CN110072527A - 胃促胰酶抑制剂在治疗子宫内膜异位、术后纤维化和以纤维化形成为特征的疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及双环取代的尿嘧啶衍生物的用途，其单独地或与其它活性物质组合用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防炎性和纤维化疾病，用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛以及术后腹膜纤维化和粘连形成。

Description

胃促胰酶抑制剂在治疗子宫内膜异位、术后纤维化和以纤维 化形成为特征的疾病中的用途
本申请涉及双环取代的尿嘧啶衍生物的用途，其单独地或与其它活性物质组合用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防炎性和纤维化疾病，用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病（Adenomyose）和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛以及术后腹膜纤维化和粘连形成。
在许多疾病中，局部炎症导致纤维化的形成。将人和动物的组织和器官中的其主要成分是胶原纤维的结缔组织的病态增殖称为纤维化。纤维化的形成，当其涉及两种不同的组织或器官，将它们彼此连接时，导致粘连，这可能限制器官的功能。这里描述的胃促胰酶抑制剂特别适合用于治疗和/或预防这种具有局部炎症和纤维化形成的疾病，因为它们防止肥大细胞的关键病理机制。
肥大细胞是诱导和调节炎性过程的关键细胞。不依赖于物种和定位，所有肥大细胞具有共同的特征：
• 它们表达膜结合（membranständig）受体FcεRI（对于IgE）和试剂盒（对于干细胞因子，SCF）。
• 它们生产异染性细胞质颗粒，所述颗粒包含预先形成的介质，例如组胺、蛋白酶和蛋白多糖。
人肥大细胞可分为类胰蛋白酶-和/或胃促胰酶阳性群体。
活化的肥大细胞在伤口愈合和炎性过程中，例如，在伤口处的纤维化形成、血管生成和心脏重塑中起重要作用（Miyazaki等人，Pharmacol. Ther. 112 (2006)，668-676；Shiota等人，J. Hypertens. 21 (2003)，1823-1825）。在哮喘的情况下，胃促胰酶阳性肥大细胞也可在呼吸道的血管重塑中起重要作用。在哮喘患者的支气管内活组织检查中发现了肥大细胞的数量增加（Zanini等人，J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007)，329-333）。
I除了在哮喘和心血管疾病中的功能之外，活化的胃促胰酶阳性的肥大细胞被认为在其他炎性疾病中有着重要病理生理功能（Heuston等人，Br. J. Pharmacol. 167(2012) 732-740），一个实例是子宫内膜异位（Hart，Int J Inflam. 26 (2015) 1-10）。
在这种疾病中胃促胰酶阳性的肥大细胞的病理机制可以归因于活性胃促胰酶的释放。在肥大细胞活化后，胃促胰酶被释放到细胞外基质中并被活化。胃促胰酶是一种胰凝乳蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，其作为大分子复合物与肝素-蛋白多糖一起储存在肥大细胞的分泌囊泡中。作为蛋白酶，胃促胰酶裂解一系列底物。胃促胰酶参与不同的生理过程（促炎细胞因子的活化、免疫细胞的募集、纤维化和粘连形成（Pejler等人 95. 2007，AdvImmunol. 167-255）。这些过程都具有病理学意义，在子宫内膜异位和术后纤维化中也是。
胃促胰酶导致细胞外基质蛋白（如纤连蛋白、前胶原和玻连蛋白）的降解，并导致局灶性粘连的撕裂。它影响TGFβ（transforming growth factor beta（转化生长因子β））从其潜伏形式活化和释放，其在手术后的腹膜粘连和纤维化的形成中和也在子宫内膜异位中起重要作用。胃促胰酶的作用导致细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）的释放和活化，其是促炎反应的主要介质（Lopez-Castejon等人，Cytokine Growth Factor Rev. 22 (2011) 189 –95）。通过白细胞介素1β的活化导致神经细胞的敏化，从而导致疼痛感觉的产生。其他促炎细胞因子也被胃促胰酶的作用活化。由此导致其他免疫细胞的募集，这些免疫细胞在组织中局部增加炎症。因此，胃促胰酶参与炎症的增强、疼痛的产生、免疫细胞的募集和粘连的形成。已经将胃促胰酶描述为治疗炎性疾病的可能的药理学靶标（Heuston等人，Br. J.Pharmacol. 167 (2012) 732-740）。
在大量动物实验研究中已经证明了使用胃促胰酶抑制剂用于治疗不同疾病的可能性。例如，在仓鼠模型中，通过抑制胃促胰酶可以减少腹膜粘连的形成（Okamoto等人，J.Surg. Res.，107 (2002) 219-222和Fertil and Steril. 77( 2002) 1044-1048）。也可以表明，在爪水肿模型中通过抑制胃促胰酶来减少炎症（Greco等人，J Med Chem 50 (2007)1727-1730; Maryanoff等人，Am J Respir Crit Care Med 181 (2010) 247 -253）。β-酮膦酸盐/酯，一种胃促胰酶抑制剂，阻断IL-1β产生并阻止炎性细胞在腹膜炎模型中的迁移（Garavilla等人，J Biol Chem 280 (2005) 18001-7）。
子宫内膜异位是一种炎性疾病（Lousse JC等人，Front Biosci. 4 (2012) 23-40），其特征在于腹腔内子宫腔外的子宫内膜组织（病变）的生长和病变附近的周围神经末梢的出现（McKinnon等人，Trends Endocrinol & Metab. 26 (2015) 1-10）。子宫内膜异位的特征是在腹腔中形成炎性环境，其经常伴随着纤维化和由此引起的粘连的形成而出现。这种疾病的主要症状是疼痛。
炎症被认为是子宫内膜异位的可能的重要病理机制，并且是与子宫内膜异位相关的疼痛的原因（Laux-Biehlmann等人，Trends in Pharmacol Sci. 36 (2015) 270-276）。
子宫内膜异位合乎标准地通过激素-和/或疼痛疗法来治疗。可使用手术切除子宫内膜异位病变和纤维化作为非药物疗法。
激素疗法导致雌激素水平降低，雌激素水平被认为是在子宫内膜异位的产生和维持中的重要因素。子宫内膜异位的激素治疗中最重要的活性成分是：
• 促孕素如醋酸甲羟孕酮（Medroxyprogesteronacetat）、左炔诺孕酮（Levonorgestrel）、地屈孕酮（Dydrogesteron） 和地诺孕素（Dienogest）。给药可以口服（例如Visanne®中的地诺孕素）和局部（例如子宫内系统中的左炔诺孕酮）进行。
• 单相雌激素-促孕素组合制剂，例如含于口服避孕药（避孕药丸）中，在连续摄取的情况下，导致子宫内膜的重新形成和疼痛减轻。
• 促性腺激素-释放-激素(GnRH)-类似物阻断下丘脑-垂体-轴，并将雌激素水平降低至如在绝经后女性的情况下通常预期的范围内。这些是病痛（Beschwerden），如潮热、睡眠障碍、阴道干燥、骨萎缩和情绪波动。
在德国，激素避孕药（避孕药丸）和子宫内左炔诺孕酮释放系统（子宫内子宫托）未被许可用于子宫内膜异位的治疗。它们的治疗用途就这点而言在许可适应症范围之外（“标签外”）。
