JP2020502272A - 子宮内膜症、術後線維症、および線維症を特徴とする疾患の治療のためのキマーゼ阻害剤の使用 - Google Patents

子宮内膜症、術後線維症、および線維症を特徴とする疾患の治療のためのキマーゼ阻害剤の使用 Download PDF

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Abstract

本出願は、疾患の治療および／または予防、特に炎症性および線維性疾患の治療および／または予防のため、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、および子宮内膜症障害に伴う疼痛、ならびに術後腹膜線維症および癒着形成の治療のための、二環式置換ウラシル誘導体の単独または他の活性成分と組み合わせた使用に関する。

Description

本出願は、疾患の治療および／または予防、特に炎症性および線維性疾患の治療および／または予防のため、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、および子宮内膜症障害に伴う疼痛、ならびに術後腹膜線維症および癒着形成の治療のための、二環式置換ウラシル誘導体の単独または他の活性成分と組み合わせた使用に関する。
多くの疾患において、局所的な炎症は線維症を引き起こす。線維症は、ヒトおよび動物の組織および器官における結合組織の病理学的増殖を指し、その主成分はコラーゲン繊維である。２つの異なる組織または臓器においては、線維症は互いに付着して臓器の機能を制限し得る癒着を引き起こす。特に、局所的な炎症および線維症を伴うような疾患の治療および／または予防の場合、肥満細胞の重要な病理学的機序を阻害することから、本明細書に記載のキマーゼ阻害剤は適している。
肥満細胞は、炎症過程の誘導と調節における重要な細胞である。全ての肥満細胞は種に依存せず、共通の局在特性を有している：
・肥満細胞は、膜結合受容体ＦｃεＲＩ（ＩｇＥに対して）およびｋｉｔ（幹細胞因子、ＳＣＦに対して）を発現する。
・肥満細胞は、ヒスタミン、プロテアーゼおよびプロテオグリカン等の予め形成されたメディエータを含む異染性細胞質顆粒（metachromatic cytoplasmic granule）を産生する。
ヒト肥満細胞は、トリプターゼ陽性および／またはキマーゼ陽性集団に分けることができる。
活性化肥満細胞は、創傷治癒および炎症過程、例えば、創傷の線維症、血管形成および心臓再構築において重要な役割を果たす（Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., J. Hypertens. 21 (2003), 1823-1825）。また、キマーゼ陽性肥満細胞は、喘息の場合に、呼吸経路の血管再構築において重要な役割を果たすこともできる。肥満細胞の数の増加が喘息患者の気管支内生検において見出されている（Zanini et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333）。
喘息および心血管疾患の場合の機能に加えて、活性化キマーゼ陽性肥満細胞は、他の炎症性疾患における重要な病態生理学的機能をもたらし（Heuston et al., Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740）、その例として子宮内膜症がある（Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1-10）。
そのような疾患におけるキマーゼ陽性肥満細胞の病理学的機序は、活性キマーゼの放出によるものである。肥満細胞の活性化後、キマーゼは細胞外マトリックスに放出され、活性化される。キマーゼは、肥満細胞の分泌小胞中にヘパリンプロテオグリカンとの高分子複合体として貯蔵されているキモトリプシン様セリンプロテアーゼである。プロテアーゼとして、キマーゼは一連の基質を切断する。キマーゼは、種々の生理学的過程（炎症誘発性サイトカインの活性化、免疫細胞の動員、線維症および癒着形成）に関与している（Pejler et al. 95. 2007, Adv Immunol. 167-255）。これらの過程は全て、子宮内膜症および術後線維症においても病理学的意義を有する。
キマーゼにより、フィブロネクチン、プロコラーゲンおよびビトロネクチン等の細胞外マトリックスタンパク質の分解、および接着斑（focal adhesion）の破壊がもたらされる。それにより、ＴＧＦβ（トランスフォーミング増殖因子ベータ）が潜在形態から活性化および放出され、手術後の腹膜癒着および線維症の形成において、また子宮内膜症において重要な役割を果たす。キマーゼの作用により、炎症誘発性反応の主な媒介物質であるサイトカイン、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）が放出および活性化される（Lopez-Castejon et al., Cytokine Growth Factor Rev. 22 (2011) 189-95）。インターロイキン１ベータの活性化により、神経細胞の感作、ひいては痛みの感覚が発生する。他の炎症誘発性サイトカインも、キマーゼの作用によって活性化される。これによって、組織内で局所的に炎症を増加させるさらなる免疫細胞の動員がもたらされる。従って、キマーゼは、炎症の増強、痛みの発生、免疫細胞の動員および癒着の形成に関与している。キマーゼは、炎症性疾患の治療のための可能性のある薬理学的標的として記載されている（Heuston et al., Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740）。
異なる疾患の治療にキマーゼ阻害剤を使用する可能性は、動物実験を含む多数の研究において実証されている。例えば、腹膜癒着の形成は、ハムスターモデルにおけるキマーゼの阻害によって減少させることができる（Okamoto et al, J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222およびFertil and Steril. 77( 2002) 1044-1048）。足浮腫モデルにおいて、炎症がキマーゼの阻害によって軽減されることも示されている（Greco et al., J Med Chem 50 (2007) 1727-1730; Maryanoff et al, Am J Respir Crit Care Med 181 (2010) 247 -253）。キマーゼ阻害剤であるβ−ケトホスホネートは、腹膜炎モデルにおいてＩＬ−１βの生成を遮断し、炎症細胞の移動を妨げる（Garavilla et al., J Biol Chem 280 (2005) 18001-7）。
子宮内膜症は炎症性疾患であり（Lousse JC et al., Front Biosci. 4 (2012) 23-40）、腹腔内の子宮腔の外側の子宮内膜組織（病変）の増殖、および病変近傍における末梢神経末端の発生により特徴づけられる（McKinnon et al., Trends Endocrinol & Metab. 26 (2015) 1-10）。子宮内膜症の特徴は、しばしば線維症およびそれによって引き起こされる癒着の形成に関連する腹腔内の炎症性環境の形成である。この疾患の主な症状は疼痛である。
炎症は、子宮内膜症の潜在的に重要な病理学的機構、および子宮内膜症に関連する疼痛の原因であると考えられている（Laux-Biehlmann et al., Trends in Pharmacol Sci. 36 (2015) 270-276）。
子宮内膜症は、標準的な治療法として、ホルモン療法および／または疼痛治療により治療される。子宮内膜症の病変および線維症の手術的除去は、非薬物関連療法として利用可能である。
ホルモン療法は、子宮内膜症の発症と維持に不可欠な要素と考えられているエストロゲンのレベルを低下させる。子宮内膜症のホルモン療法における最も重要な有効成分は：
・メドロキシプロゲステロンアセテート、レボノルゲストレル、ジドロゲステロンおよびジエノゲスト等のゲスタゲン。投与は経口的（例えば、Ｖｉｓａｎｎｅ（登録商標）におけるジエノゲスト）および局所的（例えば、子宮内系におけるレボノルゲストレル）の両方であり得る。
・連続的に投与した場合に子宮内膜を再形成し、疼痛を軽減する、例えば、経口避妊薬（ピル）中に存在する単相性エストロゲン−ゲスタゲン併用製剤。
・視床下部−下垂体軸を遮断し、閉経後の女性において通常予想される範囲内にエストロゲンレベルを低下させる、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体。これらは、火照り、睡眠障害、膣乾燥、骨粗鬆症および気分変動等の不調である。
ホルモン避妊薬（ピル）および子宮内レボノルゲストレル放出システム（子宮内ペッサリー）は、ドイツにおいては子宮内膜症の治療には承認されていない。それらの治療的使用は、承認された適応範囲外（「ラベル外（off label）」）である。
遮断に当たって、記載されている全てのホルモン療法は症状の再発を引き起こすことから、非常に長期間にわたって実施する必要があるが、これは全ての場合において可能ではない。例えば、ＧｎＲＨ類似体等のホルモン療法は、対応する付随症状を伴う閉経期におけるような一時的な状態を生じる。例えば、女性患者は、火照り、睡眠障害、気分変動、性欲喪失および骨粗鬆症を患い、６ヶ月以上の治療期間を困難にする。
