EP3558316A1 - Verwendung von chymaseinhibitoren zur behandlung von endometriose, post-operativer fibrose und erkrankungen die durch fibrosebildung gekennzeichnet sind - Google Patents

Verwendung von chymaseinhibitoren zur behandlung von endometriose, post-operativer fibrose und erkrankungen die durch fibrosebildung gekennzeichnet sind

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EP3558316A1
EP3558316A1 EP17818103.8A EP17818103A EP3558316A1 EP 3558316 A1 EP3558316 A1 EP 3558316A1 EP 17818103 A EP17818103 A EP 17818103A EP 3558316 A1 EP3558316 A1 EP 3558316A1
Authority
EP
European Patent Office
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hydrogen
alkyl
fluorine
endometriosis
trifluoromethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP17818103.8A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Michaele PETERS
Markus Koch
Thomas Zollner
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
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    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
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    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the present application relates to the use of bicyclic-substituted uracil derivatives, alone or in combination with other active substances for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of inflammatory and fibrotic diseases, for the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, as well as postoperative peritoneal fibrosis and adhesion formation.
  • Fibrosis refers to a diseased growth of connective tissue in human and animal tissues and organs, the main component of which is collagen fibers.
  • the formation of fibrosis when it involves two different tissues or organs connecting them together leads to adhesions that can restrict the function of the organs.
  • the chymase inhibitors described here are suitable since they prevent a decisive mast cell pathomechanism.
  • mast cells are key cells of induction and regulation of inflammatory processes. All mast cells share characteristic features independent of species and localization:
  • Human mast cells can be divided into tryptase- and / or chymase-positive populations.
  • Activated mast cells play an important role in wound healing and in inflammatory processes, such as the formation of fibrosis on wounds, angiogenesis and cardiac remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther., 12 (2006), 668-676, Shiota et al., J. Hypertens. 21 (2003), 1823-1825).
  • Chymase positive Mast cells may also play an important role in the vascular remodeling of the respiratory tract in asthma. An increased number of mast cells has been found in endobronchial biopsies of asthmatic patients (Zanini et al., J. Allergy Clin Immunol 120 (2007), 329-333).
  • Chymase is a chymotrypsin-like serine protease that is stored as a macromolecular complex with heparin proteoglycans in secretory vesicles of mast cells. As a protease chymase cleaves a number of substrates.
  • Chymase is involved in various physiological processes (activation of proinflammatory cytokines, recruitment of immune cells, fibrosis, and adhesion formation (Pejler et al., 95, 2007, Adv Immunol, 167-255), all of which have pathological implications, including in the Endometriosis and postoperative fibrosis formation.
  • Chymase degrades extracellular matrix proteins, such as fibronectin, procollagen, and vitronectin, and tears off focal adhesions. It causes the activation and release of transforming growth factor beta (TGFß) from its latent form, which plays an important role in the development of peritoneal adhesions and fibrosis after surgery and also in endometriosis.
  • TGFß transforming growth factor beta
  • the action of chymase results in release and activation of the cytokine interleukin 1 beta (IL-1 ⁇ ), which is a major mediator of proinflammatory responses (Lopez-Castejon et al., Cytokine Growth Factor Rev. 22 (201 1) 189-95 ).
  • IL-1 ⁇ cytokine interleukin 1 beta
  • interleukin 1 beta leads to a sensitization of nerve cells and thus to the development of sensation of pain.
  • Other proinflammatory cytokines are also activated by the action of chymase. This leads to a recruitment of other immune cells, which increase the inflammation locally in the tissue. Chymase is thus an enhancement of inflammation, the development of pain, the recruitment of immune cells and the formation of adhesions involved. Chymase is described as a potential pharmacological target for the treatment of inflammatory diseases (Heuston et al., Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740). The ability to use chymase inhibitors for the treatment of various diseases has been demonstrated in numerous animal studies.
  • Beta-ketophosphonate a chymase inhibitor, blocks IL-1 ⁇ generation and prevents immigration of infammatory cells in a peritonitis model (Garavilla et al., J Biol Chem 280 (2005) 18001 -7).
  • Endometriosis is an inflammatory disease (Lousse JC et al., Front Biosci. 4 (2012) 23-40), caused by the growth of endometrial tissue (lesions) outside the cavum uteri in the abdominal cavity and the presence of peripheral nerve endings in the vicinity lesions (McKinnon et al., Trends Endocrinol & Metab. 26 (2015) 1-10).
  • Characteristic of endometriosis is the formation of an inflammatory environment in the abdominal cavity, which is often associated with fibrosis and the resulting formation of adhesions. The main symptoms of this disease are pain.
  • Inflammation is seen as a possible important pathomechanism of endometriosis and as a cause of endometriosis-associated pain (Laux-Biehlmann et al., Trends in Pharmacol Sci. 36 (2015) 270-276).
  • Endometriosis is treated by standard hormone and / or pain therapy.
  • As a non-drug therapy surgical removal of endometriotic lesions and fibrosis is available.
  • Hormonal therapies reduce estrogen levels, which are considered to be a major factor in the development and maintenance of endometriosis.
  • the most important active ingredients in hormonal therapy of endometriosis are: • progestagens such as medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, dydrogesterone and dienogest.
  • Administration can be either oral (e.g., dienogest in Visanne®) or local (e.g., levonorgestrel in an intrauterine system).
  • GnRH Gonadotropin releasing hormone
  • Complaints such as hot flashes, sleep disorders, dry vagina, bone loss and mood swings.
  • Hormonal contraceptives prill
  • intrauterine levonorgestrel-releasing systems intrauterine device
  • hormonal therapies lead to a recurrence of symptoms after weaning and should therefore be carried out over a very long period of time, which is not possible at all.
  • some hormonal therapies such as GnRH analogues have a transient state as in menopause with the accompanying side effects.
  • patients suffer from hot flashes, sleep disturbances, mood swings, loss of libido and bone loss (osteoporosis), which makes therapy lasting more than 6 months difficult.
  • analgesics such as acetylsalicylic acid, ibuprofen or diclofenac may be used. Due to the side effects on the kidneys and the stomach, but also the cardiovascular system, pain therapy can only be used for a short time and in close consultation with the doctor.
  • an operative therapy for example, with electric current, laser or scalpel is trying to remove the endometrial implants as completely as possible. The procedure is mainly performed in the context of a laparoscopy, sometimes a belly cut is necessary. In severe cases sometimes parts of the ovary or fallopian tube have to be removed. After an operative removal of endometriosis, the disease often appears in the longer term.
  • mast cells and in particular chymase from mast cells are involved in the pathophysiology: a comparison of endometriotic lesions with the endometrium shows a greatly increased number of activated mast cells in endometriotic lesions (Sugamata et al., J. Reprod., Immunol ) 120-125); Fujiwara et al, J. of Reprod. Immunol. 51 (2004) 341-344).
  • a large increase in the number of activated and chymase-expressing mast cells is described in the vicinity of peritoneal nerves and in deeply infiltrating lesions in endometriosis (Anaf et al., Fertil. Sterile 86 (2006) 1336-1343).
  • An increase of mast cells is also shown in peritoneal adhesions (Xu et al., Ann Surg 236 (2001) 593-601).
  • Mast cells are ascribed an important pathophysiological role in endometriosis (Kirchhoff et al., Expert Opin Ther Targets, 16 (2012) 237-241; Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1-10).
  • mast cells in endometriotic lesions are chymase positive (Anaf et al., Fertil. Sterile 86, 2006, 1336-1343).
  • the mast cell-specific chymase expression in endometriotic lesions is greatly increased in comparison to the mast cell-specific expression of chymase in the endometrium (Paula et al., J Mol Histol.46 (2015) 33-43).
  • peritoneal operations such as laparoscopy or laparotomies. These operations often result in tissue damage to organs and resulting local sources of inflammation. These local inflammations lead in the peritoneum to the formation of fibrosis and the connection of organs by fibrotic tissue ie Adhesions. Adhesions of organs in the abdominal cavity can impair the function of the organs, leading among other things to subfertility, intestinal obstruction and chronic abdominal pain.
  • the chymase formed by mast cells is of particular importance for pathophysiology.
  • the formation of peritoneal adhesions in a hamster model could be reduced (Okamoto et al., J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222 and Fertil and Sterile 77 (2002) 1044-1048).
  • the object of the present invention is to provide possibilities for the treatment and prevention of inflammatory diseases and chronic pelvic pain diseases, such as e.g. Endometriosis and / or secondary dysmenorrhea and / or postoperative fibrosis and adhesions to provide.
  • the new treatment options are distinguished from the methods known from the prior art in that they can be used in a chronic treatment without thereby exerting an influence on the woman's hormonal cycle or susceptibility to infection.