所描述的所有激素疗法在停药后都导致症状再次出现，并因此必须进行非常长的时期，这在所有情况下都是不可行的。例如，一些激素疗法，例如GnRH类似物，产生暂时的状况，如在更年期中具有相应的伴发现象。例如，女性患者遭受潮热、睡眠障碍、情绪波动、性欲减退和骨萎缩（骨质疏松），这使得治疗持续时间难以多于6个月。
在许多女性中，用促孕素或避孕药丸长期治疗导致由于内源性激素周期的影响而产生副作用如头痛和心理变化。此外，许多女性患者对于使用避孕药丸或促孕素的激素疗法变得抗拒。
为了治疗疼痛，可以使用止痛药，例如乙酰水杨酸、布洛芬或双氯芬酸（Diclofenac）。由于对肾和胃以及心血管系统的副作用，疼痛疗法始终只能短时间地并与医生密切协商地来使用。
在手术治疗的情况下，例如用电流、激光或手术刀，尝试尽可能完全地除去子宫内膜病灶。干预主要在腹腔镜（Bauchspiegelung）范围内进行，有时需要剖腹手术。对于明显的检查结果，有时也必须除去卵巢或输卵管的一部分。在手术除去子宫内膜异位后，经常导致长期内再次出现这种疾病。
因此，对于可以长期使用并且没有上述副作用的治疗子宫内膜异位的新疗法的需求是巨大的。
在子宫内膜异位的情况下，肥大细胞，特别是来自肥大细胞的胃促胰酶也参与病理生理学：子宫内膜异位病变与子宫内膜的比较显示出子宫内膜异位病变中活化的肥大细胞的数量显著增加 (Sugamata等人，J. Reprod. Immunol. 53 (2005) 120-125)；Fujiwara等人，J. of Reprod. Immunol. 51 (2004) 341-344)。已经描述了在子宫内膜异位中的腹膜神经附近和深度浸润的病变中活化的和表达胃促胰酶的肥大细胞的数量的显著增加（Anaf等人，Fertil.Steril. 86 (2006) 1336-1343）。在腹膜粘连中也显示出肥大细胞的增加（Xu等人，Ann. Surg. 236 (2001) 593-601）。
肥大细胞被认为是子宫内膜异位中的重要病理生理学角色（Kirchhoff等人，Expert Opin Ther Targets，16 (2012) 237-241; Hart，Int J Inflam. 26 (2015) 1-10）。
子宫内膜异位病变中的肥大细胞是胃促胰酶阳性的（Anaf等人，Fertil.Steril.86，2006，1336-1343）。在这种情况下，与子宫内膜中胃促胰酶的肥大细胞特异性表达相比，子宫内膜异位病变中的肥大细胞特异性胃促胰酶表达显著增加（Paula等人，J MolHistol.46 (2015) 33-43）。
术后腹膜纤维化和粘连由腹膜手术触发，例如腹腔镜检查或剖腹术。在这些手术中经常发生器官的组织受伤和由此产生的局部炎症病灶。在腹膜中，这些局部炎症导致纤维化的形成和通过纤维化组织造成器官的连接，即粘连。腹腔中器官的粘连可能损害器官的功能，并因此尤其可能导致低生育力、导致肠梗阻和导致慢性腹痛。
为了防止腹膜手术的这些副作用，目前在手术时共同使用物理屏障，以减少粘连形成。但是，这仅直接在手术时可行，并因此仅短时期有效。为了长期预防术后纤维化和粘连，可以使用药物例如皮质类固醇或其他强的免疫抑制剂，其抑制免疫系统和结缔组织细胞的活性。然而，这些药物的使用与严重的副作用相关联，如所谓的库欣综合征、血压升高、血糖升高和增加的感染发生。
因此，对于可以长期使用并且没有上述副作用的预防术后纤维化和粘连的新疗法的需求是巨大的。
这里，由肥大细胞形成的胃促胰酶对于病理生理学也是特别重要的。例如，在仓鼠模型中，通过抑制胃促胰酶可以减少腹膜粘连的形成（Okamoto等人，J. Surg. Res.，107(2002) 219-222和Fertil and Steril. 77( 2002) 1044-1048）。
本发明的目的在于，提供治疗和预防炎性疾病和小骨盆的慢性疼痛疾病，例如子宫内膜异位和/或继发性痛经和/或术后纤维化和粘连的可能性。相对于由现有技术已知的方法，所述新的治疗可能性的特征在于，它们可用于长期治疗，而不会由此影响女性的激素周期或造成感染发生。
特别地，意在找到治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连的可能性。
本发明涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途
其中
R1 表示氢或(C1-C4)-烷基，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示–CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-##或氧，
其中
## 表示与苯环的连接位点，
m 表示数字0、1或2，
R4 表示卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，
R5A 表示氢或氘，
R5B 表示氢、氘或(C1-C4)-烷基，
R6 表示氢或氟，
R7 表示氢或氟，
R8 表示卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或硝基，
R9 表示氢、卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、硝基或(C1-C4)-烷硫基，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
环Q表示5-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
其中 5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基可以被1至4个彼此独立地选自下组的取代基取代：卤素、二氟甲基、三氟甲基、三氘代甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中 (C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-至7-元杂环基，
和
其中两个键接在5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基的一个碳原子上的(C1-C6)-烷基可以与它们键接的碳原子一起形成 3-至6元碳环，
R24 表示卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
n 表示数字0、1、2或3，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并适合用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（Morbus Dupuytren）（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
在本发明范围内，除非另有说明，否则取代基具有如下含义：
烷基在本发明范围内表示具有各自给出的碳原子数的直链或支链烷基。示例性并优选地可提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,4-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基和1,4,4-三甲基戊基。
环烷基 在本发明范围内表示具有3至7个碳原子的单环饱和烷基。示例性并优选地可提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷基羰基 在本发明范围内表示具有1至4个碳原子和在1位连接的羰基的直链或支链的烷基。示例性并优选地可提及：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基和叔丁基羰基。