ゲスタゲンまたはピルを用いた長期療法は、多くの女性において、内因性ホルモン周期の影響による頭痛および身体的変化等の副作用をもたらす。さらに、多くの女性患者はピルやゲスタゲンによるホルモン療法に抵抗力を有する。
疼痛を治療するために、アセチルサリチル酸、イブプロフェンまたはジクロフェナク等の鎮痛薬を投与することができる。疼痛治療は、腎臓や胃、さらに心血管系への副作用のために短期間そして医師との密接な協議の中でのみ使用することができる。
例えば電流、レーザーまたはメスによる手術療法の場合には、子宮内膜病巣をできる限り完全に切除することが試みられる。治療介入は、腹部腹腔鏡検査の状況で主に行われ、腹部切開が必要な場合もある。顕著な症例では、卵巣または卵管の一部でさえも切除しなければならないことがある。子宮内膜症の手術による切除後、長期にわたる疾患の再発がしばしば起こる。
従って、常習的に使用することができ、かつ上記の副作用がない子宮内膜症治療のための新規治療法の必要性が非常に大きい。
子宮内膜症の場合においても、肥満細胞、特に肥満細胞由来のキマーゼが病態生理学に関与している：子宮内膜症病変と子宮内膜症とを比較すると、子宮内膜症病変において活性化肥満細胞の数の有意な増加が見られる（Sugamata et al., J. Reprod. Immunol. 53 (2005) 120-125); Fujiwara et al, J. of Reprod. Immunol. 51 (2004) 341-344）。腹膜神経の近傍および子宮内膜症の深く浸潤した病変において、活性化キマーゼ発現肥満細胞の数が有意に増加することが記載されている（Anaf et al., Fertil.Steril. 86 (2006) 1336-1343）。肥満細胞の増加は、腹膜癒着においても見られる（Xu et al., Ann. Surg. 236 (2001) 593-601）。
肥満細胞は、子宮内膜症における重要な病態生理学的役割を果たす（Kirchhoff et al., Expert Opin Ther Targets, 16 (2012) 237-241; Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1-10）。
子宮内膜症病変における肥満細胞はキマーゼ陽性である（Anaf et al., Fertil.Steril. 86, 2006, 1336-1343）。この場合、子宮内膜症病変における肥満細胞特異的キマーゼの発現は、子宮内膜における肥満細胞特異的なキマーゼの発現と比較して有意に上昇している（Paula et al., J Mol Histol.46 (2015) 33-43）。
術後の腹膜線維症および癒着は、腹膜手術、例えば腹腔鏡検査または開腹によって引き起こされる。これらの手術は、しばしば臓器の組織の損傷およびそれに起因する局所的な炎症病巣を引き起こす。腹膜におけるこれらの局所的炎症は、線維症、および線維組織による臓器の結合、すなわち癒着を引き起こす。腹部における臓器の癒着は臓器の機能を損なうことがあり、従って、とりわけ、不妊、腸閉塞および慢性的な腹痛につながる可能性がある。
腹膜手術のそのような副作用を防止するために、現在、物理的障壁を使用することにより手術中に癒着の形成を減少させている。しかしながら、これは手術の最中において可能であるため、その効果は短期間に過ぎない。術後線維症および癒着の長期的な予防のために、免疫系および結合組織細胞の活性を阻害するコルチコステロイドまたは他の強力な免疫抑制剤等の薬剤が使用され得る。しかしながら、これらの薬剤の使用は、いわゆるクッシング症候群、血圧の上昇、血糖の上昇および感染症の発生増加等の重篤な副作用と関連している。
従って、常習的に使用することができ、かつ上記の副作用がない術後線維症および癒着の予防のための新規治療法の必要性が非常に大きい。
ここで、肥満細胞によって形成されるキマーゼもまた病態生理学にとって特に重要である。例えば、腹膜癒着の形成は、ハムスターモデルにおけるキマーゼの阻害によって低減させることができた（Okamoto et al, J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222およびFertil and Steril. 77( 2002) 1044-1048）。
本発明の目的は、子宮内膜症および／または続発性月経困難症および／または術後線維症および癒着等の骨盤腔の炎症性疾患および慢性疼痛疾患の治療および予防の可能性を提供することにある。先行技術において公知の方法とは異なり、新規治療の可能性は、それによって女性ホルモン周期または感染の発生に影響を及ぼすことなく常習的な治療に使用できることを特徴とする。
特に、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防の可能性が見出される。
本発明は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用
Figure 2020502272
 ［式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２は式
Figure 2020502272
 の基であり、ここで、
＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、ここで、＃＃はフェニル環への結合点であり、
ｍは０、１または２の数であり、
Ｒ４はハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ５Ａは水素または重水素であり、
Ｒ５Ｂは水素、重水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ６は水素またはフッ素であり、
Ｒ７は水素またはフッ素であり、
Ｒ８はハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはニトロであり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオであり、
Ｒ３は式
Figure 2020502272
 の基であり、ここで、
＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
環Ｑは、５〜７員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、５〜７員ヘテロシクリルおよび５もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルの群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４〜７員のヘテロシクリルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
かつ、
５〜７員のヘテロシクリルおよび５もしくは６員のヘテロアリールの炭素原子に結合した２個の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成していてもよく、
Ｒ２４はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
ｎは０、１、２、または３の数である］
である。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、ならびに月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
本発明の文脈において、他に特定されない限り、置換基は以下のように定義される。
本発明の文脈におけるアルキルは、特定の数の規定の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基である。好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチルおよび１，４、４−トリメチルペンチルが挙げられる。
本発明の文脈におけるシクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和アルキル基である。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
本発明の文脈におけるアルキルカルボニルは、１〜４個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。好ましい例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが挙げられる。
本発明の文脈におけるアルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基である。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、１〜４個の炭素原子および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基である。好ましい例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
