JP2002520279A - 女性の局所的生殖系の構成性分泌および刺激性分泌の変化に関連する方法 - Google Patents

女性の局所的生殖系の構成性分泌および刺激性分泌の変化に関連する方法

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JP2002520279A JP2000558812A JP2000558812A JP2002520279A JP 2002520279 A JP2002520279 A JP 2002520279A JP 2000558812 A JP2000558812 A JP 2000558812A JP 2000558812 A JP2000558812 A JP 2000558812A JP 2002520279 A JP2002520279 A JP 2002520279A
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バナジャ ブイ． ラガバン，
アラン ラティーズ，
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バナジャ ブイ． ラガバン，
アラン ラティーズ，
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Abstract

(57)【要約】 本発明の１つの局面は、ヒトの子宮頸粘液における変化を誘導し、避妊薬効果を達成する方法に関し、ここでこの方法は、そのヒトに避妊薬効果を達成するのに充分な有効量のエブロチジンを投与する工程を包含する。本発明の第２の局面は、ヒトにおいて、萎縮性腟炎、尿失禁およびその関連する徴候および症状を処置方法を含み、この方法は、そのヒトに萎縮性腟炎を処置するのに充分な有効量の薬剤を投与する工程を包含し、この薬剤は、刺激因子またはアンタゴニスト、プリン作動性薬剤、ナトリウム取り込み剤、およびアニオン分泌インヒビターからなる群から選択される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （明細書） 本発明は、子宮、子宮頸、ファローピウス管分泌および膣分泌、バルトリン腺
または前庭腺および尿道分泌を含む局所的生殖系の構成性分泌および刺激性分泌
を変化させることによる、女性のいくつかの状態を処置する新規の方法を包含す
る。本発明はまた、子宮頸、子宮、およびバルトリン腺、ならびに粘液分泌細胞
を有する生殖系の他の部分を含むが、これらに限定されない、生殖系において見
出される粘液遺伝子の機能に影響を与え得る薬剤を包含する。下部生殖管（例え
ば、膣）の鱗状上皮細胞、および上部生殖道（例えば、子宮の種々の部分）の上
皮細胞の両方が、本発明に含まれる。粘液遺伝子および粘液分泌細胞および上記
全ての分泌系の腺の分泌特性および細胞表面ムチンに影響を与える細胞の分泌効
果に影響する方法、または変化する方法が含まれる。水分補給、粘性、または他
の特性の変化、あるいは分泌の刺激は、種々の状態および障害（避妊、不妊症、
閉経、性交疼痛、感染、ならびに他の関連する状態および関連しない状態を含む
が、これらに限定されない）。これらの器官の機能および解剖学的構造の記載は
、Ｎｏｖａｋ’ｓ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ、１２版、Ｂｅｒｅｋ、Ａｄａｓｈｉ
およびＨｉｌｌａｒｄ編、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉ
ｍｏｒｅ，ＭＤ、１９９６に見出され得る。
【０００２】 （発明の背景） 生殖系に対するステロイドの作用は周知であるが、本発明は、特に、生殖系を
制御し得る非ステロイド因子の開発を考察する。これらの産物は、生殖系の細胞
に作用してステロイド作用を増強し得る可能性があるか、または場合によっては
、ステロイドの非存在下において作用し得る可能性がある。本発明において提唱
されるいくつかのアプローチは、ムチン遺伝子または非生殖領域における他の細
胞系の作用について行われた研究に由来する。本発明は、これらの新たな知見を
、生殖系に適用し、萎縮性腟炎のような女性生殖系の状態に対して標的化され、
そして避妊薬としてもまた機能し得る、一連の新規の非ステロイド産物を開発す
る。
【０００３】 本発明には、２つの局面がある。第１の概念は、生殖器官の粘液の粘性および
特性を増加させる薬剤（単数または複数）。ここで、そのような作用は、可能性
のある避妊薬として利用される。特定の薬剤であるエブロチジンを、より詳細に
後に記載する。第２の概念は、粘液および漏出分泌液を含む、生殖器官の分泌液
の量および／または含水率を増加する薬剤の使用である。具体的には、本発明に
おいて記載される薬剤としては、肺のような系において分泌液の含水率を増加す
ることが公知のプリン作動性薬剤が挙げられる。この概念を、本発明について使
用して、生殖系の潤滑性を一般的に増加させる。
【０００４】 特に、本発明者らは、生殖器官の分泌液の量および質を変化させ得る可能性が
あり、そして粘膜遺伝子および粘膜細胞作用に影響を与え得る可能性のあるいく
つかの方法を記載する。粘液分泌に対するいくつかの影響としては、スルホムチ