烷氧基 在本发明范围内表示具有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基。示例性并优选地可提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
烷氧基羰基 在本发明范围内表示具有1至4个碳原子和在氧上连接的羰基的直链或支链的烷氧基。示例性并优选地可提及：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
烷硫基 在本发明范围内表示通过硫原子连接的具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。示例性并优选地可提及：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、1-甲基丙硫基、正丁硫基、异丁硫基和叔丁硫基。
烷基磺酰基 在本发明范围内表示通过磺酰基连接的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。示例性并优选地可提及：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
4-至7-元杂环基 在本发明范围内表示具有总共4-7个环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个选自N、O、S、SO和/或SO2的环上的杂原子并且是通过环上的碳原子或任选环上的氮原子连接的。示例性地可提及：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基。优选的是：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
5-至7元杂环基在本发明范围内表示具有总共5至7个环原子的部分不饱和的杂环，其含有1至3个选自N、O、S和/或SO2的环上的杂原子并且是稠合在 R3中的苯环上的。示例性地可提及：二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢噻唑二氧化物、二氢噁唑基、二氢吡啶基、四氢吡嗪基和二氢噁嗪基。
杂芳基 在本发明范围内表示具有总共5或6个环原子的单环芳族杂环（杂芳族的），其含有至多三个相同或不同的选自N、O和/或S的环上的杂原子并且是稠合在 R3中的苯环上的。示例性地可提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优选的是吡唑基、咪唑基、噻唑基和三唑基。
卤素 在本发明范围内包括氟、氯、溴和碘。优选的是氯或氟。
氧代基团 在本发明范围内表示通过双键与碳-或硫原子键接的氧原子。
在R2和R3可以表示的基团的式中，由符号*或＃或##标记的线的终点不表示碳原子或CH2基团，而是与各自所指的与R2或R3键接的原子的键的一部分。
当通式(I)的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则该基团可以是单取代或多取代的。在本发明范围内，对于所有多次出现的基团，其含义是彼此独立的。优选的是用一个或两个相同或不同的取代基取代。非常特别优选的是用一个取代基取代。
在本发明意义上，将子宫内膜异位理解为是指炎性疾病（Lousse JC等人，FrontBiosci 4 (2012) 23-40]，其特征在于腹腔中子宫腔外的子宫内膜组织（病变）的生长。
在本发明意义上，将纤维化理解为是指结缔组织纤维的病理性新形成。原则上，所有组织和器官都可能受到影响。
在本发明意义上，将粘连理解为是指在健康人中不直接彼此连接的器官之间的物理连接。原则上，所有组织和器官都可能受到影响。
在本发明意义上，将术后粘连理解为是指例如在子宫内膜异位治疗或管结扎的范围内，由于如腹腔镜检查或剖腹术的物理介入到腹膜内而产生的在健康人中不直接彼此连接的器官之间的物理连接。原则上，所有组织和器官都可能受到影响。
在本发明意义上，将子宫腺肌病 (子宫内子宫内膜异位) 理解为是指子宫内膜细胞驻留（einnisten）在子宫肌肉（子宫肌层）中并因此安置（ansiedeln）在子宫壁的中间层中的疾病。因此，迁移的子宫内膜细胞除了位于里面的子宫内膜的细胞而外，还处于位于其上的子宫肌肉中。这可能导致子宫增大和增厚。子宫的增大可以分布出现在单个位点处或在子宫的整个肌肉上。
在本发明意义上，将继发性痛经理解为是指由器质性变化或疾病例如子宫内膜异位或粘连引发的继发性经痛。
在本发明意义上，术语“治疗（Behandlung）”或“治疗（behandeln）”包括抑制、减缓、阻止、减轻、减弱、限制、减少、压制、遏制或治愈疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱、这些状态和/或这些状态的症状的发展、进程或进展。术语“疗法/治疗（Therapie）”在此理解为与术语“治疗（Behandlung）”同义。
术语“预防（Prävention）”、“预防（Prophylaxe）”和“预防（Vorbeugung）”在本发明范围内同义使用，并且是指避免或减少感染、经历、罹患或患有疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱、这些状态和/或这些状态的症状的发展或进展的风险。
治疗或预防疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱可以部分地或完全地进行。
在本发明范围内优选的是式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R1 表示氢、甲基或乙基，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示–CH2-或氧，
R4A 表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲基，
R4B 表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲基，
条件是，基团R4A和R4B中的至少一个不是氢，
R5A 表示氢，
R5B 表示氢，
R6 表示氢，
R7 表示氢，
R8 表示氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，
R9 表示氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
E1 表示CR11或N，
其中
R11 表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基或氨基羰基，
E2 表示CR12或N，
其中
R12 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
E3 表示NR14或S，
其中
R14 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
G1 表示C=O或SO2，
G2 表示CR16AR16B、NR17、O或S，
其中
R16A 表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R16B 表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
或者
R16A和R16B与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R17 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-环烷基、羟基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
G3 表示CR18AR18B、NR19、O或S，
