咪唑-1_基）_ 己酸乙酯： 於本弁異**亏°坐-3-基甲基-1,3-二鼠-笨弁p米°坐-2-嗣（100 毫克，0.38毫莫耳）在DMF (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加 130370 186· 200901982 反式-2-己烯酸乙酯（80毫克，〇·57毫莫耳），接著為苄基三曱 基氫氧化銨（Triton B，40重量％，在Me〇H中，17 〇微升 使所形成之混合物溫熱至6〇。(：，歷經12小時，並冷卻至環 境溫度。以NH4C1(飽和）稀釋反應物，並將產物於醋酸乙酯 中萃取(2x)。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及濃縮，而得粗產物，使其經由管柱層析純化（矽膠，5% EtOAc/二氯曱烷）。將含產物之溶離份合併，及濃縮，獲得 7〇毫克（46%)所要之產物。 3-[3-(1，2-苯并異噚唑-3_基甲基>2_酮基_2,3_二氫_出_苯并咪唑 -1-基]己酸： 於3-(3-1，2-苯并異嘮唑_3_基甲基冬酮基_2>二氫苯并咪唑 -1-基）-己酸乙酯（70毫克，0.17毫莫耳）在THF (5毫升）與水（〇 5 毫升）中之經攪拌溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（22毫克， 0.52毫莫耳）。在起始物質完全消耗時，使反應物濃縮至低 體積，並以水（20毫升）與醋酸（〇.5毫升）稀釋。將所形成之 ( 不均勻混合物攪拌1小時，於此段時間後，經由過濾收集已 沉澱之產物。以水洗滌固體，及在罩框真空下，於4(rc下 乾燥（18小時，於ha上），獲得52毫克（8〇%)所要之產物。 LCMS (ESMS) ： m/z 380.41 (M+H+). 實例36 : 3-{3-[(4-氣基_1，2,3-三甲基-1H_吲哚_7•基）甲基】_2，基 -2,3·二氫-1H-苯并咪嗅_1_基}丙酸 130370 -187- 200901982
3-[3_(4-氣基-I，2,3-三甲基_1Η-Μ丨嗓-7-基曱基）_2_酮基_2,3_二氣 苯并σ米α坐-1-基]-丙酸甲g旨： 於3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并13米嗤-1-基）-丙酸甲g旨（5〇毫克， 0.23毫莫耳）在DMF (15毫升）中之經攪拌溶液内，添加（4_氯 基-1，2,3-二甲基-iH-p引嗓-7-基甲基）_二曱基-峨化|安（1〇7毫克， 0.27毫莫耳），接著為碳酸鉀（94毫克，0.68毫莫耳）。使所形 成之混合物在l〇〇°C下溫熱過夜，並冷卻至環境溫度。將反 應物以水稀釋，並經由過濾移除所形成之固體。以醋酸乙 酯萃取（3x)濾液。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，及濃縮，而得粗產物，使其經由管柱層析純化（矽膠， 80% EtOAc/己烷）。將含產物之溶離份合併，及濃縮獲得 40毫克（41%)所要之產物。 氯基-⑶-王甲基孤♦朵_7_基）甲基]心同基_2,3_二氫 -1Η-苯并咪唑_1_基}丙酸： 於3-[3-(4-氣基-似三甲基，嗓·7_基甲基綱基_2 3_二 氫-苯并咪唑-1-基]-丙酸甲酯（4〇毫克，〇〇9毫莫耳）在τΗρ (3 毫升）與水（1毫升）中之經授拌溶液内，添加氫氧化鐘單水 合物（10毫克，〇 24臺莖：g：、 兄.宅冥耳）。將所形成之混合物於環境溫度 下檟:拌，直到消耗所有起私私所& l 方t始物負為止。在此段時間後，使 反應物濃縮至低體積，廿，、，， _ " 並M水（10宅升）與醋酸（0.5毫升）稀 130370 -188- 200901982 釋。將所形成之不均勾混合物於環境溫度T攪拌i8小時。 經由過濾收集固體產物，且懸浮於乙腈中。再一次經由過 遽收集產物，並以最少乙赌洗務，獲得5毫克（13%)所要之 產物。LCMS (ESMS) : m/z 412.88 (M+H+) 實例37 : 3-{3-[(4-氣基-^3-三甲基_扭_吲哚冬基）甲基】：酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑_ι·基}己酸
f 3-[3-(4-氯基-u，;?-三甲基_1H-吲哚_7_基甲基）_2_酮基_2,3·二氫 苯并咪唑-1-基]-己酸乙酯：
K 於3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑+基）_己酸乙酯（93毫克， 0.34毫莫耳）在DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内，添加（4_氯 基-1，2,3-三甲基-1H-吲哚_7-基甲基）_三甲基·硬化銨（132毫克， 〇·34毫莫耳），接著為碳酸鉀（14〇毫克，1〇1毫莫耳）。使所 形成之混合物在100 C下溫熱過夜’並冷卻至環境溫度。將 反應物以水與醋酸乙酯稀釋。分離液層，並使有機相脫水 乾燥（MgS〇4)，過滤，及濃縮，而得粗產物。經由預備之TLc 純化（1毫米矽膠，20% EtOAc/己烷），獲得25毫克（15%)所要 之產物。 Η3·[(4_氣基_1,2,3-三甲基-1H·吲哚-7-基）甲基]_2-嗣基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪嗤-i-基}己酸： 130370 -189- 200901982 於3-[3-(4-氯基-1，2,3-三甲基_1H_啕哚_7_基甲基）_2_酮基_2,3_二 氫-苯并咪唑-1-基]•己酸乙酯（25毫克，〇 〇5毫莫耳）在τΗρ (5 毫升）與水（1毫升）中之經攪拌溶液内，添加氫氧化鋰單水 合物（20毫克，0.48毫莫耳）。將所形成之混合物於環境溫度 下攪拌，直到消耗所有起始物質為止，在此段時間後，使 反應物濃縮至低體積，並以水毫升）與醋酸（〇 2毫升）稀 釋。經由過濾收集所形成之固體，並懸浮於乙腈/水中。再 一次經由過濾收集固體，及在罩框真空下，於7〇。〇下乾燥， 獲得10毫克（43%)所要之產物。LCMS (ESmS):疏454 % (M+H+) 實例38 : 3-{3-[(1，3-二甲基_1H_<哚冰基）甲基】·2_酮基_2,3二氫 -1Η-苯并咪嗤小基}丙酸
3-{3-[(1，3-二甲基-1Η-啕哚_4-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 咪唑-1-基}丙酸： 使3-[3-(7-溴基_1，3_二甲基_1Η_吲哚_4_基曱基）_2_酮基_2,3_二 氫-苯并咪唑-1·基]-丙酸（使用如實例2中所述之類似條件下 製成’ 65毫克’ ο」5毫莫耳）與1〇% pd/c (5〇%潤濕， 型’ 12毫克）在甲醇（8毫升）中之混合物脫氣，並置於氫大 氣（氣瓶）下。於環境溫度下攪拌過夜後，LCMS顯示所要之 產物以及所要產物之曱酯。經由過濾移除觸媒，並濃縮濾 液’獲得粗產物。經由管柱層析純化（石夕膠，2〇1〇〇% 己烷），獲得甲酯，使其溶於胃（25毫升）與水（〇5毫升）中， 130370 200901982 且以氫氧化鋰單水合物（8毫克）處理。於酯之完全水解時， 使反應物/屣縮至低體積，並將其餘殘留物以水與醋酸稀釋。 經由過濾收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及在罩框真空 下乾燥，獲得18毫克（34%)所要之產物。LCMS (ESMS): 364.41 (M+H+). 實例39 : 3-【2_酮基各(1，2,3_三曱基_m吲哚_7_基曱基η，]二氫_ 苯并咪唑-l-基]-已酸
3-(3-異丙烯基_2_酮基_2,3·二氫·苯并咪唑小基己酸乙酯： 在至下，於1_異丙烯基_2_苯并味唾淋酮（2克，〖Μ毫莫 耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液内，添加反式_2_己烯酸乙酯 克14毫莫耳）與苄基三甲基氫氧化銨（4〇〇/0，在MeOH中）（0.4 毫升，2.3毫莫耳）^將溶液加熱至6(Γ(：，歷經12小時。使溶 液冷卻下來，並添加飽和溶液。以Et〇Ac萃取溶液， 且使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液， 並使殘留物藉CombiFlash ’以己院中之2〇% Et〇Ac純化，而得 所要之產物3-(3-異丙烯基_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑小基 >己 130370 191 · 200901982 酸乙酯（2克’ 55°/〇)，為無色油。 3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唾小基）_己酸乙酯： 於室溫下’使3-(3-異丙烯基_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑 基）-己酸乙醋（1克，3.2毫莫耳）溶於MeOH (30毫升）與HC1 (30 毫升）溶液中。將溶液加熱至6〇。〇，歷經2小時。使溶液冷 卻下來’並以EtOAc萃取《使合併之有機層以MgS〇4脫水乾 燥’及過;慮。/農縮;慮液’並使殘留物藉C〇mbiFlash純化，使 用CP^Cl2中之5% MeOH作為溶離劑，而得所要之產物3_(2_酮 基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）_己酸乙酯（7〇〇毫克，8〇%)，為無 色油。 3-[2-酮基-3-(1,2,3-二甲基吲哚-7-基甲基）-2,3-二氫-苯并咪 唑-1-基]-己酸乙酯： 在室溫下，於3-(2-酮基_2,3_二氫_苯并咪唑小基）_己酸乙酯 (100毫克，0.36毫莫耳）在thf (1〇毫升）中之溶液内，添加 (1，2,3-三甲基-1H-峭哚-7-基）-甲醇（1〇3毫克，〇 54毫莫耳）、diad (偶氮基二羧酸二異丙酯）（0·14毫升，〇7毫莫耳）及三苯膦 (95毫克，0.36毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌12小時。 過滤溶液，並濃縮濾液。使殘留物藉―碰祕純化，使用 己炫中之10% EtOAc作為溶離亦,丨，二π 巧，合離剤，而得所要之產物3-[2-酮基 -3-(1,2,3·三甲基_7_基甲基似二氫苯㈣唾小基]-己 酸乙酯（80毫克，49%)，為白色泡沫物。 H2-酮基-3-(1，2,3-三甲基_1H_十朵^基甲基似二氫_苯并味 唑-1-基]-己酸： 於3-[2-酮基-3似3_三甲^㈣丨^基甲基似二氮-苯 130370 •192- 200901982 并咪唑-1-基]-己酸乙酯（50毫克，〇11毫莫耳）在M-二氧陸園 (5耄升）與H2〇 (2毫升）中之溶液内，添加LiOH (5.4毫克，〇22 毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌5小時。濃縮溶液，並使殘 留物藉CombiFlash純化，使用（¾2 中之1〇% Me〇H作為溶離 劑，而得所要之產物3-[2-酮基-3-(l，2,3-三曱基-1H-吲哚丨基甲 基）-2,3-二氫-苯并咪唑-i_基]-己酸（14 5毫克，31%)，為白色泡 沫物。LC-MS (M++1) : 420.21. 下列化合物係使用類似程序製成。 3-[3-(8-溴-萘-1-基甲基）_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑·丨基]-己 酸.LC-MS (M++1) : 469.04
3-{3-[(5-氯基-1，2,3-三甲基-111-吲嗓-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唾-l-基}己酸.LC-MS (M++1) : 454.9.
3-{3-[(5-氟基-1,2,3-三甲基-出-吲嗓-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸· LC-MS (M++1) : 438.5.
130370 -193 - 200901982 3-{3-[(5-氯基-1，3-二曱基-1H-啕哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}己酸.LC-MS (M++1) : 440.25
CI
2-({3-[(5-氣基-1,2,3-三甲基-出-<哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}甲基）戊酸· LC-MS (M++1) : 454.26
CI
3-{3-[(5-氣基-1-甲基-1Η-< 哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸.LC-MS (M++1) : 426.16
2-({3-[(5-氣基-1，2,3_三甲基-11^?丨哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}甲基）丁酸.LC-MS (M++1) : 440.02 ηι
3-{3-[(5-氣基-1,2,3-三甲基-11^?卜朵-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氳-1H-苯并咪唑-l-基}-2-甲基丙酸· LC-MS (M++1) : 426.16 130370 •194· 200901982
OH 3-{3-[(5-氣基-1,2,3-三甲基-11^卜果-7-基）曱基]-2-_基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基 }-2-苯基丙酸.L(>MS (M++1) : 488.17 ci
實例40 : 7-[3-(2-羧基-乙基)-2-酮基-2,3-二氩-苯并咪唑小基甲 基】·1，2,3-三甲基-1H-啕哚-6-羧酸曱酯
2-(3-異丙烯基-2-酮基_2>二氫_苯并咪唑心基曱基）各硕基-笨 甲酸甲酯： 在室溫下，於1-異丙烯基_2_笨并咪唑啶酮（2〇〇毫克，以 毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内，添加2_溴基甲基_3_硝 基苯曱酸甲(472毫克，h7毫莫耳）與k2C〇3(317毫克，2 3 130370 -195- 200901982 毫莫耳）。將溶液加熱至80°C，歷經2小時。使溶液冷卻下 來，並添加飽和NH4 C1溶液。以EtOAc萃取溶液。使合併之 有機層以MgS04脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液，並使殘留物 藉CombiFlash純化，使己烷中之20% EtOAc作為溶離劑，而得 所要之產物2-(3-異丙烯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并η米唾-1-基甲 基)-3-确基-苯甲酸甲酯（395毫克，94%)，為淡黃色泡洙物。 7-0異丙烯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唾-1-基甲基)_2,3-二甲基 -1Η-ρ5丨味-6-幾酸甲g旨： 在-50°C及氮氣下，於2-(3-異丙烯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪 唾-1-基甲基）-3-石肖基-苯甲酸甲酯（1克，2.7毫莫耳）在THF中 之經攪拌溶液内’添加1-甲基_1_丙烯基溴化鎂溶液（〇 5M， 在THF中）（16毫升，8.6毫莫耳）（迅速逐滴添加）。在添加完 成時，將反應物攪拌45分鐘（-5〇。(：），並使反應淬滅（Nh4 C1， 飽和），且溫熱至環境溫度。以醚稀釋，並分離液層。將有 機相以NH4 C1 (飽和，2x)洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及濃縮，而得粗產物，使其經由c〇mbiFlash純化使 用己烷中之10% EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物7_(3_異 丙烯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑+基甲基）_2,3二甲基·1Η… 嗓-6-羧酸甲酯（350毫克’ 33%)，為無色油。 7-(3-異丙稀基-2-酮基-2,3-二氫.苯并D米唾+基甲基三甲 基-1H-吲哚-6-羧酸曱酯： 在〇°c及氮大氣下，於7_(3_異丙烯基_2_酮基_2,3_二氫-苯并 咪《坐-1-基甲基）-2’3_二甲基·1H_P?| 朵錢酸甲醋（1〇7毫克，〇 3 毫莫耳）在THF (H)毫升）中之溶液内，添加祕（6Q%，在礦 130370 -196- 200901982 油中）（22毫克’ 〇_55毫莫耳）。將溶液在相同溫度下授拌μ 分鐘。添加Mel (0.034毫升，0.55毫莫耳），並將溶液在〇°c下 攪拌2小時。添加飽和NI^Cl溶液，且以EtOAc萃取溶液。使 合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液，並使 殘留物藉CombiFlash純化，使用己烷中之1〇% EtOAc作為溶離 劑，而得所要之產物7-(3-異丙烯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 小基甲基）-1，2,3-三甲基-1H-W哚-6-羧酸甲酯（1〇〇毫克，90%)， 為無色油。 1，2,3_二甲基-7-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪》坐小基甲基）_1H_吲哚 -6-羧酸甲酯： 於室溫下’使7-(3-異丙烯基_2·酮基_2,3_二氫-苯并咪唑小 基甲基）-1，2,3-二甲基-1H-吲嗓-6-竣酸曱酯（1〇〇毫克〇 25毫莫 耳）溶於MeOH (10毫升）與HC1 (5毫升）溶液中。將溶液加熱 至60 C，歷經2小時。使溶液冷卻下來，並以Et〇Ac萃取。 使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液，並 使殘留物藉CombiFlash純化，使用己烷中之1〇% Et〇Ac作為溶 離劑，而得所要之產物1，2,3-三甲基_7_(2_酮基_2,3_二氫_苯并咪 唑_1_基曱基）-1Η-吲哚-6-羧酸甲酯（85毫克，94%)，為無色油。 7'[3-(2-乙氧羰基-乙基；)_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑小基曱 基]-1，2,3-三曱基-1H-啕哚_6-羧酸曱醋： 於1，2’3-二曱基-7-(2-酮基_2,3-二氫-苯并咪唑小基甲基 弓丨p木-6-羧酸曱酯（70毫克，〇 19毫莫耳）在DMp (1〇毫升）中之 、’、二攪拌溶液内，添加丙烯酸曱酯（〇 〇35毫升，〇 39毫莫耳）， 接著為苄基三甲基氫氧化銨(4〇%，在Me〇H中）（〇 13毫升， 130370 -197- 200901982 0.29毫莫耳）。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時， 於此段時間後，反應顯示完成。將反應物倒入水與Et〇Ac 中。分離液層，並以段〇八(；（24萃取水相。使合併之有機物 質以MgS〇4脫水乾燥，且過濾，濃縮。使殘留物藉c〇mbiFiash 純化，使用己烷中之20〇/〇EtOAc作為溶離劑，而得產物7_[3_(2_ 乙氧羰基-乙基>2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基甲基]-三 甲基-1H-W噪-6_羧酸甲酯（66毫克，76%)，為無色油。 7-[3-(2-羧基-乙基）_2·酮基_2,3_二氫-苯并咪唑_丨_基曱基]_i 2 二甲基-ΙΗ-15?丨口木酸曱醋： 於7-[3-(2-乙氧羰基-乙基>2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑小基曱 基]-1，2,3-二甲基-1H-4丨哚-6-羧酸甲酯（6〇毫克，〇 13亳莫耳）在 1，4-二氧陸圜（5毫升）與玛〇 (2毫升）中之溶液内，添加u〇h (6.4毫克）。將溶液於室溫下攪拌5小時。濃縮溶液，並使殘 留物藉CombiFlash純化，使用CH2 (¾中之i〇% Me0H作為溶離 劑，而得所要之產物7_[3_(2-叛基-乙基）_2_酮基_2,3_二氫·苯并 咪唑-1-基甲基]-1，2,3-三甲基-1H-吲哚_6·羧酸甲酯（1〇毫克， 17%)，為白色固體。LC-MS (M+) : 435.36. 下列化合物係使用類似程序製成。 H2-酮基_3-[(1，2,3,5_四甲基_1H，哚_7_基）甲基]_2,3_二氫-出一 苯并咪唑小基}丙酸· LCMS (M+1) : 392.46.
OH 實例41 : (S)-3-[3-(4-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)_2_酮基_2,3_二氣苯 130370 -198- 200901982
⑻-3_[爷基-((s)-i-苯基-乙基）-胺基]-己酸乙酯： 在氮大氣下，於⑼字基甲基-苄胺（50毫升，239毫 莫耳）在THF (150毫升）中之溶液内，在0°C下，添加BuLi (2·5Μ ’在THF中）（1〇〇毫升，250毫莫耳）。使溶液冷卻至_78 C ’並添加反式-2-己烯酸乙酯（16.6克，117毫莫耳）。將溶 液授拌1小時，並添加飽和Nh4Ci溶液。使溶液溫熱至室溫， 且以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及過 慮。/農縮慮液’並使殘留物藉CombiFlash純化，使用己炫中 之5% EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物（S)-3-[芊基_((s)-l-笨基-乙基）-胺基]-己酸乙酯（20.8克，5〇%)，為無色油。 (S)-3-胺基-己酸乙酯： 於（S)-3-[苄基-((s)-l-苯基-乙基）_胺基]-己酸乙酯（2〇·8克，59 毫莫耳）在EtOH (50毫升）中之溶液内，添加Pd(〇H)2 (20%，在 石厌中）（2克）。將混合物在具有4〇 pSi之氫大氣下擾拌丨6小 130370 -199- 200901982 時。過濾混合物，並濃縮渡液。將殘留物（82克，87%)使用 於下一合成步驟，無需進一步純化。 (S)-3-(2-硝基-苯基胺基）_己酸乙酯： 於i-氟基-2-硝基苯（500毫克，3.5毫莫耳）在DMp(i5〇毫升） 中之溶液内，添加（S)-3-胺基-己酸乙酯（6〇〇毫克，3·8毫莫耳） 與二異丙基乙胺（0_65毫升，3.8毫莫耳）。將溶液加熱至9〇 °C，歷經16小時。使溶液冷卻下來，並添加水（3〇〇毫升卜 以EtOAc萃取溶液，且使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥。 過濾混合物，並濃縮濾液。使殘留物藉c〇mbiFlash純化，使 用己烷中之5% EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物（s)_3_(2_ 碗基-苯基胺基）-己酸乙酯（795毫克，80%)，為無色油。 (S)-3-(2-胺基-苯基胺基）-己酸乙酯： 於（S)-3-(2-硝基-苯基胺基）_己酸乙酯（795毫克，2 8毫莫耳） 在EtOH (20毫升）中之溶液内，添加pd/c (1〇重量％，在碳上） (300毫克）。將溶液於室溫下攪拌3小時。過濾溶液，並濃 縮遽液。將殘留物（683毫克’ 96%)使用於下一合成步驟，無 需進一步純化。 (S)-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_ι_基）_己酸乙酯： 在室溫及氮大氣下’於（S)-3-(2-胺基-苯基胺基）-己酸乙酯 (650毫克’ 2.6毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液内，添加幾 基二咪唾[CDI] (842毫克’ 5·2毫莫耳）。將溶液在相同溫度下 擾拌12小時。濃縮溶液’並使殘留物藉c〇mbiFlash純化，使 用己烷中之20% EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物（S)_3<2_ 鲷基_2,3_一氮-本弁味唾-1-基）-己酸乙醋（700毫克，98%)，為 130370 -200- 200901982 無色油。 (S)-3-[3-(l，4-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基）_2_晒基-2,3-二氫-苯并咪 唑-1-基]-己酸乙酯： 在室溫及氮大氣下，於（S>3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小 基）-己酸乙酯（700毫克，2.5毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶 液内，添加（1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基曱基）_三曱基-胺碘化物 鹽（1.3克，3.8毫莫耳）與K2C03(700毫克，5.1毫莫耳卜將溶 液加熱至100°C，歷經4小時。使溶液冷卻下來，並添加水。 以EtOAc萃取溶液，且使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥。 過濾溶液’並濃縮濾液。使殘留物藉C〇mbiFlash純化，使用 己烧中之20% EtOAc作為溶離劑’而得所要之產物⑻4_ 二曱基-1H-吲哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基]_己 酸乙酯（737毫克’ 67%)，為黃色泡沫物。 (S)-3-[3-(l，4-二甲基-1H-吲哚-3-基曱基>2_酮基_2,3_二氫_苯并咪 唑-1-基]-己酸： 在室溫下，於（S)-3-[3-(l，4-二甲基]H_吲哚-3_基甲基>2嗣基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸乙酯（4 2克，9.8毫莫耳）在14_ 二氧陸圜（100毫升）與水（10毫升）令之溶液内，添加Li〇H (234毫克，9·8毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌12小時。 濃縮溶液’並將水添加至殘留物中。在冰浴中，藉由12N Hci 使溶液酸化。將自溶液沉澱析出之固體藉過濾收集。使固 體在真空下乾燥’且經確認為所要之產物（s)_3_[3_(1，4_二甲基 -1H-啕哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基]_己酸7 克，92%)。LC-MS (M++1) : 406.27. 130370 -201 « 200901982 下列化σ物係按照類似程序，使用適當起始物質製成。 (3S)-3-{2-酮基_3_[(1,4,6_三甲基_出_吲哚_3基）甲基]-2,3二氫 _1H_苯并味。坐小基}己酸· LCMS : m/z 420.28 (M+H+).
OH 實例42 : 3-(3•茶-2-基甲基-2-酮基-6-[(四氫夫喃_2_基甲基）胺甲 酿基]_2,3_二氫-笨并咪唑小基）丙酸
3-氟基-4-硝基-苯曱酸第三-丁酯： 將3-氟基-4-硝基苯甲酸（2.00克，10.8毫莫耳）在5〇% DMF/ (60毫升）中之溶液於冰上放置15分鐘。於溶液中，添 加EDC (2.1克，11毫莫耳）。將溶液於冷中再攪拌15分鐘。 130370 • 202· 200901982 ’接著為DMAP (100 完成（TLC)時，以醋 然後添加第三-丁醇（3·7克，50毫莫耳） 毫克）。將溶液於室溫下攪拌過夜。於
接著以IN Na〇H 酸乙酯稀釋反應混合物（300毫升），以水 溶液，及最後以鹽水洗滌。使有機相蒸發至乾酒。將殘留 物洗下管柱，以CH2C12中之3〇/0甲醇溶離。使匯集之溶離份 蒸發至乾涸，獲得2克（77%)所要之產物。 3-(2乙乳幾基-乙胺基）·4-硝基苯曱酸第三-丁 g旨· 使3_氟基斗硝基-苯甲酸第三-丁酯（1克，屯丨4毫莫耳）與片 丙胺酸乙酯鹽酸鹽（1.037克，6.75毫莫耳）溶kDMf(1〇毫升） 中。於溶液中，添加DIEA(0.872克，6.75毫莫耳），並將混合 物在室溫下攪拌過夜。以水（100毫升）稀釋反應混合物，以 醋酸乙酯萃取3x，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸， 而得1.2克固體（86%)。 4-胺基-3-(2-乙氧羰基-乙胺基苯甲酸第三_丁酯：
使3-(2-乙氧羰基-乙胺基）_4_硝基·苯曱酸第三丁酯（12克， 3.55毫莫耳）溶於乙醇（6〇毫升）中，於溶液中，添加pd/c (1〇%) (300毫克）’並將反應混合物於氫（1大氣壓）下授拌過夜。使 反應混合物經過矽藻土過濾，及蒸發至乾涸，獲得1克（91%) 產物。 3_(2_乙氧羰基-乙基）-2-酮基-2,3-二氫-1-H-苯并咪唑-5-羧酸第 三-丁酯： 於4-胺基_3-(2_乙氧羰基-乙胺基）_苯甲酸第三_丁酯（9〇〇毫 克’ 2.92毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，添加CDI (997 毫克’ 6毫莫耳）。將溶液在90度下加熱30分鐘。使反應混 130370 •203 - 200901982 合物蒸發至乾酒，然後溶於醋酸乙g旨中。將有機相㈣水 洗條，以MgS〇4脫水乾燥，過滤'，蒸發至乾酒。使殘留物藉 急驟式層析純化，以CH2Cl2中之5%f醇溶離。在蒸發所要 之溶離份後，獲得800毫克（82%)。 3-(2-乙氧羰基-乙基）小茶_2基f基_2_嗣基处工氣-讯苯并 咪唑_5_羧酸第三·丁醋： /
使3-(2-乙氧羰基-乙基）_2_酮基_2,3_二氫小h-笨并咪唑幾 酸第三-丁醋（800毫克，2·4毫莫耳）溶於DMp(15毫升）中並 在冰上放置15分鐘。於溶液中，分次添加NaH(87毫克，％ 毫莫耳）。將所形成之混合物再攪拌20分鐘。將混合物置於 恤水上，直到氣體釋出停止。再引進冰浴，並慢慢添加已 溶於DMF(5毫升）中之氯基甲基茶。然後，將反應混合物在 至/見下授拌過仪。以水稀釋反應混合物，以醋酸乙酯萃取 (3x)，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。在藉急驟 式層析純化後，獲得850毫克（75%)。 3_(2-乙氧羰基-乙基）-1-莕-2-基甲基_2-酮基-2,3-二氫-1-H-苯并 咪唑-5-羧酸： 使3-(2-乙氧羰基-乙基）-1•茶_2_基甲基_2_酮基_2,3_二氫] 苯并咪唑-5-羧酸第三-丁酯（900毫克，1>9毫莫耳）溶於CH2Cl2 中之25%TFA(100毫升）内。使溶液在室溫下靜置4小時。在 起始物質完全消失後，使溶液蒸發至乾涸。使殘留物再溶 於0¾ % (100毫升）中’並蒸發至乾涸。使其進行4次。使殘 留物在真空下乾燥過夜。獲得690毫克（87°/〇)。 3-{3-苯-2-基曱基-2-酮基-6-[(四氫_咬喃_2_基曱基胺曱醯 130370 -204- 200901982 基]-2'3-二氫-笨并咪唑基卜丙酸乙酯： 使3-(2-乙氧幾基_乙基）_ι_莕_2_基曱基·2_|同基_2,3_二氫]_η· 苯并咪唑·5-羧酸（100毫克，0.24毫莫耳）溶於DMF (3毫升）中。 然後，將溶液置於冰上。於冷溶液中，添加EDC (48毫克， 0.250毫莫耳）與H〇BT (34毫克，〇25〇毫莫耳）。將混合物在 冰上攪拌30分鐘之後，添加C_(四氫_呋喃_2_基）_甲胺（25毫 克’ 0·250毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。TLC 顯示反應完成。將反應混合物以碳酸氫納水溶液稀釋，以 醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及 蒸發至乾涸，獲得106毫克（88%)。 3_(3_莕-2-基曱基_2_酮基_6_[(四氫_呋喃冬基甲基）胺甲醯 基]—鼠-苯并σ米坐-1-基）丙酸： 使3-{3-莕-2-基甲基-2-酮基-6-[(四氫-ρ夫喃-2-基甲基)_胺甲醯 基]_2’3_二氫-苯并咪唑小基}-丙酸乙酯（100毫克，〇·2毫莫耳） 溶於甲醇（2毫升）中。於溶液中，添加氫氧化鈉水溶液。將 混合物於室溫下攪拌2小時，並蒸發至乾涸。然後，使反應 混合物溶於水（10毫升）中，以1Ν Ηα酸化，以醋酸乙酯萃取， 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發至乾涸。使殘 留物藉急驟式層析純化，以丨2中之5%曱醇溶離，獲得 60 毫克（60%)所要之產物。LCMS : m/z 473.52 (M+H+). 下列化合物係使用類似程序合成： 3-{6-[(2-羥乙基）胺甲醢基]_3_[(4_甲基_丨_苯并嘍吩基甲 基]-2-酮基-2,3-一氫-1H-苯并味唾-i-基}丙酸.LCMS (ESMS): 453.51 (M+H+). 130370 -205 - 200901982
3-{6-[(下基）胺曱醯基]·3_[(4_甲基苯并口塞吩·3_基曱基]•細 基-2,3-一氫-1Η-苯并咪唑+基丨丙酸，lcms (esms) : 499 6 (M+H+).