ンおよびシアロムチンのようなムチン要素の含量、粘性の変化、水素イオン抑制
分離法、疎水性、リン脂質含量の変化、グリコシル化および硫酸化、高分子の集
合が挙げられるが、これらに限定されない。以下に限定されないが、腫瘍壊死因
子α、ならびに上皮増殖因子および血小板由来増殖因子、インテグリンのような
エフェクター因子、および炎症プロセスおよび治癒プロセスの他の因子、および
プロテイナーゼに影響する因子、ならびにムチン分解に関係する他の因子のよう
な増殖因子における可能性のある変化もまた、含まれる。本願発明にはまた、包
含される因子の、表面張力および接着性、輸送特性およびレオロジー特性（例え
ば、粘性、弾性係数、引張り特性、剛性係数、反跳係数、牽糸性、精子侵入の質
、コンシステンシー、細胞性、シダ状結晶形成などであるが、これらに限定され
ない）などであるが、これらに限定されない粘液特性に対する影響がが含まれる
。エストロゲン、プロゲストゲン、その天然または合成誘導体および他の性ステ
ロイドホルモンの存在または非存在において、粘液遺伝子および／または粘液上
皮に影響し得る種々の産物が、記載される。
【０００５】 （生殖腺の内皮および上皮の分泌機能ならびにその生理学および病理学） 子宮頸分泌細胞および膣粘膜細胞の分泌機能は、生殖道の機能に対して、顕著
な影響を有する。子宮頸粘液は、月経周期の間、質および量において変化する。
上昇するエストロゲンレベルの影響下で、子宮頸粘液は、希薄になり、精子の通
過を可能にし、そして牽糸性（伸びて、薄い接着性の鎖となり得る）と呼ばれる
特徴的な質を有する。月経周期の後期におけるプロゲステロンの影響下で、粘液
は、濃厚になり、精子侵入に不利となり、受精能の窓を閉じる。実際、子宮頸粘
液の濃厚化は、プロゲスチンのみの避妊薬の作用についての避妊薬作用の主要な
様式の１つと考えられる。
【０００６】 閉経後、子宮頸粘液は、不十分となり、非常に粘性となり、膣の乾燥および潤
滑性の欠如に寄与する。この時点での子宮頸粘液産生の刺激は、膣粘液の変化と
ともに、膣の乾燥を緩和し、そしてまた、この状態における外因的に投与された
エストロゲンの効果の作用を増強し得る。
【０００７】 （子宮頸におけるムチン遺伝子発現） 広範な調査は、子宮頸上皮が、多くの公知のムチン遺伝子のうちの少なくとも
５つを発現することを明らかにした。例えば、子宮頸内膜の粘膜表面の上皮は、
ＭＵＣ１；４；５ＡＣ；５Ｂおよび６と称する遺伝子を発現するが、膣上皮はＭ
ＵＣ１および４を発現する（Ｇｉｐｓｏｎ ＩＫ、Ｈｏ ＳＢら、Ｍｕｃｉｎ
Ｇｅｎｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｆｅｍａｌｅ ｒｅｐｒ
ｏｄｕｃｔｉｖｅ ｔｒａｃｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａ．Ｂｉｏ．Ｒｅｐｒｏｄ．
１９９７；５６；９９９〜１０１１）。黄体期の間に主に行われたインサイチュ
ハイブリダイゼーションを用いた別の研究は、ＭＵＣ４が、最も強力発現される
ことを示した。この特定の遺伝子の発現は、エストロゲン／プロゲステロン比に
、部分的に依存するようである（Ａｕｄｉｅ ＪＰ、Ｔｅｔａｅｒｔ Ｄ．ら、
Ｍｕｃｉｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｅ
ｎｄｏｃｅｒｖｉｘ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９９５：１０：９８〜１０２）
。本発明に特に関係することとして、同じ研究者がＭＵＣ４および５Ｂもまた、
胃粘膜において発現することを示した（Ａｕｄｉｅ ＪＰら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｍｕｃｉｎ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏ
ｒｙ， Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ， ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｔｒａｃ
ｔｓ ａｓｃｅｎｔｒａｉｎｅｄ ｂｙ ｉｎ−ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａ
ｔｉｏｎ． Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ．１９９３：４１：１４７９〜１４８５）。
【０００８】 （子宮頸、ホルモンの影響および生殖におけるその役割） 内部生殖器官に対する能動的な門番役として、ヒトの子宮頸は、生殖において
重要な役割を担う。Ｋａｔｚがその総説（Ｋａｔｚ、Ｄ．Ｆ．Ｈｕｍａｎ Ｃｅ
ｒｖｉｃａｌ Ｍｕｃｏｕｓ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｕｐｄａｔｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｏ
ｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９９１：１６５：１９８４〜６）において概説
