TWI753070B

TWI753070B - 凝乳酶抑制劑用於治療子宮內膜異位、手術後纖維化及以纖維化表徵之病症之用途

Info

Publication number: TWI753070B
Application number: TW106144698A
Authority: TW
Inventors: 蜜雪拉彼得斯; 馬可斯寇許; 湯瑪士佐魯那
Original assignee: 德商拜耳製藥公司
Priority date: 2016-12-20
Filing date: 2017-12-20
Publication date: 2022-01-21
Also published as: PH12019501409A1; TW201827053A; JOP20190149A1; AU2017381324A1; CA3047448A1; JP2020502272A; KR20190098984A; SG10202106586TA; EP3558316A1; EP3338780A1; BR112019012503A2; MX2019007377A; WO2018114514A1; EA201991292A1; US20190381040A1; CN110072527A; IL266823B; US11266646B2; UA124848C2; MA47067A

Abstract

本發明係關於雙環經取代尿嘧啶衍生物單獨或與其他活性成分組合之用途，其用於治療及/或預防疾病，尤其用於治療及/或預防發炎性及纖維變性病症，用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症及與子宮內膜異位病症相關之疼痛，且亦治療手術後腹膜纖維化及沾黏形成。

Description

凝乳酶抑制劑用於治療子宮內膜異位、手術後纖維化及以纖維化表徵之病症之用途

本申請案係關於雙環經取代尿嘧啶衍生物單獨或與其他活性成分組合之用途，其用於治療及/或預防疾病，尤其用於治療及/或預防發炎性及纖維變性病症，用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症及與子宮內膜異位病症相關之疼痛，亦及手術後腹膜纖維化及沾黏形成。