其中
R18A 表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R18B 表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
或者
R18A和R18B 与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R19 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-环烷基、羟基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
G4 表示CH2、C=O或SO2,
K1 表示CH2或O，
K2 表示CH2或O，
条件是，基团K1和K2中只有一个表示O，
D1、D2、D3和D4彼此独立地表示CR23或N，
其中
R23 表示氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
条件是，基团D1、D2、D3和D4中最多2个表示N，
R24 表示氟或甲基，
n 表示数字0或1，
R10 表示(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中 (C1-C4)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R13 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R15 表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R20 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基羰基,
其中 (C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R21 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基磺酰基，
R22A 表示氢或C1-C4-烷基，
R22B 表示氢或C1-C4-烷基，
或者
R22A和R22B与它们键接的碳原子一起形成羰基，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
在本发明范围内，还优选的是式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R1 表示氢、甲基或乙基，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-##或氧，
其中
## 表示与苯环的连接位点，
R4A 表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲基，
R4B 表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲基，
条件是，基团R4A和R4B中的至少一个不是氢，
R5A 表示氢，
R5B 表示氢，
R6 表示氢，
R7 表示氢，
R8 表示氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，
R9 表示氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
E1 表示CR11或N，
其中
R11 表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基或氨基羰基，
E2 表示CR12或N，
其中
R12 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
E3 表示NR14或S，
其中
R14 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
G1 表示C=O或SO2，
G2 表示CR16AR16B、NR17、O或S，
其中
R16A 表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R16B 表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
或者
R16A和R16B与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R17 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-环烷基、羟基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
G3 表示CR18AR18B、NR19、O或S，
其中
R18A 表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R18B 表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
或者
R18A和R18B 与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R19 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-环烷基、羟基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
G4 表示CH2、C=O或SO2，
K1 表示CH2或O，
K2 表示CH2或O，
条件是，基团K1和K2中只有一个表示O，
D1、D2、D3和D4彼此独立地表示CR23或N，
其中
R23 表示氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
条件是，基团D1、D2、D3和D4中最多2个表示N，
R24 表示氟或甲基，
n 表示数字0或1，
R10 表示(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中 (C1-C4)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R13 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R15 表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R20 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基羰基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R21 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基磺酰基，
R22A 表示氢或C1-C4-烷基，
R22B 表示氢或C1-C4-烷基，
或者
R22A和R22B 与它们键接的碳原子一起形成羰基，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
在本发明范围内，特别优选的是式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R1 表示氢，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示-CH2-，
R4A 表示氯或三氟甲基，
R4B 表示氢，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