本発明の文脈におけるアルキルチオは、１〜４個の炭素原子を有し、硫黄原子を介して結合している直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。好ましい例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、１−メチルプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオが挙げられる。
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、１〜４個の炭素原子を有し、スルホニル基を介して結合している直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。好ましい例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本発明の文脈における４〜７員ヘテロシクリルは、合計４〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２からなる群からの１または２個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または任意に環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環である。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルである。
本発明の文脈における５〜７員ヘテロシクリルは、合計５〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび／またはＳＯ２の群からの１〜３個の環ヘテロ原子を含み、Ｒ３のフェニル環と縮合している部分不飽和複素環である。例としては、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾールジオキシド、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピラジニルおよびジヒドロオキサジニルが挙げられる。
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、合計５または６個の環原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの最大３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、Ｒ３のフェニル環と縮合している単環式芳香族複素環（ヘテロ芳香族）である。例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリルである。
本発明の文脈におけるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。好ましくは塩素またはフッ素である。
本発明の文脈におけるオキソ基は、二重結合を介して炭素または硫黄原子に結合している酸素原子である。
Ｒ２およびＲ３が表すことができる基の式において、記号＊または＃または＃で印を付けた線の終点は、炭素原子またはＣＨ２基ではなく、Ｒ２およびＲ３が結合しているそれぞれの原子への結合の一部である。
一般式（Ｉ）の化合物中の基が置換されている場合、他に特定されない限り、その基は一置換または多置換であり得る。本発明の文脈において、２回以上出現する全ての基は互いに独立して定義される。１または２個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が非常に特に好ましい。
本発明の文脈において、子宮内膜症は炎症性疾患を意味するものと理解され（Lousse JC et al., Front Biosci 4 (2012) 23-40）、腹腔内の子宮腔の外側の子宮内膜組織（病変）の増殖により特徴づけられる。
本発明の文脈において、線維症は、結合組織線維の病理学的に新しい形成を意味するものと理解される。原則として、全ての組織と臓器とが影響を受ける可能性がある。
本発明の文脈において、癒着は、健康なヒトにおいて互いに直接関連していない臓器間の物理的結合を意味するものと理解される。原則として、全ての組織と臓器とが影響を受ける可能性がある。
本発明の文脈において、術後癒着は、例えば子宮内膜症治療または管結紮において、腹腔鏡検査または開腹等の腹膜における物理的介入により引き起こされる、健康なヒトにおいては互いに直接的に結合していない器官間の物理的結合を意味するものと理解される。原則として、全ての組織と臓器とが影響を受ける可能性がある。
本発明の文脈において、腺筋症（子宮腺筋症）は、子宮内膜細胞が子宮筋（子宮筋層）に留まり、子宮壁の中間層に定着する疾患を意味するものと理解される。従って、遊走した子宮内膜細胞は、内部の子宮内膜の細胞に加えて、その上にある子宮筋にも位置する。これにより、子宮の肥大と肥厚が引き起こされる可能性がある。これらの子宮の拡大は、一つの点で起こるか、または子宮の筋肉組織全体にわたって分布し得る。
本発明の文脈において、続発性月経困難症は、子宮内膜症または癒着等の器質性変化または障害によって引き起こされる続発性の周期的疼痛を意味するものと理解される。
本発明の文脈において、「治療（treatment）」または「治療する（treating）」という用語は、疾患、症状、障害、傷害もしくは健康上の問題の阻害、遅延、確認、緩和、軽減、制限、低減、抑制、阻止（repel）もしくは治癒、またはそのような状態および／そのような状態の兆候の発生、進行または進展を包含する。「療法（therapy）」という用語は、本明細書においては「治療」という用語と同義であると理解される。
「防止（prevention）」、「予防（prophylaxis）」および「排除（preclusion）」という用語は、本発明の文脈において同義のものとして使用され、疾患、症状、障害、傷害もしくは健康上の問題に罹患し、経験し、患いまたは有するリスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の兆候の発生または進行のリスクの回避または低減を指す。
疾患、症状、障害、傷害または健康上の問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
本発明の文脈において、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ａは−ＣＨ２−または酸素であり、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基の少なくとも一つは水素ではなく、
Ｒ５Ａは水素であり、
Ｒ５Ｂは水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ９はフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルである］
の基であり、
Ｒ３が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ｅ１はＣＲ１１またはＮであり、ここで、Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｅ２はＣＲ１２またはＮであり、ここで、Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｅ３はＮＲ１４またはＳであり、ここで、Ｒ１４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｇ１はＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｇ２はＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、
Ｒ１６Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ１６Ｂは水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または、
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成し、
Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ３はＣＲ１８ＡＲ１８Ｂ、ＮＲ１９、ＯまたはＳであり、ここで、
Ｒ１８Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ１８Ｂは水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または、
Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成し、
Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ４はＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｋ１はＣＨ２またはＯであり、
Ｋ２はＣＨ２またはＯであり、