在許多病症中，局部發炎引起纖維化。纖維化係指人類及動物組織及器官中結締組織之病理性增殖，結締組織之主要成分為膠原蛋白纖維。當涉及兩個不同組織或器官時，連接至彼此之纖維組織形成引起沾黏，其可限制器官功能。尤其就治療及/或預防具有局部發炎及纖維化之此類病症而言，本文所描述之凝乳酶抑制劑為合適的，因為其防止肥胖細胞之重要病理機制。肥胖細胞為發炎性程序之誘導及調節中的關鍵細胞。所有肥胖細胞與物種無關且具有共同的局部化特性特徵： • 其表現膜結合受體FcεRI(對於IgE)及kit(對於幹細胞因子，SCF)。 • 其產生包含預成介體(諸如組胺、蛋白酶及蛋白多醣)之異染性細胞質顆粒。人類肥胖細胞可分為類胰蛋白酶陽性及/或凝乳酶陽性群體。活化肥胖細胞在創傷癒合中及在發炎性程序中起重要作用，例如創傷、血管生成及心臟重塑中之纖維組織形成(Miyazaki等人, Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676；Shiota等人, J. Hypertens. 21 (2003), 1823-1825)。在哮喘之情況下，凝乳酶陽性肥胖細胞亦可在呼吸道之血管重塑中起重要作用。在哮喘患者之支氣管活組織檢查中已發現增加數目之肥胖細胞(Zanini等人, J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333)。除在哮喘及心血管病症之情況下的功能以外，活化之凝乳酶陽性肥胖細胞在其他發炎性病症中起重要病理生理學作用(Heuston等人, Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740)，一實例為子宮內膜異位(Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1-10)。在此類病症中凝乳酶陽性肥胖細胞之病理機制係歸因於活性凝乳酶之釋放。在肥胖細胞活化之後，凝乳酶釋放至細胞外基質中且活化。凝乳酶為胰凝乳蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶，其作為與肝素蛋白多醣之大分子錯合物儲存在肥胖細胞之分泌囊泡中。作為蛋白酶，凝乳酶使一系列受質分解。凝乳酶參與多個生理學過程(促炎性細胞介素之活化、免疫細胞之募集、纖維化及沾黏形成(Pejler等人 95. 2007, Adv Immunol. 167-255))。此等過程均具有病理意義，同樣在子宮內膜異位及手術後纖維化中。凝乳酶引起細胞外基質蛋白(諸如纖維結合蛋白、膠原蛋白原及玻璃連結蛋白)且引起局部沾黏之斷裂。其影響TGFβ (轉形生長因子β)自其潛伏形式之活化及釋放，TGFβ在腹膜沾黏之形成及手術後纖維化中、亦及在子宮內膜異位中起重要作用。凝乳酶之作用引起細胞介素介白素1β (IL-1β)之釋放及活化，介白素1β為促炎性反應之主要介體(Lopez-Castejon等人, Cytokine Growth Factor Rev. 22 (2011) 189 - 95)。介白素1β之活化引起神經細胞敏化且由此產生疼痛之感覺。其他促炎性細胞激素同樣利用凝乳酶之作用活化。此引起其他免疫細胞之募集，增加組織中之局部發炎。凝乳酶因此涉及發炎加重、疼痛產生、免疫細胞募集及沾黏形成。凝乳酶已描述為用於治療發炎性病症之可能的藥理學靶標(Heuston等人, Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740)。已在涉及動物實驗之多種研究中證實使用凝乳酶抑制劑以治療不同疾病之可能性。舉例而言，在倉鼠模型中抑制凝乳酶可降低腹膜沾黏之形成(Okamoto等人, J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222，及Fertil與Steril. 77( 2002) 1044-1048)。在足爪水腫模型中亦可展示利用抑制凝乳酶來減輕發炎(Greco等人, J Med Chem 50 (2007) 1727-1730；Maryanoff等人, Am J Respir Crit Care Med 181 (2010) 247 -253)。凝乳酶抑制劑β-酮基磷酸酯在腹膜炎模型中阻斷IL-1β之產生且阻止發炎性細胞遷移(Garavilla等人, J Biol Chem 280 (2005) 18001-7)。子宮內膜異位為發炎性病症(Lousse JC等人, Front Biosci. 4 (2012) 23-40)，其特徵在於子宮內膜組織在子宮腔外於腹腔內之生長(病灶)及在病灶附近出現之外圍神經末梢(McKinnon等人, Trends Endocrinol & Metab. 26 (2015) 1-10)。子宮內膜異位之特徵為在腹腔中形成發炎性環境，其常常與由此引起之纖維化及沾黏形成相關。此病症之主要症狀為疼痛。發炎被視為子宮內膜異位之潛在重要病理機制且視為與子宮內膜異位相關之疼痛的原因(Laux-Biehlmann等人, Trends in Pharmacol Sci. 36 (2015) 270-276)。子宮內膜異位根據標準方法利用激素及/或疼痛療法來治療。子宮內膜異位病灶及纖維組織形成之手術移除可作為非藥物相關療法供使用。激素療法實現雌激素水準之降低，雌激素水準被視為子宮內膜異位之進展及維持中的必要因素。在子宮內膜異位之激素療法中最重要的活性成分為： • 促孕素，諸如乙酸甲羥助孕酮、左炔諾孕酮、地屈孕酮(dydrogesterone)及地諾孕素(dienogest)。投與可為口服投與(例如Visanne®之地諾孕素)及局部投與(例如在子宮內系統中之左炔諾孕酮)。 • 存在於例如口服避孕藥(丸劑)中之單相雌激素-促孕素組合製劑在連續投與時使得子宮內膜再形成且疼痛減小。 • 促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物阻斷下丘腦垂體軸線且使雌激素水準降低至一範圍內，其通常預期在絕經後女性中。此等為諸如熱潮紅、睡眠紊亂、陰道乾燥、骨質疏鬆及情緒波動之不適。在德國，激素避孕藥(丸劑)及子宮內左炔諾孕酮釋放系統(子宮內子宮托)未經批准用於治療子宮內膜異位。其醫療用途超出適應症之經批准的範圍(「適應症外」)。描述的所有激素療法在中斷時導致症狀再現且因此應在極長期的時間段內實施，其並非在所有情況下都可能。舉例而言諸如GnRH類似物之激素療法產生如在閉經中具有相對應伴隨症狀之暫時性病狀。舉例而言，女性患者遭受熱潮紅、睡眠紊亂、情緒波動、性慾喪失及骨質疏鬆，使得療法持續時間難以超過6個月。使用促孕素或丸劑之長期療法在許多女性中引起諸如頭痛及物理變化之副作用，其由對內生激素循環之影響所致。另外，許多女性患者對使用丸劑或促孕素之激素療法具有抵抗性。為治療疼痛，可投與鎮痛劑，諸如乙醯水楊酸、布洛芬或雙氯芬酸。由於對腎及胃亦及心血管系統之副作用，疼痛療法可僅在短時期內且向醫生密切諮詢使用。就例如使用電流、雷射或刮刀之手術療法而言，其試圖儘可能徹底地移除子宮內膜病灶。干預主要在腹腔鏡之情形下進行，有時必需腹部切開術。在明顯案例中，有時必須移除卵巢或輸卵管之一部分。在手術移除子宮內膜異位之後，常常產生在較長時期內病症再現。因此非常需要可長期使用且無上述副作用之用於治療子宮內膜異位的新穎療法。甚至在子宮內膜異位之情況下，肥胖細胞及尤其來自肥胖細胞之凝乳酶與病理生理學有關：將子宮內膜異位病灶與子宮內膜比較顯示了在子宮內膜異位病灶中活化肥胖細胞之數目顯著地升高(Sugamata等人, J. Reprod. Immunol. 53 (2005) 120-125)；Fujiwara等人, J. of Reprod. Immunol. 51 (2004) 341-344)。已描述了子宮內膜異位中在腹膜神經附近及深入浸潤之病灶中，活化及表現凝乳酶之肥胖細胞的數目顯著增加(Anaf等人, Fertil.Steril. 86 (2006) 1336-1343)。在腹膜沾黏中亦顯示肥胖細胞之增加(Xu等人,外科年鑒 236 (2001) 593-601)。肥胖細胞在子宮內膜異位中起重要病理生理學作用(Kirchhoff等人, Expert Opin Ther Targets, 16 (2012) 237-241；Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1-10)。在子宮內膜異位病灶中之肥胖細胞為凝乳酶陽性(Anaf等人, Fertil.Steril. 86, 2006, 1336-1343)。在此情況下，與子宮內膜中凝乳酶肥胖細胞特異性之表現相比，在子宮內膜異位病灶中之肥胖細胞特異性凝乳酶表現顯著地較高(Paula等人, J Mol Histol. 46 (2015) 33-43)。手術後腹膜纖維化及沾黏由腹膜手術(例如腹腔鏡或開腹)觸發。此等手術經常導致對器官組織之傷害及自其所得之局部發炎病灶。此等腹膜中之局部發炎引起纖維化及器官由纖維變性組織之連接(亦即沾黏)。腹部中器官沾黏可損害器官功能，且尤其可由此導致低生育力、腸道阻塞及慢性腹痛。為了防止腹膜手術之此類副作用，目前在手術期間使用物理障壁以減少沾黏形成。然而，此僅可能直接在手術期間，且因此效果僅為短期的。為了長期預防手術後纖維組織形成及沾黏，可使用諸如皮質類固醇或其他強力免疫抑制物，其抑制免疫系統及結締組織細胞之活性。然而使用此等藥劑與嚴重副作用相關，諸如所謂的庫欣氏綜合症(Cushing's syndrome)，血壓增加、血糖增加且感染發生率增加。因此非常需要可長期使用且無上述副作用之用於預防手術後纖維組織形成及沾黏的新穎療法。此處由肥胖細胞所形成之凝乳酶亦對於病理生理學具有特定重要性。舉例而言，在倉鼠模型中抑制凝乳酶可降低腹膜沾黏之形成(Okamoto等人, J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222，及Fertil與Steril. 77 (2002) 1044-1048)。