  • the present invention relates to the use of compounds of general formula (I)
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen
  • n is a number 0, 1 or 2
  • R 4 is halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • R 5A is hydrogen or deuterium
  • R 5B is hydrogen, deuterium or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 is halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl or nitro,
  • R 9 represents hydrogen, halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, nitro or (C 1 -C 4 ) -alkylthio,
  • the ring Q is 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • R 24 is halogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • n stands for a number 0, 1, 2 or 3
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses Endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria or dyscheza and endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue connective tissue disorder) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue connective tissue disorder
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2 Methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 4-dimethylpentyl, 4.4 Dimethylpentyl and 1,4,4-trimethylpentyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 7 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and a carbonyl group attached in position 1.
  • Alkoxy in the context of the invention represents a linear or branched alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and one attached to the oxygen Carbonyl group.
  • alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and one attached to the oxygen Carbonyl group.
  • Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is bonded via a sulfur atom.
  • Preferred examples which may be mentioned are: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, 1 - methylpropylthio, n-butylthio, / 'so-butylthio, and the IU / f.-butylthio.
  • Alkylsulfonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is bonded via a sulfonyl group.
  • a sulfonyl group By way of example and preferably its name: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • 4- to 7-membered heterocyclyl is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO2 and via a Ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl.
  • 5- to 7-membered heterocyclyl in the context of the invention represents a partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms which contains 1 to 3 ring heteroatoms from the series N, O, S and / or SO 2 and to the phenyl ring in R 3 is annealed.
  • Examples which may be mentioned are: dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, dihydrothiazole dioxide, dihydrooxazolyl, dihydropyridyl, tetrahydropyrazinyl and dihydrooxazinyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S and anneals to the phenyl ring in R 3 is.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • furyl pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • pyrazolyl imidazolyl, thiazolyl and triazolyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group in the context of the invention represents an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon or sulfur atom.
  • radicals in the compounds of the general formula (I) When radicals in the compounds of the general formula (I) are substituted, the radicals may, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • endometriosis is understood as meaning an inflammatory disease (Lousse JC et al., Front Biosci 4 (2012) 23-40], which is characterized by the growth of endometrial tissue (lesions) outside the cavity of the uterus in the abdominal cavity.
  • fibrosis is understood as a pathological regeneration of connective tissue fibers. Basically, all tissues and organs can be affected.
  • an adhesion means a physical connection between organs which are not directly connected to one another in healthy humans. Basically, all tissues and organs can be affected.
  • postoperative adhesion is understood to mean the physical connection between organs which is not directly linked to one another in healthy humans by physical intervention in the peritoneum, such as a laparoscopy or laparotomy, for example in the context of endometriosis treatment or tube ligation. Basically, all tissues and organs can be affected.
  • adenomyosis (adenomyosis uteri) is understood to mean a disease in which endometriotic cells implant in the uterine musculature (myometrium) and thus settle in the middle layer of the uterine wall.
  • the migrated Endometriosezellen are thus in addition to the cells of the inner uterine lining in the overlying uterine muscles. This can lead to enlargement and thickening of the uterus. These enlargements of the uterus may occur at a single site or throughout the entire muscular system of the uterus.
  • secondary dysmenorrhoea is the secondary regulatory pain caused by organic changes or diseases such as e.g. Endometriosis or adhesions, understood.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a
  • the treatment or prevention of a disease, a disease, a disease, an injury, or a medical condition may be partial or total.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 - or oxygen
  • R 4A is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 5A is hydrogen
  • R 5B is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 9 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • # represents the point of attachment to the uracil nitrogen atom, stands for CR 11 or N,
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or aminocarbonyl,
  • R 12 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 16A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 16B is hydrogen, fluorine, chlorine, (Ci-C 4 ) alkyl or trifluoromethyl, or
  • R 16A and R 16B together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 17 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
  • R 18A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 18B is hydrogen, fluorine, chlorine, (Ci-C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, or
  • R 18A and R 18B together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 19 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
  • K 1 is CH 2 or O
  • K 2 is CH 2 or O
  • D 1 , D 2 , D 3 and D 4 independently of one another represent CR 23 or N,
  • R 23 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, with the proviso that at most 2 of the groups D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are N .
  • R 24 is fluorine or methyl
  • n is a number 0 or 1
  • R 10 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl may be substituted,
  • R 13 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 15 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl,
  • R 20 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl,
  • (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl,
  • R 21 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl,
  • R 22A is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 22B is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 22A and R 22B together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group, and their salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, pain associated with endometriosis disease, and the treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyschezie, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue connective tissue disorder) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue connective tissue disorder
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 is a group of the formula
  • A is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 - ## or oxygen
  • R 4A is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 5A is hydrogen
  • R 5B is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • R 9 is fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or methyl
  • E 1 is CR 11 or N
  • R 11 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl aminocarbonyl,
  • E 2 is CR 12 or N
  • R 12 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • E 3 is NR 14 or S
  • G 2 is CR 16A R 16B , NR 17 , O or S,
  • R 16A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 16B is hydrogen, fluorine, chlorine, (Ci-C 4 ) alkyl or trifluoromethyl, or
  • R 16A and R 16B together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 17 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
  • (C 1 -C 6) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyano, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, azetidinyl, Oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl may be substituted,
  • G 3 is CR 18A R 18B , NR 19 , O or S,
  • R 18A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 18B is hydrogen, fluorine, chlorine, (Ci-C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, or
  • R 18A and R 18B together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered carbocycle
  • R 19 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl,
  • (C 1 -C 6) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another is selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyano, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, azetidinyl, Oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl may be substituted,
  • K 1 is CH 2 or O
  • K 2 is CH 2 or O
  • D 1 , D 2 , D 3 and D 4 independently of one another represent CR 23 or N,
  • R 23 is hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, with the proviso that at most 2 of the groups D 1 , D 2 , D 3 and D 4 are N , R 24 is fluorine or methyl, n is a number 0 or 1,
  • R 10 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl may be substituted,
  • R 13 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 15 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl,
  • R 20 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl,
  • (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl,
  • R 21 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl,
  • R 22A is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 22B is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 22A and R 22B together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group and their salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, pain associated with endometriosis disease and the treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyschezie, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue connective tissue disorder) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue connective tissue disorder
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is a group of the formula
  • A stands for -CH2-
  • R 4A is chlorine or trifluoromethyl
  • R 4B is hydrogen
  • E 1 stands for CR 11 ,
  • R 11 is hydrogen
  • R 16A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 16B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 16A and R 16B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 17 is hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, wherein (Ci-C 4 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyano , Cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl, is hydrogen or fluorine,
  • methyl and ethyl may be substituted with 1 substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl and cyclopropyl, and their salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, endometriosis-associated Pain and the treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • 1 substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl and cyclopropyl, and their salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, endometriosis-associated Pain and the treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyschezie, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue disorder of the Palms) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue disorder of the Palms
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is a group of the formula
  • R 5A is hydrogen
  • R 5B is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • R 9 is fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 11 is hydrogen
  • R 16A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 16B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 16A and R 16B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 17 is hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 5 ) -cycloalkyl, wherein (Ci-C 4 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyano , Cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl, is hydrogen or fluorine,
  • methyl and ethyl may be substituted with 1 substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl and cyclopropyl, and their salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, endometriosis-associated Pain and the treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • 1 substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl and cyclopropyl, and their salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, endometriosis-associated Pain and the treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyschezie, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue connective tissue disorder) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue connective tissue disorder
  • prophylaxis of chronic pelvic pain preference is also given to the use of compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 stands for a formula of the formula
  • A stands for -CH2-
  • R 4A is chlorine or trifluoromethyl
  • R 4B is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, pain associated with endometriosis disease, and the treatment and prevention of postoperative fibroses and adhesions.
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyschezie, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue connective tissue disorder) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue connective tissue disorder
  • prophylaxis of chronic pelvic pain preference is also given to the use of compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is a group of the formula
  • E 1 is CR 11 or N
  • R 11 is hydrogen, methyl, ethyl or aminocarbonyl
  • E 2 is CR 12 or N
  • R 12 is hydrogen
  • G 2 is CR 16A R 16B , NR 17 , O or S,
  • R 16A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 16B is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl, or
  • R 16A and R 16B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring
  • R 17 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein (C 1 -C 4) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, azetidinyl and oxetanyl may be substituted, represents CR 18A R 18B ,
  • R 18A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 18B is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • K 1 is CH 2 or O
  • K 2 is CH 2 .