したように、以下の機能が、子宮頸粘液およびその生殖における役割に帰され得
る：１）精液が子宮頸の口で濾過され、そして比較的不利な膣環境から子宮中へ
精液を侵入させる；２）精液が、子宮頸管内で養われ、そして支持され、そして
受精能獲得のために調製される；３）精液が保存され、その後、排卵と同調する
ために放出される。
【０００９】 エストロゲンの影響下において、子宮頸粘液は、希薄となり、そして非常に粘
性が低下し、スライド上に分散された場合、シダ状結晶形成パターンが見られる
。エストロゲンが子宮頸粘液を変化させる実際の機構は、明確には理解されてい
ない。しかしＮｉｃｏｓｉａはその総説の中で、重要な概念を概説する（Ｎｉｃ
ｏｓｉａ ＳＶ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｍ
ｕｃｕｓ．Ｓｅｍ．Ｉｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ．１９８６：４：３１３〜３２１）。子宮頸粘液は、粘膜細胞によって分泌
されるムチン、および毛細管滲出液の漏出液の混合物であり、水（８５〜９８％
）、電解質、血清、および局所的な誘導タンパク質を含む。ムチンは、粘液のレ
オロジー特性の原因であるが、容量の１％未満を構成する。明らかに、中期の間
、エストロゲンは間質細胞を刺激し、次に、粘液細胞を刺激する。この間に産生
された粘液は、より高い含水率を有し、シダ状結晶形成のようなレオロジー変化
の一部の原因となる。
【００１０】 エストロゲンの影響下において、ヒト子宮頸部は、大量の透明で希薄な粘液で
あり、月経周期の排卵前期および排卵期において一日あたり約６００ｍｇの粘液
）を分泌する。プロゲスチンの影響下において、この分泌量は、２０〜６０ｍｇ
／日に減少し、そして粘液は、濃厚であり、そして粘性である（Ｍｏｇｈｉｓｓ
ｉ、ＫＳ．Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｒｖｉｘ ｉｎ ｆ
ｅｒｔｉｌｉｔｙ．Ｆｅｒｔ．Ｓｔｅｒｉｌ．１９７２ ２３；２９５〜３０６
）。
【００１１】 子宮頸粘液の粘性は、避妊製品として提供される外部から投与されたプロゲス
チンと同様の様式において変化する。例えば、Ｎｏｒｐｌａｎｔ（レボノルゲス
トレルを含有する移植片）は、挿入の３日以内に子宮頸粘液を変化させ、そして
この作用は、その避妊薬作用の原因となる重要な要因の１つであると考慮される
（Ｄｕｎｓｏｎ ＴＲら、Ｔｉｍｉｎｇ ｏｎ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｃｏｎｔｒ
ａｃｅｐｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｎｏｒｐｌａｎｔ ｉ
ｍｐｌａｎｔ ｕｓｅｒｓ．第１部、Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ
ｍｕｃｕｓ．Ｆｅｒｔ．Ｓｔｅｒｉｌ．１９９８：６９：２５８〜６６）。類
似の知見が、別のプロゲスチンのみの製品Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａを用いて示
されている（Ｐｅｔｔａ ＣＡら、Ｔｉｍｉｎｇ ｏｆ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ｃ
ｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｄｅｐｏ−Ｐ
ｒｏｖｅｒａ ｕｓｅｒｓ．第１部、Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ
ｍｕｃｕｓ．Ｆｅｒｔ．Ｓｔｅｒｉｌ．１９９８：６９：２５２〜７）。明ら
かに、子宮頸粘液の変化は、避妊薬効果を有し得る。なぜなら、プロゲステロン
の分泌は、生殖能におけるかなりの減少、および受胎能の窓を閉鎖と関連するか
らである。
【００１２】 （閉経の間の子宮頸部および膣の分泌機能の変化） 閉経中にエストロゲンのレベルが減少するので、エストロゲン依存性組織は、
退縮を始め、そしてエストロゲン剥奪の特徴的出現をもたらす。特に、ヒト子宮
頸粘液は、不足する。インビトロにおいて、この粘液は、精液が通過し得ないこ
とが示されている（Ｃｈｒｅｔｉｅｎ ＦＣ、Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ａｎｄ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｍｕｃ
ｕｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｎｏｐａｕｓ
ｅ、Ａｃｔａ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１９７８ ５７：
３３７〜３４８）。
【００１３】 膣の粘膜はまた、閉経期中に退行する。加齢とともに、膣は、短くなり、しわ
が消え、そして弾性が消失する。膣の分泌は不足となる。エストロゲンが提供さ
れると、これらの効果のいくつかは、逆転する：子宮頸部は、いくらかの粘液を
分泌し始め、そして膣粘膜は、失った層を再度獲得するが、しばしば症状は、完