ただし、Ｋ１およびＫ２基の一つのみがＯであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立してＣＲ２３またはＮであり、ここで、Ｒ２３は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ただし、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４基のうち２個以下がＮであり、
Ｒ２４はフッ素またはメチルであり、
ｎは０または１の数であり、
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ２２Ａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２２Ｂは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
または
Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成する］
の基である使用が好ましい。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
本発明の文脈において、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、ここで、＃＃はフェニル環への結合点であり、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基の少なくとも一つは水素ではなく、
Ｒ５Ａは水素であり、
Ｒ５Ｂは水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ９はフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルである］
の基であり、
Ｒ３が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ｅ１はＣＲ１１またはＮであり、ここで、Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたはアミノカルボニルであり、
Ｅ２はＣＲ１２またはＮであり、ここで、Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｅ３はＮＲ１４またはＳであり、ここで、Ｒ１４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｇ１はＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｇ２はＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、
Ｒ１６Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ１６Ｂは水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または、
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成し、
Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ３はＣＲ１８ＡＲ１８Ｂ、ＮＲ１９、ＯまたはＳであり、ここで、
Ｒ１８Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシであり、
Ｒ１８Ｂは水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
または、
Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成し、
Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ４はＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｋ１はＣＨ２またはＯであり、
Ｋ２はＣＨ２またはＯであり、
ただし、Ｋ１およびＫ２基の一つのみがＯであり、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立してＣＲ２３またはＮであり、ここで、Ｒ２３は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ただし、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４基のうち２個以下がＮであり、
Ｒ２４はフッ素またはメチルであり、
ｎは０または１の数であり、
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ２２Ａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２２Ｂは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
または
Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成する］
の基である使用も好ましい。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
本発明の文脈において、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ａは−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａは塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４Ｂは水素である］
の基であり、
Ｒ３が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ｅ１はＣＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は水素であり、
Ｅ２はＮであり、
Ｇ１はＣ＝Ｏであり、
Ｇ２はＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、
Ｒ１６Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ１６Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２４は水素またはフッ素であり、
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
の基である使用が特に好ましい。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
本発明の文脈において、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ｒ５Ａは水素であり、
Ｒ５Ｂは水素であり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ９はフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルである］
の基であり、
Ｒ３が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ｅ１はＣＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は水素であり、
Ｅ２はＮであり、
Ｇ１はＣ＝Ｏであり、
Ｇ２はＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、
Ｒ１６Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ１６Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２４は水素またはフッ素であり、
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
の基である使用が好ましい。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
本発明の文脈において、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ａは−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａは塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４Ｂは水素である］
の基である使用が好ましい。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
本発明の文脈において、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
Ｒ３が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ｅ１はＣＲ１１またはＮであり、ここで、Ｒ１１は水素、メチル、エチルまたはアミノカルボニルであり、
Ｅ２はＣＲ１２またはＮであり、ここで、Ｒ１２は水素であり、