本發明之目的為提供治療及預防發炎性病症及骨盆腔慢性疼痛病症(諸如子宮內膜異位及/或繼發性痛經及/或手術後纖維化及沾黏)之可能性。與相來自先前技術之已知方法比，新穎的治療可能性特徵在於其可以慢性治療使用，而不會由此影響女性之激素週期或感染發生率。具體而言，應發現對於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏之可能性。本發明係關於通式(I)化合物之用途

，其中 R¹ 為氫或(C₁ -C₄ )-烷基， R² 為下式之基團

其中 * 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， A 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-O-CH₂ -##或氧，其中 ## 為連至苯環之連接點， m 為數值0、1或2， R⁴ 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C₁ -C₄ )-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C₁ -C₄ )-烷氧基， R^5A 為氫或氘， R^5B 為氫、氘或(C₁ -C₄ )-烷基， R⁶ 為氫或氟， R⁷ 為氫或氟， R⁸ 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C₁ -C₄ )-烷基或硝基， R⁹ 為氫、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C₁ -C₄ )-烷基、硝基或(C₁ -C₄ )-烷硫基， R³ 為下式之基團

其中 # 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，環Q為5員至7員雜環基或5員或6員雜芳基，其中5員至7員雜環基及5員或6員雜芳基可經1至4個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基、側氧基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷基羰基、(C₁ -C₄ )-烷氧基羰基、胺基羰基及(C₁ -C₄ )-烷磺醯基，其中(C₁ -C₆ )-烷基及(C₃ -C₇ )-環烷基可繼而經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：鹵素、氰基、三氟甲基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、(C₁ -C₄ )-烷氧基及4員至7員雜環基，且其中結合至5員至7員雜環基及5員或6員雜芳基之碳原子的兩個(C₁ -C₆ )-烷基可與其所結合之碳原子一起形成3員至6員碳環， R²⁴ 為鹵素、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₁ -C₄ )-烷氧基， n 數值0、1、2或3，及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物之用途，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。

在本發明之情形下，除非另外規定，否則取代基如下定義：在本發明之情形下烷基為具有規定的特定碳原子數目之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,4-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基及1,4,4-三甲基戊基。在本發明之情形下環烷基 為具有3至7個碳原子之單環飽和烷基。較佳實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。在本發明之情形下烷基羰基 為具有1至4個碳原子及附接在1位中之羰基的直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基及第三丁基羰基。在本發明之情形下烷氧基 為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。在本發明之情形下烷氧基羰基 為具有1至4個碳原子及連接至氧之羰基的直鏈或分支鏈烷氧基。較佳實例包括：甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基及第三丁氧羰基。在本發明之情形下烷硫基 為具有1至4個碳原子且經由硫原子結合的直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、1-甲基丙硫基、正丁基硫基、異丁基硫基及第三丁基硫基。在本發明之情形下烷磺醯基 為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基且經磺醯基附接。較佳實例包括：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙磺醯基、正丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。在本發明之情形下4 員至 7 員 雜環基 為具有總共4至7個環原子之單環飽和雜環，其含有一個或兩個來自由以下各者組成之群的環雜原子：N、O、S、SO及/或SO₂ 且經由環碳原子或視情況環氮原子接合。實例包括：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基及硫代嗎啉基。較佳考慮：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基及嗎啉基。在本發明之情形下5 至 7 員 雜環基 為具有總共5至7個環原子之部分不飽和雜環，其含有1至3個來自N、O、S及/或SO₂ 之群之環雜原子且在R³ 稠合至苯環。實例包括：二氫吡咯基、二氫咪唑基、二氧化二氫噻唑、二氫噁唑基、二氫吡啶基、四氫吡嗪基及二氫噁嗪基。在本發明之情形下雜芳基 為具有總共5或6個環原子之單環芳族雜環(雜芳族)，其含有至多三個相同或不同的來自N、O及/或S之群的環雜原子且在R³ 稠合至苯環。實例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基及三嗪基。較佳考慮吡唑基、咪唑基、噻唑基及三唑基。在本發明之情形下鹵素包括氟、氯、溴及碘。較佳考慮氯或氟。在本發明之情形下側氧基 為經由雙鍵結合至碳或硫原子之氧原子。在R² 及R³ 可表示之基團之式中由符號*或#或##標記之線之終點並非碳原子或CH₂ 基團，而係R² 及R³ 結合至各別原子之鍵的一部分。除非另外規定，否則當通式(I)化合物中之基團經取代時，基團可經單取代或多取代。在本發明之情形下，所有出現超過一次之基團彼此獨立地定義。經一個或兩個相同或不同取代基之取代為較佳的。極尤其較佳為經一個取代基取代。在本發明之情形下子宮內膜異位理解為意謂一種發炎性病症(Lousse JC等人, Front Biosci 4 (2012) 23-40)，其特徵在於子宮內膜組織(病灶)在子宮腔外於腹腔中之生長。在本發明之情形下纖維化理解為意謂結締組織纖維之病理性新形成。大體上所有組織及器官可受影響。在本發明之情形下沾黏理解為意謂在健康人類中彼此未直接連接之器官之間的物理連接。大體上所有組織及器官可受影響。在本發明之情形下，手術後沾黏理解為意謂例如在治療子宮內膜異位或管接合之情況下，由腹膜中之物理干預(諸如腹腔鏡術或開腹術)產生之在器官之間的物理連接，該等器官在健康人類中彼此未直接連接。大體上所有組織及器官可受影響。在本發明之情形下，子宮肌腺症(adenomyosis/adenomyosis uteri)理解為意謂其中子宮內膜細胞寄存於子宮肌肉(子宮肌層)中且安置於子宮壁之中間層內的病症。遷移之子宮內膜細胞除子宮內膜內側之細胞外由此亦位於上層肌肉中。此可導致子宮擴大及增厚。此等子宮擴大可在單個點處出現或遍及子宮之整個肌肉組織而分佈。在本發明之情形下繼發性痛經理解為意謂由器質性變化或病症(諸如子宮內膜異位或沾黏)觸發之繼發性經期疼痛。在本發明之情形下，術語「治療」包括抑制、延遲、檢查、緩解、減弱、限制、減少、抑止、排斥或治癒疾病、病況、病症、損傷或健康問題，或此類病狀及/或此類病狀之症狀之發展、時程或進展。術語「療法」在此處理解為與術語「治療」同義。在本發明之情形下，術語「預防」、「防治」及「防止」同義地使用且係指避免或降低感染、經歷、罹患或患有疾病、病狀、病症、損傷或健康問題或此類病況及/或此類病況之症狀之發展或進展之風險。治療或預防疾病、病狀、病症、損傷或健康問題可為部分或完全的。在本發明之情形下，較佳考慮使用式(I)化合物，其中 R¹ 為氫、甲基或乙基， R² 為下式之基團