OH 3-{6-{[2-(4-甲氧苯基）乙基]胺曱醯基]_3_[(4_曱基小苯并嘧吩 -3-基甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基}丙酸· LCMS (ESMS) ： 543.54 (M+H+).
〇
3-{6-{[2-(2-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基]-3-[(l-莕基甲基]-2-酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : 523.54 (M+H+). 130370 -206- 200901982
3-{6-{[3-經基四氫吡咯·ι_基）胺甲醯基]茶基曱基]·2_酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑 _ι_基）丙酸· [CMS (ESMS) : 459.54 (M+H+).
3-{6-{[2-(3-甲氧苯基）乙基]胺曱醯基]_3_[(4_甲基小苯并嗜吩 -3-基曱基]-2-酮基-2,3-一氫-1H-苯并σ米β坐小基}丙酸.lcms (ESMS)： 543.54 (M+H+).
3-{6-{[2-(3-羥基-4-曱氧苯基）乙基]胺甲醯基]-3_[(4_甲基七笨 并p塞吩-3-基曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H·苯并咪σ坐基}兩妒 LCMS (ESMS) ： 559.64 (M+H+). 130370 -207· 200901982
I ?H
3-{6-{[2-(2-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基]-3-[(4_甲基_i_苯并p塞吩 -3-基曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪嗤-1-基}丙酸.[CMS (ESMS) : 543.64 (M+H+). 力、
3-{6-{[2-(3,4-二甲氧苯基）乙基]胺甲醯基奸叫蕃基甲基]2_ 酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸· LCMS (ESMS) : 553_64 (M+H+)·
| 〇〆 〇
3-{6-{[2-(3-羥基-4-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基]_3_[(1荃基曱 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_1_基丨丙酸LCMS (ESMS” 539.58 (M+H+). 130370 -208- 200901982
3-{6-{[2-(3,4-二甲氧苯基）乙基]胺甲醯基]-3-[(4-曱基-1-苯并 嘧吩-3-基曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸· LCMS (ESMS) ： 573.64 (M+H+).
實例43 : 3-[3-(l，2-二曱基-1H-啕哚-7-基甲基）-2-酮基-2,3-二氩-苯并咪唑-1-基】-丙酸：
1-(1，2-二曱基-1H-啕哚-7-基甲基）-3-異丙烯基-1，3-二氫-苯并咪 唆-2-酮： 130370 -209 - 200901982 於4丙烯基苯并0米嗤酮⑽毫克，1.3毫莫耳）在無水THF (10宅升）中之溶液内’添加三苯麟（397毫克，15毫莫耳）與 (1，2_二曱基朵-7-基）-甲醇(22〇毫克，1.3毫莫耳）。然後 在室溫下，將偶氮二羧酸二異丙酯（〇_31毫升，L5毫莫耳） 逐滴添加至上述溶液中。將混合物攪拌16小時，接著在真 空下移除溶劑。使殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用己 烷中之 1〇-3〇% Et0Ae，獲得 2〇〇 毫克（48%) 1(1，2_二甲基 ϋΙ 嗓_7_基甲基)_3·異丙烯基心，3:氫_苯并咪唑么酮。:甲 基-1H-啕哚-7-基甲基）]}二氫_苯并咪唑冬酮： 使（1，2-二甲基_1H-吲哚_7_基甲基）3_異丙烯基+3-二氫·苯并 咪唑-2-酮（200毫克，〇·6〇毫莫耳）懸浮於乙醇（〇5毫升）與水 (0.5毫升）中，並以37%Hcl(〇2毫升）處理。使反應物溫熱至 60C，歷經1_5小時，冷卻至室溫，及濃縮至低體積。使其 餘殘留物溶於DCM中，並相繼地以水與NaHC〇3 (飽和）洗滌。 使有機相脫水乾燥（Mgs〇4)，過濾，及濃縮，而得17〇毫克 (97%) 1-(1，2-二甲基·1H_吲哚_7_基甲基二氫-苯并咪唑-2_ 酮’使用之而無需進一步純化。 3-[3-(1，2-二甲基-1H-吲哚_7_基甲基）_2_酮基_2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-丙酸甲酯： 於1-(1,2-二甲基-1H-啕哚-7-基甲基）-1,3-二氫-苯并咪唑-2-_ (170毫克’ 〇_58毫莫耳）在DMF (3 〇毫升）中之溶液内，添加 丙烯酸甲酯（0.06毫升，〇·6毫莫耳）與Me〇H中之40%芊基三 甲基氫氧化銨（0.06毫升，〇_15毫莫耳）。將所形成之混合物 於室溫下攪拌18小時，於此段時間後，添加水（20毫升）。 130370 -210- 200901982 錢oac(3x50毫升）萃取混合物，且合併有機層，以m购 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物。藉急驟式管柱層析純化， 使用己烷中之 20-50% Et〇Ac，獲得 90 毫克（41%) 3_[3_(1，2_二 f 基-1H-吲哚-7-基甲基>2·3同基_2,3·二氫_苯并咪唑小基]_丙酸甲 酯。 3-[3-(1，2-二甲基-1Η-啕哚-7_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 -1·基]-丙酸： , 於3-[3-(1，2_二甲基_1Η-吲哚-7-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基]-丙酸甲酯（9〇毫克，〇24毫莫耳）在THF (3毫升）與 水（〇·5毫升）中之經攪拌溶液内，添加氫氧化鋰單水合物（15 毫克，0.36毫莫耳）。將反應物攪拌〇 5小時，及濃縮至低體 積。以水與醋酸（〇.3毫升）稀釋其餘殘留物。將所形成之懸 浮液於環境溫度下攪拌過夜^經由過濾收集沉澱物，以水 洗務’然後懸浮於1:1乙腈/水中。經由過濾而單離固體沉 澱物’及乾燥’獲得65毫克（87%) 二甲基_m_p?丨哚_7_ 〔 基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑-1-基]-丙酸。LCMS (ESMS): m/z 364.41 (M+H). 實例44 : (2S)-2-{3-[(4·曱基_1_苯并嘍吩各基）甲基】_2_酮基_2,3·二 氩-1Η-苯并咪唑小基丨丙酸 130370 -211 - 200901982
(S)-2_(2-硝基-苯基胺基）-丙酸第三-丁酯 於2-氟硝基苯（1.0克，7·09毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液 内，添加 H-ALA-OTBU HC1 (2.6 克，14.2 毫莫耳）與 DIPEA (2.5 毫升，14.2毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌度過週末。 然後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌（x4)。接著， 使有機相以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮，而得1.8克（95%)所要 之產物，為橘色油。將所形成之殘留物使用於下一反應， 無需進一步純化。 (S)-2-(2-胺基苯基胺基）-丙酸第三-丁酯 於（S)-2-(2-硝基-苯基胺基）-丙酸第三-丁酯（1_6克，6.0毫莫 耳）在MeOH (20毫升）中之溶液内，添加10% Pd/C (無水）（300 毫克）之漿液。將反應混合物使用罩框真空抽氣管脫氣，接 著以氣瓶中之Η:氣體飽和。將反應混合物在室溫下擾拌丄6 小時。然後，使反應混合物經過矽藻土過濾，並濃縮渡液， 而得1.5克（100%)所要之產物’為深褐色油狀殘留物。將此 產物使用於下一反應，無需純化。 130370 -212· 200901982 (S)-2-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪嗤-1-基）_丙酸第三-丁酯 於（S)-2-(2-胺基-苯基胺基）-丙酸第三_丁酯（ι·5克，6.3毫莫 耳）在THF (10毫升）中之溶液内，添加CDI (1.03克，6.3毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。當反應已完成時， 以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌。使有機相以 Na? S〇4脫水乾燥，及濃縮’而得1 ·6克所要之產物，為油狀 殘留物。LCMS顯示僅40%純度；但是，將此產物使用於下 一反應’無需進一步純化。LCMS (ESMS) : m/z 263.38 (Μ+Η+) (S)-2-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基曱基>2-酮基-2,3-二氫-苯并咪 α坐·1-基]-丙酸第三-丁 6旨 在0°C下，於（S)-2-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）_丙酸第三 •丁酯（0.3克，0.46毫莫耳）、（4-曱基-苯并[b>塞吩-3-基）-甲醇 (0.12克，0.69毫莫耳）及三苯膦（0.14克，〇_55毫莫耳）之溶液 中’逐滴添加DIAD (0.11毫升，〇·55毫莫耳），使混合物慢慢 溫熱至室溫’並攪拌2小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物， 並以水洗滌（χ2)。使有機相以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使 所形成之殘留物藉石夕膠預備之TLC純化，使用4:1己烧：醋 酸乙酯作為溶離劑，而得0.12克（62%)所要之產物，為褐色 油。此產物為不純（〜70%純，藉1H-NMR)，但使用於下一反 應，無需進一步純化。 (2S)-2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}丙酸： 於（8)-2-[3-(4-甲基-苯并[冲塞吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯 并咪唑-1-基]-丙酸第三-丁酯（0.12克，0·28毫莫耳）在CH2C12(5 130370 -213· 200901982 毫升）中之溶液内，添加TFA (2毫升）。將反應混合物在室溫 下擅:摔3小時。當反應已完成時，將反應混合物以cH2cl2 稀釋’並以水洗滌。使有機相以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮。 當將少量CI^Cl2 (〜3毫升）添加至所形成之殘留物中時，白色 固體係自溶液析出。過濾此固體，並乾燥，而得69毫克（66%) 標題化合物。LCMS (ESMS) : m/z 367.23 (M+H+). 下列化合物係按照類似程序合成。 (2S)_3·甲基-2-{3-[(4·甲基-1-苯并噻吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-一氫 _1Η_苯并 °米唑 _1-基} 丁酸· LCMS (ESMS) : m/z 395.20 (Μ+Η+)
(2S)-{3-[(4-曱基苯并p塞吩_3_基）甲基]_2_嗣基_2,3_二氮_1Η· 笨并米 °坐小基}(苯基）醋酸.LCMS (ESMS) : m/z 429.16 (Μ+Η+)
實例45. (2S)-2-{3-[(4-曱基小苯并嘧吩_3_基）甲基】_2酮基_2,3·二 氫·1Η-苯并咪唑基}戊酸 130370 -214- 200901982
(S)-2_(2_确基-苯基胺基）-戍酸第三-丁醋 於2-氟硝基苯（0.3克，2.1毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液 内’添加（L)-NVAOTBU HC1 (0·53 克，2.6 毫莫耳）與 DIPEA (0.93 毫升，5.3毫莫耳）。將反應混合物在70°C下攪拌過夜。然後， 以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌（x4)。接著，使有 機相以NasSOt脫水乾燥，及濃縮，而得〇.69克（1〇〇%)橘色油。 將所形成之殘留物使用於下一反應，無需進一步純化。 (S)-2-(2-胺基-苯基胺基）-戊酸第三_丁 _ 於（S)-2-(2-确基-苯基胺基）_戊酸第三_丁酯（〇·69克，2.4毫莫 耳）在MeOH (10毫升）中之溶液内，添加pd/c (〇 2克）在Me〇H (10毫升）中之漿液。將反應混合物使用罩框真空脫氣。將 燒瓶以H2飽和’並於h2氣瓶下攪拌2小時。當反應已完成 時’使混合物經過矽藻土墊過濾，並濃縮濾液，而得〇61 克（97%)所要之產物。將所形成之殘留物使用於下一反應， 無需進一步純化。 (S)-2-(2-酮基_2,3_一氫-苯并咪嗤+基）·戊酸第三_丁酯 於（S)-2-(2-胺基-苯基胺基）_戊酸第三-丁酯（〇 61克，2 3毫莫 130370 •215- 200901982 耳）在THF (8毫升）中之溶液内，添加CDI (0.4i克，2.5毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。當反應已完成時， 濃縮反應混合物。使所形成之殘留物藉矽膠預備之TLC純 化，使用95:5 CH2C12 : MeOH作為溶離劑，而得0.51克（76%) 所要之產物，為褐色固體。LCMS (ESMS) : m/z 291.31 (S)-2-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪 唑-1-基]-戊酸第三-丁酯 於（S)-2-(2-酮基-2,3_二氫-苯并咪嗤_ι_基）_戊酸第三-丁酯（〇1 克，0.34毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加k2C03 (0.1 克’ 0.69毫莫耳）與三甲基-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基)-碘 化銨（0.24克，0.69毫莫耳）。將反應混合物加熱至8〇。(：，歷 經5小時。然後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以水洗滌 (x4)。使有機相以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘 留物藉矽膠預備之TLC純化，使用98:2 CH2C12 : MeOH作為溶 離劑，而得0.11克（71%)所要之產物，為油狀殘留物。LCMS (ESMS) ： m/z 451.33 (M+H+). 於（8)-2-[3-(4-甲基-苯并[吵塞吩-3-基甲基）-2-嗣基-2,3-二氫-苯 并咪唑-1-基]-戊酸第三-丁酯（0.11克，0.24毫莫耳）在CH2C12 (2 毫升）中之溶液内，添加TFA (1毫升）。將反應混合物在室溫 下攪拌2小時。當反應已完成時，將反應混合物以水洗滌 (x2)。使有機相以Na2 S〇4脫水乾燦，及濃縮。使所形成之殘 留物藉矽膠預備之TLC純化，使用95:5 CH2C12 : MeOH作為溶 離劑，而得81毫克（84%)所要之產物，為灰白色固體。LCMS (ESMS) : m/z 395.09 (M+H+)· 130370 -216- 200901982 下列化合物係按照類似程序製成。 (2S)_2]3-[(4·甲基-1-苯并噻吩-3-基）甲基]-2-酮基_2,3·二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丁酸 LCMS (ESMS) : m/z 381.09 (M+H+).
實例46 : 3-{S-苯胺基_3-[(1，4_二甲基_m-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑4_基}己酸
3-[3-1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-酮基-5-苯基胺基_2,3-二氫 -苯并咪唑-1-基】己酸乙酯： 於乾燥壓力瓶中，使3-[5-溴基-3-(1,4-二甲基-1H-吲哚_3_基甲 基）-2-_基-2,3-二氫-苯并咪唑_1_基]-己酸乙酯（2〇〇毫克，〇 39〇 毫莫耳）溶於50%曱苯/NMP (10毫升）中。於溶液中，添加2 胺基嘧唑（59毫克，0.585毫莫耳）、碳酸鉋（191毫克，〇 585毫 莫耳）、2-(二環己基膦基）聯苯（14毫克，0.040毫莫耳）、來（二 亞苄基丙酮）·二鈀（0) (99毫克，0.010毫莫耳）。然後，瓶子係 經由使緩慢氬氣流通過混合物而被滌氣5分鐘，同時搜摔。 當瓶子準備加蓋時，增加氬流動。於加蓋後，接著，將反 應容器浸入於油浴中，加熱至l〇〇t，歷經18小時。移除液 130370 -217- 200901982 份’並藉TLC確認。然後，將已冷卻之反應混合物以醋酸 乙S曰（200毫升）稀釋’且以水洗務3次。將有機相以in HC1 (200毫升）再一次洗滌，接著以鹽水。使已收集之有機相以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發至乾涸，而得油狀物，使其 藉急驟式層析純化’在30分鐘内，以己烷中之3〇%至5〇。/0醋 酸乙醋溶離，獲得205毫克（35%) 3-[3-1，4_二甲基-1H-吲哚各基 甲基)-2-明基—5-苯基胺基-2,3-二氫·苯并咪唑小基】已酸乙酯。 LCMS (ESMS) ： m/z 524.65 (M+H). 3-[3-l，4-二甲基·ιΗ_吲哚_3_基曱基）_2_酮基_5_苯基胺基_2,3_二氫 -苯并咪。坐-1-基]己酸： 於3-[3_1，4_二甲基-1Η-峭哚-3-基甲基)-2-鲷基-5-苯基胺基-2,3-二氫-苯并咪唑-1·基】己酸乙酯（50毫克，0.95毫莫耳）在甲醇 (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加Na〇H在水中之濃溶液(2 毫升）。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物係藉TLc 確認。然後’使反應混合物蒸發至乾涸。將殘留物以水（1〇 毫升）稀釋’並以IN HC1 (15毫升）酸化。以醋酸乙酯（1〇〇毫 升）萃取含水混合物。使已分離之有機層以MgS04脫水乾 燥’過據’及蒸發至乾涸。使所得之殘留物藉急驟式層析 純化’以二氣曱烷中之〇至10«/〇甲醇溶離，獲得2〇毫克 ^•6%)叩-认二曱基_1H吲哚〇基曱基）2嗣基_5苯基胺基 _2,3-一氫·苯并味唑小基】己酸。lcms (ESMS) : — 4% 6〇 (M+H) 下列化合物係按照類似程序，使用適當起始物質製成。 MH(1，4-二曱基_1H_吲哚_3_基）甲基]_2_嗣基_5_(1,3_p塞唑_2_基 胺基）'2,3_二氫-1H-笨并咪唑-l-基}己酸.LCMS (ESMS) : m/z 130370 •218· 200901982 503.62 (M+H).
實例47 : (3S)-3-{5-(胺甲醯基胺基)-3-【(l，4-二甲基-1H-《哚-3-基） 甲基1-2-嗣基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸
3-[5-胺基_3-(1，4_二甲基-1H-啕哚-3-基甲基）-2-酮基·2,3-二氫-苯 并咪°坐-1-基]己酸乙酯 使3_[5·第三-丁氧羰基胺基-3-(1,4-二曱基-1Η-啕哚-3-基曱 基）_2_酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基]己酸：乙酯（35〇毫克，〇 638 毫莫耳）浴於二氣甲烷（5毫升）中，於冰上放置20分鐘。於 冷/合液中，添加4N二氧陸圜/HQ (1〇毫升），並將混合物在 水上攪拌2】、時。使溶液蒸發至乾涸。以碳酸氫納水溶液(μ 亳升）使所彳于之殘留物中和，然後以醋酸乙酯（2㈧毫升）萃 取使有機相蒸發至乾酒，及藉急驟式層析純化，以二氯 130370 •219- 200901982 甲烷中之10%甲醇溶離，獲得280毫克（97.9%) 3_[5胺基_3·(Μ 二曱基-1Η-吲哚-3·基甲基）-2-酮基-2,3-二氫_笨并咪唑小基]己 酸乙酯。LCMS (ESMS) : m/z 448.56 (Μ+Η). 3-[3-1，4-二曱基-ΙΗ-叫嗓-3-基曱基）-2,基_5•脲基_2,3_二氫-苯 并咪唑-1-基]己酸乙酯 於3_[5_胺基_3_(1，4_二甲基•吲哚冰基甲基嗣基_2,3_二 氫-苯并咪唑-1-基]己酸：乙酯（50毫克，〇m毫莫耳）在τΗρ (30毫升）中之溶液内，添加TMS異氰酸酯（173毫克，i5毫莫 耳）。將此溶液在室溫下攪拌3小時。反應係藉LCMS確認。 於反應混合物中，添加碳酸氳鈉水溶液（6〇毫升）。將所形 成之混合物再攪拌30分鐘，然後以醋酸乙酯萃取。使有機 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，獲得暗色殘留 物。使殘留物藉預備之TLC純化，以二氯甲烷中之1〇%甲醇 溶離，獲得10毫克（18%) 二甲基_1H-吲哚_3_基甲基ρ· 酮基-5_脲基·2,3-二氫_苯并咪唑小基]己酸乙酯。LCMS (ESMS) ： m/z 491.58 (M+H). 3-[3-1，4·二甲基_1H•吲哚_3_基甲基）_2_酮基_5_脲基_2,3·二氫-苯 并咪唑-1-基]己酸 於3-[3-1，4-二甲基·1Η，哚冰基甲基）_2__基_5_脲基_2,3_二氫 -苯并米唑-1-基]己酸乙酯（1〇毫克，〇 〇2〇毫莫耳）在甲醇（2毫 升）中之/合液内’添加氫氧化鈉在水中之濃溶液（3毫升）。 將犯〇物在至溫下攪拌2小時。反應係藉TLC確認。使反應 此合物洛發至乾涸。使殘留物溶於水（3毫升）中，以IN (4 毫升）中和’並以黯酸乙酯（100毫升）萃取。使有機層以 130370 -220- 200901982
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，獲得淡米黃色殘留 物。使殘留物藉質量觸發之HPLC純化，獲得4毫克（42 4%) 3-[3-1，4-二甲基·1Η_Ρ引嗓_3_基甲基）_2_自同基_5_脉基_2,3二氫_苯 并味。坐-1-基]己酸。LCMS (ESMS) : m/z 463.53 (Μ+Η), 實例48 : (3S)-3-{3-[(l，4·二甲基_1H_吲哚_3_基）曱基】_2_酮基_2 3_ 二氩-1H-苯并咪唑小基}己酸鈉
於（S)-3-[3-(i，4·二甲基·1Η啕哚·3_基甲基）_2_綱基_2,3二氫_苯 并味。坐-1-基]-己酸（1·45克’ 3.6毫莫耳）在Η2〇 (25毫升）中之 混合物内，添加NaOH (1.041Μ ,在THF中）（3.1毫升，3.2毫莫 耳）。將溶液於室溫下攪拌2小時。以EtOAc (30毫升x2)洗滌 溶液’並使水層凍乾，而得所要之（s)_3_[3_(1，4_二曱基 % -3-基甲基）_2-g同基_2,3-二氫-苯并咪唑-i_基]-己酸鈉（1.4克， 91%)，為白色固體。LCMS (ESMS) : 428.10 (M+H+). 實例49 : 4-{3-[(1，4_二甲基-1Η-Θ丨嗓_3_基）甲基】-2-_基-2,3-二氫 -1H·苯并咪唑_1-基}戊酸
NaB(02CCH3)3H CH3COOHt cich2ch2ci
130370 221- 200901982
4-(2-胺基-苯基胺基）-戊酸甲g旨 於1，2-苯二胺（3.0克，27.7毫莫耳）與乙醯丙酸甲酯（2.7毫 升’ 21.8毫莫耳）在丨,2-二氯乙烷(25毫升）中之混合物内，添 加三乙醯氧基硼氫化鈉（4.6克，21.7毫莫耳）與醋酸（1.5毫 升）。將混合物於室溫下攪拌16小時。以EtOAc (100毫升）稀 釋反應混合物’並以Η2 Ο (75毫升x3)洗務。使有機層以硫酸 納脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉c〇mbiFlash純化， 使用己烧中之40% EtOAc作為溶離劑，而得所要之4-(2-胺基-苯基胺基）-戊酸曱酯（1.05克，22%)。 4-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）_戊酸甲酯 於4-(2-胺基-苯基胺基）_戊酸甲酯（1 〇5克，4·7毫莫耳）在ΤΗρ (15毫升）中之溶液内，添加Ι,Γ-羰基二咪唑（0.8克，4.9毫莫 耳）°將溶液於室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物。使所 形成之殘留物藉C〇mbiFlash純化，使用己烷中之50% EtOAc作 為溶離劑’而得所要之4-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）_戊 酸甲酯（1.1克，94%)。 4-[3-(1，4-二甲基_3H_P?丨哚_3基甲基）-2_酮基_2,3_二氫-笨并咪唑 -1-基]-戊酸甲酯 於4-(2-_基_2,3-二氫-苯并咪唑_ι_基）_戊酸甲酯（85毫克， 毫莫耳）與（1,4-一曱基-iH-p?丨嗓-3-基甲基）-三甲基磁化銨 130370 -222- 200901982 (175毫克，0.51毫莫耳）在DMF (25毫升）中之混合物内，添 加Κζ(：〇3(95毫克，0.69毫莫耳）。將混合物在1〇〇<t下攪拌4 小時。使反應混合物冷卻至室溫，以Et〇Ac(5〇毫升）稀釋， 並以氏〇(50毫升x3)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮。使所形成之殘留物藉c〇mbiFlash純化，使用己烷中之 25% EtOAc作為溶離劑，而得所要之4_[3_(1，4_二甲基_3h-吲哚 -3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基]-戊酸曱酯（12〇毫 克，86%)。 4-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]_2酮基_2,3_二氫]H_苯并 味唾-1-基}戊酸： 於4-[3-(1，4-二甲基-3H-吲哚-3-基曱基）_2_酮基_2,3_二氫_苯并 咪唑-1-基]•戊酸甲酯（120毫克，〇.3毫莫耳）在二氧陸圜（25毫 升）中之溶液内，添加LiOH單水合物（25毫克，0.6毫莫耳） 在氏0 (2·5毫升）中之溶液。將溶液於室溫下攪拌*小時。以 一氧陸圜中之4Μ HC1 (250微升）使反應混合物淬滅，及濃 縮。使所形成之殘留物藉CombiFlash純化，使用二氯甲烧中 之10% MeOH作為溶離劑，而得所要之4-{3-[(1，4-二曱基_1H叫丨 11 木-3-基）甲基]-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并σ米。坐-l-基}戊酸（I?毫 克 ’ 15%)。LCMS(ESMS): 392.26 (Μ+Η+). 下列化合物係使用類似程序合成。 4-[3-(1，4-二甲基-111-嘀哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氳_苯并„米 唑-1-基]-庚酸.LCMS (ESMS) : 420.27 (Μ+Η+). 130370 -223 - 200901982
3-[3-(l，4-二甲基-1H-吲哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪 〇坐-1-基]-2,2-二甲基-丁酸.1/：]^(£8]^):406.32 (?4+11+).