Ｇ１はＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
Ｇ２はＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、
Ｒ１６Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ１６Ｂは水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
または、
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、アゼチジニルおよびオキセタニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ３はＣＲ１８ＡＲ１８Ｂであり、ここで、
Ｒ１８Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
Ｒ１８Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｇ４はＣ＝Ｏであり、
Ｋ１はＣＨ２またはＯであり、
Ｋ２はＣＨ２であり、
Ｒ２４は水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ１０はメチルまたはエチルであり、
Ｒ１５はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２０は水素、メチル、エチルまたはメチルカルボニルであり、
Ｒ２１は水素メチルまたはエチルであり、
Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成する］
の基である使用も好ましい。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
本発明の文脈において、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
Ｒ２が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ａは−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａは塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ４Ｂは水素であり、かつ、
ウラシル窒素原子に結合する炭素原子がＲ配置を有する］
の基である使用も好ましい。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
本発明の文脈において、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
Ｒ２が式
Figure 2020502272
 ［式中、
＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
Ａは−ＣＨ２−であり、
Ｒ４Ａは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ４Ｂは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基の少なくとも一つは水素ではなく、かつ、
ウラシル窒素原子に結合する炭素原子がＲ配置を有する］
の基である使用も好ましい。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、腹腔内の術後癒着の治療および予防における使用、ならびに癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、デュプイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
一般式（Ｉ）の化合物は、単独で、または必要な場合には他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
従って、本発明はさらに、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、一般式（Ｉ）のキマーゼ阻害剤ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩と他の活性成分と組み合わせの使用にも関する。
本発明のさらなる実施形態において、化合物は、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、ならびに子宮内膜症障害に伴う疼痛、ならびに子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、他の活性成分と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、腹腔のいける術後癒着の治療および予防、ならびに癒着によって引き起こされる不妊の予防における使用に適している。
本発明のさらなる実施形態において、他の活性成分と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および溶媒和物の塩は、デュプイトラン拘縮（手のひら結合組織の障害）の治療、および骨盤腔における慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
一般式（Ｉ）のキマーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる適切な活性成分は、非限定的な例であるが、以下の通りである：単独またはオストロゲン、例えば、エチニルエストラジオール、エストラジオール、またはエストラジオールバレレート等のエストラジオールエステルと組み合わせたプロゲスチン、例えば、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ジエノゲストまたはノメゲストロール等の公知のホルモン剤；この場合、ホルモン避妊薬との併用も可能であり、経口、皮下、経皮、子宮内または膣内経路のいずれかで投与することができる。
この目的のための適切な製剤は、プロゲスチンのみを含有する経口避妊薬（ＣＯＣ）、プロゲスチンのみの丸薬（ＰＯＰ）、またはインプラント、パッチもしくは膣内リング等のホルモン含有デバイスである。
ＣＯＣの例としては、エストロゲン（エストラジオール）とゲスタゲン（プロゲスチン）との組み合わせが挙げられる。ほとんどのＣＯＣのエストロゲン成分はエチニルエストラジオールである。いくつかのＣＯＣは、エストラジオールまたはエストラジオールバレレートを含む。以下のプロゲスチンがＣＯＣに使用される：ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、酢酸エチノジオール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、ジエノゲストまたは酢酸ノメゲストロール。
従って、本発明のさらなる実施形態は、ＣＯＣと一般式（Ｉ）の本発明の化合物との組み合わせ、例えば、一般式（Ｉ）の化合物とエチニルエストラジオールおよびドロスピレノン（Ｙａｓｍｉｎ（登録商標）およびＹａｚ（登録商標））との組み合わせ、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル（Ｍｉｃｒｏｇｙｎｏｎ（登録商標）とＭｉｒａｎｏｖａ（登録商標））との組み合わせ、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル（Ｍａｒｖｅｌｏｎ（登録商標））との組み合わせ、エチニルエストラジオールおよびジエノゲスト（Ｖａｌｅｔｔｅ（登録商標））との組み合わせ、またはエチニルエストラジオールおよび酢酸クロルマジノン（Ｂｅｌａｒａ（登録商標）とＥｎｒｉｑａ（登録商標））との組み合わせである。本発明のさらなる実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物と、例えば、エストラジオールおよびノルメゲストロール（Ｚｏｅｌｙ（登録商標））またはエストラジオールバレレートおよびジエノゲスト（Ｑｌａｉｒａ（登録商標））との組み合わせである。
さらなる実施形態は、エストロゲン成分を含まない合成プロゲスチンと組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物の投与である。この変形は、例えば、いわゆるＰＯＰ（プロゲスチンのみの（Progestin-Only Pills）丸薬）を避妊薬として用いて達成することができる。ＰＯＰはミニピルとも呼ばれる。ＰＯＰの例は、プロゲスチンデソゲストレルを含むＣｅｒａｚｅｔｔ（登録商標）、レボノルゲストレルを含むＭｉｃｒｏｌｕｔ（登録商標）、またはノルエチンドロンを含むＭｉｃｒｏｎｏｒ（登録商標）である。
本発明のさらなる実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物と、子宮内デバイス（ＩＵＤ）、例えば、それぞれレボノルゲストレルを含むＭｉｒｅｎａ（登録商標）、Ｊａｙｄｅｓｓ（登録商標）またはＫｙｌｅｅｎａ（登録商標）、または、注射剤形、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンを含むＤｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）、または、インプラント、例えばエトノゲストレルを含むＩｍｐｌａｎｏｎ等の非経口プロゲスチンのみの形態との組み合わせを含む。