全には消失しない。なぜならば、ホルモン置換によって提供されるエストロゲン
の量は、通常の月経周期の間の循環エストロゲンレベルより低いからである。
【００１４】 （子宮頸粘液：そのレオロジー特性および生殖における役割） 上記のように、子宮頸粘液の組成は、ホルモンの影響下で変化する。エストロ
ゲンは、希薄な、等張の、高分子量の糖タンパク質の増加した量を有する粘液の
産生を刺激する。プロゲステロンは、比較的粘性の粘液を産生する。子宮頸粘液
は、中期において９８％の水を含み、他の時点では９０％の水を含む（Ｋｏｐｉ
ｔｏ Ｌら、Ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ ｉｎ ｈｕｍａ
ｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｍｕｃｕｓ．Ｆｅｒｔ．Ｓｔｅｒｉｌ．１９７３；２４
：４９９〜５０６）。子宮頸粘液はまた、金属イオン、酵素（例えば、アルカリ
ホスファターゼなど）、可溶性タンパク質および塩に富む（Ｆｏｒｄｎｅｙ−Ｓ
ｅｔｔｌａｇｅ、Ｄ．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｍｕｃｕｓ
ａｎｄ ｓｐｅｒｍ ｉｎｔｅｒａａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｉ
ｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌ．１９８１；２６：１６１〜１６９）。子宮頸粘液のゲ
ル相は、ムチンの形態の高分子糖タンパク質を主に含む。ムチンのミセルは、ジ
スルフィド結合によって架橋される。エストロゲンおよびプロゲストゲンは、こ
れらのミセルの構造を制御する。これらのミセル構造は、粘液のレオロジー特性
に影響を与える。
【００１５】 粘液の評価およびその特性は、化学的特性、物理的特性および生物学的特性に
よって規定される。ムチンのレオロジー特性または流動特性としては、粘性、流
速、せん断指数、粘弾性の増加に起因する粘液の牽糸性または伸長、およびシダ
状結晶形成（結晶化）パラメーターが挙げられる。
【００１６】 （避妊薬としてのエブロチジンの使用） 経口避妊薬としての全身性避妊薬および移植片は、多くの副作用を有し、乏し
いコンプライアンスまたは使用の欠如を生じ得る。例えば、不規則な出血および
体重増加は、マイナーな副作用のいくつかであるが、静脈血栓塞栓症および肺血
栓塞栓症のような主要な副作用もまた見出される。ダイアフラムのような局所的
な避妊薬は、さほど有効ではない。これらの問題は、多くのタイプの避妊薬が利
用可能であるにもかかわらず、大多数の意図されない妊娠によって明示されるよ
うに、乏しいコンプライアンスまたは使用の欠如を、結局はもたらす。革新的、
かつ安全な、新規の避妊薬製品が、大いに必要とされる。
【００１７】 本発明のこの局面の焦点は、避妊の分野において、子宮頸粘液の性質を変化さ
せ、精液の侵入に不利になるようにする、安全な、非ステロイド性の、局所的に
活性な生成物を開発することにある。本発明の局面は、女性の生殖系を動的には
乱さないが、避妊薬の効力を提供する製品を、開発し得る可能性がある。この薬
物が局所的にか、または全身的にのいずれかで与えられることが予想される。
【００１８】 （発明の目的） エブロチジン−濃密粘性（ｍｕｃｏｓｐｉｓｓｉｃ ｑｕａｌｉｔｙ）を持つ
新規薬剤 本発明は、胃粘液に対して、絶大な効果を持つＨ２レセプターブロッカーであ
る、新規薬物エブロチジン（ベンゼンスルホンアミドＮ−［［［２−［［［２−
［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−チアゾリルメチルチオ］エチル］アミ
ノ］メチレン］−４−ブロモ［ＣＡＳ］）［ＣＡＳ−１００９８１−４３−９］
の既知の影響の潜在的な避妊薬としての新規な使用に関する。この製品は、欧州
特許番号１５９０１２（優先日ＥＳ８４０４４１８）に記載されるように、胃潰
瘍治癒のために開発されている。この製品の胃潰瘍治癒以外の使用が、この製品
が歯肉炎に用いられる米国特許番号第５２９４４３３号に記載のように提出され
ている。エブロチジンは、現在、胃潰瘍の処置のためにスペインで市販され、そ
して他のヨーロッパでは臨床試験の下にある。
【００１９】 本発明のこの局面に特に興味深いのは、以下に示すように、胃粘膜の機能性に
対するエブロチジンの特有の作用である。胃粘液細胞の粘液分泌は、生殖系の頸
部粘液細胞のいくつかの点（粘液遺伝子翻訳後プロセッシング）で似ていること
が公知である。本発明は、頸部の粘液分泌に影響を与え、それによって粘液を濃
密かつ粘性かつ精子に対して敵対させ、そして閉経前の女性における潜在的な避
妊薬として作用する、エブロチジンの使用を含む。より粘性の粘液は、避妊効果
を有することが既に知られている。なぜなら、プロゲステロンおよびプロゲスチ
ンが、月経周期の黄体期の間か、または（ＮｏｒｐｌａｎｔTMのような）避妊に
用いられるプロゲスチンを含む製品の摂取の間に、頸部粘液分泌を、粘性、濃密
分泌に変えるからである。
【００２０】 胃潰瘍に関する臨床研究では、この製品は、数週の期間評価された。従って、
本発明によれば、エブロチジンは、避妊のための非ステロイド系局所作用性製品