實例50 : {l-[3-(l，4-二甲基-1IM丨哚-3-基甲基）-2-嗣基-2,3-二氫一 苯并咪唑-1-基]-環己基卜醋酸
[1-(2-確基-苯基胺基）_環己基]_醋酸甲酯： 於1-氟基-2-硝基苯（450微升，4.3毫莫耳）與（1-胺基-環已 基）-醋酸甲酯（880毫克，5.2毫莫耳）在DMF (5毫升）中之混合 物内’添加DIPEA (1.0毫升，5.7毫莫耳）。將混合物在90°C下 加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以Et〇Ac (5〇毫升） 稀釋，並以％ Ο (50毫升x3)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉C〇mbiFiash純化，使用己 130370 -224· 200901982 烧中之20% EtOAc作為溶離劑，而得所要之[i_(2_硝基-苯基胺 基）-環己基]-醋酸曱酯（230毫克，19%)。 [1-(2-胺基-苯基胺基）_環己基]_醋酸甲酯： 將[1-(2-硝基-苯基胺基）_環己基]-醋酸甲酯（230毫克，0.79 毫莫耳）、10% Pd/C (80毫克）在EtOH (20毫升）中之混合物於 H2大氣及室溫下授拌16小時。過遽反應混合物，並使有機 層濃縮，而得所要之[1-(2-胺基-苯基胺基）_環己基]-醋酸曱酯 (205 毫克，99%)。 [1-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-環己基]-醋酸甲酯： 於[1-(2-胺基-苯基胺基）-環己基]-醋酸曱酯（205毫克，0.79 毫莫耳）在THF (5毫升）中之混合物内，添加ι，ι·_羰基二咪唑 (180毫克’ 1_11毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌16小時。濃 縮反應混合物。使所形成之殘留物藉CombiFlash純化，使用 己烷中之50% EtOAc作為溶離劑，而得所要之[丨_(2·酮基_2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）·環己基]-醋酸曱酯（194毫克，86%)。 {1-[3-(1，4-二甲基-311-'1?丨嗓-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪11坐 -1-基]-環己基}-醋酸甲酯： 於[1-(2-酮基-2,3-二氫-苯并β米唾-1-基）_環己基]_醋酸甲酯 (115毫克’ 0.40毫莫耳）與（1,4-二甲基-1Η-吲哚-3-基甲基）-三曱 基峨化敍（200毫克’ 0.58毫莫耳）在DMF (2.5毫升）中之混合 物内，添加K：2C〇3(110毫克’ 0.80毫莫耳）。將混合物在1〇〇 °C下攪拌4小時。以EtOAc (50毫升）稀釋反應混合物，並以 Η2 Ο (50毫升x3)洗務。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。 使所形成之殘留物藉CombiFlash純化，使用己烧中之3〇〇/0 130370 •225 - 200901982
EtOAc作為溶離劑’而得所要之{1_[3·(ι，4_二甲基·3Η_吲哚士 基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]_環己基卜醋酸甲酯 (131 毫克，74%)。 {1 [3 (1,4-一甲基-1H-吲哚_3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑 -1-基]-環己基}-醋酸： 於{1-[3_(1，4-二甲基_3H-W嗓·3·基甲基)_2__基_2,3_二氫苯并 咪唑-1-基]-環己基}_醋酸甲酯（131毫克，〇.29毫莫耳）在二氧 , 陸圜（2_5毫升）中之溶液内，添加LiOH單水合物（25毫克，〇.60 毫莫耳）在氏0 (2.5毫升）中之溶液。將溶液於室溫下攪拌4 小時。以二氧陸圜中之4MHC1(5⑻微升）使反應混合物淬滅， 及濃縮。使所形成之殘留物藉CombiFlash純化，使用二氯甲 烧中之3% MeOH作為溶離劑，而得所要之卜叫认二甲基 -1H_吲哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-環己基 醋酸（85 毫克，68%)。LCMS (ESMS) : 432.32 (M+H+). 下列化合物係使用類似程序合成。 3-[3-(1，4-一甲基-1H-*1?卜朵-3-基甲基）-2-¾基-2,3-二氫-苯并σ米 % 。坐-1-基]-3-甲基-丁酸.LCMS (ESMS) : 392.26 (Μ+Η+)
J {1-[3-(1，4-二曱基-111-蚓哚_3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪 唑-1-基]-環戊基}-醋酸· LCMS (ESMS) : 418.30 (M+H+) 130370 •226· 200901982
實例51 . 3-{3-[(1，4_二甲基·1H_吲哚·3_基）甲基卜2，基_2,3二氫 -1H-苯并咪唑小基}冰甲氧基_2,2_二甲基丁酸
NaBH3CN CHgCOOH, CICH2CH2CI
GDI, THF
Mel, 1<2〇03 OMSO
4-甲氧基-2,2-二甲基-3_酮基_丁酸甲酯 於4-曱氧基乙醯醋酸曱酯（2·〇毫升，15.5毫莫耳）與碘曱烷 (3.0毫升’ 48.1毫莫耳）在DMS0 (20毫升）中之溶液内，添加 碳酸鉀（4.7克，34.0毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌16小時。 以EtOAc (150毫升）稀釋反應混合物，並以H2〇 (15〇毫升χ3) 洗蘇。使有機層以硫酸納脫水乾燥，及濃縮，而得所要之 4_甲氧基-2,2-二甲基-3-酮基-丁酸甲酯（2.7克，1〇〇〇/。）。 3-(2-胺基-苯基胺基）-4-曱氧基-2,2-二曱基-丁酸曱酯 於1,2-苯二胺（900毫克，8.3毫莫耳）與4-甲氧基-2,2-二曱基 -3-酮基•丁酸甲酯（1_7克，9.8毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之混 合物内，添加氰基硼氫化鈉（7〇〇毫克，11.1毫莫耳）與醋酸 (1.0毫升）。將混合物於室溫下攪拌16小時。以EtOAc (1〇〇毫 130370 -227- 200901982 升）稀釋反應混合物，並以Η2 Ο (75毫升x3)洗條。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉CombiFlash 純化，使用己烷中之40% EtOAc作為溶離劑，而得所要之3-(2-胺基-苯基胺基）-4-曱氧基-2,2-二曱基-丁酸甲酯（550毫克， 25%)。 4-曱氧基-2,2-二甲基-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）· 丁酸 甲酯 於3-(2-胺基-苯基胺基）-4-曱氧基-2,2-二曱基-丁酸甲酯（550 毫克’ 2.1毫莫耳）在THF (25毫升）中之溶液内，添加ι，ι'_羰 基二咪唑（500毫克’ 3_1毫莫耳）。將溶液於室溫下授拌16小 時。濃縮反應混合物。使所形成之殘留物藉CombiFlash純化， 使用己烷中之75% EtOAc作為溶離劑，而得所要之4-甲氧基 -2,2-二甲基-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）_丁酸甲酯（42〇 毫克，70%)。 3-[3-(1，4-一曱基-3H-P?丨嗓-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并味嗤 -1-基]-4-甲氧基-2,2-二甲基-丁酸甲酯 於4-曱氧基-2,2-二甲基-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）· 丁酸甲酯（137毫克，0.47毫莫耳）與（1,4-二甲基哚-3-基 甲基）-二甲基破化錢（225毫克，0.65毫莫耳）在DMF (2_5毫升） 中之/¾合物内’添加& CO3 (200毫克，1.45毫莫耳）。將混合 物在100 C下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以Et〇Ac (50毫升）稀釋，並以％ Ο (50毫升χ3)洗條。使有機層以硫酸 納脫水乾燥，及濃縮。使所形成之殘留物藉c〇mbiFlash純化， 使用己烷中之50% EtOAc作為溶離劑，而得所要之 130370 -228- 200901982 一曱基丨11 朵-3-基甲萁 〒基）-2-酮基-2,3-二虱-苯并咪唑_1_基]_4_ 曱氧基-2,2-二甲基-丁 _田# 宜士 J酉夂甲酯（50毫克，24%)。 3-[3-(1,4-.一 甲基 _3Η-ρ5 卜朵 q 、 木-3-基甲基）-2-酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 -1-基]-4-曱氧基_2,2-二曱基_丁酸 於3-[3-(1，4-二甲基|十朵·3_基甲基从酮基_2,3_二氮苯并 咪唑-1-基]-4-甲氧基_2,2_二甲基·丁酸甲酯（5〇毫克，〇 u毫莫 耳）在二氧陸圜（2.5毫升）中之溶液内，添加u〇H單水合物 (20毫克，0.48毫莫耳）在H20(2.5毫升）中之溶液。將溶液在 5〇°C下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以二氧 陸圜中之4M HC1 (500微升）使反應淬滅，及濃縮。使所形成 之殘留物藉CombiFlash純化，使用二氣曱烷中之3% Me〇H作 為溶離劑，而得所要之3-[3-(1，4-二甲基-3Η-Θ丨嗓-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-4-曱氧基-2,2-二甲基-丁酸（15毫 克，31%)。LCMS(ESMS): 436.12 (M+H+). 下列化合物係使用類似程序合成。 1·{1-[3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基]-丁基}-環丙烷羧酸 _ LCMS (ESMS) : 432.32 (M+H+).
3-[3-(1,4-二甲基-1Η-ρ弓丨p朵-3-基甲基）-2-嗣基-2,3-二氮-苯弁°米 唑-1-基]-2,2-二曱基-己酸.！^1^8(£8]^3):434.30 (1^+11+)· 130370 -229- 200901982
實例52 : 2-[3-(1，冬二曱基哚-3-基曱基）-2-酮基_2,3_二氫-苯并咪唑-1-基〗-2-甲基·丙酸
CC
CDI.THF
10%Pd/C, H2 EtOH
2-甲基-2-(2-硝基-苯基胺基）-丙酸第三-丁酯： 於1-氟基-2-端基苯（485微升，4.6毫莫耳）與2-胺基 丙酸第三-丁酯鹽酸鹽（1.0克，5_1毫莫耳）在DMF (5毫升）中 之混合物内，添加Et3 N (1.3毫升’ 9.3毫莫耳）。將混合物在 85°C下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc (50 毫升）稀釋，並以Η2 Ο (50毫升x3)洗滌。使有機層以硫酸鈉 脫水乾燥’及濃縮。使所形成之殘留物藉CombiFlash純化， 使用己烷中之10% EtOAc作為溶離劑，而得所要之2-甲基 -2-(2-硝基-苯基胺基）-丙酸第三_丁酯（64〇毫克，5〇%)。 2-(2-胺基-苯基胺基）-2-甲基·丙酸第三_丁酯： 將2-甲基-2-(2-硝基-苯基胺基）_丙酸第三_丁酯（638毫克，2.3 毫莫耳）、10% Pd/C (11〇毫克）在Et〇H (25毫升）中之混合物於 130370 -230- 200901982 1¾大氣及至溫下授掉3〇分鐘。過濾、反應混合物，並使有機 層濃縮’而得所要之2-(2-胺基-苯基胺基）-2-甲基-丙酸第三_ 丁酯（570 毫克，1〇〇。/0)。 2-曱基-2-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）-丙酸第三-丁酯： 於2-(2-胺基-苯基胺基）·2-甲基-丙酸第三-丁酯（57〇毫克，2.3 毫莫耳）在THF (25毫升）中之混合物内，添加ijL羰基二咪唑 (560毫克，3_5毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌16小時。濃縮 反應混合物。使所形成之殘留物藉CombiFlash純化，使用己 烷中之50% EtOAc作為溶離劑，而得所要之2_甲基_2_(2_酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）_丙酸第三_丁酯（462毫克，72%)。 2-[3-(1，4-二甲基-3Η-Θ丨哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 -1-基]-2-曱基-丙酸第三-丁醋： 於2-甲基-2-(2-酮基-2,3-二虱-苯并》米嗤基）_丙酸第三_丁醋 (130毫克，0.47毫莫耳）與（1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基曱基）-三曱 基碘化銨（250毫克，0.73毫莫耳）在DMF (2.5毫升）中之混合 物内，添加K2C〇3(200毫克，1.45毫莫耳）。將混合物在1〇〇 C下授拌4小時。以EtOAc (50宅升）稀釋混合物，並以h2 〇 (5〇 毫升x3)洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使所 形成之殘留物藉CombiFlash純化，使用己烷中之3〇% Et〇Ac作 為溶離劑’而得所要之2-[3-(1，4-二曱基_3H_吲哚_3_基甲基）_2_ 酮基-2,3_二氫-苯并咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸第三_丁酿（丨38毫 克，68%)。 2-[3-(1，4-二曱基-3H-W哚-3-基甲基）-2·酮基_2,3_二氫_苯并p米唑 -1_基]-2-曱基-丙酸. 130370 -231 - 200901982 將2-[3-(l，4-二甲基-3H-吲哚-3-基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并 咪唑-1-基]-2-甲基-丙酸第三·丁酯（138毫克，〇.32毫莫耳）在 TFA (1.0毫升）中之溶液於室溫下攪拌丨小時。濃縮反應混合 物。使所形成之殘留物藉CombiFlash純化，使用二氣甲院中 之10% MeOH作為溶離劑，而得所要之2_[3_(ι，4·二甲基-3H-W 嗓-3-基甲基基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]_2_甲基·丙酸（36 毫克，30%)。LCMS (ESMS) : 378.25 (M+H+). 實例53 : N-[(2-{3_[(4-甲基·1_苯并嘧吩_3_基）甲基】_2_酮基_2,3_二 氩-1Η-苯并咪唑小基}乙基）胺甲醯基】苯磺醯胺
1-(2-溴-乙基）-3-(4-甲基-苯并问嘧吩_3_基甲基二氫_苯并 咪唑-2-酮： 於1-(4-甲基-苯并[b]嘧吩-3-基甲基）_1，3_二氫·苯并咪唑_2_酮 (100毫克，0.34毫莫耳）、2-溴-乙醇（〇.〇3毫升，〇 41毫莫耳） 及三苯膦（107毫克，0.41毫莫耳）在THF (2.〇毫升）中之經攪拌 溶液内，以逐滴方式添加DIAD (〇 〇82毫升，〇 41毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌20小時，然後添加另外〇 〇3毫升2 130370 -232- 200901982 溴-乙醇、107毫克三苯膦及〇 〇8毫升DIAD。再持續反應％ 小時，接著在真空下移除溶劑，並使殘留物藉急驟式管柱 層析純化，獲得75毫克（55%) 1_(2_溴-乙基）_3-(4_甲基_苯并[b] p塞吩-3-基甲基）_ι，3-二氫_苯并咪唑_2_酮。 1-(2-胺基-乙基甲基_苯并问嘧吩_3基甲基二氫-苯 并咪唑-2-酮： 使1-(2-溴-乙基）_3·(4_甲基-苯并[b]p塞吩_3·基甲基）_13_二氫_ 苯并咪唑-2-酮（55毫克，〇·14毫莫耳）溶於ΤΗρ (15毫升）中， 並在室溫下，將NH^OH (1.5毫升，27。/。水溶液）添加至其中。 然後，將混合物在65它下攪拌16小時，並在室溫下再一週。 接著在真空下移除溶劑，且以THF洗滌殘留物。過濾已形 成之固體，並以更多THF沖洗，獲得28毫克（61%)丨_(2胺基_ 乙基）-3-(4-甲基-苯并[b]噻吩_3_基曱基）·13_二氫苯并咪唑冬 酮。 Ν-[(2-{3-[(4-甲基-1·苯并噻吩_3基）甲基]_2酮基_2,3二氫_ιη苯 并味嗤-1-基}乙基）胺曱醯基]苯磺醯胺： 於室溫下，將1-(2-胺基·乙基）_3_(4_曱基_苯并问噻吩_3基甲 基二氫-苯并咪唑_2_酮（28毫克，〇 〇83毫莫耳）添加至dcm (1.0毫升）中，並添加三乙胺（〇〇14毫升，〇 1〇毫莫耳）。然後， 將異氰酸苯磺醯酯（0·014毫升，〇1〇毫莫耳）添加至上述反應 混合物中。在攪拌2小時後，添加另外〇〇14毫升異氰酸苯磺 醯酯，並將混合物再攪拌30分鐘。接著添加1〇毫升ι 〇μ HC1 ’伴隨著5毫升水。以Et〇Ac(3x2〇毫升）萃取混合物， 且合併有機層，脫水乾燥（NhSO4)，及濃縮，而得粗產物。 130370 -233 - 200901982
藉預備之TLC純化，獲得33毫克(76%)標題化合物。LCMS (ESMS) ： m/z 521.17 (M+H+). 實例54 : (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-峭哚-3-基）曱基】-2-嗣基_2,3· 二氫-1Η-苯并咪唑-l-基 (苯磺醯基）己醢胺
N-{(S)-3-[3-(l，4-二甲基-1Η-峭哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并 咪唑-1-基]-己醯基卜苯磺醯胺： 使（S)-3-[3-(l，4-二甲基-1Η-ρ5| 朵-3-基甲基）-2-嗣基-2,3-二氫-笨 并咪唾-1-基]-己酸（25毫克，0.062毫莫耳）溶於THF (0.5毫升） 中，並在室溫下，將CDI (22毫克，0_14毫莫耳）添加至其中。 將混合物攪拌30分鐘’接著，使其在55°C下加熱1小時。使 混合物冷卻至室溫後，添加苯磺醯胺（19毫克，〇 12毫莫耳）， 並在10分鐘後，添加DBU (0.018毫升，0.12毫莫耳）。然後， 將混合物在室溫下攪拌16小時。添加丨毫升丨〇Μ Ηα，接著 為1〇毫升水。以EtOAc (3 X 20毫升）萃取混合物，且合併有 機層’脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物。藉預備之TLC純 化’獲得16毫克（47%) N-{(S)-H3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基甲 基）-2-酮基_2,3-二氫-苯并咪唑基]-己醯基卜苯磺醯胺。lCMS (ESMS) ： m/z 545.32 (M+H+). 下列化合物係使用相同程序合成。 130370 -234- 200901982 (3S)-N-[(1，2-一 曱基-1H-P米0坐-4-基）石黃醯基]_3_{3_[(i,4_二曱基 -ΙΗ-Θ卜木-3-基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪u坐小基）己隨 胺.LCMS (ESMS) : m/z 563.35 (Μ+Η+).
(3S)-3-{3-[(l，4-二曱基-1H-吲嗓-3-基）甲基]_2_酮基 _2,3_二氫 -1H-苯并咪嗅-l-基 }-N-〇比咬-2-基續醯基）己酿胺· LCMS (ESMS) : m/z 546.30 (M+H+).
(3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-峭哚-3-基）甲基]_2_酮基·2,3_二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基 }-Ν-(甲磺醯基）己醯胺_ LCMS (ESMS” m/z 483.25 (M+H+).
(3S)-N-(胺基磺酿基）-3-{3-[(l，4-二曱基-1H-呻哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己醯胺_ LCMS (ESMS) : m/z 484.23 (M+H+). 130370 -235 - 200901982
(3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-吲嗓-3-基）曱基]_2_ 酮基 _2,3_二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 }-Ν-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基）磺醯基]己醯胺 LCMS (ESMS) : m/z 549.47 (M+H+).
(3S)-3-{3_[(l，4-一甲基-1H-M丨嗓-3-基）曱基]_2_酮基 _2,3_二氫 -1H-苯并咪唾-l-基 }-N-(異丙基磺醯基）己醯胺LCMS (ESMS): m/z 511.27 (M+H+).
QS)-3-{3-[(l，4-二甲基_ιΗ_吲哚冬基）甲基]_2酮基_2,3_二氫 -1H-苯并咪唑-l-基 }_N-(乙基磺醯基）己醯胺.LCMS (ESMS): _ 497.29 (M+H+).
0¾ (3S)-N-(第三-丁基磺醯基）_3_{3_[(1，4_二曱基_m峭哚_3基）甲 基]-2·酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_丨基}己醯胺.LCMS (ESMS): 130370 -236· 200901982 m/z 525.32 (M+H+).
(3S)-N-氰基-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H_苯并咪唑小基}己醯胺.LCMS (ESMS) : m/z 430.22 (M+H+).
(3S)-N-(環丙基確酿基）_3_{h(1，4二甲基_1H_啕哚_3基）甲 基]-2-晒基-2,3-一氫-1H-苯并咪唑_丨_基丨己醯胺LCMS (ESMS): m/z 509.28 (M+H+).
實例55 . 3-{3·[(1，4-二甲基仙^嗓·3基）甲基】_2酮& _2,3二氮 -1Η·苯并味唾·1基}_4_甲氧基丁酸 130370 -237· 200901982
3- (2-胺基-苯基胺基）-4-曱氧基-丁酸曱醋： 使4-曱氧基-3-酮基-丁酸甲酯（0.67毫升，5 〇毫莫耳）與苯 -1,2-二胺（560毫克，5.5毫莫耳）溶於£)(：1^ (2〇毫升）中並將 HOAc(0.63毫升，11毫莫耳）添加至其中。將混合物攪拌6小 時，然後添加ΝαΒΗ(ΟΑ〇3(3·7克，17毫莫耳），並將混合物 再攪拌60小時。接著添加50毫升飽和NaHC〇3，伴隨著5〇毫 升水，且以EtOAc (3x100毫升）萃取混合物。合併有機層， 脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物。藉急驟式管柱層析純化， 獲知320耄克（27%) 3-(2-胺基-苯基胺基）_4_甲氧基-丁酸甲酯。 4- 甲氧基-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并口米。坐_1_基）_丁酸甲酯： 在室溫下，於3-(2-胺基·苯基胺基）_4-曱氧基-丁酸曱酯（320 亳克，1_3毫莫耳）在THF (5.0毫升）中之溶液内，添加CDI (440 亳克’ 2.7毫莫耳）。將混合物在相同溫度下攪拌16小時。 然後添加5毫升1.0M HC1溶液，伴隨著20毫升水。以EtOAc (3 x 25毫升）萃取混合物，且合併有機層，脫水乾燥，及濃縮’ 獲得粗產物。藉急驟式管柱層析純化，獲得205毫克（58%) 4_ 甲氧基-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-丁酸甲酯。 130370 -238 - 200901982 氫-苯并哺嗤 3-[3-(l，4-二甲基_出_吲哚_3_基甲基）_2_酮基二 -1-基Η-甲氧基-丁酸甲酯： f 在室溫下，於4·甲氧基_3-(2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑小基）_ 丁酸甲酯（205毫克，〇.78毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液 内’添加（1，4-二甲基-胸卜朵絲甲基）_三甲基_峨化銨（47〇 毫克，1.4毫莫耳）與K2C〇3(21〇毫克，16毫莫耳）。將溶液加 熱至l〇〇°C，歷經5.5小時。使溶液冷卻下來，並添加邓毫升 水。以EtOAc (3 X 50毫升）萃取混合物，且合併有機層，以 水（3x100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗 產物。藉急驟式管柱層析純化，獲得200毫克（61%) 3_[3_(1，4_ 一曱基-1H-M丨嗓-3-基甲基）_2_酮基-2,3-二氫-苯并咪。坐」·基]_4_ 甲氧基-丁酸曱酯。 3-[3-(1，4-一甲基_出-吲嗓-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-笨并味11坐 -1-基]-4-甲氧基-丁酸： 在室溫下，於3-[3-(1，4-二甲基-1H-啕哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-4-甲氧基-丁酸甲酯（200毫克，0.48毫莫 耳）在1，4-二氧陸圜（2.0毫升）中之溶液内，添加水（2·〇毫升） 中之LiOH單水合物（25毫克，0.59毫莫耳）。將溶液在相同溫 度下攪拌2小時。然後添加1.0毫升1.0M HC1溶液，伴隨著10 毫升水。接著以EtOAc (3 X 25毫升）萃取混合物，且合併有 機層，脫水乾燥，及濃縮，獲得190毫克（97%)粗產物。使3〇 毫克此粗製物藉預備之TLC純化，獲得25毫克3-[3-(1,4-二甲 基-1H-W哚-3-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-4-甲氡 基-丁酸。LCMS (ESMS) : m/z 408.25 (M+H+). 130370 -239- 200901982 實例56 : 3-{3-[(l，4-二曱基_1H-啕哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并味唑-1-基卜各甲氧基_N_[(1甲基_m_哺唑4基)續醯基] 丁醯胺
使3-[3-(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基曱基）_2·嗣基_2,3-二氫苯并 米唾-1-基]-4-甲氧基-丁酸（3〇毫克’ 〇.〇74毫莫耳）溶於τηρ (0.70毫升）中，並在室溫下，將CDI (27毫克，〇 1γ毫莫耳） 添加至其中。將混合物在55°c下加熱丨小時。使混合物冷卻 至室溫後，添加1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺（24毫克，0.15毫莫 耳），並在10分鐘後，添加DBU (0.022毫升，0.15毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌16小時。添加2.〇毫升ι·〇Μ HC1，接 著為20毫升水。以EtOAc (3 X 25毫升）萃取混合物，且合併 有機層，脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物。藉急驟式管柱 層析純化’獲得17毫克（41%) 1-曱基-1H-咪唑-4-確酸{3-[3-(1,4-二甲基-1H-啕哚-3-基甲基）-2-嗣基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-4-甲氧基-丁醯基}-醯胺。LCMS (ESMS) : m/z 551.25 (M+H+). 實例57 : 2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩-3_基）甲基】_2_酮基_2,3-二氫 -1H-笨并味嗤-1_基}戍烧小續酸 130370 •240- 200901982
(二乙氧基-磷醯基）-甲烷磺酸曱酯： 使甲烷磺酸曱酯（0.43毫升’ 5_〇毫莫耳）溶於THp (1()毫升） 中，並使其冷卻至-78°C。將己烷中之1.6M n-BuLi (3·4毫升， 5.5毫莫耳）逐滴添加至其中，並將混合物在_78〇c下擾拌3〇 分鐘。然後，將氯代填酸二乙酯（0.41毫升，2.8毫莫耳）逐滴 添加至混合物中，接著在2小時内，使其逐漸溫熱至_5〇。匸。 添加5毫升飽和NH4 C1與20毫升水，並使其再溫熱至室溫。 以EtOAc (3 X 40毫升）萃取混合物’且合併有機層，脫水乾 燥（NadO4)，及濃縮’而得粗產物。藉急驟式管柱層析純化， 獲侍350毫克（53%)(二乙氧基-填醯基）_曱院石黃酸甲醋。 戊-1-烯-1-績酸甲酯： 使（二乙氧基-填醯基）-甲烷磺酸甲酯（15〇毫克，〇 61毫莫 耳）溶於THF (5.0毫升）中，並使其冷卻至·78〇c。將己烷中之 L6MnBuLi(0.46毫升，0.73毫莫耳）逐滴添加至其中。將混合 物在該溫度下攪拌30分鐘’並添加丁醛（0.066毫升，0.73毫 莫耳）。然後在3小時内，使混合物逐漸溫熱至室溫，並將 反應物於室溫下再攪拌2小時。接著添加30毫升水，且以 EtOAc (3 X 50毫升）萃取混合物。合併有機層，脫水乾燥， 及濃縮’獲得10〇毫克（100%)戊-1-烯-1-磺酸曱酯。 2-[3-(4-曱基-苯并[b]p塞吩_3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 130370 -241 · 200901982 -1-基]-戊烧-1-績酸：
於1-(4-甲基-苯并[b]噻吩_3·基甲基H，3_二氫_苯并咪唑_2_酮 (50毫克，0.17毫莫耳）在THF(1.0毫升）中之溶液内，添加戊 -1-烯-1-續酸曱酯（56毫克，〇_34毫莫耳）與固體Na〇H (14毫克， 0.34毫莫耳）。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌1小時，且 其轉變成透明溶液。然後添加5毫升飽和NH4 C1，伴隨著5 毫升水。以EtOAc (3 X 20毫升）萃取混合物。合併有機層， 脫水乾燥（MgS〇4)’及濃縮，而得粗產物。藉急驟式管柱層 析純化，獲得11毫克（15%) 2-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3_基甲 基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_ι·基]-戊烷_丨_磺酸。LCMS (ESMS) : m/z 445.13 (M+H+). 實例58 : 2-{3_[(l，4-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 1H·本并味嗤-1-基}苯甲酸
2-(2-硝基-笨基胺基）_苯甲酸·· 將氟基-2-确基-苯（0.53毫升，5.0毫莫耳）、2-胺基-笨甲酸 (750毫克，5.5毫莫耳）及Na2CO3(420毫克，4_0毫莫耳）一起添 加於反應燒瓶中，並將混合物在130。(3下加熱60小時。使其 130370 -242- 200901982 冷卻至室溫後，添加50毫升水’並使用HOAc調整pH至稍微 酸性。然後以EtOAc (3 X 50毫升）萃取混合物，且合併有機 層，以水（3 X 50毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮， 而得粗產物。藉急驟式管柱層析純化，獲得560毫克（43%) 2-(2-硝基-苯基胺基）-苯甲酸》 2-(2-硝基-苯基胺基）-苯曱酸甲酯： 使2-(2-硝基-苯基胺基）-苯曱酸（560毫克，2.2毫莫耳）溶於 甲醇（10毫升）中，並將濃H2SO4(0.16毫升，98%)添加至其中。 然後，使混合物回流60小時。使其冷卻至室溫後，添加1〇〇 毫升水，並藉由添加L0M NaOH水溶液將此溶液之pH值調整 至pH 7。橘色固體係形成，並將其過濾，且以更多水沖洗。 風乾此橘色固體，獲得470毫克（80%) 2-(2-硝基-苯基胺基)-苯 甲酸甲酯。 2-(2-胺基-苯基胺基）-苯曱酸曱g旨： 使2-(2-硝基-苯基胺基)-苯曱酸曱酯（2〇〇毫克，0.74毫莫耳） 懸浮於EtOAc (5.0毫升）中，並將l〇〇/〇 Pd/C潤濕（78毫克，0.073 毫莫耳）添加至其中。將H2氣瓶連接至反應燒瓶，並將反應 混合物於H2下攪拌20小時。然後過濾Pd/C，及使濾液濃縮， 而得I65毫克（93%) 2_(2_胺基-苯基胺基）-苯甲酸甲酯。 2-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1_基）_苯甲酸甲酯： 在室溫下’於2-(2-胺基-苯基胺基）_苯曱酸曱酯（75毫克， 0.31毫莫耳）在thf (1.〇毫升）中之溶液内，添加CDI (1〇〇毫克， 0.62毫莫耳）。將混合物在相同溫度下攪拌16小時》然後添 加3毫升1.0M HC1溶液，伴隨著20毫升水。以EtOAc (3 X 30毫 130370 -243 - 200901982 升）萃取混合物’且合併有機層，脫水乾燥，及濃縮，獲得 粗產物。藉急驟式管柱層析純化，獲得65毫克（78%) 2-(2-酮 基-2,3-二氫-苯并咪唑小基)_苯甲酸曱酯。 2-[3-(1，4-二甲基-1H-吲哚_3_基曱基）_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑 -1-基]-苯甲酸甲酯： 在室溫下’於2-(2-酮基·2,3-二氫-苯并咪唑-1-基）-苯甲酸曱 醋（30毫克’ o.ii毫莫耳）在DMF (1 〇毫升）中之溶液内，添加 (I，4-二曱基-1H-吲哚-3-基曱基）_三曱基，化銨（46毫克，〇13 毫莫耳）與K：2C〇3(31毫克’ 〇·22毫莫耳）。將溶液加熱至6〇〇c， 歷經I6小時’並使其冷卻至室溫，歷經另外48小時。然後 添加30毫升水。以EtOAc (3 X 30毫升）萃取混合物，且將合 併之有機層以水（3 X 1〇〇毫升）洗滌，以Na2 s〇4脫水乾燥，及 濃縮，而得粗產物。藉預備之TLC純化，獲得4〇毫克（86%) 2-[3-(1，4-二甲基-1H·吲哚_3·基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 -1-基]-苯甲酸曱酯。 2-[3-(1，4-二甲基-1H-啕哚-3-基甲基）_2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑 -1-基]-苯甲酸： 在室溫下，於2-[3-(1，4-二甲基_1H-峋哚_3·基甲基）·2__基_2,3_ 二氫-苯并咪唑小基]_苯甲酸甲酯（45毫克，〇 ιι毫莫耳）在^ 二氧陸圜（1_0毫升）中之溶液内，添加水（〇1毫升）中之Li〇H 單水合物（5.6毫克，0.13毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌 16小時。然後添加另外1.0毫克Li〇H單水合物，並再持續反 應2小時。接著添加〇·5毫升lomhc卜伴隨著1〇毫升水。以 Et〇AC (3 X 15毫升）萃取混合物，且合併有機層，脫水乾燥， 130370 -244- 200901982 及濃縮’獲得粗產物。藉預備之TLC純化，獲得41毫克（95%) 2-[3-(1，4-二曱基_1H_十朵_3_基甲基）_2_綱基_2,3_二氫苯并咪唑 -1-基]-苯曱酸。LCMS (ESMS) : m/z 412.17 (M+H+). 下列化合物係使用相同程序合成。 2-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚 _3-基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1H-苯 并0米嗤-1_基卜3-甲氧基苯曱酸· LCMS (ESMS): m/z 442.06 (M+H+).
2-{3-[(l，4-二甲基-1H-啕哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并 11米嗤-l-基}-3-甲基苯甲酸· LCMS (ESMS) : m/z 426.04 (M+H+).
3-{3-[(1，4·二甲基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基 }·4-甲氧基苯甲酸.LCMS (ESMS): m/z 442.18 (M+H+).