一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる、避妊効果を有するさらなるホルモン含有形態は、エチニルエストラジオールおよびエトノゲストレルを含むＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標）等の膣リング、またはアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾールおよびゲスタゲンを含む膣リング、または避妊パッチ、例えばエチニルエストラジオールとノルエルゲストロミンとを含むＯｒｔｈｏ−Ｅｖｒａ、またはエチニルエストラジオールとゲストデンとを含むＡｐｌｅｅｋ（Ｌｉｓｖｙ）である。
さらに、本発明の文脈において、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の活性成分と組み合わせて使用することができる：Ｐ２Ｘプリン受容体の阻害剤（Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ４）との組み合わせ、ＩＲＡＫ４の阻害剤（インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４）との組み合わせ、ＰＴＧＥＳ（プロスタグランジンＥシンターゼ）およびプロスタグランジン受容体ＥＰ４（プロスタグランジンＥ２受容体４）のアンタゴニストとの組み合わせ。さらなる組み合わせは、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤（アルド−ケトレダクターゼ１Ｃ３）との組み合わせ、およびプロラクチン受容体の機能遮断抗体との組み合わせである。
記載された組み合わせは、炎症性および種々の線維性疾患の治療、特に子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防における使用に適している。
本発明のさらなる実施態様において、記載された組み合わせは、子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、および子宮内膜症障害に伴う疼痛、子宮内膜症関連癒着および線維症、月経困難症、排尿困難、排尿障害または失調症等の子宮内膜症関連症状、さらに子宮内膜症関連不妊の治療における使用に適している。
本発明のさらなる実施態様において、記載された組み合わせは、腹腔における術後癒着の治療および予防における使用、および癒着によって引き起こされる不妊を予防するのに適している。
本発明のさらなる実施形態において、記載された組み合わせは、デュピュイトラン拘縮（手のひらの結合組織の障害）の治療、および骨盤腔における慢性疼痛の治療および／または予防に適している。
一般式（Ｉ）の化合物は全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、それらは適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚（dermal）、経皮（transdermal）、結膜または耳の経路によって、あるいはインプラントまたはステントとして投与することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
経口投与のための適切な投与形態は、先行技術に従って作用し、本発明の化合物を迅速かつ／または改良された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含有するものであり、例えば、錠剤（コーティングされていないまたはコーティングされた錠剤、例えば胃液耐性または遅延溶解または本発明の化合物の放出を制御する不溶性コーティングを有する）、口腔内で急速に崩壊するフィルム／オブラート、カプセル剤（例えば硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または液剤である。
非経口投与は、吸収工程を迂回することができ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または髄内に行われる）、または吸収を含むことができる（例えば、吸入的、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内に行われる）。非経口投与に適した投与形態としては、とりわけ、溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入のための調製物が挙げられる。
他の投与経路について、適切な例は、吸入薬（粉末吸入器、ネブライザー、エアロゾルを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー；舌（lingual）投与、舌下（sublingual）投与または口腔内投与用錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、座薬、耳または眼用調製物、膣内カプセル、水性懸濁液（ローション、振とう混合物（shaking mixture））、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントである。
経口および非経口投与、特に経口、静脈内および吸入投与が好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物は上記の投与形態に変換することができる。これは、それ自体既知の方法で、不活性で無毒の医薬的に適当な賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤としては、とりわけ担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、ならびに風味および／または臭気補正剤が挙げられる。
一般に、経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが見出された。経口投与の場合、投与量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の反応、調製物の性質および投与が行われる時間または間隔に応じて、記載された量から逸脱することもある。従って、場合によっては、上記の最小量未満で管理することで十分であり得るが、一方では、言及された上限を超えなければならない。より大量の投与の場合には、それらを一日にいくつかの個々の用量に分割することが望ましい場合がある。
以下の実施例により本発明を説明する。本発明は実施例に限定されるものではない。
特記しない限り、以下の試験および実施例における百分率は重量百分率であり；部は重量部である。特に断らない限り、溶媒比、希釈比および濃度のデータについての液体／溶液は、いずれの場合も体積に基づいている。
実験セクション
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、ＷＯ２０１３／１６７４９５Ａ１に記載されている。
薬理活性の評価
キマーゼに対する本発明の化合物の薬理学的活性は、ＷＯ２０１３／１６７４９５Ａ１に記載されているアッセイに示されている。
完全を期すために、酵素キマーゼアッセイの結果をここに再び示す。
酵素キマーゼアッセイ（ＷＯ２０１３／１６７４９５）
使用される酵素源は、組換えヒトキマーゼ（ＨＥＫ２９３細胞において発現される）またはハムスターの舌から精製されたキマーゼであった。キマーゼに使用される基質はＡｂｚ−ＨＰＦＨＬ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２であった。アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験物質の５０倍濃縮溶液１μｌ、酵素溶液２４μｌ（１：８０，０００ヒトまたは１：４０００ハムスター希釈）、およびアッセイ緩衝液（トリス５０ｍＭ（ｐＨ７．５）、塩化ナトリウム１５０ｍＭ、ＢＳＡ０．１０％、チャップス０．１０％、グルタチオン１ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ）中の基質溶液（最終濃度１０μＭ）２５μｌを、白色３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ）中で混合した。反応物を３２℃で６０分間インキュベートし、３４０ｎｍで励起した後の４６５ｎｍでの蛍光発光を、蛍光リーダー、例えばＴｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ（Tecan、Mandedorf、スイス）で測定した。
１つの試験化合物を同じマイクロタイタープレート上で３０μＭ〜１ｎＭの１０の異なる濃度で二重測定で試験した。データを正規化し（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、酵素なしの全てのアッセイ成分＝１００％阻害）、ＩＣ５０値を社内ソフトウェアを用いて計算した。このアッセイで試験された本発明の文脈における化合物は、キマーゼ活性を１０μＭ未満のＩＣ５０で阻害した。