  • R 24 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 10 is methyl or ethyl
  • R 15 is methyl or ethyl
  • R20 is hydrogen, methyl, ethyl or methylcarbonyl
  • R 21 is methyl or ethyl
  • R 22B together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group and their salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, pain associated with endometriosis disease and the treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyschezie, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue connective tissue disorder) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue connective tissue disorder
  • prophylaxis of chronic pelvic pain preference is also given to the use of compounds of the formula (I) in which
  • R 2 stands for a formula of the formula
  • A stands for -CH2-
  • R 4A is chlorine or trifluoromethyl
  • R 4B is hydrogen
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyschezie, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue connective tissue disorder) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue connective tissue disorder
  • prophylaxis of chronic pelvic pain preference is also given to the use of compounds of the formula (I) in which
  • R 2 stands for a formula of the formula
  • A stands for -CH2-
  • R 4A is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or methyl
  • the carbon atom attached to the uracil nitrogen has an R configuration, and its salts, solvates and solvates of the salts for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, pain associated with endometriosis disease, and the like Treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyschezie, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • the compounds are useful in the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue disorder of the Palms) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Dupuytren's disease a connective tissue disorder of the Palms
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or as needed in combination with other active ingredients.
  • the invention therefore also provides a use of the chymase inhibitors of the general formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts in combination with other active substances for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, pain associated with endometriosis and the treatment and prevention of postoperative fibrosis and adhesions.
  • the compounds are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, Dyspareunia, dysuria or dyscheza, as well as endometriosis-associated subfertility.
  • the compounds of general formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts in combination with other active substances are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-induced subfertility.
  • the compounds of the general formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts in combination with other active substances are suitable for the treatment of Dupuytren's disease (a disorder of the connective tissue of the palms) and in the treatment and / or Prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • Suitable active ingredients that can be used in combination with the chymase inhibitors according to general formula (I) are given below by way of example and not by way of limitation: known hormonal agents such as progestins, eg. B. Norethynodrel, norethindrone, norethindrone acetate, ethynodiol acetate, norgestrel, levonorgestrel, norgestimate, desogestrel, gestodene, drospirenone, dienogest or nomegestrol acetate, alone or together with estrogens, e.g.
  • known hormonal agents such as progestins, eg. B. Norethynodrel, norethindrone, norethindrone acetate, ethynodiol acetate, norgestrel, levonorgestrel, norgestimate, desogestrel, gestodene, drospiren
  • estradiol or Estradiolester such as estradiol valerate
  • hormonal contraceptives can be administered either orally, subcutaneously, transdermally, intrauterine or intravaginally.
  • Suitable preparations for this are combined oral contraceptives (COC), progestin-only pill (POP), which contains only one progestin, or hormone-containing devices such as implants, patches or intravaginal rings.
  • COC oral contraceptives
  • POP progestin-only pill
  • hormone-containing devices such as implants, patches or intravaginal rings.
  • COCs include a combination of an estrogen (estradiol) and a progestin (progestin).
  • the estrogenic component in most COCs is ethinylestradiol.
  • Some COCs contain estradiol or estradiol valerate.
  • the following progestins are used in COCs: norethynodrel, norethindrone, norethindrone acetate, ethynodiol acetate, norgestrel, levonorgestrel, norgestimate, desogestrel, gestodene, drospirenone, dienogest or nomegestrol acetate.
  • Another embodiment of the present invention is therefore a combination of COC with the present compounds of the general formula (I), for example, combinations of the compounds of general formula (I) with ethinyl estradiol and drospirenone (Yasmin ® and Yaz ®), (with ethinyl estradiol and levonorgestrel Microgynon ® and Miranova ®), with ethinyl estradiol and desogestrel (Marvelon ®), with ethinyl estradiol and dienogest (Valette ®) or ethinyl estradiol with chlormadinone acetate (Belara ® and Enriqa ®).
  • a further embodiment of the present invention is a combination of compounds of general formula (I) with for example estradiol and Normegestrol (Zoely ®) or estradiol valerate and dienogest (Qlaira ®).
  • Another embodiment is the administration of compounds of general formula (I) in combination with synthetic progestins without estrogen component.
  • This variant can be realized, for example, with so-called POPs (progestin-only pills) as contraceptives.
  • POPs are also known as mini pills. Examples of POPs are Cerazette ® with the progestin desogestrel, Microlut ® with levonorgestrel or norethindrone Micronor ® with.
  • Another embodiment of the present invention involves a combination of the compounds of general formula (I) with non-oral progestin-only forms as intrauterine systems (LUDS), for example, Mirena ®, ® or Jaydess Kyleena ® each with levonorgestrel, or as injectable forms, such as Depo-Provera ® progesteronacetat with medroxyprogesterone acetate, or as implants such as Implanon with etonogestrel.
  • LUDS intrauterine systems
  • vaginal rings like NuvaRing ® with ethinyl estradiol and etonogestrel or vaginal rings containing an aromatase inhibitor such as anastrozole, and a progestin, or transdermal Systems such as contraceptive patches, eg Ortho-Evra with ethinylestradiol and norelgestromin or Apleek (Lisvy) with ethinyl estradiol and gestodene.
  • vaginal rings like NuvaRing ® with ethinyl estradiol and etonogestrel or vaginal rings containing an aromatase inhibitor such as anastrozole, and a progestin, or transdermal Systems
  • contraceptive patches eg Ortho-Evra with ethinylestradiol and norelgestromin or Apleek (Lisvy) with ethinyl estradiol and gestodene.
  • the compounds of the general formula (I) can be used in combination with the following active substances for the purposes of the present invention: combination with inhibitors of the P2X-purine receptors (P2X3, P2X4), with inhibitors of IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4) , PTGES (prostaglandin synthase) and antagonists of the prostaglandin receptor EP4 (prostaglandin E2 receptor 4). Further combinations are with AKR1 C3 inhibitors (aldoketoreductase 1 C3) and with functionally blocking antibodies of the prolactin receptor.
  • said combinations are suitable for use in the treatment of inflammatory and distinct fibrotic disorders, in particular for the treatment and prevention of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis, pain associated with endometriosis disease and the treatment and prevention of postoperative fibroses and adhesions .
  • said combinations are suitable for use in the treatment of endometriosis, endometriosis-associated fibrosis, adenomyosis and pain associated with endometriosis disease, endometriosis-associated adhesions and fibroses, endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea , Dyspareunia, dysuria or dyschez, and endometriosis-associated subfertility.
  • said combinations are suitable for use in the treatment and prevention of postoperative adhesions in the abdominal cavity and for the prevention of adhesion-related subfertility.
  • said combinations are suitable for the treatment of Dupuytren's disease (a connective tissue connective tissue disorder) and in the treatment and / or prophylaxis of chronic pelvic pain.
  • the compounds of the general formula (I) can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the general formula (I) can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration may be by circumvention of an absorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • absorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., inhalation, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers, aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • transdermal therapeutic systems eg plasters
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds of the general formula (I) can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g. Albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the enzyme source used is recombinant human chymase (expressed in HEK293 cells) or chymase purified from hamster tongues.
  • assay 1 ⁇ of a 50-fold concentrated solution of test substance in DMSO, 24 ⁇ enzyme solution (dilution 1: 80,000 human or 1: 4,000 hamsters) and 25 ⁇ substrate solution (final concentration 10 ⁇ ) in assay buffer (Tris 50 mM (pH 7.5), sodium chloride 150 mM, BSA 0.10%, chaps 0.10%, glutathione 1 mM, EDTA 1 mM) in a white 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The reaction is incubated for 60 min at 32 degrees and the fluorescence emission at 465 nm after excitation at 340 nm is measured in a fluorescence reader, eg Tecan Ultra (Tecan, Switzerland).
  • fluorescence reader eg Tecan Ultra (Tecan, Switzerland).
  • test compound is tested on the same microtiter plate in 10 different concentrations from 30 ⁇ to 1 nM in duplicate.
  • Compounds according to the invention which were tested in this assay inhibited the chymase activity with an IC50 value less than 10 ⁇ .
  • female Syrian hamsters (about 150 g) are used at the age of 3-4 months.
  • the cycle of animals is determined via a vaginal swab needle.
  • the oestrus is defined in the animals by the outflow of a pus-like secretion from the vagina.
  • the operation is performed to induce rectovaginal endometriosis and the generation of associated adhesions, fibroses and fistulas.
  • a rectovaginal endometriosis is induced in the animals as follows: One day after estrus, the animals are anesthetized with isoflurane and the abdominal wall is opened.
  • the animals are treated daily with the test substance for a period of 21 days.
  • Disease severity is determined based on adhesions and fistula development after sectioning the animals on day 21 using the following scoring system:
  • Figure 1 clearly shows a reduction by the test substance Example compound 189 of the fibrosis-related adhesions, which were caused by an induced endometriosis.