實例59 : 1-[2·(1，1-二氧化_4_酮基-I，2,5-嘧二唑啶_2_基）乙 基】-3-【(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基H，3-二氫-2H-苯并咪唑_2_酮 130370 -245- 200901982
cW U Η O Et3N, CH3CN
°%MH^ nh2 DBU
即_(4_甲基.苯并_吩_3_基f基)_2•酮基办二氫苯并味唾 -1-基]-乙胺基}-醋酸甲I旨： 使1-(2-溴-乙基）-3-(4-曱基-苯并[b]嘧吩_3_基甲基）十3二氫 苯并咪唑-2-酮（30毫克，0.075毫莫耳）溶於C&CN (〇5毫=) 中，並添加甲氧羰基甲基·氯化銨⑴毫克，〇〇9毫莫耳）盘 Et3N(〇.〇25毫升，〇·18毫莫耳）。首先，將混合物於室溫下授 拌16小時。然後添加η毫克Na2C〇3，並將混合物於室溫下 再攪拌48小時。由於反應未完成，故添加另外^毫克甲氧 羰基甲基-氯化銨、0.025毫升扭#及n毫克Na2C〇3。接著， 將混合物在80°C下加熱20小時。然後添加1〇毫升水，且以 EtOAc (3 X 15毫升）萃取混合物。合併有機層，脫水乾燥， 及濃縮，獲得粗產物。藉急驟式管柱層析純化，獲得3〇毫 克（98%) {2-[3-(4-甲基-苯并间嘧吩_3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫_ 本并咪11 坐-1-基]-乙胺基卜醋酸甲酉旨。 1-(4-曱基-苯并间嘧吩-3-基甲基）-3-[2-(1，1,4-三酮基-1；16-1,2,5-Ρ塞二°坐啶_2-基）-乙基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮：
將{2-[3-(4-甲基-苯并[b]嘧吩_3_基甲基）_2_酮基-2,3-二氲·苯并 咪唾-1-基]-乙胺基}-醋酸甲酯（3〇毫克，〇 〇73毫莫耳）與磺醯 胺（7.0毫克’ 0.073毫莫耳）添加至相同反應燒瓶中，並將DBU 130370 -246- 200901982 (〇·1毫升，0.67毫莫耳）添加至其中。將純反應混合物在13〇 C下加熱40分鐘。使其冷卻至室溫後，添加15毫升丨〇M 溶液，伴隨著15毫升水。以Et0Ac (3 x 15毫升）萃取混合物， 且合併有機層，脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物。藉預備 之TLC純化，獲得14毫克(42%) 1-(4_甲基_苯并问嘧吩_3_基曱 基）-3-[2-(1，1，4-三酮基]λ 塞二唑啶_2基乙基h，3_二氣_ 苯并咪唾 _2-g同。LCMS (ESMS) : m/z 457.08 (M+H+). 實例60 : 2-{3-[(1，4_二甲基_1Η_啕哚_3_基）甲基】_2_酮基_2 3二氩 •1H-苯并咪唑小基}環戊小烯小羧酸
於室溫下，將500毫克（4.62毫莫耳）u-苯二胺與〇 7毫升 (4.62毫莫耳）2-酮基環戊羧酸乙酯在5毫升二氯乙烷中之溶 液以653毫克（3.08毫莫耳，0.67當量）三乙醯氧基硼氫化鈉與 5滴醋酸處王里。將所形成之混合物在此溫度下攪拌1小時。 然後以水稀釋混合物，並分離有機層。使有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化， 獲得375毫克（33%)所要之化合物，為淡黃褐色固體。 將370毫克（1.5毫莫耳）2_(2_胺基_笨基胺基環戊小烯羧酸 乙酯與483毫克（3.0毫莫耳，2.0當量）（：〇1在10毫升THF中之 130370 -247- 200901982 溶液於室溫下攪拌16小時。濃縮所形成之混合物，並使殘 留物藉combiflash純化，獲得12〇亳克（29%)所要之化合物，為 淡黃褐色油。 在室溫及氮大氣下，於1〇〇毫克37毫莫耳）2_(2_酮基_2,3_ 一氫-笨并咪唑-1-基）_環戊小烯羧酸乙酯在5毫升DMF中之 溶液内，添加101毫克⑴·73毫莫耳，2 〇當量）碳酸鉀，接著 為190毫克（0.55毫莫耳，！ 5當量）吲哚峨化銨。將所形成之 懸浮液加熱至100 C，歷經4小時。使溶液冷卻，並於室溫 下攪拌過仪。將反應物倒入水中，且以Et〇Ac萃取（3χ)。將 合併之有機物質以水、鹽水洗滌，及脫水乾燥（硫酸鎂）。 過滤及濃縮獲得粗產物’使其吸附至矽膠上，並經由 CombiFlash純化，獲得120毫克（76%)所要之產物，為淡黃色 油。 將120毫克（0.28毫莫耳）2-[3-(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基曱 基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]_環戊_丨_烯羧酸乙酯與23 宅克（0.56毫莫耳，2_0當量）氫氧化鐘單水合物在5毫升甲醇 與1毫升水中之溶液於室溫下攪拌25天。然後，以醋酸將 所形成混合物之pH值調整至3，並以水稀釋。收集沉澱物， 且以水洗滌。使經單離之淡粉紅色固體泵送過夜，獲得94 毫克（84%) 2-[3-(1，4-二甲基_1H，哚_3_基甲基>2·酮基_2 3_二氮_ 苯并咪嗤-1_基]-環戊-1-烯羧酸，為淡粉紅色固體。 實例61 : 2-{3-【(1，4-二甲基_1H-吲哚_3·基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}環戊烷羧酸 130370 -248· 200901982
將65毫克（0.16宅莫耳）2_{3_[(ι，4-二甲基-1H-叫丨嗓_3_基）甲 基]-2-S同基-2,3-二氫-1H-苯并咪嗅-l-基}環戊-1-稀缓酸與3〇 毫克10% Pd/C在3毫升甲醇中之混合物於室溫及氫氣大氣u 大氣壓）下攪拌16小時。使所形成之混合物經過矽藻土過 滤’並濃縮滤液。使殘留物藉combiflash純化，獲得2〇毫克 (31%) 2-[3-(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基曱基）-2-酉同基-2,3-二氫-苯并 σ米唾-1-基]-環戊烧叛酸，為白色固體。 實例62 : 3-{3-[(2,3-二甲基吲畊·8_基）甲基】_2-酮基-2 3二氫_ιη 苯并咪唑-l-基}丙酸 1.
2,3-二甲基丨畊冬羧酸甲酯： 使2·甲基終驗酸甲醋（4.9克，32J毫莫耳）與3_演基· (4.8克，如毫莫耳)在丙酮⑽毫升)中之溶液溫敎至回法 歷經3天。冷卻至室溫，並使其餘殘留物經由管柱層析二: 純石夕膠’ 5· Et0Ac/己燒)。將含產物之溶離 : 及濃縮，而得所要之產物。 130370 -249- 200901982 (2,3-二曱基-Μ丨畊-8-基）-曱醇： 使2,3-二甲基丨畊-8-羧酸曱酯（265毫克，1.3毫莫耳）在醚 (10毫升）中之溶液冷卻至〇°C，並以LAH (1.0M，在THF中， 1.6毫升，1.6毫莫耳，逐滴添加）處理。3.5小時後，以硫酸 納十水合物使反應淬滅（以少量分次添加，直到氣體釋出停 止）。將所形成之混合物擾拌0.5小時，並經由過濾移除已 沉澱之固體，且以EtOAc洗滌。濃縮合併之濾液，獲得產物， 使用之而無需進一步純化。 3-[3-(2,3-二曱基-<^丨畊-8-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_1_ 基]-丙酸甲酯： 在環境溫度下’於3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唾-1_基）_丙酸 甲醋（100毫克，0.45毫莫耳）與（2,3-二甲基，畊_8·基)_甲醇（88 毫克，0_50毫莫耳）在THF (8毫升）中之經攪拌溶液内，添加 二苯膦（143毫克，0.54毫莫耳），接著為DIAD (〇 u毫升，〇 % 毫莫耳，逐滴）。五分鐘後，反應變成深褐色，因此以鋁箔 包覆。於攪拌過夜後，將反應物以矽膠處理，及濃縮。使 殘留固體經由管柱層析純化（矽膠，5_4〇% Et〇Ac/己烷）。將 含產物之溶離份合併，及濃縮，獲得產物，使用之而無需 進一步純化。 3_{3-[(2,3·二甲基則·8.基）曱基]·2·酮基办二氫.苯并味唾 _1-基}丙酸： 於3-[3-(2,3-二甲基-令井_8_基甲基）姻基_2,3_二氮-苯并味 嗤-叫-丙酸甲_〇毫克，0·29毫莫耳）在thf(5毫升）盘水 (1.5毫升）巾之、_拌溶㈣，添域氧化料水合物(25毫 130370 •250· 200901982 克’ 0.58毫莫耳）。1.5小時後，反應顯示完成（Lc_mS)，接著 濃縮。將其餘殘留物以水（〜12毫升）稀釋，並使用h〇Ac (〜5 滴）酸化至pH〜5。使所形成之固體溶於dcm中，且分離液層。 將水相以DCM萃取（lx)，及使合併之有機物質濃縮。使其餘
綠色殘留物溶於最小體積之DCM中，並施加至預備之TLC 板（1毫米）。以8% MeOH/DCM溶離。單離產物_譜帶，並懸浮 於5% MeOH/DCM中。經由過濾移除矽膠，且以DCM洗滌。 展縮〇併之濾液，而得所要之產物，為淺綠色固體。 (ESMS) ： m/z 364.24. 實例W 3-⑽.氣基甲基十井_3_基）甲基]⑽基_2,3二氮 -1H-苯并咪唑_1_基}己酸 Λ HO 1丨1 C1 (Χλ
Cl
ο 0、
< CO- 0、
CL
〇>—0>〇
在室溫下，於2-甲龙， 毫升）中之溶㈣，^祁3毫升，娜莫耳）在¥(15 在相同溫度下授拌^醋酸(6克，麵莫耳）。將溶液 下-合成步驟，時。濃縮溶液，並將殘留油使用於 …、尚進一步绌介。 在室溫及氮大氣下 ’ ，於粗製1-羧甲基-2_甲基·氣化吡錠（7 130370 -251 . 200901982 克’ 0.037莫耳）在曱苯（5〇毫升）中之溶液内，添加丙烯腈（7 4 毫升，0.11莫耳）、Mn〇2(6.5克’ 〇_〇75莫耳）及Et3N (2毫升）。 將溶液加熱至90。(：，並在相同溫度下攪拌12小時。使溶液 冷卻下來，及過濾以移除過量Mn〇2。濃縮濾液，並使殘留 物藉CombiFlash，以己烷中之1〇% Et0Ac純化，而得所要之產 物5-甲基-命井小曱腈，CAS: 5_曱基引畊小甲腈（3克，52〇/〇)， 為白色固體。 於氮氣下，使5-甲基畊-1-甲腈（2〇〇毫克，丨.28毫莫耳） 在DMF (0.12毫升，1.54毫莫耳）中之溶液冷卻至〜5。〇。然後 慢慢地引進氡化焦酸磷酸(0.2毫升，154毫莫耳I在添加完 成時，移除冷卻浴，並使反應物溫熱至環境溫度。在總計 45分鐘後，使反應物再冷卻至穴，並以2N Na〇H慢慢地使 反應淬滅。調整pH值至〜8。將自溶液沉澱析出之固體藉過 濾收集，並以水洗務。使殘留白色固體在烘箱中乾燥，且 經確認為所要之產物3-曱醯基-5-曱基，畊小甲腈，CAS: 3-甲醯基-5-甲基，畊小甲腈（21〇毫克，89%)。 在〇°C下，於3-甲醯基-5-甲基4畊-1-甲腈（200毫克，1〇9 毫莫耳）在CH2 (¾ (10毫升）與二甲胺（2M MeOH溶液）（1.09毫 升，2.17毫莫耳）中之溶液内，添加NaBH(〇Ac)3(46〇毫克，217 毫莫耳）。在添加完成時，移除冷卻浴，並將反應混合物在 至溫下攪拌12小時。當反應已完成時，將混合物以CH2 % 稀釋，並以飽和NaHC〇3洗滌。分離液層，且使有機相以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉c〇mbiFiash純 化，使用己烷中之20〇/〇EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物 130370 •252· 200901982 3-二甲胺基甲基_5-曱基·♦井小甲腈，CAS: 3_二甲胺基曱基 -5-甲基4喷-i-甲腈（150毫克，65%)，為白色固體。 土 在室溫下’於3-二甲胺基甲基_5_甲基蚓畊小甲腈（6〇毫克， 0.28毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加碘曱烷 (0.02毫升，0.34笔莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌5小時。 濃縮溶液，並將所形成之白色固體以少量乙腈（〇·5毫升）洗 滌，且添加EtA。藉過濾收集白色固體，並以恥〇洗滌。 ( 白色固體係經確認為所要之產物碘化3-三甲基胺基曱基_5_ 、 甲基4畊小甲腈，CAS :碘化3_三甲胺基曱基净甲基蚓畊小 甲腈（60毫克，60%)。 在至溫及氮大氣下，於3_(2_酮基_2,3_二氫-苯并咪唑基）_ 己酸乙酯（50毫克，0.18毫莫耳）在1)河17(5毫升）中之溶液内， 斗加碘化3-二甲基胺基甲基_5_甲基，畊·丨_甲腈，cas :碘化 3_三曱胺基甲基·5-甲基4卜井-1-甲腈（96毫克，〇·67毫莫耳）與 K2C〇3(50毫克，〇.36毫莫耳）。將溶液加熱至i〇〇<t，歷經2 ί 小時。使溶液冷卻下來，並添加水。以EtOAc萃取溶液，且 使D併之有機層以MgS〇4脫水乾燥。過濾溶液，並濃縮濾 液。使殘留物藉CombiFlash純化，使用己烷中之2〇% Et〇Ac作 為溶離劑，而得所要之產物3_[3_(1_氰基_5_甲基蚓畊净基甲 土）2酉同基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸乙酯，CAS : 3-[3-〇 氰基-5-甲基-吲畊_3_基甲基）_2_酮基·2,3-二氫·苯并咪唑_丨_基]_ 己酸乙酯（36毫克，45%)，為黃色泡沫物。 在室溫下’於3_[Η1-氰基-5-甲基-十井-3-基甲基）-2-酮基-2,3-氫笨并咪唑基]_己酸乙酯（30毫克，0.067毫莫耳）在1,4- 130370 - 253 - 200901982 一氧陸圜（5毫升）與水毫升）中之溶液内，添加u〇H (3 2毫 克，0.14毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌12小時。濃縮 溶液’並將水添加至殘留物中。在冰浴中，藉由12N HC1使 溶液酸化。將自溶液沉澱析出之固體藉過濾收集。使固體 在真空下乾燥’且經確認為所要之產物1 (19毫克，67%)。 LCMS (ESMS) ： m/z 417.28 (M+H+). 下列化合物係按照類似程序，使用適當起始物質製成。 3-{Η(1-氰基-5-甲基啕啡-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫苯 并咪嗤-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 375.21 (M+H+).
3-{3-[(l-氰基-5,7-二曱基吲畊-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H_ 苯并咪唑-l-基}己酸· LCMS (ESMS) : m/z 431.07 (M+H+).
實例64 : 3-{3·[(6,8-二氣·3·甲基峭畊-1-基）甲基】-2-明基-2,3一氩 -1H-苯并咪嗤_1_基丨己酸 130370 • 254- 200901982
在室溫下，於3,5_二氣吡啶（5克，〇〇34莫耳）在恥〇 (l〇毫 升）中之溶液内，添加2-氯丙酸（3.5毫升，〇·〇4ΐ莫耳）。將溶 液在相同溫度下授拌12小時。濃縮溶液，並將殘留油使用 於下一合成步驟，無需進一步純化。 在室溫及氮大氣下，於粗製N-羰基乙基-3,5-二氯-氯化吡 錠（10克，0.039莫耳）在甲苯_毫升）中之溶液内，添加丙 稀酸乙醋（12·7毫升，0.117莫耳）、MnO2(10.2克，0.117莫耳） 及EtsN(5毫升）。將溶液加熱至赃，並在相同溫度下搜掉 12小時。使溶液冷卻下來，並過濾以移除過量。濃縮 濾液，及使殘留物藉c〇mbiFlash，以己烷中之1〇〇/。Et〇Ac純化， 而知所要之產物6,8-二氯-3-甲基1畊·丨_羧酸乙酯（15〇毫克， 1 ·4%) ’為淡黃色泡沫物。 在〇°C及氮大氣下，於6,8-二氣_3_甲基㈤ρ井小羧酸乙酯（8〇 毫克0·29毫莫耳）在扭2〇 (ίο毫升）中之溶液内，添加LAH (22.3毫克，〇·58毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫。添加飽和 NaHC03 ’並以Et0Ac萃取溶液。使合併之有機層以脫 水乾燥，及過濾。濃縮濾液，並使殘留物接受分析， 以確認所要產物之存在（6,8_二氣曱基蚓畊小基）_曱醇， 130370 -255 - 200901982 CAS . (6,8·二氯_3-甲基，畊]_基）_甲醇(6〇毫克，89%)。 在至'皿下，於（6,8_二氣-3-甲基丨畊-1-基）-甲醇（100毫克， 〇_44毫莫耳）在丙酮中之溶液内，添加Μη02(75·5毫克，0.87 毫莫耳）。將混合物在相同溫度下攪拌3小時。過濾溶液， 並濃縮濾液。使殘留物藉c〇mbiFiash純化，使用己烧中之5〇/〇 EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物M-二氣净甲基蚓畊小 幾甲路’ CAS . 6,8-二氯-3-甲基-十井小叛曱醛（5〇毫克，5〇%)， 為白色固體。 在〇°C下，於6,8-二氯_3_甲基-叫丨畊小羧曱醛（5〇毫克，〇 22 毫莫耳）在CH2C12(20亳升）與二甲胺（2M甲醇溶液）（〇33毫 升〇·66毫莫耳）中之溶液内，添加NaBH(0Ac)3 (232毫克，1.1 毫莫耳）。在添加完成時，移除冷卻浴’並將反應混合物在 室溫下搜拌48小時。當反應已完糾，將混合物以CH2C12 稀釋，並以飽和NaHC〇3洗滌。分離液層，且使有機相以
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用於下一合成 步驟，無需純化。 在室溫下，於粗製（M-二氯-3-曱基蚓畊-1-基曱基）_二甲基 -胺（50毫克’0.19毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之經攪拌溶液内， 添加碘甲烷（0.04毫升，〇58毫莫耳）。將溶液在相同溫度下 攪拌5小時。濃縮溶液，並將所形成之白色固體以少量乙腈 (〇.5毫升）洗滌，且添加段2〇。藉過濾收集白色固體，並以 %0洗滌。白色固體係經確認為所要之產物碘化（6,8_二氣各 甲基令井-1-基甲基）_二甲基_胺（60毫克，77〇/〇)。 在室溫及氮大氣下，於3_(2_酮基_2,3·二氫_苯并咪唑_丨_基 130370 •256 · 200901982 己酸乙酯（30毫克，o.u毫莫耳）在DMp (1〇毫升）中之溶液内， 添加埃化（6,8-二氯_3_甲基丨畊_ι_基甲基）_二甲基_胺，CAS : 碘化（6,8-二氯-3-甲基4畊小基曱基）_二甲基_胺（65毫克，〇 16 毫莫耳）與Κζ(：〇3(45毫克，（U3毫莫耳）。將溶液加熱至1〇〇 C ’歷經2小時。使溶液冷卻下來，並添加水。以Et〇Ac萃 取溶液’且使合併之有機層以河§8〇4脫水乾燥。過濾溶液， 並/辰縮;慮液。使殘留物藉CombiFlash純化，使用己烧中之20% EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物3_[3_(6,8_二氣_3_甲基， "井-1-基甲基）-2-_基-2,3-二氫-苯并咪唑_1_基]_己酸乙酯（2〇毫 克’ 38%)，為黃色泡沐物。 在室溫下’於3-[3-(6,8-二氯-3-甲基，畊-1-基曱基）-2-酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基]-己酸乙酯（2〇毫克，〇 〇4ι毫莫耳）在 1，4-二氧陸圜（5毫升）與水（1毫升）中之溶液内，添加Li〇H (2 毫克’ 0.082毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌4小時。濃 縮溶液’並將水添加至殘留物中◦在冰浴中，藉由12N HC1 使溶液酸化。將自溶液沉澱析出之固體藉過濾收集。使固 體在真空下乾燥，且經確認為所要之產物。LCMS (ESMS): m/z 460.17 (M+H+)· 實例65 : 3-{3·[(3,8·二甲基峭畊-1·基）曱基]_2·嗣基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 130370 •257- 200901982
在室溫下’於3-甲基Ρ比咬（2毫升，0.021莫耳）在Eh 〇 (l〇毫 升）中之溶液内，添加2-氣丙酸（2.1毫升，0.025莫耳）。將溶 液在相同溫度下揽拌12小時。濃縮溶液，並將殘留油使用 於下一合成步驟，無需進一步純化。 在室溫及氮大氣下，於粗製卜(1-羧基-乙基）-3-甲基-氯化吨 錠（6克，0.03莫耳）在曱苯（1〇〇毫升）中之溶液内，添加丙稀 酸乙酯（9.7毫升，0.089莫耳）、Mn02(7.8克，0.089莫耳）及Et3N (5毫升）。將溶液加熱至9(TC，並在相同溫度下攪拌12小時。 使溶液冷卻下來，並過濾以移除過量Mn〇2。濃縮濾液，及 使殘留物藉CombiFlash，以己烷中之10% EtOAc純化，而得所 要之產物3,8-二甲基，畊小羧酸乙酯（735毫克，11.4%)。 在〇°C及氮大氣下，於3,8-二曱基畊小羧酸乙酯（7〇〇毫 克’ 3,2毫莫耳）在Et2 〇 (30毫升）中之溶液内，添加LAH (244.5 毫克’ 6.4毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫。添加飽和NaHC03， 並以EtOAc卒取溶液。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥， 及過;慮。濃縮滤液，並使殘留物接受1H-NMR分析，以確認 所要產物之存在（3,8-二甲基-4丨畊-1-基）-曱醇，0八8:(3,8-二甲 基-p引畊-1-基）-曱醇（450毫克，80%)。 130370 • 258 - 200901982 在室溫下，於（3,8-二甲基-pf|畊-1·基）-甲醇（600毫克，3.4毫 莫耳）在丙酮（20毫升）中之内溶液，添加Mn02(595毫克，6.8 毫莫耳）。將混合物在相同溫度下攪拌3小時。過濾溶液， 並》辰縮遽液。使殘留物藉CombiFlash純化，使用己烧中之5%
EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物3,8_二曱基，畊小羧甲 搭（4〇〇毫克，67%)，為灰色固體。 在〇°C下，於3,8-二曱基，畊-1-羧曱醛（300毫克，1.7毫莫 耳）在CH2Cl2(60亳升）與二甲胺（2M甲醇溶液）（4.3毫升，8.7 毫莫耳）中之溶液内，添加NaBH(OAc)3(18克，8.6毫莫耳）。 在添加完成時，移除冷卻浴，並將反應混合物在室溫下攪 拌12小時。當反應已完成時’將混合物以CH2Cl2稀釋，並 以飽和NaHC〇3洗滌。分離液層，且使有機相以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用於下一合成步驟，無 需純化。 在室溫下’於（3’8_二甲基蚓畊小基甲基）二甲基_胺（1〇〇毫 克’ 0.49毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之經攪拌溶液内，添加碘 曱烷（0.1毫升，1.5毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌5小 時。濃縮溶液，並將所形成之白色固體以少量乙腈（〇 5毫升） 洗滌，且添加EbO。藉過濾收集白色固體，並以％〇洗滌。 將紅褐色固體使用於下一合成步驟，無需進一步純化。 在室溫及氣大氣下’於3_(2-酮基_2,3_二氫_苯并咪唑基)_ 己酸乙醋（50毫克，0.18毫莫耳）在dmf(i〇毫升）中之溶液内， 添加（3,8·一曱基’呼小基甲基三甲基填化錄，cas · (3,8· 一甲基-十井-1-基甲基三甲基_峨化銨（93 4毫克，〇 27毫莫 130370 •259· 200901982 耳）與K2c〇3(75毫克，0.54毫莫耳）。將溶液加熱至麵。c，歷 絰2小時。使溶液冷卻下來，並添加水。以萃取溶液， 且使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥。過濾溶液，並濃縮濾 液。使殘留物藉CombiFlash純化，使用己炫中之2〇% Et〇Ac作 為溶離劑，而得所要之產物3_[3_(3,8_二甲基蚓畊小基甲基)1 酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]_己酸乙酯（2〇毫克，26%)，為無 色泡沫物。 在室溫下，於3_[3_(3,8-二曱基·叫卜井+基甲基）_2_酮基_2,3_二 氫-苯并咪唑-1-基]-己酸乙酯（10毫克，〇〇23毫莫耳）在14_二 氧陸圜（5毫升）與水（1毫升）中之溶液内，添加Li〇H (丨丨毫 克，0.046毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌4小時。濃縮 溶液，並將水添加至殘留物中。在冰浴中，藉由ΐ2ΝΗα使 溶液酸化。將自溶液沉澱析出之固體藉過濾收集。使固體 在真空下乾燥，且經確認為所要之產物。LCMS (ESMS): 406.27 (M+H+). 實例66 · 3-{3-[(5-溴基-1-曱基_1H-吲哚_7基）甲基]_2·酮基_2 3二 氫-1Η-苯并咪唑小基}己酸
Br
Br
Ο
130370 -260- 200901982 使5-漢· 丨p朵-7-叛酸甲醋（3〇〇毫克，1.18毫莫耳）在DMF (15 毫升）中之溶液於氮氣下冷卻至ot，並以氫化鈉（60%，在 礦油中）（56.6克’ 1.4毫莫耳）處理。在攪拌15分鐘後，引進 蛾甲烧（0.08毫升，1.3毫莫耳），且移除冰浴（反應物變成淡 紫色）。30分鐘後’以水（5毫升）使反應淬滅，然後濃縮， 以減少DMF之體積。將反應物倒入水〇 ·6升）與Et〇Ac (2〇〇毫 升）中。分離液層，且以EtOAc (3 X 200毫升）萃取水相。將合 併之有機物質以水洗滌（3x)，接著脫水乾燥（MgS〇4 )。過濾 溶液’及濃縮濾液。使殘留物藉CombiFlash純化，使用己烧 中之10% EtOAc作為各離劑，而得所要之產物漠基小甲基 -1H-吲哚_7_羧酸甲酯（290毫克，92〇/〇)，為白色固體。 在0C及氮大氣下，於5-溴基-1-甲基_1H_^哚_7_羧酸甲酯 (260毫克’ 0.97毫莫耳）在设2〇 (50毫升）中之溶液内，添加LAH (40.5毫克，1.1毫莫耳）。使溶液溫熱至室溫。添加飽和 NaHC〇3，並以段〇^萃取溶液。使合併之有機層以MgS〇4脫 水乾燥，及過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉c〇mbimash純化， 使用己烷中之50〇/〇 EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物（5_漠 基甲基_1H+朵_7_基)甲醇(2〇〇毫克，86%)，為無色油。 在室溫下，於（5-溴基·曱基_1H•吲哚冬基）_曱醇（22〇毫克， 〇.92毫莫耳）在丙酮（2〇毫升）中之溶液内，添加Mn〇2(239毫 克，2.7毫莫耳）。將;^合物在相同溫度下攪拌3小時。過濾 溶液，並濃縮遽液。使殘留物藉CombiFlash純化，使用己烷 中之20% EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物$演基+甲基 -1H-+朵领甲搭（177亳克，81%)，為自色固體。 130370 -261 - 200901982 在〇C下，於5-溴基_1_甲基_1H⑷哚_7_羧甲醛（175毫克， 毫莫耳）在CH2CI2(50毫升）與二甲胺（2M甲醇溶液）毫 升，1.5¾莫耳）中之溶液内，添加NaBH(〇Ac)3(467毫克，Μ 毫莫耳）。在添加完成時，移除冷卻浴，並將反應混合物在 室溫下攪拌12小時°當反應已完成時，將混合物以切仰 稀釋，並以飽和NaHC〇3洗滌。分離液層，且使有機^以2
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物使用於下—合成 步驟，無需純化。 在室溫下，於粗製（5_溴基-1-甲基-1H-吲哚-7-基甲基）_二甲 基-胺（230毫克，0.86毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之經攪拌溶 液内，添加碘甲烷（〇.〇6毫升，1〇毫莫耳）。將溶液在相同溫 度下攪拌5小時。濃縮溶液，並將所形成之白色固體以少量 乙％ (0.5鼋升）洗務，且添加％ 〇。藉過濾收集白色固體， 並以Et2〇洗滌。將白色固體使用於下一合成步驟，無需進 一步純化。 在室溫及氮大氣下，於3-(2-酮基-2,3-二氫·苯并咪唑小基）_ 己酸乙酯（50毫克，0.18毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液内， 添加（5-溴基小甲基-1H-啕哚-7-基甲基）_三甲基_碘化銨（111毫 克，0.27毫莫耳）與K2C〇3 (75毫克，〇·54毫莫耳）。將溶液加 熱至100 C，歷經2小時。使溶液冷卻下來，並添加水。以 EtOAc萃取溶液，且使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥。過 滤溶液’並濃縮濾液。使殘留物藉c〇mbiFksh純化，使用己 烷中之20% EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物3_[3_(5_溴基+ 甲基-1Η·吲哚-7-基甲基）_2_酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_ι_基]-己酸 130370 •262- 200901982 乙醋(50毫克，55%) ’為無色泡沫物。 在室溫下，於3-[3-(5-溴基小甲| , ^ ^ T基_1H_吲哚-7-基甲基）-2-酮基 _2,3_—氫-苯并味D坐-1-基1-己酿7此… -文乙S曰（10毫克，〇 〇2毫莫耳）在 U4-二氧陸圜^毫升）與水（1毫升）中之溶液内添加蘭 毫_宅莫耳）。將溶液在相同溫度下授拌4小時。濃 縮溶液，並將水添加至殘留物φ 戈由初中在冰浴中，藉由12N HC1 使溶液酸化。將自溶)¾，;7ϊ*把ιΐι 〜夜儿歲析出之固體藉過濾收集。使固 體在真空下乾燥，且經碹切盔杯 、士磾叫為所要之產物。LCMS (ESMS): m/z 471.17 (M+H+). 實⑽：3_{3【㈣基+甲基仰基办二氫则，朵_7基）甲 基】-2-_基-2,3-二氫·ιΗ_苯并咪唑4_基}己酸