本発明の化合物を代表するＩＣ５０値を以下の表１および２に示す。
Figure 2020502272
Figure 2020502272
Figure 2020502272
Figure 2020502272
直腸膣ハムスター子宮内膜症−線維症モデル
子宮内膜症またはそれによって生じる癒着によって媒介される線維症に対する試験物質の効果を調べるために、３〜４ヶ月齢の雌のシリアンハムスター（約１５０ｇ）を使用した。動物の周期は膣塗抹針を介して決定された。動物の発情は膣からの膿様分泌物の流れによって定義される。発情の翌日、直腸膣内膜症を誘発し、それに関連した癒着、線維症および瘻孔を生じさせるために手術を行った。動物において直腸膣内膜症を以下のように誘発した：発情の１日後、動物をイソフルランで麻酔し、腹壁を開いた。子宮の約３分の１を切除し、切除片において、子宮内膜を子宮内膜から分離した。直径５ｍｍのパンチ（punch）を子宮内膜から取り出し、これらの各々を３つのステッチで縫合した。ここで、腹膜を、直腸膣ポーチ内および膀胱と子宮との間において子宮と縫合した。続いて、縫合糸を配置することによって腹壁を閉鎖した。このように、子宮内膜症を２１日以内に形成される癒着によって発生させた。
手術（OP）の日に開始して、動物を２１日間にわたって試験物質で毎日処置した。試験物質を、ビヒクルとしてエタノール、ソルトール、水（ｖ／ｖ／ｖ＝１／４／５）、および３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で２ｍｌ／ｋｇで１日１回経口投与した。疾患の重症度を、癒着および瘻孔の発生に基づいて、２１日目に動物を切片にした後に、以下のスコアリングシステムを適用して決定した：
０＝癒着がない、膀胱が自由に動ける、病変との結合がない、線維化および癒着がない
１＝わずかな癒着、膀胱は自由に動けない、膀胱は病変を介した結合によりわずかに動く、膀胱が病変とわずかに癒着している、および／または病変と周囲組織との癒着が低い、非常に細かく透明
２＝中程度の癒着、膀胱は自由に動けない、子宮は病変を介した結合により動く、膀胱の約半分が病変と癒着している、および／または病変と周囲組織との癒着
３＝重度の癒着、膀胱は自由に動けない、子宮は病変を介した結合により激しく動く、膀胱の大幅に病変と癒着している、および／または病変と周辺組織との重度の癒着
図１は、試験物質例の化合物１８９により誘発された子宮内膜症に起因する線維症によって引き起こされた癒着の有意な減少を示す。
ハムスター癒着モデル
術後線維症および／または術後癒着および瘻孔に対する試験物質の効果を調べるために、３〜４ヶ月齢の雌のシリアンハムスター（それぞれ約１５０ｇ）を使用した。動物の周期は膣塗抹針を介して決定された。発情期には、膿様分泌物が膣から流出することがある。発情日には、癒着を生じさせる手術が行われた。この目的のために、動物をイソフルランで麻酔し、腹腔を開いた。４つの虚血性結節を、４−０絹縫合糸を用いて、それぞれ直径５ｍｍのサイズでひだ部（fold）の基底結紮（basal ligation）によって腹膜壁上に横方向に配置した。節（node）間のギャップはそれぞれ約１ｃｍであった。続いて、縫合糸を配置することによって腹腔を閉鎖した。手術（OP）の日から開始して、動物を試験物質で７日間毎日処置した。試験物質を、ビヒクルとしてエタノール、ソルトール、水（ｖ／ｖ／ｖ＝１／４／５）、および１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で２ｍｌ／ｋｇで１日１回経口投与した。７日目に、動物を断頭するか、またはイソフルラン麻酔下で屠殺し、続いて剖検を行った。虚血結節当たりの癒着の数を決定し、組織が組織学的分析および分子生物学的分析のために採取される前のそれらの大きさおよび状態もまた決定された。さらに、組織は周囲の腹膜から保存して対照組織とした。疾患の重症度は、癒着および瘻孔の発生に基づいて切開した後に決定された。採点は各虚血性結節に対して個別に行われ、以下の採点システムが適用された：
０＝虚血節に癒着が見られない
１＝節と血管との間に１箇所の癒着が見られる
２＝節に２箇所以上の癒着が見られる
３＝視認できるだけでも節に多くの癒着が見られる
次いで、動物あたりの全節のスコアの平均を決定した。

Claims (5)

  1. 子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用
    Figure 2020502272
     ［式中、
    Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
    Ｒ２は式
    Figure 2020502272
     の基であり、ここで、
    ＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
    Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、ここで、＃＃はフェニル環への結合点であり、
    ｍは０、１または２の数であり、
    Ｒ４はハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
    Ｒ５Ａは水素または重水素であり、
    Ｒ５Ｂは水素、重水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
    Ｒ６は水素またはフッ素であり、
    Ｒ７は水素またはフッ素であり、
    Ｒ８はハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはニトロであり、
    Ｒ９は水素、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオであり、
    Ｒ３は式
    Figure 2020502272
     の基であり、ここで、
    ＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
    環Ｑは、５〜７員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、５〜７員ヘテロシクリルおよび５もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリ重水素化メチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルの群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
    （Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび４〜７員のヘテロシクリルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    かつ、
    ５〜７員のヘテロシクリルおよび５もしくは６員のヘテロアリールの炭素原子に結合した２個の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成していてもよく、
    Ｒ２４はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、
    ｎは０、１、２、または３の数である］。
  2. 子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
    Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
    Ｒ２が式
    Figure 2020502272
     ［式中、
    ＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
    Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−＃＃または酸素であり、ここで、＃＃はフェニル環への結合点であり、
    Ｒ４Ａは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
    Ｒ４Ｂは水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
    ただし、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ基の少なくとも一つは水素ではなく、
    Ｒ５Ａは水素であり、
    Ｒ５Ｂは水素であり、
    Ｒ６は水素であり、
    Ｒ７は水素であり、
    Ｒ８はフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
    Ｒ９はフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルである］
    の基であり、
    Ｒ３が式
    Figure 2020502272
     ［式中、
    ＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