E1 表示CR11，
其中
R11 表示氢，
E2 表示N，
G1 表示C=O，
G2 表示CR16AR16B、NR17、O或S，
其中
R16A 表示氢、氟、甲基或羟基，
R16B 表示氢、氟、甲基或三氟甲基，
或者
R16A和R16B 与它们键接的碳原子一起形成环丙基环，
R17 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中 (C1-C4)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、环丙基、环丁基、羟基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R24 表示氢或氟，
R10 表示(C1-C4)-烷基，
R15 表示氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被1个选自氟、三氟甲基和环丙基的取代基取代，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
在本发明范围内，还优选的是式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R1 表示氢，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
R5A 表示氢，
R5B 表示氢，
R6 表示氢，
R7 表示氢，
R8 表示氟、氯或三氟甲基，
R9 表示氟、氯、三氟甲基或甲基，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
E1 表示CR11，
其中
R11 表示氢，
E2 表示N，
G1 表示C=O，
G2 表示CR16AR16B、NR17、O或S，
其中
R16A 表示氢、氟、甲基或羟基，
R16B 表示氢、氟、甲基或三氟甲基，
或者
R16A和R16B 与它们键接的碳原子一起形成环丙基环，
R17 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中 (C1-C4)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、环丙基、环丁基、羟基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R24 表示氢或氟，
R10 表示(C1-C4)-烷基，
R15 表示氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被1个选自氟、三氟甲基和环丙基的取代基取代，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
在本发明范围内，还优选的是式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R1 表示氢、甲基或乙基，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示-CH2-，
R4A 表示氯或三氟甲基，
R4B 表示氢，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
在本发明范围内，还优选的是式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
E1 表示CR11或N，
其中
R11 表示氢、甲基、乙基或氨基羰基，
E2 表示CR12或N，
其中
R12 表示氢，
G1 表示C=O或SO2，
G2 表示CR16AR16B、NR17、O或S，
其中
R16A 表示氢、氟、甲基或羟基，
R16B 表示氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
或者
R16A和R16B 与它们键接的碳原子一起形成环丙基环，
R17 表示氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
其中 (C1-C4)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，
G3 表示CR18AR18B
其中
R18A 表示氢、氟、甲基或羟基，
R18B 表示氢、氟、甲基或三氟甲基，
G4 表示C=O，
K1 表示CH2或O，
K2 表示CH2，
R24 表示氢、氟或甲基，
R10 表示甲基或乙基，
R15 表示甲基或乙基，
R20 表示氢、甲基、乙基或甲基羰基，
R21 表示甲基或乙基，
R22A和R22B 与它们键接的碳原子一起形成羰基，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（Morbus Dupuytren）（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
在本发明范围内，还优选的是式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示-CH2-，
R4A 表示氯或三氟甲基，
R4B 表示氢，
并且与尿嘧啶的氮原子键接的碳原子具有R构型，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
在本发明范围内，还优选的是式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示-CH2-，
R4A 表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲基，
R4B 表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲基，
条件是，基团R4A和R4B中的至少一个不是氢，
并且与尿嘧啶的氮原子键接的碳原子具有R构型，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
通式(I)的化合物可以单独地或者在需要时与其他活性物质组合使用。
因此，本发明的另一主题也是通式(I)的胃促胰酶抑制剂及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物与其它活性物质组合用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连的用途。
在本发明的另一实施方式中，所述化合物适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物与其它活性物质组合适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用和用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物与其它活性物质组合适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
可以与根据通式(I)的胃促胰酶抑制剂组合使用的合适的活性物质在下文中示例性且非限制性地可提及：已知的激素类药物如孕激素类，例如羟炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、醋酸炔诺醇（Ethynodiolacetate）、炔诺孕酮（Norgestrel）、左炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地诺孕素或醋酸诺美孕酮（Nomegestrolacetat），单独地或与雌激素一起，所述雌激素例如炔雌醇（Ethinylestradiol）、雌二醇（Estradiol）或雌二醇酯例如戊酸雌二醇，在此，与激素避孕药的组合也是可能的，其可以口服、皮下、经皮、子宫内或阴道内给药。