  • Hamster adhesion model
  • the abdominal wall is closed by setting a suture.
  • the animals are treated daily for 7 days with the test substance.
  • killing is by decapitation or deep isoflurane anesthesia and then autopsy.
  • the number of adhesions per ischemic nodule, as well as their size and nature are determined before the tissue is harvested for histological and molecular biological analysis.
  • tissue from the surrounding peritoneum is preserved as a control tissue.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von bicyclisch-substituierten Uracil-Derivaten, allein oder in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von entzündlichen und fibrotischen Erkrankungen, zur Behandlung von Endometriose, von Endometriose-assoziierter Fibrose, von Adenomyose und von mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzen sowie von postoperativer peritonealer Fibrose und Adhäsionsbildung.

Description

Verwendung von Chymaseinhibitoren zur Behandlung von Endometriose, postoperativer Fibrose und Erkrankungen die durch Fibrosebildung gekennzeichnet sind Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von bicyclisch-substituierten Uracil- Derivaten, allein oder in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von entzündlichen und fibrotischen Erkrankungen, zur Behandlung von Endometriose, von Endometriose-assoziierter Fibrose, von Adenomyose und von mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzen sowie von postoperativer peritonealer Fibrose und Adhäsionsbildung.
In vielen Erkrankungen führt lokale Entzündung zu der Bildung von Fibrose. Als Fibrose wird eine krankhafte Vermehrung des Bindegewebes in menschlichen und tierischen Geweben und Organen bezeichnet, dessen Hauptbestandteil Kollagenfasern sind. Die Ausbildung von Fibrosen, wenn sie zwei unterschiedliche Gewebe oder Organe betrifft, diese miteinander verbindet führt zu Adhäsionen die die Funktion der Organe einschränken können. Insbesondere zur Therapie und/oder Prophylaxe solcher Erkrankungen mit lokaler Entzündung und Fibrosebildung sind die hier beschriebenen Chymase Inhibitoren geeignet da sie einen entscheidenden Pathomechanismus von Mastzellen verhindern.
Mastzellen sind Schlüsselzellen der Induktion und Regulation von Entzündungsprozessen. Allen Mastzellen sind unabhängig von Spezies und Lokalisation charakteristische Merkmale gemeinsam:
• Sie exprimieren die membranständigen Rezeptoren FceRI (für IgE) und Kit (für stem cell factor, SCF).
• Sie produzieren metachromatische zytoplasmatische Granula, die präformierte Mediatoren wie Histamin, Proteasen und Proteoglykane enthalten.
Humane Mastzellen lassen sich in Tryptase- und/oder Chymase-positive Populationen aufteilen.
Aktivierte Mastzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Wundheilung und in inflammatorischen Prozessen, wie z.B. bei der Entstehung von Fibrosen an Wunden, Angiogenese und kardialem Remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 1 12 (2006), 668-676; Shiota et al., J. Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). Chymase-positive Mastzellen können auch eine wichtige Rolle in dem vaskulären Remodeling der Atemwege bei Asthma spielen. Eine erhöhte Anzahl der Mastzellen wurde in endobronchialen Biopsien von Asthmapatienten gefunden (Zanini et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333).
Neben einer Funktion bei Asthma und kardiovaskulären Erkrankungen werden aktivierten, Chymase-positiven Mastzellen wichtige pathophysiologische Funktionen in anderen inflammatorischen Erkrankungen zugeschrieben (Heuston et al., Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740), ein Beispiel ist die Endometriose (Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1 -10).
Der Pathomechanismus der Chymase positiven Mastzellen in solchen Erkrankungen ist auf die Freisetzung aktiver Chymase zurückzuführen. Nach einer Aktivierung der Mastzellen wird Chymase in die extrazelluläre Matrix freigesetzt und aktiviert. Chymase ist eine Chymotrypsin-ähnliche Serinprotease, die als makromolekularer Komplex mit Heparin-Proteoglykanen in sekretorischen Vesikeln von Mastzellen gespeichert wird. Als Protease spaltet Chymase eine Reihe von Substraten. Chymase ist an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt (Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen, Rekrutierung von Immunzellen, Fibrose und Adhäsions- bildung (Pejler et al. 95. 2007, Adv Immunol. 167-255). Diese Prozesse haben alle eine pathologische Bedeutung, auch in der Endometriose und der postoperativen Fibrosebildung.
Chymase führt zum Abbau von extrazellulären Matrixproteinen, wie Fibronektin, Prokollagen und Vitronektin, und zum Abreißen von fokalen Adhäsionen. Sie bewirkt die Aktivierung und Freisetzung von TGFß (transforming growth factor beta) aus seiner latenten Form, das eine wichtige Rolle in der Entstehung von peritonealen Adhäsionen und Fibrose nach Operationen und auch in der Endometriose spielt. Die Wirkung von Chymase führt zu einer Freisetzung und Aktivierung des Zytokins Interleukin 1 beta (IL- 1 ß), welches ein Hauptmediator von proinflammatorischen Reaktionen ist (Lopez- Castejon et al., Cytokine Growth Factor Rev. 22 (201 1 ) 189 - 95). Durch die Aktivierung von Interleukin 1 beta kommt es zu einer Sensitivierung von Nervenzellen und damit der Entstehung von Schmerzempfinden. Auch andere proinflammatorische Zytokine werden durch die Wirkung von Chymase aktiviert. Dadurch kommt es zu einer Rekrutierung von weiteren Immunzellen, die die Inflammation lokal im Gewebe erhöhen. Chymase ist somit an einer Verstärkung der Entzündung, der Entstehung von Schmerzen, der Rekrutierung von Immunzellen und der Bildung von Adhäsionen beteiligt. Chymase wird als ein mögliches pharmakologisches Target zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen beschrieben (Heuston et al., Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740). Die Möglichkeit, Chymase-Inhibitoren für die Therapie unterschiedlicher Krankheiten zu verwenden, wurde in zahlreichen tierexperimentellen Studien nachgewiesen. So konnte durch Inhibition der Chymase die Bildung von peritonealen Adhäsionen in einem Hamster Modell reduziert werden (Okamoto et al, J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222 und Fertil and Steril. 77( 2002) 1044-1048). Es konnte auch gezeigt werden, dass durch Inhibition der Chymase Entzündungen in Pfotenödem-Modellen reduziert werden (Greco et al., J Med Chem 50 (2007) 1727-1730; Maryanoff et al, Am J Respir Crit Care Med 181 (2010) 247 -253). Beta-Ketophosphonat, ein Chymaseinhibitor, blockiert die IL-1 ß Generierung und verhindert die Einwanderung von infammatorischen Zellen in einem Peritonitis Modell (Garavilla et al., J Biol Chem 280 (2005) 18001 -7).
Endometriose ist eine inflammatorische Erkrankung (Lousse JC et al., Front Biosci. 4 (2012) 23-40), die durch das Wachstum von endometrialem Gewebe (Läsionen) außerhalb des Cavum Uteri in der Bauchhöhle und dem Vorkommen von peripheren Nervenendigungen in der Nähe von Läsionen (McKinnon et al., TrendsEndocrinol& Metab. 26 (2015) 1 -10) charakterisiert ist. Charakteristisch für die Endometriose ist die Bildung einer inflammatorischen Umgebung in der Bauchhöhle, die oft mit einer Fibrose und der dadurch hervorgerufenen Bildung von Adhäsionen einhergeht. Die Hauptsymptome dieser Erkrankung sind Schmerzen.
Die Inflammation wird als ein möglicher wichtiger Pathomechanismus der Endometriose und als eine Ursache des mit Endometriose assoziiertem Schmerzes gesehen (Laux- Biehlmann et al., Trends in Pharmacol Sei. 36 (2015) 270-276).
Endometriose wird standardmäßig durch Hormon- und/oder Schmerztherapie behandelt. Als nicht-medikamentöse Therapie steht die operative Entfernung der endometriotischen Läsionen und Fibrosen zur Verfügung.
Hormonelle Therapien bewirken eine Absenkung des Östrogenspiegels, der als wesentlicher Faktor bei der Entstehung und Erhaltung der Endometriose angesehen wird. Die wichtigsten Wirkstoffe in der hormonellen Therapie der Endometriose sind: • Gestagene wie Medroxyprogesteronacetat, Levonorgestrel, Dydrogesteron und Dienogest. Die Verabreichung kann sowohl oral (beispielsweise Dienogest in Visanne®) als auch lokal (beispielsweise Levonorgestrel in einem intrauterinen System) erfolgen.
· einphasige Östrogen-Gestagen-Kombinationspräparate wie beispielsweise in oralen Antikonzeptiva (Pille) enthalten, führen bei kontinuierlicher Einnahme zu einer Rückbildung der Gebärmutterschleimhaut und Schmerzminderung.
Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH)-Analoga blockieren die Hypothalamus- Hypophysen-Achse und senken die Östrogenspiegel in einen Bereich wie er normalerweise bei Frauen nach den Wechseljahren zu erwarten ist. Dies sind
Beschwerden, wie Hitzewallungen, Schlafstörungen, trockene Scheide, Knochenschwund und Stimmungsschwankungen.
Hormonelle Antikonzeptiva (Pille) und intrauterine Levonorgestrel-freisetzende Systeme (Intrauterinpessar) sind für die Behandlung der Endometriose in Deutschland nicht zugelassen. Ihre therapeutische Anwendung erfolgt insofern außerhalb des zugelassenen Indikationsbereiches („off label").
Sämtliche beschriebenen hormonellen Therapien führen nach dem Absetzen zu einem wieder Auftreten von Symptomen und müssten daher über einen sehr langen Zeitraum durchgeführt werden was nicht bei allen möglich ist. So erzeugen einige hormonellen Therapien wie z.B. GnRH Analoga einen vorübergehenden Zustand wie in den Wechseljahren mit den entsprechenden Begleiterscheinungen. So leiden die Patientinnen an Hitzewallungen, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Libidoverlust und Knochenschwund (Osteoporose) was eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten schwierig macht.
Die dauerhafte Therapie mit Gestagenen oder der Pille führt bei vielen Frauen durch den Einfluss auf den körpereigenen hormonellen Zyklus zu Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und psychischen Veränderungen. Außerdem werden viele Patientinnen resistent gegenüber einer hormonellen Therapie mit der Pille oder Gestagenen.
Zur Behandlung von Schmerzen können Schmerzmittel, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Ibuprofen oder Diclofenac angewendet werden. Eine Schmerztherapie kann auf Grund der Nebenwirkungen auf die Nieren und den Magen, aber auch das Kardiovaskuläre System, immer nur kurzzeitig und in enger Absprache mit dem Arzt angewendet werden. Bei einer operativen Therapie, beispielsweise mit elektrischem Strom, Laser oder dem Skalpell wird versucht, die Endometrioseherde möglichst komplett zu entfernen. Der Eingriff erfolgt überwiegend im Rahmen einer Bauchspiegelung, manchmal ist ein Bauchschnitt notwendig. Bei ausgeprägten Befunden müssen manchmal auch Teile des Eierstocks oder des Eileiters entfernt werden. Nach einer operativen Entfernung der Endometriose kommt es häufig längerfristig wieder zum Auftreten der Erkrankung.
Der Bedarf an neuen Therapien zur Behandlung der Endometriose, die chronisch angewendet werden können und frei von den oben genannten Nebenwirkungen sind ist daher immens.
Auch bei der Endometriose sind Mastzellen und insbesondere Chymase aus Mastzellen an der Pathophysiologie beteiligt: Ein Vergleich von endometriotischen Läsionen mit dem Endometrium zeigt eine stark erhöhte Anzahl von aktivierten Mastzellen in endometriotischen Läsionen (Sugamata et al., J. Reprod. Immunol. 53 (2005) 120-125); Fujiwara et al, J. of Reprod. Immunol. 51 (2004) 341 -344). Eine starke Erhöhung der Anzahl aktivierter und Chymase-exprimierender Mastzellen wird in der Nähe von peritonealen Nerven und in tief infiltrierenden Läsionen in der Endometriose beschrieben (Anaf et al., Fertil.Steril. 86 (2006) 1336-1343). Auch in peritonealen Adhäsionen wird eine Erhöhung von Mastzellen gezeigt (Xu et al., Ann. Surg. 236 (2001 ) 593-601 ).
Mastzellen wird eine wichtige pathophysiologische Rolle in der Endometriose zugeschrieben (Kirchhoff et al., Expert Opin Ther Targets, 16 (2012) 237-241 ; Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1 -10).
Mastzellen in endometriotischen Läsionen sind Chymase positiv (Anaf et al., Fertil.Steril. 86, 2006, 1336-1343). Dabei ist die mastzellspezifische Chymaseexpression in endometriotischen Läsionen stark erhöht im Vergleich zur mastzellspezifischen Expression von Chymase im Endometrium (Paula et al., J Mol Histol.46 (2015) 33-43).
Postoperative peritoneale Fibrose und Adhäsionen werden ausgelöst durch peritoneale Operationen z.B. Laparoskopieen oder Laparotomiene. Bei diesen Operationen kommt es häufig zu Verletzungen von Gewebe an Organen und daraus resultierenden lokalen Entzündungsherden. Diese lokalen Entzündungen führen im Peritoneum zu der Bildung von Fibrose und der Verbindung von Organen durch fibrotisches Gewebe d.h. Adhäsionen. Adhäsionen von Organen im Bauchraum können die Funktion der Organe beeinträchtigen und so unter anderem zu Subfertilität, zu Darmverschluss und zu Chronischen Bauchschmerzen führen.
Derzeit werden zur Prävention solcher Nebenwirkungen von Peritonealen Operationen physische Barrieren bei der Operation mit eingesetzt um die Adhäsionsausbildung zu reduzieren. Dies ist aber nur direkt bei der Operation möglich und wirkt daher nur kurzfristig. Für eine längerfristige Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen können Medikamente wie zum Beispiel Kortikosteroide oder andere starke Immunsuppressiva, die das Immunsystem und die Aktivität der Bindegewebszellen hemmen eingesetzt werden. Die Verwendung dieser Medikamente ist allerdings mit starken Nebenwirkungen wie das sogenannte Cushing-Syndrom, einem Blutdruckanstieg, einer Blutzuckererhöhung und einer gesteigerten Infektanfälligkeit assoziiert.
Der Bedarf an neuen Therapien zur Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen, die chronisch angewendet werden können und frei von den oben genannten Nebenwirkungen sind ist daher immens.
Auch hier ist die von Mastzellen gebildete Chymase von besonderer Bedeutung für die Pathophysiologie. So konnte durch Inhibition der Chymase die Bildung von peritonealen Adhäsionen in einem Hamster Modell reduziert werden (Okamoto et al, J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222 und Fertil and Steril. 77( 2002) 1044-1048).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, Möglichkeiten zur Behandlung und Prävention von entzündlichen Erkrankungen und chronischen Schmerzerkrankungen des kleinen Beckens, wie z.B. Endometriose und/oder sekundärer Dysmenorrhoe und/oder postoperativer Fibrose und Adhäsionen zur Verfügung zu stellen. Die neuen Behandlungsmöglichkeiten zeichnen sich gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden dadurch, dass sie in einer chronischen Behandlung angewendet werden können, ohne dass dadurch ein Einfluss auf den hormonellen Zyklus der Frau oder auf die Infektanfälligkeit ausgeübt wird.
Insbesondere sollen Möglichkeiten zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen gefunden werden. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht,
worin
##für die Anknüpfstelle an den Phenyl-Ring steht,
m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4 für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Tri- fluormethoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R5A für Wasserstoff oder Deuterium steht,
R5B für Wasserstoff, Deuterium oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder Nitro steht,
R9 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Nitro oder (Ci-C )-Alkylthio steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
der Ring Q für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3- C7)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können, worin (Ci-Ce)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und
worin zwei an ein Kohlenstoffatom von 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl gebundene (Ci-C6)-Alkyl-Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden können,
R24 für Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
n für eine Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 - Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl und 1 ,4,4-Trimethylpentyl.
Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer in 1 -Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und ie/f.-Butoxy.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und ie/f.-Butoxycarbonyl.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, 1 - Methylpropylthio, n-Butylthio, /'so-Butylthio und ie/f.-Butylthio.
Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, iso- Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert.-Butylsulfonyl.
4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morph olinyl, Thio- morpholinyl. Bevorzugt sind: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
5- bis 7 gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der 1 bis 3 Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O, S und/oder SO2 enthält und an den Phenylring in R3 annelliert ist. Beispielhaft seien genannt: Dihydropyrrolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydrothiazoldioxid, Dihydrooxazolyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyrazinyl und Dihydrooxazinyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und an den Phenylring in R3 annelliert ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl und Triazolyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, für die R2 und R3 stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen * bzw. # bzw. ## steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine Chb-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das R2 bzw. R3 gebunden sind.