として好結果であり得ると考えられる。最近の刊行物は、エブロチジンの胃およ
び生化学的性質を総説している（Ｓｌｏｍｉａｎｙ、ＢＬ、Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋ
ｉ、ＪおよびＳｌｏｍｉａｎｙ、Ａ．エブロチジンの胃保護性質。総説。Ａｒｚ
ｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９７７．４７：４５９
−４６７）。
【００２１】 エブロチジンは、胃粘膜に対するその効果を評価する実験動物モデルで広く研
究されている（Ｓｌｏｍｉａｎｙ、ＢＬら、十二指腸潰瘍治癒の間のエブロチジ
ンによる胃粘膜の保護性質の増大、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、２
６：１０３９〜１０４４）。さらに、急性および慢性毒物学、生殖、遺伝子毒性
、生殖毒性、および２４ヶ月間までの曝露で実施された発癌性研究を含む、完全
パッケージの前臨床毒物学研究が実施された。総合的に、これらの臨床前研究で
は、エブロチジンで重篤な副作用は観察されなかった。詳細には、生殖または遺
伝子毒性スクリーニングに関し影響は見出されず、そして発癌性研究では、過形
成および／または形成異常変化は観察されなかった。
【００２２】 （好適な実施態様の詳細な説明） 胃潰瘍を持つ５００人を超える患者を、エブロチジンで、８週間までの薬物曝
露で、経口的に与えられる１日あたり８００ｍｇまでの用量で処置した。この大
きなデータベースでこの薬物について重篤な有害な影響は注記されなかった。エ
ブロチジンは、良好に寛容された。比較臨床試験で、エブロチジンは、ラニチジ
ン（Ｚａｎｔａｃ）と同程度有効であることが見出され、そしていくつかの研究
では、より良好な潰瘍治癒性質を有することが示された。
【００２３】 胃粘膜の物理的性質に対するエブロチジンの影響が、実験的研究で評価された 12、13 。エブロチジンは、胃粘膜の物理化学的性質を変えることが見出された。
粘液ゲルはより厚くなり、エブロチジンで処置された動物はゲル寸法が２９０μ
ｍであり、そしてコントロールでは２２３．５μｍであることが見出された。さ
らに、この効果は、エブロチジンが、胃粘膜損傷を引き起こすことが知られるプ
ロスタグランジンインヒビターであるインドメタシンとともに与えられたときで
さえ、観察された。エブロチジンは、粘液の疎水性において６５％より大きい増
加、粘液粘度における１．４倍の増加、および水素イオン抑制能力における１６
％の増加を惹起した。粘液ゲル性質における改良は、おそらく、エブロチジンが
粘液中のムチンおよびリン脂質の含有量を上昇させる能力に関連する。
【００２４】 スルホムチン分泌における濃度依存性増加がエブロチジンで注目された。合成
されたスルホムチンは、高分子量粘液糖タンパク質形態のより高い含量を示し、
この薬物が、胃ムチン硫酸化およびその高分子アセンブリの程度に影響を与える
ことを示唆した。この効果は、粘膜への薬物の直接投与の３時間以内に観察され
た。
【００２５】 エブロチジンは、頸部粘液に対して同様の効果を示し得ると考えられるので、
卵胞期の間に、局所粘液性を変えることにより、それを精子貫通に敵対させ、そ
して有効な避妊を潜在的に提供することが有用であると考えられる。エブロチジ
ンおよび類似の薬剤について、全身投薬量は、１日あたり２００ｍｇと〜１６０
０ｍｇとの間の好適投薬量範囲であると考えられる。局所適用には、より少ない
量が意図され、５０〜２５０μＭｏｌ／Ｌの範囲の局所組織曝露を達成すること
が標的である。
【００２６】 （プリン作動性レセプターおよびプリン作動性薬剤） 本発明の第２の局面は、頸部粘液および膣漏出分泌物の分泌を刺激することに
よる、閉経の厄介かつ潜在的に問題な症状、すなわち膣乾燥の新たな処置の開発
に関する。本明細書に概観されるこのアプローチは、粘液性を変え、および呼吸
系中の漏出分泌物、すなわちプリン作動性レセプターの刺激を増加させるために
首尾良く利用された。
【００２７】 膣乾燥を訴える閉経前および閉経後の大きな部分の女性が存在する（後者は、
彼女らの月経周期の後の部分の間のみ問題の膣乾燥を見出し得る）。膣乾燥は、
エストロゲンレベルが低下する最終結果である、不適切な粘液分泌および膣粘膜
の萎縮により引き起こされる。それは、閉経のより共通の副作用の１つであり、
そして感染のより大きな発生率の傾向を伴って生活の質の問題に至る。エストロ
ゲンの非存在下では、膣粘膜および頸部粘液腺は萎縮するようになる。女性が全
身的にエストロゲンで処置されるとき、症状のある程度の軽減があるが、エスト
ロゲンの存在下でさえ、多くの女性が乾燥の不満を訴え続け得る。
【００２８】 閉経におけるエストロゲンのポジティブな影響に関するデータにもかかわらず
、わずか２０％の女性が実際にホルモン類を摂取しているに過ぎないことが良く
知られている事実である。残りの８０％は、エストロゲン類を摂取しているかも
知れないし、いないかも知れず、そして彼女らはしばしばそうする場合、通常、
２〜３ケ月後に止める。これらの女性のために、膣乾燥を処置する代替または補
足する様式が必要である。本発明は、それ自体で粘液分泌を増大させ得るか、ま