其中 * 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， A 為-CH₂ -或氧， R^4A 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基， R^4B 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，其限制條件為R^4A 及R^4B 基團中之至少一者不為氫， R^5A 為氫， R^5B 為氫， R⁶ 為氫， R⁷ 為氫， R⁸ 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基， R⁹ 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基， R³ 為下式之基團

其中 # 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， E¹ 為CR¹¹ 或N，其中 R¹¹ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或胺基羰基， E² 為CR¹² 或N，其中 R¹² 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基， E³ 為NR¹⁴ 或S，其中 R¹⁴ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基， G¹ 為C=O或SO₂ ， G² 為CR^16A R^16B 、NR¹⁷ 、O或S，其中 R^16A 為氫、氟、(C₁ -C₄ )-烷基或羥基， R^16B 為氫、氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基或三氟甲基，或 R^16A 及R^16B 與其所結合至之碳原子一起形成3員至6員碳環， R¹⁷ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或(C₁ -C₄ )-烷氧基羰基，其中(C₁ -C₆ )-烷基可經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、氰基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， G³ 為CR^18A R^18B 、NR¹⁹ 、O或S，其中 R^18A 為氫、氟、(C₁ -C₄ )-烷基或羥基， R^18B 為氫、氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基或三氟甲基，或 R^18A 及R^18B 與其所結合至之碳原子一起形成3員至6員碳環， R¹⁹ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或(C₁ -C₄ )-烷氧基羰基，其中(C₁ -C₆ )-烷基可經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、氰基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， G⁴ 為CH₂ 、C=O或SO₂ ， K¹ 為CH₂ 或O， K² 為CH₂ 或O，其限制條件為僅K¹ 及K² 基團中之一者為O， D¹ 、D² 、D³ 及D⁴ 各自獨立地為CR²³ 或N，其中 R²³ 為氫、鹵素、(C₁ -C₆ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基，其限制條件為D¹ 、D² 、D³ 及D⁴ 基團之不超過2者為N， R²⁴ 為氟或甲基， n 為數值0或1， R¹⁰ 為(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基，其中(C₁ -C₄ )-烷基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， R¹³ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基， R¹⁵ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基，其中(C₁ -C₆ )-烷基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， R²⁰ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或(C₁ -C₄ )-烷基羰基，其中(C₁ -C₆ )-烷基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， R²¹ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或(C₁ -C₄ )-烷磺醯基， R^22A 為氫或C₁ -C₄ -烷基， R^22B 為氫或C₁ -C₄ -烷基，或 R^22A 及R^22B 與其所結合至之碳原子一起形成羰基，及使用其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。在本發明之情形下，較佳使用式(I)化合物，其中 R¹ 為氫、甲基或乙基， R² 為下式之基團

其中 * 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， A 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-O-CH₂ -##或氧，其中 ## 為連至苯環之連接點， R^4A 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基， R^4B 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，其限制條件為R^4A 及R^4B 基團中之至少一者不為氫， R^5A 為氫， R^5B 為氫， R⁶ 為氫， R⁷ 為氫， R⁸ 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基， R⁹ 為氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基， R³ 為下式之基團