在40°C下，於3-[3-(5-溴基小曱基·1Η_吲哚_7_基甲基）_2酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基]_己酸(2〇毫克，〇 〇4毫莫耳）在tBu〇H (5毫升）中之溶液内，添加nbs (15毫克，〇〇85毫莫耳）。將 溶液在相同溫度下攪拌1小時。濃縮溶液，並使殘留物藉 CombiFlash純化，使用cj^ci2中之5% Me〇H作為溶離劑，而 得所要之產物3-[2-酮基_3-(3,3,5-三溴基小曱基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-W嗓-7-基甲基）-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸（2〇毫克， 73%) ’為無色油。 130370 -263 - 200901982 在室溫下，於H2-酮基·3_(3,3,5_三溴基小甲基冬酮基_2,3-二 氫-iH_啕哚_7·基甲基）_2,3-二氫-苯并咪唑-l-基 >己酸（20毫克， 0.031 *莫耳）在醋酸（5毫升）中之溶液内，添加鋅粉毫克， 0.16毫莫耳）。將混合物在相同溫度下攪拌3〇分鐘。過濾混 合物，並濃縮濾液。使殘留物於冰浴中冷卻，且添加水。 將自溶液沉澱析出之固體藉過濾收集，並以水洗滌。使白 色固體在烘箱中乾燥，且經確認為所要之產物（8 9毫克， 59%)。LCMS (ESMS) : m/z 488.12 (M+H+). 實例68 . 3-{3-[(4,6-二甲基-i，2_苯并異p塞唑_3_基）甲基】_2_酮基 _2,3_二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸
於A1C13(0.4克，3.6毫莫耳）在CH2C12(4毫升）中之溶液内’ 在-20 C及亂氣下’個別添加3,5-二甲苯硫酵（1克，7.2毫莫耳） 與氣化草醯（0.6毫升，7_2毫莫耳）^使溶液溫熱至室溫’歷 經1小時’並在微波反應器中，加熱至12(rc，歷經15分鐘。 使溶液冷卻下來’且倒入碎冰中。以ch2 Cl2萃取溶液，並 收集有機層。使溶液以MgS04脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液’ 130370 -264- 200901982 並使殘留物藉Combi-Flash純化，使用己烷中之5% Et〇Ac作為 溶離劑，而得所要之產物4,6_二甲基_苯并[b]噻吩_2,3_二酮 (500 毫克，35%)。 在至溫下’於4,6-二甲基-苯并[b]嘧吩_2,3_二酮（1〇〇毫克，〇 5 毫莫耳）在]VieOH (5毫升）中之NH3内之溶液中，逐滴添加3〇〇/0 吒〇2(0.17毫升，L6毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌2小 時。濃縮溶液，並使殘留物藉c〇mbiFlash純化，使用己烷中 之20/。EtOAc作為溶離劑，而得所要之產物4,6_二甲基·ι，2_苯 并異嘧唑-3-羧酸醯胺（35毫克，33%)，為淡紅色固體。 於4,6-二甲基+2-苯并異嘧唑_3_羧酸醯胺（2〇毫克，〇 〇97毫 莫耳）在EtOH(l〇毫升）與吒0(2毫升）中之溶液内，添加K〇H (11毫克，0.19毫莫耳）。將溶液加熱至8St：，歷經48小時。 使溶液冷卻下來，並置於冰浴中。添加濃HC1，以調整溶液 之pH值至2。將自溶液沉殿析出之固體利用過濾收集。使 白色固體乾燥，且經確認為所要之產物4,6_二甲基_丨,2-苯并 異嘧唑-3-羧酸（15毫克，75%)。 在室溫下，於4,6-二甲基-1，2_苯并異嘧唑净羧酸（1〇毫克， 0.048毫莫耳）在Me〇H(5毫升）中之溶液内，添加濃 毫升）。將溶液加熱至高達60t:，歷經24小時。使溶液冷卻 下來，並以飽和NaHC〇3中和。以段〇^萃取溶液。使合併之 有機層以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液，並使:留$ 藉CombiFlash純化，使用己烷中之2〇% Et〇Ac作為溶離气 得所要之產物4,6-二甲基-苯并[d]異嘧唑各羧酸甲酯，· 4,6-二甲基-1，2-苯并異嘧唑_3_羧酸甲酯（1〇毫克，94〇/〇)， 130370 •265 · 200901982 色油。 在〇c及氮大氣下，於4,6_二甲基_u_苯并異嘍唑-3·羧酸甲 酯（100毫克，0_45毫莫耳）在THF(l〇毫升）中之溶液内，添加 LAH (34毫克，〇.9毫莫耳）。將溶液在相同溫度下攪拌i小時。 添加飽和NaHC〇3 ’並以EtOAc萃取溶液。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，及過濾。濃縮濾液，並將殘留物使用於下 一合成步驟，無需進一步純化。 在室溫下，於(4,6-二甲基-1，2-苯并異嘍唑_3_基）_甲醇（1〇〇毫 克，0_5毫莫耳）在CH2C12(15毫升）中之溶液内，添加pph3(2〇〇 毫克，0.78毫莫耳）與CB1·4 (340毫克，1毫莫耳）。將溶液在相 同溫度下攪拌1小時。濃縮溶液，並使殘留物藉c〇mbiFlash 純化，使用己烷中之l〇〇/〇EtOAc作為溶離劑，而得所要之產 物3-溴基甲基·4,6-二甲基-1，2-苯并異噻唑（90毫克，68%)，為 白色固體。 在室溫及氮大氣下，於3-(2-酮基-2,3_二氫-笨并咪唑_丨_基）_ 己酸乙酯（50毫克’ 0.18毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内， 添加3-溴基甲基-4,6-二甲基-苯并[d]異嚙唑，CAS : 3-漠基甲
基-4,6-二甲基-1,2-苯并異嘧唑（69.S毫克，〇_27毫莫耳）與κ CO 2 3 (50毫克，0.36毫莫耳）。將溶液加熱至100°c，歷經2小時。 使溶液冷卻下來，並添加水。以EtOAc萃取溶液，且使合併 之有機層以MgS〇4脫水乾燥。過濾溶液，並濃縮濾液。使殘 留物藉CombiFlash純化，使用己烷中之20% EtOAc作為溶離 劑’而得所要之產物3-[3-(4,6-二曱基_ι，2-苯并異嘍唑基甲 基）-2-酮基-2,3-二氳-苯并°米°坐-1-基]-己酸乙酯（45毫克， 130370 -266- 200901982 55%)，為無色泡沫物。 在室溫下，於產物3_[3_(4,6-二甲基+2-苯并異嘧唑_3_基甲 基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_ι_基]_己酸乙酯（23毫克，〇 / 毫莫耳）在1，4·二氧陸圜（5毫升）與水（1毫升）中之溶液内，添 加LiOH (2.4亳克，〇.1毫莫耳）β將溶液在相同溫度下授摔4 小時。濃縮溶液，並將水添加至殘留物中。在冰浴中，藉 由i 2Ν HC i使溶液酸化。肖自溶液沉澱析出之固體藉過遽收 集。使固體在真空下乾燥，且經確認為所要之產物⑼毫克， 46〇/。）。LCMS (ESMS) : m/z 424.18 (M+H+)_ 下列化合㈣按照類似程序’使用適當起
γ 〇 始物質製成
OH 實例69 : 3-{3-[(6-溴基_2_酮甚 基-2,3-一氫-1H-吲哚斗基）曱基]_2酮 基-2,3-二氫-1H-笨并咪唑^基 ί 130370 -267 - 200901982
3,3,6-三溪基_2_酮基_2,3_二氫_1H，哚斗羧酸甲酯： 於40〇C下，使6-溴基_ιΗ_吲哚_4_羧酸甲酯丨〇克（3 93毫莫耳， DE3525564)溶於第三-丁醇中，然後分次添加過溴化溴化吡錠 (4.0克’ 12.5毫莫耳），歷經3〇分鐘。將反應物攪拌兩小時， 接著在真空中蒸發揮發性物質，並使殘留物溶於5〇毫升醋 酸乙酯與50毫升水中。以醋酸乙酯（2 χ 25毫升）萃取水層， 然後，將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過 濾，及在真空中蒸發，而得標題化合物（19〇克，3 77毫莫耳 95%)。LCMS (ESMS) : m/z 428.7 (M+H+). 6-、/臭基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲嗓-4-¾酸曱酯： 使3,3,6-二 >臭基-2-g同基_2,3_二氫-iH-p?丨嗓-4-叛酸曱酯（5.9〇 克，16.9毫莫耳）懸浮於冰醋酸（153毫升）中，並添加鋅粉（1〇 130370 -268· 200901982 網目，II.5克’ 169毫莫耳）’歷經5分鐘。反應係藉TLC 監測，且當完成（30分鐘）時，使反應物經過石夕藻土過濾， 並以醋酸乙g旨洗務遽液。使合併之遽液與洗液在真空中蒸 發’而產生油狀物’使其溶於醋酸乙酯（5〇〇毫升）中，以水 (100毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾， 及在真空中蒸發’而得標題化合物，使其自醋酸乙酯再結 晶（2.2 克，11.5 毫莫耳 68%)。LCMS (ESMS) : m/z 271_3 (M+H+). 6_’/臭基~2_第三-丁氧羰基氧基丨哚_1,4_二羧酸丨_第三_丁酯4_ 曱酯： 使臭基·2_酮基-2,3-二氫-ΙΗ-Μ丨朵-4-羧酸甲醋（1克，3.7毫 莫耳）與二碳酸二-第三丁酯（1·77克，814毫莫耳）溶於四氫 呋喃（75毫升）中，並於室溫下攪拌。添加DMAp (5毫克，〇 毫莫耳），並將所形成之溶液攪拌4小時。使反應物在真空 中’於低加熱下蒸發，及使所形成之固體於矽膠上純化， 使用己烷/醋酸乙酯作為溶離劑’而得標題化合物（85〇毫克 1_8 毫莫耳 49%)。LCMS (ESMS) : m/z 471.5 (M+H+). 6-溴基-2-第二-丁氧羰基氧基_4_羥甲基哚小缓酸第三丁 酯： 使6-溴基-2-第三-丁氧羰基氧基蚓哚_M_二羧酸^第三丁 适曰4-甲酉曰（280毫克，0·59毫莫耳）溶於四氫呋喃3毫升中，然 後以氮滌氣，並冷卻至_78t (乾冰ΙρΑ)。將dibal_h (ιμ在己 烷中3.8毫升3.8毫莫耳）在_78χ：下，添加至此攪拌之溶液 中’歷經5分鐘期間。於完成(3小時)時，藉由緩慢添加飽 和Rochelle鹽（50毫升）使反應淬滅，並使所形成之裝液溫熱 130370 200901982 至室溫，且攪拌過夜。以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取產物， 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空令蒸發。使產物於矽膠 上純化，使用二氯甲烷/甲醇作為溶離劑（125毫克，〇 28毫 莫耳 48%)。LCMS (ESMS) : m/z 443.7 (M+H+). 6-溴基-2-第三-丁氧羰基氧基_4_[3_(1_甲氧羰基甲基-丁基 嗣基-2,3-二氫-苯并咪唑_ι_基甲基峋哚小羧酸第三-丁酯： 使6-溴基-2-第三-丁氧羰基氧基冰羥甲基，哚_丨_羧酸第三 -丁酯（220毫克，〇.50毫莫耳）與3_(2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑小 基）-己酸乙酯（151毫克，0.55毫莫耳）溶於5毫升四氫呋喃中， 然後添加三苯膦（157毫克，0.6毫莫耳）。將反應物在〇它下 攪拌，並將偶氮二羧酸二異丙酯（116微升，〇6毫莫耳）逐滴 添加至反應物中。將反應物於室溫下攪拌4小時，接著在真 空中蒸發溶劑。使產物藉預備之TLC，二氯曱燒中之3%甲 醇純化’而得標題化合物（2〇〇毫克〇 28毫莫耳57%)。LCMS (ESMS) ： m/z 687.7 (M+H+). 3-[3-(6->臭基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基甲基）-2-酮基-2,3-二 氫-苯并咪唑基]_己酸曱酯： 使6-溴基-2-第三-丁氧羰基氧基_4_[3_(1_甲氧羰基甲基_丁 基)-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基甲基]_喇哚小羧酸第三·丁 酯（200毫克，0.28毫莫耳）溶於二氯曱烷（5毫升）中，然後添 加二氟醋酸(2毫升）。將反應物授拌丨小時，接著在真空中 蒸發，而得油狀物，使其藉預備逆相純化，獲得標題化 合物（63 毫克 0.13 毫莫耳 44%)。LCMS (ESMS) : m/z 487.6 (M+H+). 3-[3-(6-溴基-2-酮基-2,3-二氫-111-吲嗓-4-基曱基）-2-酮基-2,3-二 130370 270· 200901982 氫-笨并咪唑小基]_己酸： 使3-[3-(6-漠基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-Θ| p果-4-基甲基）_2-_基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸曱酯8〇毫克（016毫莫耳）溶於 2·5毫升二氧陸圜中’然後’將氫氧化鋰（1〇毫克，〇 43毫莫 耳’在1.5毫升水中）逐滴添加至反應混合物中。將反應物 於至溫下授掉’並藉LC/MS監測。於完成時，藉由添加in HC1 使反應物酸化，並以10毫升水稀釋。收集已沉澱之固體， 及乾燥’獲得標題化合物（73宅克0.15毫莫耳96%)。LCMS (ESMS) ： m/z 473.1 (M+H+). 實例7〇 : 3-{3_[(5_氯基_2_酮基_2,3-二氫-1，3_苯并噚唑丨基）曱 基]_2_酮基-2,3-二氮-1H-苯并咪唑-l-基}己酸
5-氯基-2-羥基-3-硝基-苯曱酸曱酯： 使5-氣基-2-羥基苯甲酸曱酯（30克，160亳莫耳）懸浮於硫 酸（140毫升）中，並於冰浴中冷卻至0°C。將硫酸（3〇毫升）中 之確酸（13毫升）逐滴添加至此懸浮液中，歷經3〇分鐘，同 時保持反應溫度在0°C下。使反應物溫熱至室溫，並授掉4 小時。將另外6毫升石肖酸逐滴添加至反應物中，歷經3〇分鐘， 130370 -271 - 200901982 並將反應物加熱至45°C，歷經16小時。將反應物傾倒在碎 冰上，並收集所形成之黃色沉澱物，且以大量水洗務及 在真空中乾燥，獲得標題化合物（33克142毫莫耳，89%)。 LCMS (ESMS) ： m/z 232.7 (M+H+). 3-胺基-5-氯基-2-經基-苯曱酸甲醋： 使5-氯基-2-羥基-3-硝基-笨甲酸曱酯1克（4.31毫莫耳）溶於 甲醇（30毫升）與醋酸（30毫升）中，然後在室溫下，添加鐵粉 (4.8克’ 86毫莫耳）。將所形成之懸浮液攪拌，並加熱至回 流，歷經1小時。使反應物冷卻至室溫，然後經過矽藻土墊 重力過濾。將矽藻土餅以醋酸乙酯（5〇毫升）洗滌3X，接著， 在真空中蒸發合併之洗液。然後，使油狀物溶於醋酸乙醋 (250毫升）中，且以水（1〇〇毫升）與飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，以炭脫色，過濾，及蒸 發’獲得標題化合物，使用之而無需進一步純化（73〇毫克， 3.6 毫莫耳，84%)。LCMS (ESMS) : m/z 202.5 (M+H+). 5-氣基-2-酮基-2,3-二氫-苯并呤唑_7_羧酸甲酯： 使3-胺基-5-氣基-2-羥基-苯曱酸甲酯8克（39.6毫莫耳）溶於 四氫呋喃100毫升中，並添加羰基二咪唑（12 9克，79 3毫莫 耳）。將反應物加熱至回流，歷經2小時，然後冷卻至室溫。 使反應物在真空中蒸發，接著溶於二氣甲烷(2〇〇毫升）中， 然後以HC1 (2N ’ 50毫升2x)與水(2 X 50毫升）洗滌。使有機層 脫水乾燥（Na2S04) ’過濾，及在真空中蒸發，獲得標題化合 物（8.2 克 ’ 36 毫莫耳，91%)。LCMS (ESMS) : m/z 228.9 (M+H+). 5-氯基-7-羥曱基-3H-苯并嘮唑_2-酮： 130370 -272- 200901982 使5-氣基-2-酮基-2,3-二氫-苯并p号嗅_7—缓酸甲g旨（8克，35毫 莫耳）懸浮於乙鍵（1⑻毫升）與四氫吱喃（410毫升）中，並冷 卻至零度。將反應物以氮滌氣，並將LiBH4(6.72克，310毫莫 耳）分次添加至反應物中。使反應物溫熱至室溫，並攪拌3 小時。於完成時’使反應物冷卻至〇°C，且藉由緩慢添加飽 和氯化銨（250毫升）使反應淬滅。將水添加至反應物（5〇〇毫 升）中，並分離有機層。以醋酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃取水層， 且使合併之有機層脫水乾燥（Na2 SO4 )，過濾，及在真空中蒸 發。使產物於矽膠上純化，使用二氯甲烷甲醇作為溶離劑， 而產生（4.2克31毫莫耳60%)標題化合物（4.2克31毫莫耳 60%)。LCMS (ESMS) : m/z 200.5 (M+H+). 5_氯基-7-經甲基-2-酮基-苯并ι»号嗤_3-叛酸第三_丁酯： 使5-氣基-7-羥甲基-3H-苯并噚唑_2_酮1.3克（6.5毫莫耳）溶 於四氫呋喃（30毫升）中，並冷卻至零度。分次添加二碳酸 二-第三-丁酯（1_2克5.41毫莫耳），歷經5分鐘，然後以一份 添加DMAP (6毫克，0·05毫莫耳）。將反應物在下攪拌， 且藉LC/MS監測進展。3小時後，於真空中蒸發反應溶劑， 並使所形成之油於矽膠上純化，使用二氣甲烷甲醇作為溶 離劑（1.9 克 6·34 毫莫耳 97%)。LCMS (ESMS) ·· _ 3〇〇·7 (m+h+) 3_[3·(5-氯基-2-酮基_2,3_二氫_苯并噚唑_7•基甲基）_2_酮基々义二 氫·苯并咪唑小基]-己酸甲酯： 使5-氯基·7_羥甲基冬酮基_苯并噚唑·3_羧酸第三-丁醋6㈨ 毫克(2毫莫耳）溶於四氫咳喃15毫升中，接著添加吵嗣基 -2’3_二氫-苯并咪唑-1·基）_己酸乙酯（608毫克，2.2毫莫耳）。使 130370 •273 · 200901982 反應物冷部至〇°C，然後添加三苯膦（630毫克，2.4毫莫耳）， 接著逐滴添加之偶氮二羧酸二異丙酯（465微升，2.40毫莫 耳）。將反應物在(TC下攪拌15分鐘，然後在真空中蒸發溶 劑。使化合物於石夕膠上純化，使用二氯甲烧甲醇作為溶離 劑。接著，使此粗製物質溶於二氯甲烷（15毫升）中，並將 二氟醋酸（500微升）逐滴添加至反應物中。將反應物於室溫 下攪拌，並藉LC/MS監測。於完成時，使反應物在真空中蒸 發，及藉預備逆相LC純化，獲得標題化合物33毫克（〇 〇7毫 莫耳，3.6%)。LCMS (ESMS) : m/z 444.9 (M+H+). 3_[3-(5-氣基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_7_基曱基）_2_酮基_2,3_二 氫-苯并咪唑-1-基]-己酸 使3-[3-(5-氯基-2-酮基-2,3-二氫-苯并噚唑_7_基甲基）_2_明基 -2,3-二氫-苯并咪唑小基]•己酸曱酯（4〇毫克〇 〇8毫莫耳）溶於 750微升ι，4-二氧陸圜中，然後，將氫氧化鋰（5毫克，在75〇 微升水中）添加至反應物中。將反應物於室溫下攪拌丨小時， 接著以1NHC1酸化。以醋酸乙酯（3xl毫升）萃取產物，且使 合併之有機層脫水乾燥，過濾，及在真空中蒸發。使粗製 物貝错預備逆相LC純化，獲得標題化合物2〇毫克（〇·〇4毫莫 耳，54%)。LCMS (ESMS) : m/z 430.8 (M+H+). 實例71 : 3_{3-[4-胺基_3-(三氟甲氧基)苄基]_2_酮基_2,3_二氩 笨并咪唑-l-基}己酸 130370 -274- 200901982
(4-胺基-3-三氟甲氧基-苯基）-甲醇： 使4·胺基-3-(三氟甲氧基）苯甲酸2.0克（9.04毫莫耳）溶於50 毫升THF中。分次添加氫化鋰鋁（1.4克，36.2毫莫耳），歷經 10分鐘。連接回流冷凝器，並使反應混合物在80°C下回流6 小時。使其冷卻至室溫，且進行Fieser處理（1.4毫升水，1.4 毫升15°/。NaOH ’ 4.2毫升水）。過濾粒狀無機沉澱物，並以 THF洗滌。合併有機離份，且以無水Na2 s〇4脫水乾燥。蒸發 溶劑’及使殘留物於矽膠上純化，以0_1()〇/〇甲醇/二氣甲烧 溶離’獲得標題化合物（1.2克，5 79毫莫耳64%)。（ESMS): m/z 208.3 (M+H+). 3-[3-(4-胺基-3-三氟甲氧基基）_2_酮基_2 3_二氫_苯并咪唑小 基]-己酸乙酯： 使（4_胺基_3_三氟甲氧基-苯基)曱醇（100毫克，0.48毫莫耳） 與j-O酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基卜己酸乙酯（133毫克，〇 毫莫耳）/合於4毫升四氫呋喃中，然後添加三苯膦（丨9〇毫克， 〇.72毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌，並將DIAD(141微升， 0·72毫莫耳）逐滴添加至反應物中。將反應物於室溫下攪拌 1小時，接著在真空中蒸發溶劑。使產物藉預備之肌c， 3議％乙腈/水純化’獲得標題化合物⑼毫克，_毫莫 130370 -275- 200901982 耳 9%)。LCMS (ESMS) : m/z 466.1 (M+H+). 3-[3-(4·胺基-3·三氟曱氧基-节基>2•酮基_2,3_二氫_苯并咪唑卜 基]-己酸： 使3-[3-(4-胺基-3-三氟甲氧基-爷基）_2_酮基_2,3_二氫-笨并咪 峻小基]-己酸乙醋20毫克轉毫莫耳）溶於L5毫升二氧:園 /水（ι··ι)中，然後添加氫氧化鋰（41毫克，〇17毫莫耳）。將 反應物於室溫下攪拌，並藉LC/MS監測。於完成時，藉由添 加IN HC1使反應物酸化。蒸發溶劑，且使殘留物於醋酸^ 酉旨（2毫升）與水（2毫升）之間作分液處理。使有機層以^水 硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶劑，及使所形成之固體藉 flash層析純化，以〇福甲醇/二氣甲烷溶離，獲得標心匕合 物（18毫克’議毫莫耳95%)。LCMS (ESMS):缝438 4 (贿+) 實例72 : 3-{3|氣基·1Η·♦呆_4_基）甲基>2_酮基·2,3二氫iH-苯并味嗤小基}丙酸
CI
6_氯，哚-1，4-二羧酸1-第三·丁酯4-甲酯： 9 克（43 毫莫耳，DE3525564) 130370 -276· 200901982 溶於乙腈140毫升中，然後添加二碳酸二_第三丁酯（1124克， 51.5毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌，並添加毫克〇石 毫莫耳）DMAP。將反應物搜拌過夜丨6小時，接著在真空中 蒸發/谷劑。使所形成之油溶於錯酸乙酯（5〇〇毫升）中，且以 水（100毫升）、檸檬酸（10%，1〇〇毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。 使有機層脫水乾燥(NazSO4)，過濾，及在真空中蒸發，獲得 標題化合物（13.2克’ 43毫莫耳，99%)。LCMS (烈_ : _ 31() 7 (M+H+). 6-氯基-4-經曱基-吲嗓-1-叛酸第三_丁 g旨：
使6-氯丨嗓-i，4-二缓酸1-第三_丁酯冬曱酯13 2克（42毫莫 耳）溶於200毫升無水四氫呋喃中，並冷卻至_78t；c。將反應 物裝上滴液漏斗，並將反應物以氮滌氣。將DIBAL_H (85毫 升，1.5M/升，128毫莫耳）經由注射器添加至滴液漏斗中， 並添加試劑，歷經10分鐘期間。將反應物攪拌3〇分鐘然 後經由LC/MS測試完成。將另外二當量DmAL_H經由注射器 添加至反應物中，並將反應物再攪拌一小時。丨小時後，藉 由緩慢添加500毫升飽和Rochelle鹽使反應淬滅，並慢慢溫熱 至室溫，且攪拌過夜。分離所形成之兩相混合物，並以DCM 萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在 真空中蒸發，獲得標題化合物，使其在矽膠上純化，使用 己烷/醋酸乙酯作為溶離劑（9·5克，34毫莫耳，8〇%)。LCMS (ESMS) ： m/z 282.9 (M+H+). 6-氣基-4-[3-(2-甲氧羰基_乙基）_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑_ι基 曱基]-啕噪-1-幾酸第三-丁酯： -ΠΊ- 130370 200901982 使6-氯基斗羥曱基4哚小羧酸第三_丁酯35〇毫克，丨％毫 莫耳與3-(2-酮基_2,3_二氫-苯并咪唑_丨_基）_丙酸甲酯（3〇〇毫克 1_36毫莫耳，得自實例2)溶於四氫呋喃6 〇毫升中，並將三 苯基膦（630毫克L37毫莫耳）以一份添加至反應物中。使反 應物冷部至〇 C，然後，將偶氮二羧酸二異丙酯（265微升1 37 毫莫耳）逐滴添加至反應物中，歷經5分鐘，並溫熱至室溫。 將反應物攪拌15分鐘，接著在真空中蒸發，及在矽膠上純 化，使用己烷醋酸乙酯作為溶離劑，獲得標題化合物（28〇 宅克，0·58 毫莫耳，47%)。LCMS (ESMS) : m/z 484 9 (m+h+) 3-[3-(6-氯基-1H-吲哚-4-基甲基）_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪唑+ 基]-丙酸： 使6-氣基-4-[3-(2-曱氧羰基-乙基）_2_酮基·2,3_二氫·苯并咪唑 -1-基曱基]•吲哚-1-羧酸第三-丁酯27〇毫克（〇 56毫莫耳）溶於 一氧陸園4毫升中，然後，將水中之氫氧化鋰53毫克2·23毫 莫耳添加至溶液中。將反應物攪拌2小時，接著藉由添加m HC1使其呈酸性。然後，將化合物於醋酸乙酯中萃取，接著， 使醋酸乙酯脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及在真空中蒸發。使 此油溶於二氣曱烷中，並添加XFA。將反應物攪拌丨小時， 然後在真空中蒸發’而得固體’使其溶於醋酸乙酯中，且 以己烧沉澱。收集固體’並以己烷洗滌，獲得標題化合物 (156 毫克 ’ 0.42 毫莫耳，76%)。LCms (ESMS) : m/z 370.8 (M+H+). 下列化合物係按照類似程序，使用適當起始物質製成。 3-{3-[(6-漠基-1H-吲哚-4-基）甲基]-2-酮基_2,3_二氫-1H-苯并咪 唑-l-基}丙酸· LCMS (ESMS) : m/z 414.4 (M+H+). 130370 -278 - 200901982
OH 實例73 : 3-{3-[(6-氣基_2-酮基-2,3-二氩-1Η-，5丨哚_4-基）甲基]_2, 基·2,3-二氫-1H-苯并味唾_丨_基}丙酸
3-[3-(6-氯基-1H-吲哚-4-基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑 基]-丙酸曱S旨： 使6-氣基-4-[3-(2-甲氧羰基-乙基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪嗅 -1-基甲基]-吲哚-1-羧酸第三-丁酯（570毫克1.1毫莫耳）溶於 2.5毫升二氣甲烷中，並添加2.5毫升三氟醋酸。將反應物檀 拌一小時’然後在真空中蒸發溶劑，而得油狀物。使此油 溶於3x曱醇中’及在真空中蒸發，而得所要之化合物（45〇 毫克，1.1毫莫耳，100%)。 3-[3_(6-氯基-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚_4_基甲基）-2-酮基-2,3-二 氫-苯并咪唑_1_基]-丙酸曱酯： 於40 C下’使3-[3-(6·氯基-1H-吲嗓-4-基甲基）-2-酮基·2,3-二氫 -苯并咪唑-1-基]-丙酸曱酯（248毫克，〇_64毫莫耳）溶於第三_ 丁醇（20毫升）中。將反應物攪拌，並分次添加三溴化吡錠， 歷經5分鐘。將反應物擾拌1〇分鐘，及在真空中濃縮。使粗 130370 •279· 200901982 製物質溶於醋酸（Η)毫升）中’並將辞粉(2ιι毫克，32毫莫耳） 添加至反應物中。將反應物於室溫下攪拌—小時，接著在 真空中蒸發溶劑。使殘留物溶於二甲亞職中，及過滤。使 粗製物質藉預備逆相LC純化，獲得標題化合物⑼毫克讀 毫莫耳，36%)。 3-[3-(6-氯基-2-酮基_2,3_二氫-1H-啕哚-4-基甲基）_2_酮基_2,3_二 風-本弁味唾-1-基]-丙酸： 使3-[3-(6-氯基-2-酮基-2,3-二氫-lH-β哚-4-基甲基）_2_酮基 _2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基]_丙酸甲酯（34毫克〇 〇9毫莫耳）溶於 —氧陸圜/水（2毫升/2毫升）中，並以一份添加氫氧化鋰（18 毫克，0.45毫莫耳）。將反應物攪拌一小時，然後在真空中 蒸發溶劑。使粗製物質藉預備逆相LC純化，獲得標題化合 物（12 毫克，〇.〇3 毫莫耳，36%)。LCMS (ESMS):牆 387] (M+H+) 下列化合物係按照類似程序，使用適當起始物質製成。
3-{3·[(6-漠基-2,基 _2,3_二氫-1H-吲哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1乩苯并咪唑-l-基}丙酸.LCMS (ESMS) : m/z 431.3 (M+H+).