    Ｅ１はＣＲ１１またはＮであり、ここで、Ｒ１１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたはアミノカルボニルであり、
    Ｅ２はＣＲ１２またはＮであり、ここで、Ｒ１２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
    Ｅ３はＮＲ１４またはＳであり、ここで、Ｒ１４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
    Ｇ１はＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、
    Ｇ２はＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、
    Ｒ１６Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシであり、
    Ｒ１６Ｂは水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
    または、
    Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成し、
    Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｇ３はＣＲ１８ＡＲ１８Ｂ、ＮＲ１９、ＯまたはＳであり、ここで、
    Ｒ１８Ａは水素、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシであり、
    Ｒ１８Ｂは水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
    または、
    Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、それらが結合している炭素原子とともに３〜６員の炭素環を形成し、
    Ｒ１９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｇ４はＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、
    Ｋ１はＣＨ２またはＯであり、
    Ｋ２はＣＨ２またはＯであり、
    ただし、Ｋ１およびＫ２基の一つのみがＯであり、
    Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４はそれぞれ独立してＣＲ２３またはＮであり、ここで、Ｒ２３は水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
    ただし、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４基のうち２個以下がＮであり、
    Ｒ２４はフッ素またはメチルであり、
    ｎは０または１の数であり、
    Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ１３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
    Ｒ１５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２０は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルであり、
    Ｒ２２Ａは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
    Ｒ２２Ｂは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
    または
    Ｒ２２ＡおよびＲ２２Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成する］
    の基である、前記使用。
  3. 子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
    Ｒ１が水素であり、
    Ｒ２が式
    Figure 2020502272
     ［式中、
    ＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
    Ａは−ＣＨ２−であり、
    Ｒ４Ａは塩素またはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ４Ｂは水素である］
    の基であり、
    Ｒ３が式
    Figure 2020502272
     ［式中、
    ＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
    Ｅ１はＣＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は水素であり、
    Ｅ２はＮであり、
    Ｇ１はＣ＝Ｏであり、
    Ｇ２はＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、
    Ｒ１６Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
    Ｒ１６Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
    または
    Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成し、
    Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２４は水素またはフッ素であり、
    Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
    Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
    の基である、前記使用。
  4. 子宮内膜症、子宮内膜症関連線維症、腺筋症、子宮内膜症障害に伴う疼痛の治療および予防、ならびに術後線維症および癒着の治療および予防のための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用であって、
    Ｒ１が水素であり、
    Ｒ２が式
    Figure 2020502272
     ［式中、
    ＊はウラシル窒素原子への結合点であり、
    Ｒ５Ａは水素であり、
    Ｒ５Ｂは水素であり、
    Ｒ６は水素であり、
    Ｒ７は水素であり、
    Ｒ８はフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ９はフッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルである］
    の基であり、
    Ｒ３が式
    Figure 2020502272
     ［式中、
    ＃はウラシル窒素原子への結合点であり、
    Ｅ１はＣＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は水素であり、
    Ｅ２はＮであり、
    Ｇ１はＣ＝Ｏであり、
    Ｇ２はＣＲ１６ＡＲ１６Ｂ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、
    Ｒ１６Ａは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシであり、
    Ｒ１６Ｂは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
    または
    Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、それらが結合している炭素原子とともにシクロプロピル環を形成し、
    Ｒ１７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルの群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２４は水素またはフッ素であり、
    Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
    Ｒ１５は水素、メチルまたはエチルであり、ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルの群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
    の基である、前記使用。
  5. 子宮内膜症に関連しない骨盤腔内の慢性疼痛の治療および／または予防のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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