Wenn Reste in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter Endometriose eine inflammatorische Erkrankung (Lousse JC et al., Front Biosci 4 (2012) 23-40] verstanden, die durch das Wachstum von endometrialem Gewebe (Läsionen) außerhalb des Cavum Uteri in der Bauchhöhle charakterisiert ist.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter Fibrose eine krankhafte Neubildung von Bindegewebsfasern verstanden. Grundsätzlich können alle Gewebe und Organe betroffen sein.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter einer Adhäsion eine physische Verbindung zwischen Organen verstanden, die im gesunden Menschen nicht direkt miteinander verbunden sind. Grundsätzlich können alle Gewebe und Organe betroffen sein. Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter postoperativen Adhäsion die durch physischen Eingriff in das Peritoneum wie einer Laparoskopie oder Laparotomie z.B. im Rahmen einer Endometriose Behandlung oder einer Tubenligation, entstehenden physische Verbindung zwischen Organen verstanden, die im gesunden Menschen nicht direkt miteinander verbunden sind. Grundsätzlich können alle Gewebe und Organe betroffen sein. Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter Adenomyose (Adenomyosis uteri) eine Erkrankung verstanden, bei der sich Endometriosezellen in der Gebärmuttermuskulatur (Myometrium) einnisten und sich damit in der mittleren Schicht der Gebärmutterwand ansiedeln. Die gewanderten Endometriosezellen befinden sich also zusätzlich zu den Zellen der innen gelegenen Gebärmutterschleimhaut auch in der darüber liegenden Gebärmuttermuskulatur. Dies kann zu einer Vergrößerung und Verdickung der Gebärmutter führen. Diese Vergrößerungen der Gebärmutter können an einer einzelnen Stelle oder über die gesamte Muskulatur der Gebärmutter verteilt auftreten.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter sekundärer Dysmenorrhoe der sekundäre Regelschmerz, ausgelöst durch organische Veränderungen oder Erkrankungen wie z.B. Endometriose oder Adhäsionen, verstanden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff „Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff „Behandlung" verstanden.
Die Begriffe „Prävention", „Prophylaxe" oder „Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- oder Sauerstoff steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R4A und R4B von Wasserstoff verschieden ist,
R5A für Wasserstoff steht,
R5B für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R9 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, für CR11 oder N steht,
worin
R11 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Aminocarbonyl steht,
für CR12 oder N steht,
worin
R12 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
für NR14 oder S steht,
worin
R14 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, für C=0 oder S02 steht,
für CR16AR16B, NR17, O oder S steht,
worin
R16A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R16B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder
R16A und R16B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R17 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
für CR18AR18B, NR19, O oder S steht,
worin
R18A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R18B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder
R18A und R18B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R19 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Subsituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
G4 für CH2, C=0 oder S02 steht,
K1 für CH2 oder O steht,
K2 für CH2 oder O steht,
mit der Massgabe, dass nur eine der Gruppe K1 und K2 für O steht,
D1, D2, D3 und D4 unanhängig voneinander für CR23 oder N stehen,
worin
R23 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, mit der Massgabe, dass maximal 2 der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für N stehen,
R24 für Fluor oder Methyl steht,
n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R10 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R13 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R20 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkylcarbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R21 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkylsulfonyl steht,
R22A für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R22B für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
oder
R22A und R22B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht,
worin
## für die Anknüpfstelle an den Phenyl-Ring steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R4A und R4B von Wasserstoff verschieden ist,
R5A für Wasserstoff steht,
R5B für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R9 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
E1 für CR11 oder N steht,
worin
R11 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl Aminocarbonyl steht,
E2 für CR12 oder N steht,
worin
R12 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
E3 für NR14 oder S steht,
worin
R14 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, G1 für C=0 oder S02 steht,
G2 für CR16AR16B, NR17, O oder S steht,
worin
R16A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R16B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder
R16A und R16B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,
R17 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
G3 für CR18AR18B, NR19, O oder S steht,
worin
R18A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R18B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder
R18A und R18B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R19 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy- carbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Subsituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C7)-Cyclo- alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
G4 für CH2, C=0 oder S02 steht,
K1 für CH2 oder O steht,
K2 für CH2 oder O steht,
mit der Massgabe, dass nur eine der Gruppe K1 und K2 für O steht,
D1, D2, D3 und D4 unanhängig voneinander für CR23 oder N stehen,
worin
R23 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, mit der Massgabe, dass maximal 2 der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für N stehen, R24 für Fluor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R10 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R13 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R20 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkylcarbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R21 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (Ci-C4)-Alkylsulfonyl steht,
R22A für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R22B für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
oder
R22A und R22B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- steht,
R4A für Chlor oder Trifluormethyl steht,
R4B für Wasserstoff steht,
für ei
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
E1 für CR11 steht,
worin
R11 für Wasserstoff steht,
E2 für N steht, für C=0 steht,
für CR16AR16B, NR17, O oder S steht,
worin
R16A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R16B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
oder
R16A und R16B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R17 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder Fluor steht,
für (Ci-C4)-Alkyl steht,
für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Cyclopropyl substituiert sein können, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken.
Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
R5A für Wasserstoff steht,
R5B für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
R9 für Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
für CR11 steht,
worin
R 11 für Wasserstoff steht,
für N steht,
für C=0 steht,
für CR16AR16B, NR17, O oder S steht, worin
R16A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R16B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
oder
R16A und R16B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R17 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann, für Wasserstoff oder Fluor steht,
für (Ci-C4)-Alkyl steht,
für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Cyclopropyl substituiert sein können, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken. Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R2 für eine Gru e der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- steht,
R4A für Chlor oder Trifluormethyl steht,
R4B für Wasserstoff steht, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken. Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
E1 für CR11 oder N steht,
worin
R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Aminocarbonyl steht,
E2 für CR12 oder N steht,
worin
R12 für Wasserstoff steht,
G1 für C=0 oder S02 steht,
G2 für CR16AR16B, NR17, O oder S steht,
worin
R16A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R16B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R16A und R16B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring,
R17 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Azetidinyl und Oxetanyl substituiert sein kann, für CR18AR18B steht,
worin
R18A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R18B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
für C=0 steht,
K1 für CH2 oder O steht,
K2 für CH2 steht,
R24 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R10 für Methyl oder Ethyl steht,
R15 für Methyl oder Ethyl steht,
R20 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Methylcarbonyl steht,
R21 für Methyl oder Ethyl steht,
und R22B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken. Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für eine Gru e der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- steht,
R4A für Chlor oder Trifluormethyl steht,
R4B für Wasserstoff steht,
und das Kohlenstoffatom, das an das Uracilstickstoffatom gebunden ist,
Konfiguration hat, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken. Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für eine Gru e der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R4A und R4B von Wasserstoff verschieden ist,
und das Kohlenstoffatom, das an das Uracilstickstoffatom gebunden ist, eine R- Konfiguration hat, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine Verwendung der Chymase- inhibitoren der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von von Endometriose-assoziierter Subfertilität. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze in Kombination mit anderen Wirkstoffen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze in Kombination mit anderen Wirkstoffen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken.
Geeignete Wirkstoffe, die in Kombination mit den Chymaseinhibitoren gemäß allgemeiner Formel (I) verwendet werden können, werden im Folgenden beispielhaft und nicht limitierend genannt: bekannte hormonelle Agentien wie Progestine, z. B. Norethynodrel, Norethindrone, Norethindronacetat, Ethynodiolacetat, Norgestrel, Levonorgestrel, Norgestimat, Desogestrel, Gestoden, Drospirenon, Dienogest oder Nomegestrolacetat, allein oder zusammen mit Estrogenen, z. B. Ethinylestradiol, Estradiol oder Estradiolester wie beispielsweise Estradiolvalerat, Dabei ist auch die Kombination mit hormonellen Kontrazeptiva möglich, die entweder oral, subkutan, transdermal, intrauterin oder intravaginal verabreicht werden können.
Geeignete Präparate sind hierfür Kombinierte Orale Kontrazeptiva (COC), Progestin- Only-Pille (POP), welche nur ein Progestin enthält oder Hormon-enthaltende Vorrichtungen wie Implantate, Pflaster oder intravaginale Ringe.
Beispiele für COCs beinhalten eine Kombination eines Estrogens (Estradiol) und eines Gestagens (Progestin). Die estrogene Komponente in den meisten COCs ist Ethinylestradiol. Einige COCs enthalten Estradiol oder Estradiolvalerat. Folgende Progestine werden in COCs verwendet: Norethynodrel, Norethindron, Norethindronacetat, Ethynodiolacetat, Norgestrel, Levonorgestrel, Norgestimat, Desogestrel, Gestoden, Drospirenon, Dienogest oder Nomegestrolacetat.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist daher eine Kombination von COC mit den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), beispielsweise Kombinationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Ethinylestradiol und Drospirenon (Yasmin® und Yaz®), mit Ethinylestradiol und Levonorgestrel (Microgynon® und Miranova®), mit Ethinylestradiol und Desogestrel (Marvelon®), mit Ethinylestradiol und Dienogest (Valette®) oder Ethinylestradiol mit Chlormadinonacetat (Belara® und Enriqa®). Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit beispielsweise Estradiol und Normegestrol (Zoely®) oder Estradiolvalerat und Dienogest (Qlaira®).