OH 3-{3-[(6-氣基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-—SI -1H-苯并咪唾 _1_基}己酸，[CMS (ESMS) : m/z 428.2 (M+H+). 130370 • 280- 200901982
實例74 : 3-{3-[(l，4-二甲基-ll1』5丨哚_3_基）甲基】-7-甲基-2_酮基 -2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}雨酸
使1-甲基-2-氟基-3-硝基-苯（465毫克，3毫莫耳）溶於DMF (6 毫升）中’並添加3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽（735毫克，4.6毫莫 耳），接著為TEA (1.5毫升，10.7毫莫耳）。將反應混合物在 微波中’於130。(：下加熱1小時，冷卻，以水（1〇〇毫升）稀釋， 並以二氯甲烷（2 X 50毫升）萃取。將合併之有機離份以in HC1 (30毫升）、水(30毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，脫水乾燥，及 蒸發’以提供3-(2-曱基-6-硝基苯基胺基）-丙酸乙酯（580毫克， 77%產率）’將其直接使用。於反應小玻瓶中，將此中間物 (101毫克’ 0.4毫莫耳）、曱酸銨（252毫克，4毫莫耳）及pd/c (5%，5毫克）合併，且添加甲醇（1毫升）。將混合物在室溫 下攪拌4小時，以二氣曱烷（5毫升）稀釋，並過濾，及使母 液遭縮’以提供粗產物3·(2_胺基_6_甲基苯基胺基）_丙酸乙酯， 130370 -281 - 200901982 將其直接使用。使此中間物（37毫克，〇_17毫莫耳）溶於二氯 曱烷（1毫升）中，並添加羰基二咪唑（34毫克，〇2丨 將所形成之混合物在室溫下授拌過夜，，然後藉預備之聰 直接純化，使用乙腈/水/甲酸梯度液，提供中間物3_(7_甲基 -2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基）_丙酸乙酯（21毫克，產 率），將其直接使用。使此中間物溶sDMF (1毫升）中並 添加K2C〇3(69毫克，〇_5毫莫耳），接著為按前述製成之（1，4_ 二甲基-1H-吲哚-3-基甲基）-三甲基_硬化銨（137·7毫克’ 〇 4毫 莫耳）。將所开> 成之混合物在65°C下加熱過夜，冷卻，過濾， 及將溶液以Amberlyst® A26(OH-) (65〇毫克，〇_87毫莫耳）直接處 理。將此反應混合物授拌過夜’並過據樹脂，且以數份曱 酵洗務。產物係經由將樹脂以曱酸在甲醇中之2〇%溶液（2 χ 2毫升）處理’並以甲醇（2毫升）洗滌而被溶離。蒸發合併之 溶離劑與最後洗液，並使殘留物藉預備之HPLC純化，使用 乙腈/水/甲酸梯度液，提供標題化合物（9毫克，15%產率）。 LCMS (ESMS) ： m/z 378 (M+H). 實例75 : 3-{7-溴基-3-[(l，4-二甲基-1H-吲哚_3-基）甲基】·2-酮基 -2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}丙酸
130370 -282- 200901982
N Amberlyst Α26(ΟΗ·形式）
中間物3-(2-漠基_6-硝基苯基胺基)_丙酸乙酯係使用類似實 例74中所述之方法’製自1-溴基-2-氟基-3-硝基苯。使此中間 物（1〇〇毫克’ 0.315毫莫耳）溶於乙醇〇〇毫升）中，並添加 (2.3克’ 10.2毫莫耳）。將所形成之混合物在6〇t： 下加熱3小時，然後添加至NaHC〇3之冰冷飽和溶液（25毫升） 中。將此混合物以醋酸乙酯（4 X 4毫升）萃取，且以水（1 X 1〇 毫升）與鹽水（1 X 10毫升）洗滌合併之萃液，脫水乾燥，及濃 縮。直接使用所形成之粗產物3-(2-胺基-6-溴苯基胺基）-丙酸 乙酯’並使用類似實例74中所述之方法轉化成標題化合 物。LCMS (ESMS) : m/z 442.4 (M+H). 實例76 : 3-{3-[(l-乙基_4_甲基·1Η-吲哚各基）甲基]-2-酮基_2,3-二
氫-1H-苯并咪唑小基}己酸
於4-甲基-1H-W哚-3-羧曱醛（150毫克.0.942毫莫耳）在無水 130370 - 283 - 200901982 DMF (1耄升）中之溶液内，以3份添加NaH (26毫克，丨〇8毫 莫耳）。备氧體釋出已完成時，將反應小玻瓶密封，並攪拌 5为鐘。於此段時間後，添加埃化乙烷（〇 〇86毫升，1丨毫莫 耳）’並持續攪拌過夜。將混合物以二氯甲烷（1〇毫升）稀釋， 以水(2 X 5毫升）與鹽水（5毫升）洗滌，脫水乾燥，及濃縮。 使此混合物藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯/己烷之梯度 液’以提供1-乙基-4-曱基-1H-吲哚_3_羧曱醛（ill毫克，63%)。 使此中間物（371毫克，2毫莫耳）溶於THF (3毫升）中，並添 加NaBH4 (38毫克’ 5毫莫耳），接著為3滴水。將反應混合物 攪拌4小時’然後添加至飽和NaHC〇3溶液（1〇毫升）中。將此 混合物授拌1小時’並藉過濾單離中間物（丨_乙基_4_曱基_1H_ W嗓-3-基）-甲醇’且乾燥（33〇毫克，88〇/〇產率）。接著，使用 類似實例31中所述之方法，使此中間物轉化成標題化合物。 LCMS (ESMS) ： m/z 420 (M+H+). 使用類似上文實例中所述之方法，亦合成下列類似物。 3-{H(4·氣基-1-T基-ΙΗ-钊嗓-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸· LCMS (ESMS) : m/z 426 (M+H)·
實例77 : 3-{3-[(6-氣基-1H-峭哚-4-基）甲基】-2-酮基-2,3-二氩-1H-苯并咪唑-l-基}己酸 130370 -284- 200901982
使按實例72中所述，使用適當試劑製成之3_[3_(6-氯基-1H-啕哚-4-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]-己酸乙酯（1〇〇 宅克’ 0.23宅莫耳）溶於曱醇（1毫升）中，並以Amberlyst® A26 (OH-形式）（1.2克，1·6毫莫耳）處理。將所形成之混合物攪拌 18小時。過濾混合物，並以數份甲醇洗滌樹脂。使產物自 樹脂，以曱醇中之20%甲酸（2x2毫升）溶離。濃縮溶液，及 藉預備之HPLC純化’使用乙腈/水/甲酸梯度液，提供5〇毫 克（53%)標題化合物。LCMS (ESMS) : m/z 412 (Μ+Η). 實例78 : 3-{3·丨(6-氣基-1-甲基-1H-吲嗓_4_基）甲基】_2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-i-基}己酸
使按實例72中所述，使用適當試劑製成之3_[3_(6_氯基_1H_ 吲朵-4-基甲基）_2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]_己酸乙酯（3〇〇 毫克，0.68毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）中，並以K2C〇3(7〇〇毫
升，5毫莫耳）及四丁基溴 將所形成之混合物在65°C 克’ 5.1毫莫耳）、碘化甲烷（〇 31毫升， 化錢（161毫克，〇.5毫莫耳）處理。 130370 •285 · 200901982 下加熱60小時，過濾，並將溶液以Amberlyst® A26 (〇H_形式） (1.5克’ 2耄莫耳）直接處理。將此混合物攪拌μ小時，過遽， 並以數份甲醇洗務樹脂。使產物自樹脂，以曱醇中之2〇〇/〇 曱酸（2 X 2毫升）溶離。濃縮溶離劑，並使殘留物藉預備之 HPLC純化’提供26毫克（9%)標題化合物^ LCMS (ESMS): m/z 426 (M+H). 實例79 : 3-{3-[(6-溪基-1·甲基-1H-吲p朵-4-基）曱基]-2-酮基-2,3·二 氩-1Η-苯并咪唑-l-基}丙酸
使氫化鈉（26.4毫克’ 1.1毫莫耳）分散於無水DMF (丨5毫升） 中’並使混合物於氮大氣下冷卻至〇°C。逐滴添加在無水 DMF (1毫升）中作成溶液之6-漠基-lH-p?丨》朵-4-叛酸甲S旨（254毫 克，1宅莫耳），並將所形成之混合物在〇°C下攪拌30分鐘， 然後藉預備之HPLC直接純化，使用乙腈/水/曱酸梯度液， 以提供所要之中間物（124毫克，46%產率）。使硼氫化鋰（41 毫克’ 1_86毫莫耳）分散於乙醚（5毫升）中。添加一滴水，接 著為上述中間物（120毫克’ 0·45毫莫耳）在相同溶劑（5毫升） 中之 >谷液。將所形成之混合物擾拌過夜，然後添加至飽和 130370 -286· 200901982
NaHC〇3溶液（2〇毫升）中。將所形成之混合物攪拌3〇分鐘， 接著以醋酸乙酯（3 χ 5毫升）萃取。以鹽水（1〇毫升）洗滌合併 之萃液’脫水乾燥，及濃縮。使用類似實例31中所述之方 法’使所形成之粗製中間物6_溴基小甲基哚斗基甲醇 轉化成標題化合物。LCMS (esmS) : m/z 428.30 (Μ+Η)· 下列化合物係按照類似程序，使用適當起始物質製成。 3-{3-[(6-溴基 _1_ 曱基 _1Ηβ| 嗓 _4_基）甲基]_2_酮基 _2,3_二氫 _1H_ 苯并咪。坐-l-基}己酸· LCMS (ESMS) : m/z 470.72 (M+H).
實例80 : 3-{3-[(6-溴基-1-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-4-基）甲 基]酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸
於3-[3-(6-溴基-1-曱基-出-吲哚-4-基甲基）-2-_基-2,3-二氫-苯 并咪唑-1-基]-己酸（71毫克，0.15毫莫耳）在THF (11毫升）中之 溶液内’添加t-BuOH (1毫升）。添加nbs (58毫克，0.32毫莫 耳）在THF (0.5毫升）中之溶液，並將所形成之混合物於環境 溫度下攪拌15分鐘’濃縮，及直接使用。使此粗製中間物 溶於醋酸（1.5毫升）中。添加Zn粉末（70毫克，1_1毫莫耳）， 130370 -287- 200901982 並將所形成之混合物授拌15分鐘。過滤反應混合物，且使 母液濃縮，及藉預備之HPLC直接純化，使用乙腈/水/曱酸 梯度液，提供12毫克（25%)標題化合物。LCMS (ESMS) : m/z 486.88 (M+H). 實例81 : 3-{3-[(l-曱基-2-酮基_2,3_二氫-ΙΗ-Θ丨嗓-4-基）甲基]-2-網 基-2,3-二氣-1Η-苯并喃嗤小基}己酸
於3-[3-(6-溴基-1-甲基-111-'15丨嗓-4-基甲基）_2-酮基-2,3-二氫-苯 并°米0坐-1-基]-己酸(25宅克’ 0.05毫莫耳）在甲醇（2毫升）中之 溶液内，添加曱酸銨（150毫克，2·4毫莫耳）與pd/c 1〇 % (5毫 克）°將所形成之混合物授摔60小時，過濾，及濃縮。使所 形成之殘留物分散於DCM(2毫升）中，過濾，並以DCM(lx2 毫升）洗滌濾液。濃縮母液，及使殘留物藉預備之HPLC純 化，使用乙腈/水/甲酸梯度液，提供7毫克（35%)標題化合 物。LCMS (ESMS) : m/z 408 (M+H).
苯并咪唑-1-基}己酸 130370 288 - 200901982
使6-溴基-1H-吲哚-4-羧酸曱酯（250毫克，i毫莫耳）在挪 (25毫升）中之溶液冷卻至〇t：，並於化大氣下分次添加[μ (57毫克，1.5毫莫耳）。將反應混合物在〇。〇下攪拌2小時， 然後分次添加至飽和NaHC〇3溶液中。在攪拌15分鐘後，將 混合物以醋酸乙酯（3 xl5毫升）萃取，且以鹽水洗滌合併之 萃液’脫水乾燥’及濃縮成220毫克6-溴基-1H-吲哚_4_基）_甲 醇。接著’使用類似實例31中所述之方法，使此中間物轉 化成標題化合物。LCMS (ESMS) ·· m/z 456.8 (M+H). 實例S3 : 3-{H(6-甲基·1Η-吲哚斗基）甲基]_2_明基·2,3_二氮 苯并咪唑-l-基}己酸
\ 130370 -289 - 200901982 於反應管件中，添加6_溴基-ΐΗ-β哚-4-羧酸甲酯（635毫克， 2.5毫莫耳）與pd(PPh3)4(15 7毫克，〇.〇6毫莫耳），接著為DMF (8 毫升）、三甲基環硼氧烷（1.3毫升，9.5毫莫耳）及Na2C03水溶 液（2.75毫升’ 4M，11毫莫耳）。將管件密封，並將反應混 合物在微波中，於12〇。(：下加熱80分鐘。以水（25毫升）與醋 酸乙酯（25毫升）稀釋反應混合物，過濾，並單離母液，且 以水（2 x 25毫升）與鹽水（1 X 25毫升）洗滌，脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯與己烧之 梯度液。藉蒸發溶劑單離中間物6_甲基_出_吲哚斗羧酸曱醋 (238毫克，50%產率）。使此中間物（238毫克，丨％毫莫耳） 在THF (10毫升）中之溶液冷卻至〇它，並於κ大氣下分次添 加LAH (77毫克，2.0毫莫耳）。將反應混合物在〇t：下攪拌2 小時，然後於環境溫度下18小時。添加另一份之LAH㈣毫 克，1.05毫莫耳），並將反應混合物再攪拌3小時接著分 次添加至飽和NaHC〇3溶液中。在攪拌15分鐘後，將混合物 以醋酸乙酯（3 X 15毫升）萃取，且以鹽水洗滌合併之萃液， 脫水乾燥，及濃縮成174毫克粗製6_甲基_出_吲哚_4_基）_甲 醇，將其直接使用。使用類似實例31中所述之方法，使此 中間物轉化成標題化合物。LCMS (ESMS) : _ Μ 實例84· 3-[3_(5_淡基’2_甲爷基>2_酮基_2,3二氫_ih苯并味唾小 基]己酸 130370 •290- 200901982
使2-曱基-5-溴苯甲酸（360毫克，1.67毫莫耳）溶於曱醇（1〇 毫升）中。添加濃HCU0.25毫升），並將所形成之混合物於環 境溫度下攪拌45小時，然後在6〇。(：下24小時，於此段時間 後，使混合物濃縮成358毫克中間物，將其直接使用。於2_ 曱基-5-溴苯甲酸甲酯（351毫克，1.53毫莫耳）在乙醚（1〇毫升） 中之溶液内，添加LiBH4 (200毫克，9毫莫耳），接著為3滴甲 醇’並將所形成之混合物授拌過夜。然後，以飽和NatIC〇3 溶液稀釋反應混合物。在攪拌丨/2小時後，將混合物以醋酸 乙酯（2 X 20毫升）萃取，且以鹽水洗滌合併之萃液，脫水乾 燥’及濃縮成236毫克所要之中間物2-甲基-5-溴基苄醇，將 其直接使用。使用類似實例31中所述之方法，使此中間物 轉化成標題化合物。LCMS (ESMS) · m/z 431·33 (M+H). 下列化合物係按照程序，使用適當試劑製成。 3-[3-(5-氯基-2-曱苄基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-μ基;]己 酸· LCMS (ESMS) : m/z 387 (M+H).
OH 130370 • 291 - 200901982 3-[3·(2-氯基_5-甲j基）-2酮基-2,3_二iL _1H_苯并喷。坐-ΐ·基]己 酸.LCMS (ESMS) : m/z 387 (Μ+Η).
3-{3-[(3-漠基-1-茶基）甲基]-2-嗣基·2,3-二氮-1H·苯并嗦唾 基}己酸.LCMS (ESMS) : m/z 467.9 (Μ+Η)·
實例85 : 3-{3-[(4-甲基-1Η·吲哚-3-基）甲基]-2-嗣基-2,3-二氫-1H- 苯并咪唑-1-基}己酸
於4-甲基-1Η-啕哚-3-羧甲醛（159毫克，i毫莫耳）在ΤΗρ (3 毫升）中之溶液内，添加NaBH4(95毫克，2.5毫莫耳），接著 為三滴水。將所形成之混合物撲拌6〇小時，然後以飽和 NaHC〇3 /合液（5毫升）稀釋。將此混合物攪拌丨5分鐘以水（川 ^升）稀釋，並以DCM (2 x 10毫升）萃取。以水與鹽水洗務 °併之萃液，脫水乾燥’及濃縮成所要之產物4_甲基_1㈣ 嗓.3-基> 甲醇⑽毫克，產率），將其直接使用。使用類 130370 200901982 似實例31中所述之方法，使此產物轉化成標題化合物。 LCMS (ESMS) ： m/z 392 (M+H). 下列化合物係按照類似程序，使用適當試劑製成。 3-[3-(5-氯基-2-曱氧基苄基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸.LCMS (ESMS) : m/z 403 (M+H).
3-{3-[(5-溴基-1H-吲哚-3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-l-基}己酸· LCMS (ESMS) : m/z 456.8 (M+H).
氟基-1-莕基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸.LCMS (ESMS) : m/z 407 (M+H).
實例86 : 3-丨3-(3-羥基-2,5-二甲基苄基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基]己酸 130370 -293 - 200901982
使3-經基-2,5-二甲基-苯曱酸(499毫克’ 3毫莫耳）溶於τηρ (10毫升）中。添加三乙胺（0.98毫升，7毫莫耳），使反應混 合物冷卻至0°C，並逐滴添加氯甲酸甲S旨（0.54毫升，7毫莫 耳）。使所形成之混合物溫熱至環境溫度，攪拌18小時，然 後添加至冰/水混合物（100毫升）中。接著，以醋酸乙醋（2 x 50毫升）萃取此混合物，且將合併之萃液以in HC1 (50毫升）、 NaHC〇3(飽和水溶液’ 50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，脫水 乾燥，及濃縮成790毫克油狀物，將其直接使用。使此中間 物（400毫克，I·4毫莫耳）溶於THF (5毫升）中，並添加NaBH4 (300毫克，7·9毫莫耳）’接著為四滴曱醇。將所形成之混合 物攪拌30分鐘’然後倒入飽和NaHC〇3溶液％毫升）中。接 著，將此混合物以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取，且以鹽水（25 毫升）洗滌合併之萃液’脫水乾燥，及濃縮成252毫克油狀 物’使其藉急驟式層析純化，使用醋酸乙酯/己烷梯度液。 藉蒸發/谷劑回收所要之產物碳酸3_經甲基_2,5_二曱基__苯酉旨 甲S曰（190毫克’ 640/〇產率）。然後於反應小玻瓶中，將此中 130370 -294· 200901982 間物（185毫克，0.88毫莫耳）與3_(2_酮基_2 3_二氫苯并咪唑小 基）-己酸甲酯（231毫克，0.88毫莫耳）及三苯膦卩允毫克，〇9 毫莫耳）合併。添加四氫呋喃（10毫升），並使所形成之混合 物冷卻至0°C。逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯（0.174毫升，〇·9 毫莫耳），並使所形成之混合物溫熱至室溫，且攪拌過夜。 接者’將此混合物以甲醇（5宅升）稀釋，以Amberlyst® A26(OH-) (6克’ 8毫莫耳）處理’並授掉過夜。過濾樹脂，且以數份 DMF ’然後以甲醇洗开条。產物係經由以甲醇中之甲酸(2 x 3毫升）’接著以甲醇（3毫升）處理，自樹脂溶離。使溶離 劑濃縮成345毫克油狀物，使其藉預備之HPLC純化，使用 乙腈/水/甲酸梯度液。藉蒸發溶劑回收標題化合物（85毫 克 ’ 25%)。LCMS (ESMS) : m/z 383 (M+H). 實例87 :反式冬({3-[(4-甲基小苯并噏吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基}甲基）環己烷羧酸 Ο
4-[3-(4-曱基-苯并嘧吩_3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1_ 基曱基]-環己烷羧酸： 使反式4-胺基曱基環己烷羧酸（1.〇克，6.98毫莫耳）在20毫 130370 - 295 - 200901982 升甲醇中之懸浮液冷卻至〇°〇。逐滴添加二氯化亞硫醯（2 〇3 毫升’ 27.9毫莫耳），歷經1〇分鐘。將溶液於室溫下攪拌16 小時。濃縮溶液，並獲得1.32克（97%)淡黃色固體。將所形 成之4-甲氧羰基環己基曱基氣化銨（81〇毫克，3·9〇毫莫耳） 添加至硝基氟基苯（5〇〇毫克，3.54毫莫耳）與二異丙基乙胺 (1.85毫升，10.6毫莫耳）在10毫升DMA中之懸浮液内。將溶 液在80°C下加熱16小時。以50毫升醋酸乙酯稀釋反應混合 物，並以50毫升飽和NaHC03洗滌。使有機層以MgS04脫水 乾燥，且過濾，及濃縮。獲得產物，為96〇毫克（92 7%)泡沫 物。 於4-[(2-硝基-苯基胺基甲基]_環己烷羧酸甲酯（145克， 4_96毫莫耳）在40毫升甲醇中之懸浮液内，添加ι65毫克 Pd/C。將反應燒瓶抽氣，並以吒回填（重複此程序3次）。將 反應混合物在室溫下攪拌16小時。使粗產物經過矽藻土過 濾’及濃縮，而產生1_22克（93.8%)所要之產物。 在室溫下，於4-[(2-胺基-苯基胺基）_甲基]-環己烷羧酸曱酯 (610毫克，2·33毫莫耳）在25毫升THF中之溶液内，添加羰基 一米唑（566毫克，3.49毫莫耳）。將反應溶液於室溫下攪拌 16小時。以50毫升醋酸乙酯稀釋溶液，並以1〇〇毫升飽和 NaHC〇3與1〇〇毫升鹽水連續洗滌。使有機層以脫水乾 燥，過濾，及濃縮。採用產物（602毫克，89 5%)，無需進— 步純化。 於4-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑_丨_基甲基）_環己烷羧酸甲酯 (测毫克，0.694毫莫耳⑷毫升職中之溶液内，添加在 130370 •296- 200901982 礦油中作成60%分散液之NaH (〇 〇42克，丨〇4毫莫耳）。於所 形成之懸浮液中，添加三甲基_(4_甲基_苯并嘧吩_3_基甲基） 碘化銨（0.265克，0.763毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪 拌15分鐘，並加熱至8〇它’且於該溫度下攪拌15小時。以 25毫升EtOAc稀釋溶液，且以5〇毫升NaHC〇3、乃毫升水及乃 毫升鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物藉combiflash純化，以二氣节烷與甲醇之梯度液溶 離，而產生98毫克（31.5%)所要之產物。；lCMS (ESMS): m/z 449 (M+H+). 於4-[3-(4-曱基-苯并嘧吩_3_基甲基）_2_酮基_2,3_二氫_苯并咪 唾-1-基甲基]-環己烷羧酸甲酯（78毫克，〇 174毫莫耳）在2毫 升THF中之溶液内，添加1毫升甲醇與1毫升1N Li〇H。將反 應溶液在室溫下攪拌48小時’然後濃縮。產物係藉由以5 毫升水稀釋’以冰醋酸酸化’及藉過濾收集所形成之固體 而獲得（62 毫克，0.143 毫莫耳）。LCMS (ESMS) : m/z 433 (M-H+). 下列化合物係使用類似程序合成。 (lR，3S)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）曱基]_2_酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}環戊羧酸甲酯.LCMS (ESMS) : m/z 421 (M+H+).