对此合适的制剂是组合的口服避孕药（COC），仅孕激素避孕药丸（POP），其仅含有孕激素或含激素的装置，如植入物、贴剂或阴道内环。
COC的实例包括雌激素（雌二醇）和促孕素（孕激素）的组合。在大多数COC中的雌激素组分是炔雌醇。一些COC包含雌二醇或戊酸雌二醇。在COC中使用以下孕激素：羟炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、醋酸炔诺醇、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮、地诺孕素或醋酸诺美孕酮。
因此，本发明的另一实施方式是COC与本发明通式(I)的化合物的组合，例如通式(I)的化合物与炔雌醇和屈螺酮（Yasmin®和Yaz®）的组合，与炔雌醇和左炔诺孕酮（Microgynon®和Miranova®）的组合，与炔雌醇和去氧孕烯 (Marvelon®)的组合，与炔雌醇和地诺孕素 (Valette®)的组合或炔雌醇与醋酸氯地孕酮（Belara® 和Enriqa®）的组合。本发明的另一实施方式是通式(I)的化合物与例如雌二醇和诺美孕酮 (Zoely®)或戊酸雌二醇和地诺孕素 (Qlaira®)的组合。
另一实施方式是将通式(I)化合物与合成孕激素组合给药而不含雌激素组分。该变体可以例如用所谓的POP（仅孕激素避孕药丸）作为避孕药来实现。POP也已知为迷你避孕药丸。POP的实例是具有孕激素去氧孕烯的Cerazette®，具有左炔诺孕酮的Microlut®或具有炔诺酮的Micronor®。
本发明的另一实施方式包括通式(I)的化合物与非口服仅孕激素形式的组合，所述非口服仅孕激素形式如子宫内系统（IUD），例如各自具有左炔诺孕酮的Mirena®、Jaydess®或Kyleena®，或如可注射形式，例如具有醋酸甲羟孕酮的Depo-Provera®，或如植入物，例如具有依托孕烯（Etonogestrel）的植入物。
可与通式(I)的化合物组合的具有避孕效果的其它含激素的形式是阴道环，如具有炔雌醇和依托孕烯的NuvaRing®，或包含芳香酶抑制剂例如阿那曲唑和促孕素的阴道环，或经皮系统，如避孕贴剂，例如具有炔雌醇和诺孕曲明（Norelgestromin）的Ortho-Evra或具有炔雌醇和孕二烯酮的Apleek（Lisvy）。
此外，在本发明意义上，通式(I)的化合物可以与以下活性物质组合使用：与P2X嘌呤受体（P2X3，P2X4）的抑制剂、与IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4）的抑制剂、PTGES（前列腺素-E-合酶）和前列腺素受体EP4（前列腺素E2受体4）的拮抗剂组合。其它组合是与AKR1C3抑制剂（醛酮还原酶1C3）和与催乳素受体的功能阻断抗体。
所述组合适合用于在治疗炎性和各种纤维化疾病，特别是用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述组合适合用于在治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病和与子宫内膜异位疾病相关的疼痛、子宫内膜异位相关的粘连和纤维化、子宫内膜异位相关的症状如痛经、性交困难、排尿困难或大便困难以及子宫内膜异位相关的低生育力中使用。
在本发明的另一实施方式中，所述组合适合用于在治疗和预防腹腔中的术后粘连中使用并用于预防由粘连造成的低生育力。
在本发明的另一实施方式中，所述组合适合用于治疗杜普伊特伦氏挛缩（一种手掌结缔组织疾病）和治疗和/或预防小骨盆中的慢性疼痛。
通式（I）的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，可以将它们以合适的方式给药，例如口服、肠胃外、肺、经鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳或作为植入物或血管支架。
对于这些给药途径，可将通式（I）的化合物以合适的给药形式给药。
对于口服给药合适的是根据现有技术起作用的、快速和/或以改良方式释放根据本发明的化合物的给药形式，其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（未包衣或包衣片剂，例如具有耐胃液或延迟溶解或不溶性的包衣，其控制根据本发明的化合物的释放），在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/扁剂(Oblaten)、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、乳液剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可避过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊椎内或腰椎内)或包括吸收(例如吸入、肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)实现。适用于肠胃外给药的给药剂型尤其是溶液剂、悬浮剂、乳液剂、冻干剂或无菌粉末剂的形式的注射-和输注制剂。
对于其他给药途径，合适的是例如吸入药物形式(尤其是粉末吸入剂、喷雾剂（Nubulizer）、气雾剂)、鼻滴剂、-溶液剂或-喷雾剂，用于舌、舌下或颊给药的片剂，薄膜剂/扁剂或胶囊剂，栓剂，耳用或眼用制剂，阴道胶囊剂，水性悬浮剂(洗液、振荡混合物)、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳膏(creams)、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂(Milch)、糊剂、泡沫剂、喷洒散剂(Streupuder)、植入物或血管支架。
口服和肠胃外给药是优选的，尤其是口服、静脉内和吸入给药。
通式（I）的化合物可以转化为所列举的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的助剂混合实现。这些助剂尤其包括载剂（例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇），溶剂（例如液体聚乙二醇），乳化剂和分散-或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯），粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮），合成和天然聚合物（例如白蛋白），稳定剂（例如抗氧化剂，例如抗坏血酸），着色剂（例如无机颜料，例如铁氧化物）和调味剂和/或气味校正剂。
通常，已经证实，在口服给药的情况下，为获得有效结果，给药约0.001至1 mg/kg，优选约0.01至0.5 mg/kg体重的量是有利的。在口服给药的情况下，剂量为约0.01至100mg/kg，优选约0.01至20 mg/kg，非常特别优选0.1至10 mg/kg体重。
尽管如此，可能会需要偏离所提及的量，更确切地说取决于体重、给药途径、对活性物质的个体反应、制剂的性质和进行给药的时间点或间隔。因此，在某些情况下，用少于上述的最小量可能就足够了，而在另一些情况下，必须超过所述的上限。在较大量给药的情况下，可以推荐的是，将它们分成一天内的多个单独剂量。
以下的工作实施例说明了本发明。本发明不限于这些实施例。
除非另有说明，否则以下测试和实施例中的百分比数据是重量百分比；份是重量份。除非另有说明，否则液体/液体-溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各自基于体积计。