Eine weitere Ausführungsform ist die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit synthetischen Progestinen ohne Estrogenkomponente. Diese Variante lässt sich beispielsweise mit sogenannten POPs (Progestin-Only-Pills) als Kontrazeptiva realisieren. POPs sind auch als Minipillen bekannt. Beispiele für POPs sind Cerazette® mit dem Progestin Desogestrel, Microlut® mit Levonorgestrel oder Micronor® mit Norethindron. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beinhaltet eine Kombination der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit nicht-oralen Progestin-Only Formen wie intrauterine Systeme (lUDs), z.B. Mirena®, Jaydess® oder Kyleena® jeweils mit Levonorgestrel, oder wie injizierbare Formen, z.B. Depo-Provera® mit Medroxy- progesteronacetat, oder wie Implantate, z.B. Implanon mit Etonogestrel. Weitere Hormone-enthaltende Formen mit kontrazeptivem Effekt, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kombiniert werden können, sind Vaginalringe wie der NuvaRing® mit Ethinylestradiol und Etonogestrel oder Vaginalringe, die einen Aromatasehemmer, beispielsweise Anastrozol, und ein Gestagen enthalten, oder transdermale Systeme wie kontrazeptive Pflaster, z.B. Ortho-Evra mit Ethinylestradiol und Norelgestromin oder Apleek (Lisvy) mit Ethinylestradiol und Gestoden.
Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit folgenden Wirkstoffen im Sinne der vorliegenden Erfindung verwendet werden: Kombination mit Inhibitoren der P2X-Purinrezeptoren (P2X3, P2X4), mit Inhibitoren von IRAK4 (lnterleukin-1 Rezeptor-Associated Kinase 4), PTGES (Prostaglandin-E- synthase) und Antagonisten des Prostaglandinrezeptors EP4 (Prostaglandin E2 Rezeptor 4). Weitere Kombinationen sind mit AKR1 C3-lnhibitoren (Aldoketoreduktase 1 C3) und mit funktionsblockierenden Antikörpern des Prolaktinrezeptors. Die genannten Kombinationen sind geeignet zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen und unterschiedlichen fibrotischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die genannten Kombinationen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung der Endometriose, der Endometriose- assoziierten Fibrose, der Adenomyose und des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes, von Endometriose-assozierten Adhäsionen und Fibrosen, von Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie oder Dyschezie sowie von Endometriose-assoziierter Subfertilität.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die genannten Kombinationen geeignet zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von postoperativen Adhäsionen in der Bauchhöhle und zur Vorbeugung von adhäsionsbedingter Subfertilität. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die genannten Kombinationen geeignet zur Behandlung von Morbus Dupuytren (einer Erkrankung des Bindegewebes der Handinnenflächen) und bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, bukkal, rektal, dermal, transdermal, konjunktival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinyl- pyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen. Experimenteller Teil
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist in WO2013/167495 A1 beschrieben.
Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Chymase wird in WO2013/167495 A1 mit den dort beschriebenen Assays gezeigt.
Der Vollständigkeit halber sind die Ergebnisse des enzymatischen Chymase-Assays hier noch einmal aufgeführt.
Enzymatischer Chymase-Assay (WO2013/167495)
Als Enzymquelle wird rekombinante humane Chymase (exprimiert in HEK293 Zellen) oder Chymase aufgereinigt aus Hamsterzungen benutzt. Als Substrat für Chymase wird Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH_,2 benutzt. Für den Assay werden 1 μΙ einer 50-fach konzentrierten Lösung von Testsubstanz in DMSO, 24 μΙ Enzymlösung (Verdünnung 1 :80.000 human oder 1 :4.000 Hamster) und 25 μΙ Substratlösung (finale Konzentration 10 μΜ) in Assaypuffer (Tris 50 mM (pH 7.5), Natriumchlorid 150 mM, BSA 0.10 %, Chaps 0.10 %, Glutathion 1 mM, EDTA 1 mM) in einer weißen 384-Loch Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) zusammengegeben. Die Reaktion wird 60 min bei 32 Grad inkubiert und die Fluoreszenz-Emission bei 465 nm nach Anregung mit 340 nm wird in einem Fluoreszenz-Reader z.B. Tecan Ultra (Tecan, Männedorf, Schweiz) gemessen.
Eine Testverbindung wird auf der gleichen Mikrotiterplatte in 10 verschiedenen Konzentrationen von 30 μΜ bis 1 nM in Doppelbestimmung getestet. Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle Assaykomponenten ohne Enzym = 100 % Inhibition) und IC50-Werte mit einer hauseigenen Software kalkuliert. Verbindungen im Sinne der Erfindung, die in diesem Assay getestet wurden, hemmten die Chymaseaktivität mit einem IC50-Wert kleiner 10 μΜ.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative IC50-Werte sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 wiedergegeben: Tabelle 1 :
Hamster Hamster Hamster
Beispiel Nr. Chymase Beispiel Nr. Chymase Beispiel Nr. Chymase
IC 50 [nM] IC 50 [nM] IC 50 [nM]
1 8 1 17 3 191 16
2 7 1 18 6 192 5
3 9 1 19 280 193 8
4 64 120 1025 194 13
5 20 121 3 195 4
8 33 122 2 196 6
9 1500 123 4 197 10
10 1600 124 7 198 54
13 5 125 6 199 8
14 10 126 10 200 4
15 330 127 34 201 7
16 14 128 7 202 4
18 10 129 450 203 20
20 8 130 350 204 39
21 5 131 4 205 3
22 6 132 2 206 3
25 7 133 465 207 4
27 5 134 2 209 13
28 4 135 4 21 1 20
33 4 136 2 213 18
34 7 137 4 214 20
35 6 138 4 215 26
37 700 139 2 216 183
40 15 140 1 217 1
41 23 141 2 218 4
42 7 142 1 219 5
43 643 143 2 220 6
44 18 144 2 221 10
45 50 145 2 222 12
47 35 146 1 223 3
48 17 147 2 224 2
49 17 148 4 225 4 Hamster Hamster Hamster
Beispiel Nr. Chymase Beispiel Nr. Chymase Beispiel Nr. Chymase
IC 50 [nM] IC 50 [nM] IC 50 [nM]
50 31 149 2 226 3
51 120 150 5 227 2
52 16 151 2 228 14
53 30 152 19 229 4
55 39 153 4 230 170
56 67 154 4 231 21
62 44 155 5 232 6
63 37 156 12 233 470
64 19 157 6 234 270
65 19 158 10 235 9
66 30 159 92 236 5
67 4 160 32 238 45
75 82 161 53 239 490
76 41 162 58 240 67
77 170 163 28 241 2
78 140 164 34 242 40
79 210 165 40 243 6
81 65 166 62 244 2
82 167 91 245 67
83 220 168 49 246 1
86 140 169 370 247 1
89 84 170 20 248 2
94 62 171 17 249 200
95 100 172 27 250 37
96 80 173 1 10 251 420
97 33 174 44 252 190
99 64 175 8 253 1500
101 24 176 29 254 84
103 27 177 30 255 500
104 2 178 16 256 170
105 64 179 10 257 540
106 56 180 7 258 190
107 29 181 4 259 430 Hamster Hamster Hamster
Beispiel Nr. Chymase Beispiel Nr. Chymase Beispiel Nr. Chymase
IC 50 [nM] IC 50 [nM] IC 50 [nM]
108 76 182 4 260 130
109 24 183 10 261 1 10
1 10 150 184 170 262 2100
1 1 1 20 185 140 263 38
1 12 186 23 264 31
1 13 6 187 4 265 2
1 14 7 188 4 266 59
1 15 10 189 3 267 16
1 16 20 190 140 268 18
Tabelle 2:
Rektovaginales Hamsterendometriose-Fibrose Modell
Zur Untersuchung der Wirkung der Testsubstanzen auf durch eine Endometriose vermittelte Fibrose bzw. die dadurch entstehenden Adhäsionen werden weibliche Syrische Hamster (ca. 150 g) im Alter von 3-4 Monaten eingesetzt. Der Zyklus der Tiere wird über eine Vaginalabstrichnadel bestimmt. Der Östrus wird bei den Tieren durch das Abfließen eines eiterähnlichen Sekretes aus der Scheide definiert. Am Tag nach dem Östrus erfolgt die Operation zur Induktion der rektovaginalen Endometriose und der Generierung der damit verbundenen Adhäsionen, Fibrosen und Fisteln. Eine rektovaginale Endometriose wird in den Tieren wie folgt induziert: Einen Tag nach dem Östrus werden die Tiere mit Isofluran narkotisiert und die Bauchdecke eröffnet. Ca. 1/3 des Uterus wird entnommen und bei dem entnommenen Stück das Endometrium vom Myometrium getrennt. Es werden Stanzen vom Endometrium mit dem Durchmesser von 5 mm genommen und diese mit jeweils 3 Stichen vernäht: Dabei wird das Peritoneum in den rektovaginalen Beutel und zwischen Blase und Uterus mit dem Uterus vernäht. Anschließend wird die Bauchdecke durch Setzen einer Naht verschlossen. Dadurch wird eine Endometriose mit generiert, durch die sich innerhalb von 21 Tagen Adhäsionen ausbilden.