たはそれはエストロゲンの作用を増強し得、そして女性におけるこれらの症状を
正常にし得ると考えられる。
【００２９】 さらに、乳癌を持つ女性は、しばしば抗エストロゲン類で処置され、そして膣
乾燥は消耗性愁訴である。この集団にはエストロゲンは用いられない。もう１つ
の重要な集団部分は、子宮内膜症のような疾患を処置するために、または正常月
経周期の後期黄体期でさえ、エストロゲン使用中止を受けているより若い女性を
表す。これらの女性は、この概念を試験する特有のコホートを実際に構成し得る
。本発明者らは、以下で論議するように、本発明者らの適用が、多くの閉経期の
女性を実際に助け得ると考える。
【００３０】 ＡＴＰのようなヌクレオチドによる外部刺激に応答性のプリン作動性レセプタ
ーは、今や、呼吸系および神経系における研究の焦点である。呼吸系では、これ
らの薬剤は、呼吸上皮の分泌物を増大させ、それによって粘液を希薄化すること
が示された。この知見は、今や、粘着性の、濃い、濃縮された粘液の蓄積をでき
ないことによって特徴付けられる疾患である、嚢胞性線維症のための製品を開発
するために利用されている。プリン作動性刺激が、希薄な水っぽい分泌物に至り
得ることが示された。新たなプリン作動性刺激因子は、発見的努力の一部分とし
て同定された。このアプローチは、その全部の開示が本明細書中に参考として援
用される、米国特許番号第４，５０１７２９号、同５，２９２，４９８号および
第５，６３５，１６０号に見出され得る。
【００３１】 本発明に含まれるがそれに限定されない、他のプリン作動性薬剤は、デュラ（
ｄｕｒａｍｙｃｉｎ）マイシンおよび関連抗生物質（ｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）
、に加えて塩素分泌性応答を同様に高めるその他の薬剤；ジヌクレオチドおよび
式Ｉ（特許第５，６３５，１６０号）の薬学的に受容可能な塩、例えば、経細胞
塩素イオン輸送を増大することによるか、または傍細胞透過性を改変することに
より（いずれの場合も重層または分泌粘液の改変された水和に至る）塩素分泌を
増強するＡ2Ｐ4刺激性ジヌクレオチド；ナトリウムイオン摂取を同様に妨げ、そ
して粘液の改変された水和を導くベンザリル（ｂｅｎｚａｒｉｌ）およびフェナ
ミル（ｐｈｅｎａｍｉｌ）を含むがこれらに限定されないアミロリドおよびその
他の薬剤；カルボニックアンヒドラーゼインヒビターのようなアニオン分泌イン
ヒビター［例えば、アセタゾラミド］およびカルバミドである。アニオン分泌イ
ンヒビターは、細菌による膣の病気および同様の状態における特定の使用を見出
し得る。さらに、上記の製品のすべては、エストロゲン、プロゲストゲン、アン
ドロゲンおよびそれらの合成および天然誘導体とともにまたはなしで、ならびに
粘液分泌／高張の生理食塩水の刺激および／またはＮａＣｌの添加とともにまた
はなしで、単独または組み合わせて用い得る。
【００３２】 上記の薬剤またはそれらのアンタゴストはまた、閉経後の女性における粘液分
泌を増大させて、および／またはその性質を高めて、それによって、局所感染お
よびもろさに対して保護的になり、そしてこれらの女性における正常な健康およ
び正常な性的活動を招き得る。同様に、それらは、適切な潤滑に十分な粘液を欠
く閉経前の女性における使用を見出し得る。このような製品は、エストロゲン、
プロゲステロンまたはそれらの合成誘導体とともにまたはなしで与えられて、プ
リン作動性製品のような製品の効果を増強させ得るか、または拮抗し得る。潜在
的に、これらのプリン作動性薬剤はまた、子宮頸部および膣粘膜を刺激し得る。
なお、頸部の円柱上皮が、肺上皮に類似の分泌性質を良好に示し得るという徴候
がある。なぜなら、この２つはいくらか共通物を共有するからである。特に関係
するのは、培養ヒト頸部上皮の傍細胞透過性が、ヌクレオチドの局所適用に応答
性であり、従ってこれら細胞中のプリン作動性レセプター（Ｐ２型）の存在を示
すという最近の証明であった（Ｇｏｒｏｄｅｓｋｉ ＧＩおよびＨｏｐｆｅｒ
Ｕ、１９９５、ヌクレオチドレセプターによる培養されたヒト頸部上皮の傍細胞
透過性の調節。Ｊ．Ｓｏｃ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．２：７１６−２０
）。この特定のファミリーのレセプターの刺激が、エストロゲンの非存在下また
は存在下のいずれかで、閉経期における漏出液および粘液分泌を潜在的に増大さ
せ得ると考えられる。このような手段による粘液分泌の増大は、膣分泌物の不適
切さを患う女性にとって歓迎される軽減を提供する。
【００３３】 アミロリドおよびＮａ+取り込みをブロックする他の薬剤、ならびに／または
Ｐ2Ｙ2レセプターアゴニストは、頸部粘液分泌を増強するため、性交不快症およ
び／または不妊症のような状態を処置するために用いられ得る。このような製品
はまた、潜在的に、性的に感染する疾患に対する活性を有することが見出され得
る。本発明で具現化される別の使用は、プリン作動性レセプターに影響を与え得
る製品である。Ｐ2Ｙ2レセプターアゴニストが詳細に引用されているが、本発明
者らは、ヌクレオチドおよびヌクレオチドの効果を模倣する薬剤に選択的である
、すべてのクラスのプリノセプター（ｐｕｒｉｎｏｃｅｐｔｏｒ）サブタイプを