实验部分
通式(I)的化合物的合成描述在 WO2013/167495 A1中。
药理学活性的评价
根据本发明的化合物对胃促胰酶的药理学作用显示在WO2013/167495 A1中描述的分析中。
为了完整起见，这里再一次列出了酶法胃促胰酶-测定的结果。
酶法胃促胰酶测定 (WO2013/167495)
作为酶源使用重组人胃促胰酶(在HEK293细胞中表达)或从仓鼠舌中纯化的胃促胰酶。作为胃促胰酶用底物使用Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2。对于该测定，将1μl测试物质于DMSO中的50倍浓缩液、24μl酶溶液(稀释1:80000人或1:4000仓鼠)和 25μl测定缓冲液(Tris50mM (pH 7.5)，氯化钠150mM，BSA 0.10％，Chaps 0.10％，谷胱甘肽1mM，EDTA 1mM)中的底物溶液(终浓度10μM)在白色384孔微量滴定板(Greiner Bio-One、Frickenhausen，德国)中结合。反应在32度下培养60min，在用340 nm激发后用荧光读数器例如Tecan Ultra(Tecan，Männedorf，瑞士)测量465nm下的荧光发射。
将一种测试化合物在同一个微量滴定板上以10 个不同浓度从30μM至1nM一式两份地测试。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制作用，没有酶的所有测定组分＝100％抑制作用)，并用内部软件计算IC50值。在此次测定中测试的本发明意义上的化合物抑制胃促胰酶活性，IC 50 值小于10μM。
代表根据本发明的化合物的IC50值描述于下表1和2中：
直肠阴道仓鼠子宫内膜异位-纤维化模型
为了研究测试物质对由子宫内膜异位介导的纤维化和/或由此产生的粘连的作用，使用年龄为3-4个月的雌性叙利亚仓鼠（约150g）。通过阴道涂片针确定动物的周期。对于动物，通过由阴道流出脓样分泌物来定义发情。在发情后那天，进行手术以诱导直肠阴道子宫内膜异位并产生与其相关的粘连、纤维化和瘘。在动物中，如下诱导直肠阴道子宫内膜异位：发情后一天，用异氟烷麻醉动物并打开腹壁。大约1/3的子宫被取出，并且在取出的部分中，将子宫内膜与子宫肌层分离。给子宫内膜打孔，直径为5mm，并将孔各用3针缝合：在此，将腹膜在直肠阴道陷凹（rektovaginale Beutel）中和在膀胱和子宫之间与子宫缝合。随后，通过放置缝合线来封闭腹壁。由此随之产生子宫内膜异位，通过其在21天内形成粘连。
自OP之日开始，在21天的时间内，每天用测试物质治疗动物。测试物质在载体乙醇、Solutol、水 (v/v/v = 1/4/5) 中以2ml/kg和剂量3mg/kg和10mg/kg每天一次口服给药。在第21天对动物进行解剖后，基于粘连和瘘进展确定疾病严重程度，其中应用以下评分系统：
0 = 无粘连，膀胱可自由移动，与病变无连接，无纤维化和粘连，
1 = 轻微粘连，膀胱不能自由移动，子宫通过经由病变的连接而一起轻微移动，膀胱与病变轻微粘连和/或病变与周围组织少量粘连，粘连非常细和透明，
2 = 中度粘连，膀胱不能自由移动，子宫通过经由病变的连接而一起移动，大约一半的膀胱与病变粘连和/或病变与周围组织粘连，
3 = 严重粘连，膀胱不能自由移动，子宫通过经由病变的连接而一起剧烈移动，膀胱绝大部分与病变粘连和/或病变与周围组织严重粘连。
图1明显表明由纤维化引起的粘连通过测试物质实施例化合物189减少，所述粘连诱导的子宫内膜异位引起。
仓鼠粘连模型
为了研究测试物质对术后纤维化和/或术后粘连和瘘的作用，使用年龄为3-4个月的雌性叙利亚仓鼠（每只约150g）。通过阴道涂片针确定动物的周期。在发情期间，可从阴道流出脓样分泌物。在发情那天，进行用以产生粘连的手术。为此，用异氟烷麻醉动物并打开腹腔。通过用4-0丝线缝合线基底结扎直径约5 mm大的褶皱，将四个缺血节点各自横向放置在腹膜壁上。节点之间的间距为各自大约1 cm。随后，通过放置缝合线来封闭腹腔。随着OP那天开始，每天用测试物质治疗动物7天。测试物质在载体乙醇、Solutol、水 (v/v/v = 1/4/5)中以2ml/kg和剂量1mg/kg 、3mg/kg和10mg/kg每天一次口服给药。在第7天，通过断头术或在深度异氟烷麻醉下进行处死，随后进行尸体剖检。在取出组织用于组织学和分子生物学分析之前，确定每个缺血节点的粘连数及其大小和状况。另外，从周围的腹膜保留组织作为对照组织。解剖后基于粘连和瘘进展确定疾病严重程度。对每个缺血性节点进行单独评分，其中应用以下评分系统：
0 =在缺血节点处没有发现粘连，
1 =在节点处发现一个与血管的粘连，
2 =在节点处发现多于一个粘连，
3 =在节点处发现许多粘连，但这恰好还可看见。
然后对每只动物确定所有节点的平均分数。

Claims (5)

1.式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途
其中
R1 表示氢或(C1-C4)-烷基，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-##或氧，
其中
## 表示与苯环的连接位点，
m 表示数字0、1或2，
R4 表示卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或(C1-C4)-烷氧基，
R5A 表示氢或氘，
R5B 表示氢、氘或(C1-C4)-烷基，
R6 表示氢或氟，
R7 表示氢或氟，
R8 表示卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或硝基，
R9 表示氢、卤素、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、硝基或(C1-C4)-烷硫基，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
环Q表示5-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，
其中 5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基可以被1至4个彼此独立地选自下组的取代基取代：卤素、二氟甲基、三氟甲基、三氘代甲基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、氧代、羟基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中 (C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和4-至7-元杂环基，
和
其中两个键接在5-至7-元杂环基和5-或6-元杂芳基的一个碳原子上的(C1-C6)-烷基可以与它们键接的碳原子一起形成 3-至6元碳环，
R24 表示卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，
n 表示数字0、1、2或3，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R1 表示氢、甲基或乙基，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示-CH2-、-CH2-CH2-、-O-CH2-##或氧，
其中
## 表示与苯环的连接位点，
R4A 表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲基，
R4B 表示氢、氟、氯、三氟甲基或甲基，
条件是，基团R4A和R4B中的至少一个不是氢，
R5A 表示氢，
R5B 表示氢，
R6 表示氢，
R7 表示氢，