(lR，3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩-3-基）甲基]-2-g同基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}環戊烷羧酸· LCMS (ESMS) : m/z 405 (M-H+). 130370 -297- 200901982
實例88: (S)-3-[3-(5-溴基-2·酮基-2,3-二氫-苯并嘧唑-7-基曱基)-2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基】-己酸
HO
5-溴基-2_羥基-3-硝基苯甲酸乙酯 使5-溴基-2-羥基-苯甲酸乙酯（40克，214毫莫耳）懸浮於硫 130370 -298 - 200901982 酸（200毫升）中，並使反應物於冰浴中冷卻至零度。將反應 物裝上采二授拌器，然後，將硫酸(4〇毫升）中之确酸(2〇毫 升）逐滴添加至溶液中，歷經3〇分鐘期間。於添加後，移除 冰浴並使反應物溫熱至室溫。將反應物於室溫下擾拌π 小時。當完成時，將反應物傾倒在碎冰上’且藉真空過濾 而收集所形成之黃色固體，及以冰冷水洗滌。使固體在真 空中乾燥過夜，獲得45克（91〇/〇)標題化合物，使用之而無需 進一步純化。LCMS (ESMS) : m/z 291.1 (M+H+). 5-溴基-2-二曱基胺硫甲醢基氧基_3_硝基-苯甲酸乙酯 於NaH (760毫克’ 40% ’ 19毫莫耳）在DMF (50毫升）中之懸 浮液内’分次添加5-演基-2-經基-3-硝基-苯甲酸乙醋（4.22克， 18.2毫莫耳），歷經5分鐘。於釋出所有氫氣後，將反應物 再攪拌10分鐘’然後添加另外1〇〇毫升無水DMF^將反應物 於至溫下攪拌1分鐘，並添加氣化二甲基胺硫甲醯（2.4克， 18.9毫莫耳）’歷經5分鐘（注意臭氣）。將所形成之反應物於 至5™'下授摔二天，接者藉LC/MS確認完成。以水使反應泮滅， 並以醋酸乙酯與二氣甲烷萃取，獲得5.2克（90%)粗產物80% 純’使用之而無需進一步純化。LCMS (ESMS): m/z 378.3 (M+H+). 5-溴基-2-二甲基胺甲醯基硫基_3-硝基-苯甲酸乙酯 使5-溴基-2-二甲基胺硫曱醯基氧基_3_硝基-苯曱酸乙酯 (6_2克，16.4毫莫耳）溶於60毫升NMP中，並置於圓底燒瓶中。 將反應物在100。(3下加熱6小時，此時LCMS顯示100%轉化 率。將反應物倒入醚/醋酸乙酯（1:1 350毫升）中，然後以水 2x (50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌’脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾， 130370 -299- 200901982 及在真空中蒸發，獲得3.5克（56%)黃色固體，使其在矽膠上 純化’使用己烷/醋酸乙酯作為溶離劑。LCMS (ESMS) : m/z 378.4 (M+H+). 二甲基-硫代胺基甲酸S-(4-溴基-2-羥曱基-6-硝基·•苯基）醋 使5-溴基-2-二甲基胺甲醯基硫基-3-硝基-苯甲酸乙酯（3.0 克，9.4毫莫耳）溶於THF (40毫升）/乙醚（1〇毫升）中，並以冰 浴冷卻至零度。將THF中之硼烷（1M，20毫升，2.1毫莫耳） 逐滴添加至反應物中，然後，使反應物溫熱至室溫。添加 另一當量棚烧，並使反應物溫熱至45°C。將反應物在45°C下 攪拌4小時’接著，使反應物冷卻至零度，且藉由緩慢添加 飽和NH4 C1使反應淬滅。將反應物倒入水中，然後以醋酸乙 酯萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘 留物於矽膠上純化，使用DCM/MeOH作為溶離劑，而得2.5 克（91%)標題產物。LCMS (ESMS) : m/z 336.9 (M+H+). (S)-3-[3-(5-演基-2-二甲基胺甲醯基硫基-3-石肖基_爷基）_2_酮基 -2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸乙酯 將二甲基-硫代胺基曱酸S-(4·溴基-2-羥甲基·6_硝基-苯基） 酯（250毫克，0.74毫莫耳）、三苯膦（215毫克，〇·82毫莫耳） 及（S)-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并咪唾-1-基）-己酸乙醋（3〇3毫克， 0.82宅莫耳）添加至燒瓶中’伴隨著N2管線。添加無水thF (6 宅升）’並使反應物冷卻至0°C。將DIAD (1毫升THF，0.82毫 莫耳）逐滴添加至反應物中，歷經5分鐘期間，並使反應物 慢慢地溫熱至室溫。將反應物攪拌1小時，接著在真空中蒸 發’且於矽膠上直接純化，使用二氣甲烷曱醇作為溶離劑。 130370 -300 - 200901982 使反應物經由預備之LC/MS再純化，獲得166毫克（37%)所要 之化合物。LCMS (ESMS) : m/z 594.4 (M+H+). (S)-3-[3-(5-漠基-2-酮基-2,3-二氫-苯并p塞u坐-7-基甲基）_2_酮基 _2,3_二氳-苯并咪β坐_ι_基]_己酸乙醋 使（S)-3-[3-(5-溴基-2-二曱基胺甲醯基硫基_3_硝基-爷基）_2_ 酮基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基]-己酸乙酯（70毫克，〇11毫莫耳） 懸浮於醋酸乙酯（0.5毫升）/乙醇（0.5毫升）中，然後添加氣化 錫（133毫克’ 0.6毫莫耳）。將所形成之懸浮液裝上回流冷凝 管’並加熱至75 C ’歷經1小時。於完成時’使反應物冷卻 至室溫’及在真空中蒸發溶劑。使所形成之固體溶於醋酸 乙酯中’並過濾產物。於真空中蒸發溶劑，及使所形成之 固體經由預備逆相LC純化，獲得33毫克（54%)標題化合物。 LCMS (ESMS) ： m/z 519.7 (M+H+). ⑶-3-[3-(5-溴基-2-酮基-2,3-二氫-苯并嘧唑-7-基曱基）_2-酮基 _2,3-—風-苯弁味β坐_ι_基]_己酸 使（S)-3-[3-(5-漠基-2-酮基-2,3-二氫-苯并嘧唑-7-基甲基）_2_酮 基-2,3-二氫-苯并咪唑小基]-己酸乙酯（33毫克，〇 〇6毫莫耳） 溶於二氧陸圜（3毫升）中，然後，將水（3毫升）中之Li〇H (8 毫克’ 0.3毫莫耳）添加至反應物中。將反應物攪拌1小時， 接著以4N HC1酸化’及在真空中蒸發溶劑。使所形成之粗 製固體於逆相LC/MS上純化，獲得1〇毫克（32%)標題化合 物’為白色固體。LCMS (ESMS) : m/z 491.8 (M+H+). 使用方法 根據本發明，係提供使用如本文中所述之化合物及其藥 130370 -301 - 200901982 學上可接受衍生物之方法。於本發明中所使用之化合物會 抑制糜蛋白酶。由於已知糜蛋白酶會使血管收縮幻轉變成 血管收縮素Π，且可幫助TGF|基質蛋白酶及細胞活素之 活化’故糜蛋白酶之抑制係為用於預防與治療多種疾病或 症狀之吸引人方式。實例包括心臟衰竭，包括慢性心臟衰 竭（非絕血性）、心肌梗塞後心臟衰竭（絕血性）、急性心肌 梗塞、再灌注損傷、左心室機能障礙、心臟纖維變性、舒 張心臟衰竭及肥大錢病，高血壓，包括肺高血壓、收縮 高血壓及抵抗性高血壓，包括冠狀動脈疾病、末梢動脈堵 塞疾病、動脈瘤、安定/不安定絞痛、再狹窄、糖尿病患者 之腎病、心房纖維顫動/心室節律不齊、瓣膜心臟病、心包 疾病、腎機能不全(慢性腎臟病、末期腎病）、中風。本發 明化合物亦可用於下述程序：冠狀動脈分流移植法、經： 冠狀介入及放置支架。 /本發心圍内之其他疾病，包括過敏性鼻炎、皮膚炎、 现喘、慢性阻塞肺病（c〇PD)與肺發炎、氣喘、冑關節炎、 骨質耗損疾病、多發性硬化、，七_徵候 病、潰癌性結腸炎、牛皮癖、移植物對宿主㈣、_ = 良ΐ二濕性關節炎、毒性休克徵候襄、阿耳滋海默 疾病、急性與慢性疼痛以及發炎之病徵、敎 扣傷、成人呼吸困難徵候鎮(細S)、創傷續發之多重器官 傷害、急性絲球體性腎炎、具有急性炎性成份 急性含膿腦膜炎哎装仙Α 1 ^ 渭周 白血球電泳有二=神=統病症’與血液透析、 之铽候族，粒性細胞輸血有關聯之徵候 130370 •302· 200901982 簇’與壞死性小腸結腸炎、外傷性關節炎及敗血病。關於 此點可參考 U.S. 5,948,785 ; U.S. 6,271,238 ; U.S. 5,691，335 ; U.S. 5,814,631 , U.S. 6,300,337 ； EP 1,099,690 ； U.S. 6,323,219 ； US 2005-0245536 Al ; Fukami等人，現疔髻癆設縿ι998，第#卷， 第 439-453 頁。 如在發明背景中所揭示者，本發明化合物可幫助細胞活 素之活化作用，其係因此可用於治療腫瘤學疾病。關於此 點可參考US 2005-0245536 A1。此等疾病包括但不限於固態腫 瘤，譬如乳房、呼吸道、腦部、生殖器官、消化道、尿道、 眼睛、肝臟、皮膚、頭部與頸部、甲狀腺、甲狀旁腺之癌 症，及其返距離轉移。此等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白 也病。 乳癌之實例包括但不限於侵入性導管癌、侵入性小葉 癌、導管原位癌及小葉原位癌。 呼吸道癌症之實例包括但不限於小細胞與非小細胞肺 癌，以及枝氣管腺瘤與胸膜肺胚細胞瘤及間皮瘤。 腦癌之實例包括但不限於腦幹、視覺與眼下神經膠質 瘤、腦形與大腦星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤， 以及垂體、神經外胚層及松果腺腫瘤。 末梢神經系統腫瘤之實例包括但不限於神經胚細胞瘤、 神經節神經母細胞瘤及末梢神經外鞘腫瘤。 内分泌與外分泌系統腫瘤之實例包括但不限於甲狀腺癌 瘤、腎上腺皮質癌瘤、親鉻細胞瘤及輕癌腫瘤。 男性生殖器官之腫瘤包括但不限於前列腺與睪丸癌。 130370 - 303 · 200901982 女性生殖器宫之腫瘤包 印巢、陰道。 ㈣-不限於子宮内膜、子宮頸、 此等病症已充分太Λ + 因學存在於其他哺乳動物中，=由=隨著類似: 物治療。 J猎由本發明之醫藥組合 關於治療料，化合物 方式投予。投藥途徑包7^_1任何習用 皮下方…胺 於靜脈内方式、肌内方式、 皮下方式、滑膜内、藉由灌注 口古a如+ 舌下方式、經皮方式、經 口方式、局部方式或藉吸入 内。 权佳奴樂杈式為口腔及靜脈 本文t所述之化合物可虽撫+/1 — 物了早獨技樂，或併用佐劑，苴 強抑制劑之安定性，在鞏此 曰 ^ 某二八體實施例中幫助含有彼等之 醫藥組合物之投藥，挺处i{]& ⑼之技樂’棱供經增加之溶解或分散，增加抑制 提供包含其他活性成份之附加物療法等。有利地， 此種組合療法係利用較低劑量之習用治療劑，因此避免合 此等藥劑作為單一療法使用時所招致之可能毒性與不利副 作用。本發明化合物可以物理方式與習用治療劑或其他佐 劑合併至單-醫藥組合物中。與其他治療劑之组合包括作 不限於：血管收縮素11受體阻斷劑、企管收縮素轉化酶抑 制劑、CETP抑制劑/apoA1擬似物、腺贫二碟酸(ρ2γ叫抑制 劑、直接凝血酶抑制劑、醛固_拮抗劑、办因子抑制劑、 利鈉尿肽(ANP/BNP)、腎浩素抑制劑、抗節律不齊藥、糜蛋 白酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑（制菌素）、j^o激酶抑 制劑、/3-阻斷劑、脂蛋白有關聯之磷脂酶A2抑制劑、心糖 130370 •304· 200901982 苷、鈣通道阻斷劑、 #1 ^ rPTTh/TTT ^ 尺诏、纖維酸酯、内皮肽受體拮抗 a P制劑、組織蛋白脫乙醯酶 鹼酸衍生物、血^ 叮I於 ^ Ρ制別、亞硝酸鹽與硝酸鹽、脂肪 6«·乳化作用抑制劑、口 基轉移酶抑制劑、、容解二背、酿基_C〇A:膽固醇酿 /合解血拴劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋 卩制劑、嘍唑啶二酮、腺甞受體調制劑、膽固醇吸收 P制劑、已進展糖化作用最終產物/受體(織
用調制劑/阻斷劑、7破仏说 7 F •卜曼、二峨達莫（dipyridamole)、基因 療法及細胞療法。 有利地’此種組合療法係利用較低劑量之習用治療劑， 2避免當此等藥劑作為單—療法使用時所招致 作用:本發明化合物可以物理方式與習用治療 :佐L併至單一醫藥組合物中。然後’此等化合 —入 則型杈予。在一些具體實施例中， 匕* 3此種化合物組人夕盤滅 ' 醫樂，且δ物係含有至少約5%，但更 it為至少約2〇%之化人 H 化&物（你~)或其組合。本發明化合物之 圍比(：)可以改變’且係在熟諳此藝者所知之範 5化σ物可個別地（無論是連續性地或以平行方 工又予。個別服藥係允許服藥使用法上之較大彈性。 者= 文所提及者，上述化合物之劑型包含-般熟諸此藝 學上可接受之載劑與佐劑。此等載劑與佐劑 匕栝例如離子交換齒I、g 蛋白併 、軋化銘、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清 質。於丛 ^ &或電解質及纖維素為基礎之物 貝較佳劑型包括片劑、膠囊、小藥囊、液體、溶液、懸 130370 -305- 200901982 浮液、乳化液、錠劑、飧访 水液、可重配粉末、顆粒、栓劑及 經皮貼藥。製備此種劑型之方法係為已知（參閱，例如hc Ansel與N.GPopovish，磬痹_(饔身雜肩旄，第$版山& 分地被明瞭，且可由_般熟諳此#者選自適用於特定病患 之可取得方法與技術。在_些具體實施例中，劑量程度對 70公斤病患係涵蓋約W000毫克/劑量之範圍。雖然每天一 次：量可能足夠，但可給予每天高達5份劑量。對口服劑量 σ可此而要至尚2000毫克/天。正如熟練技師所明瞭 者’可能需要較低或較高劑量，依特定因素而定。例如， 特定劑量與治療服用法係依—些因素而^，譬如病患之一 般健康形態、病患之病症或其分佈之嚴重性與期間及治療 醫師之判斷。 病患”一詞包括人類與非人類哺乳動物兩者。 有效直 4係忍謂根據本發明之化合物，就其被投藥 或使用而論，係為足以達成所要作用或結果之量。依上下 文而定，有效量一詞可包括藥學上有效量或診斷上有效量 或與其同義。 藥學上有效量"或”治療上有效量"術語係意謂根據本 發明之化合物，當被投予有需要之病患時，係足以達成該 化合物對其具有利用性之疾病狀態、症狀或病症之治療之 里。此種直係足以引出組織、系統或病患之生物學或醫學 回應，其係為研究人員或臨床家所尋求。構成治療上有效 里之根據本發明化合物量，係依一些因素而改變譬如化 130370 200901982 σ物及其生物學活性、用於投藥之組合物、投藥時間'投 藥途徑、化合物之排泄速率、治療之延續時間、被治療疾 病狀態或病症之類型及其嚴重性、與本發明化合物合併或 同時使用之藥物及病患之年齡、體重、一般健康狀態、性 別及飲食。此種治療上有效量可例行性地由一般熟諳此藝 者關於其自有知識、先前技藝及本揭示内容進行測定。 #斷上有效量"一詞係意謂根據本發明之化合物，當用 於Μ斷方法'裝置或檢測中時，係足以達成該診斷方法、 裝置或檢測所必須之所要診斷效果或所要生物學活性之 s。此種量係足以在診斷方法、裝置或檢測中引出生物學 或西予回應’其可包括在病患或在活體外或活體内組織或 系統中之生物學或醫學回應，其係為研究人員或臨床家所 尋求。構成診斷上有效量之根據本發明化合物量，係依一 些因素而改變，譬如化合物及其生物學活性，所使用之診 斷方法、裝置或檢測，用於投藥之組合物、投藥時間'投 藥途徑、化合物之排泄速率、投藥之延續時間、與本發明 化合物合併或同時使用之藥物及其他化合物，及若病患為 5乡斷投藥之病患，則為病患之年齡、體重、一般健康狀態、 性別及飲食。此種診斷上有效量可例行性地由一般熟諳此 藝者關於其自有知識、先前技藝及本揭示内容做決定。 進行治療π或"治療作業，，術語係意謂病患中疾病狀態 之治療’且包括： (1)預防疾病狀態在病患中發生，特別是當此種病患係於 遺傳上或其他方面易罹患此疾病狀態，但尚未被診斷 130370 - 307- 200901982 為具有該疾病時； (ii) 抑制或改善病患中之疾病狀態，意即遏制或減慢其發 展；或 (iii) 減輕病患中之疾病狀態，意即造成疾病狀態之退化或 治疲。 關於抑制糜蛋白酶之活艘外檢測 糜蛋白酶檢測係在總體積為15微升中，於具有非結合表 面之Coming黑色不透明384-井微滴定板（Coming，NY)中進 行。檢測缓衝液係包含 20 mM Tris-HCl，pH 8.0, 50 mM NaCl, 0.01% CHAPS。將待測化合物以純DMSO，在96-井聚丙烯板中，自 10mM DMSO儲備液連續性地稀釋3倍，獲得10點劑量回應曲 線。將3微升所形成之DMSO溶液以重複方式轉移至384-井聚 丙烯板，並添加37微升檢測緩衝液。將糜蛋白酶添加至檢 測板，於3微升檢測緩衝液中，接著為2微升適當化合物稀 釋液，使用 PlateMate Plus (Matrix 技術公司，Hudson, NH)。反應 係藉由添加含有150 參（2-羧乙基）膦（TCEP，Pierce Chemical, Rockford, IL)之檢測緩衝液中之10微升羅達胺110、雙-(琥珀 醯基-L-丙胺醯基-L-丙胺醯基-L-脯胺醯基-L-苯丙胺醯基醯 胺）（American Peptides, Sunnyvale，CA)，使用多重滴器（熱電子公 司，Waltham，MA)引發。最後檢測濃度為500 pM糜蛋白酶、100 nM受質、100 //M TCEP及1% DMSO。將板在28°C與80%濕度 下培養1小時，此時將螢光在具有485毫微米激發、530毫微 米發射及螢光素二向色分色鏡之Viewlux 1430微板成像器 (Perkin Elmer Life Science，Boston, MA)上讀取。對照值之百分比 130370 •308 · 200901982 係相對於含有完整反應之檢測空白試驗，減去糜蛋白酶， 及含有檢測缓衝液而以1% DMSO取代化合物之100%對照組 計算而得。IC50值係藉由使用XLFit4 (IDBS軟體）吻合數據而 獲得。 本發明之較佳化合物具有1微莫耳濃度或較低之活性。 本申請案中引述之所有專利與文獻參考資料係以其全文 併於本文供參考。 130370 .309 -

Claims (1)

  1. 200901982 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    其中·‘ A為（^8線性或分枝狀絲、（^線性或分枝狀稀基、 (CH^-芳基-(CH2)m、（CH2)m-C3_C8 環烷基 _(CH2)m 或 (CH2)m-C3_C8環烯基-(CH2)m，各視情況在各可能存在處被一 或多個-0-、-S-、-SO-、-S02-或-NRa_ 插入，且 V A係被&取代，及進一步在各可能存在處，視情況被丨至5 個取代基取代，取代基獨立選自Ci 5線性或分枝狀烷基、 c：2.5線性或分枝狀烯基、C3_C7環烷基、c3_C7環烯基、Ci 4 烷氧基、c】-4烷氧羰基、羧基、（Ci 4烷基）續醯基、羥基、 鹵素、Cl-Q鹵烷基、三氟曱磺醯基、三氟甲氧基、二氟曱 氧基、氰基、雜環烷基、芳基、雜芳基及羧醢胺基或磺醯 胺基’其中該羧醯胺或磺醯胺之氮原子係視情況獨立地被 C〗-3線性或分枝狀烷基單或二取代，或該羧醯胺或磺醯胺 之氮原子係為四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫 吡畊基環之一部份； 叫為-(：(0)-114、-C(0)-N(R5)-S02R6 或-C(0)-NR5R7，其中 R4 係選 自羥基、q-Ci烷氧基及芳氧基；R5係選自氫或Ci-Cs烷基； 130370 200901982 〜係選自芳基與㈣基；认係選自Ci_Q線性或分枝狀烧 基、胺基及c3.c6環;^基，各視情丨兄獨立地被丨_5個取代基 取代，取代基選自Cl-5烧基、Ch烧氧基、画素、氛基、 芳基及雜芳基；R7係選自氫、氰基、芳基及雜芳基；或R7 係選自CrQm或分枝狀職與C3_C6環院基，各視情況 獨立地被1-5個取代基取代，取代基選自Ci 5烷基、j烷 氧基、鹵素、氰基、芳基及雜芳基； 或 〆 i &為-8〇2化或-8〇2_^<(〇)尺9，其中&係選自羥基、胺基、 q-c：3烷氧基、芳氧基、三氟甲基、。-心烷胺基、ci%二 烷胺基、1-四氫吡咯并、μ六氫吡啶基及丨_嗎福啉基；^ 係選自芳基與雜芳基；或尺9係選自Ci —A線性或分枝狀烷基 與CyC：6環烷基，各視情況獨立地被丨_5個取代基取代，取 代基選自（^_5烷基、烷氧基、函素、氰基、芳基及雜 芳基； 或 ^為-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10，其中R1〇係選自C15烷基、芳基 及雜芳基；或 Ri為四唑基或二酮基ρ塞二唑啶酮； R2為芳基或雜芳基； R3為羧基、鹵素、氰基、Cu烷基、-NHRU、四氫吡咯基、 六氫吡啶基、嗎福啉基、_c(〇)_Ri 2或3 Ri 4 ; & 1係 ^自氫、缓酿胺基、C! -〇4烧基、Ci -C4院氧幾基、芳基、 节基及雜芳基；烷氧基；心3為雜芳基、雜環基 130370 200901982 ，取代基選自
    5-6員雜環，視情況被丨_3個取代基取代，取代基選自函素 或<^-(：4烷基，各視情況被1-3個取代基取代 芳基、雜芳基、雜環基、經基、Ci 3烧氧基 燒基及二甲胺基；R係 撰白急命4曰Λ主，rt 20* 經基、羥甲基、羧醯胺基、怵乙 ci-3烷基、（^_3烷氧基、 醯基-N-甲胺基及氰基； η = 0-3 且 m = 0-6 ； 其中所有芳基或雜芳基係視情況被〗_5個取代基取代，取 代基選自鹵素、羥基、氰基、Ci _6線性或分枝狀烷基、^ — 線性或分枝狀烷氧基、Ci_6線性或分枝狀烷硫基、。^線 性或分枝狀烷基磺醯基、苯磺醯基、Ci _6線性或分枝狀醯 基、q·6線性或分枝狀醯基胺基、多_基甲基、多鹵甲氧 基、笨基、酮基、-COORa、-CON(Rc；)Ra、S02 N(R_c；)Ila、 及視情況被一或多個鹵素取代之苯氧基； Ra與RC係各獨立為Cl3烷基或氫； 其附帶條件是 當A為q -C3線性或分枝狀烧基，且&為_c(〇)_〇h、_c(〇)-NH2 或-C(0)-0C2CH3 ’及R3為低碳烷基、低碳烷氧基或鹵素， 且η = 0-2時， 則Rz不為未經取代之莕基、未經取代之ρ塞吩基、未經取代 之呋喃基，或苯基，具有0-2個選自鹵素、三氟曱基、低 130370 200901982 碳烷基或低碳烷氧基之取代基； 或其藥學上可接受之鹽。 2·如清求項1之化合物，其t ·· 八為^-心線性或分枝狀烷基、C2_Cs線性或分枝狀烯基、 (⑶‘-苯基-(CH2)m、（(Ή2)〆3%環烷基_(ch丄或 (CH: )m -C3 -C6 環稀基-(CH? )m ; 且 A係被心取代，及進一步在各可能存在處，視情況被丨至5 個取代基取代，取代基獨立選自Ci 5線性或分枝狀烷基、 C!·4烧氧基、Ci_4烷氧羰基、羧基、羥基、崮素、Ci_c6齒 烷基、氰基及羧醯胺基，其中該羧醯胺之氮原子係視情況 獨立地被^·3線性或分枝狀烷基單或二取代；a係進一步 視情況被苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啡基、嗒tr井基、吡唑 基、咪唑基、呤唑基 '嘍唑基、嘧吩基、呋喃基或四唑基 取代，各視情況獨立地被1-3個取代基取代，取代基選自 鹵素、經基、氰基、Q - 6線性或分枝狀烧基、q - 6線性或 分枝狀烷氧基、Q ·6線性或分枝狀烷硫基、C! _6線性或分 枝狀烷基磺醯基、苯磺醯基、線性或分枝狀醯基、Cj_6 線性或分枝狀醯基胺基、多鹵基甲基、多鹵曱氧基、苯基、 •COORa、-CON(Rc)Ra、S02N(RC)Ra、-N(RC)Ra 及視情況被一 或多個_素取代之苯氧基； Ra與Rc係各獨立為Cl-3烷基或氫； 仏為·^。)-!^、-C(0)-N(R5)-S02R6 或-C(0)-NR5R7，其中 R4 係選 自羥基與C! -C4烷氧基；R5係選自氫與C! -C3烷基；R6係選 130370 200901982 自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基、味 唑基、嘮唑基、p塞唑基、嘧吩基及呋喃基，各視情況獨立 地被1-5個取代基取代’取代基選自C〗_5烷基、Ci4燒氧 基、鹵素或氰基；或1^係選自q-c：6線性或分枝狀烷基、胺 基及C3-C6環烷基；R7係選自氫、氰基及芊基； 或 R!為-S〇2 Rs或-S〇2 -NH-C(0)R9，其中r8係選自經基、胺基、 Q -C3烷氧基、苯氧基、q -C3烷胺基及q -C3二烷胺基；％ 係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啡基、嗒畊基、吡唑基、 味°坐基、17号。坐基、P塞α坐基、p塞吩基及p夫鳴基，各視情況獨 立地被1-5個取代基取代，取代基選自烷基、Ci 4烷氧 基、鹵素及氰基；或化係選自Cl_C：6線性或分枝狀烷基與 C3 -C6環烧基； 或 &為-NH-C(0)-N(R5 )-8021^ 〇，其中Rl 〇係選自Ci J烷基與苯 基； 或 &為四唑基或二酮基嘍二唑咬酮； R2為苯基，莕基，或雜芳基環，選自苯并嘧吩基、苯并嘍 唑基、苯并異嘧唑基、笨并哼唑基、苯并異呤唑基、吲哚 基、吲畊基、二氫吲哚基、吡唑并吡啶基、苯并噚唑啉基 及苯并噻唑啉基，其中各環係視情況獨立地被丨_5個取代 基取代，取代基選自_素、Ci 3烷基、3烷氧基、羥基、 氰基、酮基、烷氧羰基、胺基、三氟甲基、二氟甲氧 130370 200901982 基及三氟甲氧基； r3為叛基、函素、氰基、Ci 3烧基、職"、哪&或 -c(o)-nr13r14 ; Ru係選自氫、缓醯胺基、C1_C4烷基、Ci A 烷氧羰基、苯基、嘧唑基、噚唑基、咪唑基、嘧吩基及呋 南基，R1 2為Cl -匸4烧氧基；Rj 3為1，卜二嗣基四氫p塞吩基、 酮基四氫呋喃基或Ci _C3烷基，各視情況被卜3個取代基取 代，取代基選自視情況被甲氧基、羥基、硫甲氧基或翁素 單-或一-取代之苯基，四氫呋喃基、二氧伍圜基 '羥基、 C!·3烷氧基、硫基烷基及二甲胺基；R〗4係選自氫與視情況 被1-2個羥基取代之q _c4烷基； 或&3與RM和彼等所連接之氮原子一起形成5 6員雜環，選 自六氫吡啶基與四氫吡咯基，視情況被1-3個取代基取 代，取代基選自_素、C1_3烷基、c13烷氧基、羥基、羥 甲基、羧醯胺基、N-乙醯基-N-甲胺基及氰基； 且 η = 0-3 m = 〇·3 〇 3.如請求項2之化合物，其中： 八為^-仏線性或分枝狀烷基、C2_Q線性或分枝狀烯基、 (CH2)m_苯基、（CH2)m_C3-C6環烷基_(CH2)m或環戊烯基； 且 A係被心取代，及進一步在各可能存在處，視情況被1至3 個取代基取代’取代基獨立選自心5線性或分枝狀烷基、 Ch院氧基、Cl_4院氧羰基、羧基、羥基、Ci_C6i烷基、 130370 200901982 苯基、吡啶基及羧醯胺基，其中該羧醯胺之氮原子係視情 況獨立地被Ci ·3線性或分枝狀烷基單或二取代； &為-c(o)-〇H、-c(o)-N(R5)-so2R6或-C(0)-NR5R7 ; ^係選自氫 與甲基；h係選自苯基、P比。定基、味吐基，各視情況獨立 地被1-3個選自烷基、Ci-4烷氧基及鹵素之取代基取 代；或R0係選自q -C：6線性或分枝狀烷基、胺基及c3 -C6環 烷基；R7係選自氫、氰基及苄基； 或 &為-so2r8或-s〇2-nh-c(o)r9，其中r8係選自羥基、胺基及 Cl -cs烧胺基；r9係選自Ci _4烷基與苯基； 或 化為-NH-C(0)-N(R5 )-8021^ 〇，其中 Rl 〇 為苯基； 或 心為四°坐基或二_基p塞二峻。定酮； &為苯基，莕基，或雜芳基環，選自苯并噻吩基、苯并異 嘍唑基、吲哚基、啕畊基、二氫峋哚基、苯并啰唑啉基及 苯并嘍唑啉基，其中各環係視情況獨立地被1-4個取代基 取代，取代基選自函素、Ci3烷基、曱氧基、羥基、氰基、 氧基及三氟曱基； R3為鹵素、氰基、甲基、細^、_c(〇)Ri2或_。(〇)视"心4 ; R11係選自m醯胺基、CVCA氧幾基、苯基及坐基；Ri2 為Cl_C4院氧基；Rl3為i，i-二酮基四氫卩塞吩基、酮基四氫呋 南土或Ci -cs烷基，各視情況被丨_3個取代基取代，取代基 選自視情況被曱氧基、羥基、硫曱氧基或鹵素單-或二_取 130370 200901982 代之苯基，四氫呋喃基、二氧伍圜基及羥基；Ri *為氫； 或&3與R〗4和彼等所連接之氮原子一起形成六氫吡啶基 或四氫"比°各基環，視情況被羥基、羥甲基、羧醯胺基或N-乙酿基-N-甲胺基取代； η = 0-2 且 m = 0-2 〇 4_如清求項3之化合物，里中： 入為^·^4線性或分枝狀烷基、乙烯基、苯基、（CH2)m_c3_C6 環烷基-(CH2)m或環戊烯基； 且 A係被&取代’及進一步在各可能存在處，視情況被1至3 個取代基取代’取代基獨立選自Cl_5線性或分枝狀烷基、 Q-4烷氧基、Ci_4烷氧羰基、羧基、羥基、苯基及吡啶基； R^-C(0)-0H、-CXCO-NCD-SO^ 或-C(0)-NR5R7 ; R5 為氫；心 係選自苯基、吡啶基及咪唑基，各視情況獨立地被丨_3個 選自甲基、甲氧基及氟基之取代基取代；或尺6係選自Ci_c 線性或分枝狀烷基、胺基及Cs-C6環烷基；r7為氰基； 或 Ri為-so3h或-S02-NH_C(0)R9 ; R9係選自甲基與苯基； 或 R!為-NH-C(0)-N(R5 )-S02 R! 〇，其中 R〗〇 為苯基； 或 Ri為四唑基或二酮基唼二唑啶酮； 130370 200901982 &為苯基，莕基，或雜芳基環，選自苯并嘧吩基、笨并異 嘧唑基、⑷哚基、吲畊基及二氫吲哚基，其中各環係视情 況獨立地被1-4個取代基取代，取代基選自顧|、 月 、 1'2 燒 基、經基、氰基及酮基； &為溴基、甲基或-NHR! i，Ri!為p塞。坐基； η = 0-2，且 m = 0-1。 5. —種化合物，其係選自 N-[(2-氟苯基）磺醯基]-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩_3_基）y 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑- l-基}己醯胺； (3R)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氣_1H 苯并咪唑-l-基 }-3-苯基丙酸； N-[(l，2-二甲基-1H-咪唑-4-基）磺醯基]-3-{3-[(4-曱基-1-笨并嗓 吩-3·基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味η坐-l-基}己酿胺； 3-{3-[(4-甲基-1-苯并p塞吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫_1拓笨 并咪唑-l-基 }-Ν-(苯磺醯基）己醯胺； (3S)-N-[(1，2-二甲基-1Η-σ米唾-4-基）石黃酿基]-3-{3-[(1，4-二曱基 -1H-口51嗓-3-基）甲基]-2-酉同基-2,3-二氫-1Η-苯并11米唾-1-基}已酿 胺； (38)-3-{3-[(1，4-二甲基-111_'15丨嗓-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氣 -1Η-苯并咪唑-l-基 }-Ν-(吡啶-2-基磺醯基）己醯胺； 2- ({3-[(5-氯基-1，2,3-三甲基-出-吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-l-基}甲基）戊酸； 3- {3-[(5-氯基-1,2,3-三甲基-1Η-吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 130370 200901982 氫-1H-苯并咪唑·丨-基卜2·笨基丙酸； (2S)-{3-[(4-甲基·!_苯并噻吩_3_基）甲基]_2_酮基-二氫-出_ 苯并咪唑小基}(苯基）醋酸； N-[(4-氟笨基）磺醯基]_3_{Η(4_曱基-丨_苯并嘧吩_3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫·1Η-苯并咪唑小基}己醯胺； 3-{3·[(4-甲基小苯并嘧吩各基）甲基]_2_酮基_2,3,二氫_ιη•苯 并咪唑-l-基 }-Ν-[(1·甲基_1Η-咪唑斗基）續醯基]己醯胺； (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基 _1Η-啕哚 _3_基）甲基]_2 酮基乂3_二氫 -1Η-苯并咪唑小基}_Ν·[(1_甲基_出_咪唑斗基）確醯基]己醢胺； (3R)-3-{3-[(l，4-二甲基·1Η-吲哚 _3_基）曱基]_2_酮基 _2,3_二氫 -1Η-苯并咪唑-i-基}-3_苯基丙酸； (3S)-3-{6-甲基-3-[(4-甲基-1-苯并噻吩各基）甲基]_2__基_2 3_ 二氫-1Η-苯并味吐_1_基}_5_苯基戊酸； 3-{3-[(1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基）甲基]-6·甲基-2_酮基_2 3二氫 -1Η-苯并咪唑-1·基}_Ν•(苯磺醯基）己醯胺； 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫_1Η-苯 并咪唑-l-基 }-Ν-〇比啶-2-基磺醯基）己醯胺； Ν-[(2-甲氧苯基）續醯基]-3-{3-[(4-甲基小苯并ρ塞吩_3_基）甲 基]-2-酮基-2,3-一虱-1Η-苯并。米唾_1_基}己醢胺； 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3•二氫_ΐΗ苯 并咪唑-1-基}辛酸； (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）甲基]_2•酮基 _2,3_二氫 -1H-苯并味。坐-l-基 }-N-(苯續醯基）己醯胺； (3R)-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-嘀哚-3-基）甲基]_6_ 甲基 _2_酮基 _2,3_ -10- 130370 200901982 二氫-1H-笨并咪唑-l-基 }-3-峨啶-3-基丙酸； 3-{3-[(4-甲基-1-苯弁p塞吩-3-基）甲基]-2-國基-2,3-二鼠-1H-苯 并咪唑-l-基}辛酸； 3-{3-[(1，4-二曱基-111-叫丨哚-3-基）曱基]-5,6-二曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸； 3-乙氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基·2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-l-基 }-Ν-(苯磺醯基）丙醯胺； (3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}-3-苯基丙酸； (3S)-N-(第三-丁基磺醯基）-3-{3-[(1，4-二甲基-1H-W哚-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己醯胺； 2- ({3-[(1，4-二甲基-1H-蚓哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}甲基）戊酸； (38)-3-{2-酮基-3-[(1,4,6-三甲基-111-吲哚-3-基）曱基]-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}己酸； 3·{3-[(4-甲基·1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}庚酸； Ν-[(3-氟苯基）續醯基]_3_利(冬曱基苯并嘧吩_3_基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-i-基}己醯胺； 3- {6-甲基-3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫 -1Η-笨并咪唑_ι_基丨己酸； 3-乙氧基-3-{6-甲基-3-[(4-甲基-1-苯并，塞吩-3-基）甲基]_2_酮 基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-i-基}丙酸； 3-{5,6-二甲基-3·[(4-曱基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_ 130370 -11 - 200901982 二氫-1H-苯并咪唑-l-基 }-3-乙氧基丙酸； (3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩-3-基）曱基]-2-酮基·2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸； 3-{2-酮基-3-[(1，4,6-三甲基-1Η-叫丨哚-3-基）甲基]-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-1-基}己酸； Ν-[(4-甲氧苯基）磺醯基]_3-{3-[(4-甲基-1_苯并嘧吩-3-基）甲 基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己醯胺； 3-{3-[(1,4-二曱基-1Η-吲哚-3-基）甲基]-6-甲基-2_酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基}己酸； Ν-(第三-丁基磺醯基）-3-{3-[(1，4-二甲基-1H-W哚-3-基）甲 基]-6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己醯胺； 3-{3-[(1，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-2,2-二甲基己酸； 1- ({3-[(1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑小基}曱基）環己烷羧酸； 3-乙氧基-3-{3-[(4-曱基-1-苯并ρ塞吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 風-1Η-苯并〇米峻-l-基}丙酸； Ν-[(3-曱氧苯基）磺醯基]-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲 基]-2-鲷基-2,3-二氳-1Η-苯并咪唑- l-基}己醯胺； 3-{3-[(6-溴基-1Η-吋丨哚-4-基）甲基]-2-酮基·2,3-二氫-1Η-苯并咪 唑-1-基}己酸； 2- ({3-[(4,6-二甲基-1，2-苯并異嘧唑-3-基）甲基]_2-酮基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑小基}曱基）戊酸； (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1Η·啕哚 j基）曱基]_2_酮基-2,3-二氫 130370 •12- 200901982 -1H-苯并σ米唾-l-基}己酸； 3-{3-[(1’4-二甲基 _ιη·钊哚 _3_基）甲基]_2_酮基 _2,3-二氫 _ιη-苯 并哺嗤-l-基}-4-甲氧基·Ν_[(1_曱基·m_咪唑斗基）續醯基]丁醯 胺； 3-{3-[(6-氣基-1Η-啕哚-4-基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1Η-笨并咪 唑-1-基}己酸； (3S)-3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二氯_m_ 苯并咪嗤-l-基 }-4-苯基丁酸； 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）曱基]酮基_2,3_二氫_m•苯 并咪唑-1-基}己酸； 3-{3-[(4-甲基-1-笨并噻吩_3_基）甲基]_2•酮基_2 3_二氫_出_苯 并咪嗤-l-基 }-Ν-(峨啶-3-基磺醯基）己醯胺； 2-({3-[(5-氣基-1，2,3-三曱基_1Η-吲哚_7_基）甲基；j_2酮基_2,3_二 虱-1Η-苯弁嗦吐_1-基}甲基）丁酸； 2- {3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_出_苯 并咪唑-l-基}戊烷-1-續酸； (38)-3-{3-[(1，4-二曱基_11^吲哚_3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并味唆-l-基 }_Ν·(異丙基磺醯基）己醯胺； 3- {3-[(1，4-二甲基-1Η-吲哚 基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-1-基}己酸； 3-{3-[(1，4-二甲基-1Η-吲哚_3-基）甲基]-2-酮基_5-(1,3-嘧唑-2-基 胺基）-2,3-二氫-1Η·苯并咪唑_丨_基！