参考として援用する。粘液の分泌がかなり低下しているかまたは分泌がなく膣乾
燥を引き起こしているとき、このような分泌における増加は、閉経期のような状
況で有益であり得る。この乾燥は、女性にとって厄介であり、そして感染のよう
な疾患を引き起こし得るという両方の症状および徴候を引き起こし得る。ジヌク
レオチド（米国特許番号第５，６３５，１６０号）およびウリジントリホスフェ
ート（米国特許番号第５，２９２，４９８号）のような、しかしこれらに限定さ
れないプリン作動性レセプター製品、ならびに前述の２つの特許の開示は、参考
として本明細書に援用される。なぜなら、アミロリドそれ自体または他のＮａ+
取り込みブロッカーは、分泌物の水分含量を増大させ得るからである。アミロリ
ド（米国特許第４，５０１，７２９号）もまた参考として援用される。
【００３４】 これら製品のすべては、エストロゲン、プロゲステロンまたはそれらの合成誘
導体、ならびにαおよびβエストロゲンレセプター、ならびにＡおよびＢプロゲ
ステロンレセプターのような種々のレセプター（しかしこれらに限定されない）
への結合に基づく差示的効果を提供するために開発された新たなすべてのクラス
のエストロゲン類およびプロゲストゲンとともに、与えれてもよいし、そうでな
くてもよい。これらの化合物は、時々、抗エストロゲン、抗プロゲストゲンもし
くは選択的エステロゲンレセプターモジュレーター、またはデザイナーステロイ
ド分子と呼ばれる。これらの化合物は、時々、膣乾燥と関連し得；本発明は、閉
経期のため、または乳癌、骨粗しょう症および心臓血管疾患のような、しかしこ
れらに限定されない状態の処置もしくは予防のために、これらの薬物も摂取しな
ければならない女性を補助し得る。
【００３５】 最後に、局所適用のために適切な処方物中のジヌクレオチドのような、本出願
で同定される治療剤の投薬量は、活性成分を、４０％ｗ／ｗ濃度までであるが、
好ましくは２０％ｗ／ｗ濃度未満で含み得る。代表的には、キャリアは、発熱物
質を含まない水および／またはアルコール水溶液である。吸入剤用の粉末は、計
量用量アプリケータ中に配置され得る。この例では、活性薬剤は、０．１〜１０
０ｗ／ｗ濃度の範囲であり得る。いずれの手段による投薬も、１日あたり重量で
１〜２０ｍｇの活性薬剤の範囲に入るようである。局所使用には、ヌクレオチド
濃度は、クリーム、ゲルおよび／または溶液中１０-3モル濃度と〜１０-6モル濃
度との間で変化し得る。アミロリド用量は、全身的に与えられるとき５ｍｇ／日
と予測され、そして溶液中３×１０-2〜３×１０-4モル濃度の局所濃度が予測さ
れる。
【００３６】 本発明の両方の局面は、インプラントおよび経皮パッチなどを含むがこれらに
限定されないで、経口的、全身的に与えられ得るか、または局所的に、すなわち
、泡沫、クリーム、リング、スプレー、ゲル、錠剤、フィルム、すべての様式の
固形および液体投薬形態などを含むがこれらに限定されないで、膣に与えられ得
る。この製品はまた、タンポン、スポンジ、スプレーデバイスなどを含むがこれ
らに限定されない種々のデバイスで送達され得る。エブロチジンのような水に不
溶性の製品は、マイクロ粉末化またはナノ粉末化の後、水、およびカルボポール
（ｃａｒｂｏｐｏｌ）のようなポリマー中に処方され得るか、または鉱油中に溶
解され、そしてカルボポールで処方され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/568 Ａ６１Ｋ 31/568 31/7052 31/7052 31/7076 31/7076 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 15/18 15/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ラティーズ， アラン アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19119， フィラデルフィア， ウエストビュー ストリート 1024 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA02 MA17 MA28 MA43 MA52 MA56 NA14 ZA811 ZA812 ZB112 ZC022 ZC032 4C086 AA01 AA02 BC48 BC82 BC85 DA09 EA16 EA18 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA10 MA17 MA28 MA43 MA52 MA56 NA14 ZA36 ZA81 ZA97 ZB26 ZC02

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 粘液分泌を変化させるために有効な量の、非ステロイドレセ
    プターに結合する非ステロイド剤の投与により、生殖系の粘液分泌および他の分
    泌に影響を与える、方法。
  2. 【請求項２】 避妊効果を達成するために充分な有効量のエブロチジンを、
    ヒトに投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記避妊効果が、子宮頸部粘液単独の粘度の増加の誘導を介