R8 表示氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，
R9 表示氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或甲基，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
E1 表示CR11或N，
其中
R11 表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基或氨基羰基，
E2 表示CR12或N，
其中
R12 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
E3 表示NR14或S，
其中
R14 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
G1 表示C=O或SO2,
G2 表示CR16AR16B、NR17、O或S，
其中
R16A 表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R16B 表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基,
或者
R16A和R16B与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R17 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-环烷基、羟基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
G3 表示CR18AR18B、NR19、O或S，
其中
R18A 表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，
R18B 表示氢、氟、氯、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，
或者
R18A和R18B 与它们键接的碳原子一起形成3-至6-元碳环，
R19 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基羰基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、(C3-C7)-环烷基、羟基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
G4 表示CH2、C=O或SO2，
K1 表示CH2或O，
K2 表示CH2或O，
条件是，基团K1和K2中只有一个表示O，
D1、D2、D3和D4彼此独立地表示CR23或N，
其中
R23 表示氢、卤素、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
条件是，基团D1、D2、D3和D4中最多2个表示N，
R24 表示氟或甲基，
n 表示数字0或1，
R10 表示(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中 (C1-C4)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R13 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
R15 表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R20 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基羰基，
其中 (C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、环丙基、环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R21 表示氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基磺酰基，
R22A 表示氢或C1-C4-烷基，
R22B 表示氢或C1-C4-烷基，
或者
R22A和R22B 与它们键接的碳原子一起形成羰基，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R1 表示氢，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
A 表示-CH2-，
R4A 表示氯或三氟甲基，
R4B 表示氢，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
E1 表示CR11，
其中
R11 表示氢，
E2 表示N，
G1 表示C=O，
G2 表示CR16AR16B、NR17、O或S，
其中
R16A 表示氢、氟、甲基或羟基，
R16B 表示氢、氟、甲基或三氟甲基，
或者
R16A和R16B 与它们键接的碳原子一起形成环丙基环，
R17 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中 (C1-C4)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、环丙基、环丁基、羟基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R24 表示氢或氟，
R10 表示(C1-C4)-烷基，
R15 表示氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被1个选自氟、三氟甲基和环丙基的取代基取代，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中
R1 表示氢，
R2 表示下式的基团
其中
* 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
R5A 表示氢，
R5B 表示氢，
R6 表示氢，
R7 表示氢，
R8 表示氟、氯或三氟甲基，
R9 表示氟、氯、三氟甲基或甲基，
R3 表示下式的基团
其中
# 表示与尿嘧啶-氮原子的连接位点，
E1 表示CR11，
其中
R11 表示氢，
E2 表示N，
G1 表示C=O，
G2 表示CR16AR16B、NR17、O或S，
其中
R16A 表示氢、氟、甲基或羟基，
R16B 表示氢、 氟、甲基或三氟甲基，
或者
R16A和R16B 与它们键接的碳原子一起形成环丙基环，
R17 表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中 (C1-C4)-烷基可以被1至3个彼此独立地选自下组的取代基取代：氟、三氟甲基、氰基、环丙基、环丁基、羟基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基，
R24 表示氢或氟，
R10 表示(C1-C4)-烷基，
R15 表示氢、甲基或乙基，
其中甲基和乙基可以被1个选自氟、三氟甲基和环丙基的取代基取代，
其用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫内膜异位相关的纤维化、子宫腺肌病、与子宫内膜异位疾病相关的疼痛和治疗和预防术后纤维化和粘连。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物用于治疗和/或预防与子宫内膜异位不相关的小骨盆中的慢性疼痛的用途。
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