其中 # 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， E¹ 為CR¹¹ 或N，其中 R¹¹ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或胺基羰基， E² 為CR¹² 或N，其中 R¹² 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基， E³ 為NR¹⁴ 或S，其中 R¹⁴ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基， G¹ 為C=O或SO₂ ， G² 為CR^16A R^16B 、NR¹⁷ 、O或S，其中 R^16A 為氫、氟、(C₁ -C₄ )-烷基或羥基， R^16B 為氫、氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基或三氟甲基，或 R^16A 及R^16B 與其所結合至之碳原子一起形成3員至6員碳環， R¹⁷ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或(C₁ -C₄ )-烷氧基羰基，其中(C₁ -C₆ )-烷基可經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、氰基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， G³ 為CR^18A R^18B 、NR¹⁹ 、O或S，其中 R^18A 為氫、氟、(C₁ -C₄ )-烷基或羥基， R^18B 為氫、氟、氯、(C₁ -C₄ )-烷基或三氟甲基，或 R^18A 及R^18B 與其所結合至之碳原子一起形成3員至6員碳環， R¹⁹ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或(C₁ -C₄ )-烷氧基羰基，其中(C₁ -C₆ )-烷基可經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、氰基、(C₃ -C₇ )-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C₁ -C₄ )-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， G⁴ 為CH₂ 、C=O或SO₂ ， K¹ 為CH₂ 或O， K² 為CH₂ 或O，其限制條件為僅K¹ 及K² 基團中之一者為O， D¹ 、D² 、D³ 及D⁴ 各自獨立地為CR²³ 或N，其中 R²³ 為氫、鹵素、(C₁ -C₆ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基，其限制條件為D¹ 、D² 、D³ 及D⁴ 基團之不超過2者為N， R²⁴ 為氟或甲基， n 為數值0或1， R¹⁰ 為(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基，其中(C₁ -C₄ )-烷基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， R¹³ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基， R¹⁵ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基或(C₃ -C₇ )-環烷基，其中(C₁ -C₆ )-烷基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， R²⁰ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或(C₁ -C₄ )-烷基羰基，其中(C₁ -C₆ )-烷基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， R²¹ 為氫、(C₁ -C₆ )-烷基、(C₃ -C₇ )-環烷基或(C₁ -C₄ )-烷磺醯基， R^22A 為氫或C₁ -C₄ -烷基， R^22B 為氫或C₁ -C₄ -烷基，或 R^22A 及R^22B 與其所結合至之碳原子一起形成羰基及使用其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。在本發明之情形下，尤其較佳使用式(I)化合物，其中 R¹ 為氫， R² 為下式之基團

其中 * 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， A 為-CH₂ -， R^4A 為氯或三氟甲基， R^4B 為氫， R³ 為下式之基團

其中 # 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， E¹ 為CR¹¹ ，其中 R¹¹ 為氫， E² 為N， G¹ 為C=O， G² 為CR^16A R^16B 、NR¹⁷ 、O或S，其中 R^16A 為氫、氟、甲基或羥基， R^16B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，或 R^16A 及R^16B 與其所結合至之碳原子一起形成環丙基環， R¹⁷ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₅ )-環烷基，其中(C₁ -C₄ )-烷基可經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、氰基、環丙基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， R²⁴ 為氫或氟， R¹⁰ 為(C₁ -C₄ )-烷基， R¹⁵ 為氫、甲基或乙基，其中甲基及乙基可經1個取代基取代，該取代基選自氟、三氟甲基及環丙基之群，及使用其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。在本發明之情形下，較佳使用式(I)化合物，其中 R¹ 為氫， R² 為下式之基團

其中 * 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， R^5A 為氫， R^5B 為氫， R⁶ 為氫， R⁷ 為氫， R⁸ 為氟、氯或三氟甲基， R⁹ 為氟、氯、三氟甲基或甲基， R³ 為下式之基團

其中 # 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， E¹ 為CR¹¹ ，其中 R¹¹ 為氫， E² 為N， G¹ 為C=O， G² 為CR^16A R^16B 、NR¹⁷ 、O或S，其中 R^16A 為氫、氟、甲基或羥基， R^16B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，或 R^16A 及R^16B 與其所結合至之碳原子一起形成環丙基環， R¹⁷ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基或(C₃ -C₅ )-環烷基，其中(C₁ -C₄ )-烷基可經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、氰基、環丙基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基， R²⁴ 為氫或氟， R¹⁰ 為(C₁ -C₄ )-烷基， R¹⁵ 為氫、甲基或乙基，其中甲基及乙基可經1個取代基取代，該取代基選自氟、三氟甲基及環丙基之群，及使用其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。在本發明之情形下，較佳使用式(I)化合物，其中 R¹ 為氫、甲基或乙基， R² 為下式之基團

其中 * 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， A 為-CH₂ -， R^4A 為氯或三氟甲基， R^4B 為氫，及使用其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。在本發明之情形下，較佳使用式(I)化合物，其中 R³ 為下式之基團

其中 # 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， E¹ 為CR¹¹ 或N，其中 R¹¹ 為氫、甲基、乙基或胺基羰基， E² 為CR¹² 或N，其中 R¹² 為氫， G¹ 為C=O或SO₂ ， G² 為CR^16A R^16B 、NR¹⁷ 、O或S，其中 R^16A 為氫、氟、甲基或羥基， R^16B 為氫、氟、氯、甲基或三氟甲基，或 R^16A 及R^16B 與其所結合至之碳原子一起形成環丙基環， R¹⁷ 為氫、(C₁ -C₄ )-烷基、環丙基或環丁基，其中(C₁ -C₄ )-烷基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、氮雜環丁烷基及氧雜環丁烷基， G³ 為CR^18A R^18B 其中 R^18A 為氫、氟、甲基或羥基， R^18B 為氫、氟、甲基或三氟甲基， G⁴ 為C=O， K¹ 為CH₂ 或O， K² 為CH₂ ， R²⁴ 為氫、氟或甲基， R¹⁰ 為甲基或乙基， R¹⁵ 為甲基或乙基， R²⁰ 為氫、甲基、乙基或甲基羰基， R²¹ 為甲基或乙基， R^22A 及R^22B 與其所結合至之碳原子一起形成羰基，及使用其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。在本發明之情形下，較佳使用式(I)化合物，其中 R² 為下式之基團

其中 * 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， A 為-CH₂ -， R^4A 為氯或三氟甲基， R^4B 為氫，且結合至尿嘧啶氮原子之碳原子具有R組態，及使用其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。在本發明之情形下，較佳使用式(I)化合物，其中 R² 為下式之基團