Beginnend am Tag der OP werden die Tiere täglich über einen Zeitraum von 21 Tagen mit der Testsubstanz behandelt. Die Testsubstanz wird oral in dem Vehikel Ethanol, Solutol, Wasser (v/v/v = 1/4/5) mit 2 ml/kg und den Dosierungen 3 mg/kg und 10 mg/kg einmal täglich appliziert. Die Krankheitsschwere wird basierend auf Adhäsionen und Fistelentwicklung nach Sektion der Tiere an Tag 21 bestimmt, wobei folgendes Scoring System angewendet wird:
0 = Keine Verwachsung, Blase frei bewegbar, keine Verbindung mit der Läsion, keine Fibrose und Adhäsion,
1 = Leichte Verwachsung, Blase nicht frei beweglich, Uterus bewegt sich durch die
Verbindung über die Läsion leicht mit, Blase leicht mit der Läsion verwachsen und / oder geringe Adhäsion von der Läsion mit dem Umgebungsgewebe, Adhäsion sehr fein und durchscheinend,
2 = Mittlere Verwachsung, Blase nicht frei beweglich, Uterus bewegt sich durch die
Verbindung über die Läsion mit, Blase ca. zur Hälfte mit der Läsion verwachsen und / oder Adhäsion von der Läsion mit dem Umgebungsgewebe,
3 = Starke Verwachsung, Blase nicht frei beweglich, Uterus bewegt sich durch die Verbindung über die Läsion stark mit, Blase größtenteils mit der Läsion verwachsen und /oder starke Adhäsion von der Läsion mit dem Umgebungsgewebe.
Abbildung 1 zeigt deutlich eine Reduktion durch die Testsubstanz Beispielverbindung 189 der durch Fibrose bedingten Adhäsionen, die durch eine induzierte Endometriose hervorgerufen wurden. Hamster-Adhäsions-Modell
Zur Untersuchung der Wirkung der Testsubstanzen auf eine postoperative Fibrose und/ oder postoperative Adhesionen und Fisteln werden weibliche Syrische Hamster (je ca. 150 g) im Alter von 3-4 Monaten eingesetzt. Der Zyklus der Tiere wird über eine Vaginalabstrichnadel bestimmt. Während des Östrus kann ein eiterähnliches Sekret aus der Scheide abfließen. Am Tag des Östrus erfolgt die Operation zur Generierung der Adhäsionen. Die Tiere werden dazu mit Isofluran narkotisiert und die Bauchdecke wird eröffnet. Vier ischämische Knoten werden jeweils lateral an der Peritonealwand durch basales Abbinden einer im Durchmesser ca. 5 mm großen Falte mit einem 4-0 Seiden- Nahtfaden gesetzt. Der Abstand zwischen den Knoten beträgt jeweils ca. 1 cm. Anschließend wird die Bauchdecke durch Setzen einer Naht verschlossen. Beginnend mit dem Tag der OP werden die Tiere werden täglich für 7 Tage mit der Testsubstanz behandelt. Die Testsubstanz wird oral in dem Vehikel Ethanol, Solutol, Wasser (v/v/v = 1/4/5) mit 2 ml/kg und den Dosierungen 1 mg/kg, 3 mg/kg und 10 mg/kg einmal täglich appliziert. Am Tag 7 erfolgt das Töten durch Dekapitieren oder unter tiefer Isoflurannarkose und anschließend die Autopsie. Die Anzahl der Adhäsionen pro ischämischen Knoten sowie ihre Größe und Beschaffenheit werden bestimmt, bevor das Gewebe für eine histologische und molekularbiologische Analyse entnommen wird. Außerdem wird Gewebe aus dem umliegenden Peritoneum als Kontrollgewebe konserviert. Die Krankheitsschwere wird basierend auf Adhäsionen und Fistelentwicklung nach Sektion bestimmt. Das Scoring wird für jeden ischämischen Knoten einzeln vorgenommen, wobei folgendes Scoring System angewendet wird:. 0 = Es befindet sich keine Adhäsion am ischämischen Knoten,
1 = Es befindet sich eine Adhäsion mit einem Blutgefäß am Knoten,
2 = Es befindet sich mehr als eine Adhäsion an dem Knoten,
3 = Es befinden sich viele Adhäsionen am Knoten, dieser ist aber gerade noch zu sehen. Pro Tier wird dann der Durchschnitt der Scores aller Knoten ermittelt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht,
worin
## für die Anknüpfstelle an den Phenyl-Ring steht,
m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4 für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
R5A für Wasserstoff oder Deuterium steht,
R5B für Wasserstoff, Deuterium oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder Nitro steht, R9 für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Nitro oder (Ci-C )-Alkylthio steht,
R3 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, der Ring Q für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (Ci-C4)-Alkylsulfonyl substituiert sein können,
worin (Ci-Ce)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
und
worin zwei an ein Kohlenstoffatom von 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl gebundene (Ci-C6)-Alkyl-Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carboncyclus bilden können,
R24 für Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder (Ci-C4)-Alkoxy steht,
n für eine Zahl 0, 1 ,
2 oder 3 steht, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, A für -CH2-, -CH2-CH2-, -0-CH2-## oder Sauerstoff steht,
worin
## für die Anknüpfstelle an den Phenyl-Ring steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R4A und R' Wasserstoff verschieden ist,
R5A für Wasserstoff steht,
R5B für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R9 für Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
E1 für CR11 oder N steht,
worin
R11 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Aminocarbonyl steht,
E2 für CR12 oder N steht,
worin
R12 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, E3 für NR14 oder S steht,
worin
R14 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, G1 für C=0 oder S02 steht,
G2 für CR16AR16B, NR17, O oder S steht,
worin
R16A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R16B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
oder
R16A und R16B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus, R17 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Subsituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
G3 für CR18AR18B, NR19, O oder S steht,
worin
R18A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R18B für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
oder
R18A und R18B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden,
R19 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 bis 3 Subsituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
G4 für CH2, C=0 oder S02 steht,
K1 für CH2 oder O steht,
K2 für CH2 oder O steht,
mit der Massgabe, dass nur eine der Gruppe K1 und K2 für O steht,
D1, D2, D3 und D4 unanhängig voneinander für CR23 oder N stehen,
worin
R23 für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
mit der Maßgabe, dass maximal 2 der Gruppen D1, D2, D3 und D4 für N stehen,
R24 für Fluor oder Methyl steht,
n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
R10 für (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann, R13 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, R15 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann, R20 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C4)- Alkylcarbonyl steht,
worin (Ci-Ce)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R21 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C1-C4)- Alkylsulfonyl steht,
R22A für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R22B für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
oder
R22A und R22B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R1 für Wasserstoff steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
A für -CH2- steht,
R4A für Chlor oder Trifluormethyl steht,
R4B für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
E1 für CR11 steht,
worin
R11 für Wasserstoff steht,
E2 für N steht,
G1 für C=0 steht,
G2 für CR16AR16B, NR17, O oder S steht,
worin
R16A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R16B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder
R16A und R16B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R17 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R24 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R10 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Cyclopropyl substituiert sein können, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
*
für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht,
R5A für Wasserstoff steht,
R5B für Wasserstoff steht,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,
R9 für Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfungsstelle an das Uracil-Stickstoffatom steht, E1 für CR11 steht,
worin
R11 für Wasserstoff steht,
E2 für N steht,
G1 für C=0 steht,
G2 für CR16AR16B, NR17, O oder S steht,
worin
R16Afür Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R16Bfür Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht,
oder
R16A und R16B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring bilden,
R17 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Azetidinyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Pyrrolidinyl substituiert sein kann,
R24 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R10 für (d-C4)-Alkyl steht,
R15 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
worin Methyl und Ethyl mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl und Cyclopropyl substituiert sein können, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Behandlung und Prävention der Endometriose, der Endometriose-assoziierten Fibrose, der Adenomyose, des mit einer Endometrioseerkrankung assoziierten Schmerzes und der Behandlung und Prävention von postoperativen Fibrosen und Adhäsionen.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischen Schmerzen im kleinen Becken, der nicht mit Endometriose assoziiert ist.
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