己酸； 1-({3-[(5-氯基-1，2,3-三甲基_出_吲11朵_7_基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}甲基）環己烷羧酸； 130370 •13- 200901982 N-(環丙基磺醯基）_3_{3_[(4_甲基-μ笨并p塞吩_3基）甲基]_2酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-丨-基}己醢胺； 5-甲氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二 氳-1H-苯并咪唑小基}_5_酮基戊酸； (3S)-N-氰基-3-{3·[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基）曱基]-2-g同基-2,3-二氫-1H-笨并咪唑_1_基}己醯胺； 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}-3-乙氧基丙酸； H5-溴基-H(l，4-二甲基-1H-十朵-3-基）甲基]-2-_基-2,3-二氫 -1H-苯并咪嗤-1_基}己酸； 5-甲基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3-基）曱基]_2_酮基-2,3-二氫 -1H-苯并味嗤-i_基丨己酸； (3S)-3-{3-[(l,4-二甲基-1H-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑_1_基}-N_(乙基磺醯基）己醯胺； 3-{3-[(4-曱基-1-苯并P塞吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫-1H-苯 并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）丙醯胺； (3S)-N-(環丙基磺醯基）_3·{3_[(1,4_二曱基_1H_嘀哚冬基）曱 基]-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己醯胺； 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘍吩士基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫_1H-苯 并咪。坐-l-基}戊二酸； 3-{3-[(5-氣基-1,2,3-三甲基-111-吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑小基}己酸； 1-(1-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基} 丁基）環丙烷羧酸； 130370 -14- 200901982 3-{3-[(3-溴基-1-苯基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸； 3-{3-[(1-氰基-5,7-二曱基吲畊-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸； 3-{3-[(5-氣基-1，2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基）曱基]-2-酮基-2,3-二 氯-1H-苯弁σ米峻-l-基}丙酸； Ν-[(2-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩·3·基）甲基]_2_酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}乙基）胺甲醯基]苯磺醯胺； 3-曱氧基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氳-1Η-苯并咪唑-l-基}丙酸； 3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3-基）甲基]_2-_基-2,3-二氫-1Η-苯 并味峻-l-基 }-Ν-(甲績醯基）己醯胺； (1-{3-[(1，4-二甲基-1Η-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并味嗤-1-基}環己基）醋酸； 3-{3-[(5-氣基-1，3-二曱基-1Η-吲哚-7-基）曱基]_2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并味α坐-l-基}己酸； (3R)-3-{6-甲基-3-[(4-曱基-l_苯并嘧吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_ 二氫-1Η-苯并咪嗤-i-基}_5_苯基戊酸； 3-{3-[(1，4-二曱基-1Η-吲哚_3-基）甲基]_6-甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑(乙基磺醯基）己醯胺； (3S)-3-{3-[(4,6-二曱基-1，2-笨并異噻唑_3_基）甲基]_2_酮基_2,3-二氫-1Η-苯并。米唾_1_基}己酸； Ν-[(2-{3-[(4-曱基-1-苯并ρ塞吩_3_基）甲基]_2酮基_2,3_二氫_1Η_ 苯并咪吐-l-基}乙基）確醯基]苯曱醯胺； 130370 -15- 200901982 (2S)-2-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩-3-基）曱基]_2-酮基_2,3-二氫-1H- 苯并咪唑-l-基}戊酸； 3-{3-[(3,8-二甲基印畊-1-基）甲基]_2-g同基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-l-基}己酸； (3S)-N-(胺基磺醯基）-3-{3-[(1，4-二甲基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2- 酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己醯胺； 3-乙氧基-3-[3-(l-茶基甲基）-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸； (3R)-3-{3-[(l，4-二甲基-1Η-Θ丨哚-3-基）甲基]-2·酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}己酸； (3R)-3-{3-[(4-甲基-1-苯并u塞吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H- 苯并咪唑-1-基}己酸； 2- ({3-[(1，4-二甲基-1H-峭哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}甲基）丁酸； 3- {3-[(4,6-二甲基-1，2-苯并異嘍唑_3_基）甲基]_2_嗣基_2,3_二氫 -1H·苯并咪唑-l-基}己酸； 3-{3-[(4- f基-1-苯并嘧吩_3_基）τ基]_2_酮基_2,3_二氫_讯苯 并咪唑-1-基}戊酸； 1- ({3-[(1，4-二甲基-1Η-Θ丨哚-3-基）甲基]-2-嗣基-2,3-二氫-1H-苯 并咪嗤-1-基}曱基）環戊烧叛酸； 2- {3-[(4-甲基小苯并嘧吩_3_基）甲基酮基_2,3_二氫_旧_苯 并咪唑-l-基 }-N-(苯磺醯基）乙醯胺； 3- {3-[(1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-3·基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H- 苯并咪唑-1-基}己酸； 130370 •16- 200901982 3-{3-[〇溴基-1-曱基-1Η-Θ卜朵-7-基）甲基]-2-酮基_2,3-二氫-1H- 苯并咪唑-l-基}己酸； 3-{3-[(5-氯基-1,2,3-三曱基-ΙΗ-叫丨哚-7-基）甲基]_6-甲基_2_酮基 -2,3-二氫-1H-苯并°米嗤-i-基}戊酸； 3-{3-[(5-氣基-1，2,3-三曱基-1H>?丨嗓-7-基）甲基]_6-甲基-2-_基 -2,3-二氫-111-苯并咪唑-1_基丨己酸； (3S)-3-{3-[(l，4-二甲基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2-酮基 _2,3_二氫 -1H-笨并咪唑-l-基 }-N-(甲磺醯基）己醯胺； 3- {3-[(M-二氣·3_曱基μ卜井-1-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}己酸； 4- {3-[(1，4-二甲基-1Η-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-1-基}庚酸； (2S)-2-{3-[(4-甲基-1-苯并 I»塞吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η_ 苯并咪唑-l-基}丁酸； 氫-1H-苯并咪0i -l-基}曱基）環戊烧叛酸； 2,2_二曱基_3-{3-[(4-甲基-1-笨并邊吩-3-基）曱基]-2-¾基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸； 5- 羥基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）曱基;1-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}戊酸； 3-{3-[(6->臭基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-Θ丨嗓-4-基）曱基]-2·嗣基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸； 3-[3-(1-莕基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]己酸； 3-{3-[(6-';臭基-1-甲基-1H-P?丨嗓-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H- 130370 -17· 200901982 苯并咪唑-ι-基}己酸； 2- {3-[(1,4-二甲基-1H-M丨嗓-3-基）甲基]_2_酮基 _2,3_二氫 苯 并味°坐-1-基}環戊-1-婦-1-叛酸，· 3- {3-[(1，4-二甲基-1H-W 嗓 基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}-4-甲氧基丁酸； 3-{3·[(5-氣基-1，2,3-三甲基_1H_吲哚-7·基）甲基酮基-2,3·二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}-2-甲基丙酸； (1-{3-[(1,4-二甲基-1H-H卜朵-3-基）甲基]-2-_ 基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}環戊基）醋酸； 3-{3-[(1-氰基-5-甲基吲畊-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}己酸； 2- {3-[(1，4-二甲基-1H-峭哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}-3-甲氧基苯甲酸； 3- {3-[(5-氣基-1-甲基-ΙΗ-Θ丨哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯并咪唑-1-基}己酸； 3-{7-溴基-3-[(1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基}丙酸； 5-甲基-3-[3-(1-茶基曱基）_2_酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基] 己酸； 3- {3-[(6-甲基-1Η-吲哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪 唑-l-基}己酸； 4- {3-[(4-甲基-1_苯并嘍吩_3_基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_讯苯 并咪嗤-l-基 }-Ν-(苯續醯基）丁醯胺； (2Ε)-3-{3-[(4-甲基_1_苯并„塞吩·3_基）甲基]_2嗣基_2,3_二氫_1Η_ 130370 •18- 200901982 苯并味。坐-l-基}丙稀酸； 3-{3-[(1，4-二曱基-1H4H3-基）曱基]_2_酮基 _2 3_二氮 _沿_苯 并味n坐小基}-2,2-二甲基丁酸； (2S)-3-甲基-2-{3-[(4-甲基小苯并嘧吩_3_基）曱基]_2_酮基_2,3_ 二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丁酸； 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-吲嗓-3-基）甲基]_2_酮基 _2,3_二氫-1H-苯 并0米0坐-1-基}-4-甲氧基-2,2-二甲基丁酸； 3-[3-(1Η·^嗓-3-基曱基）-2-嗣基-2,3-二氫-1H-苯并味唑-1-基] 己酸； 3-{3-[(1，4_二曱基-1H-吲嗓-3-基）甲基]酮基 _2,3_二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}-4-曱氧基苯甲酸； 3-{2-銅基-3-[(l，2,3,5-四甲基-1H-吲嗓 _7_基）甲基]_2,3_二氫-1H- 苯并咪唑-l-基}丙酸； 3-{3-[(4-曱基-1-苯并塞吩-3-基）曱基]-2-酮基_2,3_二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}丙酸； 2- {3-[(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基）曱基]-2-酮基 _2,3_二氫-1H-笨 并咪唑-1-基}苯甲酸； 3- {3-[(8-漠基-1-秦基）甲基]-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并0米唾-1· 基}己酸； 3-{3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}丁酸； N-(異丙基磺醯基）-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2_酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙醯胺； N-[(2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H- 130370 -19- 200901982 苯并咪唑-ι-基}乙基）績醯基]乙醯胺； 3-{3-[(4-甲基-1H-叼丨嗓-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并ρ米 π坐-1-基}己酸； (2S)-2-{3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3_基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基}丙酸； 2- {3-[(1，4-二曱基-ΙΗ-Μ丨嗓-3-基）甲基]-2-¾ 基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑-l-基}-3-曱基笨甲酸； 3·{3-[(6-溴基-1H-吲哚-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}丙酸； 3- {3-[(4-曱基-1-苯并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基 }-N-(甲磺醯基）丙醯胺； 3-{3-[(4-氯基-1-曱基-1H-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸； 3-{3-[(6-氯基-1H-吲哚-4-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 σ垒-1 -基}丙酸， 3- 曱氧基-3-[3-(1-莕基甲基）-2-酮基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1- 基]丙酸； 4- {3-[(1，4-二曱基-1H-蚓哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-l-基}戊酸； 3- {3-[(5-氟基-1，2,3-三曱基-1H-吲哚-7-基）曱基]·2_酮基_2 3_二 氫-1Η-苯并咪唑-l-基}己酸； 4- {3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩_3·基）曱基]_2•酮基_2 3_二氫_ιη-苯 并咪唑-l-基}丁酸； 3-[3-(3-羥基-2,5-二甲基苄基）_2_酮基_2,3_二氫_1Η•苯并咪唑 130370 -20· 200901982 -1 -基]己酸， {3-[(4·甲基-1-苯并噻吩_3_基）甲基]_2，基_2,3_二氫仙-苯并 咪唑-1-基}醋酸； 2- {3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）曱基]_2__基_2,3_二氫-1H_苯 并咪嗤-1-基}乙烧石黃酸； 3- {2-酮基-3-[(1，2,3-三曱基 _1H_w 哚 _7•基）曱基]·2,3_二氫 _1H-苯 并咪°坐-1-基}丙酸； H(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）甲基]_3_[2_(1H_四唑·5_基）乙 基]-1，3·二氮-2H-苯并咪u坐·2·嗣； 3-{3-[(6-漠基-1-曱基-2-酮基_2,3_二氫_1Η-钊哚_4_基）甲基]_2_ 酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪嗤_1_基}己酸； 3-[2-酮基-3-(2,3,5-二氣节基）_2,3_二氫-1Η-苯并味唾-1-基]己 酸； 3-{2-_ 基-3-[(l，2,3-三甲基 _1Η·Μ卜朵 _7_基）甲基]-2,3-二氫-1H-苯 并咪唑-1-基}己酸； (1尺，211)-2-{3-[(1,4-二甲基-111-吲哚-3-基）甲基]_2-酮基-2,3-二氫 -1H-笨并咪嗤-l-基}環己烧緩酸； 3-(6-{[2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基]胺曱酿基卜3_[(4_甲基小苯 并嘧吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸； 3·{3-[(1，4-二甲基-1H-蚓哚-3·基）甲基]_2_g同基 _2,3_二氫 _1H-苯 并咪唑4-基}-3-曱基丁酸； 3-{3-[(1，4-二甲基-1H-蚓噪-3-基）甲基]_7_甲基_2_酮基_2,3_二氫 -1H-苯并咪唑-l-基}丙酸； 3-{3-[(8-溴基-卜莕基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1- 130370 •21 - 200901982 基}丙酸； 3-{3-[(l，4-二曱基-1H-吲哚-3-基）甲基]-2-酮基 _2,3_二氫 _1H•苯 并咪唑-l-基}丙酸； 2- {3-[(1，4-二曱基-1H-吲哚-3-基）曱基]-2,基-2,3-二氫 _1H•苯 并咪唑-l-基}-2-甲基丙酸； 3- (6-{[2-(3-羥基-4-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基}-3-[(4-甲基•苯 并嘍吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）丙酸； 3-{3-[(1,4-二曱基-1H-W 哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫 _1H-苯 并咪唑-1-基}-2-甲基丙酸； 3-{3-[(6-氯基-1-甲基-1H-叼丨嗓-4-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫 苯并咪唑-l-基}己酸； 3-(6-{[2-(2-甲氧苯基）乙基]胺曱醢基}-3-[(4-甲基-1-笨并ρ塞吩 -3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨并咪唑-1-基）丙酸； 3-{3-[(4-氣基-1Η-钊嗓-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并味 唑-1-基}己酸； 3-({3-[(4-甲基_1_苯并嘧吩基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯 并咪唑小基}曱基）苯甲酸； 2-{3-[(1，4-二曱基 _1H-W 哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η·苯 并°米嗤-1-基}環戊烷羧酸； 1-[2-(1，1-二氧化_4_酮基塞二唑啶_2_基）乙基]_3_[(4_曱基 -1-苯并遠吩-3-基）甲基]-1，3·二氫-2Η-笨并咪 唾-2-酉同； 基甲基)_2-酮基·2,3_二氫_1Η苯并咪唑基]戊酸； ;3_[Μ[2-(3,4-二甲氧基笨基）乙基]胺甲醯基卜3_(1_莕基曱 基）-2-酮基_2,3_二氫-1Η_苯并咪唑_丨_基]丙酸； 130370 •22- 200901982 4-甲基-3-[3-(l-茶基甲基）_2_酮基_2 3_二氫]H_苯并咪唑小基] 戊酸； 3-[3-(5-溴基_2_曱苄基）_2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-μ基]己 酸； 3-[3-(2,5-二曱基芊基）-2-酮基_2,3_二氫-1H-苯并咪唑_!·基]己 酸； 3-{3-[(5-曱氧基-1，2,3-三甲基-1H-啕哚-7·基）曱基]-2-酮基_2,3_ 二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸； 反式-4-({3-[(4-甲基-1-苯并嘍吩-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氣 -1H-苯并咪唑-l-基}甲基）環己烷羧酸； 3-[3-(2,5-二氣节基）-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并味峻-1-基]己酸； 3-{3-[(6-氣基-2-酮基-2,3-二氫-1H-沔丨嗓-4-基）甲基]-2-_基_2 3_ 二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸； 3-{3-[(5-溴基-1-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-叼丨嗓-7-基）曱基]_2_ _基-2,3-二氮-1H-苯并σ米〇坐-l-基}己酸； 3-[3-(1-蕃基曱基）-2-_基-2,3-二氫-1Η-苯并咪嗅-1-基]-Ν-(苯 磺醯基）丙醯胺； 3-[6-{[2-(3-羥基-4-甲氧苯基）乙基]胺曱醯基莕基曱 基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]丙酸； (3S)-3-{5-(胺甲醯基胺基）-3-[(1，4-二曱基-1Η-吲哚-3-基）曱 基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸； (3S)-3-{5-[(第三-丁氧叛基）胺基]-3-[(l，4-二曱基-1H-M丨嗓-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并0米唾-i_基}己酸； 3-{6-(爷基胺甲醯基）-3-[(4-甲基-1-苯并p塞吩_3_基）甲基]_2_酮 130370 -23- 200901982 基-2,3-二氫-1H-苯并喃β坐_1_基}丙酸； 3-{6-[(2-經乙基）胺甲醯基]_3_[(4_甲基小苯并嘍吩_3_基）甲 基]-2-_基-2,3-二氫-1Η-苯并u米嗤_1_基}丙酸； 3-[3-(5-氣基-2-甲芊基）_2_酮基_2,3_二氫-1Η-苯并咪唑-1-基]己 酸； Ν-曱基-3-{3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）甲基]_2__基_2,3_二氫 -1Η-苯并咪唑-l-基 }-Ν-(苯磺醯基）己醢胺； 3-(6-{[2-(4-曱氧苯基）乙基]胺甲醯基}_3_[(4_甲基小苯并噻吩 -3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并 米唾-1-基）丙酸； (2Ε)·3-[3-(1-萘基曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨并咪唑-1-基]丙 烯酸； 3-[6-{[2-(2-甲氧苯基）乙基]胺甲醢基卜3_(μ^基甲基）_2_酮基 -2,3-二氫-1Η-苯并^米唾-1-基]丙酸； 3-{6-[(3-羥基四氫吡咯-1-基）幾基]士⑴萘基甲基）_2_酮基_2,3_ 二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸； 3-{3-[(4-氟基-1-莕基）曱基]-2-酮基_2,3-二氫-1H-苯并味唑-1- 基}己酸； 3-(6-{[2-(3-甲氧苯基）乙基]胺甲醯基卜3七4_甲基苯并p塞吩 -3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并咪嗤_ι_基）丙酸； 3-{3-[5-氯基-2-(三氟曱基）宇基]_2-酮基_2 3_二氫_1H_苯并咪 唑-1-基}己酸； 3_{3-[(4-氣基-1，2,3-三甲基-1H-吲哚_7_基）曱基]_2_酮基_2,3_二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸； 3-{3-(1-莕基曱基）-2-酮基-6-[(四氫呋喃_2_基甲基）胺曱醯 130370 -24· 200901982 基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-l-基}丙酸； 3-{6-[(2-羥乙基）胺甲醯基]-3-(1-萘基曱基>2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并咪唑小基}丙酸； 3-{[3-(1-莕基甲基）_2_酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]甲基} 苯甲酸； 3-[6-{[2-(1，3-二氧伍圜-2-基）乙基]胺甲醯基卜3-(1-莕基甲 基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基]丙酸； 3-[6-{[2·(羥甲基）六氫吡啶-1-基]羰基莕基甲基）·2-酮 基-2,3-二鼠-1H-苯弁°米嗤-1-基]丙酸； 3-{5-苯胺基-3-[(l,4-二曱基-ΙΗ-啕哚-3-基）甲基]-2-酮基-2,3-二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸； 3-{3-[(1-甲基-1Η-Θ丨哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味 唑-1_基}丙酸； 3-[6-({3-[乙醢基（甲基）胺基]四氫p比各-1_基}幾基）_3_(1_審基 甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味唾-1-基]丙酸； 3-(6-{[2-(2-氟苯基）乙基]胺甲醯基}-3_[(4_曱基_ι_苯并嚙吩_3_ 基）甲基]-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并η米β坐小基）丙酸； 3-[6-{[(2S)-2-胺甲醯基四氫吡咯小基]羰基}_3_(丨_茶基甲 基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并味嗤-1-基]丙酸； 3-{6-[(3-胺甲醯基六氫吡啶小基）羰基萘基甲基）_2_酮 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑小基}丙酸； 3-{3-[2-甲基-5-(二氟甲基）爷基]_2_酮基_2,3_二氫苯并味 唑-1-基}己酸； 3-{3-[(1，3-二甲基-1H4卜朵-7-基）曱基]_2_酮基 _2,3_二氫·1H_苯 130370 •25· 200901982 并咪唑-ι-基}丙酸； 3-(6-{[2-(2·氯苯基）乙基]胺甲醯基}-3-[(4-甲基小苯并p塞吩-3· 基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并π米嗤小基）丙酸； 3-{3-[(5-溴基-1-苯并ρ塞吩-3-基）甲基]_2_酮基_2,3_二氫_出_苯 并咪唑-l-基}己酸； 3-{6-[(1，1-二氧化四氫-3-嘧吩基）胺甲醢基]_3_(ι·茶基甲基)_2 嗣基-2,3-二風-1Η-苯弁17米。坐-l-基}丙酸； f 3-(6-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺曱醯基}-3-[(4-甲基-1-苯并嘆吩 k 基）甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并η米。坐基）丙酸； 3-[6-氰基-3-(1-茶基曱基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唾義] 丙酸； 2- {3-[(4-甲基-1-苯并遠吩-3-基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫《41^笨 并咪唑-1-基}乙烷磺醯胺； N-(曱磺醯基）-3-[3-(1-莕基曱基）_2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并。米 唑-1-基]丙醯胺； ( 3-{3-[(1，2-二曱基-1H-吲哚-7-基）甲基]-2-酮基-2,3_二氫 _1H_笨 并咪唑-1-基}丙酸； N-苄基-3_{3-[(4-甲基-1-苯并噻吩_3_基）甲基]·2_酮基_2,3_二氣 -1Η-苯并咪唑小基}己醯胺； Μ3-[(4-甲基-1-苯并嘧吩_3_基）曱基]_2，酮基_6_[(2_苯基乙基） fee曱醯基]-2,3-二氫-1Η-苯并。米啼小基}丙酸； 3_{3-[(1-氰基-5-甲基吲畊斗基）曱基]_2_酮基_2,3_二氫_m-苯 并咪唑-1-基}丙酸； 3- {3-[(5-氯基-1-苯并噻吩各基）甲基]_2.基-2,3_二氫·m笨 130370 -26· 200901982 并咪唑-ι-基}丙酸； 3·{3-[(4-氯基-1，2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基）甲基]_2，基_2 3_二 氫-1H-苯并咪唑-l-基}己酸； 3-(6-{[2-(3-氟苯基）乙基]胺曱醯基}-3-[(4-曱基+笨并4吩_3_ 基）曱基]-2-酬基-2,3-二鼠-1H-苯并β米。坐-1-基）丙酸； 3-{3-[(4-溴基-1Η-嘀哚-3-基）甲基]-2-_基-2,3·二氫]Η_苯并„米 唑-1-基}己酸； 3-{3-[(6-漠基-1-曱基-1Η-Μ丨嗓-4-基）曱基]-2-¾ 基 _2,3_二氯 苯并咪唑-l-基}丙酸； 3-{3-[(6-羥基-1-莕基）曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并味嗤小 基}丙酸； 3-{3-(1-莕基甲基）-2-酮基-6-[(2-酮基四氫呋喃_3_基）胺甲醯 基]-2,3-二氫-1Η-笨并咪唑-l-基}丙酸； 3-(6-{[2-(3-氯苯基）乙基]胺甲醢基}-3-[(4-甲基_ι_苯并ρ塞吩_3· 基）曱基]基-2,3-二氫-1Η-苯并咪。坐-1-基）丙酸； 3-[3-(3,5-.一漠基卞基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪π坐_ι_基]己 酸； 3-[3-(3,5-·一鼠卞基）-2-S同基-2,3-二氫-1H-苯并咪〇坐_ι_基]己酸； 3-[6-({(2S)-2-經基-1-(羥甲基）-2-[4-(曱硫基）苯基]乙基}胺曱醯 基）-3-(1-茶基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_丨_基]丙酸； 3-{3-[(5-氣基-2-_基-2,3-二氫-1，3-苯并呤唑基）曱基]_2-酮 基_2,3-二氫-1H-苯并η米峻_ι_基}己酸； 2-({3-[2-溴基-5-(三氟甲基）爷基；]_2_酮基_2，}二氫_m_苯并咪 唑-l-基}甲基）戊酸； 130370 -27- 200901982 3-{3-[2-溴基-5-(三氟甲基）爷基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪 唑-1-基}己酸； 3-[6-{[(2S)-2-(羥曱基）四氫吡咯-1_基]数基}-3-(1-莕基曱基）_2_ 酮基-2,3-二氫-1H-苯并咪β坐-1-基]丙酸； 3-[3-(1Η-哟哚-3-基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-ΐ_基] 丙酸； 5·[3-(1-奈基甲基）-2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-苯并哺°坐-1-基]戊酸； 3-{3-[(4-氣基-1H-吲p朵-3-基）甲基]-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并。米 唑-1-基}丙酸； (R)-3-(4-氯苯基）-3-[3-(1，4-二甲基-1H-吲哚-3-基甲基）_2_綱基 -2,3-二氫-苯并味β坐-1-基]-丙酸； 3-[3-(1,4-.一曱基-1Η-ρ?| ρ果-3-基曱基）-2-嗣基-2,3-二氫_苯并味 α坐-1-基]-2-經曱基-丙酸； 3-[2-酮基-3-(1,4,6-三甲基-ΙΗ-Μ] 朵-3-基曱基）-2,3-二氫_苯并 咪唑-1-基]-2-吡啶-3-基-丙酸； (尺)-3_[6-亂基-2-嗣基-3-(1，4,6-三甲基-19~'7?丨嗓-3-基甲基）_2 3_ 二氫-苯并咪唑-1-基]-3-苯基-丙酸； (R)-3-[6-胺甲醯基_2_酮基-3-(l，4,6-三甲基-1H·吲嗓_3_基甲 基）-2,3-二氫-苯并咪唑_1_基]_3_苯基-丙酸； (R)-3-[6-氰基-2-酮基-3-(l，4,6-三甲基-1H-峭哚-3-基曱基）_2,3_ 二氫-苯并咪唑-1_基]_3_(4_氟苯基）-丙酸； (R)-3-[6-氰基-2-酮基-3-(l，4,5-三甲基-1H-W 哚-3-基甲基）_2,3· 二氫-苯并咪唑-1-基]-3-(4-氟苯基）-丙酸； 或其藥學上可接受之鹽。 130370 -28- 200901982 6· -種醫藥組合物’其包含治療上有效量之如請求们之化 合物’及-或多種藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 7· 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 用於治療疾病或症狀，選自慢性心臟衰竭（非絕血性）、心 肌梗塞後心臟衰竭（絕血性）、急性心肌梗塞、再灌注損 傷、左心室機能障礙、心臟纖維變性、舒張心臟衰竭、肥 大心肌病、肺高血壓、收縮高灰壓、抵抗性高血壓、冠狀 動脈疾病、末梢動脈堵塞疾病、動脈瘤、安定/不安定峻 痛、再狹窄、糖尿病患者之腎病、心房纖維顧動/心室節 ΠΓ。瓣膜心臟病、心包疾病、慢性腎臟病、末期腎病 8.一種如請求们之化合物於藥劑製造上之用途，該藥 用於治療需要醫瘅&夕.泣+二、 厅、 '、ί序之疾病或症狀，該程序選自冠狀 脈分流移植法、經皮冠狀介入及放置支架。 130370 29· 200901982 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    130370
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