其中 * 為連至尿嘧啶氮原子之連接點， A 為-CH₂ -， R^4A 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基， R^4B 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，其限制條件為R^4A 及R^4B 基團中之至少一者不為氫，且結合至尿嘧啶氮原子之碳原子具有R組態，及使用其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，化合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。通式(I)化合物可單獨使用或在必要時與其他活性成分組合使用。因此，本發明此外亦關於通式(I)之凝乳酶抑制劑亦及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物與其他活性成分組合之用途，用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，化合物適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，與其他活性成分組合之通式(I)化合物亦及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且適用於預防由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，與其他活性成分組合之通式(I)化合物亦及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。可用於與根據通式(I)之凝乳酶抑制劑組合的適合之活性成分以非限制性方式借助於實例列舉在下文中：已知的激素試劑，諸如助孕素，例如羥炔諾酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、乙酸炔諾醇、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、諾孕酯、脫氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地諾孕素或乙酸諾美孕酮，單獨或與雌激素一起，例如炔雌醇、雌二醇或雌二醇酯，諸如戊酸雌二醇；與激素避孕藥之組合在此情況下亦為可能的，其可藉由口服、皮下、經皮、子宮內或陰道內途徑任一者投與。為此目的適合之製劑與口服避孕藥(COC)、僅助孕素丸劑(POP) (僅含有助孕素)或含激素裝置(諸如插入物、貼劑或陰道內環)組合。 COC之實例包括雌激素(雌二醇)與促孕素(助孕素)之組合。大部分COC中之動情素組分為炔雌醇。一些COC包含雌二醇或戊酸雌二醇。以下助孕素用於COC中：羥炔諾酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、乙酸炔諾醇、炔諾孕酮、左炔諾孕酮、諾孕酯、脫氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地諾孕素或乙酸諾美孕酮。本發明之另一實施例因此為COC與本發明通式(I)化合物之組合，例如通式(I)化合物與炔雌醇及屈螺酮(Yasmin^® 及Yaz^® )、與炔雌醇及左炔諾孕酮(Microgynon^® 及Miranova^® )、與炔雌醇及脫氧孕烯(Marvelon^® )、與炔雌醇及地諾孕素(Valette^® )或炔雌醇與乙酸氯地孕酮(Belara^® 及Enriqa^® )之組合。本發明之另一實施例為通式(I)化合物與例如雌二醇及諾美孕酮(Zoely^® )或戊酸雌二醇及地諾孕素(Qlaira^® )之組合。另一實施例為通式(I)之化合物與不含雌激素組分之合成助孕素組合投與。此變型可例如使用所謂的POP (僅助孕素丸劑)作為避孕藥來獲得。 POP亦稱為微丸劑。POP之實例為具有助孕素脫氧孕烯、具有左炔諾孕酮之Microlut^® 或具有炔諾酮之Micronor^® 。本發明之另一實施例包括通式(I)之化合物與非口服僅助孕素形式之組合，該等形式諸如子宮內裝置(IUD)，例如各具有左炔諾孕酮之Mirena^® 、Jaydess^® 或Kyleena^® ，或諸如可注射形式，例如具有乙酸甲羥助孕酮之Depo-Provera^® ，或諸如植入物例如具有依託孕烯之Implanon。可與通式(I)化合物組合之其他具有避孕效果之含激素形式為陰道環，諸如具有炔雌醇及依託孕烯之NuvaRing^® ；或包含芳香酶抑制劑及促孕素之陰道環，例如阿那曲唑；或經皮系統諸如避孕貼劑，例如具有炔雌醇及諾孕曲明(norelgestromin)之Ortho-Evra或具有炔雌醇及孕二烯酮之Apleek (Lisvy)。此外，在本發明之情形下通式(I)化合物可與以下活性成分組合使用：與P2X嘌呤受體(P2X3、P2X4)之抑制劑組合；與IRAK4 (介白素-1受體相關之激酶4)之抑制劑、PTGES (前列腺素-E合成酶)及前列腺素受體EP4(前列腺素E2受體4)之拮抗劑組合。其他組合為與AKR1C3抑制劑(醛-酮還原酶1C3)及與促乳素受體之功能阻斷抗體。所列舉之組合適用於治療發炎性及不同的纖維變性病症，尤其用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛以及治療及預防手術後纖維組織形成及沾黏。在本發明之又一實施例中，所列舉之組合適用於治療子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、及與子宮內膜異位病症相關之疼痛、與子宮內膜異位相關之沾黏及纖維組織形成、與子宮內膜異位相關之症狀(諸如痛經、性交困難、排尿困難或排糞困難)、亦及與子宮內膜異位相關之低生育力。在本發明之另一實施例中，所列舉之組合適用於治療及預防腹腔中之手術後沾黏且防止由沾黏所引起之低生育力。在本發明之另一實施例中，所列舉之組合適用於治療Dupuytren氏攣縮(手掌結締組織之病症)及治療及/或預防骨盆腔中之慢性疼痛。通式(I)化合物可全身及/或局部起作用。出於此目的，其可以適合之方式投與，例如藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、頰內、經直腸、經皮、透皮、經結膜或經耳途徑，或作為植入物或血管內支架。通式(I)化合物可以適用於此等投與途徑之投與形式投與。適於經口投與之投與形式為根據先前技術操作且快速及/或以經調節方式釋放本發明化合物且含有呈結晶及/或非晶化及/或溶解形式之本發明化合物的彼等形式，例如錠劑(未包衣或包衣錠劑，例如包覆有控制本發明化合物之釋放的耐胃液或延遲溶解或不溶包衣)、在口腔中快速崩解之錠劑或膜/扁劑、膜/凍乾物、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可繞過吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊椎內或腰內進行)或在包括吸收(例如吸入、肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內進行)之情況下實現非經腸投與。適用於非經腸投與之投與形式尤其為供注射及輸注用之製劑，其呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾製劑或無菌粉劑形式。對於其他投藥途徑，適合的實例為可吸入藥物形式(包括粉末吸入劑、吸入噴霧劑、噴霧劑)、鼻滴劑、溶液或噴霧劑；用於經舌、舌下或頰內投藥之錠劑、膜/扁劑或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、經陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(例如貼片)、乳狀物、糊劑、泡沫劑、噴灑散劑、植入物或血管支架。較佳為口服及非經腸投與，尤其口服、靜脈內及吸入投與。可將通式(I)化合物轉化成所提及之投與形式。此可藉由與惰性、無毒性、醫藥學上適合的賦形劑混合以本身已知的方式進行。此等賦形劑尤其包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及調味劑及/或氣味矯正劑。大體而言，已發現在口服投與之情況下有利的係以每公斤體重約0.001至1 mg之量、較佳約0.01至0.5 mg投與以獲得有效結果。在口服投與之情況下，劑量為每公斤體重約0.01至100 mg，較佳每公斤體重約0.01至20 mg，且最佳每公斤體重0.1至10 mg。然而，在一些情況下，可能需要偏離所陳述之量，尤其根據體重、投藥途徑、對活性成分之個別反應、製劑性質及投藥進行時間或間隔時間而變化。因此，在一些情況下可能足以使用少於前述最低量，而在其他情況下必須超過規定的上限。在較大量投藥之情況下，將其分成一天中的若干個別劑量可為合理的。以下實施例說明本發明。本發明不限於實例。除非另外說明，否則在以下測試及實例中，百分比為重量百分比；份為重量份。除非另外指明，否則對於液體/液體溶液之溶劑比率、稀釋度比率及濃度資料在各情況下係基於體積。實驗部分 通式(I)化合物之合成描述於WO2013/167495 A1中。藥理學活性之評估 本發明化合物對凝乳酶之藥理學活性在描述於WO2013/167495 A1中之分析中展示。出於完整性起見，此處再次列出酶性凝乳酶分析之結果。酶性凝乳酶分析 (WO2013/167495) 所使用之酶來源為重組人類凝乳酶(在HEK293細胞中表現)或來自倉鼠舌之經純化凝乳酶用於凝乳酶之受質為Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2。為了分析，將1 µl 測試物質於DMSO中之50倍濃縮溶液、24 µl酶溶液(稀釋度1:80 000人類或1:4000倉鼠)及25 µl於分析緩衝液(Tris 50 mM (pH 7.5)、氯化鈉150 mM、BSA 0.10%、Chaps 0.10%、麩胱甘肽1 mM、EDTA 1 mM)中之受質溶液(最終濃度10 µM)在白色384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德國(Germany))中組合。反應在32度下培養60分鐘且在340 nm下激發之後以螢光讀取器(例如Tecan Ultra (Tecan，Männedorf，瑞士(Switzerland))量測465 nm下之螢光排放。一個測試化合物在一式兩份測定中於相同微量滴定板上以30 µM至1 nM之10種不同濃度測試。資料經標準化(不含抑制劑之酶反應= 0%抑制，不含酶之所有分析組分= 100%抑制)且使用自產軟體計算IC50值。在本發明之情形下，在此分析中所測試之化合物抑制了凝乳酶活性，其中IC50為小於10 µM。表示本發明化合物之IC50值展示於以下表1及2中：表 1 ：