    してか、または天然の性ステロイドホルモンもしくは合成の性ステロイドホルモ
    ンと組み合わせたエブロチジンの投与によって達成される、請求項２に記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 エブロチジンが、１日あたり２００ｍｇと１６００ｍｇとの
    間の全身投薬量で投与される、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 エブロチジンが、１リットルあたり５０マイクロモルと２５
    ０マイクロモルとの間のエブロチジンの局所的組織濃度を達成するために十分な
    量で局所的に投与される、請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記エブロチジンが経口投与される、請求項２に記載の方法
    。
  7. 【請求項７】 前記エブロチジンが全身投与される、請求項２に記載の方法
    。
  8. 【請求項８】 前記エブロチジンが局所投与される、請求項２に記載の方法
    。
  9. 【請求項９】 前記エブロチジンが腟に投与される、請求項８に記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 前記エブロチジンが、ミクロ粉末化またはナノ粉末化によ
    って処方される、請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 粘液分泌を増加させるために有効な量の、非ステロイドレ
    セプターに結合する非ステロイド剤の投与により、生殖管中の液体の漏出液量を
    増加させる方法。
  12. 【請求項１２】 天然の性ステロイドホルモンもしくは合成の性ステロイド
    ホルモンを投与する工程をさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ヒトにおける、萎縮性腟炎、尿失禁およびそれらに関連す
    る徴候および症状を処置するための請求項１１に記載の方法であって、該方法は
    、該ヒトに萎縮性腟炎を処置するために充分な有効量の薬剤を投与する工程を包
    含し、ここで、該薬剤が、粘液分泌の刺激因子またはアンタゴニスト、プリン作
    動性レセプター、ナトリウムイオン取り込み剤、およびアニオン分泌インヒビタ
    ーからなる群から選択される、方法。
  14. 【請求項１４】 前記プリン作動性薬剤がＡＴＰおよび他のヌクレオチドで
    ある、請求項１１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記プリン作動性薬剤がＡ2Ｐ4刺激性ジヌクレオチド、な
    らびに他のジヌクレオチドおよびより長いヌクレオチドである、請求項１１に記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記薬剤がナトリウムイオンの取り込みを妨げる、請求項
    １１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記アニオン分泌インヒビターが、アセタゾラミドおよび
    カルバミドからなる群から選択されるカルボニックアンヒドラーゼインヒビター
    である、請求項１１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 刺激性ジヌクレオチドの投薬量が局所適用のために適切な
    処方物中に存在し、そして４０％ ｗ／ｗ濃度までの活性成分を含有する、請求
    項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記活性成分の濃度が、２０％ ｗ／ｗ濃度未満である、
    請求項１１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記活性成分の濃度が、一日あたり、１〜２０ｍｇの重量
    である、請求項１１に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記薬剤が、クリーム、ゲル、および／または溶液中で、
    １０-3モル濃度と１０-6のモル濃度との間の投薬量の濃度で局所的に投与される
    、請求項１１に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記薬剤が、アミロリドであり、そして１日あたり５ｍｇ
    のアミロリド投薬量が、全身投与される、請求項１１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記薬剤がアミロリドであり、そして溶液中で３×１０-3 モル濃度と３×１０-4モル濃度との間のアミロリド投薬量が局所的に投与される
    、請求項１１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記薬剤が、ポリマーとともに水中でミクロ粉末化または
    ナノ粉末化された後に処方される、請求項１１に記載の方法。
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