表 2 ：

直腸陰道倉鼠子宮內膜異位 - 纖維化模型 為了研究測試物質對由子宮內膜異位介導之纖維化或由此產生之沾黏的效果，使用年齡為3-4個月的雌性敍利亞倉鼠(約150 g)。經由陰道塗片針確定動物之週期。動物之動情由自陰道之黏液狀分泌物之流而定義。在動情後一天，進行手術以誘導直腸陰道子宮內膜異位且產生與其相關之沾黏、纖維組織形成及瘻。在動物中如下誘導直腸陰道子宮內膜異位：在動情後一天，用異氟醚使動物麻醉且打開腹壁。移除約1/3的子宮且在移除之部分中將子宮內膜自子宮肌層分離。自子宮內膜取出直徑為5 mm之穿孔，且此等穿孔各用3個針腳縫合。此處，在直腸陰道凹中且在膀胱及子宮之間將腹膜與子宮縫合。隨後，藉由放置縫合線來封閉腹壁。由此由在21天內形成之沾黏產生子宮內膜異位。由OP之日開始，動物在21天之時間段內每日經測試物質治療。測試物質以2 ml/kg每日一次經口投與，用乙醇、solutol、水(v/v/v = 1/4/5)作為媒劑且劑量為3 mg/kg及10 mg/kg。在第21天剖切動物之後基於沾黏及瘻進展確定疾病嚴重程度，其中應用以下評分系統： 0 = 無沾黏，膀胱可自由移動，與病灶無連接，無纖維化及沾黏， 1 = 輕微沾黏，膀胱不可自由移動，子宮因經由病灶之連接而略微移動，膀胱與病灶略微融合及/或病灶與周圍組織之低沾黏程度，沾黏極細微且為透明的， 2 = 中度沾黏，膀胱不可自由移動，子宮因經由病灶之連接而略微移動，約一半的膀胱與病灶融合及/或病灶與周圍組織沾黏， 3 = 嚴重沾黏，膀胱不可自由移動，子宮因經由病灶之連接而劇烈移動，膀胱基本上與病灶融合及/或病灶與周圍組織嚴重沾黏。圖1顯示藉由測試物質實例化合物189，由纖維化(該纖維化由經誘導子宮內膜異位產生)所引起之沾黏顯著減少。倉鼠沾黏 模型為了研究測試物質對手術後纖維化及/或手術後沾黏及瘻的效果，使用年齡為3-4個月的雌性敍利亞倉鼠(各約150 g)。經由陰道塗片針確定動物之週期。在動情期間，黏液樣分泌物可自陰道流出。在動情之日，進行手術以產生沾黏。為此目的，用異氟醚使動物麻醉且打開腹腔。四個缺血結點各自橫向以直徑為5 mm之倍數尺寸使用4-0絲質縫合線藉由基礎結紮置於腹膜壁上。結點之間的間隙在各情況下為約1 cm。隨後，藉由放置縫合線來封閉腹腔。由OP之日開始，動物每日用測試物質治療，持續7天。測試物質以2 ml/kg每日一次經口投與，用乙醇、solutol、水(v/v/v = 1/4/5)作為媒劑且劑量為1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg。在第7天，將動物藉由斷頭術或在深度異氟醚麻醉下處死且隨後進行屍檢。在將組織採用於組織學及分子生物分析之前，確定每缺血結節沾黏之數目亦及其尺寸及病狀。另外，自周圍腹膜保留組織作為對照組織。剖切之後基於沾黏及瘻進展確定疾病嚴重程度。對於各缺血結點個別地進行評分，其中應用以下評分系統： 0 = 在缺血結點處未發現沾黏， 1 = 在結點處發現一處與血管之沾黏， 2 = 在結點處發現超過一處沾黏， 3 = 在結點處發現多處沾黏，但此為恰好可見的。隨後確定每隻動物所有結點之平均得分。

圖1顯示藉由測試物質實例化合物189，由纖維化(該纖維化由經誘導子宮內膜異位產生)所引起之沾黏顯著減少。

Claims

一種式(I)化合物之用途，其係用以製備用於治療及預防子宮內膜異位、子宮內膜異位相關之纖維化、子宮肌腺症、與子宮內膜異位病症相關之疼痛之藥物，
其中R¹ 為氫或(C₁-C₄)-烷基，R² 為下式之基團
其中* 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，A 為-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-##或氧，其中## 為連至苯環之連接點，m 為數值0、1或2，R⁴ 為鹵素、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C₁-C₄)-烷氧基，R³ 為下式之基團
其中# 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，環Q為5員雜環基或5員雜芳基，其中5員雜環基及5員雜芳基可經1至4個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氘甲基、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基、側氧基、羥基、(C₁-C₄)-烷基羰基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、胺基羰基及(C₁-C₄)-烷磺醯基，其中(C₁-C₆)-烷基及(C₃-C₇)-環烷基可繼而經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：鹵素、氰基、三氟甲基、(C₃-C₇)-環烷基、羥基、(C₁-C₄)-烷氧基及4員至7員雜環基，且其中結合至5員雜環基及5員雜芳基之碳原子的兩個(C₁-C₆)-烷基可與其所結合之碳原子一起形成3員至6員碳環，R²⁴ 為鹵素、(C₁-C₄)-烷基或(C₁-C₄)-烷氧基，n 數值0、1、2或3。
如請求項1之用途，其中R¹ 為氫、甲基或乙基，R² 為下式之基團
其中* 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，A 為-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-##或氧，其中## 為連至苯環之連接點，R^4A 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，R^4B 為氫、氟、氯、三氟甲基或甲基，其限制條件為R^4A及R^4B基團中之至少一者不為氫，R³ 為下式之基團
其中# 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，G¹ 為C=O或SO₂，G² 為CR^16AR^16B、NR¹⁷、O或S，其中R^16A 為氫、氟、(C₁-C₄)-烷基或羥基，R^16B 為氫、氟、氯、(C₁-C₄)-烷基或三氟甲基，或 R^16A及R^16B與其所結合至之碳原子一起形成3員至6員碳環，R¹⁷ 為氫、(C₁-C₆)-烷基、(C₃-C₇)-環烷基或(C₁-C₄)-烷氧基羰基，其中(C₁-C₆)-烷基可經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、氰基、(C₃-C₇)-環烷基、羥基、三氟甲氧基、(C₁-C₄)-烷氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，R²⁴ 為氟或甲基，n 為數值0或1，R¹⁵ 為氫、(C₁-C₆)-烷基或(C₃-C₇)-環烷基，其中(C₁-C₆)-烷基可經1或2個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、環丙基、環丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基。
如請求項1或2之用途，其中R¹ 為氫，R² 為下式之基團
其中* 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，A 為-CH₂-， R^4A 為氯或三氟甲基，R^4B 為氫，R³ 為下式之基團
其中# 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，G¹ 為C=O，G² 為CR^16AR^16B、NR¹⁷、O或S，其中R^16A 為氫、氟、甲基或羥基，R^16B 為氫、氟、甲基或三氟甲基，或R^16A及R^16B與其所結合至之碳原子一起形成環丙基環，R¹⁷ 為氫、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₅)-環烷基，其中(C₁-C₄)-烷基可經1至3個取代基取代，該等取代基獨立地選自以下各者之群：氟、三氟甲基、氰基、環丙基、環丁基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，R²⁴ 為氫或氟，R¹⁵ 為氫、甲基或乙基，其中甲基及乙基可經1個取代基取代，該取代基選自氟、三氟甲基及環丙基之群。
如請求項1或2之用途，其中R¹ 為氫，R² 為下式之基團
其中* 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，A 為-CH₂-，R^4A 為三氟甲基，R^4B 為氫，R³ 為下式之基團
其中# 為連至尿嘧啶氮原子之連接點，G¹ 為C=O，G² 為O， R²⁴ 為氫，R¹⁵ 為氫、甲基或乙基。